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INNOVACIONES Y PERSPECTIVAS EN EL MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON SNDROME CARDIOMETABLICO

DIRECTOR: DR. MELCHOR ALPZAR SALAZAR

Mdulo 3:
Fisiopatologa
3.1 Diabesidad, mecanismos nuevos de patologas viejas.
En trminos generales, se entiende que la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) se presenta como una
enfermedad de sobrenutricin caracterizada por resistencia a la insulina y anormalidades en la
secrecin de insulina; lo que induce de forma gradual junto con otros factores como obesidad,
predisposicin gentica, rasgos propios de cada grupo tnico y sedentarismo, a un estado sostenido de
niveles de glucosa elevados en circulacin sangunea.
De esta manera un estado de sobrenutricin persistente deriva en un microambiente txico con cifras
elevadas de glucosa que impacta directamente en el sistema micro y macrovascular, efecto conocido
como glucotoxicidad. Para lograr una homeostasis en los niveles de glucosa en el organismo, por
debajo de 100 mg/dL , es necesario un balance entre la captacin de glucosa por los tejidos y la sntesis
de glucosa en el hgado. Aproximadamente, el 75% del total de glucosa en el organismo es captado por
los tejidos no sensibles a insulina incluyendo cerebro, eritrocitos, hgado e intestino mientras que el
resto es consumido por tejidos sensibles a insulina en los que se incluye msculo.
Como establece el trmino de sndrome, no es posible establecer una causa nica como responsable
del desarrollo del sndrome metablico (SMet), sin embargo es evidente que comparte rasgos clsicos
etiopatolgicos con la DMT2 que se consideran cardinales para su inicio como la adiposidad abdominal
y la resistencia a la insulina. Es as que surge el trmino de diabesidad como referencia a la estrecha
relacin que existe entre la obesidad y el desarrollo de DMT2.

3.1.1 Resistencia a la insulina.

La insulina es una molcula pleiotrpica que ejerce sus efectos en la captacin de aminocidos, sntesis
de protenas, protelisis, liplisis de triglicridos en tejido adiposo, actividad de lipoprotein lipasa,
secrecin de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL), captacin de glucosa en msculo y tejido
adiposo, sntesis de glucgeno en msculo e hgado y la produccin endgena de glucosa. Se divide a
los individuos como sensibles a la insulina o insulino-resistentes con base a su respuesta a un estmulo
de glucosa que puede ser de forma oral o intravenosa.
Las caractersticas de un fenotipo sensible a la insulina incluyen un peso corporal normal sin obesidad
central o visceral, una actividad fsica moderada y el consumo de una dieta baja en grasas saturadas.
En contraposicin, los individuos resistentes a la insulina presentan una alteracin en el metabolismo
de la glucosa o en su tolerancia que se refleja en una pobre respuesta a elevados niveles de glucosa en
el organismo; misma que es posible de observar y cuantificar con niveles de glucosa en ayuno, estados
de hiperglucemia o reduccin en la accin de la insulina posterior a una administracin intravenosa
(tcnica del clamp euglicmico) o reducciones en la supresin de la produccin endgena de glucosa.

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De forma general, las caractersticas de este fenotipo son ms propensas a encontrarse acompaadas
de sobrepeso y obesidad, sedentarismo y un consumo de una dieta alta en grasas saturadas.
Con respecto a la resistencia a la insulina en el tejido adiposo y a la expansin de los depsitos de
triglicridos en dicho tejido, el proceso de movilizacin de cidos grasos libres (liplisis) desde sus
depsitos se encuentra acelerado.
Bajo condiciones normales, la insulina inhibe la liplisis en tejido graso, sin embargo en el
establecimiento de la resistencia a la insulina, esta supresin no se lleva a cabo de forma adecuada, lo
que resulta en una mayor concentracin en plasma. En este proceso de hidrlisis grasa intervienen en
un 95% la lipasa sensible a hormonas (HSL) y la lipasa adiposa de triglicridos. Es as que se observa
una interrelacin entre la resistencia a insulina que condiciona la elevacin de cidos grasos y los
niveles elevados de cidos grasos que ocasionan resistencia a la insulina.
3.1.2 Obesidad
Existe suficiente evidencia que sugiere el papel que ejercen los depsitos de grasa visceral en la
produccin de cidos grasos libres y la resistencia a la insulina. Especficamente, los adipocitos de la
grasa visceral son ms sensibles a la liplisis mediada por catecolaminas en comparacin con los
adipocitos de la grasa subcutnea. Al mismo tiempo, los adipocitos contribuyen a la fisiopatologa del
SMet por medio de la produccin constante de citocinas pro inflamatorias.
Las dos adipocinas que presentan los mayores y ms potentes efectos sobre las funciones metablicas
y endcrinas del tejido adiposo son:el factor de necrosis tumoral alfa (TNF) y la interleucinas, sobre
todo interleucina 6 (IL-6). TNF es una citocina que ejerce mltiples efectos sobre el adipocito como la
estimulacin y aumento de liplisis, aumento de secrecin de leptina y disminucin de
adiponectina,interfiere con la accin de la insulina y reduce la expresin de GLUT-4, acta como
antagonista de la activacin de PPAR- por tiazolidinedionas.
Las acciones de TNF ms sobresalientes son de tipo anti-adipognicas y proapoptticas en la clula
adiposa. De la misma manera, tambin se ha descrito el papel de TNF como el principal blanco de
terapias en enfermedades francamente pro inflamatorias como artritis reumatoide y espondilitis
anquilopoytica con resistencia a la insulina. La IL-6 es producida en numerosos componentes del
sistema inmunolgico como macrfagos y otros tipos celulares como fibroblastos y clulas
endoteliales. La produccin de IL-6 es de tres veces ms abundante en tejido visceral intraabdominal
que en el subcutneo, lo que correlaciona de forma importante con la fisiopatogenia de la resistencia a
la insulina derivada de la obesidad central ya que la IL-6 adems de disminuir la actividad de la
lipoproteinlipasa (LPL) en tejido adiposo, estimula la produccin de leptina, liplisis y la sntesis de
triglicridos en el hgado.
Otro marcador establecido de inflamacin sistmica y factor de riesgo independiente de enfermedad
cardiovascular es la Protena C reactiva (PCR). Existe una marcada correlacin positiva entre los niveles
de leptina con los de esta protena y sus niveles circulantes altos se han asociado con obesidad y

