GABA수용체A

GABAA receptor
GAB의 구조AA 수용체(α1β1γ2S: PDB: 6DW1) 상단: GAB 측면도세포막에 내장된 AA 수용체. 하단: 막의 세포외면에서 수용체 보기. 서브유닛은 GAB에 따라 라벨이 부착되어 있다.AA 명칭과 GABA 및 벤조디아제핀(BZ) 결합 부위의 대략적인 위치는 (각각 α-와 β-subunits, α-와 α-와 α-subunits 사이)에 기록된다.
GABAA 수용체의 개략적 구조 왼쪽: 지질 빌레이어(파란색 구에 연결된 노란색 선)에 내장된 GABAA 모노메릭 서브 유닛. 4개의 transmbraneα-helices(1–4)를 실린더로 나타낸다. (GABAA 수용체 포함) 씨스루프 수용체 계열의 특징인 N-단자외 세포영역에서의 이황화 결합이 노란 선으로 묘사된다. 오른쪽: 중앙 염화 음이온 전도 모공에 대칭으로 배열된 5개의 서브유닛. 세포외 루프는 명료성을 위해 묘사되지 않는다.

GABAA 수용체(GABAR)A는 이온성 수용체 및 리간드 게이트 이온 채널이다. 그것의 내생 리간드는 중추신경계의 주요 억제 신경전달물질인 ),-아미노부틸산(GABA)이다. 개방 시 GABAA 수용체는 선택적으로 염화물이온(Cl−)에 침투할 수 있으며, 덜한 정도는 중탄산염 이온(HCO3−)에 침투할 수 있다.[1][2] 막 전위와 이온 농도 차이에 따라 모공 전체에 걸쳐 이온 유속이 발생할 수 있다. 예를 들어 생리학적 조건에서 수용체가 활성화되면 막 전위가 염화물이온의 평형전위(역전위라고도 함)[3]보다 높을 경우 Cl은− 세포 내부에 흐르게 된다. 이것은 시냅스 후 세포에서 일어나는 성공적인 행동 전위의 가능성을 감소시킴으로써 신경 전달에 대한 억제 효과를 유발한다. 정상 용액에서 GABA 매개A 억제 후 시냅스 전위(IPSP)의 역전 가능성은 -70mV로 GABAB IPSP(-100mV)와 대비된다.

GABAA 수용체의 활성 부위는 GABA의 결합 부위로, 무시몰, 가복사돌, 비쿠쿨린 등의 여러 약물이 있다.[4] 단백질은 또한 수용체의 활동을 간접적으로 조절하는 여러 가지 다른 알로스테리학적 결합 부위도 포함하고 있다. 이 알로스테릭 사이트들은 벤조디아제핀, 비벤조디아제핀, 신경작용 스테로이드, 바비투라테스, 알코올(에탄올),[5] 흡입한 마취제, 카발락톤, 피크로톡신 등 다른 다양한 약물의 표적이다.[6]

GABAA 수용체는 신경계를 가진 모든 유기체에서 발생한다. 한정된 범위 내에서 수용기는 비신경 조직에서 발견될 수 있다. 포유류의 신경계 내에서 분포가 넓기 때문에 그들은 사실상 모든 뇌 기능에 역할을 한다.

벤조디아제핀 대상

이온성 GABAA 수용체 단백질 복합체 역시 신경안정제 약물의 벤조디아제핀 등급의 분자 대상이다. 벤조디아제핀은 단백질 복합체의 내생 리간드 GABA와 같은 수용체 부지에 결합하지 않고(그 결합 부위는 α-와 β-subunits 사이에 위치한다), GABAA 수용체를 포함하는 α-와 β-subunit의 접점에 위치한 구별되는 벤조디아제핀 결합 부지에 결합한다.[7][8] While the majority of GABAA receptors (those containing α1-, α2-, α3-, or α5-subunits) are benzodiazepine sensitive, there exists a minority of GABAA receptors (α4- or α6-subunit containing) which are insensitive to classical 1,4-benzodiazepines,[9] but instead are sensitive to other classes of GABAergic drugs such as neurosteroids and alcohol. 또한 GABAA 수용체와 관련이 없는 주변 벤조디아제핀 수용체가 존재한다. 이에 따라 IUPHAR은 'BZ 수용체', 'GABA/BZ 수용체', '오메가 수용체'라는 용어를 더 이상 사용하지 말고 '벤조디아제핀 수용체'라는 용어를 '벤조디아제핀 현장'[10]으로 대체할 것을 권고했다.

