Hepatología.

Conceptos básicos y clínicos

CAPÍTULO 29: Fisiopatología de la fibrosis hepática

Arturo Panduro; Rafael Torres-Valadez; Martha Eloísa Ramos Márquez

Introducción
La cirrosis hepática es una alteración crónica que se genera como consecuencia de múltiples agresiones que inducen
procesos inflamatorios en el hígado. Morfológicamente se define como una alteración difusa de la arquitectura del
hígado por fibrosis y nódulos de regeneración. Se sabe que los cambios histológicos condicionan una distorsión vascular
intrahepática y una reducción de la masa funcional hepática; lo anterior conduce al desarrollo de hipertensión portal e
insuficiencia hepática, los cuales se manifiestan en complicaciones mayores tales como ascitis, hemorragia de tubo
digestivo alto, ictericia y encefalopatía hepática.1-5

A lo largo del tiempo se ha estudiado el daño hepático con base en una sola etiología causal, como el consumo crónico
de alcohol, infecciones virales como los virus de las hepatitis B (HBV) y C (HCV) y, recientemente, hígado graso no
alcohólico, con lo que se han establecido estrategias específicas de diagnóstico y tratamiento para cada una de ellas en
forma particular. Sin embargo, en un mismo individuo pueden coexistir dos o más factores etiológicos, los cuales
conducen a una progresión acelerada de la fibrosis y cirrosis hepática.

En el desarrollo del daño hepático, independientemente de la etiología, intervienen dos factores de suma importancia, la
susceptibilidad genética del individuo y los factores ambientales que componen el entorno de dicha persona. De estos
últimos, la alimentación y la actividad física juegan un papel determinante que va a conducir a una fibrogénesis lenta o
acelerada en el hígado.6

En este capítulo se abordan los principales agentes etiológicos, su interacción genética con el medio ambiente, el
mecanismo celular y molecular del desarrollo de la fibrosis y cirrosis hepática, además de que se considera por qué en
México hay una baja prevalencia de carcinoma hepatocelular.

Etiología
Las causas más comunes de enfermedad hepática crónica en el mundo y en México son: el consumo crónico de alcohol,
seguido por la infección crónica de los HBV y HCV y, en tercer lugar, la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA),7 en menor
proporción la hepatitis autoinmune, colestasis obstructiva crónica, hemocromatosis hereditaria, enfermedad de Wilson,
obstrucción crónica del drenaje venoso, toxicidad por diversos fármacos, entre otras.1, 2

Los diferentes agentes etiológicos pueden causar daño tisular, inflamación, necrosis hepatocelular y hasta carcinoma
hepatocelular, pero el tipo de reparación celular que predomine —ya sea regeneración o fibrosis— determinará que el
tejido hepático se recupere, o bien que la fibrosis progrese y esta regeneración tisular anormal conduzca a la cirrosis
(figura 29-1). El predominio de un tipo u otro de respuesta depende tanto de las características y persistencia del agente
causal, como de las características propias del individuo.7
• Figura 29-1.
Estadios de daño hepático

Consumo crónico de alcohol

El consumo excesivo y prolongado de bebidas alcohólicas es la principal causa de cirrosis hepática en el mundo
occidental.8, 9 Se estima que el umbral para desarrollar enfermedad hepática por alcohol es un consumo de más de 40
gramos de etanol por día en hombres y de más de 20 gramos de etanol por día en mujeres por más de 10 años. En los
pacientes que han tenido complicaciones de cirrosis y continúan con el consumo de alcohol, la supervivencia a cinco
años es de menos de 50 por ciento.8, 9

El consumo crónico de alcohol presenta ciertas particularidades en la fisiopatología de la fibrosis; en este caso los
lipopolisacáridos se elevan en la circulación portal, lo que activa a las células de Kup er a través del receptor CD14/TL4 y
se producen especies reactivas de oxígeno a través de la NADPH oxidasa. Los oxidantes estimulan al factor
transcripcional NF-kB que induce un aumento en la producción del factor de necrosis tumoral α (TNF-α), lo cual produce
una filtración de neutrófilos y estimula la generación de oxidantes mitocondriales, sensibilizando al hepatocito para
llevarlo a apoptosis. Finalmente, el acetaldehído, producto final del metabolismo del alcohol, activa directamente a las
células estelares, las cuales producen señales inflamatorias y fibrogénicas.10

