4 Dermatologa Venezolana. Vol.

45, N 3, 2007
Artculo
Micosis fungoides
Estudio clnico prospectivo
en una cohorte de pacientes venezolanos
Elzabeth Ball, Rosmary Martn
Dermatloga, Dermatopatloga. Servicio de Dermatologa, Hospital Universitario de Caracas.
Universidad Central de Venezuela. Caracas, Venezuela. E-mail: [email protected]
Resumen
La micosis fungoides (MF) es un linfoma cutneo de clulas T (LCCT) caracterizado por la inltracin de la piel por
pequeas clulas con ncleo cerebriformes que usualmente expresan un inmunofenotipo de clulas T colaboradoras
maduras (CD4+). Esta entidad tiene un patrn clnico- patolgico distintivo y su evolucin es de progresin lenta e indo-
lente con lesiones cutneas que pueden aparecer meses aos antes del diagnstico.
Objectivo: estudiar la epidemiologa, caractersticas clnicas, historia natural y evolucin de un grupo de pacientes
con MF seguidos en un centro de referencia de dermatologa en Venezuela.
Mtodo: se realiz un estudio prospectivo de pacientes con diagnstico clnico, histolgico e inmunohistoqumico
de MF evaluados y seguidos en el servicio de Dermatologa del Hospital Universitario de Caracas durante un perodo
de 8 aos (1998-2006). Los siguientes datos fueron recolectadas: sexo, edad, intervalo pre-diagnstico, variante clnica,
tipo, localizacin y extensin de las lesiones al momento del diagnstico, estadio clnico/TNM, niveles de LDH, contaje
de eosinlos y evolucin durante el perodo de seguimiento. Las variables edad, sexo, tipo de lesin cutnea, niveles de
LDH, contaje de eosinlos y estadio TNM fueron analizados como factores pronsticos. Los eventos adversos analizados
fueron: muerte, remisin parcial, remisin completa, progresin y recadas. La asociacin entre variables independientes y
dependientes fue realizada por la prueba exacta de Fisher (p < 0,05). Las curvas de sobrevidas se calcularon con el mtodo
de Kaplan-Meier. El test de log-rank se utiliz para los anlisis de sobrevida y determinar los factores pronsticos.
Resultados: de un total de 73 pacientes con linfoma cutneo de clulas T evaluados en nuestro centro, 54 casos (74%)
fueron diagnosticados como MF. 33 mujeres y 21 hombres (1,5:1) con una edad media de 45,7 aos. La mcula fue el tipo
de lesin predominante al momento del diagnstico. 79,6% de los pacientes estaban en estadio temprano y el 20,3%
restante estaban en estadios avanzados. 29 pacientes (53,7%) tena la forma clsica de MF. La segunda variante clnica
ms frecuente fue el tipo hipopigmentado, seguida de la variante foliculotrpica. El tiempo medio de intervalo pre-diag-
nstico fue de 56,4 meses. El tiempo medio de seguimiento fue 53,07 meses. 16 pacientes (29,62%) presentaron recadas
durante el perodo de seguimiento. No se encontr diferencia estadsticamente signicativa entre la edad y el estadio TNM.
Sin embargo, los pacientes en estadios tempranos eran ms jvenes que los pacientes en estadio clnicos tardos. En el
momento del cierre de la cohorte 7 de 54 pacientes haban fallecido, uno presentaba progresin de la enfermedad, uno
estaba en recada, 20 en remisin total, 10 en remisin parcial, 10 presentaban enfermedad estable y en 5 se desconoca
su evolucin clnica. Las variables edad, sexo, intervalo pre-diagnstico, extensin de las lesiones, nivel de LDH y contaje
de eosinlos no fueron factores pronsticos signicativos. Se observ una asociacin estadsticamente signicativa entre
el estadio clnico TNM y la progresin de la enfermedad; pacientes con tumores tenan peor pronstico.
Conclusiones: en nuestra cohorte venezolana, la MF fue el LCCT ms comn. Predominando en el sexo femenino
y afectando pacientes entre la 4ta y la 5ta dcada de la vida, sin embargo, el rango de edad es amplio y con frecuencia
afecta pacientes jvenes. La variante de MF clsica e hipopigmentadas fueron las formas de presentacin clnicas ms
frecuentes. La enfermedad tiene un buen pronstico con una baja tasa de mortalidad, especialmente en estadios clnicos
tempranos. El factor pronstico ms importante en nuestro estudio fue el estadio clnico TNM. Pacientes con lesiones
tumorales al momento del diagnstico tuvieron peor pronstico. De acuerdo a la literatura revisada, este el primer estudio
prospectivo de pacientes con MF publicado en Latinoamrica.
Palabras clave: micosis fungoides, factores pronsticos, sobrevida, evolucin.
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Artculo
Introduccin
Los linfomas cutneos de clulas T (LCCT) representan un
grupo heterogneo de linfomas no Hogdkin caracterizados
por una proliferacin clonal de linfocitos T maduros y clulas
asesinas naturales con capacidad de anidamiento cutneo
1
.
Aunque los LCCT constituyen slo el 2,2% de los linfomas,
son la forma de linfoma cutneo ms frecuente (75-80%)
2
.
