Hiperlipemias Riesgo Cardiovascular

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Hiperlipemias
y riesgo cardiovascular
RGANO OFICIAL DE LA SOCIEDAD CASTELLANA DE CARDIOLOGA 2. POCA: Vol. VI NMERO 2 2004

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2. POCA VOLUMEN VI Nmero 2 2004
EDITOR JEFE
Dr. Luis Jess Jimnez Borreguero
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Sociedad Castellana de Cardiologa
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Hiperlipemias
y riesgo cardiovascular
Director: Dr. Pedro Mata
Fundacin Jimnez Daz. Madrid.
INTRODUCCIN ............................................................................................................................................................................... 59
P. Mata
GENTICA DE LAS HIPERLIPEMIAS Introduccin. Hipercolesterolemias. Hipercolesterolemia Familiar (HF). Diagnstico gentico.
S. Castillo, P. Mozas y M. Pocov Apo B defectuosa familiar (BDF). Sitosterolemia-hipercolesterolemia familiar pseudohomozigota.
Hipercolesterolemias asociadas a mutaciones en PCSK9. Hipercolesterolemia asociada a
mutaciones en CYP7A1. Hipercolesterolemias autosmicas recesivas (HAR). Hipercolesterolemia
polignica. Hiperlipidemias mixtas. Hiperlimemia familiar combinada (HFC).
Hiperlipoproteinemia tipo III (Disbetalipoproteinemia). Hiperquilomicronemias primarias. Dficit
de Lipoprotein lipasa. Dficit familiar de apo C-II. Bibliografa. .............................................................. 61
CLNICA Y DIAGNSTICO DE LAS HIPERLIPEMIAS Hipercolesterolesterolemia Familiar y Apo B-100 Defectuosa Familiar. Hipercolesterolemia Familiar
FAMILIARES Homocigota. Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota. Hipercolesterolemia Polignica.
R. Alonso y P. Mata Hiperlipemia familiar combinada. Disbetalipoproteinemia familiar o Hiperlipropoteinemia
tipo III (HLP tipo III). Agradecimientos. Bibliografa ................................................................................ 72
EVALUACIN DEL RIESGO CARDIOVASCULAR EN LA Introduccin. Morbilidad y mortalidad asociada a la HF. Factores de riesgo cardiovascular en
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR la HF. Gravedad e importancia de los factores de riesgo mayores para HF. Otros factores de
F. Fuentes, J. Delgado, R. A. Fernndez-Puebla y F. Prez-Jimnez riesgo de enfermedad cardiovascular en la HF. Categoras de riesgo en la HF. Objetivos de C-LDL
segn las categoras de riesgo. Valoracin del riesgo en nios con HF. Agradecimientos.
Bibliografa. ....................................................................................................................................................... 82
ALIMENTACIN Y OTROS HBITOS SALUDABLES EN EL Introduccin. Colesterol LDL. Colesterol HDL. Otras fracciones lipdicas. Lipemia
MANEJO DE LAS HIPERLIPEMIAS GENTICAS postprandial. Metabolismo de los hidratos de carbono. Hipertensin arterial. Efectos
F. Prez-Jimnez, F. Fuentes-Jimnez, P. Prez Martnez y pleiotrpicos cardiovasculares. Homocisteina. Evidencias clnicas del efecto preventivo de la
J. Lpez-Miranda dieta. Ejercicio fsico. Recomendaciones prcticas. Agradecimientos. Bibliografa. .................... 88
TRATAMIENTO DE LAS HIPERLIPEMIAS FAMILIARES Introduccin. Inhibidores de la Hidroxi-metil Glutaryl CoA Reductasa (Estatinas). Mecanismo
P. Mata y R. Alonso de accin. Interaccin con otros medicamentos. Efectos adversos. Resinas secuestradoras de
cidos biliares. Efectos adversos. Inhibidores de la absorcin del colesterol. Derivados del
cido fbrico (Fibratos). Eventos adversos. Tratamiento combinado. Frmacos en desarrollo.
Tratamiento segn tipo de hiperlipemia. Hipercolesterolemia familiar en nios.
Hipercolesterolemia familiar grave. Agradecimientos. Bibliografa. ................................................... 97
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Monocardio N. 2 2004 Vol. VI 59-60
Introduccin
P. Mata
Unidad de Lpidos. Fundacin Jimnez Daz. Madrid.
Las enfermedades cardiovasculares son la princi- me Metablico, con lo que se olvida el diagnstico
pal causa de morbilidad y mortalidad en los pases familiar precoz.
desarrollados. Aunque en su desarrollo estn impli- Esta monografa principalmente dirigida a mdicos
cados numerosos factores de riesgo cardiovascular, cardilogos pretende mejorar la informacin y la for-
los trastornos en el metabolismo de las lipoprotenas macin en las hiperlipemias genticas ya que su co-
tienen un papel fundamental y se encuentran en al nocimiento es fundamental para realizar las medidas
menos el 60% de las personas con una cardiopata preventivas que eviten la CI prematura. Y desafortu-
isqumica (CI). nadamente muchas veces se sospechan o diagnos-
Est ampliamente demostrado que el adecuado tican a estos pacientes, cuando acuden al hospital
control de las concentraciones de colesterol con me- con un episodio coronario agudo. En primer lugar se
didas dietticas y/o farmacolgicas disminuye la describen los mtodos de diagnstico gentico que
morbi-mortalidad cardiovascular y puede suponer existen en la actualidad. Especialmente importante
un impacto importante en la prevencin cardiovas- es el diagnstico gentico de la HF heterocigota ba-
cular. Sin embargo, la mayora de las personas con sado en el estudio molecular del receptor LDL. Aun-
hiperlipemias no estn diagnosticadas y por tanto no que la HF se puede sospechar mediante criterios cl-
estn tratadas. nicos y bioqumicos, desde el punto de vista clnico
Las hiperlipemias primarias o genticas afectan las diferentes formas de hiperlipemias pueden en
aproximadamente al 5% de la poblacin. Dentro de ocasiones ser indistinguibles. Por tanto, el anlisis
estas es muy importante conocer las hiperlipemias gentico aporta un diagnstico de certeza y nos ayu-
familiares que presentan un modo de herencia auto- da a conocer el efecto de la mutacin en la expre-
smica dominante, lo que significa que la van a presin fenotpica de la enfermedad. Pero hasta ahora
sentar la mitad de los familiares de primer grado del la caracterizacin gentica era lenta y laboriosa por
paciente diagnosticado. Son frecuentes en la pobla- el gran nmero de mutaciones en el receptor LDL
cin, con una incidencia de un 2%, destacando la que tiene la HF, con lo que solo poda realizarse en
Hipercolesterolemia Familiar heterocigota (HF) y la centros especializados de investigacin. En la ac-
Hiperlipemia Familiar Combinada (HFC) y cuya im- tualidad se ha desarrollado en Espaa el primer
portancia se debe al elevado riesgo de enfermedad DNA-chip o biochip que nos permite un diagnstico
coronaria que presentan estos pacientes. La HF la gentico rpido y de fcil accesibilidad.
presentan una de cada 400-500 personas y solo de La evaluacin del riesgo cardiovascular global no
un 15% a un 20% de los varones alcanzan la edad se puede aplicar a personas con cifras de coleste-
de 65 aos sin presentar un episodio isqumico co- rol total superiores a 300 mg/dl como suele ocurrir en
ronario, hecho que disminuye la esperanza de vida la mayora de pacientes con HF y adems la enfer-
de estas personas de 20 a 30 aos respecto a las medad coronaria en estos pacientes tiene un inicio
personas sanas. La HFC afecta de un 1% a 2% de muy precoz por lo que precisamos de estrategias de
la poblacin y se estima que hasta un 30% de los deteccin y prevencin diferentes. En esta mono-
supervivientes de un infarto de miocardio la presen- grafa se revisan estos temas y se comentan las nue-
tan. Esto significa que en Espaa la HFC puede ser vas recomendaciones internacionales para el diag-
responsable de 5.000 a 10.000 infartos de miocardio nstico y tratamiento de los pacientes con HF.
al ao. Este elevado riesgo se debe en parte a que Aunque el tratamiento farmacolgico hipolipemian-
la HFC se asocia frecuentemente a otros factores de te es el eje fundamental del manejo de los pacientes
riesgo cardiovascular, como son el sobrepeso cen- con hiperlipemias, la alimentacin puede tambin ju-
tral, la resistencia a la insulina, la diabetes mellitus ti- gar un importante papel. Adems del efecto benefi-
po 2 y la hipertensin arterial. Esta agregacin de cioso de una dieta ms all de las concentraciones
numerosos factores de riesgo cardiovascular hace de colesterol, una buena adherencia puede poten-
que en ocasiones se diagnostique como un Sndro- ciar el efecto de los frmacos. Para conseguir obje-
59
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P. MATA
tivos en colesterol-LDL en la HF, generalmente ne- ta revisin sea til y facilite el reconocimiento de las
cesitamos reducciones superiores al 40%. Aunque hiperlipemias genticas para poder realizar un diag-
en la actualidad disponemos de frmacos eficaces nstico precoz y una adecuada prevencin de la
como las estatinas, para conseguir los mencionados enfermedad cardiovascular en estos pacientes. De
objetivos necesitamos frmacos ms potentes y te- acuerdo a un informe de la OMS el paradigma de la
rapia combinada con nuevos inhibidores de la ab- prevencin de la enfermedad cardiovascular pasa
sorcin intestinal del colesterol que se describen por la deteccin y el tratamiento precoz de las per-
brevemente en el correspondiente captulo. sonas con HF. Se ha demostrado que la bsqueda
El tratamiento debe comenzar lo antes posible pa- selectiva de familiares de un caso diagnosticado de
ra evitar la enfermedad coronaria prematura. Por lo HF es una de las medidas ms rentables en salud.
tanto, se necesita un diagnstico precoz en la infan- Espaa ha dado pasos muy importantes en los lti-
cia. Recientemente se ha demostrado que el trata- mos aos tanto en el diagnstico clnico como en el
miento con frmacos hipolipemiantes en nios y tratamiento de pacientes con HF. En la era de la me-
adolescentes evita la progresin de las lesiones ate- dicina genmica, el diagnstico gentico est plena-
roesclerticas. mente justificado en una enfermedad monognica
El grave riesgo cardiovascular asociado a las hi- que tiene un tratamiento eficaz. Adems nos ayuda-
perlipemias familiares exige del sistema sanitario un r a conocer la expresin fenotpica de la enferme-
diagnstico precoz y seguro que ponga en marcha dad, a individualizar el tratamiento y a desarrollar
las medidas preventivas con los diferentes tratamien- ecuaciones de prediccin del riesgo cardiovascular
tos hipolipemiantes. Esperamos que la lectura de es- basadas en la interaccin genotipo-fenotipo.
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Gentica de las Hiperlipemias

S. Castillo, P. Mozas y M. Pocov
Departamento de Bioqumica, Biologa Molecular y Celular. Facultad de Ciencias.
Universidad de Zaragoza.
INTRODUCCIN da a defectos en la protena ARH estabilizadora del

rLDL; f) Hipercolesterolemia asociada a mutaciones
En la actualidad, todava desconocemos la totali- en CYP7A1; g) Hipercolesterolemias asociadas a
dad de los genes que intervienen en la expresin de variantes raras de apo E, y por ltimo, h) Hipercoles-
las hiperlipemias. Por una parte, no se conocen con terolemia polignica, cuya causa gentica est to-
precisin todos los genes implicados y por otra, los dava por determinar.
defectos responsables son mltiples y variados, co- Entre las hipercolesterolemias tipo IIa de origen
mo ocurre en la hipercolesterolemia familiar (HF)1,2. gentico y herencia autosmica dominante la ms
La concentracin de colesterol transportada por las frecuente en poblacin caucasiana es la hipercoles-
lipoprotenas de baja densidad (cLDL) depende en- terolemia familiar (HF), debida a defectos en el gen
tre otros factores, de la funcin de varias protenas rLDL. Esta hiperlipidemia viene a suponer alrededor
tales como la apolipoprotena B100 (apoB100), apo- del 90% de todas las hipercolesterolemias autos-
lipoprotena E (apoE), el receptor de las LDL (rLDL), micas dominantes, seguida de la apo B100 defec-
protenas de transporte implicadas en la absorcin tuosa familiar (BDF). Sin embargo, en algunas po-
intestinal de esteroles y excrecin heptica a travs blaciones centroeuropeas la frecuencia de la BDF
de la bilis (ABCG5/ABCG8), enzimas implicadas en puede ser incluso superior a la de la HF, como ocu-
biosntesis de cidos biliares (CYP7A1) y de la pro- rre en Suiza donde la frecuencia de BDF es de
tena adaptadora del rLDL (ARH) (fig. 1). Cualquier 1/230, mientras que la frecuencia de la HF es de
defecto en estas protenas puede generar una situa-
cin de hipercolesterolemia2.
Las hiperlipemias primarias (tabla I) son aquellas
Tabla I Hiperlipidemias primarias
en las que el componente gentico es ms impor-
tante que los factores ambientales como la dieta y
estilos de vida en su expresin. Se pueden clasificar Hiperlipidemia Gen o genes
en hipercolesterolemias, hiperlipemias mixtas e hiper-
Hipercolesterolemias
trigliceridemias, segn predomine un aumento del Hipercolesterolemia familiar rLDL
colesterol plasmtico, colesterol y triglicridos o ex- Apo B-100 defectuosa familiar apo B
clusivamente triglicridos. Hipercolesterolemia asociada a NARC1 PCSK9
ABCG5 y
Hipercolesterolemia asociada a sitosterolemia
ABCG8
HIPERCOLESTEROLEMIAS Hipercolesterolemia autosmica recesiva ARH
Hipercolesterolemia asociada con litiasis biliar CYP7A1
Las hipercolesterolemias primarias son conse- Hipercolesterolemias asociadas a variantes raras
cuencia del aumento del cLDL (hiperlipidemia tipo apo E
de apo E
IIa) y pueden ser: a) Hipercolesterolemia familiar Hipercolesterolemia polignica Desconocido
(HF) debida a defectos en el gen del rLDL; b) Apo
B-100 defectuosa familiar, producida por la presen- Hiperlipidemias mixtas
Desconocido
cia de varias mutaciones localizadas a nivel del gen Hiperlipemia familiar combinada
de la apo B; c) Hipercolesterolemia asociada a una Hiperlipoproteinemia tipo III
apo E, LH
protena de la subfamilia de las subtilasas denomi- (disbetalipoproteinemia)
nada NARC1; d) Hipercolesterolemia asociada a si-
tosterolemia, causada por defectos en los transporta- Hipertrigliceridemias
LpL, CII
dores intestinales de colesterol, ABCG5 y ABCG8; Hiperquilomicronemia
e) Hipercolesterolemia autosmica recesiva, debi-
61
S. CASTILLO y cols.
Figura 1.Genes implicados en Hipercolesterolemias IIa.
1/500. Adems, se han identificado otros loci aso- consta de 18 exones y 17 intrones los cuales codifi-
ciados con hipercolesterolemias autosmicas domi- can los seis dominios funcionales de la protena: el
nantes, aunque la frecuencia de estas alteraciones pptido de seal, el dominio de unin del ligando, el
es relativamente baja3,4. dominio homlogo al precursor del factor de creci-
miento epidrmico (EGFP), la zona de glicosilacin,
el dominio transmembrana y el citoplsmico8.
Hipercolesterolemia Familiar (HF) La sntesis de rLDL se encuentra regulada por un
sofisticado mecanismo de retroalimentacin que con-
La HF es una enfermedad hereditaria autosmica trola la transcripcin del gen del rLDL en funcin de
dominante consecuencia de distintos defectos en el las variaciones de la concentracin intracelular de
gen del rLDL, cuya protena controla la captacin de esteroles y la demanda celular de colesterol9. Las
las LDL plasmticas. El rLDL regula la homeostasis secuencias del DNA necesarias para la regulacin
del colesterol intracelular, ya que cuando ste dis- de la transcripcin del gen del rLDL estn situadas
minuye, aumenta su sntesis endgena y la sntesis en una regin de 177 pb de la zona promotora9. Esta
de receptores celulares, y disminuye la esterificacin regin contiene todos los elementos en cis que
del colesterol. Cuando el contenido intracelular de permiten la expresin basal, as como la regulacin
colesterol aumenta, todos estos efectos se invierten, por esteroles, y contiene tres repeticiones de 16 pb
de manera que la clula tiende a mantener constan- cada una. Las repeticiones 1 y 3 contienen un sitio
te su contenido total en colesterol1. de unin para el factor de transcripcin Sp1 y son
El rLDL es una glicoprotena ubicua de membra- esenciales para que se produzca la expresin basal
na, de 839 aminocidos, que capta e internaliza par- del gen, pero requieren de la contribucin de la re-
tculas LDL por un mecanismo denominado de en- peticin 2 para la expresin completa10. La repeti-
docitosis (fig. 2). cin 2 incluye un elemento de regulacin por este-
El gen del rLDL se encuentra situado en el brazo roles de 10 pb, SRE-1 que posibilita la unin del
corto del cromosoma 19, regin p13.1-13.37 y tiene factor de transcripcin denominado SREBP-1, el cual
un tamao de 45.000 pares de bases (pb). Este gen aumenta la transcripcin cuando la concentracin

GENTICA DE LAS HIPERLIPEMIAS
de esteroles intracelulares disminuye11. Hasta la fe- amino cidos con secuencias ricas en cistena. Las
cha, se han descrito varias mutaciones situadas en dos primeras repeticiones, denominadas A y B, son
los elementos reguladores de la transcripcin del contiguas y estn separadas de la tercera repeticin
rLDL12-14 (http.//www.ucl.ac.uk/fh; http.//www.umd. por una regin de 280 aminocidos que contiene cin-
necker.fr). co copias de la secuencia Tyr-Trp-Thr-Asp (YWTD). El
El exn 1 codifica el pptido seal que consiste en dominio anlogo al EGFP es fundamental para la di-
una secuencia de 21 aminocidos que es eliminado sociacin cida del rLDL de las partculas recubiertas
de la protena durante la translocacin que tiene lu- de clatrina que tiene lugar en el endosoma durante el
gar en el retculo endoplsmico. Se han descrito va- proceso de reciclado del receptor. De todas las mu-
rias mutaciones en este exn que incluyen cambios taciones descritas hasta la fecha, aproximadamente
de pauta de lectura, cambios de aminocido o co- el 55% estn localizadas en la regin homloga al
dones de parada (http.//www.ucl.ac.uk/fh; http.// EGFP y el 35% estn localizadas en las repeticiones
www.umd.necker.fr). YWTD (http.//www.ucl.ac.uk/fh).
Los exones del 2 al 6 codifican el dominio de unin El tercer dominio del rLDL, codificado por el exn
al ligando, el cual consta de siete repeticiones de 40 15, es una regin en la que abundan los aminoci-
aminocidos. La estructura de este dominio ha sido dos treonina y serina. La funcin de este dominio se
resuelta de forma parcial15. Cada repeticin presen- desconoce, pero se sabe que en esta regin estn
ta una agrupacin de aminocidos cargados nega- ancladas las cadenas de carbohidratos. Esta zona
tivamente Asp-X-Ser-Asp-Glu y seis restos de ciste- est muy poco conservada en varias especies ana-
na que forman tres enlaces disulfuro. lizadas y se cree que desempea una funcin esta-
El segundo dominio del rLDL consta de una se- bilizadora del receptor1.
cuencia de 400 aminocidos codificada por los exo- El dominio transmembrana consta de 22 amino-
nes 7 al 14. Esta secuencia tiene un 33% de homolo- cidos hidrofbicos codificados por el exn 16 y el
ga con EGFP. Al igual que el dominio de unin al extremo 5 del exn 17. Este dominio es esencial pa-
ligando, esta regin, contiene tres repeticiones de 40 ra el anclaje del receptor a la membrana celular.
Figura 2.Estructura del gen y protena del r-LDL.
Monocardio N. 2 2004 Vol VI 61-71 63

S. CASTILLO y cols.
El dominio citoplsmico del rLDL, est formado frameshift, mutaciones en pauta o inframe y de-
por una secuencia de 50 amino cidos codificada leciones e inserciones que se distribuyen a lo largo
por la regin 3 del exn 17 y la 5 del exn 18. Este de todo el gen (fig. 4).
dominio contiene dos secuencias seal que permi- En poblaciones aisladas por motivos geogrficos,
ten dirigir a la protena a la superficie celular y situar religiosos, culturales o por haberse generado por emi-
al receptor en las vesculas revestidas16. Este domi- gracin de grupos aislados una o unas pocas muta-
nio es uno de los ms conservados, con un porcen- ciones pueden ser las causantes de la mayora de las
taje de aminocidos conservados del 86% entre seis HF en esas poblaciones como por ejemplo, los cana-
especies analizadas. dienses franceses, los afrikaner de Sudfrica, los
Las mutaciones del rLDL que se han encontrado finlandeses, los judos Ashkenazi o los libaneses cris-
en pacientes con HF se clasifican en 5 clases: alelos tianos. Sin embargo, en la mayora de los pases don-
nulos, defectuosos en el transporte, defectuosos en de las poblaciones son genticamente ms heterog-
la unin, en la internalizacin y en el reciclado (fig. 3). neas, como ocurre en Espaa, existe un amplio nmero
Por regla general, cada categora est asociada con de mutaciones entre los pacientes con HF23-28. En
mutaciones localizadas en una regin del gen que nuestro pas, varios grupos han analizado el gen del
codifican un dominio particular de la protena12. rLDL en pacientes diagnosticados clnicamente de HF,
La heterogeneidad que presentan los pacientes y hasta la fecha se han identificado ms de 160 mu-
con HF en cuanto a los niveles plasmticos de cLDL, taciones distintas, muchas de las cuales no han sido
la incidencia de enfermedad coronaria, y la res- descritas en otros pases23-28.
puesta al tratamiento con estatinas, se debe en par-
te a diferencias en cuanto al tipo de mutacin17-22.
Se han descrito ms de 800 mutaciones diferentes Diagnstico gentico
en el gen del rLDL, (http.//www.ucl.ac.uk/fh; http.//
www.umd.necker.fr). Se han encontrado mutaciones Los mtodos de diagnstico basados en el anli-
de todo tipo: de cambio de aminocido o missen- sis del cido desoxirribonucleico (DNA) del gen del
se, de codn de parada o nonsense, de ayuste rLDL por tcnicas de Biologa Molecular son criterios
o splicing, de cambio de la pauta de lectura o basados en Negativo/Positivo y por lo tanto alta-
Figura 3.Localizacin de mutaciones en el gen del r-LDL.

