로스트랄 복강경 메둘라

Rostral ventromedial medulla
안 된다 혼동해서는시상하부의 복측핵과.
로스트랄 복강경 메둘라
Gray700.png
RVM 하단에 빨간색 5로 라벨이 표시됨
세부 사항
식별자
라틴어핵망막염
NeuroNames2000
신경조영술의 해부학적 용어

척수의 복측두엽수핵(RVM), 즉 복측두엽수핵([1][2]RVM)은 중성두엽(Myelencephalon)의 바닥에서 중간선에 가까운 곳에 위치한 신경세포군이다. 로스트롤 복강경 메둘라는 등경음기 척수 신경세포에 내림 억제 및 흥분성 섬유질을 보낸다.[3] RVM에는 온셀, 오프셀, 중성세포의 세 가지 범주가 있다. 그들은 nociceptive 입력에 반응하는 것이 특징이다. 오프셀은 nociceptive 반사 직전 발화율이 일시적으로 감소하는 것을 보여주며, 억제력이 있다고 이론화된다.[3] 모르핀에 의해서든 다른 수단에 의해서든 오프셀의 활성화는 반독점을 초래한다.[4] 온셀은 nociceptive 입력 바로 앞에 활동 폭발을 보이며, 흥분 운동에 기여하고 있다는 이론이 있다. 중성 세포는 nociceptive 입력에 대한 반응을 보이지 않는다.[3]

신경성 통증에 관여

연구 결과 RVM은 신경성 통증의 유지에 중요한 것으로 나타났다. 더모르핀-사포린 결합으로 RVM에서 μ-opioid-expressing 뉴런을 절제하면 신경손상으로 인한 모든 역기능과 고알레지아의 지속시간이 단축된다. 데르모핀-사포린 결합을 사용한 치료는 신경 손상 후 처음 5-10일 동안 기준 통증 임계값을 변경하거나 감도에 영향을 주지 않았다. 이는 RVM이 신경 손상으로 인한 지속적인 병리학에 기여함을 시사한다.[5]

추가 연구 결과 대다수의 μ-오피오이드 추출 뉴런도 CCK2 수용체를 발현한 것으로 나타났다. CCK-사포린 또는 데르모핀-사포린 결합을 사용한 RVM의 마이크로주사는 어느 한쪽 수용체를 발현하는 뉴런을 제거했다. CCK-사포린 결합을 주입하면 신경 손상 모델에서 모든 역기능과 고알제지아(hyperalgesia)가 역전되어 데모르핀-사포린 결합과 동일한 결과가 나온다. RVM에서 10% 미만의 뉴런이 파괴되었기 때문에 이러한 뉴런의 파괴는 비교적 구체적이었다. 이는 대상 뉴런이 만성 신경병증 통증 상태를 유지하는 데 책임이 있는 사람이고, 관찰된 효과는 RVM 뉴런의 확산 파괴에 기인한 것이 아님을 시사한다.[6]

또한, RVM에 리도카인 미세투여는 신경 손상으로 인한 모든 탈장과 고농도 질환을 일시적으로 역전시켰다.[5]

지속적인 통증 상태가 중앙 또는 주변 매개 상태인지 판단하는 데 도움을 주기 위해, 불쾌하지 않은 자극이 신경 삽입 사지에 적용되었다. RVM에 차량 주사를 맞는 동물에서 척수의 피상적이고 깊은 등측 경음기에서 c-Fos 발현이 증가하여 nociceptive 뉴런의 활성화가 나타났다. 더모르핀-사포린 결합을 RVM으로 받는 동물들은 c-Fos 표현이 현저히 적었다. 이것은 지속적인 신경병통 상태가 중앙에서 매개된다는 것을 나타낸다.[5]

통증 변조에 있어 세로토닌의 역할

세로토닌 수용체들은 고통의 변조에 양방향 역할을 한다는 가설을 세웠다. 이전 실험을 바탕으로 5-HT3 적수인 온단세트론과 5-HT7 적수인 SB-26970이 연구 대상으로 선정되었다.[7]