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DMT2. La localizacin de PCR con la LDL modificada enzimticamente ha sido demostrada en las
lesiones ateroesclerticas iniciales. Adicional a la evidencia sobre la formacin de clulas espumosas
como resultado de la endocitosis de LDL modificada hacia el interior de los macrfagos, mediada por
los receptores scavenger, se ha postulado que esta captura tambin podra ser facilitada por la unin
de la PCR a la LDL modificada, a travs de los receptores para la PCR expresados en el macrfago. El
receptor principal de PCR en los macrfagos humanos parece ser el receptor FcgamaRII (CD32). Este
receptor podra entonces desempear un papel significativo en la generacin de las clulas
espumosas.
Algunas otras adipocinas que intervienen en la mayora de los procesos inflamatorios en el organismo
son:

Resistina en plasma Est asociada a obesidad, DMT2, inflamacin y aterosclerosis. Tambin se ha

asociado a presin sangunea sistlica, triglicridos altos y circunferencia de cintura. Sin embargo
existe una asociacin negativa con HDL-C.
IL-1 Asociada a inflamacin crnica y riesgo de SMet. Ms evidente en sujetos con baja ingesta de
cidos grasos poli-insaturados. Reduce la expresin del receptor de insulina sustrato 1 (IRS-1) a un
nivel transcripcional por un mecanismo dependiente de ERK (MAPK) y a un nivel post-transcripcional
independiente a ERK. Al tener IRS-1 como blanco, IL-1 es capaz de impedir la sealizacin y accin de
la insulina, por eso es posible que est participando con otras citocinas para desarrollar la resistencia a
la insulina en los adipocitos.
IL-6 Citocina con liberacin en tejido adiposo y msculo esqueltico. Tiene una asociacin positiva
con IMC, insulina en ayuno y desarrollo de DMT2, y una asociacin negativa con HDL-C. Eleva
momentneamente la actividad de la MAPK y tiene un impacto en el metabolismo de glucosa y lpidos.
IL-10 Asociada a la resistencia a la insulina, obesidad, SMet, DMT2. Existe una correlacin con
adiponectina en pacientes con SMet, pero no en individuos sanos.
IL-18 Promueve la produccin de TNF e IL-6. Tiene una correlacin positiva con IMC, triglicridos,
presin sistlica y diastlica, insulina y glucosa en ayuno, y una asociacin negativa con HDL-C. Suprime
la expresin de la adiponectina en adipocitos 3T3-L1.
Visfatina Tambin conocida como factor estimulante de colonias de clulas pre-B o PBEF. Es una
adipocina con alta expresin en la grasa visceral. Se ha propuesto como un marcador de grasa visceral
acumulada en nios obesos. La visfatina esta asociada a caractersticas del SMet y IMC, pero no a la
resistencia a la insulina o enfermedades cardiovasculares. El mecanismo de accin por el que la
visfatina produce inflamacin no parece estar mediado por un receptor de membrana clsico. Por el
contrario, la visfatina es una protena con actividad enzimtica intrnseca capaz de generar un
compuesto denominado mononucletido de nicotinamida (NMN). El NMN generado por la visfatina
parece ser el responsable de la accin inflamatoria de esta protena. De hecho, si se inhibe la actividad
enzimtica de la visfatina con un frmaco denominado APO866, esta protena del tejido adiposo pierde
su capacidad para inflamar a las clulas vasculares.
De forma ms reciente se ha descrito el papel del almacenaje de las gotas lipdicas intracelulares en la
obesidad. En un estado de obesidad, los lpidos fluyen hacia la circulacin como resultado de una falta
de la capacidad de almacenaje del tejido adiposo por lo que en consecuencia, los lpidos comienzan a

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almacenarse de forma ectpica en diferentes tejidos, incluyendo el msculo esqueltico (lpidos

intramiocelulares). Este depsito ectpico de grasa excede la demanda intracelular y deriva en eventos
lipotxicos y contribuyen al desarrollo de la resistencia a la insulina. En el paciente obeso se presenta
hiperglucemia y deterioro en la tolerancia a la glucosa cuando la grasa corporal se encuentra
distribuida en su mayor parte en el segmento abdominal superior o tambin llamada tipo androide.
De forma paradjica, los lpidos intramiocelulares se encuentran aumentados tanto en atletas
entrenados de alto rendimiento como en pacientes con DMT2 por lo que se cree que la acumulacin
ectpica de lpidos per se, no induce resistencia a la insulina. Al estudiar esta paradoja del atleta, se ha
observado que una sesin de ejercicio previene la resistencia insulina al fraccionar cidos grasos libres
hacia la sntesis de triacilglicerol en el msculo esqueltico. De esta manera, el promover el depsito
de triacilglicerol pudiera mejorar la sensibilidad a la insulina.
Por otro lado, en este proceso de control lipdico intracelular, tambin intervienen protenas de
cubierta lipdica las cuales juegan un papel importante en el almacn y degradacin de las gotas
lipdicas. La familia de perilipina (PLIN) es probablemente una de las familias de protenas de cubierta
que mejor se ha caracterizado y que ms se ha relacionado con la adiposidad, la cual incluye PLIN 1,
PLIN2, PLIN 3, PLIN 4 y PLIN 5. Los miembros de esta familia cubren la superficie de las gotas lipdicas
intracelulares en los adipocitos y se cree que tienen la funcin de proteger a los triglicridos de la
accin de liplisis de la lipasa sensible a hormonas. La expresin elevada de perilipina parece estar
relacionada con un incremento en la adiposidad en humanos.
Adems se ha descrito que tanto la prdida de peso como el tratamiento con metformina, logran
disminuir los niveles de lpidos intramiocelulares, con lo que se aumentan los niveles de PLIN2 en
msculo esqueltico en paralelo a una mejora en la sensibilidad a la insulina. De esta manera, PLIN2 se
ha asociado con un mecanismo de proteccin contra la lipotoxicidad al facilitar el depsito de lpidos
intramiocelulares en forma de triglicridos.
Hoy en da el tejido adiposo es considerado como un rgano con funcin endocrina, capaz de secretar
diversas hormonas y mediadores de la inflamacin. Constituye la principal reserva energtica, con el
adipocito como principal unidad funcional.
De manera general, se distinguen dos tipos de tejido adiposo, el blanco y el pardo o marrn. El tejido
adiposo blanco (WAT, por sus siglas en ingls) es aquel donde tiene lugar su funcin endocrina y se
encuentra ampliamente distribuido en el cuerpo, dividido en dos compartimientos: subcutneo y
visceral. Entre el grupo de sustancias secretadas por el tejido adiposo se encuentran molculas
implicadas en la regulacin del peso corporal: leptina y adiponectina; en el sistema inmune: factor de
necrosis tumoral alfa (TNF-), interleucina 1 y 6 (IL-1 y 6); en la funcin vascular: angiotensina e
inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1; (PAI-1) y en el desarrollo de la resistencia a la insulina
con la resistina.
Por otro lado el tejido adiposo pardo o marrn (BAT, por sus siglas en ingls) fue descrito por primera
vez por Gals en 1670. Este tejido participa en la regulacin del metabolismo y en la termognesis,