Figura 4.Clases de
mutaciones del r-LDL.
mente especficos. Son los mtodos recomendados sada en un biochip, por lo que el diagnstico ge-
por la OMS en el programa MedPed (Make Early ntico es el recomendable.
Diagnosis-Prevent Early Death in MEDical Los equipos analticos y las nuevas tecnologas ba-
PEDigrees)31. Sin embargo, en poblaciones donde sados en la miniaturizacin y ultraminiaturizacin se
existen un gran nmero de mutaciones en el gen del basan en la aplicacin de los conocimientos de las
rLDL causantes de HF, y stas se encuentran distri- tecnologas de la microelectrnica e informtica en el
buidas a lo largo de todo el gen el diagnstico ge- diseo de matrices microarrays o biochips de ma-
ntico resulta complejo y laborioso. terial biolgico de una alta densidad de integracin33.
El Panel Internacional para el Manejo de la Hiper- La potencia de estos biochips permite obtener un
colesterolemia Familiar recomienda hacer el diag- gran volumen de informacin en tiempos muy breves.
nstico gentico en los casos siguientes32: La tecnologa bsica sobre la cual se sustentan es-
tos dispositivos es comn y se basa en la hibridacin
a) Poblaciones donde solo unas pocas muta- especfica de ADN a su secuencia complementaria.
ciones del rLDL son responsables de la ma- Bsicamente, consiste en un portaobjetos de cristal
yora de casos de HF. sobre cuya superficie modificada qumicamente se
b) Poblaciones donde se conocen la mayora colocan ordenadamente las sondas que reconocern
de mutaciones causantes de HF y se dispo- de manera especfica el alelo normal y el mutado de
ne de herramientas genticas diagnsticas cada una de las mutaciones a estudiar. El anlisis pa-
rpidas. ra conocer el material que ha hibridado, intensidad de
c) Personas en las que el diagnstico clnico no hibridacin y localizacin se realizar detectando ra-
es concluyente y proceden de familias con dioactividad, color o fluorescencia en dependencia
mutacin conocida. del mtodo de marcaje utilizado.
Este mtodo permite analizar centenares de mu-
Espaa es un pas en el que a pesar de que exis- taciones en un solo experimento. Sin embargo, para
te un gran nmero y heterogeneidad de mutaciones el diseo de un biochip es necesario disponer de
del rLDL, se conocen la mayora de ellas y se dis- la informacin previa del nmero y las caractersticas
pone de una plataforma de diagnstico rpida ba- de las mutaciones y/o polimorfismos que se quiere

S. CASTILLO y cols.
determinar. En Espaa se conoce un gran nmero de que es el responsable de devolver los esteroles ab-
mutaciones responsables de HF y se dispone de un sorbidos por las clulas intestinales a la luz intesti-
biochip comercial, LipochipR , que analiza en pa- nal, as como de llevar a cabo el transporte de este-
ralelo todas las mutaciones encontradas y por tanto roles hepticos al ducto biliar. Se diagnostica en
permite hacer un diagnstico gentico preciso, rpi- muchos casos como una hipercolesterolemia familiar
do y de forma sencilla. pseudohomozigota. Por regla general este tipo de
pacientes son hiperrespondedores a la restriccin
del colesterol de la dieta y al tratamiento con resinas.
Apo B defectuosa familiar (BDF) La pared intestinal presenta una barrera que slo
permite que se absorba un 40% del colesterol ingeri-
La apolipoprotena B (apoB100) es la nica prote- do, condicionando que sea muy escasa la absorcin
na de las LDL y por lo tanto la principal protena im- de esteroles de origen vegetal tales como el sitosterol,
plicada en el transporte de colesterol. Esta protena producto que slo se absorbe en un 5%. Se han iden-
se sintetiza de forma exclusiva en el hgado, for- tificado mutaciones en ambos genes que estn aso-
mando parte de las VLDL y LDL. La regin com- ciadas con sitosterolemia39,40. Estas mutaciones deter-
prendida entre los aminocidos 3.400-3.600 es la minan una protena que tiene menos capacidad para
responsable de la unin al receptor. excretar esteroles desde el enterocito hacia la luz in-
El gen de la apo B se encuentra situado en el cro- testinal. Como consecuencia de ello se produce un au-
mosoma 2. Contiene 29 exones y tiene una longitud mento de la absorcin de sitosterol, lo que conlleva el
de 43 Kb. Los defectos en el gen de la apo B, que desarrollo de sitosterolemia. En esta enfermedad, jun-
obstaculizan su unin al rLDL producen una hiper- to al aumento plasmtico de esteroles vegetales, se
colesterolemia de herencia autosmica dominante produce un dramtico incremento en la absorcin de
denominada BDF34. colesterol, seguida del desarrollo de arteriosclerosis
En la actualidad slo se han descrito tres mutacio- precoz.
nes asociadas a BDF, la ms frecuente, sustituye la
Arginina de la posicin 3.500 por Glutamina (R3.500Q),
y se conoce con el sobrenombre de la mutacin apo Hipercolesterolemias asociadas
B3.50034. Este cambio de aminocido reduce la ca- a mutaciones en PCSK9
pacidad de unin al receptor hasta un 30%. La muta-
cin apo B3.500 es frecuente en pases centroeuropeos Varios estudios han encontrado familias en las
y curiosamente, es poco frecuente en el norte y sur de cuales el defecto responsable de la hipercolestero-
Europa. Se ha calculado que esta mutacin tiene una lemia no est localizado ni en el gen del rLDL ni en
antigedad de ms de 6.000 aos se cree que es de el gen de la apo B-10041. En un estudio de barrido
origen Celta35. En Espaa es poco frecuente, con una genmico con familias con hipercolesterolemia auto-
frecuencia de alrededor del 1% de la poblacin de su- smica dominante se identific un nuevo locus en
jetos con hipercolesterolemias autosmicas dominan- el cromosoma 1, regin p34.1-p323. Recientemente
tes36,37. Sin embargo, es una causa frecuente de hi- este locus ha sido caracterizado como el gen
percolesterolemia en la poblacin gallega, probable- PCSK9, el cual codifica una protena putativa de la
mente por su origen Celta37. subfamilia de la subtilasas denominada NARC-1-
Neural Apoptosis-Regulated Convertase 142. Esta
protena tiene una estructura relacionada con la pro-
Sitosterolemia-hipercolesterolemia tena S1P (Specific 1 Protein), la cual desempea
familiar pseudohomozigota una papel clave en la homeostasis del colesterol a
travs del procesado de las protenas de unin al
La sitosterolemia es un trastorno autosmico rece- elemento regulado por esteroles (SRBPs)43. Sin em-
sivo muy poco frecuente, que se caracteriza por la bargo, todava no se conoce ni la frecuencia de mu-
hiperabsorcin de esteroles vegetales, entre los que taciones en este gen causantes de hipercolesterole-
se encuentra el sitosterol38. Los pacientes con sitos- mia ni el papel que desempea esta subtilasa en el
terolemia tambin hiperabsorben el colesterol de la metabolismo del colesterol.
dieta y eliminan menos colesterol a travs de la bilis,
desarrollando los tpicos sntomas clnicos de hiper-
colesterolemia familiar. Recientemente, se han iden- Hipercolesterolemia asociada
tificado dos genes adyacentes situados en direccin a mutaciones en CYP7A1
opuesta en el cromosoma 2 que codifican las prote-
nas ABCG5 y ABCG8 y que estn asociados con si- La sntesis de cidos biliares desempea un pa-
tosterolemia39. Estas protenas pertenecen a la clase pel crtico en el mantenimiento de la homeostasis del
de protenas ABC y forman un complejo de protenas colesterol. El gen CYP7A1 codifica la enzima coles-

terol 7 -hidroxilasa; esta protena, es un miembro tes familiares de hipercolesterolemia aunque la he-
hepato-especfico de la superfamilia del citocromo rencia es compleja. No se conoce el tipo ni el n-
P450, que cataliza el paso inicial de la ruta principal mero de genes que pueden estar implicados en la
del catabolismo del colesterol a travs de la biosn- expresin de esta hipercolesterolemia. Estos pa-
tesis de cidos biliares44. cientes suelen responder bien al tratamiento dietti-
La deficiencia de CYP7A1 disminuye la produc- co hipolipemiante.
cin de cidos biliares y produce un acmulo de co-
lesterol en el hgado y, por lo tanto, una regulacin a
la baja del rLDL. En la actualidad se han descrito va- HIPERLIPIDEMIAS MIXTAS
rios pacientes con mutaciones en el gen CYP7A1
asociadas con hipercolesterolemia y en algn caso Las hiperlipidemias mixtas son aquellas en las
en combinacin con hiperlipemia mixta45. Cuando se cuales se produce un aumento de colesterol y trigli-
ajustan por edad y sexo los individuos heterocigotos cridos. Entre ellas, las que tienen un elevado com-
para mutaciones en CYP7A1, se observa que stos ponente gentico son la hiperlipemia familiar combi-
presentan cifran intermedias entre los familiares no nada y la hiperlipoproteinemia tipo III.
afectos y los pacientes homocigotos, indicando que
los defectos en el gen de CYP7A1 son codominan-
tes. Adems, esta hipercolesterolemia puede cursar Hiperlipemia familiar combinada (HFC)
con litiasis biliar debido a la poca capacidad que tie-
nen estos pacientes de solubilizar el colesterol en La HFC tiene un patrn de herencia autosmica do-
forma de micelas de sales biliares. minante, aunque es compleja. La mayora de los es-
tudios muestran una herencia multignica con efecto
de loci mayores para los principales componentes
Hipercolesterolemias autosmicas del fenotipo: triglicridos y apo B. El gen o genes res-
recesivas (HAR) ponsables de este efecto mayor no son conocidos,
pero muy posiblemente se trata de una enfermedad
Hay determinadas hipercolesterolemias tipo IIa cu- con importante heterogeneidad etiolgica gentica,
yo patrn de herencia es autosmico recesivo. Estas es decir, que mutaciones en diferentes genes pueden
hiperlipidemias presentan una sintomatologa (xanto- dar lugar a un mismo fenotipo, en este caso HFC.
mas y enfermedad cardiovascular prematura) y una Un estudio realizado en familias de Finlandia afec-
elevacin de cLDL que se asemeja a la de los homo- tas de HFC demostr que un locus en el cromo-
cigotos de hipercolesterolemia familiar. Los familiares soma 1, muy prximo al gen de apo A-II, est ligado
que son heterocigotos obligados presentan por regla a la HFC51. Este gen estara en una zona homloga
general niveles normales de cLDL. El defecto mole- al gen Hyplip1 del ratn. Mutaciones en este gen
cular responsable de HAR ha sido identificado recien- producen en el ratn, un cuadro muy semejante a la
temente y se trata de un defecto en una protena cito- HFC humana. Estos hallazgos estn en consonancia
slica que contiene un dominio de unin a fosfotirosina con estudios realizados previamente donde se de-
y denominada ARH46. La funcin de esta protena no mostr la asociacin significativa de diferentes va-
se conoce pero parece que est implicada en la in- riantes genticas en el gen de apo A-II con fenotipos
corporacin del receptor en las vesculas recubiertas asociados a la HFC en sujetos con enfermedad co-
de clatrina durante el proceso de endocitosis. ronaria prematura.
El gen ARH se encuentra situado en el cromoso- Junto al efecto del locus mayor, intervienen otros
ma 1, regin p35, y se han identificado varias muta- genes modificadores o moduladores, factores no mo-
ciones en este gen asociadas a este tipo de hiper- dificables como la edad o el sexo, y por ltimo una
colesterolemia, pero no se conoce si existe alguna importante influencia ambiental (dieta, sobrepeso, et-
predisposicin gentica a desarrollar hipercolestero- ctera); condicionando un fenotipo final muy variable.
lemia en los sujetos portadores de un slo alelo de- El mecanismo patognico predominante en la HFC
fectuoso en este gen. Hasta la fecha se han descri- es un aumento en la produccin de partculas VLDL
to un total de 49 familias no relacionadas con HAR por el hgado50. Este defecto se vera acompaado
la mayora de las cuales proceden de la isla de de alteraciones en el catabolismo de partculas ricas
Cerdea47. en triglicridos tanto de origen endgeno (VLDL e
IDL), como exgeno (remanentes de quilomicrones).
El aumento en la sntesis de TG por parte del he-
Hipercolestecolemia polignica patocito es el factor determinante de la sobreproduc-
cin de VLDL en la HFC. La sntesis aumentada de
Es la hipercolesterolemia primaria ms frecuente. apo B, principal apolipoprotena de las VLDL, y de s-
Entre un 10-20% de los pacientes tienen anteceden- teres de colesterol parece un fenmeno secundario

S. CASTILLO y cols.
tculas, se le ha dado el sobrenombre de enferme-

dad de la beta ancha y ms frecuentemente de
disbetalipoproteinemia. Sin embargo, en la actua-
lidad se distinguen dos conceptos diferentes:
1. Disbetalipoproteinemia: aumento de partculas

beta-VLDL plasmticas pero sin hiperlipidemia,
es decir, con concentraciones totales de CT y
TG normales.
2. HLP tipo III: hiperlipoproteinemia secundaria a
disbetalipoproteinemia54.
Las partculas remanentes adquieren una mayor

proporcin de apo E en su superficie gracias a la
apo E secretada por los hepatocitos y son captadas
e internalizadas por estas clulas por cuatro meca-
Figura 5.Patogenia de la hiperlipemia familiar combinada. nismos diferentes (fig. 6) que son: el receptor rLDL,
el receptor LRP (protena relacionada con el rLDL),
por los heparnsulfato proteoglicanos (HSPG) a tra-
consecuencia de la produccin aumentada de TG. vs de un mecanismo lento, y por la interaccin de
Como la disponibilidad heptica de cidos grasos li- forma conjunta de los remanentes con el complejo
bres (AGL) es a su vez lo que principalmente deter- LRP-HSPG. En todos estos mecanismos, la apo E sir-
mina la sntesis de TG, se cree que es uno de los me- ve como ligando, por lo que variaciones en el gen
canismos patognicos, posiblemente el principal, de de la apo E que afecten a la protena pueden afec-
la dislipemia en la HFC, y sera consecuencia de una tar tanto a la unin de las partculas remanentes a
concentracin elevada de AGL (fig. 5). los receptores como a su interaccin con los
El aumento de partculas VLDL condiciona un au- HSPG55.
mento de su transformacin a LDL. La sobreproduc- La apolipoprotena E es polimrfica y presenta tres
cin de triglicridos por parte del hgado lleva a una alelos frecuentes en la poblacin. El alelo mayor es
acumulacin de los mismos en las VLDL y a un ma- apo E3 mientras que el alelo E2 es la alteracin ms
yor intercambio desde las VLDL hasta las HDL y LDL frecuente asociada a hiperlipoproteinemia tipo III56.
por la accin de la protena transferidora de steres La apo E presenta el dominio de unin al rLDL entre
de colesterol (CETP). Este enriquecimiento en trigli- los aminocidos 136-150. La mayor parte de las mu-
cridos favorece su catabolismo por la accin de la taciones del gen de apo E localizadas en este do-
lipasa heptica (LH), lo que causa descensos en la minio van a producir una forma dominante de HLP ti-
concentracin de HDL y la aparicin de LDL densas po III55.
y pequeas con capacidad aterognica52,53. La apo E2 conserva entre un 50%-80% de su ca-
Hasta el momento, no existe una prueba diagns- pacidad de interaccionar con los HSPG55. Esta casi
tica de certeza para la HFC, ni tampoco unos crite- normal capacidad de unin de apo E2 a los HSPG
rios diagnsticos universalmente aceptados. Como explica la presentacin recesiva de la HLP tipo III en
se ver en el captulo siguiente, en Espaa se utili- sujetos con apo E2. Sin embargo, la presencia de un
zan unos criterios que incluyen parmetros clnicos solo alelo E2 no es suficiente para que se produzca
y bioqumicos. una acumulacin de partculas remanentes en plas-
ma, siendo necesario la presencia de los dos alelos
para que se exprese la hiperlipidemia.
Hiperlipoproteinemia tipo III En la mayor parte de los casos, la HLP tipo III se
(Disbetalipoproteinemia) presenta de forma espordica, y excepcionalmente
puede presentarse con herencia dominante asocia-
La Hiperlipoproteinemia tipo III (HLP tipo III) es un da a variantes raras de apo E una de las cuales, la
trastorno del metabolismo lipdico de origen genti- apo E2 Arg136Ser, es frecuente en nuestro pas57,58.
co que se presenta en la clnica como una hiperli- En el caso de la HLP tipo III asociada a variantes ra-
pemia mixta. Las elevadas concentraciones plasm- ras de apo E la penetrancia de la dislipemia depen-
ticas de CT y TG se deben a la presencia de un de en gran medida del tipo de mutacin, pudindo-
aumento de lipoprotenas remanentes que proceden se encontrar variantes con una penetrancia total o
de los quilomicrones de origen intestinal y del cata- parcial.
bolismo perifrico de las VLDL de origen heptico. Nuestro grupo ha estudiado a un grupo numeroso
Debido al patrn electrofortico tpico de estas par- de sujetos con HLP tipo III y ha encontrado en nues-

tra poblacin variantes genticas de apo E asocia- Dficit de Lipoprotein lipasa

das de forma dominante con esta hiperlipemia60.
Factores que aumentan la produccin de VLDL, co- Se calcula que la frecuencia de sujetos portado-
mo la hiperlipemia familiar combinada, dietas ricas en res de un alelo de LpL defectuoso (heterocigotos) es
grasa saturada y/o colesterol, la diabetes mellitus o la de 1/500 en la poblacin general. Sin embargo, al
obesidad van a ser claves para que determinados su- ser su herencia autosmica recesiva la enfermedad
jetos expresen la dislipemia. Del mismo modo, aque- es muy rara.
llos factores que disminuyen el nmero o afinidad de La LpL hidroliza los TG de los quilomicrones y de
receptores hepticos van a empeorar la HLP, entre las VLDL, desempeando un papel fundamental en
ellos, la edad, el hipotiroidismo y la menopausia. la regulacin de las lipoprotenas del plasma. La LpL
En la actualidad, la presencia de una hiperlipemia se encuentra unida a la superficie vascular y endo-
mixta en presencia de un genotipo de apo E com- telio capilar de los tejidos extrahepticos. El gen de
patible con disbetalipoproteinemia (E2/E2 o varian- la enzima se encuentra situado en el brazo corto del
tes de apo E con herencia dominante) es suficiente cromosoma 8 y consta de 10 exones. Se han des-
para hacer el diagnstico de HLP tipo III. Esto sim- crito ms de 50 mutaciones distintas en este gen que
plifica el diagnstico, ya que la ultracentrifugacin es cursan con hiperlipoproteinemia tipo I62.
un mtodo caro, laborioso y no exento de errores. El aspecto de la sangre de sujetos con dficit de
Por tanto, la observacin de un genotipo E2/E2, o LpL es de salsa de tomate, y el suero tiene un as-
bien la presencia de una variante rara de apo E aso- pecto lechoso que al dejar reposar a 4 C presenta
ciados a esta hiperlipidemia, confirma el diagnstico un acmulo de quilomicrones en el sobrenadante. Al
de HLP tipo III. hacer una determinacin de lpidos, la cifra de trigli-
cridos se encuentra muy elevada, generalmente so-
bre 1.000-5.000 mg/dl.
HIPERQUILOMICRONEMIAS PRIMARIAS El diagnstico definitivo de un dficit de LpL se rea-
liza determinando la actividad lipoltica del suero pot-
Se han identificado dos mecanismos responsa- heparina, resultando indetectable o muy disminuida.
bles de esta hiperlipemia; a) Deficiencia de lipopro-
tein lipasa (LpL), y b) Deficiencia de apolipoprotena
C-II (apo C-II)61. En ambos casos la transmisin es Dficit familiar de apo C-II
autosmica recesiva y se caracterizan por un au-
mento masivo de quilomicrones y triglicridos en el Se trata de una entidad menos frecuente que el
plasma. dficit de LpL, pero que clnicamente y bioqumica-
Adaptado de Mahley RW y cols. J Lipid Res 1999; 40: 1933-49. Figura 6.Metabolismo de
partculas remanentes.