Por otra parte, los determinantes genéticos del hospedero juegan un papel crucial en el desarrollo de la fibrosis y cirrosis
hepática por alcohol. Se han identificado diferentes polimorfismos que participan en este proceso, genes involucrados en
diferentes vías, como el metabolismo del alcohol, donde aldehído deshidrogenasa 1B (ADH1B), acetoaldehído
deshidrogenasa 2 (ALDH2) y citocromo P2E1 (CYP2E1) son los principales genes involucrados en la regulación de la
esteatosis hepática, como lo es la apolipoproteína E2 (APOE2) y genes relacionados con la adicción y el sabor amargo,
dentro de los más importantes el receptor de dopamina 2 (DRD2) y el receptor gustativo tipo 2 miembro 38 (TAS2R38),
respectivamente11-13 (cuadro 29-1).
 Cuadro 29-1.

Polimorfismos genéticos asociados en la fibrosis y cirrosis hepática por alcohol.

Nombre del gen Símbolo Polimorfismo Asociación

oficial

Aldehído ADH1B rs1229984, Capacidad de oxidación mayor del alcohol, protege contra daño
deshidrogenasa 1B A2 hepático

Acetaldehído ALDH2 rs671, Escasa o nula actividad enzimática, acumulación excesiva de

deshidrogenasa 2 Glu487Lis acetaldehído, desalienta el consumo de alcohol

Citocromo 2E1 CYP2E1 -1019C/T, C2 Velocidad de metabolismo del etanol 100 veces más, mayor
consumo de alcohol

Receptor de dopamina DRD2 rs1800497, Menos expresión de receptores de membrana

tipo 2 A1

Apolipoproteína E2 APOE2 112Cis158 Menor expresión de receptores, hipertrigliceridemia, cirrosis

hepática a temprana edad

Receptor gustativo tipo TAS2R38 A49P-V262A- Mayor consumo de alcohol en homocigotos AVI/AVI
2, miembro 38 1296V

México es considerado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como el segundo país en donde más alcohol se
consume; sin embargo, es la nación con más muertes por esta condición. En México se ha documentado un patrón de
consumo de alcohol diferente a otras partes del mundo; hay tres estadios de consumo que caracteriza a los mexicanos: el
primero es la etapa de iniciación; los individuos consumen de cuatro a seis tragos por lo general cada fin de semana en el
ámbito social; esta etapa dura alrededor de 10 años; en la segunda etapa existe una combinación de cerveza con tequila
o algún otro destilado, con un consumo aproximado de 380 a 640 gramos de etanol por día y dura aproximadamente de
ocho a 10 años (lo cual se considera ya como un abuso del alcohol); mientras que en la fase final el consumo de alcohol
es mayor a los 700 gramos de etanol por día y el tipo de bebida es sólo destilados; esta fase dura de cinco a ocho años o
hasta que la cirrosis se manifiesta clínicamente. Este patrón de consumo tiene sus raíces desde las culturas
prehispánicas, donde las bebidas fermentadas eran comunes en las sociedades amerindias.14

Virus de la hepatitis C
La infección por el HCV es un problema de salud pública en todo el mundo; se calcula que existen alrededor de 160
millones de personas infectadas en todas las áreas geográficas.15 En México se estima que hay de 400 000 a 1 400 000
individuos infectados y de éstos 200 000 a 700 000 podrían presentar viremia activa.16, 17 De 65 a 75% progresan a
infección crónica y de éstos 20 a 30% evolucionan a cirrosis hepática en un lapso de 20 a 30 años. Debido a que el HCV es
un virus no citopático, la interacción entre el virus y la respuesta inmune del huésped puede determinar el resultado de la
infección. Además, factores genéticos del huésped, tales como polimorfismos de genes de citocinas, quimiocinas y genes
del metabolismo, principalmente de los lípidos, son importantes contribuyentes en la modulación de la infección del
HCV.15