La micosis fungoides (MF) es el tipo de LCCT ms comn. El
trmino fue utilizado por primera vez por un dermatlogo
francs, Alibert, en 1806, para describir una erupcin cutnea
Mycosis fungoides
Prospective clinical study in a cohort of venezuelan patients
Abstract
Mycosis fungoides (MF) is a cutaneous T-cell lymphoma characterized by inltration of the skin with small cells with
cerebriform nuclei that usually express a mature peripheral T-helper cell (CD4+) immunophenotype. It has distinctive
clinicopathological features and its evolution is typically quite slow, with years between the rst manifestations and the
development of advanced stages of disease.
Objective: to study a cohort of patients with MF presenting to a tertiary referral skin center in Venezuela, documenting
the epidemiology, clinical characteristics, treatment and outcome.
Methods: this is a single center prospective cohort study of patients with clinical, histological and immunohistoche-
mical diagnostic criteria for MF at our center over an 8-year period (1998-2006). The following data were obtained: sex,
age at diagnosis, duration of symptoms, clinical variant, type and extent of lesions, TNM disease stage, natural history and
clinical outcome on follow up. Age, sex, type of cutaneous lesions, levels of lactic deshydrogenase (LDH), eosinophil count
and TNM stage were analyzed as prognostic factors. The outcome of patients was dened as: death from the disease,
the treatment or its complications, total remission, partial remission, progressive disease or stable disease. The adverse
events analyzed were death, progression and relapses. The association between independent and dependent variables
was performed by the Fisher exact test (p < 0,05). The survival curves were calculated using the Kaplan-Meier method.
The log-rank test was used for the survival analysis and to determine prognostic factors.
Results: from a total of 73 patients with cutaneous T-cell lymphoma diagnosed at our center during this period, 54
cases of MF (74%) were diagnosed. 33 females and 21 males (1,5:1) with a mean age of 45,7 years. The predominant type
of cutaneous lesion at presentation was patches. 79,6% of the patients were in the early stages, while 20,3% were in ad-
vanced stages. 29 patients (53,7%) had classical MF. The second most frequent clinical variant was the hypopigmented
type, followed by the folliculotropic variant. The mean pre-diagnostic interval was 56,4 months. The mean duration of
follow up was 53,07 months. Sixteen patients (29,62%) relapsed during the follow-up period of 19 months. We found
no statistically signicant correlation between TNM stage and age. However, patients in early stages were younger than
those with advanced disease. At the end of the study, 7 of 54 patients died of MF, 1 had progressive disease, 1 was in
relapse, 20 were in total remission, 10 were in partial remission, 10 had estable disease and 5 were lost to follow up. Age,
sex, pre-diagnostic interval, extension of the lesions, levels of LDH and eosinophil count were not signicant as prognostic
factors. However, T stage of disease had a statistically signicant correlation with disease progression and death; patients
with tumors had very poor outcomes.
Conclusions: In our Venezuelan cohort, MF, the commonest cutaneous T cell lymphoma is more frequent in females,
affecting patients between the 4th and 5th decades of life, however the age range is broad, and frequently affects young
patients. Classical and hypopigmented MF are the most frequent clinical types. The disease has a good prognosis with a
low mortality rate especially in early stages. The most important prognostic factors leading to a signicantly poorer survival
in our study were the T stage of the disease. Patients with tumors at the moment of diagnosis had a worse prognosis. To
our knowledge, this is the rst prospective study of a cohort of patients with MF in Latin America published so far.
Key words: mycosis fungoides, prognostic factors, survival, clinical outcome.
que evolucionaba a tumores con aspecto de hongos
1
.
La micosis fungoides se dene como una una proliferacin
clonal de linfocitos T maduros post-tmicos con capacidad de
anidamiento cutneo, morfolgicamente caracterizados por
ser linfocitos T pequeos a medianos de ncleos cerebrifor-
mes
3
. Es tpicamente una enfermedad crnica, de progresin
lenta e indolente con lesiones cutneas que pueden aparecer
meses aos antes del diagnstico
1
. La historia natural carac-
terstica de la enfermedad cutnea comienza por una etapa
de parches o mculas, que progresan a placas y que con el
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tiempo evolucionan a tumores. Las lesiones afectan predomi-
nantemente reas no expuestas como el abdomen inferior,
muslos o glteos, as como las mamas en las mujeres
1,3,4
.Los
pacientes con tumores caractersticamente se presentan
con una combinacin de parches, placas y tumores que con
frecuencia se ulceran. Si slo los tumores estn presentes, sin
mculas o placas previas o concurrentes, el diagnstico de
MF es muy poco probable y debe considerarse otro tipo de
LCCT
3
. En etapas tardas de la enfermedad ocurre invasin
de los ganglios linfticos y vsceras. En el Tabla 1 se describe
la clasicacin actual por estadios
4
.
Tabla 1. Estadio de la MF/SS (Clasicacin de Bunn y Lamberg)
7
Estadio Temprano
IA Placa o parche < 10% SC (T1)
IB Placa o parche > 10% SC (T2)
IIA T1-2, adenopata palpable (biopsia negativa) (N1)
Estadio Intermedio
IIB Tumores cutneos (T3)
III Eritrodermia (T4)
IVA T1-4, biopsia de ganglio positiva (N2)
Estadio Tardo
IVB Compromiso visceral
Se han reportado diversas variantes clnico-patolgicas
de MF que dieren sustancialmente de la forma clsica de
Alibert-Bazin y son consideradas como variantes atpicas,
tales como folicular (previamente llamada micosis fungoides
tipo mucinosis folicular), siringotrpica, vesculo-ampollar,
granulomatosa, poiquilodrmica, hipo o hiperpigmentada,
unilesional, palmoplantar, verrugosa o papilomatosa, tipo
prpura pigmentaria, pustulosa, ictiosiforme y Woringer-Ko-
lopp, entre otras
5,6
. Se dice que la MF es una gran simuladora
que puede imitar en su presentacin clnica a ms de 50
entidades clnicas
6,7
.