GABAA 수용체가 벤조디아제핀의 작용에 민감하게 반응하기 위해서는 α와 α 하위 단위를 포함해야 하며, 그 사이에 벤조디아제핀이 결합한다. 벤조디아제핀은 일단 바운드되면 신경전달물질 GABA가 GABAA 수용체에 대한 친화력이 훨씬 높은 순응에 GABAA 수용체를 고정시켜 관련 염화물 이온 채널의 개방 빈도를 증가시키고 막의 고폴라화 현상을 일으킨다. 이것은 이용 가능한 GABA의 억제 효과를 촉진시켜 진정제 및 불안제 효과로 이끈다.[11]

각기 다른 벤조디아제핀은 서로 다른 서브유닛 모음으로 이루어진 GABAA 수용체에 대한 친화력이 서로 다르며, 이는 이들의 약리학적 프로파일이 서브유닛의 선택성에 따라 다르다는 것을 의미한다. 예를 들어 α1 및/또는 α5에서 높은 활성을 가진 벤조디아제핀 수용체 리간드는 진정, 아탁시아, 기억상실증과 더 관련이 있는 경향이 있는 반면, α2 및/또는 α3 서브유닛을 포함하는 GABAA 수용체에서 더 높은 활성을 가진 사람들은 일반적으로 더 큰 항불안제 활성을 가진다.[12] 항경련제 효과는 GABAA 아형에 작용하는 작용제에 의해 생성될 수 있지만, 현재 이 분야의 연구는 주로 진정제, 기억상실증 등 구약물의 부작용이 부족한 항경련제로 α2 선택적 작용제를 생산하는 데 초점이 맞춰져 있다.

벤조디아제핀의 결합 부지는 GABAA 수용체 내 바비투라이트와 GABA의 결합 부위와 구별되며 또한 결합에 다른 영향을 미치며,[13] 벤조디아제핀은 염화물 채널 개방 빈도를 증가시키고, 바비투라이트는 GABA가 결합되었을 때 염화물 채널 개방 기간을 증가시킨다.[14] 이는 별도의 조절효과이기 때문에 둘 다 동시에 발생할 수 있기 때문에 바비투라테와 벤조디아제핀의 조합은 시너지 효과가 강하며 복용량을 엄격하게 조절하지 않으면 위험할 수 있다.[citation needed]

또한 뮤시몰, 가복사돌과 같은 일부 GABAA 작용제는 GABAA 수용체 복합체의 동일한 부위와 결합하며, 결과적으로 벤조디아제핀과 같은 양성 알로스테릭 변조기와 유사하지만 동일하지는 않은 효과를 발생시킨다는 점에 유의한다.[citation needed]

구조 및 기능

단백질을 형성하는 5개의 결합 서브유닛, 염화물(Cl−) 이온 채널 모공, α1 및 β2 인터페이스의 2개의 GABA 활성 결합 부위, 벤조디아제핀(BZD) 결합 부위를[15] 나타내는 GABAA 수용체 단백질(α1)(2β2)의 2개략도

GABAA 수용체에 대한 구조적 이해는 초기에 호몰로지 모델에 기초했는데, 아세틸콜린 결합 단백질(ACHBP)과 니코틴 아세틸콜린(nACh) 수용체와 같은 호몰로겐 단백질의 결정 구조를 템플릿으로 사용하여 얻어졌다.[16][17][18] 인간 β3 호모펜타민 GABAA 수용체의 결정구조가 공개되면서 많이 찾던 GABAA 수용체 구조가 마침내 해결되었다.[19] 이것이 주요한 발전이었지만, 대부분의 GABAA 수용체들은 이질적이고 그 구조는 벤조디아제핀 결합 부위의 세부사항을 제공하지 않았다. 이는 GABA와 중성 벤조디아제핀 플루마제닐로 묶인 랫드 α1β1β2S 수용체와[20] 인간 α1β222γ 수용체의 고해상도 극저온 구조를 발표함으로써 2018년 마침내 해명되었다.[21]