Varios estudios clínicos han descrito polimorfismos del individuo que están involucrados en el desarrollo de la
enfermedad y que participan en diferentes procesos, como el fibrogénico, donde el factor de crecimiento transformante
b1 (TGF-b1) y el receptor tipo toll 4 (TLR4) son claves, 18 polimorfismos de genes del sistema inmune como el de la
interleucina 28B (IL28B) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), polimorfismos del metabolismo de lípidos como el
de la APOE, apolipoproteína B (APOB), el receptor de LDL (LDLr), la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos
(MTP) y más recientemente la proteína fosfolipasa con dominio similar a patatina 3 (PNPLA3)15 (cuadro 29-2).

Cuadro 29-2.

Polimorfismos genéticos asociados en la fibrosis y cirrosis hepática por HCV.

Nombre del gen Símbolo Polimorfismo Asociación

oficial

Factor de necrosis tumoral α TNF-α -863CC Menor expresión de la proteína, facilitando el daño
por el virus

Interleucina 28 B IL28B rs12979860 Persistencia viral, mayor daño hepático

TT

Apolipoproteína B APOB rs934197 CC Persistencia viral, progresión acelerada de la

fibrosis

Apolipoproteína E3 APOE3 112Cis158Arg Susceptibilidad a la infección, mayor daño hepático

Receptor de lipoproteína de baja LDLr rs11669576 Susceptibilidad a la infección, mayor grado de daño
densidad GG hepático

Proteína microsomal de transferencia MTP rs1800803 TT Baja expresión génica, reducción de la actividad de
de triglicéridos la proteína, persistencia viral, mayor daño hepático

Proteína fosfolipasa con dominio PNPLA3 rs738409 GG Mayor grado de esteatosis, fibrosis, cirrosis y
similar a patatina 3 (adiponutrina) carcinoma hepatocelular

Otros factores de riesgo que se han asociado con una rápida progresión de la fibrosis hepática son una edad avanzada en
el momento de la infección, consumo de alcohol mayor a 50 gramos por día, aumento del índice de masa corporal (IMC),
y co-infecciones con el HBV y el HIV.19 Ahora es cada vez más claro que la tasa de progresión de la fibrosis se acelera
conforme avanza la enfermedad, por lo que se requiere menos tiempo para avanzar de F3 a F4 que de F1 a F220 (figura
29-1).

La patogénesis de la fibrosis hepática inducida por el HCV es poco conocida debido a la falta de un modelo animal
experimental para su estudio. Se sabe que el HCV escapa del sistema inmune dirigido por el HLA-II; al infectar al
hepatocito, el HCV ocasiona estrés oxidativo e induce el reclutamiento de células inflamatorias; ambos factores conducen
a la activación de las células estelares y el depósito de colágeno; además, varias proteínas del virus estimulan
directamente los procesos inflamatorios y fibrogénicos de estas células.15, 21

Virus de la hepatitis B
Aproximadamente un tercio de la población en el mundo muestra evidencia serológica de una infección por el HBV
pasada o presente y alrededor de 350 millones presentan una infección crónica, sobre todo en países en vías de
desarrollo.8, 22 México es considerado como un país de baja endemia al presentar una endemicidad menor al 2%; no
obstante, se ha comprobado que existen zonas de alta endemia, principalmente en poblaciones indígenas.

Estudios epidemiológicos recientes muestran que en México hay por lo menos tres millones de personas adultas que se
han infectado con el HBV y de éstos hasta 300 000 podrían ser portadores activos.16 Se considera que en adultos hasta
80% de los individuos infectados eliminan el virus espontáneamente, sólo 20% evolucionan a la cronicidad, y de éstos de
8 a 20% desarrollan cirrosis; sólo de 2 a 5% presentan carcinoma hepatocelular, mientras que en niños que han
presentado una transmisión vertical, más de 80% terminan en hepatitis crónica.23

