자살억제
Suicide inhibition
생화학에서 자살 불활성화 또는 메커니즘 기반 억제라고도 하는 자살억제는 정상적인 촉매 반응 중에 효소가 기질 아날로그를 결합하고 공밸런스 결합을 통해 그것과 불가역적인 콤플렉스를 형성할 때 발생하는 되돌릴 수 없는 형태의 효소억제다.억제제는 효소에 의해 변형된 활성 부위와 결합하여 되돌릴 수 없이 반응하여 안정된 억제제-엔자임 콤플렉스를 형성하는 반응성 그룹을 생성한다.이것은 보통 보형물 그룹이나 코엔자임(coenzyme)을 사용하여 전기영양 알파와 베타 불포화 카보닐 화합물과 이미인을 형성한다.
예
자살억제제의 임상적 예는 다음과 같다.
- 아세트알데히드 탈수소효소를 억제하는 이설피람.
- 시클로옥시제 1, 2 효소를 억제하는 아스피린.
- β-락타마제를 억제하는 Clavulanic acid: clavulanic acid는 β-락타마제의 활성 부위의 세린 잔류물에 균등하게 결합하고, 클라불란산 분자를 재구성하여 활성 부위의 다른 아미노산을 공격하는 훨씬 더 반응적인 종을 만들어 영구적으로 비활성화시키고, 따라서 효소 β-락타마아제를 활성화시킨다.
- DD-트랜스펙티다아제가 박테리아 세포벽을 쌓는 것을 억제하는 페니실린.
- 페니실린 내성 박테리아 변종이 페니실린을 대사하는 것을 금지하는 설박탐.
- AZT(Zidovudine) 및 기타 HIV-1 역전사효소를 억제하는 데 사용되는 체인-터미네이션 핵사이드 유사물질.
- 수면병 치료에 쓰이는 약 중 하나인 에플로니틴은 오니틴 데카르복실라아제의 자살 억제제다.
- 신경작용제와 파라티온과 같은 관련 살충제는 분자의 유기인산 모이에 존재하는 집단을 남겨두는 것의 노동성에 따라 노화가 진행되는 아세틸콜린테라아제의 유기인산 자살억제제제다.[1]
- 5-삼투우라실은 우리딘에서 티민 합성을 하는 동안 티미딜레이트 신타아제의 자살 억제제 역할을 한다.이러한 반응은 세포, 특히 빠르게 증식하는 세포(급성장하는 사망암종양 등)의 증식에 매우 중요하다.이 단계를 억제함으로써 세포는 더 많은 DNA를 만들어낼 수 있는 티민(theymin)이 없기 때문에 무정력(無正力)의 죽음으로 죽는다.이것은 종종 디하이드로폴 환원효소 효소의 강력한 억제제인 메토트렉산염과 함께 사용된다.
- O-벤질구아닌은6 DNA 수리 단백질의 표적 병변과 유사하다는 이유로 O6-alkylguanine-DNA 알킬트랜스퍼레이제를 고갈시키는 약물이다.
- 유방암 치료에 사용되는 약물인 엑셀스테인은 아로마타아제 효소의 억제제다.
- 셀레길린(Sellegiline)[2]은 첨부된 참조에서 이 화합물을 '자살 불활성제'(억제제가 아님)라고 부른다.
- 항경련제인 비가바트린은 GABA-T의 자살 억제제다.
합리적 약물 설계
자살억제제는 이미 알려진 메커니즘과 기판에 기초하여 새로운 기질을 창조하는 것을 목표로 하는 "합리적 약물 설계"라고 불리는 것에 사용된다.이 접근법의 주요 목표는 효소의 활성 부위 내에서 동시에 매우 구체적일 때까지 활동하지 않는 기판을 만드는 것이다.이 접근법에 기초한 약물은 부작용이 거의 없다는 장점이 있다.[3]
참고 항목
참조
- ^ Aurbek N, Thiermann H, Szinicz L, Eyer P, Worek F (July 2006). "Analysis of inhibition, reactivation and aging kinetics of highly toxic organophosphorus compounds with human and pig acetylcholinesterase". Toxicology. 224 (1–2): 91–9. doi:10.1016/j.tox.2006.04.030. PMID 16720069.
- ^ Fowler JS (July 1977). "2-Methyl-3-butyn-2-ol as an acetylene precursor in the Mannich reaction. A new synthesis of suicide inactivators of monoamine oxidase". The Journal of Organic Chemistry. 42 (15): 2637–7. doi:10.1021/jo00435a026. PMID 874623.
- ^ Johnson DS, Weerapana E, Cravatt BF (June 2010). "Strategies for discovering and derisking covalent, irreversible enzyme inhibitors". Future Medicinal Chemistry. 2 (6): 949–64. doi:10.4155/fmc.10.21. PMC 2904065. PMID 20640225.
