PARACETAMOL JARABE PARA NIOS

Yonny Alonzo Betancur CC 71780645 Cielo Margoth Mena CC 1088590193 Leidy Adriana Muoz CC 43848071 Rubi Juliana PuertaCC 1128397315

Profesora: Cecilia Gallardo

FARMACOTECNIA II

UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA Facultad de Qumica Farmacutica Medelln 2013

1. Definir principio activo de trabajo: Paracetamol: Polvo cristalino, blanco, inodoro, sabor ligeramente amargo, se funde a 170C, pH (solucin saturada) de 5.3 a 6.5: pk 9.51

2. Definir la solubilidad en distintos solventes y la solubilidad acuosa. La solubilidad del paracetamol (4-hidroxiacetanilida) es muy baja en hidrocarburos no polares y clorados tal como tolueno y tetracloruro de carbono mientras que tiene solubilidad muy alta en disolventes de polaridad media tal como N, N-dimetilformamida, sulfxido de dimetilo, y dietilamina. El paracetamol es soluble en alcoholes, en agua es mucho menor que en otros disolventespolares. Un gramo de paracetamol se solubiliza en: 70 mL de agua, 20 mL en agua en ebullicin 10 mL de alcohol 50 mL de cloroformo 40 mL de glicerina Levemente soluble en ter 3. Dosis teraputica: Es poco probable que el acetaminofn provoque efectos txicos. El acetaminofn se absorbe rpidamente y en forma casi total en el tubo digestivo, e inicia su efecto entre 15 y 30 minutos. Se metaboliza en el hgado, donde cerca del 4% se convierte en un metabolito toxico que el organismo puede manejar con facilidad cuando el paciente toma dosis normales. Con dosis altas, este metabolito puede provocar necrosis heptica, lo que hace necesario estar al tanto de la toxicidad en pacientes que toma dosis nicas que exceden 200 mg/kg y advertir sobre los riesgos de dosis altas (mximo 4 g al da)

Jarabe: En nios el rango de dosis es de 20-30 mg/kg/dosis repetidas cada 4-6 horas con una dosis mxima de 50-75 mg/kg en 24 horas. 4. Mecanismo de accin: Accin perifrica (efecto local en el sitio de la lesin) La accin perifrica se relaciona con la inhibicin de medidores perifricos de dolor. Accin central (efecto espinal o supraespinal) Inhibe la sintetasa de xido ntrico. Revierte la hiperalgesia inducida por estimulo de receptores de NMDA Revierte la hiperalgesia inducida por sustancias P Disminuye la liberacin espinal de PGE2 Tiene accin indirecta sobre la serotonina en la medula espinal. Inhibe la COX-2 cerebral.

5. Estructura qumica e identificar grupos ionizables:

El paracetamol tiene dos grupos funcionales, grupo fenol y un grupo aminoacetilado. El grupo fenlico puede ionizarce, y el valor de pka es 9.7.el grupo N-acetil-amino es un grupo neutro amida. Esto es tpico de los grupos amida. La solubilidad en agua incrementa con el incremento de la ionizacin del grupo fenlico y la mayor solubilidad es obtenida cuando el grupo es ionizado completamente a pH mayores a 12.

6. Definir la forma farmacutica en solucin y la va de administracin: Solucin oral Jarabe uso peditrico 7. Definir los excipientes de la formulacin, concentracin y funcin. Establezca las incompatibilidades de cada excipiente: Tabla1. Formulacin de jarabe paracetamol 2,5% (250mg/100ml) INGREDIENTES Parte I Paracetamol Polietilenglicol 600 (PEG 600) Glicerina Aguas usp Parte II Sacarosa Agua usp Metilparabeno Sdico Propilparabeno Sdico cido ctrico monohidratado Agente Colorante Agente Saborizante CONCENTRACIN 2,5 g 10,0 g 2,5 g 30,0 mL 30,0 g 20,0 g 0,150 g 0,030 g 0,070 g 2,50 mg 0,25 mL FUNCIN Principio activo Solubilizador, cosolvente Diluyente y edulcorante, cosolvente Diluyente Agente edulcorante Diluyente Conservante Conservante Modificador de pH Agente Colorante Agente Saborizante

Porcentaje de parabenos: Metilparabeno Sdico = 0.150 % Propilparabeno Sdico = 0,030 %