El diagnstico se basa en la combinacin de caractersticas
cnicas, histopatolgicas e inmunohistoqumicas. Histolgi-
camente, la MF se caracteriza por la presencia de linfocitos
atpicos medianos y pequeos con ncleo cerebriformes
e hipercromticos que invaden la epidermis (epidermo-
tropismo). La presencia de colecciones intraepidrmicas
de clulas atpicas, llamadas microabscesos de Pautrier, es
muy caracterstica, pero se observa slo en una minora de
los casos
8,9
. Los linfocitos neoplsicos tienen un fenotipo
de clulas T memoria maduras CD3+, CD4+, CD45Ro+ y
CD8-, en la mayora de los casos. La prdida de antgenos
pan-linfocitos T como CD2, CD3 y CD5 es frecuente y es de
importancia diagnstica
3
. En cuanto al inmunogenotipo, el
rearreglo clonal del gen del receptor de clulas T es detec-
tado en la mayora de los casos, pero puede no detectarse
clonalidad en las etapas tempranas de la enfermedad. El
estudio inmunohistoqumico e inmunogentico es de ayuda
diagnstica, pero su importancia es secundaria y no sustituye
a la clnica y a la histopatologa, pilares fundamentales en el
diagnstico de MF.
Se realiz un estudio prospectivo de una cohorte de
pacientes con micosis fungoides. El objetivo de este estudio
fue describir las caractersticas clnicas, epidemiolgicas y la
evolucin de la enfermedad en estos pacientes y compa-
rarlas con estudios similares de pacientes en otros pases.
Igualmente se determinaron variables pronsticas.
Pacientes y mtodo
Se realiz un estudio prospectivo de pacientes con
diagnstico de MF evaluados y seguidos en el servicio de
Dermatologa del Hospital Universitario de Caracas durante
un perodo de 8 aos, desde octubre de 1998 hasta junio de
2006. En este perodo de tiempo se han diagnosticado en
nuestro servicio 80 casos de linfomas cutneos primarios,
de los cuales 73 han resultado LCCT y 7 linfomas cutneos
de clulas B. El diagnstico de MF clsica y sus variantes se
bas en criterios clnicos, histopatolgicos e inmunohisto-
qumicos ya conocidos
3
. Se excluyeron los pacientes con
LCCT diferentes a MF, parapsoriasis o casos con hallazgos
histolgicos equvocos.
A todos los pacientes se les realiz una historia clnica
completa, examen fsico, exmenes de laboratorio de rutina,
incluyendo hematologa completa y qumica sangunea,
niveles de deshidrogenasa lctica, serologa para VIH y
HTLV-1, una o ms biopsias de piel para estudio histolgico
de rutina con coloracin de hematoxilina-eosina y estudio
inmunohistoqumico, tomografa axial computarizada de
cuello, trax, abdomen y pelvis con el n de descartar en-
fermedad extracutnea. Se realiz determinacin de clulas
de Szary en la mayora de los pacientes, biopsia de ganglio
linftico en pacientes con adenopatas y biopsia de mdula
sea slo en pacientes con enfermedad extracutnea y/o
con eritrodermia.
En cada paciente se registraron las siguientes variables:
sexo, edad, intervalo pre-diagnstico (tiempo transcurrido
entre la aparicin de la primera lesin cutnea y el momento
del diagnstico), variante clnica, tipo, localizacin y extensin
de las lesiones al momento del diagnstico, estadio clnico
de la enfermedad de acuerdo a la clasicacin TNM, niveles
de LDH, contaje de eosinlos, tratamientos recibidos y
evolucin durante el perodo de seguimiento. Los eventos
registrados durante el perodo de seguimiento fueron los
siguientes: muerte por causa de MF o por otra causa, remisin
parcial, remisin completa, progresin y recadas. Se realiz el
seguimiento con reevaluaciones cada 3 6 meses de acuerdo
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a cada paciente individualmente en la consulta de linfoma
del servicio de Dermatologa del HUC. Los pacientes que no
asistieron regularmente a la consulta se contactaron por va
telefnica para conocer su evolucin clnica.
Caractersticas demogrcas
Dado el amplio rango de edad de los pacientes incluidos
en esta cohorte se distribuyeron en tres grupos de edad: un
primer grupo menores de 25 aos, un segundo grupo entre
26 y 49 aos y el tercero, mayores de 50 aos.
Extensin de la enfermedad
La extensin de la enfermedad fue clasicada como limitada
o generalizada. Se deni como enfermedad limitada la pre-
sencia de 5 menos lesiones en forma simultnea connadas
a 1 2 reas anatmicas. La enfermedad generalizada como
compromiso simultneo de ms de dos reas anatmicas con
ms de 5 lesiones. Se consideraron como reas anatmicas las
siguientes: cabeza y cuello, tronco anterior, tronco posterior,
miembros superiores y miembros inferiores.
Estadio de la enfermedad
Los estadios de la enfermedad se denieron de acuerdo
al esquema TNM conocido como la clasicacin de Bunn y
Lamberg (Tabla 1). Se consideraron como estadios tempra-
no, los pacientes en estadios IA, IB y IIA y estadios tardos los
pacientes en estadio IIB, III, IVA y IVB.