Pocos estudios han evaluado la tasa de progresión de la fibrosis en la infección crónica por el HBV; en general, la
actividad inflamatoria se correlaciona con la fibrosis hepática. Se acepta que los genotipos B, C y F del HBV están
estrechamente asociados con un alto riesgo de progresión acelerada de la cirrosis y la aparición del carcinoma
hepatocelular, mientras que los genotipos A y D se asocian con bajo riesgo para desarrollar complicaciones.24

En México, predomina el genotipo H, el cual podría estar adaptado al sistema inmune de nuestra población, por lo que
estos individuos resuelven con mayor facilidad la infección que con otros genotipos que predominan en el resto del
mundo.25

Enfermedad de hígado graso no alcohólico

La enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) se clasifica como una de las enfermedades hepáticas crónicas
más comunes en el mundo occidental. La EHGNA se asocia fuertemente con el síndrome metabólico y abarca un espectro
patológico que va desde esteatosis simple, EHNA, hasta fibrosis y cirrosis.26, 27

La EHNA es una de las principales causas de enfermedad hepática crónica en el mundo y está directamente relacionada
con el aumento de la prevalencia de la obesidad y diabetes mellitus tipo 2. La prevalencia mundial de la EHNA se ha
estimado en 20 a 30%; sin embargo, este dato es aún desconocido en América Latina.28

En términos generales la EHGNA se refiere a la acumulación de grasa (principalmente triglicéridos) en los hepatocitos
cuando ésta excede 5%; sin embargo, no todos los pacientes con síndrome metabólico desarrollan EHGNA, ni todos los
pacientes con EHGNA desarrollan EHNA o cirrosis. En concordancia con esta premisa, se ha propuesto una hipótesis
conocida como “doble golpe”, según la cual el desarrollo de la esteatosis hepática conforma el primer golpe y los eventos
celulares que conducen a la inflamación y fibrosis hepática constituyen el segundo golpe29 (figura 29-2).

• Figura 29-2.
Teoría de los dos golpes en la ENHA.
Como muchas de las enfermedades crónico-degenerativas, la EHGNA se considera como un trastorno genéticamente
complejo. En estos padecimientos, distintos genes interactúan con factores ambientales en la determinación de la
enfermedad o en su fenotipo. Estos genes son seleccionados con base en su papel sugerido en la patogénesis de la
enfermedad y la frecuencia de uno o más polimorfismos de nucleótido único (SNP, por sus siglas en inglés); son
comparados en estudios de casos y controles para una asociación positiva o negativa con la enfermedad.

Los genes candidatos para el estudio de la EHGNA incluyen variantes genéticas en: a) reguladores de la homeostasis de la
glucosa, b) reguladores del metabolismo de lípidos, c) mediadores de estrés oxidativo, d) variantes genéticas en
mediadores de la inflamación y fibrogénesis.30 En el cuadro 29-3 se resumen las principales características y funciones de
genes pertenecientes a estas vías.
Cuadro 29-3.

Polimorfismos genéticos asociados en la fibrosis y cirrosis hepática por EHNA.

Nombre del gen Símbolo Locus Vía metabólica Función

Ectoenzima nucleótido ENNP1 6q23.2 Variantes genéticas en Interactúa con la subunidad alfa del
pirofosfato fosfodiesterasa reguladores de la receptor de insulina e inhibe su
homeostasis de la glucosa subsecuente señalización
(VGRHG)

Adiponectina ADIPOQ 3q27 VGRHG Movilización, transporte y oxidación

en músculo de ácidos grasos libres

Proteína de transferencia MTP o 4q24 Variantes genéticas en Participa en la producción de alfa-

de triglicéridos MTTP reguladores de la lipoproteínas
microsomales homeostasis de lípidos
(VGRML)

Apolipoproteína E APOE 19q13.2 VGRML Componente principal de las VLDL

Proteína fosfolipasa con PNPLA3 22q13.31 VGRML Lipasa de TG en adipocitos

dominio similar a patatina 3
(adiponutrina)

Receptor activado de PPARα 22q12- VGRML Regula la transcripción de genes

proliferador de 13.1 codificantes de enzimas
peroxisomas alfa involucradas en el metabolismo de
lípidos

Receptor activado de PPARg 3p25 VGRML Regula la captura y

proliferador de almacenamiento de ácidos grasos
peroxisomas gamma libres  y promueve la adipogénesis