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siendo abundante en los animales que hibernan, aunque tambin se ha descrito en no hibernantes,
como el hombre, principalmente en la etapa neonatal, en lactantes y nios. En los humanos disminuye
marcadamente despus de las 8 semanas de vida, aunque sigue habiendo cantidades pequeas en
todas las edades. En el adulto supone un 1% de la masa corporal encontrndose distribuida en la
regin axilar, subescapular, interescapular, intercostal, cervical, e inguinal.
El conocimiento de las adipoquinas y la funcin del tejido adiposo pardo nos permite explicar las vas
de inflamacin involucrados en la gnesis de la obesidad y constituyen futuros blancos teraputicos.
En los ltimos aos, las investigaciones se han enfocado a una mejor caracterizacin sobre el papel del
BAT como principal sitio de termognesis no temblorosa en mamferos, al mismo tiempo que se
sugiere como el efector de la termognesis inducida por la dieta. La termognesis que realiza el BAT,
tiene lugar a travs de una propiedad bioqumica nica de los adipocitos pardos en la mitocondria, en
la que la protena desacoplante del tejido adiposo pardo (UCP-1) desacopla fisiolgicamente la cadena
respiratoria. Es as que los adipocitos pardos producen mitocondrias altamente oxidativas que oxidan
activamente sustratos metablicos con la finalidad de disipar la energa qumica en forma de calor.

3.1.3 Mecanismos intracelulares del Sndrome metablico

Uno de los retos respecto al sndrome metablico consiste en comprender los mecanismos celulares
que unen las anormalidades metablicas con los efectos fisiopatolgicos que con el paso del tiempo se
traducirn a una expresin clnica. Adems de las adipocinas que se producen en un estado
proinflamatorio, estudios en el campo de la endocrinologa e inmunologa han establecido que el
exceso calrico induce un estado de inflamacin persistente en la circulacin y tejidos perifricos
metablicos, lo que afecta la homeostasis metablica en el cuerpo; contribuyendo a una familia de
enfermedades que incluyen obesidad, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hiperlipidemia
y otras que constituyen el SMet. Las clulas metablicas como los adipocitos, responden a este tipo de
agresiones con lo que dan inicio a la respuesta inflamatoria. En sujetos obesos comparados con
control, el tejido adiposo y el hgado exhiben un aumento en la actividad de tres cinasas con la
capacidad de inducir la expresin de citocinas inflamatorias: la cinasa c-Jun N-terminal (JNK), Ik cinasa
y protein cinasa R (PKR). Tambin se activan en los mismos tejidos metablicos el inflamosoma y los
receptores de tipo Toll (TLRs) del sistema inmune innato por medio de seales inflamatorias o
nutrientes. Estas cinasas regulan programas transcripcionales a travs de la protena activadora 1 del
factor de transcripcin (AP-1), el factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las clulas
B activadas (NF-k) y el factor regulador del interfern (IRF), lo que induce una regulacin positiva en
la expresin de los genes mediadores del proceso inflamatorio.
Con respecto a la relacin que se establece entre inflamacin y obesidad, sta resulta en la inhibicin
de la cascada del receptor de insulina por medio de JNK,IKK y PKR, lo que contribuye al desarrollo de
DMT2 al tener estas cinasas como blanco el sustrato del receptor de insulina 1 (IRS-1) por medio de la
fosforilacin y degradacin del mismo. En pacientes con DMT2, la expresin del antagonista

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pancretico al receptor IL-1 (IL-1Ra) se encuentra reducida al mismo tiempo que elevadas
concentraciones de glucosa inducen la produccin de IL-1 en clulas beta, derivando en una
anormalidad en la secrecin de insulina, disminucin de la proliferacin celular y apoptosis. De la
misma manera en pacientes obesos se ha sugerido que los niveles circulantes elevados de TNF
forman parte de la evolucin de la resistencia a la insulina, DMT2 y sus complicaciones por lo que se
han conducido numerosos estudios que relacionan una mejor en la sensibilidad a la insulina cuando se
bloquea la va de sealizacin de TNF.
Por otro lado, el incremento de la liplisis en el tejido adiposo, produce una movilizacin de cidos
grasos hacia la circulacin. A nivel molecular, la resistencia a la insulina se produce por medio de
mltiples mecanismos que pueden variar de un individuo a otro. De forma general, la resistencia a la
insulina es consecuencia de una deficiente sealizacin de la insulina causada por mutaciones,
modificaciones postraduccionales, defectos en la unin a su receptor o el incremento en la
concentracin plasmtica de cidos grasos libres.
En este sentido, el incremento en la concentracin plasmtica de cidos grasos libres induce
resistencia a la insulina por la inhibicin del transporte de glucosa estimulado por la insulina, que es
seguido de una reduccin en la sntesis de glucgeno en msculo y oxidacin de la glucosa. Se conoce
que este incremento tambin puede llevar a cabo cambios en la expresin del receptor de insulina (IR)
y alterar tanto la unin de la insulina con el receptor como el estado de fosforilacin de su dominio
cinasa. Adems, pueden inhibir la activacin de la enzima fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) dependiente
de IRS-1, lo que se asocia a un aumento en la fosforilacin en residuos de Ser/Thr del IRS-1 y se conoce
como un defecto del post-receptor. Tambin se ha descrito que los cidos grasos libres tambin
pueden alterar la activacin de Akt por medio de un aumento en la cantidad de ceramida y
diacilglicerol en clulas musculares en cultivo. Por otro lado, la activacin de la va de las cinasas
activadas por mitgenos (MAPK) tiene como consecuencia vasoconstriccin que se traduce en
disfuncin endotelial, aterioesclerosis, enfermedad coronaria e hipertensin arterial.
Las tiazolidinedionas (TZD) son una serie de agonistas del receptor- activador de la proliferacin de
peroxisomas (PPAR) que incrementan la activacin de este factor de transcripcin en el tejido
adiposo, restauran la funcin lipognica y disminuyen inflamacin. Las TZD tambin bloquean la
actividad de TNF de alterar los primeros pasos de la cascada de sealizacin de la insulina por medio
de la fosforilacin del receptor de insulina y aumento de la expresin de adiponectina.
3.2. Disfuncin de la clula beta
Uno de los aspectos iniciales en el estudio de los pacientes con diabetes y sndrome cardiometablico
es la prdida de la ciclicidad en su liberacin (11-14 minutos) en las primeras fases de la enfermedad,
misma que se ha visto mejora segn se logra el control glucmico del paciente, incluso con una mejora
en la presencia de la primera fase de la secrecin de la insulina.
Ahora es reconocido y aceptado que la liberacin anormal de insulina juega un papel importante en las
alteraciones ocasionadas por el incremento de la gluconeognesis heptica, en comparacin con la