투여량에 따라 생성되는 모르핀의 전신 또는 RVM 내부 주입. SB-269970의 척수 투여는 모르핀 유도 항응결제를 감소시킨 반면, 온단세트론의 척추 투여는 아무런 효과가 없었다. SB-269970과 온단세트론은 그 후 nociceptive 반응을 감소시키는 효과가 있는지 시험되었다. 올로디니아와 고농축소증은 CCK를 RVM에 투여함으로써 실험적으로 유발되었다. SB-26970의 척추 관리는 nociception에 영향을 미치지 않은 반면, ondansetron은 CCK 주입의 효과를 완전히 역전시켰다. 척추 온단세트론도 말초신경손상으로 인한 모든 이디니아와 고농축증을 역전시켰다. 이러한 발견을 종합하면, 오피오이드 유도 항응결에서 5-HT7 수용체에 대한 역할과 친Nociceptive 촉진에서 5-HT3에 대한 역할을 나타낸다.[7]

한 가지 제한 요인은 SB-26970도 강력한2 α-아드레날린 대항마로 판명되었다는 점이다. SB-269970을 이용한 연구는 α-아드레날린2 길항제(Adrenergic against)를 대조군으로 사용하지 않았기 때문에 SB-269970의 영향 중 일부는 아드레날린 효과에서 비롯되었을 가능성이 있다.

물질 P와 뉴로키닌1 수용체의 효과

RVM은 신경키닌 1 수용체와 그 내생 리간드인 물질 P(SP)를 모두 높은 수준으로 함유하고 있다. SP가 RVM에 미세하게 노출되면 유해한 열 자극에 대한 일시적인 방독화가 발생하지만 기계적 자극은 발생하지 않았다. 신경키닌1(NK1) 길항제1호를 이용한 전처리로 SP주사로 인한 반독성을 막았지만 NK1 길항제만 단독으로 통증 문턱에 영향을 미치지 않았다. 부상 상태 중 NK1 길항제 효과를 시험하기 위해 염증 모델에 사용되는 화학물질인 Freund's Complete Adjuvant(CFA)를 적용한 후 NK1 길항제 효과를 RVM에 미세 주입했다. NK1 적대국의 행정은 CFA에 의해 야기된 열 고갈증을 역전시켰다. 이와는 대조적으로, NK1 적수의 행정은 CFA에 의해 유발된 촉각성 고갈증을 더욱 증가시켰다. 그러나, NK1 적수는 다른 화합물인 캡사이신에 의해 유발되는 촉각성 고팔게시아를 방지했다. 머스터드 오일(TRPA1 작용제)을 사용한 또 다른 유도 부상 모델에서 NK1 길항제들은 열이나 촉각성 고갈증에 영향을 주지 않았다.[8]

위의 연구와 대조적으로, 또 다른 연구자들은 RVM에 SP를 미세 주입하면 일시적인 열 고엽제증이 발생하여 연속 주입 펌프가 이식될 때 장기간 지속된다는 것을 발견했다. SP-NK1 신호를 보다 자세히 보기 위해 NK1 수용체 표현을 찾아 RVM 슬라이스의 Western Blots를 수행했다. NK1 수용체 발현이 CFA 투여 후 2시간에서 3일로 증가했다.[9]

NK1 작용 유발 과민성은 5-HT3 수용체에 의존하며 GABA와A NMDA 수용체에 의해서도 조절된다. 동물들은 SP의 RVM 주사를 맞기 전에 5-HT3 길항제인 Y-25130 또는 온단세트로 사전 처리되었다. Y-25130과 온단세트론 모두 SP 유도 열고지증을 억제했다. GABAA 수용체 관여는 RVM에 SP가 지속적으로 주입되는 동물에서 GABAA 대항제인 GABA의 체내 투여로 입증되었다. GABA 수용체 관여는 열성 고팔지시아를 완전히 역전시켰다. GABA 개입의 메커니즘은 지속적으로 SP 또는 식염수를 RVM에 주입하여 처리한 동물의 체외 기록을 사용하여 조사되었다. SP 처리 뉴런에서는 GABA가 탈극화를 유발한 반면, 식염수 처리 뉴런에서는 초극화를 유발했다. 이러한 결과는 RVM SP 투여에 의해 유도된 하강 촉진제가 GABAA 수용체 유발 탈분극화와 등측 경음기 뉴런의 흥분 증가를 유발한다는 것을 시사한다.[9] 다음으로 GABA 작용제인 무시몰을 SP와 결찰하여 시험하였다. 경막내 무시몰은 경막내 가바진에 의해 차단된 SP 유도 과민성을 현저히 강화했다. 다음으로, 연구원들은 Na-K-Cl cotransporter의 등소 형태인 NKCC1 단백질의 threonine phosphorylation을 조사했다. 이러한 단백질의 인산화 작용은 코트랜스포터의 활동을 증가시킨다. RVM SP 또는 급성 SP를 경막내 무시몰과 결합하여 만성 투여한 결과 인광 NKCC1이 상당히 높은 수준으로 나타났다.[9]