Sobrevida, pronstico
y anlisis estadstico
Se deni la condicin clnica del paciente en el momento
del cierre de la cohorte en base a las siguientes deniciones:
muerte como resultado de la enfermedad, sus complicacio-
nes o el tratamiento. Remisin completa: sin evidencia clnica
de la enfermedad. Remisin parcial: mejora mayor o igual al
50% pero con evidencia clnica de la enfermedad. Progresin:
con respecto a la evaluacin inicial, aumento de la extensin
de la enfermedad y/o extensin a otros rganos. Enfermedad
estable: sin cambios con respecto a la presentacin clnica
al momento del diagnstico. Los eventos adversos tomados
en cuenta fueron los siguientes: muerte, progresin de la
enfermedad y recadas.
Se realiz la prueba de la mediana para comparar las
medianas de seguimiento en relacin con las recadas. La
asociacin entre las variables independientes y las variables
dependientes se estableci mediante la prueba exacta de
Fischer, con un nivel de signicancia estadstica p < 0,05.
Las curvas de sobrevida fueron calculadas desde la fecha del
diagnstico histolgico hasta la fecha del cierre de la cohorte
(junio de 2006) utilizando el mtodo de Kaplan y Meier. La
prueba de Wilcoxon se utiliz cuando se registr una alta
variabilidad. Al realizar los anlisis de sobrevida se utiliz el
log-rank test para relacionar las variables predictivas y las
variables respuestas (muerte, remisin parcial, completa,
progresin y enfermedad estable). El anlisis estadstico se
realiz con el programa Statgraphics versin 6.1.
Resultados
De un total de 73 pacientes con LCPCT evaluados y segui-
dos en la consulta de linfoma del servicio de Dermatologa
del Hospital Universitario de Caracas, desde octubre de 1998
hasta junio de 2006, se diagnosticaron 54 casos con micosis
fungoides, constituyendo el 73,97% de todos los casos de
LCPCT y por lo tanto la forma ms frecuente.
Epidemiologa
En la Tabla 2 se resumen las caractersticas demogrcas
de los 54 pacientes con MF: 33 pacientes del sexo femenino
y 21 del sexo masculino (1,5:1). Con edades comprendidas
entre 6 y 78 aos al momento de realizarse el diagnstico
(media: 45,75 aos). Once pacientes (20,37%) tenan menos
de 25 aos, quince (27,77%) entre 26 y 49 aos y 28 (51,85%)
mayores de 50 aos (Grco 1). La edad media para el sexo
femenino fue de 47,67 aos y 42,76 aos para el sexo masculi-
no, no observndose diferencia estadsticamente signicativa
entre ambos sexos con respecto a la edad (p=0,365).
Tabla 2. Caractersticas demogrcas de 54 pacientes
con diagnstico de MF seguidos en la consulta de linfoma
del HUC entre 1998-2006
a) Sexo
Femenino 33 (61,11%)
Masculino 21 (38,88%)
Femenino: Masculino 1,5:1
b) Edad al momento del diagnstico (aos)
Rango 6-78
Media 45,75
Mediana 50
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Caractersticas clnicas
En la Tabla 3 se presentan las caractersticas clnicas de la
poblacin estudiada. El intervalo pre-diagnstico (desde el
inicio de las manifestaciones clnicas hasta el diagnstico)
oscil entre 1 mes y 360 meses, con un promedio de 56,40
meses (4,7 aos) y una mediana de 26 meses. Con respecto
al tipo y extensin de las lesiones (Grco 2), diez y seis pa-
cientes (29,62%) presentaron mculas, siete (12,96%) placas,
nueve (16,66%) tanto mculas como placas, diez (18,51%)
tumores asociados a otras lesiones como mculas, placas o
lceras, uno (1,85%) lcera como lesin nica y el resto de
los pacientes presentaron combinaciones de los diferentes
tipos de lesiones sin tumores. Un paciente se present con
eritrodermia. No se evidenci asociacin estadsticamente
signicativa entre la edad al momento del diagnstico y el
tipo de lesin (p=0,2529).
La mayora de los pacientes (81,48%) presentaban 3 ms
reas anatmicas afectadas. La localizacin ms frecuente los
miembros inferiores, el trax posterior y anterior. Seguidos
por los miembros superiores y con menor frecuencia cabeza
y cuello (Grco 3).
Tabla 3. Caractersticas clnicas de 54 pacientes con diagnstico
de MF seguidos en la consulta de linfoma del HUC entre 1998-2006
Intervalo pre-diagnstico (meses)
Rango 1-360
Media 56,40
Mediana 26
Tipo de lesin cutnea
Mcula 16 (29,62%)
Placa 7 (12,96%)
Mcula placa 9 (16,66%)
Tumor ulcera otra lesin 10 (18,51%)
Eritrodermia 1 (1,85%)
lcera 1 (1,85%)
Estadio TNM
IA 10 (18,51%)
IB 29 (53,70%)
IIA 4 (7,40%)
IIB 8 (14,81%)
III 1 (1,85%)
IVA 1 (1,85%)
IVB 1 (1,85%)
Variante clnica
Clsica 29 (53,7%)
Variantes 25 (46,29%)
MF Hipopigmentada 13 (24%)
Mucinosis folicular 4 (7,4%)
Lesin nica 3 (5,55%)
Variante palmar 1 (1,85%)
Variante plantar 1 (1,85%)
Eritrodermica 1 (1,85%)
Tipo Prpura pigmentaria crnica 1 (1,85%)
Woringer-Kolop 1 (1,85%)
En cuanto a la distribucin de los pacientes segn el estadio
de la enfermedad, 10 pacientes (18,51%) se presentaron en
estadio IA, 29 pacientes (53,70%) estadio IB, 4 pacientes (7,40%)
estadio IIA, 8 pacientes (14,81%) estadio IIB, y los tres restantes
en estadio III, IVA y IVB, respectivamente. Es decir, 43 pacientes
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(79,6%) en estadio temprano y 11 (20,3%) en estadio tardo. No
se evidenci asociacin estadsticamente signicativa entre la
edad de los pacientes al momento del diagnstico y el estadio
de la enfermedad (p=0,2588) (Tabla 4).