Excipientes: Polietilenglicol 600 (PEG 600) Familia de polmeros de xido de etileno y de naturaleza polar e hidrosoluble. HO-CH2-(CH2-O-CH2)n-CH2-OH Usos: Cosolventes, viscozantes. Tambin excipientes de supositorios, en pomadas, en cpsulas de gelatina blandas. Solubilidad: Todos los grados de polietilenglicol son solubles en agua y miscibles en todas las proporciones con otros glicoles de polietileno (despus de la fusin, si es necesario). Las soluciones acuosas de alto peso molecular pueden formar geles. Los glicoles de polietileno Lquidos son solubles en acetona, alcoholes, benceno, glicerina, y glicoles. Polietilenglicoles slidos son solubles en acetona, diclorometano, etanol (95%). Incompatibilidades: La reactividad qumica de glicoles de polietileno es principalmente limitada a los dos grupos hidroxilo terminales, que pueden ser ya sea esterificados o eterificados. Sin embargo, todos los grados pueden exhibir alguna actividad oxidante debido a la presencia de impurezas de perxido y productos secundarios formados por autooxidacin. Los grados de polietilenglicol lquido y slido pueden ser incompatibles con algunos agentes colorantes. La actividad antibacteriana de algunos antibiticos se reduce en bases de glicol de polietileno, en particular la de la penicilina y bacitracina.La eficacia de conservacin de los parabenos tambin puede verse afectada debido a la unin con glicoles de polietileno. Los efectos fsicos causados por las bases de polietilenglicol incluyen ablandamiento y licuefaccin en mezclas con fenol, cido tnico, y cido saliclico. La decoloracin de las sulfonamidas y ditranol. Si el peso molecular es mayor de 600 ya son slidos o semislidos (no se usan como solventes).

Glicerina: En soluciones orales, la glicerina se usa como un disolvente, agente edulcorante, conservante antimicrobiano, y aumenta la viscosidad. La glicerina es higroscpica. La glicerina pura no es propensa a la oxidacin por la atmsfera en condiciones de almacenamiento normales pero se descompone al calentarla intensamente, con la evolucin de la acrolena txica. Las mezclas de glicerina con agua, etanol (95%), y propilenglicol son qumicamente estables. La glicerina puede cristalizar si se almacenan a bajas temperaturas, los cristales no se funden hasta que se caliente a 208C. Incompatibilidades: La glicerina puede explotar si se mezcla con agentes oxidantes fuertes tales como trixido de cromo, clorato de potasio, o permanganato potasio. En solucin diluida, la reaccin procede a un ritmo ms lento con varios productos de oxidacin que se forman. La decoloracin negra de la glicerina se produce en presencia de la luz, o en contacto con xido de zinc o nitrato bsico de bismuto. Mejora la solubilidad de muchas sustancias. Contribuye a mejorar los caracteres organolpticos, debido a su sabor dulce, alta densidad y viscosidad que posee. La glicerina y el propilenglicol son sustancias glicogenticas, es decir, estos materiales son convertidos en glucosa en el cuerpo. (Retarda la cristalizacin de la sacarosa) Agua usp: Vehculo: agua purificada USP, se obtiene por procesos de filtracin ablandamiento-prefiltracin y desmineralizacin (intercambio inico). Sacarosa: La sacarosa tiene una buena estabilidad a temperatura ambiente y en humedad relativa moderada. Absorbe hasta el 1% de humedad, que se libera al calentar a 908C. Carameliza cuando se calienta a temperaturas superiores a 1608C. Las soluciones de sacarosa son susceptibles a la fermentacin por microorganismos, pero resistente a la descomposicin en concentraciones ms altas, por ejemplo, por encima de 60%.

Agente colorante, Agente saborizante: Segn referencia estndar. Metilparabeno sdico y Propilparabeno sdico: La actividad antimicrobiana delmetilparabeno y otros parabenosse reduce considerablemente en la presencia de tensioactivosno inicos, tales como polisorbato 80, como resultado de la formacin de micelas. Sin embargo, el propilenglicol (10 %) ha demostrado potenciar la actividad antimicrobiana de los parabenos en presencia de tensioactivos no inicos y evitar la interaccin entre metilparabeno y polisorbato 80. Incompatibilidades con otras sustancias, tales como bentonita, trisilicato de magnesio, talco, goma de tragacanto, alginatode sodio, aceites esenciales , atropinade sorbitol. Tambin reacciona con varios azcares y afines alcoholes de azcar. La absorcin de metilparabeno por plsticos tambin ha sido informada; la cantidad absorbida depende del tipo de plstico y el vehculo. Se ha afirmado que la baja densidad y frascos de polietileno de alta densidad no absorben metilparabeno. El Metilparabeno se decolora en la presencia de hierro y es sujeto a la hidrlisis por bases dbiles y cidos fuertes.Propilparabeno junto con metilparabenoutilizan para la conservacin de diversasformulaciones farmacuticas. cido ctrico monohidratado: (ya sea como el monohidrato o material anhidro) es ampliamente utilizado en las formulaciones farmacuticas y productos alimenticios, principalmente para ajustar el pH de las soluciones. El cido ctrico es incompatible con tartrato de potasio, el lcali y carbonatos alcalino-trreos y bicarbonatos, acetatos, y sulfuros. Incompatible tambin con agentes oxidantes, bases, y la reduccin de nitratos. Es potencialmente explosivo en combinacin con nitratos metlicos. En el almacenamiento, la sacarosa puede cristalizar a partir de jarabes en la presencia de cido ctrico.