N-metiltransferasa de PEMT 17p11.2 VGRML Convierte fosfatidiletanolamina en

fosfatidiletanolamina fosfatidilcolina mediante reacciones
de metilación en el hígado

Proteínas de unión a SREBF-1 17p11.2 VGRML Reguladores maestros de la

elementos reguladores de y y 22q13 colesterogénesis y lipogénesis
esterol (SREBP) SREBF-2

Manganeso superóxido SOD2 6q25 Variantes genéticas en Protección celular contra daños
dismutasa mediadores de estrés oxidativos
oxidativo (VGMEO)
 Nombre del gen Símbolo Locus Vía metabólica Función

Hemocromatosis HFE 6p21.3 VGMEO Detectar la cantidad de hierro en el

cuerpo

Factor de necrosis tumoral TNFα 6p21.3 Variantes genéticas en Proliferación celular, diferenciación,
α mediadores de apoptosis, metabolismo de lípidos y
inflamación y fibrosis coagulación
(VGMIF)

Factor de crecimiento TGFβ1 19q13.1 VGMIF Proliferación, diferenciación,

transformante β adhesión, migración

La actividad física y la alimentación desempeñan un papel de suma importancia en el desarrollo y progresión de la

EHGNA. México es considerado como uno de los países con mayor obesidad en el mundo, principal factor de riesgo para
el desarrollo de la EHGNA; las evidencias muestran que individuos con sobrepeso y obesidad tienden a ser muy
sedentarios, muestran un gran número de conductas alimentarias inadecuadas como omitir comidas, la falta de un
horario regular de alimentación, prolongados periodos de ayuno, ver televisión mientras se come y presentar atracones,
principalmente nocturnos.

Dichos hábitos de alimentación, así como el tipo de alimentos que consumimos, generan una dieta hepatopatogénica, la
cual propicia un serio aumento de la grasa corporal, en particular la grasa intraabdominal, y se favorece así una mayor
frecuencia de trastornos metabólicos, como resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2, dislipidemias, EHGNA y,
consecuentemente, esteatohepatitis, que favorece de manera importante la progresión de la fibrosis y cirrosis hepática.6

Fisiopatología celular y molecular de la fibrosis hepática

La atención sobre el estudio de la fisiopatología de la fibrosis hepática se ha desplazado en forma gradual hacia la
exploración de las bases celulares y moleculares que conducen a su progresión, perpetuación y también a su posible
regresión.31

La fibrosis hepática se puede conceptualizar como una acumulación excesiva de matriz extracelular que forma
importantes cicatrices en respuesta a una lesión hepática tanto aguda como crónica. La cirrosis es la última estancia de la
fibrogénesis del parénquima hepático que da lugar a la formación de nódulos de colágeno y altera así la función del
hígado.

La composición molecular del tejido en la fibrosis hepática es prácticamente igual independientemente de la etiología,
constituyéndolo principalmente colágeno tipos I, III y IV (conocidos también como “colágenos fibrilares”), proteoglicanos
sulfatados y glicoproteínas. Inicialmente la fibrosis aparece en las zonas periportales y pericentrales, si la fibrogénesis se
vuelve crónica y se perpetúa se producen septos de fibrosis que conectan los espacios portales con las venas
centrolobulillares y se altera así la arquitectura hepática.21

Al comenzar el proceso fibrótico, el contenido de colágeno y de los otros componentes de la membrana basal aumenta
de tres a cinco veces, se modifica la matriz extracelular del espacio subendotelial y se provoca una “capilarización” que
conduce a la pérdida de las microvellosidades de los hepatocitos y la desaparición de la fenestración endotelial, lo que
impide el intercambio de sustancias entre la sangre sinusoidal y las células parenquimatosas; los hepatocitos son los más
vulnerables al daño por isquemia y privación de nutrientes (figura 29-3).

• Figura 29-3.
Modificaciones fenotípicas del hepatocito y las células estelares en la fibrosis hepática.