Tabla 4. Distribucin de los pacientes segn estadio y edad (p=0,2588)
Estadio Grupo Estadio
Total
Temprano de Edad Tardo
21 < 50 aos 5 26
22 > 50 aos 6 28
43 Total 11 54
De los 54 pacientes, 29 pacientes (53,7%) presentaron la for-
ma clsica (Fotos 1, 2, 3 y 4) y 25 casos (46,29%) se presentaron
como variantes de MF (Grco 4). La variante ms frecuente fue
la MF hipopigmentada con 13 casos (24%) (Fotos 5, 6 y 7), segui-
da de 4 casos tipo folicular (7,4%), 3 casos con lesiones nicas
(5,5%) (Fotos 8, 9 y 10), 1 caso con Woringer-Kolop, 1 tipo prpu-
ra pigmentaria crnica, 1 eritrodermia, una forma palmar y otra
rrelacin entre la presencia de eosinoia y el estadio de la enfer-
medad. En cuanto a los niveles de deshidrogenasa lctica (LDH)
al momento del diagnstico y su relacin con el estadio clnico
no se evidenci asociacin estadsticamente signicativa.
Foto 1. Micosis fungoides clsica: mculas y ppulas
Fotos 2 y 3. Micosis fungoides clsica: placas
Foto 4. Micosis fungoides clsica: placas y ppulas
plantar. Dos de los
cuatro casos de MF
folicular fallecieron
por progresin de
la enfermedad.
En catorce pa-
cientes (25,92%) se
evidenci eosin-
ofilia al momento
del diagnstico,
definindose sta
como un contaje
de eosinlos ma-
yor o igual a 5% en
sangre perifrica.
No se encontr co-
10 Dermatologa Venezolana. Vol. 45, N 3, 2007
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Foto 5. Micosis fungoides:
variedad hipopigmentada en una nia de 6 aos
Foto 6. Micosis fungoides:
variedad hipopigmentada en una joven de 25 aos
Foto 7. Micosis fungoides:
lesiones hipopigmentadas e hiperpigmentadas
Foto 8. Variante folculotrpica
(antes llamada tipo mucinosis folicular)
Foto 9. Lesin nica de micosis fungoides Foto 10. Micosis fungoides tipo prpura pigmentaria crnica
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Sobrevida y pronstico
El tiempo total de seguimiento de los 54 pacientes oscil
entre 1 mes y 391 meses con un promedio de 53,07 meses
y una mediana de 27,5 meses. Slo en cinco pacientes no
se conoci su estado clnico en el momento del cierre de
la cohorte. En el 90,7% de los pacientes, se realiz el segui-
miento hasta la culminacin del estudio. Al momento del
cierre de la cohorte, 7 pacientes haban fallecido (6 por MF
y una paciente por infarto agudo del miocardio), 1 paciente
presentaba progresin de la enfermedad, 1 estaba en recada,
20 pacientes estaban en remisin completa, 10 pacientes en
remisin parcial, 10 con enfermedad estable y en 5 pacientes
no se conoca su condicin clnica.
Trece pacientes (24,07%) se mantuvieron sin recadas
durante el tiempo de seguimiento y 16 presentaron recadas
(29,62%) (Tabla 5). Al comparar la mediana de tiempo de
seguimiento entre los grupos con recadas y sin recadas, se
observ que el grupo con recadas tena un mayor tiempo de
seguimiento, 63 meses, mientras que en el grupo sin recadas
la mediana de tiempo de seguimiento fue de 19 meses. Esta
diferencia fue estadsticamente signicativa con una prueba
exacta de Fischer menor de 0,0004, lo que evidencia que a
mayor tiempo de seguimiento mayor es la posibilidad de
recadas. No se observ diferencia estadsticamente signica-
tiva en cuanto al sexo y la edad con el nmero de recadas.
Tabla 5. Caractersticas de las Recadas

Paciente
Intervalo
Evolucin

libre (meses)
1 4 Progresin - Muerte
2 2 Remisin completa
3 14 Recada
4 2 Remisin completa - Recada - Progresin
5 9 Remisin completa - Recada -
Remisin parcial
6 15 Remisin parcial
7 17 Remisin completa
8 5 Progresin - Remisin parcial
9 24 Remisin parcial
10 17 Remisin parcial
11 298 Remisin completa
12 99 Remisin completa
13 84 Remisin completa
14 24 Enfermedad estable
15 5 Enfermedad estable
16 8 Remisin completa
Al relacionar el estadio clnico TNM de la enfermedad
con los tres grupos etarios seleccionados, no se observ
relacin estadsticamente signicativa entre ambas variables
(p=0,2588). Sin embargo, al analizar la Tabla 6 se observa que
todos los pacientes menores de 25 (10 pacientes) estaban en
estadio temprano, mientras que 11 (25%) de los 44 pacientes
mayores de 25 aos estaban en estadio tardo. De manera
que se evidencia una tendencia a un estadio clnico ms
avanzado a mayor edad, pero sin signicancia estadstica.