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concentracin constante de insulina las oscilaciones rpidas de insulina son las que ocasionan
inhibicin de la produccin heptica de glucosa e incremento de la captura perifrica de glucosa, esto
mediante la disminucin en la captura de insulina por el hgado, mismo efecto que se presenta con las
alteraciones en la liberacin de insulina secundaria al alimento.
El entender el por que se genera esta alteracin en la secrecin de insulina es importante para evaluar
la fisiopatologa de la diabetes por lo que tratemos de enfocarnos en las causas de esta disregulacin
que antecede y acompaa a la DMT2.
La secrecin de insulina y la sensibilidad a ella estn relacionadas entre s. Las causas del declive de la
capacidad secretora de insulina en la DMT2 no estn claras, a pesar de que se supone que un segundo
defecto gentico junto con la resistencia a la insulina, lleva a un fracaso de las clulas beta. El pptido
amiloide de los islotes, o amilina, es co-secretado por las clulas beta y probablemente forma el
depsito de fibrillas amiloides que se encuentra en los islotes de DMT2 de larga evolucin. Tambin el
ambiente metablico puede ejercer un efecto negativo sobre la funcin de los islotes (figura 3.1.).
La hiperglucemia crnica altera de manera paradjica la funcin de los islotes (toxicosis por glucosa)
y lleva a un empeoramiento de la hiperglucemia. Adems, la elevacin de los valores de cidos grasos
libres (lipotoxicosis) empeora el funcionamiento de los islotes y la masa de clulas beta disminuye en
personas con DMT2 de larga evolucin.

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Figura 3.1. Microambiente proinflamatorio de la clulas beta. Adaptado y traducido de Cerf

ME(2013).
Beta cell
dysfunction
and
insulin resistance.Front.Endocrinol.4:37.
doi:
10.3389/fendo.2013.00037.
Es importante conocer la contribucin de la disfuncin de la clula beta y la resistencia a la insulina
tanto para la glucosa de ayuno alterada (GAA) como en la intolerancia a la glucosa (IGT) , para poder
ver la evolucin del SMet a DMT2, sabemos en este sentido que al menos 20-25% de los sujetos con
intolerancia a la glucosa tienen glucosa de ayuno alterada y que de los que tienen glucemia de ayuno
alterada el 30-45% tienen intolerancia a la glucosa.
En condiciones de ayuno, los pacientes con GAA y con IGT tienen mayores concentraciones de insulina
en ayuno que los que tienen tolerancia normal a la glucosa, la secrecin de insulina basal se
incrementa de manera paralela a el incremento de la glucosa de ayuno tanto en los pacientes con GAA
y con IGT, la concentracin de insulina a los 30 minutos durante la carga oral de glucosa es sin
embargo menor en los pacientes con GAA y con IGT que los sujetos normales, aun cuando tengan
elevaciones importantes de glucosa postcarga.
Sujetos con GAA predominantemente tienen resistencia a la insulina heptica donde juega un papel
importante la deficiencia de GLP-1 con la prdida de ciclicidad en la liberacin de la insulina y los
pacientes con IGT, tienen sensibilidad heptica ligeramente disminuida y resistencia severa a nivel
muscular.
Los pacientes con IGT aislada tienen disminucin en la primera fase de liberacin de insulina en
respuesta a carga intravenosa y en la fase temprana a la carga oral de glucosa, los pacientes con GAA
tienen defectos tanto en la primera fase intravenosa como en la fase temprana por va oral.
En este aspecto es donde toman relevancia las incretinas como GLP-1 disminuido en el paciente con
DMT2] que contribuye a esta alteracin en la secrecin y captura de insulina, ya que el GLP-1 regula de
manera importante la secrecin pulstil de insulina, que como ya vimos al estar anormal, altera su
captura a nivel heptico (figura 3.2.).

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Figura 3.2. Efectos de GLP-1 dependientes de la glucosa. Alpizar M. Guia para el manejo integral del
paciente diabtico. 4a edicion. Manual Moderno 2015. En prensa.

Por otro lado GIP se encuentra aumentado en el paciente con SMet pero aparentemente secundario a
resistencia a la misma. Por lo que contribuye de igual modo a la deficiencia de la pulsatilidad de
insulina dependiente de los alimentos.
Los pacientes con IGT muestran 2 anormalidades en la carga oral de glucosa: Incremento rpido y
continuo de la concentracin de glucosa sangunea y falla para su disminucin a las 2 horas. Es
entonces de esperarse que estas alteraciones contribuyan tanto a la presencia de glucemia de ayuno
alterada como a la hiperglucemia postprandial.
Desde hace mucho se conoce sobre esta disfuncin de la clula beta, que se manifest inicialmente
como la prdida de la primera fase de secrecin de insulina, es decir alteraciones en la capacidad de
almacenamiento y liberacin de insulina.
Quiz uno de los aspectos interesantes es como se modifica la masa total de clulas beta en el sujeto
obeso respecto al delgado, y que tanta prdida de la masa de clulas se logra con la edad.
Sabemos que cuando un paciente se hace obeso, por ello incrementa la masa total de clulas beta. En
general el paciente obeso incrementa en un 50% la masa de clulas beta respecto al sujeto delgado,
adems al hacerse diabticos el delgado pierde un aproximado de 40% del total de la masa de clulas
beta y el obeso un promedio del 63%.