S. CASTILLO y cols.
mente es muy similar. El defecto radica en la ausen- 13. Koivisto UM. Palvimo JJ, Janne OA, Kontula K: A single base
cia o incapacidad del cofactor de la LpL la apo C-II, substitution in the proximal Sp1 site of the human low density
lipoprotein receptor promoter as cause of heterozygous fami-
siendo en estos casos la actividad de la LpL normal lial hypercholesterolemia. Proc Natl Acad Sci USA, 1994; 91:
al aadir otro suero que contenga apo C-II61. 10526-10530.
El gen de la Apo C-II se encuentra situado en el 14. Mozas P, Galetto R, Albajar M, Ros E, Pocovi M, Rodrguez-
cromosoma 19 y consta de 4 exones y 3 intrones. En Rey JC: A mutation (-49 C > T) in the promoter of the low den-
la actualidad se han identificado una decena de de- sity lipoprotein receptor gene associated with familial hyper-
cholesterolemia. J Lipid Res 2002; 43: 13-8.
fectos genticos que dan lugar a un dficit de Apo 15. Jeon H, Meng W, Takagi J, Eck MJ, Springer TA, Blacklow SC:
C-II61,63 y que cursan con hiperquilomicronemia, es- Implications for familial hypercholesterolemia from the struc-
tas mutaciones se han encontrado tanto en los exo- ture YWTD-EGF domain pair. Nature Struc Biol 2001; 8: 499-
nes como en los intrones. 5049.
El diagnstico diferencial con respecto al dficit 16. Yokode M, Pathak RK, Hammer RE, Brown MS, Goldstein JL,
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de LpL se establece al medir la actividad posthepa- targeting of LDL receptor in livers of transgenic mice. J Cell
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05 Rodrigo Alonso.qxd 26/4/04 09:36 Pgina 72
Clnica y diagnstico
de las hiperlipemias familiares
R. Alonso y P. Mata
Unidad de Lpidos. Medicina Interna. Fundacin Jimnez Daz. Madrid.
Las Hiperlipemias familiares constituyen un impor- En el presente captulo vamos a revisar los as-
tante problema de salud pblica. Se estima que al pectos clnicos y de diagnstico ms relevantes de
menos un 5% de la poblacin general presenta un las hiperlipemias hereditarias.
trastorno heredado del metabolismo de las lipoprote-
nas. Se caracterizan por aumento en las concentra-
ciones plasmticas de colesterol y/o triglicridos y de HIPERCOLESTEROLESTEROLEMIA
las distintas fracciones lipoproteicas que los trans- FAMILIAR Y APO B-100
portan, una marcada agregacin familiar, un mayor DEFECTUOSA FAMILIAR
riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular pre-
matura (ECVP) de causa aterosclertica y la presen- La Hipercolesterolemia familiar (HF) fue descrita
cia de depsitos variables de colesterol en tejidos ex- por primera vez por Fagge en 1873. Sin embargo,
travasculares como piel, tendones e hgado. Hay que transcurrieron 50 aos hasta que se relacion con
destacar que si bien la enfermedad cardiovascular una elevada incidencia de enfermedad ateroscler-
(ECV) prematura, especialmente la coronaria, es la
manifestacin clnica ms grave de las formas here-
ditarias de hipercolesterolemia, no todas las hiperli-
pemias familiares presentan un mayor riesgo cardio- Tabla I Causas Primarias de Hipercolesterolemia
vascular. En la hiperquilomicronemia familiar y en la
hipertrigliceridemia familiar, el riesgo es prctica- HF HFC DFB HP
mente igual que al de la poblacin general. Sin em-
bargo, y especialmente en la hiperquilomicronemia, Prevalencia (%) 0,2 1-2 0,1 3-4
el riesgo mayor es el de pancreatitis aguda no litisi-
ca. Como se ver a continuacin, el riesgo de ECV Herencia AD AD AD PG
es mayor que en la poblacin general especialmen-
te en la hipercolesterolemia familiar heterocigota (HF) Lioprotena LDL LDL,VLDL LDL LDL
y en la hiperlipemia familiar combinada (HFC), y en
aquellos casos que cursan con colesterol HDL bajo. Colesterol
300-600 260-350 290-400 280-320
(mg/dl)
La expresin fenotpica de las Hiperlipemias
Familiares es variable. Se distinguen: 1) aquellas que Xantomas S NO S NO
cursan con hipercolesterolemia pura (fenotipo IIa,
elevacin en el colesterol LDL (cLDL) con el resto de Cardiopata
parmetros lipdicos normales) como la HF, la Apo 30-55 45-55 40-55 > 60
(edad)
B100 defectuosa familiar (BDF), y la hipercolestero-
lemia polignica (HP); 2) aquellas que se presentan Historia Familiar
como hiperlipemias mixtas o combinadas, con ele- 50 50 50 10-20
HC (%)
vacin de colesterol total y de triglicridos dando fe-
notipos IIb o III, como la Hiperlipemia Familiar Asociacin HTA,
NO S NO NO
Combinada (HFC) y la Hiperlipoproteinemia tipo III o DM
Disbetalipoproteinemia Familiar (HL-III), y 3) hipertri-
gliceridemia pura (fenotipo I, IV o V, dependiendo de HF: Hipercolesterolemia familiar heterocigota; HFC: Hiper-
la presencia de quilomicrones o no). La mayora, con lipemia familiar combinada; DFB: Apo B 100 defectuosa fa-
excepcin de la HL-III y algunas formas de hipertri- miliar; HP: hipercolesterolemia polignica: AD: autosmico
gliceridemia, se transmiten de forma autosmica do- dominante; PG: polignica.
minante (tabla I).
72
R. ALONSO y P. MATA
tica prematura. Como se ha descrito en el captulo regla hasta antes de la aparicin de nuevas medidas
anterior, est causada por mutaciones en el gen teraputicas.
del receptor de las lipoprotenas de baja densidad El principal determinante de la edad de comienzo
(r-LDL), lo que produce una reduccin importante en de la enfermedad coronaria es el estado funcional
el nmero de receptores funcionalmente activos a ni- del r-LDL1,10. El sexo femenino no protege de las
vel heptico, y por tanto una elevacin del cLDL de complicaciones cardiovasculares en los pacientes
al menos dos veces el valor normal. Se transmite de homocigotos, a pesar de tener niveles de colesterol
forma autosmica dominante con penetrancia com- HDL ms elevados. La enfermedad arteriosclertica
pleta1. La importancia del diagnstico precoz de la tambin puede afectar las cartidas y los miembros
HF radica precisamente en la elevada incidencia de inferiores, pero rara vez ocasiona enfermedad cere-
enfermedad coronaria en edades tempranas de la brovascular o claudicacin intermitente.
vida tanto en varones como en mujeres. En este sen- Se ha descrito la aparicin de una poliartritis mi-
tido, si los pacientes no reciben tratamiento farma- gratoria no deformante, que compromete grandes
colgico, aproximadamente el 75% de los varones articulaciones, similar a la reumtica, sin evidencias
con HFh, presentar un episodio coronario antes de de enfermedad estreptoccica previa. Esta artropa-
los 60 aos de edad2,3. Por otra parte, La HF se aso- ta es muy rara en la forma heterocigota en la que en
cia con una disminucin en la esperanza de vida2,4, cambio, no es infrecuente que presenten tendinitis
siendo la principal causa de mortalidad la enferme- aqulea1.
dad cardiovascular5,6, existiendo cierta diferencia
entre mujeres y varones.
Se reconocen 2 variantes de la enfermedad: una Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota
heterocigota (HFh, se hereda un alelo defectuoso y
el otro es normal), con una incidencia de al menos Gracias a la bsqueda selectiva en familias cono-
1 por cada 400-500 personas en la poblacin gene- cidas de padecer de HF, este trastorno se puede de-
ral en la mayora de los pases occidentales, y otra tectar precozmente. Sin embargo, la mayora de las
homocigota (HFho, se heredan ambos alelos defec- veces, permanece desconocida hasta que debuta
tuosos), que es muy rara y tiene una prevalencia es- con un IAM. Al menos el 50% de los miembros de una
timada de un caso por milln de habitantes. familia estn afectos de hipercolesterolemia (fig. 1).
Adems de la hipercolesterolemia, cuyos valores es-
tn de 2 a 4 veces por encima del valor normal, exis-
Hipercolesterolemia Familiar Homocigota ten una serie de sntomas y signos visibles en la ex-
ploracin que hay que buscar para apoyar el
Se caracteriza por presentar desde el nacimien- diagnstico mientras no se disponga del estudio ge-
to, concentraciones extremadamente elevadas de ntico.
colesterol total y cLDL, pudiendo alcanzar los 1.000
y 900 mg/dl, respectivamente. El depsito de co-
lesterol en los tendones y en la piel conocidos co- Aumento en la concentracin plasmtica
mo xantomas (xantomas tendinosos, cutneos y tu- de c-LDL
berosos), y el arco corneal pueden presentarse en
la primera dcada de la vida. Los niveles de co- Es la manifestacin ms temprana de la HF. Est
lesterol se correlacionan inversamente con la seve- presente desde el nacimiento y permanece como el
ridad del defecto del receptor, que depende a su nico hallazgo clnico hasta la primera dcada de
vez de la mutacin o defecto gentico7. Sin embar- vida. En distintas series, la concentracin media de
go, existe una gran variabilidad en los homocigotos colesterol es alrededor de 350 mg/dl. A pesar de una
referente a la severidad en la expresin de la en- relativa homogeneidad en las concentraciones lipdi-
fermedad, magnitud de la hipercolesterolemia, cas de los grupos con HF, existe una importante va-
edad de aparicin de los xantomas y magnitud de riabilidad en la concentracin de cLDL de unos su-
la estenosis artica1. jetos a otros, pudiendo haber solapamiento con
El compromiso aterosclertico en la HFho puede personas afectas de otros tipos de hipercolesterole-
aparecer en la primera dcada de la vida. Es carac- mia, e incluso presentar variaciones dentro de la mis-
terstico el compromiso de la raz artica, producien- ma familia. Diferentes factores se han relacionado
do estenosis de la vlvula, acompaado de sntomas con esta variabilidad: a) La causa de la HF. En este
como la angina, la disnea y el sncope con el ejerci- sentido, los sujetos con HF dependiente de muta-
cio8,9. Se recomienda que la raz artica y el ostium ciones en el gen del receptor LDL tienen concentra-
coronario sean evaluados mediante ecocardiografa ciones de cLDL ligeramente superiores a las de
de forma regular en los nios afectos. La muerte s- aquellos sujetos con BDF y tambin mayor enferme-
bita y el IAM antes de los 30 aos de edad, eran la dad cardiovascular11,12. b) El tipo de mutacin den-

CLNICA Y DIAGNSTICO DE LAS HIPERLIPEMIAS FAMILIARES
MUERTE ECV
69 a
Bypass AoCo MUERTE IM ANGINA

56 aos 37 aos 64 a
Caso ndice
TC 11,6 mmol/l
3 aos
TC > 9 mmol/l
Figura 1.rbol familiar en la Hipercolesterolemia Familiar heterocigota con mutacin en el gen del r-LDL (313 + 1G/A). Cedido por
P. Mata y R. Alonso.
tro de un determinado locus y el grado de actividad Depsitos Lipdicos Extracoronarios

residual de la protena tambin explican parte de las
diferencias clnicas entre los sujetos. En este sentido, El depsito de colesterol en los tendones, prpados
aquellas mutaciones de tipo alelo nulo, donde no se y en la crnea son caractersticos de esta enferme-
produce ninguna protena identificable, se acompa- dad. Los xantomas son depsitos de steres de co-
an de fenotipos lipdicos ms severos que aquellos lesterol que se acumulan en el interior celular y en el
causados por alelos defectuosos13,14. c) Otros genes espacio intersticial de los tejidos blandos y tendones
del metabolismo lipdico15-17 tambin pueden contri- produciendo deformidades, engrosamientos y tumo-
buir en la variabilidad del perfil lipdico en la HF co- raciones superficiales. Los sitios caractersticos de
mo son el gen de la apo E, de la lipoprotena lipasa aparicin de los xantomas son los tendones extenso-
endotelial (LpL) y el de la protena transferidora de res de la mano, aquileos, codo y rotuliano. Los pa-
steres de colesterol (CETP). d) El sexo, la edad y el cientes heterocigotos, pueden referir dolor en los ten-
ndice de masa corporal (IMC) tambin producen un dones, llegando incluso a una tendinitis recurrente.
efecto en las concentraciones de cLDL y cHDL en los Los xantomas en etapas iniciales no son visibles y por
pacientes con HF18,19. e) La dieta tambin ejerce un eso es importante el palpar los tendones, y determi-
papel importante en las concentraciones de cLDL en nar si existen o no irregularidades y asimetra.
los sujetos con HF. El contenido en grasa saturada de Actualmente, se dispone del diagnstico ecogrfico
la dieta puede explicar hasta un 20% de la concen- de los xantomas en etapas precoces. Recientemente,
tracin de c-LDL, aunque con importantes diferen- un estudio ha demostrado que la frecuencia de xan-
cias entre los sujetos. El efecto relativo de la dieta es tomas diagnosticados ecogrficamente en pacientes
semejante al esperable para la poblacin general. con diagnstico gentico de HF es de 29%20.

R. ALONSO y P. MATA
Los principales determinantes de la aparicin de dad cardiovascular vara de un estudio a otro de-
xantomas son la edad y el colesterol LDL21. Aquellos pendiendo entre otros factores de los criterios utili-
que tienen xantomas, suelen tener niveles de coles- zados para el diagnstico de la HF, y de los criterios
terol LDL ms elevados. Como marcador clnico, los o mtodos utilizados para hacer el diagnstico de
xantomas tendinosos son ms especficos que los enfermedad cardiovascular. Hirobe en Japn, en-
xantelasmas y el arco corneal para el diagnstico de contr una frecuencia de enfermedad coronaria del
la HF. Se han descrito algunas familias en las cuales, 57% en varones y del 27% en las mujeres, siendo
algunos sujetos heterocigotos y homocigotos pre- mucho mayor en los sujetos mayores de 50 aos26.
sentan una marcada xantomatosis, y otros tienen le- En Inglaterra, Slack encontr que el riesgo de infar-
siones muy pequeas, sugiriendo la posibilidad de to de miocardio fue del 5% a los 30 aos de edad
un gen de susceptibilidad para la xantomatosis dife- en varones, aumentando a 51% a la edad de 50
rente del gen del rLDL22. aos. En las mujeres, el riesgo a los 50 aos de edad
Siempre que se sospeche una hiperlipemia, debe fue del 12%27.
hacerse un examen ocular para determinar la pre- En el registro espaol de HF18, la frecuencia de CI
sencia de un arco corneal y xantelasmas. Los xan- fue del 12% en las mujeres y de 27,3% en los varo-
telasmas, son depsitos de colesterol en los prpa- nes. La edad media de aparicin de los primeros sn-
dos, y suelen ser planos y de coloracin anaranjada tomas en varones y mujeres afectas fue a los 43 y 52
ya que son ms superficiales que los tendinosos. Si aos respectivamente, lo que confirma lo descrito en
bien se observan con relativa frecuencia en la HF, no otros estudios respecto a que la edad de aparicin
son patognomnicos de esta enfermedad, ya que en de la enfermedad coronaria ocurre al menos 9 aos
un porcentaje importante se presentan en otros tras- antes en los varones que en las mujeres27,28.
tornos lipdicos. Respecto al arco corneal, su valor Adems, la enfermedad es ms severa en los varo-
clnico es tanto mayor cuanto ms joven es el sujeto nes que en las mujeres, ya que predomin el infarto
que los presenta. As, tiene valor como signo de HF de miocardio como primera manifestacin en los va-
cuando aparece antes de los 45 aos de edad, y ca- rones, y la angina en las mujeres. En el registro es-
rece de valor cuando se encuentra por encima de paol, el 55% de los varones y el 24% de las muje-
los 60 aos. Se desconoce su mecanismo de pro- res en la dcada de los 50 aos de edad han
duccin, y en muchos casos ante su presencia, no presentado manifestaciones de enfermedad corona-
se evidencia alteracin lipdica alguna. Un arco cor- ria (fig. 2). Tambin se observ que al menos un 14%
neal verdadero, est separado del limbo corneal por de los sujetos tuvieron como primera manifestacin
una banda clara, ya que el depsito de colesterol no de enfermedad cardiovascular una localizacin ex-
sobrepasa la terminacin de la membrana de tracoronaria (compromiso carotideo, Ictus, enferme-
Bowman. dad vascular perifrica) lo que sugiere que el com-
promiso aterosclertico en la HF es sistmico.
Sin embargo, hay pacientes que llegan a edades
Enfermedad Cardiovascular en la HF muy avanzadas sin evidencias de ECV, incluso com-
partiendo la misma mutacin29, lo que sugiere que
La importancia del diagnstico precoz de la HF ra- incluso dentro de esta poblacin, el desarrollo y el
dica precisamente en la elevada incidencia de en- pronstico de la ECV vara considerablemente por
fermedad coronaria en edades tempranas de la vida razones no del todo conocidas. Entre los factores co-
tanto en varones como en mujeres. Esta, ocurre con nocidos destacan factores genticos propios de la
una antelacin de unos 20 aos respecto a los pa- mutacin causal y de otros polimorfismos involucra-
cientes sin HF. En este sentido, si los pacientes no dos en el metabolismo lipdico, y factores ambienta-
reciben tratamiento farmacolgico, aproximadamen- les y metablicos30-34. Al igual que el cLDL, existe
te el 75% de los varones con HFh, presentar un epi- una gran variabilidad en la presentacin de la enfer-
sodio coronario antes de los 60 aos de edad2,3. medad cardiovascular entre los sujetos con HF. La
El patrn de enfermedad cardiovascular en los he- enfermedad coronaria tiende a asociarse en deter-
terocigotos, es ms variable que en los homocigo- minadas familias lo que sugiere una contribucin ge-
tos. La edad de comienzo de la aterosclerosis coro- ntica importante. Entre los factores genticos estu-
naria, segn las ecuaciones de regresin obtenidas diados el ms importante es el tipo de mutacin en
de estudios coronariogrficos realizados en pobla- el gen del receptor LDL. Otros genes estudiados con
cin de HF en Japn, es de 17 aos en los varones implicaciones variables son el genotipo de apo E y
y a partir de los 25 en las mujeres23. Resultados si- Lp(a). Aparte de los factores genticos ya descritos,
milares han sido encontrados en estudios de perfu- otros factores contribuyen a explicar la variabilidad
sin miocrdica y de elasticidad artica en jvenes en la enfermedad cardiovascular, destacando entre
con HF, en los cuales un 20% presentan alteraciones ellos el sexo, la edad, el tabaquismo, la concentra-
antes de los 25 aos24,25. La frecuencia de enferme- cin de c-HDL y los triglicridos18,19,30,34,35.

