1.

INTRODUCCIÓN

La obesidad es una enfermedad crónica de origen multifactorial

prevenible, la cual se caracteriza por acumulación excesiva de grasa o
hipertrofia general del tejido adiposo en el cuerpo; es decir, cuando la reserva
natural de energía de los humanos y otros mamíferos —almacenada en forma
de grasa corporal— se incrementa hasta un punto en que pone en riesgo la
salud o la vida. Ha aumentado de forma considerable en los países
desarrollados, convirtiéndose en una epidemia mundial.

“La obesidad ha alcanzado proporciones epidémicas a nivel mundial. [...]

Aunque anteriormente se consideraba un problema confinado a los países de
altos ingresos, en la actualidad la obesidad también es prevalente en los países
de ingresos bajos y medianos.”

Artículo de la OMS (Organización Mundial de la Salud)

La Organización Mundial de la Salud (OMS) considera obesos a las

personas que tengan un índice de masa corporal superior a 30 kg/m2 .
También se considera signo de obesidad un perímetro abdominal en hombres
mayor o igual a 102 cm y en mujeres mayor o igual a 88 cm.

La obesidad forma parte del síndrome metabólico, y es una indicación de

la predisposición a varias enfermedades, particularmente enfermedades
cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 2, apnea del sueño, ictus y osteoartritis,
así como para algunas formas de cáncer, padecimientos dermatológicos y
gastrointestinales. Esto ocurre como resultado de la resistencia a la insulina
inducida por la obesidad y el hecho de que el tejido adiposo no solo sirve como
reservorio de energía sino como órgano endocrino.

La obesidad se acompaña de un riesgo cardiovascular elevado por la

coexistencia de otros factores de riesgo, esto están ligados a un exceso de
tejido adiposo y a una particular distribución corporal del mismo. Esta forma de
distribución de la grasa en el obeso está relacionada con la morbimortalidad
cardiovascular a través de un síndrome metabólico aterogénico, tal distribución
tiene más impacto en el riesgo cardiovascular que la obesidad por sí misma.

En mamíferos el tejido adiposo está compuesto por dos tipos de grasas

como: tejido adiposo blanco (WAT) y tejido adiposo marrón o pardo (BAT).

El desarrollo de la obesidad no solo depende del balance entre la

ingesta y el gasto energético sino también del balance entre el WAT y el BAT.
Además, el BAT podría afectar al metabolismo del organismo y alterar la
sensibilidad a la insulina, también modificar la susceptibilidad a desarrollar
obesidad.
2. PAPEL DEL TEJIDO ADIPOSO BLANCO EN LA OBESIDAD Y SUS
COMPLICACIONES METABÓLICAS Y VASCULARES ASOCIADAS

2.1. MORFOLOGÍA Y DISTRIBUCIÓN DEL WAT. IMPLICACIÓN EN EL

RIESGO CARDIOVASCULAR

El adipocito WAT tiene distintas formas, generalmente es de forma

esférica de in tamaño entre 25-200 um posee núcleo periférico y plano, un
citoplasma delgado que contiene una gota lipídica grande que ocupa el 90% de
su volumen también presenta escasas mitocondrias y un retículo
endoplasmatico rugosos y liso.

WAT se compone de adipocitos que se mantienen unidos por un tejido

conectivo laxo que esta adecuadamente inervado y vascularizado, además de
contener adipocitos también posee macrófagos, leucocitos, células
progenitoras, fibroblastos y células endoteliales, todos estos componentes ya
mencionados dan cuenta a la gran variedad de proteínas secretadas por WAT .

El tejido adiposo blanco está distribuido a lo largo de todo el organismo y

posee varios compartimientos que varían de acuerdo al tamaño celular del
adipocito, a su actividad metabólica y a su resistencia a la insulina.

En humanos existen dos depósitos de tejido adiposo blanco que son el

depósito subcutáneo que corresponde al tejido adiposo que se encuentra
debajo de la piel y el deposito visceral que tiene de dos tipos: el que se
encuentra envolviendo al intestino que se le denomina mesentérico y el
segundo que se extiende desde la parte inferior del estómago recubriendo el
abdomen y el que más se utiliza en el estudio de la grasa visceral que se le
denomina omental.

Estos dos tejidos presentan muchas diferencias en cuanto anatómicas,

celulares y moleculares como por ejemplo su irrigación, los niveles de mRNA
elevados en cuanto al omental sobre el visceral, también en que el omental
posee una mayor capacidad de movilización de ácidos grasos sobre el
subcutáneo debido a su sensibilidad frente a los efectos lipoliticos de las
catecolaminas y a los efectos antipoliticos de la insulina.