GABAA 수용체는 중심 모공 주위에 배열된 5개의 서브유닛으로 구성된 5개의 펜트아메리카 트랜섬브레인 수용체다. 각 서브 유닛은 세포외부에 위치한 N-와 C-terminus를 모두 가진 4개의 전송 영역으로 구성된다. 수용체는 보통 시냅스에서 국부적으로 국소화된 뉴런의 막에 위치한다. 그러나 일부 등소형태는 비시적응적으로 발견될 수 있다.[22] GABA의 Vesicle이 시냅스에서 사전 시냅스로 방출되어 GABA 수용체를 활성화할 때 이를 파상 억제라고 한다. 그러나 시냅스 구획에서 탈출하는 GABA는 세포외 공간에서 일정하고 낮은 GABAA 농도에 더하여 사전 시냅스 단자 또는 동일하거나 인접한 뉴런의 인접 시냅스에서 수용체를 활성화시킬 수 있다('스필러버'라고 하는 현상).티온[23]

리간드 GABA는 이 수용체가 열리게 하는 내생성 화합물이다. 일단 GABA에 결합되면 단백질 수용체가 세포막 내의 순응을 변화시켜 염화물 음이온(Cl−)을 허용하기 위해 모공을 열게 되고, 그보다 덜한 정도는 중탄산염 이온(HCO3−)이 전기화학적 경사를 전한다. GABA와의 결합 부위는 이온 채널의 가장 좁은 부분에서 약 80˚ 떨어져 있다. 최근의 컴퓨터 연구에서는 GABA 결합을 통해 이온 채널 개방을 유도하는 알로스테리학적 메커니즘을 제안했다.[24] 대부분의 성숙한 뉴런에서 염화물의 역전위성은 휴식막전위보다 음극에 가깝거나 더 많기 때문에 GABAA 수용체의 활성화는 휴식전위를 안정화시키거나 과극화하는 경향이 있으며, 흥분성 신경전달물질로 하여금 뉴런을 탈극화시키고 작용전위를 발생시키는 것을 더욱 어렵게 할 수 있다. 따라서 초기 발달에서 미성숙한 뉴런에서 GABA에 대응하여 탈극화 전류가 관찰되었지만, 순효과는 전형적으로 억제되어 뉴런의 활동을 감소시킨다. 개발 중 이 효과는 세포 내 염소 농도가 세포외보다 높기 때문에 음이온이 GABAA 수용체를 통해 세포를 떠나는 변형된 Cl− gradient에 기인한다.[25] 세포외 염소 음이온 농도의 차이는 NKCC1과 같이 염화물을 세포로 운반하는 염화 운반체의 활동이 높기 때문으로 추정되며, 예를 들어 KCC2는 염화 세포를 운반하여 염화물의 경사를 나중에 설정하는 주요 요인이다. 개발 중인 이러한 탈분극화 현상은 뉴런 발달의 핵심인 것으로 나타났다.[26] 성숙한 뉴런에서 GABAA 채널은 빠르게 열리며 따라서 억제 후 시냅스 전위(IPSP)의 초기 부분에 기여한다.[27][28] 벤조디아제핀 부지에 묶이는 내생 리간드는 이노신이다.[29][citation needed]

수부닛

GABAA 수용체는 니코틴 아세틸콜린 수용체, 글리신 수용체, 5HT3 수용체도 포함하는 대형 펜트아메리카 리간드 게이트 이온 채널(이전에는 "시스루프"라고 불림)의 슈퍼 패밀리의 구성물이다. GABAA 수용체에는 수많은 서브유닛 이소폼이 있어 수용체의 작용제 친화력, 개방 가능성, 전도성 및 기타 성질을 결정한다.[30]

인간에서 단위는 다음과 같다.[31]

세 개의 units 단위(GABRR1, GABRR2, GABRR3)가 있지만,[32] 이것들은 위에 열거된 고전적인 GABAA 단위와 결합하지 않고 오히려 동질화하여 GABAA 수용체를 형성한다(이전에는 GABAC 수용체로 분류되었지만 지금은 이러한 명칭이 사용되지[33] 않고 있다).