Diagnstico gentico Diagnstico clnico

% %
70 70
P < 0,01 entre 30-59 aos P < 0,01 entre 30-59 aos
60 60
50 50
40 40
30 30
20 20
10 10
0 0
< 30 30-39 40-49 50-59 > 60 < 30 30-39 40-49 50-59 > 60
Edad Edad
varones mujeres
Figura 2.Enfermedad cardiovascular en la hipercolesterolemia familiar, de acuerdo al diagnstico. Adaptado de R. Alonso y cols.18.
Poliartritis y tendinitis res al percentil 95 (290 mg/dl para colesterol total y

190 mg/dl para c-LDL). De estos, el 85% presentar
Aproximadamente un 30% de los sujetos heteroci- una hipercolesterolemia polignica. Clnicamente, se
gotos pueden presentar dolor de los tendones de suele manifiestar a partir de la tercera dcada de la
aquiles o tendinits y cerca del 40% de los adultos vida y los antecedentes familiares de hipercolestero-
manifiestan dolor articular recurrente36. El episodio lemia son menos frecuentes que en otras formas de
suele ser autolimitado y cede espontneamente al hipercolesterolemia gentica. Slo est presente la
cabo de 1-2 semanas. Estas crisis de dolor articular hipercolesterolemia en un 10 a 20% de los familiares
no se acompaan de dao o deformidad crnica. de primer grado. No se encuentran xantomas y el ar-
co corneal suele aparecer tardamente.
Diagnstico de la Hipercolesterolemia
Familiar HIPERLIPEMIA FAMILIAR COMBINADA
Para el diagnstico de la HF, es fundamental una Es un trastorno hereditario muy frecuente del meta-
anamnesis exhaustiva, interrogando por las altera- bolismo de las lipoprotenas. Se estima que un 1%-2%
ciones lipdicas en el caso ndice y en los parientes de la poblacin general esta afectada. Por tanto, pue-
cercanos. Una distribucin bimodal en los niveles de de estimarse de manera conservadora que hay unas
colesterol (sobre ciertos niveles, P-95) junto a una 400.000 personas en Espaa, y es la causa de apro-
transmisin vertical, sumado a los signos clnicos, ximadamente 5.000 a 10.000 infartos de miocardio al
especialmente xantomas tendinosos y arco corneal ao. Esto se debe a que predispone de forma grave
antes de los 45 aos, apoyar el diagnstico clnico al desarrollo de ateroesclerosis precoz. Aproximada-
de Hipercolesterolemia familiar heterocigta (tabla II). mente el 20% de los sujetos con infarto de miocardio
La confirmacin solo se puede obtener mediante el o enfermedad coronaria prematura (ECP) presentan
estudio gentico del paciente. una hiperlipemia familiar combinada (HFC) y hasta un
40% cuando se consideran todos los supervivientes
de un infarto de miocardio37-39.
HIPERCOLESTEROLEMIA POLIGNICA El mecanismo exacto de transmisin de esta en-
fermedad hereditaria es complejo y no est comple-
Es la hipercolesterolemia de causa gentica ms tamente definido, pero dada la agregacin familiar
frecuente. En la poblacin espaola, un 5% presenta- que se observa a travs de varias generaciones, pa-
r concentraciones de colesterol total y LDL superio- rece ser efecto de un gen dominante, o bien nume-

R. ALONSO y P. MATA
rosos genes que se expresan conjuntamente, junto

Tabla II Criterios diagnsticos de a factores ambientales moduladores40,41.
Hipercolesterolemia Familiar Tpicamente, en la HFC se observa una elevacin
Heterocigota (programa internacional moderada de las concentraciones de colesterol y tri-
de la OMS, MedPed)
glicridos42. Generalmente, la concentracin de co-
lesterol plasmtico se encuentra entre 260 y 350
Historia familiar Puntuacin
En caso afirmativo
mg/dl y la de triglicridos, aunque vara mucho, en-
tre 300 y 450 mg/dl. A menudo se observa un valor
I. Familiar de primer grado con enfermedad disminuido de colesterol-HDL, inferior a 35 mg/dl. La
1 hiperapobetalipoproteinemia, definida por concen-
coronaria y/o vascular precoz
traciones de apo B > 130 mg/dl, es un hallazgo fre-
II. Familiar de primer grado con
1 cuente en la HFC, y corresponde a un aumento de
C-LDL 210 mg/dl
partculas VLDL y LDL en este trastorno. Tambin
y/o suele observarse en la HFC, unas partculas LDL pe-
III. Familiar de primer grado con
2 queas y densas que son ms atergenas, en com-
Xantomas y/o Arco Corneal paracin con los sujetos controles.
IV. Nio menor de 18 aos con La HFC no tiene ninguna prueba diagnstica de
2
C-LDL 150 mg/dl certeza, ni unos criterios diagnsticos universalmen-
te aceptados. El diagnstico debe basarse en el es-
Historia Personal: tudio familiar y la exclusin de otras hiperlipemias. El
I. Antecedentes enfermedad coronaria precoz 2
anlisis familiar muestra una presentacin autosmi-
ca dominante de hiperlipemia en sujetos general-
II. Antecedentes de enfermedad vascular mente mayores de 20 aos, aunque tambin se pue-
perifrica o cerebral precoz de ver en la infancia. As, en una misma familia
1
(precoz = < 55 aos en varones y existen sujetos con colesterol y triglicridos eleva-
< 60 aos en mujeres)
dos. Algunos familiares pueden tener nicamente
colesterol o triglicridos elevados. Por tanto, la ex-
Examen Fsico presin de la hiperlipemia es cambiante tanto en el
I. Xantomas tendinosos 6 propio individuo a lo largo del tiempo, como dentro
II. Arco Corneal antes de los 45 aos 4 del grupo familiar42. Una vez demostrado el carcter
familiar, la exclusin de HF no suele ser difcil por la
Analtica en ayunas, con triglicridos presencia de hipertrigliceridemia y ausencia de xan-
< 200 mg/dl tomas tendinosos en la HFC. El diagnstico diferen-
I. C-LDL 330 mg/dL 8 cial entre HFC e HLP tipo III es en ocasiones difcil y
a menudo requiere la determinacin del genotipo de
II. C-LDL 250-329 mg/dL 5 apo E y separacin de lipoprotenas por ultracentri-
III. C-LDL 190-249 mg/dL 3 fugacin para descartar un aumento de partculas
IV. C-LDL 155-189 mg/dL 1 IDL.
A diferencia de la HF que aparece ya en el naci-
Anlisis gentico del r-LDL 8 miento, la HFC se expresa totalmente al final de la
segunda o al empezar la tercera dcada de la vida.
Diagnstico Clnico de Hipercolesterolemia Familiar: Sin embargo, es frecuente que observemos a nios
y adolescentes de una familia afecta con alteracio-
Cierto 8 puntos Probable: 6-7 puntos nes en el perfil lipdico43. En la HFC es muy raro en-
contrar xantomas tendinosos, sin embargo, no es in-
Familiar de primer grado: padre, madre, hermanos(as), hijos(as)
Enfermedad coronaria (infarto de miocardio, angina de pecho, an-
frecuente la presencia de arco corneal prematuro.
gioplastia, revascularizacin coronaria) o vascular (claudicacin in- Aunque no existe una definicin de consenso, la ma-
termitente; enfermedad carotidea sintomtica, ictus, crisis isqumica yor parte de estudios consideran que un paciente
transitoria; aneurisma de aorta abdominal, estudio de imagen vascu- presenta una HFC si rene los criterios clnicos que
lar positivo, angioplastia vascular, ciruga de revascularizacin) pre- se muestran en la tabla III.
coz: es cuando ocurre antes de los 55 aos en varones y antes de los Es frecuente en la HFC la presencia de otras alte-
65 aos en mujeres. La presencia de Xantomas tendinosos, No in- raciones metablicas en el propio individuo o en los
cluye a los xantelasmas palpebrales. familiares. Hasta un 20-30% tienen diabetes, hiper-
La concentracin de colesterol LDL para el clculo de la puntuacin tensin arterial y obesidad de predominio central
es SIN TRATAMIENTO FARMACOLGICO Y HABIENDO con resistencia a la insulina44. Tambin es frecuente
DESCARTADO CAUSAS SECUNDARIAS. la infiltracin grasa del hgado que puede producir
un ligero aumento de las transaminasas.

DISBETALIPOPROTEINEMIA FAMILIAR
O HIPERLIPOPROTEINEMIA TIPO III Tabla III Criterios diagnsticos de Hiperlipemia
(HLP tipo III) familiar combinada
Se presenta como una hiperlipemia mixta grave, con FAMILIA AFECTA:

elevacin de colesterol (CT) y triglicridos (TG) plas-
mticos, habitualmente por encima de 350 mg/dl y con 1. Dos o ms miembros de primer grado afectos de hiperlipemia
cifras similares para ambos, secundarios al aumento mixta, o de combinaciones de fenotipos, entre hipercolesterole-
de lipoprotenas remanentes procedentes de los qui- mia pura (II a), hiperlipemia mixta (II b ) o hipertrigliceridemia
lomicrones y VLDL. Se transmite de forma autosmica (IV)
recesiva incompleta y con baja penetrancia45,46.
Distinguimos dos conceptos diferentes: 1) Disbetali- Exclusin:
poproteinemia: aumento de partculas beta-VLDL plas- a) Presencia de xantomas tendinosos en la familia
mticas pero con concentraciones totales de CT y TG b) Concentraciones de c-LDL > 300 mg/dL en dos o ms familiares
normales. 2) HLP tipo III: Hiperlipoproteinemia secun- de primer grado con fenotipo IIa
daria a disbetalipoproteinemia45.
Se estima que uno de cada 5.000 personas en la
poblacin general expresan la enfermedad, y apro- DIAGNSTICO DE MIEMBRO AFECTO:
ximadamente el 1% de los sujetos con enfermedad
coronaria prematura presenta esta hiperlipemia. Es 1. En adultos, colesterol total (CT) por encima de 240 mg/dL
rara en nios y en las mujeres antes de la meno- (o c-LDL >160 mg/dL) y/o triglicridos (Tg) por encima de
200 mg/dL. En menores de 20 aos, CT > 200 mg/dL (o c-LDL
pausia. La HLP tipo III se presenta de forma espo-
> 130 mg/dL) y/o TG > 120 mg/dL
rdica en la mayor parte de los casos, aunque sue- 2. Descartar causas secundarias
le ser comn la presencia de algn otro trastorno
lipdico, especialmente, hipertrigliceridemia, en otros Exclusin:
miembros de la familia. La cardiopata isqumica es
la causa principal de muerte en la HLP tipo III, pero a) ndice de masa corporal (IMC) > 35 kg/m2
a diferencia de la HF la afectacin vascular suele ser b) HbA1C > 10% (en sujetos con hiperlipemia mixta o hipertrigli-
menos selectiva sobre las coronarias, y en el mo- ceridemia)
mento del diagnstico, el 50% de los sujetos tienen c) Hipotiroidismo no controlado
sntomas en los territorios coronarios, cerebrovascu- d) Consumo de alcohol > 40g/da
lar y en extremidades inferiores47.
Fuente: Red Temtica en Investigacin ISCIII de Hiperlipemias
En la HLP tipo III es patognomnica la presencia Genticas en Espaa
de depsitos lipdicos en los surcos de las palmas
de las manos conocidos como xantomas palmares.
Y se presentan en torno al 50% de los enfermos con
hiperlipoproteinemia mantenida.
Debido a la gran variedad de factores genticos y o mutantes dominantes de apo E) es suficiente para
ambientales que influyen en la concentracin de li- hacer el diagnstico de HLP tipo III.
poprotenas remanentes, existe una gran variabilidad
en el fenotipo final de la enfermedad. En los sujetos
con genotipo E2/E2 slo desarrollan la enfermedad Agradecimientos
en presencia de algn otro factor precipitante (dia-
betes, obesidad, hipotiroidismo, etc.), e incluso en Este trabajo ha sido financiado en parte por la ayu-
aquellos sujetos con mutaciones dominantes en el da SAF2001-2466-C05-02 del CICYT, por la Red
gen de apo E el fenotipo final puede modificarse sus- Temtica GO3/181 estudio gentico, metablico, cl-
tancialmente por factores asociados. nico, teraputico, farmacolgico y epidemiolgico
Ante la sospecha clnica, debe procederse a rea- de las Hiperlipemias Genticas Hereditarias en
lizar anlisis de laboratorio ms sofisticados para Espaa, del Instituto de Salud Carlos III, y por la
confirmar el diagnstico. Un cociente C-VLDL/TG y Fundacin de Hipercolesterolemia Familiar.
C-VLDL/TG-VLDL (expresados en mg/dl) superior a
0,30 y 0,42 respectivamente apoyan el diagnstico.
Por otra parte, la determinacin del genotipo de apo BIBLIOGRAFA
E es un mtodo complementario de diagnstico de 1. Goldstein JL, Hobbs HH y Brown MS: 2001. Familial hypercho-
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06 F. Fuentes.qxd 26/4/04 09:37 Pgina 82
Evaluacin del riesgo cardiovascular

en la hipercolesterolemia familiar
F. Fuentes, J. Delgado, R. A. Fernndez-Puebla y F. Prez-Jimnez
Unidad de Lpidos y Arterioesclerosis. Hospital Universitario Reina Sofa. Crdoba.
INTRODUCCIN MORBILIDAD Y MORTALIDAD

ASOCIADA A LA HF
La Hipercolesterolemia Familiar (HF) es un trastor-
no hereditario autosmico dominante que se caracte- Existen varios estudios en los que se analiz el
riza por un elevado riesgo de desarrollar enfermedad riesgo de desarrollar cardiopata isqumica asocia-
cardiovascular prematura, especialmente cardiopata da al diagnstico de HF antes del comienzo del tra-
isqumica1-4. tamiento con estatinas9-11. En aquellos momentos los
Estudios clnicos de prevencin primaria y secun- consejos dietticos y el uso de resinas de intercam-
daria con estatinas han demostrado el beneficio de bio inico slo tenan un discreto efecto sobre los ni-
la reduccin del C-LDL en los pacientes con altos niveles de lpidos plasmticos y el riesgo de enferme-
veles de C-LDL y con alto riesgo cardiovascular5-6. dad permaneca elevado. Alrededor de un 50% de
Los pacientes con HF tienen ambas circunstancias y los hombres tenan complicaciones vasculares a la
las estatinas son el tratamiento inicial de eleccin; edad de 50 aos, mientras que en el caso de las mu-
sin embargo, las evidencias del beneficio en la re- jeres se retrasaban unos 10 aos. En extensos estu-
duccin del colesterol en este tipo de pacientes han dios genealgicos efectuados en Holanda12, se ha
sido indirectas. conseguido documentar la mortalidad por todas las
Se calcula que menos del 10% de las personas causas sobre 8 generaciones demostrndose que
con HF estn diagnosticadas, o slo se detectan hubo un riesgo relativo 3,26 veces superior en aque-
despus de haber sufrido su primera complicacin llas personas que presumiblemente eran portadoras
coronaria. Por otra parte, de los casos diagnostica- del gen de la HF. En el anterior estudio tambin se
dos, menos del 25% recibe tratamiento con hipoli- observ que algunos casos, en cuyos antecesores
pemiantes7. Por ello las recomendaciones interna- deba haber portadores del gen de HF, podan tener
cionales han subrayado la importancia de identificar una supervivencia normal. La ausencia de riesgo
y tratar de forma precoz a estas personas8. Sin em- elevado entre los ms ancianos puede ser explica-
bargo, las recomendaciones para la prevencin de da por una supervivencia selectiva de los menos
la enfermedad cardiovascular en la poblacin gene- susceptibles a los efectos aterognicos de la eleva-
ral no son aplicables a los pacientes con HF por di- cin del C-LDL, tambin podra estar asociado a una
ferentes razones. En primer lugar, la evaluacin glo- menor incidencia de otros factores de riesgo (como
bal del riesgo no se puede aplicar a personas con tabaquismo, sedentarismo, obesidad, etc.) o a una
concentraciones plasmticas de colesterol total su- mayor adherencia a los consejos de estilo de vida
periores a 300 mg/dl, como suele ocurrir en la ma- que el resto de la poblacin13.
yora de enfermos con HF, dado que el nmero de La evidencia del beneficio de las estatinas en los
casos con estos niveles incluidos en los estudios sujetos con HF es indirecta. Los resultados de los
prospectivos en los que se basan estas recomenda- ensayos clnicos, donde se demuestra la efectivi-
ciones, no ha sido el suficiente para establecer cri- dad de las estatinas en poblacin con cifras eleva-
terios especficos sobre ellos. En segundo lugar, los das de colesterol, pero no en pacientes con HF, su-
factores de riesgo tradicionales para la poblacin gieren que dicho tratamiento tambin reducira la
general (tabaquismo, diabetes, hipertensin arterial, morbi-mortalidad de los afectos de HF. Un ejemplo
etctera), no necesariamente juegan el mismo papel de esto ltimo viene dado por los resultados de la
en los pacientes con HF. Por ltimo, la aparicin de cohorte de mujeres y varones en el Reino Unido,
la enfermedad coronaria en la HF tiene un inicio di- que demostr que el riesgo de cardiopata isqu-
ferente, con enfermedad muy precoz en muchos ca- mica disminuy significativamente luego de la in-
sos, lo que requiere de estrategias de deteccin y troduccin de las estatinas al arsenal teraputico
prevencin diferentes. de la HF14.
82
EVALUACIN DEL RIESGO CARDIOVASCULAR EN LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR en el Registro Espaol de HF, la cohorte ms nume-

EN LA HF rosa en Espaa de pacientes con este trastorno, se
encontr que el c-LDL, la edad, el gnero, el consu-
La expresin clnica de la enfermedad cardiovas- mo de tabaco, la hipertensin arterial y el ndice de
cular en los pacientes con HF es muy variable, tan- masa corporal son importantes predictores de la en-
to en la edad de comienzo como en su severidad. fermedad cardiovascular19. Una caracterstica co-
Tiende a acumularse con una mayor frecuencia en mn, de la mayora de los estudios, es que los fac-
ciertas familias, aunque con diferencias entre los in- tores de riesgo tradicionales juegan tambin un
dividuos. Esta misma variabilidad clnica acontece papel importante en la HF, sin bien su valor predicti-
tambin entre sujetos procedentes de familias con vo es diferente en la mayora de los casos. Por ejem-
las mismas mutaciones en el gen del receptor de plo, la enfermedad coronaria prematura y la acumu-
LDL, haciendo notar la existencia de otros factores lada son de 2 a 5 veces ms frecuentes en hombres
genticos o medioambientales que pueden estar de- con HF que en las mujeres con HF, en ambos con un
terminando un importante papel en el desarrollo de exceso de riesgo atribuible mucho mayor que en la
la arteriosclerosis de estos pacientes15. En la ltima poblacin general. La presencia de xantomas tendi-
dcada varios estudios han analizado los principa- nosos o de mutaciones de receptor graves en el gen
les factores de riesgo asociados con la enfermedad del receptor de LDL, tambin se han asociado a un
coronaria y la HF en distintas poblaciones16-20. As, riesgo aumentado de enfermedad coronaria21.
En la tabla I se representan los factores de riesgo
para enfermedad cardiovascular en la HF. La presen-
cia o ausencia de los factores mayores modifica el
Tabla I Factores de riesgo para HF riesgo absoluto y ayuda a estratificar los objetivos en
C-LDL22. Adems su capacidad predictiva es aditiva,
FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR MAYORES es decir, que el riesgo total de una persona se puede
EN LA HF estimar sumando el riesgo aportado por cada uno de
los factores de riesgo mayores. Hay otros factores que
EDAD: tambin se asocian con un mayor riesgo de enferme-
Hombres 30 aos dad coronaria en la poblacin general y que en los
Mujeres 45 aos o postmenopusicas pacientes con HF pueden contribuir a aumentar ese
riesgo. Algunos, inducen un mayor riesgo aunque su
TABAQUISMO ACTIVO contribucin causal a dicha enfermedad no est bien
documentada como es la Lp(a), la homocistena y la
HISTORIA FAMILIAR DE ENFERMEDAD protena C reactiva, entre otros. Existen otros factores
CARDIOVASCULAR PREMATURA: que empeoran a aquellos factores mayores como son
Parientes masculinos de primer grado < 55 aos la obesidad, y la inactividad fsica.
Parientes femeninos de primer grado < 65 aos
C-LDL MUY ALTOS: > 330 mg/dl Gravedad e importancia de los factores
C-HDL < 40 mg/dl de riesgo mayores para HF
TENSIN ARTERIAL > 140/90 mmHg
Cuando se estima el riesgo absoluto, la valoracin
DIABETES MELLITUS de los factores de riesgo no es precisa cuando exis-
LIPOPROTENA (A) > 60 mg/dl ten anomalas graves de los mismos, como es el caso
de la hipercolesterolemia en los pacientes con HF. En
OTROS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR tales casos la ecuacin de riesgo de Framingham23,
EN LA HF puede infraestimar el riesgo absoluto, lo que resulta
evidente cuando slo hay un factor de riesgo. Por
Obesidad tanto, la HF puede provocar enfermedad coronaria
Obesidad abdominal prematura, aun cuando la suma de las puntuaciones
Inactividad fsica del riesgo absoluto calculadas no sea alta. Los es-
Factores psicosociales fuerzos de prevencin se deberan dirigir a cada uno
Homocistena srica elevada de los factores de riesgo mayores ya que si se deja
Factores protrombticos (como fibringeno) cualquiera sin tratamiento, durante muchos aos,
Marcadores de inflamacin (como protena C reactiva) puede acelerar el desarrollo de enfermedad cardio-
vascular.
Modificada de Atherosclerosis 2004; 173: 55-68. Uno de los factores de riesgo mayores ms im-
portantes es el consumo de cigarrillos. Los datos