Al final también se describen diferencias en cuento a la secreción de

adipoquinas, en cuanto a la obesidad periférica que se caracteriza por una
acumulación de grasa subcutánea que es más frecuente en mujeres y no se
asocia a el riesgo de sufrir alguna patología también está la obesidad central o
abdominal es más frecuente en hombres que se caracteriza por la acumulación
del tejido adiposo visceral y por último se asocia a enfermedades como
diabetes del tipo II e hipertensión aumentado el riesgo cardiovascular.

2.2. EL WAT COMO RESERVORIO DE ENERGÍA

El tejido adiposo blanco constituye el mayor reseservorio de energia en

el organismo, esta ebnergia es almacenada en los adipocitos en forma de
triglicéridos.

La principal fuente de estos triglicéridos provienen de los quilomicrones y

las proteínas de muy baja densidad (VLDL), en los seres humanos el
almacenamiento de los acidos grasos en el tejido adiposo depende
prácticamente de la liberación de los mismos a causa de la lipoproteína lipasa
(LPL) tan importante es esta emzima en el matebolismo de los lípidos que se
describe una acción proaterogenica de la LPL expresada por el macrófago y
una acción antiaterogenica de la LPL, expresada en el tejido adiposo y
musculo.

2.3 EL WAT COMO ÓRGANO ENDOCRINO

El tejido adiposo blanco además de ser un órgano de reservorio de

energía, es un órgano secretor de moléculas que tienen una acción endocrina,
paracrina y autocrina. Algunas de estas moléculas están implicada en
regulación del peso corporal (leptina, adiponectina), en la respuesta
inflamatoria local (TNF-α, IL-6 e IL-1β), en la función vascular (Ang II y PAI-1) o
reproductora (estrógenos, entre otras).
 La leptina es una hormona secretada mayormente por los adipocitos,
aunque también puede ser secretada por células inmunocompetentes y
endoteliales, en proporción directa a la masa de tejido adiposo, al contenido de
triglicéridos y al estado nutricional, siendo mayor en el tejido subcutáneo que
en el tejido visceral y disminuyendo su producción con el ayuno prolongado.

La leptina inhibe la lipogénesis y estimula la lipólisis, reduciendo los

niveles de lípidos intracelulares en el músculo esquelético, el hígado y las
células betapancreáticas, mejorando de esta manera la sensibilidad a la
insulina.

La principal acción de la leptina es la de actuar como señal de saciedad.

Durante el ayuno la leptina desciende rápidamente y estimula también la
liberación de glucocorticoides, la reducción de tiroxina, de las hormonas
sexuales y de la hormona del crecimiento. Por su acción angiogénica puede
afectar la estructura vascular, y por medio del receptor plaquetario de leptina
contribuye a la trombosis arterial.

La adiponectina inhibe la adhesión de monocitos a las células

endoteliales, la transformación de macrófagos en células espumosas y la
activación de células endoteliales. Ejerce también un efecto sinérgico con la
leptina para mejorar la sensibilidad a la insulina. Dentro de sus efectos
metabólicos se encuentran: la mejoría de la insulino sensibilidad a nivel
hepático, el descenso del flujo de ácidos grasos libres no esterificados, el
incremento de la oxidación de grasa y la reducción de la salida de glucosa
hepática. En el músculo, la adiponectina estimula el uso de glucosa y la
oxidación de los ácidos grasos

Se sugiere que los individuos con altas concentraciones de adiponectina

son menos propensos a desarrollar diabetes tipo 2 que aquellos con
concentraciones bajas, razón por la cual se le considera un importante
marcador, tanto de resistencia a la insulina como de riesgo de enfermedad
cardiovascular.
 La resistina se expresa en células inmunocompetentes como el
monocito-macrófago. La proteína humana presenta 59 % de homología con el
ratón, su expresión en el TAB humano es menor a la de los ratones y no está
del todo claro cuál es su papel en el desarrollo de la resistencia a la insulina en
humanos. Estudios recientes han informado que tanto la expresión de la
resistina en el TAB como sus concentraciones séricas, se encuentran
aumentadas en individuos obesos y con DM tipo 2.

Numerosos estudios en humanos han fallado en demostrar una

correlación clara y consistente entre la expresión de resistina en el tejido
adiposo, o entre los niveles circulantes de resistina y la adiposidad o la
insulinorresistencia.1 Pero lo que sí parece probado es que constituye un
vínculo con el entorno inflamatorio, debido a su predominante producción por
monocitos y por su correlación con los niveles de IL-6.

El TNF-α se expresa mayormente en el tejido subcutáneo comparado

con el tejido visceral y ejerce sus acciones vía receptores de tipo I y II,
expresados por el adipocito. El ARN mensajero (mARN) del TNF-α del tejido
adiposo se correlaciona con el índice de masa corporal, con el porcentaje de
grasa corporal y con la hiperinsulinemia.

