신경섬유 엉클

Neurofibrillary tangle
다른 용도는 NFT(동음이의)를 참조하십시오.
신경 섬유 엉킴이 있는 셀의 현미경 검사(화살표로 표시됨).

NFT(Neurofibrillary tangles)는 알츠하이머병의 1차 바이오마커로 가장 흔히 알려진 초인산화 타우 단백질의 집합체다. 그들의 존재는 또한 타우오패스라고 알려진 수많은 다른 질병에서도 발견된다. 다른 병리학과의 정확한 관계에 대해서는 거의 알려져 있지 않다.

포메이션

신경섬유질 엉클은 tau라고 알려진 미세관류 관련 단백질의 초인산화에 의해 형성되어 이를 불용성 형태로 집합시키게 한다.(이러한 초인산 타우 단백질의 집적을 PHF 또는 "이중 나선 필라멘트"라고도 한다. 엉킴 형성의 정확한 메커니즘은 완전히 이해되지 않으며, 엉킴이 질병의 1차 원인인자인지, 아니면 더 지엽적인 역할을 하는지는 여전히 논란이 되고 있다.

세포골격의 변화

NFT의 세 가지 다른 성숙 상태는 항타우 및 항유비퀴틴 면역력을 사용하여 정의되었다. 0단계에서는 항타우(anti-tau)와 함께 분산되거나 미세한 미세한 세포질 얼룩을 보이는 형태학적으로 정상적인 피라미드 세포가 있다. 즉, 세포는 최소의 tau 존재로 건강하다; 1단계에서는 일부 섬세한 신장염포제가 tau 항체로 얼룩진다(이것은 초기 엉킴이다), 2단계는 tau 얼룩이 있는 고전적인 NFT 시연으로 대표된다; 3단계는 유령 엉킴(숙주 뉴런이 죽은 세포 외부의 엉킴)으로 예시된다).안티 타우 감소는 특징이지만 안티 아킬리틴 면역 억제 효과가 두드러진다.[1]

원인들

알츠하이머병과 함께 미세관 분해 방법 다이어그램

돌연변이 타우

전통적인 이해는 타우가 마이크로튜브에 결합하고 그들의 자체 조립, 형성 및 안정화에 도움을 준다는 것이다. 그러나 tau가 초인산화되면 결합할 수 없고 마이크로튜브가 불안정해져 분해되기 시작한다. 결합되지 않은 타우는 신경섬유 엉킴이라고 불리는 형태로 뭉친다.[2] 보다 분명히, 프리탕글이라고 알려진 세포내 병변은 타우가 과도하게 인산염에 걸리고 부적절한 아미노산 잔류물에 걸렸을 때 발생한다. 이러한 병변은 시간이 지남에 따라 수많은 세포 내 기능을 방해하는 필라멘트 동맥 내 신경섬유 엉킴(NFT)으로 발전한다. 타우 관련 병리학을 위한 신뢰할 수 있는 동물 모델을 찾아 연구자들은 성인 생쥐에 인간 돌연변이 P301L 타우 유전자를 표현했다. 이 실험은 신경세동성 엉킴과 전치성 형성을 초래했다.[3] 인간의 돌연변이 P301 타우 유전자는 NFT와 관련된 또 다른 타우병증인 파킨슨병을 가진 전두엽 치매와 연관되어 있다. 타우병리학 정도는 시간과 유전자 발현 정도에 따라 달라지는 것으로 나타났다.[4] 벡터 내에서 프로모터와 엔한제의 조합을 받는 그룹은 서양 블럭을 사용하여 측정한 벡터 주입 후 3주 후에 타우 발현이 증가하였다.[4] 이들 집단은 돌연변이 타우의 발현이 적은 집단에 비해 병리학도 더 큰 것으로 나타났다. 또한 NFT는 면역전자현미경 검사에서 4개월에서 2개월에서 명확하게 검출되었다. 그러나, 2개월과 4개월 모두, NFT 형성이 4개월까지 완료되지 않으며, 시간이 지남에 따라 계속 진행될 것임을 암시하는 전각과 같은 구조가 관찰되었다.[4]

외상성 뇌손상

외상성 뇌손상(TBI)에 따른 출혈로 인한 철 퇴적물이 타우 병리학을 증가시킬 수 있다는 예비 연구 결과가 나왔다. TBI가 일상적으로 NFT 형성을 가속화하는 것은 아니지만, 추가 연구는 출혈과 관련이 없는 다른 혈액 성분이나 요인이 타우 병리학의 이 TBI 유도 증강에 관여하는지를 결정할 수 있다.[5] NFT는 심각한 외상성 뇌손상의 한 경우와는 달리 반복적인 경미한 TBI와 관련된 경우가 가장 흔하게 나타난다.[6] 예를 들어, 이전에 치매 푸길리스타라고 불리던 신경퇴행성 질환 만성 외상성 뇌병증(CTE)은 NFT와 신경 실과 높은 연관성을 가지고 있다.