F. FUENTES y cols.
existentes en estudios observacionales, de cohorte Por ltimo, las concentraciones elevadas de lipo-
y de casos y controles, indican que su consumo au- protena (a) se consideran uno de los factores de
menta el riesgo de enfermedades cardiovasculares. riesgo coronario mayores en la HF22. Actualmente no
En tales estudios el tabaquismo aumentaba la mor- se recomienda su determinacin sistemtica, aun-
talidad por dicha causa en un 50% y elevaba al do- que dicha lipoprotena se ha correlacionado con una
ble la incidencia de enfermedad. Existe una relacin mayor incidencia de enfermedad coronaria en algu-
lineal entre el riesgo cardiovascular y los cigarrillos nos estudios24. En la actualidad no se dispone de te-
consumidos, de tal manera que el riesgo relativo se rapias especficas que disminuyan sus niveles25,
aproxima a 5,5 para las complicaciones cardiovas- aunque algunos autores sugieren que cuando est
culares mortales en los muy fumadores, en compa- elevada se precisa una reduccin ms enrgica del
racin con los no fumadores. El tabaquismo acelera C-LDL.
el proceso aterognico de una forma dependiente,
tanto de la duracin como de la dosis, adems ampli-
fica el efecto de los dems factores de riesgo, con lo Otros factores de riesgo de enfermedad
que acelera la arteriosclerosis. A lo largo de los ltimos cardiovascular en la HF
20 aos se han acumulado evidencias que sugieren
que dejar de fumar reduce el riesgo de padecer com- La Asociacin Americana del Corazn (AHA) defi-
plicaciones cardiovasculares. En los pacientes con HF ne la obesidad como un factor de riesgo de enfer-
la hipercolesterolemia severa incrementa notable- medad cardiovascular y su riesgo se acenta cuan-
mente el efecto del consumo de tabaco sobre la do tiene un componente abdominal predominante26.
mortalidad y morbilidad coronaria. Tpicamente la obesidad aumenta la tensin arterial
La historia familiar de enfermedad coronaria pre- y los niveles de colesterol y reduce los niveles de C-
matura supone un incremento del riesgo a cualquier HDL, a la vez que predispone a padecer diabetes
nivel de los factores de riesgo, ms an en el caso tipo 2. Tambin afecta de forma negativa a otros fac-
de los pacientes con HF. Indudablemente, es de uti- tores de riesgo, como son los triglicridos, las par-
lidad recogerla, ya que una historia positiva aboga tculas LDL pequeas y densas, la resistencia a la in-
por la necesidad de estudiar la presencia de enfer- sulina y los factores protrombticos. Estudios longi-
medad prematura y de factores de riesgo entre los tudinales a largo plazo sugieren que la obesidad
familiares de los pacientes, ya sean afectos o no predice la enfermedad coronaria de forma indepen-
afectos de HF8. diente a los dems factores de riesgo conocidos27.
Existen numerosos trabajos que indican la exis- En consecuencia, debe ser una diana directa de la
tencia de una relacin continua entre la Hipertensin intervencin teraputica en los pacientes con HF. Su
arterial (HTA) y el riesgo cardiovascular. Para estimar prevencin y la reduccin de peso forman una par-
la gravedad de la HTA se utiliza clnicamente tanto te integral de la estrategia de la reduccin del ries-
la cifra de presin arterial como los indicadores de go a largo plazo.
lesiones en rganos diana. As la hipertrofia ventri- La inactividad fsica tambin es considerada por
cular izquierda, la retinopata y la reduccin de la la AHA como un factor de riesgo aunque no se co-
funcin renal, que se producen como consecuencia noce en qu grado lo eleva de forma independiente
de la HTA, constituyen de por s marcadores inde- al resto de los factores de riesgo mayores. Hay evi-
pendientes de riesgo cardiovascular. Como ocurre dencias de que el sedentarismo tiene un efecto ne-
con la diabetes mellitus, la HTA es a la vez un factor gativo sobre otros de ellos28 pero es difcil medir de
de riesgo y una enfermedad. Existen datos indicati- forma fiable en cada paciente. A pesar de estas li-
vos de que la disminucin de la presin arterial re- mitaciones, la actividad fsica peridica reduce el
duce la aparicin de complicaciones de enfermedad riesgo de enfermedad coronaria29 y constituye una
cardiovascular, como la enfermedad coronaria, el diana teraputica independiente de intervencin a
accidente cerebrovascular y la insuficiencia carda- tener en cuenta tambin en los pacientes con HF.
ca. En los pacientes hipertensos con HF el control Recientemente se ha demostrado que algunos
de la presin debe extremarse, ya que es uno de los factores psicosociales especficos, como la hostili-
factores de riesgo mayores en esta poblacin. dad, la depresin y el aislamiento social pueden te-
Existen datos epidemiolgicos y clnicos convincen- ner un valor predictivo de enfermedad coronaria30.
tes que indican que la diabetes mellitus es asimismo No obstante, stos no se incluyen entre los frmulas
un factor de riesgo importante, y que la arterioscle- de riesgo, y actualmente tampoco se pueden incor-
rosis explica el 80% de la mortalidad global en es- porar en el modelo global de riesgo, aunque podran
tos pacientes8. Por ello es otro de los factores de tenerse en cuenta en cada paciente individual.
riesgo mayores en los pacientes con HF, planteando Entre otros factores a considerar en los pacientes
una preocupacin especial debido a su alta fre- con HF, se pueden citar las concentraciones elevadas
cuencia, de ah la importancia en su control. de homocistena, fibringeno y protena C reactiva,

aunque no se recomienda su determinacin sistem-

tica pueden constituirse en nuevas herramientas para Tabla II Objetivos de tratamiento segn C-LDL
evaluar el riesgo en un futuro31. Los pacientes que y categoras de riesgo en HF
presenten niveles elevados de homocistena pueden
reducirlos mediante la ingestin diaria de cido fli- CATEGORAS DE RIESGO Objetivo ptimo*
co, vitamina B6 y B12. Tambin el nivel elevado de fi- (mg/dl)
bringeno se correlaciona con incidencia de enfer-
medad coronaria32, pero no disponemos de terapias Bajo riesgo a 10 aos < 160
especficas excepto en el caso de los fumadores, en Riesgo moderado a 10 aos < 130
los que dejar el hbito puede reducir sus niveles. Alto riesgo a 10 aos < 100
Finalmente, la protena C reactiva, un marcador de
inflamacin sistmica, puede ser un factor predicti- * Si no son alcanzados estos objetivos ptimos, la reduccin mni-
vo del riesgo cardiovascular, aunque su papel cau- ma en el C-LDL que debe lograrse es: 40, 50 y 60%, respectiva-
sal en la aterognesis todava est por demostrar. mente. Modificada de Atherosclerosis 2004; 173: 55-68.
Categoras de riesgo en la HF
narios el porcentaje de reduccin del C-LDL tambin
La intervencin teraputica debe ser proporcional proporciona un buen ndice de resultados, de forma
al riesgo absoluto individual para desarrollar un que reducciones superiores al 40%-45% pueden en-
evento cardiovascular y por ello se requiere la eva- lentecer o evitar la progresin de la arteriosclerosis
luacin global del riesgo. Segn la presencia de fac- coronaria33. De esta forma, el porcentaje mnimo de
tores de riesgo mayores y/o de arteriosclerosis clni- reduccin puede ser utilizado como objetivo secun-
ca o subclnica, se establecen tres categoras de dario si los niveles ptimos de C-LDL no son alcan-
riesgo en la HF. Los de menor riesgo cardiovascular zados. Basados en datos publicados tanto en estu-
a 10 aos (riesgo bajo) no presentan ningn factor. dios con pacientes con HF y con poblaciones de alto
Los de riesgo moderado son aquellos sujetos que riesgo, se pueden recomendar tres objetivos de C-
presentan un factor de riesgo, y los de alto riesgo LDL para los pacientes con HF (tabla II)22.
presentan 2 o ms FRCV, o bien ya hay evidencia de
arteriosclerosis subclnica (determinada mediante ul-
trasonografa carotdea, o por el ndice tobillo-brazo) VALORACIN DEL RIESGO
o de enfermedad cardiovascular establecida22. EN NIOS CON HF
Estudios de autopsias en nios y adolescentes han

OBJETIVOS DE C-LDL SEGN demostrado que el proceso de la arteriosclerosis co-
LAS CATEGORAS DE RIESGO mienza y progresa a lo largo de la infancia, y la ex-
tensin de la afectacin vascular se relaciona direc-
El rango en que suele oscilar el C-LDL en los pa- tamente con la presencia de los factores de riesgo
cientes con HF no tratados es 190-400 mg/dl. Si con- cardiovascular conocidos, particularmente la hiper-
sideramos que el nivel ptimo de C-LDL definido por colesterolemia severa de los afectos de HF. Mabuchi
el Panel de Expertos Americano para prevencin se- y cols. han demostrado mediante angiografa que la
cundaria es de menos de 100 mg/dl8, se requieren estenosis coronaria comienza a los 17 aos en los va-
reducciones entre el 50% y el 75% para alcanzar di- rones y a los 25 aos en las mujeres con HF34. No
cho objetivo en esta poblacin. Esto no es posible existen estudios prospectivos diseados para cono-
para la mayora de los pacientes con HF, por el limi- cer cuales son los factores asociados a un aumento
tado efecto de los frmacos hipolipemiantes en ellos, en el riesgo de enfermedad cardiovascular en los ni-
su coste y sus efectos secundarios. os con HF. Algunos factores de riesgo como la dia-
En otros pacientes con HF, el objetivo de C-LDL betes y la hipertensin son poco comunes en los
debera ajustarse por el riesgo basal de enfermedad nios, y otros como el consumo de tabaco, o altera-
cardiovascular. Los pacientes con alto riesgo a cor- ciones en el C-HDL y triglicridos se modifican ge-
to plazo requerirn un tratamiento ms enrgico. neralmente despus de los 10 aos de edad. La obe-
Recientes estudios de intervencin en pacientes con sidad puede aparecer tempranamente y es un
HF han sealado que para prevenir la progresin de determinante importante de las concentraciones de
enfermedad cardiovascular preexistente asintomti- lpidos. En la HF, el tipo de mutacin puede determi-
ca, el C-LDL debera mantenerse por debajo de 150 nar un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.
mg/dl o idealmente por debajo de 130 mg/dl por un La historia familiar probablemente es uno de los fac-
perodo prolongado. En estudios angiogrficos coro- tores ms importantes para determinar el riesgo car-

F. FUENTES y cols.
diovascular en los nios con HF. As, un nio que tie- 11. Jensen J, Blankenhorn DH, Kornerup V: Coronary disease in
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12. Sijbrands EJG, Westendorp RGJ, Defesche JC, De Meier
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ser tratado antes que unos nios sin estos antece- in large pedigree with familial hypercholesterolaemia: family
dentes. Sin embargo, si el nio no adquiere muchos tree mortality study. BMJ 2001; 322: 1019-1022.
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14. Scientific Steering Committee (SSC) in Behalf of the Simon
buido a la historia familiar probablemente disminui- Broome Register Group. Mortality in treated heterozygous fa-
r35. Al contrario de lo que ocurre en adultos, hay po- milial hypercholesterolaemia: implications for clinical mana-
cas evidencias del efecto reductor de los lpidos gement. Atherosclerosis 1999; 142: 105-112.
plasmticos y los factores de riesgo en nios y ado- 15. Marks D, Thorogood M, Neil AW, Humphries SE: Diagnosis,
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mia. Atherosclerosis 2003; 168: 1-14.
riesgo no invasivos del proceso de la arteriosclerosis, 16. Scientific Steering Committee (SSC) in Behalf of the Simon
tales como la evaluacin de la reactividad de la arte- Broome Register Group. Risk of fatal coronary heart disease
ria braquial36, calcificacin de arterias coronarias37, y in familial hypercholesterolemia. BMJ 1991; 303: 893-896.
el complejo ntima-media carotdeo38, pueden servir 17. Kotze MJ, De Villiers WJS, Steyn K, Kriek JA, Marais AD,
como futuras dianas para monitorizar las intervencio- Langenhoven E y cols.: Phenotypic variation among familial
nes teraputicas en este rango de edad39. hypercholesterolemics heterozygous for either one of two
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07 F. Prez Jimnez.qxd 26/4/04 09:38 Pgina 88
Alimentacin y otros hbitos saludables

en el manejo de las hiperlipemias genticas
F. Prez-Jimnez, F. Fuentes-Jimnez, P. Prez Martnez y J. Lpez-Miranda
Unidad de Lpidos y Arterioesclerosis. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Reina Sofa. Crdoba. Espaa.
INTRODUCCIN dida, careca anteriormente4. Otro hecho que le da

importancia al estilo de vida es que la adherencia a
Las hiperlipemias genticas son un conjunto de una dieta sana puede potenciar el efecto hipolipe-
procesos en los que existe un elevado riesgo car- miante del tratamiento farmacolgico, como se ob-
diovascular. Las ms frecuentes se heredan de mo- serv en el estudio L-TAP5. Por otra parte los nu-
do dominante y son la hiperlipemia familiar combi- trientes pueden influir en otros factores de riesgo que
nada (HFC) y la hipercolesterolemia familiar hete- tambin modulan el riesgo cardiovascular global, que
rozigota (HF). El sustrato gentico de la primera no es elevado y precoz en estos pacientes, como se ob-
se conoce hasta el momento y se caracteriza por la serv en los primeros 819 casos ndice del registro
existencia de una elevacin compleja de las lipopro- de la Fundacin Espaola de Hipercolesterolemia
tenas plasmticas, con incremento del colesterol Familiar6. En l se vio que los factores predictivos ms
transportado en las lipoprotenas de baja densidad importantes de enfermedad cardiovascular prematu-
(LDL) y de las partculas ricas en triglicridos. Por lo ra, adems del nivel de colesterol LDL, fueron el n-
que respecta a la HF, se trata de un trastorno mono- dice de masa corporal en las mujeres y el consumo
gnico que resulta de una mutacin en el receptor de tabaco y la presin arterial en los hombres. Otro
de las LDL, lo que se acompaa de una importante hecho fundamental es que la dieta puede modificar
elevacin del colesterol LDL con alteraciones cuali- mltiples mecanismos aterognicos que van ms
tativas de las partculas, y un aumento en la inci- all de los lpidos plasmticos y del colesterol, de
dencia de arteriosclerosis1. En muchos de los pa- modo que cada da se considera en mayor medida
cientes, con enfermedades cardiovasculares de que su beneficio tiene un carcter pleiotrpico7.
naturaleza isqumica, coexiste ms de un factor de Finalmente, recientemente se estn introduciendo
riesgo, en ocasiones constituyendo un complejo de- nuevos alimentos y nuevas pautas dietticas que
nominado sndrome metablico; ello determina que consiguen un efecto reductor sobre los lpidos plas-
su riesgo cardiovascular tenga carcter multifacto- mticos que estn igualando a la capacidad hipoli-
rial. Sin embargo, en las hiperlipemias genticas, el pemiante de los propios frmacos, como es el caso
trastorno del metabolismo lipdico es tan severo que de los esteroles vegetales y el de un modelo ali-
constituye el fundamental y casi exclusivo factor de mentario en el que se combinan distintos nutrientes
riesgo que tienen estos pacientes. Por ello el trata- saludables8-10. Por todo ello y aunque estamos en
miento farmacolgico es insustituible en estos casos plena expansin de la tecnologa, parece funda-
y supone el eje principal de su manejo clnico2,3. No mental volver la vista al estilo de vida como el ele-
obstante el estilo de vida saludable y, sobre todo, la mento principal en la prevencin de las enferme-
alimentacin, son claves en su manejo ya que pue- dades cardiovasculares. A continuacin vamos a
den influir en el curso natural de la enfermedad is- analizar el beneficio de la dieta sobre distintos fac-
qumica. Y es que estos pacientes son vulnerables tores de riesgo y sobre los mecanismos involucrados
a otros factores de riesgo que pueden ser modifica- en la aterognesis.
dos a travs de la dieta, el ejercicio o el abandono
del tabaco. En un estudio realizado con los datos de
una familia con HF se demostr que en el siglo XIX COLESTEROL LDL
su mortalidad global no era superior a la de la po-
blacin mundial, elevndose hacia 1915, para al- Este es el factor lipdico ms importante, modifi-
canzar su mximo durante los aos 50. Ello clara- cable por cambios en el estilo de vida tales como el
mente sugiere que las modificaciones en el estilo de tipo de alimentacin. Son varios los nutrientes que
vida han hecho de esta enfermedad un proceso de pueden influir en sus niveles plasmticos, como se
elevado riesgo cardiovascular, del que, en cierta me- indica en la tabla I. Uno de los hechos ms conoci-
88
ALIMENTACIN Y OTROS HBITOS SALUDABLES EN EL MANEJO DE LAS HIPERLIPEMIAS GENTICAS
Tabla I Efecto especfico de los distintos tipos de grasa, sobre las fracciones lipdicas, cuando
sustituyen a los hidratos de carbono de la alimentacin
COLESTEROL COLESTEROL COLESTEROL

TIPO DE GRASA TRIGLICRIDOS
TOTAL LDL HDL
Saturada Aumenta Aumenta Aumenta No cambia o se reducen

Monoinsaturada Aumenta No cambia Aumenta No cambia o se reducen
Poliinsaturada n-3 No cambia No cambia No cambia Importante reduccin
Poliinsaturada n-6 No cambia No cambia No cambia No cambia o se reducen
dos es que la grasa saturada eleva el colesterol LDL, soja. Sus resultados al mes de seguimiento, en un
lo que se atribuye a su capacidad para reducir la ex- grupo de pacientes con hiperlipidemia, mostr un
presin de los receptores LDL hepticos. Este fen- descenso del colesterol LDL del 28,6%, muy cerca
meno es funcionalmente similar a lo que se produce del efecto producido por 20 mg de lovastatina
como consecuencia del defecto gentico presente (30,9%); adems se observ una reduccin de los
en la HF, aunque en esta enfermedad la repercusin niveles de protena C reactiva que fue muy similar
sobre el colesterol plasmtico es muy superior. No con ambas medidas. De este modo se ha demos-
obstante el efecto reductor de la dieta es variable, trado que cuando se potencian los nutrientes bene-
como consecuencia de mltiples factores tanto ge- ficiosos se consiguen efectos similares a los del tra-
nticos como ambientales11-14. Un hecho interesan- tamiento farmacolgico9.
te, a tener en cuenta en estos pacientes, es que el Los poliinsaturados n-3 son un tipo de cidos gra-
efecto hipolipemiante de la dieta es proporcional- sos de elevado valor biolgico, aunque por la esca-
mente mayor en los pacientes con niveles ms ele- sa cuanta de su consumo tienen una importancia
vados de colesterol LDL15. El cido palmtico es el energtica limitada. No obstante inducen un marca-
cido graso saturado ms abundante en la alimen- do efecto en la reduccin del riesgo de muerte de ori-
tacin y el que induce un efecto ms potente sobre gen cardiovascular, hecho demostrado tanto en es-
el colesterol. Por el contrario, los cidos grasos in- tudios observacionales como de intervencin18,19. En
saturados, de los que el cido linoleico y el oleico ese aspecto son tan eficaces que se consideran el
son los principales, reducen el colesterol total y el factor diettico conocido con mayor accin protecto-
colesterol LDL, cuando se consumen en sustitucin ra sobre la enfermedad coronaria. Su efecto ms pro-
de los cidos grasos saturados16. Durante muchos bado es la reduccin de muerte sbita o de muerte
aos se ha pensado que la mejor alternativa para por cualquier causa, en los cuatro meses prximos a
reducir el consumo de grasa saturada es sustitu- un infarto agudo de miocardio, lo que se atribuye a
yndola por hidratos de carbono, pero los datos so- su efecto antiarritmognico; actualmente hay estu-
bre el efecto lipdico de la grasa monoinsaturada dios en curso para demostrar su accin en la pre-
est haciendo pensar que este tipo de grasa se vencin primaria coronaria y en la reduccin del ries-
considere ms idnea para sustituir a aquella en la go de ictus20. Por ello los alimentos ricos en poli-
alimentacin occidental. Esa idea la han apoyado insaturados n-3, tanto de origen vegetal (cido lino-
varios paneles de expertos, de lo que es un ejem- lnico) como los procedentes del pescado (cido ei-
plo el NCEP (National Cholesterol Education cosapentaenoico y docosaexaenoico), deben estar
Program). En su documento llamado ATP-III se su- presentes en la alimentacin de las personas con HF.
giere que la adopcin de un modelo de alimentacin Un efecto parecido al de la grasa saturada, sobre
similar al de la dieta Mediterrnea sera muy eficaz los niveles de colesterol LDL, es lo que sucede con
para la prevencin cardiovascular17. De todos mo- el colesterol diettico. Sin embargo su accin es ms
dos y, partiendo de la propuesta del ATP-III, se es- limitada de lo que se piensa, en gran medida por la
tn sugiriendo iniciativas de un gran inters para escasa capacidad absortiva del intestino21. No obs-
conseguir modelos de alimentacin con gran efica- tante debe recordarse que la grasa saturada de ori-
cia hipolipemiante. Este es el caso del estudio re- gen animal generalmente se asocia al colesterol
cientemente publicado en el que, a partir de una diettico en los mismos alimentos, por lo que las me-
dieta elaborada con las directrices nutricionales del didas para reducir la primera tambin afectan al se-
ATP-III, se ha intentando mejorar su eficacia poten- gundo. Un caso especial es el de la grasa saturada
ciando el consumo de nutrientes como la fibra solu- de origen vegetal, abundante en las grasas tropica-
ble, esteroles de plantas, frutos secos y protena de les de coco, palma o palmiste; aunque tienen una