Tabla 6. Distribucin de pacientes segn estadio y grupo etario
Grupo Estadio Estadio
Total

de Edad Temprano Tardo
< 25 aos 10 0 10
26-49 aos 11 5 16
> 50 aos 22 6 28
Total 43 11 54
Al momento del cierre de la cohorte ocurrieron en total 10
eventos adversos: 7 muertes como consecuencia o no de la
enfermedad, progresin de la enfermedad en dos casos y un
paciente que recay en el momento del cierre de la cohorte.
Al comparar la relacin entre el nmero de eventos adversos,
estadio de la enfermedad y edad no se encontr relacin es-
tadsticamente signicativa (p=0,4167) (Tabla 7). Sin embargo,
podemos observar diferencias en cuanto al tipo de evento
adverso, evidencindose que el evento adverso ocurrido ms
frecuente en los estadios tardos fue muerte (7 pacientes).
Mientras que los eventos adversos ocurridos en pacientes con
estadios tempranos fueron tres: progresin de enfermedad
en dos pacientes y recada en un paciente (Tabla 8).
Tabla 7. Distribucin de eventos adversos segn estadio
y edad al momento del cierre de la cohorte
Grupo Estadio Estadio
Total

de Edad Temprano Tardo
< 50 aos 2 3 5
> 50 aos 1 4 5
Total 3 (progresin 7 (muertes) 10
y recaida)
Tabla 8. Distribucin de tipo de eventos adversos segn estadio y edad
Grupo de Edad Estadio Temprano Estadio Tardo
< 50 aos (1 ,1 rx) IB, IA (3dx) 2 IIB, 1 IVA
> 50 aos (1P) IA (4dx) 3IIB, 1III
P: progresin, rx: recada, dx: defuncin
12 Dermatologa Venezolana. Vol. 45, N 3, 2007
Artculo
Se observ una relacin estadsticamente signicativa entre
el estadio de la enfermedad y la sobrevida (Grco 5), es decir, a
ms avanzado el estadio, menor sobrevida. Tambin se encontr
que la sobrevida sin evento adverso relacionada con el tipo de
lesin era estadsticamente signicativa con una p < 0,01. Es
decir, los pacientes que presentaban tumores y/o lceras tenan
una sobrevida menor que aquellos que presentaban otro tipo
de lesin (Grco 6). No se encontr relacin estadsticamente
signicativa al comparar el tipo de lesin con la edad y el tipo
de evento adverso (Tabla 9).
remisin completa, 3 remisin parcial, 3 se mantuvieron con
enfermedad estable, uno present progresin de la enfermedad
y en uno de los casos se desconoce la evolucin.
Discusin
De acuerdo a la literatura revisada, el presente es el primer
estudio prospectivo de pacientes latinoamericanos con micosis
fungoides. Otros estudios publicados en la literatura latinoame-
ricana han sido retrospectivos
10-12
. Aunque es el tipo de linfoma
cutneo ms frecuente (74% en este estudio), la MF es una
enfermedad de baja incidencia y a veces de difcil diagnstico
debido a la variabilidad en su presentacin clnica y a que en las
etapas iniciales los hallazgos histopatolgicos pueden ser sutiles.
La incidencia anual en diferentes pases es variable: 0,62 x 100.000
habitantes en Singapore
13
, 0,5 x 100.000 en Holanda
14
y 0,36 x
100.000 habitantes en Estados Unidos
15
. Estas cifras indican que
es una enfermedad poco frecuente tanto en caucsicos como
en asiticos. En Venezuela, donde la poblacin es predominan-
temente de raza mixta, tomando en cuenta que se presentaron
54 casos en un centro de atencin terciario en un perodo de 8
aos, puede concluirse que se trata de una enfermedad poco
frecuente en la poblacin general.
El intervalo pre-diagnstico observado en este estudio fue
prolongado, con una mediana de 53 meses, indicando que el
diagnstico se hace tardamente. Otros estudios tambin repor-
tan una duracin de los sntomas en el momento del diagnstico
de unos 50 meses
16-18
. Ello puede deberse al desconocimiento
de la enfermedad por parte de mdicos no dermatlogos, a que
la MF puede simular muchas enfermedades inamatorias de la
piel
6,7
o bien a que en sus inicios la enfermedad produce escasa
sintomatologa y tiene un comportamiento indolente. Aunque
el intervalo pre-diagnstico fue prolongado, casi el 80% de los
casos fueron diagnosticados en estadios tempranos (IA,IB,IIA)
y slo el 20% en estadios tardos (IIB,III y IV). Esto reeja la larga
historia natural de la enfermedad.
El discreto predominio de la enfermedad en el sexo femenino
observado en este estudio, con una relacin mujer/ hombre de
1,5 a 1, diere de lo reportado en otros estudios, en los cuales se
reporta una mayor incidencia en el sexo masculino con una rela-
cin hombre/mujer que vara entre 1,2 a 1
13,14,16,17
. Se ha armado
que la MF afecta predominantemente poblacin adulta mayor,
sobre todo a partir de la 5ta dcada
13
. En el extenso estudio de
Stanford la edad media de presentacin fue de 57 aos
16
, en un
estudio holands de 309 casos fue de 61 aos
18
y en un estudio
japons de 64,3 aos
19
. La edad media en esta casustica fue de
45,75 aos con una mediana de 50 aos, menor a los estudios
previamente mencionados, pero mayor que en el estudio de
Singapore donde la edad media fue de 33 aos
12
.