조합 배열

GABAA 수용체 수가 많은 것을 감안할 때 최종 펜타아메리카 수용체 하위 유형의 매우 다양성이 가능하다. 더 많은 수의 가능한 GABAA 수용체 하위단위 조합에 대한 세포 기반 실험실 접근을 생성하는 방법은 특정 수용체 하위 유형의 기여와 CNS와 질병에서 그들의 생리학적 및 병태생리학적 기능과 역할을 분리하는 것을 허용한다.[34]

분배

GABAA 수용체는 중추신경계에서 GABA의 생리학적 활동 대부분을 담당하며 수용체 아형은 크게 다르다. 서브유닛 구성은 지역마다 크게 다를 수 있으며, 서브유형은 특정 기능과 연관될 수 있다. GABA 게이트 이온 채널을 생성하기 위한 최소 요건은 α와 β 서브 유닛의 포함이다.[35] 가장 일반적인 GABAA 수용체는 2 α, 2 β, 1 β(αβγ22)[31]로 구성된 펜타머다. 뉴런 자체에서 GABAA 수용체 서브유닛의 종류와 그 밀도는 세포체와 덴드라이트마다 다를 수 있다.[36] GABAA 수용체들은 또한 백혈구, 태반, 면역세포, 간, 뼈 성장판 그리고 몇몇 다른 내분비 조직을 포함한 다른 조직에서도 발견될 수 있다. GABAA 수용체가 세포 증식에 영향을 줄 수 있기 때문에 아단위 표현은 '정상' 조직과 악성 사이에 다양하다.[37]

수용체 유형[38] 분포
이소폼 시냅틱/엑스트라시냅틱 해부학적 위치
α1β3γ2S 둘 다 널리 퍼진
α2β3γ2S 둘 다 널리 퍼진
α3β3γ2S 둘 다 레티컬 탈라믹 핵
α4β3γ2S 둘 다 탈라믹 계전기 세포
α5β3γ2S 둘 다 해마 피라미드 세포
α6β3γ2S 둘 다 소뇌과립세포
α1β2γ2S 둘 다 널리 퍼지고, 가장 풍부하다.
α4β3δ 외사시냅스 탈라믹 계전기 세포
α6β3δ 외사시냅스 소뇌과립세포
α1β2 외사시냅스 널리 퍼진
α1β3 외사시냅스 시상하부, 시상하부
α1β2δ 외사시냅스 해마
α4β2δ 외사시냅스 해마
α3β3θ 외사시냅스 시상하부
α3β3ε 외사시냅스 시상하부

리간즈

GABAA 수용체 및 다양한 리간드가 결합하는 곳.

다수의 리간드가 GABAA 수용체 복합체의 여러 사이트에 바인딩해 GABA 자체 외에 변조하는 것으로 밝혀졌다.[which?] 리간드는 다음 유형의 하나 이상의 속성을 가질 수 있다. 불행히도 문학은 종종 이러한 유형들을 제대로 구분하지 못한다.

종류들

  • 정형외과적 작용제 및 길항제: 주 수용체 부위(GABA가 일반적으로 결합하는 부위, "활성" 또는 "정형" 부위라고도 한다)에 결합한다. 작용제는 수용체를 활성화하여 클 컨덕턴스− 증가를 초래한다. 적대자들은 비록 그들 스스로 아무런 영향도 미치지 못하지만, GABA와 구속력을 겨루게 되고, 따라서 그 행동을 억제하게 되어− 클 컨덕턴스가 감소하게 된다.
  • 첫 번째 순서 알로스테리릭 변조기: 수용체 복합체의 알로스테리릭 사이트에 바인딩하여 양성(PAM), 음성(NAM) 또는 중성/침묵(SAM) 방식으로 영향을 주어 주 사이트의 효율이 증가하거나 감소하여 Cl− 전도성을 간접적으로 증가 또는 감소시킨다. SAM은 전도성에 영향을 주지 않고 구속 사이트를 점유한다.
  • 2차 순서 조절기: 수용체 복합체의 알로스테릭 부지에 결합하고 1차 순서 조절기의 효과를 변조한다.
  • 개방 채널 차단기: 리간드 리셉터 점유, 활성화 키네틱스 및 Cl 이온 플럭스를 서브유닛 구성에 의존하고 감작 상태에 의존하는 방식으로 연장한다.[39]
  • 비경쟁 채널 차단기: 수용체 복합체의 중심 모공과 결합하거나 근접하여 이온 채널을 통해 Cl− 컨덕턴스를 직접 차단한다.