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Este efecto de prdida de masa independiente a la prdida de la funcionalidad es uno de los

parmetros ms estudiados, ya que correlaciona con el hiperinsulinismo ya ampliamente estudiado del
sujeto obeso con resistencia a la insulina.
Por lo tanto existe un incremento ya fundamentado en la apoptosis de las clulas beta en el paciente
con DMT2, por lo que aparentemente este incremento de apoptosis sobre la capacidad compensatoria
de mayor produccin de insulina ante la hiperglucemia es la que determina que un paciente desarrolle
o no diabetes, pues sabemos que al menos en el 80% de los casos la hiperinsulinemia compensatoria
en pacientes con resistencia a la insulina no desarrollan diabetes.
La causa para esta muerte celular acelerada es variable y comentaremos algunas de ellas, siendo una
de las ms explicadas la presencia de depsito amiloideo.
Este depsito amiloideo precede o es coincidente con la presencia de diabetes, de hiperglucemia y
concluye con la destruccin de las clulas beta, y coinciden 2 grupos de investigadores a describir el
pptido que aumentan los depsitos amiloideos, conocido como amilina
La amilina de 37 amino cidos (aa), es normalmente producida y empacada con la insulina, pero la
secuencia de 25-28 aa es el que se encuentra aumentada en la diabetes, esta secuencia es la necesaria
para la formacin de las fibras amiloides, sin embargo para que esto suceda se requiere de altas
concentraciones del mismo que parece correlaciona de manera directa con los niveles de glucosa,
razn por la que es controversial si el depsito amiloideo fue el que ocasiona la diabetes o si la
hiperglucemia es la que ocasiona la destruccin de la clula beta favoreciendo el dao por depsito
amiloideo.
Adems de este factor es importante establecer que se han realizado estudios para evaluar las
caractersticas genticas implicadas en esta destruccin de las clulas beta. Esta predisposicin
gentica y el desarrollo gradual de la diabetes y SMet es el mayor indicador que los factores genticos
y el estilo de vida o los factores ambientales son lo que contribuyen al desarrollo de la enfermedad,
por lo que tanto la resistencia a la insulina y la deficiencia en la secrecin de la misma son los factores
de estudio ms importantes en la actualidad.
Dos factores de los que no nos podemos olvidar por la importancia que se la han dado en los ltimos
aos para la disfuncin de la clula beta y la apoptosis celular, son la glucotoxicidad y la lipotoxicidad,
las cuales se han atribuido junto con la resistencia a la insulina a la presencia de obesidad visceral.
La lipotoxicidad donde los cidos grasos libres (AGL) se consideran la unin entre obesidad y desarrollo
de diabetes], teniendo un efecto proapoptsico, esto en combinacin con estrs del retculo
endoplsmico, incrementa la sntesis de ceramida desde la serina y la condensacin de palmitoil CoA
con la induccin de sintasa de xido ntrico (ONs), e incremento en la formacin de xido ntrico el cual
se correlaciona a nivel de clula beta con aumento de la apoptosis.

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Los islotes pancreticos en medios ricos en cidos grasos, muestran disminucin en la respuesta de la
insulina al estmulo con glucosa, sntesis inadecuada de proinsulina, y apoptosis acelerada de clula
beta. Quiz por disminucin el la expresin de IDX-1 (transcriptor gentico para el desarrollo de clula
beta, metabolismo de glucosa y sntesis de proinsulina).
Los AGL contribuyen tambin mediante el aumento de triglicridos y su acumulacin a nivel
intracelular, con incremento en la actividad de protenas fijadoras de elementos (SREBP), las cuales
incrementan las protenas desacopladotas 2 (UCP2), que ocasionan respuesta inadecuada de secrecin
de insulina dependiente de glucosa, mediante reduccin en la produccin de ATP en respuesta a
glucosa.
La obesidad que acompaa a SMet es una obesidad central o visceral y constituye parte del proceso
patgeno. La mayor masa de adipocitos favorece el aumento de los niveles de cidos grasos libres
circulantes y otros productos de los adipocitos. Las adipocinas son diversos productos biolgicos
secretados por el tejido adiposo que adems de regular el peso corporal, el apetito y el gasto de
energa, tambin modulan la sensibilidad a la insulina. El aumento de los niveles de cidos grasos libres
con el aumento de la leptina, TNF-, resistina y niveles bajos de adiponectina favorecen a la resistencia
a la insulina en msculos de fibra estriada y en el hgado. Los cidos grasos circulantes libres
disminuyen la utilizacin de glucosa por parte del msculo estriado, estimulan la produccin de
glucosa por el hgado y aminoran la funcin de las clulas beta.
Por lo tanto hay mayor resistencia a la insulina en msculo estriado y hgado. A su vez, las adipocinas
tambin aumentan los niveles de marcadores de inflamacin como IL-6 y la protena C reactiva en la
DMT2. La inhibicin de las vas de seales inflamatorias como las del factor nuclear , al parecer
mejoran la sensibilidad a la insulina y mejoran la hiperglucemia en modelos animales.
Actualmente sabemos que el tejido adiposo no solamente contribuye al dao de la clula beta
mediante la liberacin de estos cidos grasos y el acmulo de triglicridos intracelulares (figura 3.3.).

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Figura 3.3. El adipocito como rgano multiendcrino. Alpizar M. Guia para el manejo integral del
paciente diabtico. 4a edicion. Manual Moderno 2015. En prensa.
A estos eventos tenemos que agregar la presencia de adipocinas liberadas tambin del tejido graso
como son: el factor de necrosis tumoral alfa (TNF), interleucina 6 (IL-6), leptina, adiponectina,
resistina, visfastina, adelina, protena fijadora de retinol 4, adipsina y omentina entre otras.
Existe activacin del factor de necrosis kappa/beta, con el subsiguiente incremento y acumulo de ON
sintetasa y favoreciendo el dao a la clula por incremento del estrs oxidativo, el efecto inicial es por
el incremento del estrs a nivel del retculo endoplsmico, con incremento en la sntesis de ceramida
por la fosforilacin de serina en lugar de tirosina a nivel postreceptora y esto ocasiona acumulo y
condensacin de palmitoil Coa, que es la que incrementa la cantidad de ONsintetasa y secrecin de ON
intracelular y por lo tanto muerte celular.
Leptina: Es una de las hormonas sintetizadas a nivel adiposo ms estudiadas, inicialmente para el
control del apetito y ahora en algunos estudios relacionada a la diabetes, especialmente cuando se
encontr que los niveles de leptina eran directamente relacionados a la hiperinsulinemia.
En la clula beta la leptina inhibe la liberacin de insulina mediante la activacin del gen SOCS3,
supresin de proinsulina, expresin y supresin de los canales de calcio mediante activacin MAPK, lo
que se conoce como eje adipo-insular.
Por lo tanto la insulina aumenta secrecin de leptina y la leptina inhibe expresin y secrecin de
insulina, efecto que se ve alterado cuando hay resistencia a la leptina como un paciente con
hiperleptinemia e hiperinsulinemia.