A pesar de que en humanos los niveles del RNAm y de la proteína de

TNF-α son bajos, en el TAB correlacionan positivamente con la adiposidad y
disminuyen en sujetos obesos después de la pérdida de peso, mejorando la
sensibilidad a la insulina. Un artículo reciente informa que en individuos obesos
la mayor parte de la liberación de TNF-α en el tejido adiposo se presenta en las
células no adiposas.

Su efecto endocrino directo parece menos importante que los efectos

indirectos, que resultan de la modulación auto y paracrina de los ácidos grasos
no esterificados que disminuyen su captación por el tejido adiposo, así como la
inhibición en la expresión de adiponectina y de IL-6.

En relación al inhibidor del activador del plasminógeno PAI-1 se ha

observado que su expresión y secreción son mayores en el tejido visceral que
en el tejido subcutáneo y sus niveles elevados, observados en la obesidad y en
la insulinorresistencia, se correlacionan positivamente con el síndrome
metabólico. La pérdida de peso, la restricción calórica, el ejercicio y la mejoría
de la sensibilidad a la insulina, con un tratamiento a base de metformina o de
tiazolidindiona, reduce significativamente sus niveles circulantes.

El angiotensinógeno es producido principalmente en el hígado y su

mayor fuente extrahepática es el tejido adiposo. Un aumento en su producción
contribuye a un incremento de masa adiposa, porque según se cree, la
angiotensina II actúa localmente como factor trófico para la formación de nuevo
tejido adiposo.

2.4 PAPEL DEL WAT EN LA INFAMACIÓN GENERADA EN LA OBESIDAD Y

EN LAS ALTERACIONES VASCULARES ASOCIADAS

En la obesidad asociada a la resistencia de insulina se produce

acumulación de lípidos en los adipocitos, estresando a la célula y activando
vías JNK y el factor nuclear de transcripción KN, las cuales regulan la
fosforilación de proteínas y demás procesos que provocan un aumento de
moléculas pro-inflamatorias, causados por adipocitos.

La moléculas de adhesión celular endoteliales y vasculares, así como

quimioatractantes se unen a integrinas y CCR lo que aumenta el llamado a
monocitos y demás células inflamatorias de tejido adiposo. Los monocitos se
vuelven macrófagos y amplifican la respuesta inflamatoria. De igual manera
ayudan los linfocitos T quienes circulan en el organismo e infiltran tejidos
periféricos para luego proporcionar mediadores pro-inflamatorios.

Se conoce que el tejido adiposo se encuentra vascularizado con

múltiples capilares, por lo que se considera a la microcirculación como pieza
clave en la inflamación del tejido adiposo. En un endotelio de condiciones
normales, los leucocitos no se adhieren, mientras que ocurre todo lo contrario
en una dieta rica en grasas. Esto aumentaría la expresión de proteínas de
adhesión I-CAM-1, V-CAM-1, E-selectina y P-selectina como una respuesta al
aumento de adipocitos y linfocitos T.
 Dado el aumento adiposo se activa la respuesta inflamatoria también en
la vía portar del hígado, se puede entender lo siguiente como la acumulación
de lípidos en hepatocitos induciendo una respuesta inflamatoria subaguda,
siendo responsables las moléculas que favorecen la inflamación ubicadas en la
grasa abdominal. Aquí empieza el papel de la expresión de citoquininas en el
desarrollo de la resistencia a la insulina mediante la activación de macrófagos
hepáticos de las células de Kupffer. Cabe resaltar que en un caso de obesidad
no aumenta el número de células de Kupffer, sino su actividad. Por todo lo
antes explicado se inicia una inflamación sistémica produciendo resistencia a la
insulina en músculo esquelético así como en otros ejemplos tisulares
periféricos.
 3.5. EL BAT COMO ÓRGANO ENDOCRINO

Al igual que el WAT, el tejido adiposo marrón funciona como órgano

endocrino, secretando distintas citoquinas, hormonas y otros factores como
TNF-α, adiponectina y leptina. Sin embargo, el BAT secreta moléculas
pertenecientes solo a este tejido adiposo, llamadas BAToquinas, en los cuales
tenemos, el factor de crecimiento fibroblástico (FGF21), requeridas para a
adaptación del frío y estimulación adrenérgica.

Algunas proteínas secretadas poseen funciones autocrinas, como

adipsina, FGF2, IGF-1, prostaglandinas y adenosinas. Y otros desempeñan
funciones paracrinas, como los factores neurotróficos (BDNF Y NGF). Factores
como el NGF se producen a través de la proliferación de preadipocitos
marrones, contribuyendo en la inervación simpática y mayor estimulación por
norepinefrina. Tenemos también otros factores sintetizados por el BAT, como el
óxido nítrico, angiotensinógeno y el factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF). La expresión del VEGF en el BAT se debe a la alta proliferación y
madurez de adipocitos marrones, noradrenalina y exposición al frio. Y por otra
parte, tenemos la expresión del óxido nítrico; ya que, la noradrenalina induce a
su aumento, esto incluye al óxido nítrico inducible (iNOS) y al endotelial
(eNOS). Beneficiando al aumento del flujo sanguíneo.