Todo esto es favorecido por las modificaciones fenotípicas que sufren todas las células residentes del hígado. Las células
estelares son activadas en respuesta al proceso inflamatorio, que es uno de los primeros pasos en la reparación tisular y
el reclutamiento de células inmunes capaces de neutralizar el agente agresor y remover el tejido necrótico.32

Las células endoteliales producen fibronectina y colágeno tipo IV al iniciar el daño hepático, lo que contribuye aún más
en la activación de las células estelares; las células de Kup er liberan citocinas y especies reactivas de oxígeno (ROS) que
estimulan a las células estelares de forma paracrina. Finalmente, los hepatocitos generan peroxidación de lípidos que
activan a las células estelares, las cuales son un prerrequisito para la fibrogénesis.

Otro de los mecanismos importantes en la formación de la fibrosis hepática es la regulación tanto positiva como negativa
de la expresión de varias colagenasas, principalmente la regulación negativa de metaloproteasa de matriz 1 (MMP1) y la
regulación positiva de metaloproteasa de matriz 2 (MMP2) y metaloproteasa de matriz 9 (MMP9) que resulta en una
mayor degradación del colágeno no fibrilar de la membrana basal y en la disminución de la degradación del colágeno
fibrilar, estableciéndose así el daño hepático. Estas colagenasas son producidas principalmente por las células estelares y
células de Kup er en respuesta a varias citocinas, principalmente interleucina 1 (IL-1).33

Las células estelares son las principales responsables de la generación de fibrosis en el daño hepático y representan 15%
del total de células residentes del hígado. Después de una lesión hepática, las células estelares se someten a un proceso
de activación que se caracteriza por la transición de las células en reposo normales, ricas en vitamina A, a miofibroblastos
proliferantes, fibrogénicos y contráctiles. Una de las características de las células en reposo son los tipos de marcadores
celulares que expresan, los cuales son similares a los marcadores de los adipocitos (PPARγ, SREBP-1c, leptina), mientras
que las células estelares activadas expresan marcadores miogénicos (a actina de músculo liso, c-myb y factor 2 de
potenciador de miocitos).

La activación de estas células se divide en dos etapas: “iniciación”, que se refiere a los cambios en la expresión génica y
fenotípica en respuesta a la estimulación por citocinas de forma paracrina; y “perpetuación”, que es el mantenimiento
del fenotipo activado y la generación de la fibrosis por estimulación tanto paracrina como autocrina (figura 29-3).

Varios factores de transcripción se han visto envueltos en la etapa de iniciación de las células estelares y regulan así su
comportamiento, principalmente los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) a, b, g, y el factor
nuclear kB (NF-kB). La fibronectina producida por las células endoteliales también influye en la activación de este tipo de
células, además de que también participan en la activación del TGF-b1, el cual es altamente profibrogénico.34 La
sobrerregulación del gen TGF-b1 es un paso temprano en la fibrosis hepática crónica; el TGF-b1 media la activación de las
células estelares y la producción de proteínas de matriz extracelular. Varios SNP han sido descritos en el gen TGF-b1, que
conducen a un aumento en la expresión del gen, lo que ha llevado a un incremento en la fibrosis hepática.

La etapa de perpetuación de las células estelares es mucho más compleja que la etapa de iniciación; en ella lo primero
que sucede es una proliferación celular, la cual ocurre gracias a factores mitogénicos que se activan después del daño
hepático. El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, del inglés platelet derived growth factor) es el
mitogénico más potente conocido, el cual provoca un aumento de calcio y del pH intracelular para activar y modular la
mitogénesis de las células estelares. Después de la proliferación, las células estelares comienzan a contraerse e impiden
el flujo sanguíneo hepático, por lo que se ha sugerido que ésta es la causa de la formación de la hipertensión portal en el
paciente con cirrosis.