알루미늄

알루미늄 피폭과 신경세동성 엉킴의 형성 사이에 연관성이 있다는 생각은 확실히 입증되거나 무시되지 않은 채 한동안 과학계를 떠돌았다. 최근 알츠하이머병을 가진 사람과 그렇지 않은 사람의 해마 CA1 세포를 조사한 연구에서 피라미드 세포의 작은 부분이 초기 NFT를 포함한 체내 세포질 웅덩이를 포함하고 있는 것으로 나타났다. 이 세포질 풀은 성숙한 NFT와 유사한 알루미늄/하이퍼인스포릴레이트 타우 복합체의 골재다. (Walton)[specify] 알루미늄과 NFT, AD의 연결은 유지되지만 알루미늄이 직접 NFT나 AD의 형성을 유발하지는 않는다는 증거가 있다.[7] 다만 만성 알루미늄 섭취가 필라멘트 내 미세관 파괴로 알츠하이머를 유발할 수 있다는 주장이다.[8][9]

병리학

AD와 같은 질병에서 인지장애의 정도가 신경세동성 엉클의 유무와 유의하게 상관관계가 있는 것으로 나타났다.[10]

해로울까 보호될까?

NFT의 형성은 질병과 인과관계가 없다는 일부 제안이 있었다. 오히려 다양한 조건에 반응하여 NFT가 생성될 수 있고 실제로 산화 스트레스에 대한 보상 반응이 될 수 있으며 보호 기능을 제공할 수 있다. NFT가 유해한 것이 아니라 어쩌면 보호적인 것일 수 있다는 입장을 주장하기 위해 몇 가지 논점이 만들어진다. 먼저 NFT를 포함한 일부 뉴런이 수십 년 동안 생존하기 때문에 신경세동성 엉클이 뉴런 생존가능성에 미치는 영향에 대해 논쟁이 있는 것으로 보인다.[2] 게다가, NFT는 건강해 보이는 사람들에게서 발견되어, NFT가 신경 퇴화와 직접적인 관련이 없다는 것을 보여준다. NFT의 형성은 산화성 모독이 여러 키나스를 활성화하고 그 다음 인산화 타우(phosphylation tau)를 할 수 있는 다면적인 보상 반응의 일부라고 제안되었다. 그리고 나서 이것은 산화 손상을 줄이고 뉴런의 기능을 연장시키는 NFT의 초기 형성을 촉진한다.[2] 이 이론이 흥미를 유발하는 반면, 과학자들은 신경퇴행성 질환에서 NFT가 어떤 역할을 하는지에 대해 확실한 결론을 내리지 못했다.

새로운 연구의 결과는 (트레오닌-205에서) 타우의 특정 인산화가 흥분성, 아밀로이드 베타 독성의 마우스 모델에서 뉴런에 보호 효과를 가지고 있음을 시사한다. 저자들은 tau가 변형되는 이유는 아밀로이드 단백질 집산으로 인한 손상으로부터 보호하기 위해서라고 제안한다. treonine-205 아미노산에서 kinase p38γ phosphylates tau라고 불리는 단백질. 이 감마키나아제 효소의 활성은 알츠하이머병이 진행됨에 따라 대부분 상실되며, 이는 이러한 보호 효과의 상실을 시사한다. p38γ을 재도입하고 그 활동을 증가시킴으로써 그들의 마우스 모델에서 기억력 결핍이 발생하는 것을 막았고, 이 효소를 향후 치료의 잠재적 대상으로 제시하였다. 그러나 키나아스의 활동을 증가시키는 것은 어려운 것으로 나타났다.)[12]

뉴런 손실

전통적으로 뉴런 손실에 큰 역할을 한다고 여겨지는 NFT는 알츠하이머병과 같은 병리학에서는 초기 사건이며, NFT가 더 많이 형성됨에 따라 실질적으로 더 많은 뉴런 손실이 발생한다. 그러나 신경세동성 엉킴이 형성되기 전에는 상당한 뉴런 손실이 존재하며, NFT가 이 뉴런 손실의 적은 비율(약 8.1%)에 불과한 것으로 나타났다.[13] NFT를 포함하는 뉴런의 수명과 결합하면, 신경세동성 엉클의 형성이 아니라 이러한 질병에서 뉴런 손실이 주로 발생하는 원인이 다른 요소일 가능성이 있다.