F. PREZ-JIMNEZ y cols.
importante accin aterognica, al elevar el coleste- COLESTEROL HDL

rol LDL, en ellas no existe el colesterol, al ser ste un
producto exclusivamente animal. Actualmente existe suficiente informacin para
En los ltimos aos se ha desarrollado el con- considerar que el estilo de vida modifica no slo el
cepto de nuevos alimentos, trmino que va unido al colesterol LDL sino tambin el transportado en las
de alimento funcional y que se ha consolidado con HDL, lo que tiene gran importancia en la prevencin
el reconocimiento, en el ao 2000, del primer ali- cardiovascular. De todas las medidas la que ms au-
mento autorizado con dicho calificativo por la Unin menta sus niveles es evitar el sobrepeso y la obesi-
Europea. Se trata de una margarina enriquecida con dad, lo que se consigue por la accin conjunta del
beta sitosterol que consigue una reduccin impor- ejercicio fsico y la reduccin en la ingesta calrica.
tante del colesterol LDL8. El concepto de alimento Un metaanlisis de ms de 70 estudios mostr que
funcional, referido a todo aquel capaz de ejercer el colesterol HDL aumenta en 2 mg/dl por cada 4,5
efectos biolgicos beneficiosos diferentes a su ac- kg de reduccin de peso30. Pero adems de ello la
cin nutricional, se puede extender a un elevado n- cantidad de grasa que se consume tambin lo influ-
mero de productos naturales que, en virtud de po- ye, ya que la reduccin en su ingesta lo disminuye,
seer componentes fisiolgicamente activos, propor- por lo que la idea tradicional de sustituir el exceso
cionan beneficios muy variados para la salud22. Ello de grasa saturada por hidratos de carbono puede
incluye a los alimentos en su situacin natural como resultar poco satisfactoria y hay una opinin que pre-
a los fortificados o enriquecidos23. Dentro de esa coniza que dicha sustitucin se debe hacer con gra-
idea, en una reciente revisin sobre alimentos fun- sa monoinsaturada, lo que impedira la reduccin de
cionales, se le da tal calificativo a la protena de so- HDL31.
ja, la avena, el psyllium, la semilla de lino, el ajo, el Una fraccin lipdica, que est representada en
t, el pescado, las uvas, los frutos secos y las mar- pequeas cantidades en nuestra alimentacin, pero
garinas antes referidas24. De estas ltimas existen que es frecuente en otros pases europeos y en
dos marcas, una rica en beta sitosterol y otra en si- Estados Unidos, son los cidos grasos trans. Su im-
tostanol, aunque en nuestro pas slo se ha comer- portancia deriva de que su aporte elevado aumenta
cializado la primera. Ambas son capaces de redu- el riesgo cardiovascular y el riesgo de cncer. Su
cir el colesterol LDL, tanto en personas normales efecto sobre el colesterol LDL es similar al de la gra-
como en hipercolesterolmicos, tomen o no trata- sa saturada pero adems induce un descenso en los
miento farmacolgico y sigan o no dietas pobres en niveles de colesterol HDL, por lo que es el tipo de
colesterol o en grasa10,25. El aporte diario de 2,5 g cido graso alimentario ms perjudicial32. Un con-
de esteroles en personas adultas, induce a las tres junto de productos, que selectivamente aumentan el
semanas una reduccin media de un 15% en el co- colesterol transportado en estas lipoprotenas, son
lesterol LDL, efecto que se mantiene a pesar de la las bebidas alcohlicas. Se piensa que su consumo
administracin simultnea de estatinas8,26. Tambin moderado es beneficioso, sea cual sea el tipo de be-
se ha investigado su eficacia en nios de 7 aos con bida, ya que mltiples datos observacionales vincu-
HF, en los cuales el consumo de 18 g diarios de lan su beneficio al propio alcohol y no a su conteni-
margarina (1,6 g de esteroles vegetales), durante 8 do en antioxidantes. En este sentido ciertos datos
semanas, redujo el nivel de colesterol LDL un 10%. sugieren que su accin incrementando el colesterol
En un estudio posterior, en nios con HF, tambin se HDL justifica el 50% de su accin preventiva33.
objetiv un descenso del colesterol LDL del 14%
tras la ingesta diaria de 2,3 g de esteroles vegeta-
les durante 4 semanas, aunque no se observ una OTRAS FRACCIONES LIPDICAS
mejora en la funcin endotelial27. Entre los muy es-
casos efectos secundarios asociados a su consu- Los estudios sobre los efectos lipdicos de la die-
mo est el mnimo descenso de carotenos, de esta abarcan acciones de importancia creciente, a tra-
casa relevancia biolgica. Por ello su empleo se vs de los cuales podra influir en el riesgo cardio-
puede recomendar en la poblacin infantil, aunque vascular. Entre ellos se incluye su accin sobre la
sera conveniente potenciarles la ingesta de frutas oxidabilidad de las LDL, su efecto sobre los triglic-
y verduras, para compensar la potencial accin so- ridos plasmticos y sobre las lipoprotenas ricas en
bre dichos micronutrientes28. En este nuevo con- triglicridos de origen postprandial. Con respecto al
cepto de alimentos funcionales y, adems de los primero, es bien conocido que la oxidacin de las li-
mencionados anteriormente, hoy podramos incor- poprotenas produce efectos biolgicos que condu-
porar a productos tales como el aceite de oliva, ya cen al inicio de la enfermedad aterotrombtica, he-
que por sus variados efectos pleiotrpicos alcanza cho especialmente importante en los pacientes con
un significado saludable que va ms all de su va- hiperlipemia genticas. Entre dichos efectos se in-
lor nutricional29. cluyen su accin sobre la captacin de las LDL por

los macrfagos, la adhesin de los leucocitos al en- como son los de casos y controles, en los que se ha
dotelio, su quimiotaxis al espacio subendotelial y la observado que los pacientes, con enfermedad co-
alteracin de la vasodilatacin dependiente del en- ronaria, presentan niveles de triglicridos postpran-
dotelio34. Uno de los factores que puede influir en la diales mayores44,45. Ms recientemente, en un estu-
oxidacin de las LDL es la grasa de la dieta, ya que dio de cohortes, se ha confirmado que las partculas
un consumo elevado de cidos grasos poliinsatura- remanentes postprandiales tienen un valor predicti-
dos n-6 la aumenta, mientras que se reduce con el vo para el desarrollo de enfermedad coronaria46.
de monoinsaturados; sin embargo el efecto de los Adicionalmente estudios realizados en personas
cidos grasos poliinsaturados n-3 es menos claro35-38. con HF han mostrado un retraso en el aclaramiento
Por otra parte existen ciertos alimentos ricos en gra- de los remanentes de quilomicrones, hecho que
sa, en especial el aceite de oliva en su forma virgen puede colaborar en la aterognesis acelerada de
que, adems de su riqueza en monoinsaturados, estas partculas47. La variabilidad individual de la
tambin aporta otros micro nutrientes de gran capa- respuesta lipmica postprandial excede a la que se
cidad antioxidante, como son la vitamina E y los po- produce en la lipemia del ayuno, debido a la in-
lifenoles, productos ausentes en otros aceites que fluencia de factores ambientales y genticos. Entre
han de ser refinados para su consumo humano39,40. los primeros se incluyen el grado de actividad fsi-
De modo similar otros alimentos ricos en estos com- ca, el consumo de alcohol y tabaco, el estatus hor-
ponentes minoritarios podran inducir un efecto pro- monal de la mujer y el sexo. Pero quiz uno de los
tector antioxidante, de lo que es un ejemplo bastan- factores ms relevantes es el tipo de alimentacin
te estudiado el vino41. habitual de las personas. Se conoce que el consu-
Con respecto a los triglicridos plasmticos, es mo de dietas ricas en grasa saturada favorecen un
conocido que sus niveles se incrementan cuando el mayor aumento de partculas ricas en triglicridos
aporte calrico proporcionado por los hidratos de postprandiales que cuando se consumen dietas ri-
carbono es elevado, mientras que se reducen cuan- cas en cidos grasos poliinsaturados n-3, mientras
do la ingesta calrica procede de las grasas. que es intermedio el incremento producido por los
Adems su ingesta elevada podra favorecer la resis- cidos grasos poliinsaturados n-6 y monoinsatura-
tencia a la insulina, como confirm el estudio Delta y dos. En general la menor respuesta lipmica post-
que supone un descenso adicional de las HDL y un prandial se observ tras el consumo de dietas muy
mayor riesgo del desarrollo de sndrome metabli- pobres en grasa y de dietas ricas en grasa poliin-
co42. Este hecho es muy importante porque si se po- saturada de la serie n-348.
tencia el consumo de cidos grasos monoinsatura-
dos se consiguen mltiples beneficios, junto a la
reduccin en los niveles de triglicridos; por ello es- METABOLISMO DE LOS HIDRATOS
ta grasa es un nutriente que debe considerarse de DE CARBONO
gran inters en la dieta en pacientes con hiperlipe-
mias genticas, sobre todo cuando se acompaen Se conoce que la diabetes tipo 2 puede prevenir-
de la elevacin de triglicridos y siempre que se se o controlarse con la alimentacin adecuada, en
controle el aporte calrico total para normalizar el especial cuando aquella se asocia a sobrepeso.
peso43. Tradicionalmente la dieta del diabtico se basaba en
el consumo preferente de hidratos de carbono com-
plejos y fibra, con bajo aporte graso, pero hoy da se
LIPEMIA POSTPRANDIAL piensa que el modelo alimentario mediterrneo es
una de las mejores opciones para el control de esta
La situacin postprandial constituye el estado me- enfermedad. En un meta-anlisis realizado sobre 10
tablico habitual en el que se encuentra el ser hu- estudios practicados en pacientes con diabetes tipo
mano a lo largo del da, al producirse una superpo- 2, al comparar la grasa monoinsaturada con los hi-
sicin de los productos absorbidos en las distintas dratos de carbono, aquella redujo los niveles de glu-
comidas diarias. Este estado se caracteriza por un cosa, tanto en ayunas como en el estado postpran-
aumento de los triglicridos totales y de las lipopro- dial, disminuyendo el perfil de glucosa e insulina de
tenas ricas en triglicridos de origen intestinal y he- 24 horas y las necesidades diarias de hormona49.
ptico. En la ltima dcada se ha vuelto a revalori- Precisamente un subgrupo de diabticos, que se be-
zar la hiptesis de Zilversmit, quin propuso, en los neficia especialmente de la dieta rica en cido olei-
aos 1960-70, que las partculas remanentes de co, es el de los pacientes con niveles elevados de
quilomicrones, procedentes de la absorcin intesti- triglicridos; por ello los grupos de expertos reco-
nal, desempean un papel importante en la pato- miendan que en esta subpoblacin parece indicado
genia de la arteriosclerosis. Esta idea se ha refor- incrementar el aporto de monoinsaturados en susti-
zado con varios estudios clnicos y epidemiolgicos, tucin de los hidratos de carbono50.

HIPERTENSIN ARTERIAL demostr que la incorporacin de cido oleico, a los

lpidos celulares, disminuy la expresin de varias
La hipertensin arterial es, junto a las dislipemias molculas de adhesin, como el VCAM-1. Mata y
y la diabetes, el tercer gran factor de riesgo modifi- cols.60 observaron que la alimentacin rica en acei-
cable con la alimentacin. Existen pruebas de ello te de oliva redujo la adhesin de los monocitos a c-
tanto en estudios observacionales como en los de in- lulas endoteliales que se expusieron a las LDL obte-
tervencin51. Uno de los nutrientes ms directamen- nidas durante dicha dieta. Pero adems la dieta
te relacionado con el incremento de las cifras ten- tambin puede modular la funcin vasomotora, uno
sionales es el excesivo aporte de sodio, como se ha de los mecanismos que primero se altera durante el
confirmado en un metanlisis de 56 ensayos clni- proceso de lesin endotelial. Tanto el consumo de
cos52. Sin embargo otros minerales, como el calcio, poliinsaturados n-3 como el de monoinsaturados,
inducen un efecto contrario, como indican los inte- ambos abundantes en nuestra alimentacin, mejoran
resantes resultados del estudio DASH, en el que se la vasodilatacin dependiente del endotelio61,62.
demostr el beneficio del consumo de vegetales y Esas evidencias apoyan la idea de que la alimenta-
productos lcteos, atribuido en bastante medida a la cin Mediterrnea influye tanto en la biologa de las
riqueza en calcio de dicha dieta53. Tambin la re- clulas endoteliales como en las de otros elementos
duccin en el aporte de grasa saturada se asocia a relacionados con la pared vascular, importantes en
niveles ms bajos de presin arterial, en especial el proceso aterognico.
porque facilita el control del peso. Con respecto a Otro factor importante en la aterognesis es la for-
otros tipos de grasa, se piensa que la grasa insatu- macin del trombo, en cuyo desarrollo participan las
rada tiene un efecto hipotensor, lo que se ha confir- plaquetas, los mecanismos de coagulacin y de fi-
mado especialmente con los suplementos de cidos brinolisis. Desde hace aos se conoce que los ci-
grasos n-3 procedentes de pescado54. Las eviden- dos grasos n-3 pueden influenciar la hemostasia,
cias del efecto de las grasas monoinsaturadas son pero tambin los monoinsaturados pueden modular
ms escasas, existiendo algunos estudios observa- distintos factores relacionados con la trombosis co-
cionales y de intervencin que sugieren que se com- mo se recoge en la tabla II. En un estudio se de-
portaran como otras grasas insaturadas 29,55,56. Uno mostr que dietas ricas en grasa insaturada, tanto
de los trabajos ms interesantes demostr que la mono como poliinsaturada, reducen la sensibilidad
dieta mediterrnea, rica en aceite de oliva, redujo la de las plaquetas al efecto de agentes proagregan-
necesidad de medicacin en pacientes hipertensos, tes63. Junto a ello se ha visto que el Factor von
lo que abre un campo de aplicacin clnica de sumo Willebrand, un componente de la coagulacin, pue-
inters57. de reducirse con una alimentacin rica en grasa mo-
noinsaturada, al igual que los niveles plasmticos de
Factor VII, mientras que la grasa saturada induce un
EFECTOS PLEIOTRPICOS
CARDIOVASCULARES
En los ltimos aos se ha ido acumulando expe- Tabla II Efectos biolgicos, no lipdicos,
riencia del efecto de la alimentacin sobre los me- relacionados con el consumo de una
canismos que determinan el inicio y progresin de la alimentacin rica en grasa
arteriosclerosis, al margen de los factores de riesgo. monoinsaturada
Anteriormente hemos comentado su accin sobre la
proteccin de la oxidacin de las lipoprotenas, a lo Nivel de
Efectos que se pueden observar
que hay que aadir su efecto sobre otros elementos Evidencia
que participan en el desarrollo de la placa y en la
aparicin de episodios clnicos, incluyendo distintos Demostrado Las LDL se oxidan menos in vitro
componentes de la pared vascular y de la hemosta- Mejora el control de la diabetes tipo 2
sia. Uno de ellos es el endotelio, membrana unicelu- Probable Reduccin de la presin arterial
lar de gran actividad funcional y clave en la regu- Mejora la respuesta vasodilatadora dependiente
lacin del tono vascular58. Adems de su accin va- del endotelio
Disminuye la adhesin y quimiotaxis monocitaria
somotora, las clulas endoteliales secretan mltiples
Aumenta el cociente fibrinoltico
metabolitos involucrados en los complejos mecanis- Disminuyen los niveles de factores de la
mos de coagulacin, fibrinolisis, adhesin y migra- coagulacin, como el Factor von Willebrand
cin transendotelial de los leucocitos circulantes. y el Factor VII
Existen datos que indican que los nutrientes pueden Reduccin mittica de las de clulas musculares
modular el proceso de activacin endotelial, de lo lisas
que es ejemplo el estudio de Carluccio y cols.59, que

efecto contrario. Ello implica que la dieta de tipo oc- actuales, han ampliado el conocimiento sobre la re-
cidental induce un efecto protrombtico, frente al lacin entre el consumo de grasa y el riesgo cardio-
efecto favorable de los modelos alimentarios ricos en vascular. Entre ellos merece destacarse el estudio
grasa monoinsaturada64-66. Tambin la fibrinolisis, Gissi, en el que se investig el efecto de los cidos
mecanismo enzimtico clave en la estabilizacin y grasos n-3 de origen marino en una poblacin de
progreso del trombo, puede influirse con la dieta 11.324 personas en donde se demostr un descen-
Mediterrnea. Estudios realizados con alimentacin so de la muerte sbita del 26% y de la mortalidad to-
mediterrnea ha mostrado una reduccin de los ni- tal del 13%19. En el estudio Lyon se ensay un mo-
veles plasmticos de PAI-1, el inhibidor principal de delo de dieta que pretenda simular la tradicional de
la fibrinolisis, lo que se ha constatado con distintas la isla de Creta, caracterizada por su bajo contenido
poblaciones y diferentes diseos, lo que sugiere que en grasa y el elevado consumo de cido linolnico74.
dicha dieta puede aumentar la capacidad fibrinolti- Se consigui un descenso de infarto de miocardio no
ca, reduciendo la carga trombtica67-69. mortal y de muerte cardiovascular del 70%, aso-
cindose dicho beneficio con el elevado consumo
de cido linolnico. Similares resultados se han en-
HOMOCISTEINA contrado con una dieta rica en aceite de pescado y
aceite de mostaza, rico en cido linolnico75. Ms re-
Los niveles plasmticos elevados de homocisteina cientemente, en esa misma lnea, se aleatorizaron
se han asociado con un aumento en el riesgo de pa- 1.000 pacientes de alto riesgo a recibir una dieta de-
decer enfermedad coronaria. Sus niveles plasmti- nominada Indo-Mediterrnea, frente a otra control,
cos estn regulados por factores ambientales y ge- con una reduccin del riesgo cardiovascular del
nticos70. Entre los primeros, el tipo de dieta 50%. Los controles recibieron un aporte graso del
consumida y en particular el consumo de alimentos 29,1% (dieta NCEP-I), frente al 26,3% en los de in-
ricos en cido flico, vitamina B12 y vitamina B6 son tervencin, potencindose adems en stos la in-
sus principales determinantes dietticos. Un meta- gesta de cereales, legumbres, frutos secos, aceite
anlisis reciente71 demostr que la suplementacin de soja y de mostaza, con un consumo de cido li-
de la dieta con cido flico redujo los niveles plas- nolnico de 1,8 g al dia, frente a 0,8 g del grupo con-
mticos de homocisteina en un 25%, mientras que trol. Uno de los hechos ms interesantes de estos
su aporte conjunto, con vitamina B12, los redujo adi- trabajos es que el beneficio no se justific por el des-
cionalmente en otro 7%. censo de colesterol LDL e, incluso en el estudio
Lyon, tal parmetro no se modific, lo que da idea
del potencial beneficioso de los efectos pleiotrpicos
EVIDENCIAS CLNICAS DEL EFECTO no lipdicos de la dieta.
PREVENTIVO DE LA DIETA
Existen mltiples estudios clnicos que demues- EJERCICIO FSICO

tran una reduccin del riesgo cardiovascular con
distintos componentes de la dieta. La mayora de Otra recomendacin fundamental es la prctica de
ellos son observacionales y han investigado tanto la ejercicio fsico, capaz de mejorar el perfil lipdico en
accin de nutrientes especficos, como de alimentos su conjunto, aunque con un efecto preferente sobre
completos o modelos alimentarios globales. Entre el colesterol HDL. En un estudio en que se cuantifi-
ellos se incluye la demostracin del efecto protector c su impacto se demostr que cada kilmetro de
de los componentes fenlicos, vitamina E, beta ca- carrera por semana aumenta el colesterol HDL 0,2
rotenos, fibra, frutos secos, ingesta moderada de al- mg/dl, frente a un descenso del colesterol LDL en 0,1
cohol, aceite de oliva, frutas, verduras, los modelos mg/dl76. Adems la realizacin de ejercicio fsico re-
de alimentacin vegetariana, mediterrnea u orien- gular puede retrasar el inicio y progreso de la enfer-
tal72,73. Sin embargo para poder hacer recomenda- medad coronaria a travs de mltiples efectos favo-
ciones seguras a la poblacin general es mucho rables sobre el peso corporal, la presin arterial, la
ms interesante la informacin inspirada en los es- sensibilidad perifrica a la insulina y el riesgo de de-
tudios de intervencin. Generalmente estos se han sarrollar diabetes, el perfil lipdico, la funcin endo-
ocupado de probar la eficacia de dietas con distin- telial y la actividad inflamatoria. La mayora de los
ta cantidad o tipo de grasas y se iniciaron en los estudios epidemiolgicos han demostrado que la
aos sesenta. Los primeros ensayos defraudaron, prctica de ejercicio fsico, de manera moderada y
generalmente porque carecan de diseos de sufi- peridica, equivalente a caminar diariamente 30 min,
ciente confianza y los resultados fueron poco segu- determina una reduccin de un 30% en el riesgo de
ros. Sin embargo en los ltimos diez aos se han pu- desarrollar cualquier evento cardiovascular y de un
blicado varios estudios que, con diseos mucho ms 30-40% de desarrollar un infarto agudo de miocar-

dio77. Adems, el ejercicio fsico previene y retrasa da. De esta manera mejorar la expectativa saluda-
el desarrollo de claudicacin intermitente y arterio- ble de estas personas, contribuyendo de un modo
pata perifrica. muy notable al beneficio que se obtenga con el tra-
tamiento farmacolgico.
RECOMENDACIONES PRCTICAS
Agradecimientos
Los hechos hasta aqu discutidos sientan las ba-
ses para considerar que las personas afectas de hi- Este trabajo ha sido posible gracias a la ayuda de
perlipemias genticas, deban extremar sus hbitos la Red Temtica GO3/181 estudio gentico, metabli-
de vida saludable. Por ello la educacin se comen- co, clnico, teraputico, farmacolgico y epidemiol-
zar cuando ms precoz posible, recordando que su gico de las Hiperlipemias Genticas Hereditarias en
beneficio no se limita a su accin sobre los triglic- Espaa, del Instituto de Salud Carlos III. Asimismo
ridos y el colesterol plasmticos, por lo que no de- hemos contado con el apoyo de las Consejeras de
ben supeditarse a los niveles lipdicos. En la tabla III Salud y de Educacin de la Junta de Andaluca
se recogen las lneas de actuacin ms importantes (PAI), de la Fundacin Reina Sofa-Cajasur y de la
e incluyen no fumar, la prctica regular de ejercicio Universidad de Crdoba.
fsico y una alimentacin adecuada. Los nios de-
beran iniciar estos hbitos muy precozmente (a par-
tir de los 3 aos de edad) para que tengan un ma- BIBLIOGRAFA
yor impacto en su prevencin; adems, para facilitar
su cumplimiento, las medidas se pueden hacer ex- 1. Bentez S, Ordnez-Llanos J, Franco M, Marn C, Paz E,
Lopez-Miranda J, Otal C, Prez-Jimnez F, Snchez-Quesada
tensivas a toda la familia. Cuando exista un incre- JL: Effect of simvastatin in familial hypercholesterolemia on
mento de colesterol LDL se debe recomendar el em- the affinity of electronegative low-density lipoprotein subfrac-
pleo de productos ricos en esteroles vegetales que, tions to the low-density lipoprotein receptor. Am J Cardiol
en el momento actual, se centran sobre todo en las 2004; 93: 414-20.
margarinas, ya que no existen suficientes trabajos 2. Civeira F. Guidelines for the diagnosis and management of he-
terozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis
de eficacia con otros alimentos. Los nios pueden 2004; 173: 55-68.
comenzar el consumo de estos productos a partir de 3. Prez-Jimnez F, Fuentes Jimnez F, Fernndez de la Puebla
los 7 aos de edad, aumentando la ingesta simult- RA, Lpez-Miranda J: Tratamiento de la hipercolesterolemia
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08 P. Mata.qxd 26/4/04 09:39 Pgina 97
Tratamiento de las hiperlipemias familiares