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La leptina, tambin se ha descrito, inhibe la expresin del antagonista para receptor IL-1, el cual
protege contra la unin de IL-1 beta, por lo tanto la hiperleptinemia mediante este proceso hace ms
susceptible a la clula beta para la apoptosis.
Quiz uno de los aspectos recientemente descritos ms interesantes, es la influencia que tiene la
leptina sobre la liberacin de las incretinas, especialmente considerando el papel que tienen estas
incretinas en la fisiopatologa y nuevas medidas teraputicas en el SMet y DMT2.
Sabemos que el GLP-1 disminuye glucemia mediante inhibicin de la secrecin de glucagn,
disminucin del vaciamiento gstrico y estmulo de la liberacin de insulina, proliferacin y neognesis
de la clula beta. Un aspecto importante es que los niveles de GLP-1 se encuentran disminuidos en el
paciente obeso], dentro de lo cual se ha encontrado que existen receptores a leptina en la membrana
de todas las clulas del epitelio intestinal, tanto en roedores como en clulas L de intestino humano.
Se demostr, que la concentracin fisiolgica de leptina estimula la secrecin de GLP-1 en rata, ratn y
clulas L, de manera dosis dependiente, lo cual es un efecto en el metabolismo de glucosa diferente al
previamente estudiado de la influencia de la leptina sobre la secrecin de insulina. Debido al efecto en
clulas L y clulas beta por parte de la leptina, es importante observar que el efecto es contradictorio,
es decir que por un lado estimula la secrecin de GLP-1 y secundariamente de leptina y por otro lado la
inhibicin de insulina por efecto directo en la clula beta, por lo que aparentemente el efecto sobre las
clulas beta es ms potente que el efecto en las clulas L.
Quiz el aspecto ms relevante es que ambos efectos son dependientes de los niveles de glucosa, es
decir, el efecto insulinotrpico de GLP-1 en la clula beta es glucosa-dependiente mientras que la
liberacin de insulina liberada por GLP-1 es solamente realizada por hiperglucemia.
Estos resultados muestran que la resistencia a la leptina puede ser una de las causas por las que existe
disminucin en la secrecin de GLP-1 en el individuo con diabetes desde que presenta obesidad.
Adiponectina: Hormona inversamente relacionada al desarrollo de diabetes, que induce a sensibilidad
a la insulina tanto en el msculo como a nivel heptico, con efecto poco estudiado en la clula beta,
donde se ve que en la lnea celular INS-1 la adiponectina tiene un efecto protector contra la apoptosis
inducida por citocinas y AGL, por lo tanto la disminucin encontrada de adiponectina en obesos
correlaciona tambin con el incremento de la apoptosis en los que desarrollan SMet.
El resto de las citocinas descritas como son resistina, visfastina, adelina, protena fijadora de retinol 4,
adipsina y omentina no han mostrado un efecto directo o indirecto en la funcin de la clula beta
aunque la adelina mostr que disminuye la sensibilidad de la clula beta a la glucosa para la secrecin
de insulina y la resistina se ha mostrado aumenta las citocinas proinflamatorias mediante incremento
del Factor de necrosis .

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La glucotoxicidad por su parte ya se encuentra ampliamente estudiada por su presencia tanto en

resistencia a la insulina como en la disfuncin secundaria de la clula beta, dado en parte por el efecto
de de una clula beta exhausta por la hiperglucemia y el factor compensador o hiperinsulinismo.
En este aspecto tenemos que diferenciar glucotoxicidad de agotamiento de la clula beta. El primero
se refiere al dao a la clula beta potencialmente irreversible y no fisiolgico causado por la exposicin
crnica a hiperglucemia, donde existe disminucin en la sntesis de insulina y la expresin gentica.
El agotamiento de la clula beta por su parte se refiere a disminucin fsica de grnulos de insulina
secundaria a la prolongada estimulacin con secretagogos tipo glucosa o no glucosa, es decir que la
secrecin de insulina no es posible, existe una resistencia a la glucosa.
El mecanismo de dao ocasionado por la glucosa se basa en los siguientes puntos:
1. Dao al retculo endoplsmico.

Aumenta la secrecin de proinsulina.

2. Incremento del calcio intracelular.

Este incremento del calcio intracelular aumenta las seales proapoptticas inducidas por la
hiperglucemia, esto correlaciona tambin con el mayor dao a las clulas beta ocasionado por las
sulfonilureas que tambin en su mecanismo de accin aumentan la concentracin de calcio
intracelular y por lo tanto el dao.
3. Generacin de radicales libres de oxgeno (ROS)

La hiperglucemia induce vas de estrs y dado que las clulas beta tienen bajos niveles de
antioxidantes se ha encontrado que los ROS interfieren con el RNAm del PDX-1 (Pancreas duodenum
homebox-1), la cual es importante en la expresin del gen de la insulina, y supervivencia de la clula
beta, este incremento se ha mostrado que se presenta mediante la elevacin de los marcadores de
estrs oxidativo como la nitrotirosina y la 8-hidroxi-2'-desoxiguanocina.
La hiperglucemia estimula de manera importante la va Fas (receptor de superficie) y la va fas ligando
(FasL) que se presentan habitualmente en clulas de islotes pancreticos inflamados como en clulas T
activadas, y que se han relacionado con el incremento y produccin intracelular de interleucina-1 la
cual se ha involucrado en la disminucin en la proliferacin e incremento de la apoptosis de la clula
beta, como uno de los factores que genticamente pueden condicionar a ciertas poblaciones a la
diabetes.
Este incremento en la ruta del Fas en la clula beta tambin puede deberse a que aparentemente lo
que presentan los pacientes con diabetes es disminucin del factor inhibidor del Fas conocido como
FLIP y que tambin se encuentra a nivel de la membrana celular y su accin natural es inhibir al FAS y al
FasL (figura 3.4.).