초등 연령 관련 타우병증 vs 고전적 알츠하이머병

이전에 신경섬유종성건조증치매(NFTPD) 또는 엉클만성치매로 일컬어지는 일부 경우를 포함하는 용어인 1차 연령 관련 타우병증(PART)이 전통적인 알츠하이머병의 변형인지, 아니면 구별되는 실체인지에 대해서는 현재 불분명하다. 후기 발병과 가벼운 인지장애로 특징지어지는 NFT 병리학 분포는 인지장애가 없거나 제한적인 100세 이상 노인에서 발견되는 병리학 분포와 더 밀접하게 관련되어 있다. NFT는 일반적으로 신피질에 대한 진행은 제한적이지만 할당/하이포캄프 부위의 밀도는 더 높은 뇌의 할당/제한 영역으로 제한된다. 명패는 일반적으로 없다.[14][15]

루이체 동반 치매 알츠하이머병(AD+DLB)

AD에 대한 NFT 관여 정도는 Braak staging에 의해 정의된다. Braak stage I과 II는 NFT 관여가 주로 뇌의 트랜스젠더 영역에 국한될 때 사용된다. 3단계와 4단계는 해마와 같은 변연 부위가 관여할 때, V와 VI는 광범위한 신질적 관여가 있을 때 표시된다. 이는 다르게 진행되는 노인성 명판 관여의 정도와 혼동해서는 안 된다.[16]

신경섬유 엉킴과 변형 브라크 점수는 AD+DLB에서 더 낮았지만, 신구체적 NFT 점수는 AD+DLB와 고전적 알츠하이머 사이의 패턴이 현저하게 다르다는 것을 보여준다. 순수 AD에서 NFT는 주로 고주파에서 발견된다. AD+DLB에서, NFT 주파수의 분포는 양방향으로 밝혀졌다. 즉, NFT는 빈번하거나 결석할 횟수가 적다. 또한 AD+DLB 그룹의 신구질적 NFT 주파수는 타우 세포질학의 다른 유형의 심각도와 평행하는 경향이 있었다.[17]

알츠하이머병을 앓고 있는 사람들의 공격성과 우울증과의 연관성

최근 한 연구는 알츠하이머병의 양적 측면(뉴론 손실, 뉴런 플라그, 신경섬유 마찰 부하)과 알츠하이머 환자에게서 자주 발견되는 공격성 사이의 상관관계를 조사했다. 알츠하이머 환자의 공격성 및 만성 공격성의 심각성과 관련된 것은 신경세동성 엉클 부하 증가뿐이라는 사실이 밝혀졌다.[18] 이 연구는 NFT 부하와 공격성의 심각도 사이의 상관관계를 나타내지만, 인과적 논거는 제공하지 않는다.

연구는 또한 AD와 코모르비드 우울증을 앓고 있는 환자들이 AD를 앓고 있는 사람들보다 신경세동성 엉클 형성률이 더 높지만 우울증은 없다는 것을 보여주었다.[19] 코모르비드 우울증은 연령, 성별, 교육, 인지 기능을 조절할 때에도 신경성 질환 단계가 진전될 확률을 높였다.[19]

치료

RNA 간섭 개요.

스타틴스

스타틴은 항염증 능력 때문에 마우스 모델에서 신경섬유 엉클 부담을 줄이는 것으로 나타났다.[20]

사이클린 의존키나제5

사이클린 의존성 키나아제 5(CDK5)는 타우 병리학에 기여하도록 이전에 가설을 세운 키나아제다. CDK5 유전자의 RNA 간섭(RNAi) 매개 음소거가 신경세동성 엉킴과 같은 타우 병리학에 대한 새로운 치료 전략으로 제안되었다. CDK5의 녹다운은 1차 뉴런 문화와 마우스 모델에서 타우의 인산화를 감소시키는 것으로 나타났다. 게다가, 이 침묵은 신경섬유 엉클의 수를 극적으로 감소시키는 것을 보여주었다. 다만 알츠하이머병과 같은 질환에서는 1% 정도만 유전적으로 진행되기 때문에 RNAi요법은 이 질환을 앓고 있는 대다수의 사람들의 요구를 충족시키기에는 불충분할 수 있다.[21]

리튬

리튬은 타우의 인산화를 감소시키는 것으로 나타났다.[22] 리튬 치료는 해마와 척수의 유전자 변형 모델에서 신경섬유 엉클의 밀도를 감소시키는 것으로 나타났다. NFT의 밀도가 감소했음에도 불구하고 모터와 기억력 결핍은 치료 후 개선되는 것으로 보이지 않았다. 또한 리튬 치료를 받고 있는 환자들에서는 예방 효과가 나타나지 않았다.[22]

쿠르쿠민

동물 모델에서 커큐민(롱비다)은 기억력 결핍과 타우 모노머를 감소시키는 것으로 나타났지만, 뇌에서 타우를 제거하기 위한 임상 실험은 없었다.[23]

기타조건

참고 항목

참조

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외부 링크