P. Mata y R. Alonso
Unidad de Lpidos. Fundacin Jimnez Daz. Madrid.
INTRODUCCIN los fibratos han de ser la primera lnea de tratamien-

to. Si el paciente presenta una hiperlipemia mixta,
Est suficientemente demostrado que el trata- probablemente requerir de tratamiento combinado
miento farmacolgico con hipolipemiantes produce de estatinas y fibratos, utilizando ambos frmacos
una reduccin en la morbi-mortalidad coronaria y en con precaucin como se detallar posteriormente. El
la enfermedad cerebrovascular en pacientes con en- tratamiento hipolipemiante es crnico y slo debe
fermedad coronaria establecida y en sujetos con un suspenderse ante la presencia de efectos adversos
riesgo cardiovascular moderado o alto, incluidos o intolerancia al frmaco. A continuacin detallare-
pacientes con edades superiores a 70 aos1-8. mos las caractersticas de los principales grupos te-
Adems, se ha puesto de manifiesto que la progre- raputicos disponibles en Espaa y luego analizare-
sin de la enfermedad coronaria se puede retrasar e mos el tratamiento especfico segn patologa.
incluso revertir mediante intervenciones farmacolgi-
cas enrgicas9-11.
La importancia de tratar la hipertrigliceridemia en INHIBIDORES DE LA HIDROXI-METIL
pacientes en prevencin secundaria se ha demos- GLUTARYL COA REDUCTASA (ESTATINAS)
trado en algunos estudios con fibratos12-14.
Segn las distintas recomendaciones nacionales En los ltimos quince aos se han hecho grandes
e internacionales, el objetivo fundamental del trata- progresos en el tratamiento de la enfermedad car-
miento sigue siendo el colesterol LDL15,16. diovascular como consecuencia de la introduccin
En todo paciente con hiperlipemia, se debe valo- de las estatinas.
rar si existe algn factor o causa subyacente que la En 1971, comienzan las investigaciones para es-
explique, valorar los antecedentes familiares de hi- tudiar el efecto de la inhibicin de la Hidroxi-metil
perlipemia y de enfermedad cardiovascular prema- Glutaril Coenzima A Reductasa, enzima limitante en la
tura. Si la hiperlipemia obedece a una causa secun-
daria, primero hay que corregir la causa subyacente
(tabla I).
La base del tratamiento son las modificaciones en Tabla I Actitud ante un paciente con Hiperlipemia
los hbitos de alimentacin, y en la actividad fsica.
Sin embargo, como se ha descrito anteriormente, en 1. Causa: Primaria (base gentica)
la mayora de las hiperlipemias de base gentica, re- Secundaria
querirn tratamiento farmacolgico, y ste puede ini-
2. Antecedentes familiares de hiperlipemia y de enfermedad cardio-
ciarse simultneamente a las medidas higinico-die-
vascular prematura
tticas, ya que el efecto de estas ltimas sobre el
cLDL ser discreto. Adems del tratamiento hipoli- 3. Antecedentes de enfermedad cardiovascular en el sujeto
pemiante, hay que tratar la presencia de otros facto-
4. Otros factores de riesgo cardiovacular
res de riesgo cardiovascular.
La eleccin del frmaco hipolipemiante depende- 5. Encuesta diettica
r del trastorno lipdico predominante, del riesgo car- 6. Valorar riesgo cardiovascular global y plantear objetivo terapu-
diovascular global, de su espectro de accin, de sus tico en c-LDL
caractersticas farmacolgicas y de sus potenciales
efectos adversos. As, cuando estamos ante una hi- 7. Tratamiento: medidas higinico dietticas
percolesterolemia pura, las estatinas son el grupo de tratamiento farmacolgico segn tipo de hiperli-
frmacos de eleccin. Por el contrario, ante una hi- pemia
pertrigliceridemia causada por aumento de VLDL,
97
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P. MATA y R. ALONSO
Tabla II Caractersticas farmacolgicas de las estatinas
Dosis Unin a excrecin vida media Metabolismo

solubilidad
mg/da protenas (%) renal (%) (h) CIP450
LOVASTATINA 20-80 95 30 2-3 3A4 Lipoflica
PRAVASTATINA 10-40 40-50 60 1-3 NO Hidroflica
SIMVASTATINA 10-80 98 13 2-3 3A4 Lipoflica
FLUVASTATINA 20-80 99 6 0,5-1 2C9 Hidroflica
ATORVASTATINA 10-80 98 2 13-16 3A4 Lipoflica
ROSUVASTATINA 5-40 88 10 24 2C9 (*) Hidroflica
(*) menos del 10% es metabolizado por esta va.
sntesis de colesterol. La Mevastatina o Compactina tambin disminuyen la concentracin de triglicri-

fue el prototipo de las estatinas17,18. Posteriormente dos20. Tambin producen un ligero aumento en las
se desarrollaron las estatinas como lovastatina a par- concentraciones plasmticas de cHDL por un me-
tir del Aspergillus terreus, y las estatinas semisintti- canismo no conocido.
cas (simvastatina, a partir de la lovastatina; pravas- Algunas estatinas se administran como profrma-
tatina como modificacin de la mevastatina) y cos, es decir, tienen el anillo cerrado, y por tanto de-
sintticas (fluvastatina, cerivastatina, atorvastatina, y ben sufrir una hidrlisis en el hgado para activar los
recientemente rosuvastatina). Las estatinas son efi- hidroxicidos, como la lovastatina y la simvastatina.
caces en la reduccin del colesterol y tienen una Otras, se administran como frmaco activo (anillo
buena tolerancia Adems, se ha demostrado que abierto) como la pravastatina, fluvastatina, atorvasta-
disminuyen la morbilidad y mortalidad de causa co- tina y rosuvastatina. Las distintas estatinas difieren en
ronaria y el ictus en pacientes en prevencin prima- su absorcin, unin a protenas plasmticas, elimina-
ria de alto riesgo y en pacientes en prevencin se- cin y solubilidad y tienen un efecto hipolipemiante
cundaria1-8. dependiente de la dosis (tabla II). El efecto teraputi-
co hipocolesterolemiante de las estatinas es similar en
todas cuando se utilizan dosis equivalentes. El orden
MECANISMO DE ACCIN de potencia de las estatinas cuando se comparan mg
a mg es rosuvastatina > atorvastatina > simvastatina
La mayor cantidad del colesterol circulante se pro- > pravastatina = lovastatina > fluvastatina. Los cam-
duce en el hgado y la mayor cantidad de partculas bios en el cLDL son independientes de los niveles ba-
de LDL son eliminadas por el hgado. Todas las es- sales del mismo. La reduccin en cLDL es dosis de-
tatinas tienen una estructura en anillo similar a la pendiente y de forma logartmica, de tal manera que
HMG-CoA reductasa, inhibindola de forma compe- con dosis menores el efecto es proporcionalmente
titiva, parcial y reversible, bloqueando as la biosn- mayor que con dosis superiores. Y al doblar la dosis
tesis heptica de colesterol. Esto produce una ac- de cualquier estatina, el aumento relativo en la reduc-
tivacin de protenas reguladoras SREBP (sterol cin de cLDL es en general, del 6 al 7% (tabla III).
regulatory elements-binding proteins) que activan la Adems, no se ha evidenciado taquifilaxia o toleran-
transcripcin de protenas y por tanto producen una cia con el tratamiento crnico con estatinas. El efecto
mayor expresin del gen del receptor de LDL y un sobre los triglicridos es dependiente de la concen-
aumento en la cantidad de receptores en la mem- tracin basal de los mismos, siendo mayor en aque-
brana celular del hepatocito19. El efecto final es una llos sujetos con triglicridos superiores a 250 mg/dL.
mayor eliminacin de las LDL circulantes, acortando El efecto sobre el cHDL parece depender tambin de
su vida media y disminuyendo las concentraciones los triglicridos basales y de la dosis, a excepcin de
de colesterol LDL. Adems, las estatinas reducen el atorvastatina, que con dosis altas puede producir una
ensamblaje y la produccin de VLDL, con lo que disminucin en el cHDL.

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TRATAMIENTO DE LAS HIPERLIPEMIAS FAMILIARES
vencin21,22. La inhibicin de la HMG-CoA reductasa

Tabla III Reduccin media de las concentraciones puede producir efectos debido a que el mevalonato
de c-LDL segn la dosis de estatina
(producto de la enzima) es precursor de numerosos
en pacientes con hipercolesterolemia
primaria
metabolitos como son los isoprenoides y la coenzi-
ma Q10, que son importantes en la proliferacin ce-
10 mg 20 mg 40 mg 80 mg
lular y en el transporte de electrones, respectiva-
mente.
Lovastatina -17-20 -29 -31 -48
Pravastatina -19 -24 -34 INTERACCIN CON OTROS

MEDICAMENTOS
Simvastatina -28 -36 -42 -46-49
Es importante conocer la va de metabolizacin de
Fluvastatina -17 -23 -38* las estatinas y la posibilidad de interaccin con otros
frmacos, ya que el tratamiento con ellas es crnico,
Atorvastatina -38 -46 -51 47-55 y a menudo en las hiperlipemias genticas se re-
quieren dosis altas, o bien tratamiento combinado.
Rosuvastatina -48 -55 -62 -65 (**) Adems, se utilizan en muchos pacientes con eda-
des avanzadas, y la mayora de las veces polimedi-
(*) efecto de formulacin de liberacin retardada. cados. La mayora de las interacciones no tienen
(**) Dosis no comercializada. Adaptado de Jones P y cols.: Am J relevancia clnica importante. Sin embargo, en un
Cardiol 1998; 81: 582-587. pequeo porcentaje de los sujetos que toman esta-
tinas, se producen alteraciones hepticas y muscu-
lares que pueden ser graves en algunos de ellos.
Todas las estatinas actan rpidamente, inhibien- El citocromo P450 3A4 es responsable del meta-
do la enzima limitante en pocas horas. Al menos, el bolismo oxidativo de ms del 50% de los frmacos
80% del efecto reductor del cLDL se consigue a las utilizados23. La lovastatina, la simvastatina y la ator-
dos semanas de tratamiento, y es superior al 90% vastatina se metabolizan exclusivamente por el cito-
con 4 semanas de tratamiento. Este efecto es esta- cromo P450 3 A4. En cambio, la pravastatina, y la ro-
ble, y se podran hacer las titulaciones de dosis des- suvastatina (comercializada en Estados Unidos y
pus de 2 meses de tratamiento. Europa) no se metabolizan por el citocromo P450. En
Aparte de sus efectos sobre el perfil lipdico, se el caso de rosuvastatina, solo un 10% utiliza el cito-
han descrito otros efectos beneficiosos de las esta- cromo 2C924 Fluvastatina lo hace exclusivamente
tinas sobre la pared arterial. Estos efectos se cono- por el 2C925. Existe un riesgo de interaccin cuando
cen como efectos pleiotrpicos (tabla IV) y explica- se administran concomitantemente frmacos que
ran el beneficio adicional no atribuible a la reduccin son sustrato o inhibidores del citocromo P450 3A4
en cLDL observado en muchos estudios de inter- (tabla V). Los frmacos inhibidores de la actividad
de esta isoforma son los antibiticos macrlidos tipo
eritromicina y claritromicina, el diltiazem, la fluoxeti-
Tabla IV Efectos Pleiotrpicos de las estatinas
Efectos antiateroesclerticos
Tabla V Frmacos de uso frecuente que son
Disminuyen la Oxidacin de las LDL. metabolizados o inhiben el citocromo
Disminuyen la actividad proinflamatoria de monocitos-macrfagos. P450 3A4
Efecto diferencial sobre la proliferacin y migracin de la clula
muscular lisa. Cardiovascular Antibiticos SNC Otros
Mejoran la disfuncin endotelial. Amiodarona Eritromicina Alprazolam Astemizol
Reducen sntesis de isoprenoides (necesarios para la proliferacin ce- Diltiazem Claritromicina Fluoxetina Ciclosporina
lular y participan en las seales de transduccin y vas mitognicas). Verapamilo Ketoconazol Nefazodona Sidenafilo
Efectos antitrombticos Amlodipino Fluconazol Sertralina Acetaminofeno
Nifedipina Miconazol Fenitona Terfenadina
Disminuyen la reactividad plaquetaria y su agregacin.
Disminuyen los niveles de fibringeno, Factor tisular y niveles de SNC: Sistema nervioso central. Lista no completa. No todos estn
PAI-1. bien documentados de presentar una interaccin significativa.

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P. MATA y R. ALONSO
na, la ciclosporina, el zumo de pomelo y algunos an-

timicticos como el itraconzaol y el ketokonazol. En Tabla VI Factores predisponentes para la miopata
estos casos, existe un incremento en los niveles por estatinas
plasmticos de las estatinas lo que potencialmente
puede producir efectos adversos sobre el msculo. Sexo femenino
Por el momento, no es posible predecir las inter- Edad avanzada
acciones farmacolgicas con relevancia clnica. El
polimorfismo gentico del sistema de citocromo pue- Deterioro de la funcin renal
de influir en el metabolismo de un frmaco y de sus Hipotiroidismo
metabolitos26.
Ejercicio fsico extenuante o trauma muscular
Ingesta excesiva de alcohol
Efectos adversos
Alteraciones de los electrolitos
En general, las estatinas son bien toleradas y la ta- Abuso de drogas (cocaina, anfetamina)
sa de abandono en los ensayos clnicos como con-
secuencia de cualquier efecto adverso es inferiores Tratamiento concomitante con otros frmacos: Estatinas, fibratos,
al 10%, cifra similar a la de los pacientes que toma- antidepresivos, antipsicticos, etc.
ban placeo. Los efectos adversos ms frecuentes
son el estreimiento, la dispepsia, las nuseas, la ce-
falea y el dolor gastrointestinal, que suelen ser tran- cionada con el uso de dosis altas del frmaco (0,8
sitorios y leves27. En < 1% de los casos se produce mg/da) o bien cuando sedaba concomitantemente
un aumento de las transaminasas (ms de 3 veces gemfibrozilo30,31.
el valor normal) que es dosis dependiente y similar En relacin con el tratamiento concomitante de es-
para todas las estatinas. Este aumento en las tran- tatinas y fibratos, el gemfibrozilo aumenta la con-
saminasas revierte con la reduccin de la dosis o al centracin de todas las estatinas, razn por la cual,
suspender el tratamiento28, y no representa una he- la frecuencia de afectacin muscular grave ha sido
patotoxicidad o dao heptico crnico29. mayor con esta combinacin, y actualmente no est
El efecto adverso ms grave est relacionado con indicada su utilizacin. Sin embargo, no se ha evi-
la afectacin muscular, que puede manifestarse co- denciado este problema con el tratamiento combi-
mo mialgia (dolor muscular proximal y/o debilidad nado utilizando fibratos de ltima generacin como
muscular con CPK normal o ligeramente aumenta- el bezafibrato o el fenofibrato32,33. No obstante, es
da), miositis (debilidad muscular con o sin CPK ele- conveniente vigilar la potencial interaccin.
vada y con afectacin histolgica), miopata (dolor Se recomienda un primer control a las 6-8 sema-
y/o debilidad ms la presencia de CPK muy eleva- nas de instaurar el frmaco para valorar las transa-
da, generalmente > 10 veces el valor normal) y rab- minasas y la CPK. Si es necesario aumentar la dosis
domiolisis (afectacin muscular grave, con debilidad o bien asociar un segundo frmaco hipolipemiante,
y dolor muscular, presencia de CPK muy elevada, se debe realizar un nuevo control a las 8 semanas
mioglobinuria y fallo renal). En general, la afectacin de realizado el cambio. Ante la presencia de snto-
ms frecuente es la mialgia sin elevacin de la CPK. mas musculares, hay que valorar la presencia de al-
La miopata y la rabdomiolisis son muy rara (< 1% gn factor desencadenante y hacer las determina-
para la primera y < 0,1% para la segunda). En la ma- ciones de CPK. En algunos casos, aun ante niveles
yora de los casos estn relacionadas con la admi- de CPK normales, es necesario suspender la medi-
nistracin concomitante de un frmaco inhibidor del cacin por el dolor muscular.
citocromo P 450 3A4. Todos los efectos a nivel mus-
cular son reversibles con la suspensin del trata-
miento, incluida la rabdomiolisis. Esta ltima puede RESINAS SECUESTRADORAS
ser fatal si no se diagnostica y trata adecuadamen- DE CIDOS BILIARES
te a tiempo. Existen una serie de factores que pre-
disponen a un mayor riesgo de tener una miopata Aproximadamente un 30 a 50% del colesterol sin-
con el tratamiento con estatinas (tabla VI). tetizado en el hgado es convertido en cidos bilia-
Una mencin aparte merece la cerivastatina, ac- res. Estos, promueven la solubilizacin del colesterol
tualmente retirada del mercado, ya que es la estati- y facilitan la absorcin de las grasas y del colesterol
na que present mayor cantidad de casos graves de de la dieta. Cerca del 98% de los cidos biliares son
miopata. La Tasa de rabdomiolisis fatal asociada al reabsorbidos por transporte activo en el leon termi-
uso de cerivastatina fue al menos 15 veces superior nal, pasando nuevamente a la circulacin enterohe-
que la producida por otras estatinas, y estuvo rela- ptica. Las resinas son polmeros resistentes a las en-

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zimas digestiva se insolubles en agua, y actan co- Por tratarse de resinas de intercambio, stas pue-
mo secuestradoras de cidos biliares en el intestino. den interferir con la absorcin de numerosos frma-
Despus de su administracin oral, las resinas no cos especialmente los aninicos. Se han evidencia-
se absorben y se mantienen en la luz intestinal don- do interacciones con los glucsidos cardacos,
de se unen a los cidos biliares (AB), reduciendo la diurticos tiacdicos, hormonas tiroideas, anticoagu-
absorcin de los mismos y produciendo un aumen- lantes orales, propanolol, estrgenos y algunas vita-
to en su eliminacin fecal. Esta reduccin es discre- minas liposolubles. Por esto, se recomienda que
ta, pero se traduce en una serie de efectos a nivel cualquier medicamento que deba administrarse a pa-
heptico con el fin de aumentar la sntesis de bilis a cientes que reciban resinas, se administren una hora
partir del colesterol intracelular. Esto hace que se ex- antes o bien 4 horas despus de la toma de resinas.
presen una mayor cantidad de r-LDL, lo que conlle-
va una mayor captacin de LDL e IDL circulantes,
reduciendo as el cLDL. Por otra parte, pueden au- INHIBIDORES DE LA ABSORCIN
mentar la concentracin plasmtica de triglicridos. DEL COLESTEROL
El colesterol total puede disminuir entre un 10% y
25% a expensas del colesterol LDL que disminuye en- Las estrategias para reducir el colesterol plasm-
tre un 15% y 30% dependiendo de la dosis utilizada. tico, incluyen algunas que inhiben la absorcin in-
En este sentido, hay que recalcar que no es necesa- testinal del colesterol, como son los inhibidores se-
rio emplear dosis altas, por cuanto el 75% del efecto lectivos, los esteroles/estanoles vegetales, la fibra
hipolipemiante se consigue con dosis medias (aproxi- diettica y los inhibidores del a enzima ACAT (acetil-
madamente 12 g de colestiramina 15 de colestipol). colesterol acil transferasa). Comparado con las es-
El colesterol HDL puede aumentar discretamente en- tatinas, estas terapias tienen un efecto reductor del
tre un 3% a 5%, y los triglicridos en un 10%. cLDL de hasta un 20%. En este captulo nos referi-
Los distintos estudios clnicos aleatorizados han remos especficamente al inhibidor selectivo de la
demostrado que las resinas son eficaces en reducir absorcin del colesterol, Ezetimiba, ya que se ha co-
los episodios cardiovasculares, y en detener la pro- mercializado recientemente en Espaa.
gresin de la enfermedad ateroesclertica34-36. Ezetimiba es el primero de una nueva clase de
El colesevalem, una nueva molcula con alta afi- molculas que inhibe selectivamente la absorcin
nidad por los cidos biliares, que ha sido desarro- del colesterol de la dieta y biliar a nivel intestinal39.
llada recientemente, es mejor tolerada y ms poten- Si bien no se conoce con exactitud su mecanismo
te que colestiramina y colestipol. A diferencia de las de accin, se acumula junto a su metabolito en las
otras resinas disponibles, colesevelam se administra microvellosidades intestinales donde inhiben una
en forma de tabletas, y no se ha demostrado que molcula que se cree es un transportador de coles-
afecte la absorcin de otros frmacos en sujetos sa- terol40. Ezetimiba no afecta la sntesis de colesterol,
nos. Su efectividad hipolipemiante ha sido demos- los transportadores intestinales de esteroles, el me-
trada en monoterapia, y asociado a estatinas. Con tabolismo de los cidos biliares y de los triglicridos
una dosis menor (3,8 g al da) se consigue reducir el entre otros. Tampoco afecta la absorcin de triglic-
colesterol LDL entre un 15 y 19%, y los triglicridos ridos y de las vitaminas liposolubles39,41.
un 11%, aumentando el colesterol HDL entre un 2 y Cuando se administra va oral, rpidamente se glu-
8%. Su efectividad es igual si se administra en una coroniza a nivel intestinal, y se absorbe junto con su
o en dos dosis diarias37,38. metabolito. Luego sufre una segunda glucoronizacin
a nivel heptico y regresa al intestino (un 78% se eli-
mina por las heces) o bien se elimina por el rin (un
Efectos adversos 11%). Comienza a ejercer su accin antes de los 90
minutos despus de su administracin, y tiene una vi-
Los principales efectos adversos de las resinas da media larga de 22 horas lo que permites u admi-
ocurren a nivel gastrointestinal lo que hace que su nistracin en una sola dosis diaria41. No se metabo-
tolerancia y adherencia al tratamiento crnico no sean liza por el citocromo P450, y si bien no se han
buenas y que muchos sujetos abandonen el trata- observado interacciones farmacocinticas importan-
miento. En los distintos estudios con resinas, entre tes con frmacos que se metabolizan por esta va, la
un 20% y 30% de los pacientes refirieron alguna mo- coadministracin con resinas y fibratos puede afec-
lestia gastrointestinal moderada a severa que requi- tar la farmacocintica de ezetimiba. La colestiramina
ri la suspensin del frmaco. Las molestias ms fre- disminuye la biodisponibilidad de ezetimiba, y el
cuente fueron el estreimiento, el ardor epigastrio y gemfibrozilo la aumenta. No se producen variaciones
el dolor abdominal. Es importante recalcar, que mu- significativas cuando se administra junto a estatinas.
chos de estos sntomas desaparecen o reducen su Los estudios en humanos, para determinar la do-
intensidad durante el tratamiento prolongado. sis ptima, demostraron que 10 mg/da de ezetimiba