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Figura 3.4. Papel del factor de necrosis tumoral alfa en el desarrollo de apoptosis de la clula beta en
condiciones de hiperglucemia en diabetes. Alpizar M. Guia para el manejo integral del paciente
diabtico. 4a edicion. Manual Moderno 2015. En prensa.
El incremento de la actividad de Fas y consecuentemente de las IL-1 con disminucin del antagonista
de interleucina 1 (IL-1a), estas correlacionan con aumento de la actividad del Factor de necrosis
(NF) y de las seales proapoptticas a nivel intracelular como lo es la caspasa.
Adems del efecto ocasionado por la hiperglucemia a nivel intracelular, tenemos que agregar el efecto
directo ocasionado por la presencia de los factores como citocinas y adiponectinas, las cuales
incrementan el estrs oxidativo.
A su vez existe un aumento del almacenamiento de glucgeno, transporte de glucosa ineficiente en la
clula beta y tejido perifrico, defectos en el canal ATPasa sensible con expresin reducida de los
voltajes de los canales de calcio, prdida de la diferenciacin de la clula beta, sealizacin inadecuada
de glicerol fosfato o piruvato carboxilasa, defectos en la hidrlisis de membrana, captura de
mioinocitol reducida, etc.
En general el mecanismo de disfuncin de clula beta por hiperglucemia se encuentra bien estudiado,
pero en este rubro quiz lo ms interesante es evaluar el por que el paciente con SMet pese a tener un
buen control metablico presenta apoptosis y destruccin paulatina e irreversible de la clula beta.
En este sentido se ha demostrado que en una gran parte de los pacientes lo que nosotros hemos
considerado por mucho tiempo como hiperinsulinismo en el paciente con DMT2 es mas
hiperproinsulinismo, as como disminucin en el contenido de insulina en la clula beta lo que ha

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contribuido durante aos al conocimiento de la prdida de la primera fase de secrecin de la insulina,

con presencia de mayor cantidad de grnulos inmaduros para el almacenamiento de insulina en el
paciente con diabetes que el que no es diabtico.
El defecto aparentemente de la secrecin mayor de proinsulina es dependiente de glucosa, que
incluye disminucin en la expresin de PDX-1(que es un homebox-1 transcriptor) y que ayuda
preferentemente a la replicacin celular, implicada incluso en la neognesis de la clula beta a partir
de clulas ductales.
Este defecto en la hipersecrecin de proinsulina es ms evidente en el paciente con diabetes, no en el
obeso con hiperinsulinismo compensatorio, aparentemente este defecto se realiza con la disminucin
de la masa en clulas beta.

3.3. Prediabetes: un componente primordial del Sndrome metablico.

La DMT2 es considerada un problema primordial de tipo multifactorial en la salud pblica. En Mxico,
la prevalencia de esta entidad oscila entre 20 y 22% considerndose como una de las causas
principales de muerte ligada a enfermedades cardiovasculares. La elevada prevalencia de DMT2 puede
explicarse por el incremento en las cifras de obesidad crecientes en las ltimas dcadas.
La DMT2 es una enfermedad multifactorial caracterizada por un conjunto de anormalidades
metablicas, incluyendo una funcin deficiente de las clulas beta pancreticas y la resistencia a la
insulina en los msculos esquelticos, el tejido adiposo y el hgado. Estas anormalidades causan
hiperglucemia crnica y, a largo plazo, complicaciones graves. Combinados, estos defectos se
perpetan a s mismos y con el tiempo se agravan progresivamente. Se considera a la resistencia a la
insulina como uno de los mecanismos subyacentes al desarrollo de la DMT2.
La resistencia a la insulina reduce de forma dramtica la absorcin de la glucosa en tejidos perifricos,
y causa una sobreproduccin de glucosa por el hgado. Ambos defectos contribuyen a mantener la
hiperglucemia en pacientes con SMet
En etapas tempranas de la enfermedad, la resistencia a la insulina se encuentra presente y los
pacientes se encuentran en un estado hiperinsulinmico asintomtico aunque no necesariamente
hiperglucmico. Sin embargo, con el tiempo los mecanismos compensatorios fallan y los pacientes
progresan a una DMT2 manifiesta, cuyo primer trastorno es la ausencia de la primera fase de secrecin
de la insulina (figura 3.5.).

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Figura 3.5. Iceberg de la diabetes en el IMSS. Alpizar M. Guia para el manejo integral del paciente
diabtico. 4a edicion. Manual Moderno 2015. En prensa.
La DMT2 manifiesta representa el final del espectro, la punta del iceberg y en esta etapa, los pacientes
generalmente han desarrollado todas las complicaciones macroangiopticas tpicas de la enfermedad.
Los trastornos metablicos (resistencia a la insulina e hiperinsulinismo compensatorio) responsables
del SMet, pueden ser demostrados aos y probablemente dcadas antes de que la enfermedad sea
diagnosticada. El estado hiperglucmico o estado diabtico puede empezar hasta 10 aos antes de la
presentacin clnica de la enfermedad. En forma previa a la etapa preclnica hiperglucmica, un
periodo de normoglucemia vara desde 30 a 40 aos, pero la resistencia a la insulina y la
hiperinsulinemia compensatoria toman su lugar en este lapso. Este periodo puede ser dividido en uno
con alteracin de la tolerancia a la glucosa, que precede siempre a la diabetes franca, y un periodo con
tolerancia normal a la glucosa. Cada periodo o etapa se caracteriza fenotpicamente por grados
diferentes del sndrome de resistencia a la insulina, al que siguen grados variables de microangiopata y
macroangiopata, como se menciona en el cuadro 3.1.

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Cuadro 3.1. Historia natural del sndrome de resistencia a la insulina. Alpizar M. Guia para el manejo
integral del paciente diabtico. 4a edicion. Manual Moderno 2015. En prensa.
Al principio de la enfermedad, cerca de 40% de los pacientes con DMT2 presentan macroangiopata,
alrededor de 40% presentan microalbuminuria o macroalbuminuria y cerca de 50% sufren de
hipertrigliceridemia, mientras que slo 15% tienen retinopata1.
La divisin del SMet en etapas ms o menos definidas, da una oportunidad para predecir, prevenir y
tratar la enfermedad. Se han descrito diferentes etapas que caracterizan las fases prediabticas, donde
las caractersticas metablicas y clnicas varan. Los individuos propensos a desarrollar DMT2 pueden
ser diagnosticado con anticipacin de 15 a 40 aos antes del inicio de la enfermedad, por el conjunto
de datos familiares y el genotipo siguiente: normoglucemia, hiperinsulinemia en ayunas.
hipersecrecin a la insulina despus de una prueba de glucosa, triglicridos plasmticos en ayunas
elevados, obesidad o al menos aumentos en la grasa abdominal. Estas caractersticas deben ser
estudiadas en personas cuyas familias tienen antecedentes de DMT2, en las cuales las mediciones de
glucosa e insulina, sobre todo posprandiales son tiles para predecir el riesgo relativo de desarrollar la
enfermedad en 80% entre 10 y 25 aos antes de que se manifieste (cuadro 3.2.).