Las células estelares son los mediadores centrales de las diferentes vías inflamatorias presentes en la fibrosis; al activarse
estas células liberan quimiocinas; activan receptores de proteinasas y de quimiocinas, así como el TLR4, además de
contribuir en la apoptosis de las células T. En la etapa de perpetuación las células estelares liberan neutrófilos y
monocitos quimoatrayentes, con lo que se ampli-fican la inflamación y el daño hepático. En las células estelares, la
regulación transcripcional del colágeno se rige por las secuencias en la región 3´ no traducidas a través de la proteína de
unión al ARNm de aCP2, así como una estructura de tallo-bucle en el extremo 5´ del ARNm del colágeno.31, 34, 35

Varios estudios han encontrado que un gran número de genes participan en la formación de la fibrosis hepática, como los
genes que regulan la apoptosis y la necrosis, como el Bcl-XL y el Fas, que influyen en el grado de daño hepático y en la
respuesta fibrogénica a la lesión; los genes que regulan la respuesta inflamatoria, como IL-1β, IL-6, IL-10, e IL-13, IFN-γ,
SOCS-1 y la osteopontina, que determinan la respuesta fibrogénica a la lesión y los genes que modulan el crecimiento
fibrogénico como TGF-b1 y algunas adipocinas, como la leptina y la adiponectina, que son requeridos para la formación
de la fibrosis.

Si el agente agresor que produce el daño hepático es eliminado, la reversión o aclaramiento de la fibrosis es posible a
través de mecanismos apopt óticos. La expresión de ligandos de muerte celular ocurre durante el proceso de daño
hepático; las células estelares no son ajenas a éstos, por lo que su muerte es impulsada principalmente por los ligandos
TRAIL y NGFR. Las moléculas que regulan la degradación de matriz extracelular están estrechamente vinculadas con la
apoptosis, principalmente MMP2, que responde a una serie de estímulos apoptóticos y a su vez, ésta estimula a la misma
apoptosis de las células estelares.21

Se puede resumir el proceso fisiopatológico de la fibrosis hepática en cuatro mecanismos principales: 1) la lisis de los
hepatocitos con pérdida del parénquima hepático y el desarrollo del proceso inflamatorio, 2) la fibrogénesis con la
transdiferenciación de las células estelares, 3) cambios en el crecimiento celular con hiperplasia y regeneración, y 4)
alteraciones vasculares y circulatorias.

Al margen del agente etiológico, la progresión del daño hepático se puede evaluar clínicamente de varias formas; la
biopsia hepática es considerada como el estándar de oro; la escala de METAVIR es la más utilizada en este método, el cual
clasifica la lesión en cinco estadios, F0 cuando existe un hígado sano, F1 cuando hay inflamación y ligera fibrosis, F2 si la
fibrosis es moderada y hay alteración de la arquitectura del hepatocito, F3 en presencia de necroinflamación y formación
de nódulos fibróticos regenerativos y F4 cuando hay una pérdida del parénquima hepático y colapso de todas las
estructuras.
Recientemente se ha utilizado la elastografía transicional (FibroScan‚) como un método alternativo para la detección de
daño hepático, clasificándolo de igual manera en cinco estadios, F0 hígado sano, F1 fibrosis inicial, F2 fibrosis intermedia,
F3 fibrosis avanzada y F4 cirrosis hepática; el uso de este método se ha popularizado cada día más debido a que no es
invasivo y es muy sencillo de practicar y resulta ser una alternativa ideal para el reemplazo de la biopsia hepática21, 36
(figura 29-1).

Carcinoma hepatocelular
El carcinoma hepatocelular (CHC) es el estadio evolutivo final del proceso de inflamación, fibrosis y cirrosis hepática; esta
última es el principal factor de riesgo para su desarrollo, sin importar el agente etiológico. El CHC es uno de los tumores
sólidos más comunes en el mundo oriental y su incidencia va en aumento en el Occidente, principalmente en EUA. El HBV
es la causa principal de esta neoplasia en todo el mundo, mientras que HCV se asocia con incidencia alta de CHC en
Japón y Estados Unidos.10, 37, 38 En México la incidencia de esta neoplasia es muy baja; esto se puede deber a que la gran
mayoría de los pacientes mueren por complicaciones de la cirrosis hepática antes de poder evolucionar al CHC, por el
tipo de virus que predomina en nuestro país (genotipo H), o bien por la alimentación, en donde la nixtamalización del
maíz juega un papel importante para inactivar a las aflatoxinas.39, 40

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