NMDA 수용체 참여

비염증 유해 자극에서 NMDA 수용체의 역할을 검사했다. 부상 모델은 산성염수(pH=4.0) 2회 주사(pH=4.0)로 구성됐으며 비염증성 근육통을 모형화하도록 설계됐다. NMDA 수용체 길항제인 AP5 또는 MK-801의 RVM 내 투여를 통해 산성 식염수에 의해 유도된 기계적 감도가 역전되었다.[10]

염증성 통증 상태의 행동성 고농축증은 척추 NMDA 수용체의 인산화 작용과 밀접한 관련이 있다. RVM 통증 촉진에서 NMDA 수용체의 역할에 대해 자세히 알아보기 위해 RVM SP 주입 전에 경막 내 MK-801을 투여했다. MK-801로 전처리하여 SP 유도 고농축소증을 현저히 감소시킨다. 또한 체내 MK-801은 지속적인 SP 주입으로 인한 고농축증을 막았다. SP는 NMDA 수용체들의 NR1 서브유닛의 인산화도 증가시켰다.[9]

GABA, NMDA, SP의 관계를 파악하기 위해 MK-801을 체내 투여하여 SP 과부하증(SP hyperalgesia)의 무시몰 효력에 미치는 영향을 파악하였다. MK-801은 무시몰에 의해 유발된 SP 과급증의 과장을 줄였다. 또한 저선량 SP와 경막내 무시몰은 NMDA 수용체의 인광 NR1 하위유닛의 발현을 증가시켰다. 무시몰 이전의 자궁내 가바진 처리로 인산염 NR1 발현 증가를 막았다.[9]

퓨리네르그 관여

온셀과 오프셀은 모두 P1과 P2 작용제인 ATP의 국소 투여에 의해 활성화되는 반면 중성 세포는 억제되었다. 그러나 온셀과 오프셀은 P2X와 P2Y 작용제에 대한 반응에서 차이가 있었다.[11]

온셀은 P2X 작용제 대 P2Y 작용제에 대해 더 큰 반응을 보였다. 예를 들어 P2X 작용제인 α,β-메틸렌 ATP는 모든 온셀을 활성화한 반면, P2Y 작용제인 2-메틸시오-ATP는 시험한 셀의 60%만 활성화했다. 모든 온셀은 비특정 P2 작용제인 우리딘 삼인산염(UTP)에 대한 반응을 보였다. ATP에 의한 온셀 활성화는 P2 길항제인 수라민과 피리독살-인산염-6-아조페닐-2′,4′disulphonic acid(PPADS)를 사용함으로써 역전되었지만 P2Y 길항제 MISS2179에서는 역전되지 않았다.[11]

대조적으로, 오프셀은 P2Y 작용제에 더 잘 반응했다. 2-메틸시오-ATP는 모든 오프셀을 활성화시켰고, P2X 작용제인 α,β-메틸렌 ATP는 오프셀의 3분의 1만 활성화시켰다. 오프셀도 UTP에 의해 활성화되었지만 P1 작용제인 아데노신에는 아무런 반응이 없었다. ATP에 의한 오프셀 활성화는 서라민, PPADS, MISS2179에 의해 억제되었다.[11]

중성 세포는 P1 작용제인 아데노신(adenosine)에 의해 억제되는 반면, 온셀과 오프셀은 아데노신에 대한 반응이 부족하다.[11]