8. Establecer un protocolo de preparacin acorde con mtodos solubilizacin fsica propuesto (complejacin, hidrotopa, solubilizacin micelar y cosolventes). Solubilizacin fsica: Cosolvencia

de

PROCESO DE SOLUBILIZACIN DEL PARACETAMOL (Parte I)

Calentar el PEG (50 C)

Adiconar al PEG el Paracetamol (agitar 10 minutos)

Calentar Glicerina (50 C)

Mezclar (PEG + Paracetamol) + Glicerina (agitar 20 minutos) solucin transparente

Calentar Agua (50 C)

Adicionar lentamente (PEG + Paracetamol + Gicerina) al Agua

Agitar 10 minutos Una solucin Traslucida es obtenida

PRODUCCIN DE JARABE DE PARACETAMOL

Pesar exactamente la sacarosa

Adicionar la Sacarosa al agua caliente (65 C)

Agitar hasta disolver y filtrar la solucin

Adicionar al filtrado el cido ctrico monohidratado , el metilparabeno sdico y el propilparabeno sdico. (agitar)

Adicionar la "parte I" (Proceso de solubilizacion ) lentamentamente. (agitar)

Chequear el pH y si es necesario ajustar con cido ctrico

Agregar el color y saborizante (agitar) y ajustar volumen a 100 mL

9. La estabilidad qumica asociada al principio activo: El principio activo Paracetamol es estable en un rango de pH comprendido entre 4-7 a 25C. El mtodo de la farmacopea britnica para el anlisis de paracetamol involucra el calentamiento de este bajo reflujo con cido concentrado, generando un retroceso en la reaccin de sntesis, el cido cataliza la hidrolisis de amida en una amina y un cido carboxlico de la siguiente manera:

En la formulacin del jarabe de paracetamol se debe tener en cuenta que no haya un sobrecalentamiento en las etapas de produccin, es por esto que la temperatura debe estar en un rango de 50 a 60 C, adems el cido empleado para regular el pH es el cido ctrico, que se comporta como cido dbil, conduciendo a un pH comprendido entre 5.5 y 6. Las condiciones anteriores nos garantizan que el grupo amida de la molcula del paracetamol no va a sufrir hidrlisis cida.

10.Estabilidad fisicoqumica de la forma farmacutica elegida. Detallar y explicar cada uno de los posibles procesos de inestabilidad y el por qu se pueden presentar, adems como evitar dicha inestabilidad:

Dilucin superficial del jarabe en un envase cerrado Se produce como consecuencia de la evaporacin del disolvente que se condensa en las superficies internas superiores del envase, que retorna despus a la superficie del producto y produce una capa diluida que se constituye en un

medio ideal para el crecimiento de microorganismos. Para evitar tal acontecimiento es necesario cuidar de no envasar en caliente y usar en la formulacin conservantes adicionales.

Cristalizacin Las condiciones de almacenamiento y uso del jarabe pueden llevar a la cristalizacin del azcar en el interior del tapn de la rosca que se usa para sellar los envases, con lo que se impide su apertura. Este efecto se puede evitar si se aaden alcoholes polihdricos como sorbitol, glicerol, propilenglicol. Tanto la estabilidad qumica como la fsica de las soluciones en su envase previsto son importantes, pues la solucin debe conservar su transparencia, color, olor, sabor y viscosidad iniciales durante el periodo de vida til del medicamento. La transparencia se puede evaluar fcilmente por examen visual o midiendo su densidad ptica despus de agitar el producto, de igual forma el color tambin se puede evaluar visualmente o espectrofotomtricamente.

BIBLIOGRAFA REMINGTON, Joseph Price. Remington: the science and practice of pharmacy. 21th ed. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia. USA. 2006. Pg 1730. Hansen S., Pedersen J., Rasmussen K. Introductin to Pharmaceutical Chemical Analysis. John Wiley & Sons. USA. 2012. Pg 306. NPCS (Niir Project Consultancy Services). Investment Opportunity in Drugs & Pharmaceutical Projects. India. 2013. Pg 48. Abdullahu B, Shehu V, Laji A, Islami H. Study of formulation of pharmaceutical solution form of paracetamol in the pediatric clinical practice. Med Arh. 2012;66(1):5-8.