Casi el 50% de nuestros pacientes fueron menores de 50 aos,
el 20% fueron menores de 25 aos y el rango de edad fue muy
amplio oscilando entre los 6 y 78 aos. En el estudio de Zackheim
et al
19
, el rango de edad fue de 5 a 93 aos, la media de 56,5 aos,
slo 10% de los pacientes eran menores de 30 aos y el 68,9% de
Tabla 9. Distribucin de los pacientes segn edad y tipo de lesin
Grupo de Edad Tumor + lcera Otras lesiones Total
< 50 aos 6 (3dx) 20 (rx, p) 26
> 50 aos 6 (dx) 22 (p, dx) 28
Total 12 42 154
P: progresin, rx: recada, dx: defuncin p=0,2529
En cuanto a la relacin entre la variante clnica de MF y el tipo
de evento adverso se observ que dos de los 4 pacientes con la
variante foliculotrpica y el nico caso con eritrodermia fallecie-
ron. De los 13 pacientes con MF hipopigmentada, 5 presentaron
Dermatologa Venezolana. Vol. 45, N 3, 2007 13
Artculo
50 aos o ms. Mientras que en el estudio de Kim et al el rango
de edad fue de 12 a 88 aos, con una media de 57 aos
16
. Estas
cifras indican que la MF no es una enfermedad exclusiva de la
edad avanzada y que puede afectar a pacientes de cualquier
edad incluyendo adultos jvenes y nios. El presente estudio
sugiere que en Venezuela la MF afecta pacientes ms jvenes
en comparacin con lo reportado en otros pases.
Con respecto al tipo, extensin y localizacin de las lesiones
se realizaron las siguientes observaciones: el tipo de lesin ms
frecuente fueron las mculas o parches y en segundo lugar
la combinacin de mculas, placas y tumores (Fotos 5 y 6), lo
cual reeja la historia natural de la enfermedad. La presentacin
clnica en forma de eritrodermia o lceras aisladas fue muy poco
frecuente. La mayora de los pacientes presentaron lesiones en
ms de 3 reas anatmicas, siendo las ms afectadas zonas no
expuestas como tronco y miembros inferiores. Se observ un
caso con afectacin exclusiva palmar y otro con inicio de la
enfermedad en las plantas y pliegues interdigitales simulando
una tia peds.
Se han descrito mltiples variantes clnicas de MF. En este estu-
dio las variantes ocurrieron en el 46,29% de los casos. La variante
ms frecuente fue la MF hipopigmentada en 13 pacientes (Fotos
7 y 8), seguida de la forma folculotrpica (Foto 9). Esto coincide
con el estudio de Ting Tan et al, quienes observaron que la MF
hipopigmentada, la tipo prpura pigmentaria crnica (Foto 10)
y la variante ictiosiforme ocurrieron casi en el 45% de los casos
y que de stas, la forma hipopigmentada fue la ms frecuen-
te
13
. La micosis fungoides hipopigmentada se caracteriza por
mculas y parches hipocrmicos, no descamativos, de bordes
irregulares y mal delimitados, asintomticos o con escaso pru-
rito a predominio de tronco y extremidades inferiores con o sin
placas de grosor leve a moderado
21
. Ha sido considerada como
una variante poco frecuente de MF y para el ao 2000 slo se
haban reportado unos 30 casos en la literatura
22
. Sin embargo,
el presente estudio y otros indican que es la variante clnica ms
frecuente en pacientes no caucsicos
13,22
. Se comporta de una
forma indolente, con buena respuesta a las terapias tpicas,
pero con tendencia a la recurrencia
22
. La segunda variante ms
frecuente de MF fue la forma folculotrpica (antes llamada MF
tipo mucinosis folicular) en 4 pacientes. Esta variante afecta sobre
todo cabeza, cuello y tronco superior; las lesiones son ppulas y
placas foliculares, inltradas y eritematosas, a veces asociadas con
alopecia
5,24
. Estudios recientes han demostrado que esta variante
tiene un comportamiento ms agresivo y un peor pronstico que
la MF clsica
24,25
. En el presente estudio, dos de los cuatro casos
de MF folicular fallecieron por progresin de la enfermedad.
Tancrede-Bohin et al reportaron que un contaje absoluto ele-
vado de eosinlos en sangre perifrica y unos niveles elevados
de LDH en el momento del diagnstico son factores pronsti-
cos adversos en MF asociados con progresin y muerte
26
. En el
presente estudio no se observ una relacin estadsticamente
signicativa entre estos parmetros y el estadio clnico de la
enfermedad o la evolucin de los pacientes.
La MF se caracteriza por presentar una historia natural caracte-
rizada por perodos de remisin parcial o completa en respuesta
a los diferentes tratamientos y recadas de la enfermedad a pesar
de los tratamientos. En esta casustica se observaron recadas
aproximadamente en el 30% de los pacientes. Se evidenci
una relacin estadsticamente signicativa entre el tiempo de
seguimiento y el nmero de recadas, reejando la historia
natural de la enfermedad. Al relacionar el estadio clnico con los
grupos etreos, no se observ una diferencia estadsticamente
signicativa, pero s una tendencia a que los pacientes de mayor
edad presentaron estadios clnicos ms avanzados, coincidiendo
con otros estudios
20
.