다른 연구 그룹에 의한 조직학적 얼룩은 RVM 전체에 걸쳐 퍼린 수용체 하위 유형의 분포를 검사했다. P1, P2X1, P2X3 모두 적당한 라벨링 밀도를 보였으며, 핵 강박 마그누스와 강박 팔리두스에서 관찰된 밀도가 약간 더 높았다. 이와는 대조적으로, P2Y1은 더 낮은 수준의 라벨 표시를 보여주었다. P1과 P2Y1은 물론 P2X1과 P2Y1도 공동 국산화되는 것으로 나타났다. 또한 RVM에 레이프 핵이 존재하면서 세로토닌(5-HT) 양성 뉴런의 표식인 트립토판 히드록실라아제(TPH)를 위한 얼룩이 발생했으며, 퓨린성 수용체를 가진 5-HT 뉴런의 공동 국지화를 모색했다. RVM 뉴런의 약 10%만이 TPH 양성이었으나 TPH로 표기된 뉴런의 상당수는 퓨린 항체로 공동 라벨을 부착했다. P1에 착색된 TPH+ 뉴런의 55%, P2X1에 63%, P2X3에 64%, P2Y1에 70%가 착색되었다.[12]

참조

  1. ^ Noback CR, Harting JK (1971). "Cytoarchitectural Organization of the Gray Matter of the Spinal Cord". Spinal Cord (Spinal Medulla): Primatologia. Karger Medical and Scientific Publishers. p. 2/14. ISBN 3805512058. Retrieved 11 August 2015.
  2. ^ NeuroNames의 Ancil-2000
  3. ^ a b c Urban, M.O. (July 1999). "Supraspinal contributions to hyperalgesia". PNAS. 96 (14): 7687–7692. Bibcode:1999PNAS...96.7687U. doi:10.1073/pnas.96.14.7687. PMC 33602. PMID 10393881.
  4. ^ Morgan, Michael (November 2008). "Periaqueductal Gray neurons project to spinally projecting GABAergic neurons in the rostral ventromedial medulla". Pain. 140 (2): 376–386. doi:10.1016/j.pain.2008.09.009. PMC 2704017. PMID 18926635.
  5. ^ a b c Vera-Portocarrero, LP; Zhang, ET; Ossipov, MH; et al. (July 2006). "Descending facilitation from the rostral ventromedial medulla maintains nerve injury-induced central sensitization". Neuroscience. 140 (4): 1311–20. doi:10.1016/j.neuroscience.2006.03.016. PMID 16650614. S2CID 42002789.
  6. ^ Zhang, Wenjun (March 2009). "Neuropathic pain is maintained by brainstem neurons co-expressing opioid and cholecystokinin receptors". Brain. 132 (3): 778–787. doi:10.1093/brain/awn330. PMC 2724921. PMID 19050032.
  7. ^ a b Dogrul, Ahmet (July 2009). "Differential mediation of descending pain facilitation and inhibition by spinal 5HT-3 and 5HT-7 receptors". Brain Research. 1280: 52–59. doi:10.1016/j.brainres.2009.05.001. PMID 19427839. S2CID 24631834.
  8. ^ Hamity, Marta V. (February 2010). "Effects of Neurokinin-1 Receptor Agonism and Antagonism in the Rostral Ventromedial Medulla of Rats with Acute or Persistent Inflammatory Nociception". Neuroscience. 165 (3): 902–913. doi:10.1016/j.neuroscience.2009.10.064. PMC 2815160. PMID 19892001.
  9. ^ a b c d e Lagraize, S.C. (December 2010). "Spinal cord mechanisms mediating behavioral hyperalgesia induced by neurokinin-1 tachykinin receptor activation in the rostral ventromedial medulla". Neuroscience. 171 (4): 1341–1356. doi:10.1016/j.neuroscience.2010.09.040. PMC 3006078. PMID 20888891.
  10. ^ Silva, LFS (April 2010). "Activation of NMDA receptors in the brainstem, rostral ventromedial medulla, and nucleus reticularis gigantocellularis mediates mechanical hyperalgesia produced by repeated intramuscular injections of acidic saline in rats". J Pain. 11 (4): 378–87. doi:10.1016/j.jpain.2009.08.006. PMC 2933661. PMID 19853525.
  11. ^ a b c d Selden, N.R. (June 2007). "Purinergic actions on neurons that modulate nociception in the rostral ventromedial medulla". Neuroscience. 146 (4): 1808–1816. doi:10.1016/j.neuroscience.2007.03.044. PMID 17481825. S2CID 207242546.
  12. ^ Close, L.N. (January 2009). "Purinergic Receptor Immunoreactivity in the Rostral Ventromedial Medulla". Neuroscience. 158 (2): 915–921. doi:10.1016/j.neuroscience.2008.08.044. PMC 2664706. PMID 18805466.