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P. MATA y R. ALONSO
en sujetos con hipercolesterolemia moderada (LDL ted receptor), cuya estimulacin produce una dismi-
entre 166 y 179 mg/dl), produce una reduccin en el nucin en la produccin de apolipoprotena C-III,
c-LDL de casi el 19% y un aumento discreto pero una mayor actividad de la lipoprotein lipasa endote-
significativo en el c-HDL del 3%42,43. lial (LpL), una mayor oxidacin de los cidos grasos
En terapia combinada, la adicin de ezetimiba al libres, y una mayor produccin de apo A-I y apo A-II.
tratamiento con estatinas produce una reduccin Estos efectos consiguen una disminucin en las con-
adicional del 21% sobre el efecto de la estatina so- centraciones de VLDL a travs de disminuir su pro-
la, independiente de la estatina utilizada. Gracias a duccin y aumentar su eliminacin46,47. Los efectos
este efecto adicional, un 72% de los pacientes lo- de los fibratos sobre la cascada lipoltica producen
graron el objetivo en c-LDL frente al 19% de los que una partcula de LDL con mayor afinidad por los re-
siguieron solo con estatina y placebo44. ceptores de LDL. El efecto de los fibratos de ltima
La coadministracin de ezetimiba con estatinas es generacin sobre el metabolismo del colesterol es
ms eficaz en reducir el c-LDL que la monoterapia moderado actuando discretamente sobre la HMG-
en todas las dosis estudiadas45. Adems, se ha de- CoA reductasa y promoviendo la eliminacin biliar
mostrado que el efecto reductor del c-LDL de ezeti- de colesterol47.
mibe junto a la dosis ms baja de la estatina (10 mg), El efecto de los fibratos sobre el perfil lipdico de-
es similar a la obtenida con la dosis ms alta de la pende del fenotipo de la hiperlipemia. La reduccin
estatina sola (hasta 80 mg/da). Al igual que en el es- de los triglicridos puede superar el 50% en las hi-
tudio de adicin, este efecto es independiente de la pertrigliceridemias puras, pero es menos del 30% en
estatina y de la dosis empleada. las hipercolesterolemias48. De igual forma, el efecto
Se ha evaluado la seguridad de ezetimiba en dis- reductor de c-LDL vara segn el fenotipo inicial. As,
tintos estudios clnicos. Tanto en monoterapia, como en una hipercolesterolemia IIa la reduccin es del
en terapia combinada con estatinas, la tolerancia es 25%48. Si bien, los distintos fibratos de uso clnico no
buena. La incidencia global de eventos adversos y se han comparado en ensayos clnicos aleatoriza-
la tasa de discontinuacin debido a los eventos ad- dos, el bezafibrato, ciprofibrato y fenofibrato son ms
versos es similar a la obtenida en los grupos con eficaces en reducir el c-LDL que el gemfibrozilo, que
placebo. En monoterapia, los eventos adversos produce un efecto muy discreto sobre las concen-
ms frecuentes son el dolor de espalda y la artral- traciones de c-LDL. Por otra parte, los fibratos pue-
gia. De igual forma, en terapia de coadministracin, den aumentar las concentraciones de cHDL hasta
los eventos adversos ms frecuentes son el dolor de un 20%, especialmente en aquellos casos de c-HDL
espalda y el dolor abdominal. Adems, en este tipo < 40 mg/dl49. Son el grupo de frmaco de primera
de terapia combinada, la frecuencia de aumento eleccin en los casos de c-HDL bajo con o sin hi-
asintomtico en las transaminasas (ms de 3 veces pertrigliceridemia, como por ejemplo ocurre en los
su valor normal) es ligeramente superior que la ob- pacientes diabticos. En general, los fibratos son se-
servada en aquellos que solo toman estatina (1,3% guros y su tolerancia es buena.
vs 0,4%). Sin embargo, esta elevacin suele revertir Aparte de sus efectos sobre el perfil lipdico, los fi-
sin necesidad de discontinuar la medicacin. bratos presentan otras propiedades beneficiosas so-
bre factores que contribuyen a la aterotrombosis. Los
PPARs tienen un papel importante en una gran can-
DERIVADOS DEL CIDO FBRICO tidad de actividades celulares debido en parte a la
(FIBRATOS) inhibicin del factor NFK, que es un factor que tra-
duce el efecto de factores proinflamatorios, por tan-
Los derivados del cido clorofenoxiisobutrico co- to, los fibratos disminuyen la expresin de protenas
nocidos como fibratos se desarrollaron hace 40 inflamatorias de fase aguda como el fibringeno y la
aos, pero su mecanismo de accin se ha conocido protena C reactiva50. Por otra parte, los fibratos tie-
recientemente. Son el tratamiento de eleccin cuan- nen un mecanismo beneficioso sobre la coagulacin
do se trata de una hipertrigiceridemia, excepto en hi- y el sistema fibrinoltico. Los de ltima generacin
perquilomicronemia tipo I, en la cual los fibratos no pueden reducir el fibringeno hasta un 20%; en cam-
estn indicados, ya que el tratamiento es exclusiva- bio el gemfibrozilo induce un aumento48. Adems,
mente diettico. pueden aumentar la fibrinolisis y disminuir la agre-
Los distintos ensayos clnicos han demostrado una gacin plaquetaria51. Por ltimo, se ha demostrado
reduccin en los episodios cardiovasculares entre que disminuyen la susceptibilidad de las LDL a la
un 22-34%12-14. Los pacientes con triglicridos ele- oxidacin, los niveles de autoanticuerpos contra LDL
vados y c-HDL bajo son los que muestran ms be- oxidadas in vivo, y los niveles de PAI-1.
neficio del tratamiento con fibratos. El efecto beneficioso de los fibratos en eventos
Los fibratos son agonistas de unos receptores nu- cardiovasculares ha quedado demostrado en una
cleares, los PPAR- (peroxisome proliferator-activa- serie de estudios de prevencin primaria y secun-

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daria y en estudios de regresin de la aterosclerosis tinales, siendo una posible alternativa para disminuir
en pacientes con hipertrigliceridemia o con c-HDL el colesterol sistmico. No obstante su eficacia es li-
bajo12-14,52,53. mitada, probablemente porque existe un mecanismo
redundante de absorcin de colesterol. Se est es-
tudiando en la actualidad, la posible reduccin de
Eventos adversos los steres de colesterol en los macrfagos y, por
tanto, en las lesiones arteriales. Un frmaco de este
Los efectos secundarios ms frecuentes son las grupo, evaluado en ensayos clnicos fase II/III, es el
molestias digestivas, seguidas de la cefalea, trastor- avasimibe59.
nos del sueo, mialgias y erupciones cutneas. La Los inhibidores del transportador de cidos bilia-
mayor litognesis ha sido demostrada exclusiva- res ileales bloquean un transportador, codependien-
mente con el clofibrato, que actualmente no se utili- te del sodio, situado en la superficie luminal de los
za debido a los resultados del Estudio Colaborativo enterocitos ileales y, de este modo, proporciona una
de la Organizacin Mundial de la Salud, que de- diana selectiva para reducir la reabsorcin de aque-
mostr un aumento del 47% en la mortalidad total en llos en el intestino. Los conocimientos actuales, acer-
pacientes que recibieron este frmaco54. Desde el ca del metabolismo y la circulacin enteroheptica
punto de vista bioqumico, se ha descrito un au- de dichos componentes, indican que la mayora son
mento en las transaminasas y en la creatinquinasa absorbidos a travs de este transportador, ms que
muscular, pero la hepatitis y la miositis son excep- de forma pasiva. Se han identificado inhibidores del
cionales. transportador altamente selectivos, lo que propor-
Los fibratos se metaboilzan por el citocromo P450 cionaran un efecto directo, a diferencia del produ-
3A4, y se eliminan principalmente por la orina, por lo cido por las resinas de intercambio inico60. El
tanto deben ajustarse sus dosis en presencia de 264W94 a dosis de 16 mg, redujo los niveles de co-
Insuficiencia renal grave. Los fibratos pueden poten- lesterol LDL un 8% y aumenta los de HDL un 5%, No
ciar el efecto de los anticoagulantes orales por lo obstante, se incrementaron los niveles de triglicri-
que debe monitorizarse el tiempo de protrombina dos, en un 18%61.
cuando se usan ambos frmacos. Recientemente, se ha descrito un nuevo frmaco
(torcetrapib) que inhibe la protena transportadora
de steres de colesterol (CETP) aumenta las con-
TRATAMIENTO COMBINADO centraciones de c-HDL en un 61% en la cohorte de
pacientes con atorvastatina, y en un 46% en aque-
El tratamiento combinado con diferentes frmacos llos sujetos que no recibieron atorvastatina62.
hipolipemiantes, es una importante aproximacin cl-
nica en los pacientes con dislipemia gentica seve-
ra y tambin para los pacientes con alto riesgo de TRATAMIENTO SEGN TIPO
desarrollar enfermedad cardiovascular que no al- DE HIPERLIPEMIA
canzan los objetivos del tratamiento con monotera-
pa. Tambin es una opcin til en los sujetos que no Prcticamente todos los pacientes con hipercoles-
toleran altas dosis de un nico frmaco55. terolemia familiar van a necesitar tratamiento farma-
Las combinaciones de frmacos tienen diferentes colgico crnico a lo largo de su vida, y el trata-
efectos en el perfil lipdico: miento de eleccin son las estatinas. La mayora de
Estatinas y fibratos: reduccin de c-LDL hasta el los adultos con HF necesitan reducciones en el
46% con fenofibrato y entre el 35 a 57% en triglic- c-LDL superiores al 45% para alcanzar el objetivo te-
ridos. El aumento en c-HDL flucta entre el 12 y 22% raputico. La titulacin de la estatina debe ser pau-
dependiendo de la combinacin utilizada56,57. latina y, en general, la mayora de los sujetos con
Estatinas y resinas: reduccin en el c-LDL hasta el concentraciones muy elevadas requerirn las dosis
50%. Pueden aumentar los triglicridos por lo que no mximas63,64. Cuando con dosis medias o altas, no
se recomienda esta asociacin en pacientes con hi- se consigue el objetivo en c-LDL, se puede aadir
perlipemias mixtas58. resinas o bien ezetimiba. El uso combinado de esta-
Estatinas y ezetimiba: reduccin de c-LDL de has- tinas y ezetimiba permite alcanzar reducciones en
ta un 60% y triglicridos44,45. c-LDL hasta el 60% y un mayor porcentaje de pa-
cientes alcanza el objetivo teraputico. Siempre hay
que dar las resinas alejadas de la toma de las esta-
FRMACOS EN DESARROLLO tinas; en cambio, ezetimiba se puede dar en la mis-
ma toma. La tolerancia a ezetimiba es mejor que a
Los inhibidores de la Acetil-CoA-aciltransferasa las resinas, con menos efectos secundarios a nivel
(ACAT) bloquean a esta enzima en las clulas intes- gastrointestinal.

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P. MATA y R. ALONSO
En la hiperlipemia familiar combinada o mixta con en la prevencin y control de otros FRCV como es el
niveles basales de triglicridos inferiores a 300 mg/dl consumo de tabaco en la poblacin adolescente. La
las estatinas son el primer frmaco de eleccin. Sin instauracin de un tratamiento farmacolgico duran-
embargo, si los triglicridos no se reducen a un ni- te la infancia puede plantear dificultades de seguri-
vel ptimo y los niveles de c-HDL permanecen ba- dad a largo plazo, por lo cual la indicacin de trata-
jos, an cuando se consiga el objetivo en c-LDL, se miento en esta edad debe asociarse siempre a un
puede aadir un fibrato. juicio clnico individualizado. En la mayora de los ca-
La combinacin de dos frmacos activos a nivel sos, no se recomienda el uso de estatinas antes de
sistmico, tiene un mayor riesgo de producir efectos los 18 aos de edad.
adversos, aunque afortunadamente estos son raros. Los nios con HF homocigota deben comenzar
La mayor preocupacin acerca de la combinacin con medidas dietticas y tratamiento farmacolgico
de una estatina y un fibrato, es el potencial riesgo de a edades muy tempranas. Se ha utilizado ezetimiba
desarrollo de miositis y trastornos de la funcin he- y estatinas en subgrupos muy especficos de nios
ptica. En todo tratamiento combinado, los incre- y adolescentes, logrando una reduccin del 20% en
mentos en las dosis de ambos frmacos se debe ha- c-LDL, muy superior al obtenido con dosis altas de
cer de forma paulatina y con controles peridicos de estatinas solas69.
las transaminasas y CPK. Adems, es importante de-
terminar las medidas basales de CPK, as como de
las transaminasas antes de comenzar el tratamiento HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR GRAVE
hipolipemiante. La asociacin estatina-fibrato puede
ser bien tolerada si se excluyen a los pacientes con En aquellos casos de personas con HF muy gra-
insuficiencia renal, a los mayores de 70 aos o bien ve, especialmente aquellos que presentan una HF
que estn tomando otra medicacin de forma crni- homocigota, o bien una HF heterocigota resistente al
ca como la terapia inmunosupresora. Teniendo en tratamiento farmacolgico (cLDL > 300 mg/dl sin evi-
mente estas medidas y usando dosis bajas de cada dencia clnica de enfermedad ateroesclertica; o se
uno de los frmacos, y separando las tomas de ca- trata de una HF con CI y con un cLDL superior a 200
da uno 12 horas, las reacciones adversas severas mg/dl despus del tratamiento farmacolgico), ne-
con la combinacin de estatinas y fibratos, no son un cesitarn la LDL-afresis. Esta, es una tcnica cara
problema clnico mayor en la prctica habitual. pero muy eficaz, en la que las LDL son eliminadas
En la Disbetalipoproteinemia, el tratamiento debe del plasma por circulacin extracorprea cada 2 se-
contemplar una dieta con bajo contenido en grasa manas y el cLDL desciende hasta un 70% despus
total y si existe, la reduccin de la obesidad. Los fi- del tratamiento, llegando a un 30% antes de la pr-
bratos son los frmacos de eleccin, pero tambin xima sesin de LDL-afresis70. Durante el uso de la
se pueden usar las recomendaciones antes seala- LDL-afresis se debe continuar el tratamiento farma-
das para la HFC. colgico.
En casos de sujetos homocigotos extremadamen-
te graves puede ser necesario un mtodo drstico
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR para reducir el colesterol plasmtico, como es el
EN NIOS trasplante heptico. Aunque puede ser muy eficaz
en reducir las concentraciones de cLDL, el trata-
En los nios con HF, el inicio del tratamiento far- miento de por vida con inmunosupresores conlleva
macolgico depender del riesgo cardiovascular un riesgo importante.
(historia familiar de enfermedad coronaria prematu- El By-pass ileal y el shunt porto-cava se han utili-
ra), del sexo del nio y de las concentraciones de zado tambin para el manejo de esta condicin, pe-
colesterol total despus de realizar una dieta ade- ro los resultados obtenidos son impredecibles y no
cuada. En general, el tratamiento suele comenzarse siempre se mantienen en el tiempo.
a partir de los 10 aos, siendo el frmaco de elec-
cin por el momento las resinas65. Recientemente,
ha sido aprobado por la FDA de Estados Unidos, el Agradecimientos
uso de estatinas en varones con HF a partir de los
10 aos, y en las nias a partir de un ao despus Este trabajo ha sido financiado en parte por la ayu-
de la menarquia66. Las estatinas han sido utilizadas da SAF2001-2466-C05-02 del CICYT, por la Red
en nios en estudios a largo plazo y no se ha de- Temtica GO3/181 estudio gentico, metablico, cl-
mostrado que interfieran con el desarrollo pondo-es- nico, teraputico, farmacolgico y epidemiolgico
tatural ni gonadal67,68. Hay que recordar que las mu- de las Hiperlipemias Genticas Hereditarias en
jeres en edad frtil deben suspender las estatinas si Espaa, del Instituto de Salud Carlos III, y por la
desean tener un embarazo. Siempre hay que insistir Fundacin de Hipercolesterolemia Familiar.

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00 PORTADA 2/2004.

qxd 26/4/04 09:31 Pgina 1

RGANO OFICIAL DE LA SOCIEDAD CASTELLANA DE CARDIOLOGA 2. POCA: Vol. VI NMERO 2 2004

2. POCA VOLUMEN VI Nmero 2 2004

2. POCA VOLUMEN VI Nmero 2 2004

D. L.: M - 13920/1984. S V R - 311 ISSN: 0214-4751

2. POCA VOLUMEN VI Nmero 2 2004

Monocardio N. 2 2004 Vol. VI 59-60

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Monocardio N. 2 2004 Vol. VI 61-71

Gentica de las Hiperlipemias

INTRODUCCIN da a defectos en la protena ARH estabilizadora del

Figura 1.Genes implicados en Hipercolesterolemias IIa.

62 Monocardio N. 2 2004 Vol VI 61-71

GENTICA DE LAS HIPERLIPEMIAS

Figura 2.Estructura del gen y protena del r-LDL.

Monocardio N. 2 2004 Vol VI 61-71 63

Figura 3.Localizacin de mutaciones en el gen del r-LDL.

64 Monocardio N. 2 2004 Vol VI 61-71

GENTICA DE LAS HIPERLIPEMIAS

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66 Monocardio N. 2 2004 Vol VI 61-71

GENTICA DE LAS HIPERLIPEMIAS

Monocardio N. 2 2004 Vol VI 61-71 67

tculas, se le ha dado el sobrenombre de enferme-

1. Disbetalipoproteinemia: aumento de partculas

Las partculas remanentes adquieren una mayor

68 Monocardio N. 2 2004 Vol VI 61-71

GENTICA DE LAS HIPERLIPEMIAS

tra poblacin variantes genticas de apo E asocia- Dficit de Lipoprotein lipasa

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Monocardio N. 2 2004 Vol. VI 72-81

74 Monocardio N. 2 2004 Vol VI 72-81

CLNICA Y DIAGNSTICO DE LAS HIPERLIPEMIAS FAMILIARES

Bypass AoCo MUERTE IM ANGINA

tro de un determinado locus y el grado de actividad Depsitos Lipdicos Extracoronarios

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76 Monocardio N. 2 2004 Vol VI 72-81

CLNICA Y DIAGNSTICO DE LAS HIPERLIPEMIAS FAMILIARES

Diagnstico gentico Diagnstico clnico

Poliartritis y tendinitis res al percentil 95 (290 mg/dl para colesterol total y

Monocardio N. 2 2004 Vol VI 72-81 77

rosos genes que se expresan conjuntamente, junto

78 Monocardio N. 2 2004 Vol VI 72-81

CLNICA Y DIAGNSTICO DE LAS HIPERLIPEMIAS FAMILIARES

Se presenta como una hiperlipemia mixta grave, con FAMILIA AFECTA:

Monocardio N. 2 2004 Vol VI 72-81 79

80 Monocardio N. 2 2004 Vol VI 72-81

CLNICA Y DIAGNSTICO DE LAS HIPERLIPEMIAS FAMILIARES

Monocardio N. 2 2004 Vol VI 72-81 81

Monocardio N. 2 2004 Vol. VI 82-87

Evaluacin del riesgo cardiovascular

INTRODUCCIN MORBILIDAD Y MORTALIDAD

EVALUACIN DEL RIESGO CARDIOVASCULAR EN LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR en el Registro Espaol de HF, la cohorte ms nume-

Monocardio N. 2 2004 Vol VI 82-87 83