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Cuadro 3.2. Fisiopatogenia de la diabetes mellitus 2. Alpizar M. Guia para el manejo integral del
paciente diabtico. 4a edicion. Manual Moderno 2015. En prensa.
3.3.1. Mecanismos fisiopatolgicos en la DMT2
La resistencia a la insulina y la secrecin anormal de sta son aspectos centrales del SMet para el
desarrollo de DMT2. Esta resistencia a la insulina precede a los defectos de su secrecin, siendo que la
diabetes se desarrolla slo si la secrecin de insulina se torna inadecuada. Este tipo de diabetes al igual
que el de tipo 1 posee un fuerte componente gentico. Se trata de una enfermedad de tipo polignica
y multifactorial, porque adems de la susceptibilidad gentica; factores ambientales como la obesidad,
nutricin y actividad fsica modulan el fenotipo. Estudios recientes del vnculo con el genoma han
detectado algunos genes que conllevan un riesgo relativamente pequeo de que se presente este tipo
de diabetes. De gran importancia es una variante del gen 2 similar al factor de transcripcin, as como
los polimorfismos en los genes que codifican el receptor gamma activado por proliferadores de
peroxisoma, el conducto del potasio de rectificacin interna expresado en clulas beta, el
transportador de zinc expresado en las mismas clulas, IRS (sustrato 1 del receptor de la insulina) y
calpana 10. Sin embargo no se han identificado los mecanismos por los cuales tales alteraciones
genticas incrementan la susceptibilidad a presentar DMT2.

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La DMT2 es la causa de mortalidad ms importante en Mxico, actualmente la Asociacin Americana

de Diabetes (ADA), la Asociacin Europea para el estudio de Diabetes (EASD), la Asociacin de
Endocrinlogos Clnicos de Norte Amrica (AACE), la Federacin Internacional de Diabetes (IDF) las
guas de la Asociacin Latinoamericana para el estudio de la Diabetes (ALAD) y la Norma Oficial
Mexicana, recomiendan que su tratamiento est encaminado en lograr la mayor disminucin de
hemoglobina glucosilada (A1c).
Aunque el valor de la hemoglobina glucosilada (A1c), determinado por estas instituciones por el
momento vara entre 6.5% (EASD, AACE y el IDF) y 7% (ADA), todas concuerdan con que el objetivo
primordial es la disminucin constante y paulatina de la HbA1c en cada visita del paciente diabtico,
hasta lograr obtener valores glucmicos y de hemoglobina glucosilada A1c en la normalidad (6.1%).
Estas recomendaciones se basan en estudios epidemiolgicos (UKPDS, Steno 2 y DCCT) que han
mostrado la importancia de la disminucin de la hemoglobina A1c y su correlacin con la disminucin
del dao cardiovascular en un 35%, por cada 1% de disminucin de sta.
La DMT2 se caracteriza por una menor secrecin de insulina, resistencia a dicha hormona, produccin
excesiva de glucosa por el hgado y por el metabolismo anormal de grasa. Este tipo de diabetes
presenta en etapas iniciales una tolerancia a la glucosa casi normal, a pesar de la resistencia a la
insulina, porque las clulas beta pacreticas logran la compensacin al incrementar la produccin de
insulina. Al evolucionar la resistencia a la insulina y surgir hiperinsulinemia compensatoria, los islotes
pancreticos no pueden conservar el estado hiperinsulinmico y en ese momento surge la intolerancia
a la glucosa que se caracteriza por un incremento en los niveles de glucemia postprandial. A
continuacin la disminucin en la secrecin de insulina y el incremento de la produccin de glucosa a
nivel heptico culminan en la diabetes franca con hiperglucemia en el ayuno. Por ltimo surge la
insuficiencia de las clulas beta (figura 3.6.).

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Figura 3.6. Estimulacin pancretica por hiperglucemia sostenido. Alpizar M. Guia para el manejo
integral del paciente diabtico. 4a edicion. Manual Moderno 2015. En prensa.

Esto ha originado que en los ltimos 10 aos evolucionar de manera importante el estudio de la
fisiopatologa de la DMT2, dejando muy por detrs al concepto de que se trataba de slo como
consecuencia de resistencia a la insulina en el paciente obeso.
Actualmente, adems de esta resistencia a la insulina, se ha retomado el conocimiento de que existe
incremento de la gluconeognesis y de la gluclisis heptica, disminucin en la secrecin de insulina
por el fenmeno de glucotoxicidad y lipotoxicidad, incremento en la apoptosis de la clula beta y,
consecuentemente a estos eventos, un incremento en la secrecin de glucagn por la clula alfa del
pncreas (hiperglucagonemia). La disfuncin de clulas beta (disminucin) y alfa (aumento), son
independientes al efecto ocasionado por la misma resistencia a la insulina, son fenmenos
fisiopatolgicos genticamente condicionados, independientemente a la presencia de glucotoxicidad y
lipotoxicidad, considerndose intervienen factores como estrs oxidativo.
Ya el UKPDS refiri que al momento que se diagnostica Diabetes la funcin de la clula beta est
disminuida un 50% con resistencia perifrica a la insulina en un 70%, siendo importante que esta
disminucin es paulatina, constante e irreversible con el desarrollo de la enfermedad. Niveles elevados
de proinsulina son indicativos de esta disfuncin de clulas beta, y funciona como un marcador de la
evolucin de la diabetes, lo mismo que una secrecin anormal de pptido amiloideo, ambas
situaciones presentes en pacientes intolerantes o con familiares en primer grado con DMT2. La
secrecin aumentada de glucagn y la consecuente gluconeognesis heptica, son independientes al
control glucmico del paciente o a los niveles de insulina.
Como modelo de integracin final a los mecanismos fisiopatolgicos previamente descritos, el comit
de expertos de SMet en Junio de 2014, propone el siguiente modelo de etapas en la evolucin de
Sndrome Metablico con sus respectivas recomendaciones de tratamiento que evaluaremos en los
siguientes mdulos. (figura 3.7)

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CC=Circunferencia cintura, PA=Presin Arterial, TG=Triglicridos, C-HDL=lipoprotenas de alta

densidad, ECV=Enfermedad Cardiovascular, DMT2=Diabetes mellitus tipo 2, ERC= Enfermedad renal
crnica, SAOS=Sndrome de apnea obstructiva del sueo, EHNA=Esteatosis heptica no alcohlica.
Figura 3.7. Etapas en la evolucin de SMet y tratamiento recomendado por etapa. Adaptado y
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Copyright 2015 Dr. Melchor Alpzar Salazar. Todos los derechos reservados.