예

영향들

수용체 활성화에 기여하는 리간드는 일반적으로 항불안제, 항경련제, 암네시, 진정제, 최면제, 행복제, 근육 이완제 성질을 가지고 있다. 무시몰이나 z약과 같은 몇몇은 환각을 일으킬 수도 있다.[citation needed] 수용체 활성화를 감소시키는 리간드는 대개 혈관신생과 경련을 포함한 반대 효과를 가진다.[citation needed] αIA와5 같은 일부 아형 선택성 음의 알로스테리학적 변조기는 다른 GABAergic 약물의 원치 않는 부작용에 대한 치료뿐만 아니라 이들의 비등방성 효과에 대해서도 조사되고 있다.[50]

신약

많은 벤조디아제핀 사이트 알로스테리릭 변조기의 유용한 특성은 특정 서브유닛으로 구성된 수용체의 특정 하위 집합에 선택적 결합을 표시할 수 있다는 것이다. 이를 통해 어떤 GABAA 수용체 서브유닛 조합이 특정 뇌 영역에 만연하고 있는지 판단할 수 있으며, 어떤 서브유닛 조합이A GABA 수용체에서 작용하는 약물의 행동 효과를 담당할 수 있는지에 대한 단서를 제공한다. 이러한 선택적 리간드는 바람직하지 않은 부작용으로부터 원하는 치료 효과를 분리할 수 있다는 점에서 약리학적 이점을 가질 수 있다.[51] α에1 대해 합리적으로 선택 가능한 졸피뎀을 제외하고 아직 임상 용도로 들어간 하위형 선택 리간드는 거의 없지만, α3 선택 약물 아디피플론 등 몇 가지 선택성 화합물이 개발 중에 있다. 과학 연구에 널리 사용되는 아형 선택성 화합물의 예는 다음과 같다.

  • CL-218,872(높은 α1 선택 작용제)
  • 브레타제닐(하위형 부분작용제)
  • 이미다제닐과 L-838,417(둘 다 일부 아형에서는 부분작용제지만 다른에서는 약한 반작용제)
  • QH-ii-066(α5 하위 유형에 대해 선택성이 높은 완전 작용제)
  • αIA5(α5 하위 유형에 대한 선택적 역작용제)
  • SL-651,498(α2 및 α3 하위 유형에서 완전 작용제, α1 및 α에서5 부분 작용제로서)
  • 3-아킬-4-퀴놀론: α13[52] 초과 α에 대해 선택적임

역설적 반응

예를 들어 벤조디아제핀, 바비투레이트, 흡입마취제, 프로포폴, 신경스테로이드 및 알코올에 대한 역설적 반응이 GABAA 수용체의 구조적 편차와 연관되어 있다는 여러 징후가 있다. 예를 들어 GABA에 대한 수용체의 반응은 변하지 않지만 명명된 물질 중 하나에 대한 반응은 정상과 극적으로 다른 방식으로 수용체의 5개 서브유닛(위 이미지 참조)의 조합을 변경할 수 있다.

이러한 수용체 편차로 인해 일반 인구의 약 2~3%가 심각한 정서장애를 겪을 수 있으며, 최대 20%가 이런 종류의 온건장애를 겪고 있는 것으로 추산되고 있다. 일반적으로 수용체 변경은 적어도 부분적으로 유전적, 후생적 편차에 기인한다고 가정한다. 후자가 사회적 스트레스나 직업적 소진 등에 의해 유발될 수 있다는 징후가 있다.[53][54][55][56]

참고 항목

참조

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