El evento adverso muerte ocurri en 7 de los 54 pacientes
(12,9%), todos los cules se encontraban en estadios tardos de
la enfermedad. Se observ una relacin estadsticamente signi-
cativa entre el estadio clnico y la sobrevida. Una observacin
importante fue que el tipo de lesin clnica inuy en la sobrevida:
los pacientes con tumores y/o lceras presentaron una sobrevida
menor, de modo que la presencia estas lesiones se considera un
factor pronstico adverso. Estas observaciones coinciden con
otros estudios. Zackheim et al compararon la sobrevida de una
cohorte de pacientes con MF y la poblacin general, observando
que los pacientes con T1 tenan una sobrevida similar a la pobla-
cin general, con T2 era del 67,4% a los 10 aos y con T3 (tumores)
y T4 (eritrodermia) del 39,2 y 41% a los 10 aos, respectivamente.
El estudio de Kim et al reporta resultados similares y describe que
menos del 10% de los pacientes estadio IA progresan o mueren
de la enfermedad. En nuestro estudio, slo 1 de 10 pacientes
estadio IA progres (10%) y ninguno falleci durante el perodo
de seguimiento. La presencia de ganglios linfticos clnicamente
palpables no inuy en la sobreviva (estadio IIA), pero uno de
los pacientes con ganglios histolgicamente positivos (IVA)
falleci. Estas observaciones no tienen signicancia estadstica
por el pequeo nmero de pacientes, pero coinciden con otros
estudios
20,27
.
Para el momento del cierre de la cohorte, 55,5% de los pa-
cientes se encontraban en remisin parcial o completa, 18,5%
presentaban enfermedad estable, 12,9% haban fallecido (85%
por MF), 1,85% haban progresado y 1,85% haban recado. En el
estudio de Kim et al la mortalidad fue del 43% y 26% estaban vivos
y en remisin
25
. Estas diferencias con el presente estudio son atri-
buibles a que la mayora de nuestros pacientes se encontraban
en estadios tempranos de la enfermedad y al menor nmero de
pacientes con respecto a otros estudios de cohorte.
El estudio prospectivo ms extenso publicado hasta ahora es
el de Kim et al, con 525 pacientes con MF y Sindrome de Szary.
En este estudio, los factores pronsticos adversos independientes
ms importantes fueron la edad del paciente, la clasicacin T y
la presencia o ausencia de enfermedad extracutnea
16
. En el pre-
sente estudio slo dos pacientes presentaron enfermedad extra-
cutnea al momento del diagnstico (slo uno de ellos falleci),
pero el estadio T3 (presencia de tumores) fue un factor pronstico
adverso estadsticamente signicativo. No se pudo determinar si
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Artculo
el estadio clnico tuvo valor pronstico por el pequeo nmero
de pacientes. Sin embargo, Coninck et al determinaron en su
estudio que la sobrevida media de pacientes estadio 4 es de 13
meses y que el riesgo de progresin a enfermedad extracutnea
es del 0% para los pacientes T1, 10% para los pacientes T2, 35%
para los pacientes T3 y 41% para los pacientes T4
28
.
Con respecto a la relacin entre la edad y el estadio clnico, en
el presente estudio no se observ una relacin estadsticamente
signicativa, sin embargo, se observ una tendencia a un estadio
clnico ms avanzado a mayor edad. Esto coincide con otros
estudios, en los cuales se ha observado que el estadio T1 es ms
comn y el estadio T4 es inusual en pacientes jvenes con MF
29
.
Reportes previos han determinado igualmente que el pronstico
y respuesta al tratamiento en pacientes jvenes menores de 20
aos es similar a los de pacientes de mayor edad
29,30
.
En conclusin, se presentan los resultados de un estudio
prospectivo de una cohorte de pacientes venezolanos con MF. Se
observ un predominio en el sexo femenino, un amplio rango de
edad y una media de edad menor a lo reportado en otros pases.
Un largo intervalo pre-diagnstico, indicando que el diagnstico
se hace en forma tarda debido al carcter indolente de la pre-
sentacin clnica y a la similitud con dermatosis inamatorias en
la piel. Sin embargo, la mayora de los pacientes se presentaron
en estadios tempranos de la enfermedad. Independientemente
de los tratamientos recibidos, el porcentaje de recadas fue alto. El
nmero de eventos adversos fue bajo, siendo el evento adverso
ms frecuente la muerte y sta ocurri en estadios tardos. Estos
resultados reejan la larga historia natural de la enfermedad,
con perodos de remisin y recada y baja mortalidad. El factor
pronstico adverso de signicancia estadstica encontrado en
este estudio fue la presencia de tumores en el momento del
diagnstico. Otras variables como edad, sexo, niveles de LDH y
eosinolia perifrica no tuvieron signicancia estadstica como
factores pronsticos.
Este estudio abre la posibilidad de realizar un estudio mul-
ticntrico prospectivo de pacientes venezolanos, e incluso de
pacientes latinoamericanos con MF. Lo cual contribuira a un
mayor conocimiento y mejor manejo de esta enfermedad en
nuestro medio.
Agradecimiento
Nuestro ms sincero reconocimiento y agradecimiento al Dr.
Jos Aviln Rovira, quien desinteresadamente realiz el anlisis
estadstico de este trabajo. Igualmente a la seccin de Hematopa-
tologa del Instituto Anatomopatolgico Jos A. ODaly, por la rea-
lizacin del estudio inmunohistoqumico nuestros pacientes.
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