El BAT no parece acumular tanto infiltrado de macrófagos, a diferencia

del tejido blanco, debido al mayor número de mitocondrias que existen en
estas, que permiten metabolizar los ácidos grasos a través de la β-Oxidación.
Además, estos macrófagos poseen una expresión de citoquinas y quimioquinas
que los macrófagos del WAT.

4. PAPEL DEL TEJIDO ADIPOSO PERIVASCULAR EN LA OBESIDAD Y SUS

COMPLICACIONES METABÒLICAS Y VASCULARES ASOCIADAS

4.1. MORFOLOGÌA Y DISTRIBUCIÒN DEL PVAT

La distribución del tejido adiposo perivascular abarca la

aorta, rodea la arteria coronaria, vasos sistémicos (lecho microcirculatorio de
las mesentéricas), músculos, riñón y tejido adiposo con excepción de la
circulación cerebral. Esta se une al exterior de la capa adventicia sin ninguna
estructura laminar.

Su función o característica depende del lecho vascular al que este unido.

Por lo tanto, el PVAT de la arteria aorta abdominal sería meramente WAT, las
arterias coronarias tendría características de ambos tanto WAT como BAT y la
aorta torácica sería muy parecido al BAT. Al igual que las características, la
vascularización y la inervación varían de forma según la localización.

4.2 PAPEL DE PVAT EN LA OBESIDAD Y EN LAS COMPLICACIONES

VASCULARES ASOCIADAS

El PVAT está formado por adipocitos, fibroblastos y células madre,

además de células inflamatorias infiltradas tales como macrófagos y linfocitos
T. El tejido adiposo perivascular aumenta su expansión en la capa adventicia
modulando la función vascular en sujetos delgados, pero en casos de
obesidad, este tejido aumenta de tamaño, creando un entorno hipóxico
disminuyendo efectos de protectores de anterogénesis y complicaciones
vasculares. Aquí el PVAT pierde su capacidad reguladores por la liberación
mermada de vasodilatadores y aumento de promotores de vasoconstricción.

Por otro lado, se conoce que el aumento del PVAT se relaciona de

manera positiva en la cantidad de tejido adiposo intra-abdominal. En obesidad
o arterosclerosis, este tejido puede ser infiltrado por macrófagos y linfocitos T,
aumentando la expansión te tejido adiposo, alterando las moléculas que
favorecen la inflamación.

Las propiedades inflamatorias del tejido adiposo del epicardio no están

relacionadas a la obesidad. El PVAT que se encuentra envolviendo a la arteria
aorta torácica es similar en forma al BAT, siendo más resistentes a
inflamaciones inducidas por una dieta rica en grasas.
5. NUEVAS PERSPECTIVAS EN EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD

Las primeras indicaciones abarcan la restricción calórica y el ejercicio

físico dosificado, según la condición física del paciente obeso. Obteniendo
beneficios como el aumento de las esperanza de vida, reduce los riesgos de
desarrollar diabetes, enfermedades cardiovasculares, desordenes
degenerativos y algunos canceres, teniendo mecanismo implicados en estos
procesos. Restricción calórica, esto se debe a una disminución de la
producción de radicales libres mitocondriales y un aumento en las proteínas
resistentes al estrés celular, obteniendo así un balance energético y una
disminución de la adiposidad en las grasas viscerales principalmente. Ejercicio
físico comprende el perfil lipídico, el mecanismo implicado es la elación de la
HDL, que produce una disminución del coeficiente LDL/HDL, que se traduce en
riesgo cardiovascular. Este aumenta su tamaño debido al ejercicio físico
disminuyendo su capacidad aterogènica. Además, pacientes con índice de
triglicéridos altos tienden a disminuir esta cantidad debido a una mejora en la
sensibilidad a la insulina. Incluso, esta trae beneficios en la adaptación
metabólica, debido a un aumento del potencial oxidativo y favoreciendo el
metabolismo de lípidos e hidratos de carbón de forma aeróbica, idónea para el
tratamiento de la obesidad.

Otro tratamiento, abarca el uso de tejido adiposo marrón; ya que si

respuesta adaptativa se debe a un moderado e intermitente estrés, generando
así una proliferación y diferenciación de células progenitoras de adipocitos
marrones. También incluye incremento de la masa mitocondrial y expresión de
UCP-1 en el WAT. Todo esto factores repercuten en un gasto energético y la
reducción del estrés oxidativo, generando una mayor resistencia a desarrollar
obesidad, enfermedades vascular y metabólicas.