Ciclo celular Neuronal: la propia neurona y sus circunstancias.

José M Frade1 and María C Ovejero-Benito1,2

Resumen

Las neuronas generalmente se consideran células postmitóticas

que se someten a apoptosis en respuesta a la reactivación del ciclo
celular. Sin embargo, la evidencia reciente indica la existencia de un
programa de desarrollo definido que induce la replicación del ADN
en poblaciones específicas de neuronas, que permanecen en
estado tetraploide durante el resto de su vida adulta. Del mismo
modo, la tetraploidización neuronal de novo también se ha descrito
en el cerebro adulto como una característica temprana de la
neurodegeneración. El objetivo de esta revisión es integrar estos
desarrollos recientes en el contexto de la regulación del ciclo celular
y la muerte celular apoptótica en las neuronas. Concluimos que
existe una variedad de mecanismos en las células neuronales para
la regulación de los puntos de control G1 / S y G2 / M. Estos
mecanismos, que están conectados con la maquinaria apoptótica,
pueden ser modulados por las señales ambientales y el fenotipo
neuronal en sí, lo que resulta en una variedad de resultados que
van desde la muerte celular en el punto de control G1 / S hasta la
proliferación completa de neuronas diferenciadas.
Palabras clave: apoptosis, reingreso al ciclo celular, mitosis, neurona, fase S,
tetraploide.
Abreviaturas: AD, enfermedad de Alzheimer; BDNF, factor neurotroó fico derivado
del cerebro; BrdU, 5-bromo-2'-desoxiuridina; Cdk, quinasa dependiente de
ciclina; CKI, inhibidor de Cdk; Cip / Kip, proteíóna inhibidora de ciclina / proteíóna
inhibidora de quinasa; SNC, sistema nervioso central; G0, estado de reposo; G1,
fase de crecimiento 1; G2, fase de crecimiento 2; Tinta, inhibidor de la
quinasa; Mcm2, mantenimiento del minicromosoma 2; p38 MAPK , p38 proteíóna
quinasa activada por mitoó geno; p75 NTR , receptor de neurotrofina p75; PCNA,
antíógeno nuclear de ceó lulas en proliferacioó n; EP, enfermedad de Parkinson; Rb,
retinoblastoma; CGR, ceó lulas ganglionares de la retina; Fase S, fase de síóntesis.

El ciclo celular: una visión general rápida

La mitosis representa un evento crucial por el cual las células
eucariotas se dividen y segregan igualmente su material genético
en 2 células hijas. 1,2Este proceso consta de 4 fases consecutivas:
profase, cuando la cromatina se condensa, los nucleolos y la
membrana nuclear desaparecen y se forma el huso
mitótico; metafase, cuando los cromosomas están dispuestos en el
plano ecuatorial de la célula; anafase, cuando las cromátidas se
separan hacia los lados opuestos del huso mitótico; y la telofase, en
la que los cromosomas se dividen en cromatina difusa, se genera la
membrana nuclear, se forman 2 nuevos núcleos y comienza a
producirse la citocinesis. Una vez que se han producido las células
hijas, pasan por un período de interfase subdividido en 3 etapas
diferentes: G1, cuando se sintetizan las proteínas responsables de
la replicación del ADN; Fase S, cuando el ADN nuclear se replica; y
G2, cuando se sintetizan las proteínas responsables de la división
celular.1,2 Como se muestra en laFigura 1 , las transiciones entre
estas etapas están reguladas por ciclinas que se unen a sus Cdks
específicos, activando su actividad quinasa. 3 La ciclina D se
sintetiza al comienzo de G1 y se une y activa a Cdk4 / 6 cuando la
célula abandona el estado de reposo. Cdk4 / 6 fosforila la proteína
Rb, que induce la liberación del factor de transcripción E2F1, que a
su vez induce la síntesis de las proteínas necesarias para la
replicación del ADN. La progresión de 4 G1 / S está regulada por la
asociación entre ciclina E y Cdk2, que fosforila residuos adicionales
de Rb. 5 La síntesis de ADN es luego impulsada por la asociación
de ciclina A con Cdk2. 6Durante la fase S tardía, el complejo ciclina
A / Cdk1 activa los orígenes de replicación tardíos y durante la fase
G2 tardía, este complejo inicia la condensación de los
cromosomas. 7-9 Finalmente, la transición G2 / M está regulada por
la formación del complejo Cdk1 / ciclina B. 1,3 , 10-15
Figura 1.
Un esquema que muestra el ciclo celular canónico y sus principales
mecanismos reguladores.
Como se muestra en la Figura 1 , la progresión del ciclo celular
también puede ser regulada por los CKI de las familias Ink y Cip /
Kip, que inhiben la actividad de los complejos Cdk / ciclina. En este
sentido, los miembros de la familia Ink (p15 Ink4b , p16 Ink4a , p18 Ink4c y
p19 Ink4d ) regulan el estado de reposo mediante su unión específica
a Cdk4 / 6, evitando así la interacción de este último con la ciclina
D. 16 In en contraste con los miembros de la familia Ink, cuya
capacidad inhibitoria está restringida a una etapa específica del
ciclo celular, los miembros de la familia Cip / Kip (p21 Cip1 , p27 Kip1 y
p57 Kip2) puede unir y modular la actividad de complejos específicos
formados por Cdks y ciclinas. 17Curiosamente, la interacción de
p27 Kip1 y p21 Cip1 con quinasas ciclina D dependiente alivia ciclina
E / Cdk2 de Cip / Kip restricción, facilitando de este modo la ciclina
E de activación / Cdk2 más tarde en la fase G1. 5
La progresión a través de las diferentes fases del ciclo celular está
regulada por puntos de control que aseguran que la célula haya
completado una fase antes de ingresar a la siguiente. 15 Estos
puntos de control resultan de la activación de diferentes vías de
señalización que conducen a la inhibición de los complejos de Cdk /
ciclina. 18 Si se detecta un defecto, estos puntos de control inducen
el bloqueo del ciclo celular hasta que se haya reparado, lo que
impide su transmisión a las células hijas resultantes o induce
apoptosis si el defecto no se puede corregir. 12,19 Diferentes tipos de
puntos de control se distribuyen a lo largo del ciclo celular,
especialmente en las transiciones entre las diferentes etapas del
ciclo celular. 1,2,15Dos puntos de control diferentes regulan G1: el
primero al comienzo de esta fase, cuando la célula detecta la
accesibilidad de los factores de crecimiento responsables de la
supresión de la señalización inactiva, y el otro durante la última fase
de G1, cuando la célula verifica la disponibilidad de nutrientes y
también si la célula ha alcanzado el tamaño adecuado para
someterse a la replicación del ADN. 20 El punto de control de la fase
intra-S se activa por el daño al ADN producido durante la síntesis
del ADN o por el daño del ADN no reparado que no ha sido
detectado por el punto de control G1 / S. 18Antes de someterse a la
mitosis, la célula debe verificar que el ADN no esté dañado para
evitar la transmisión de mutaciones a las células hijas. En los dos
últimos casos, el gen supresor de tumores p53 se activa si el ADN
se ha dañado, bloqueando el ciclo celular hasta que el daño se
haya reparado o induciendo apoptosis si este daño es irreparable.
La transición G2 / M es el último paso antes de la mitosis, por lo que
se controla estrictamente para evitar que la síntesis incompleta de
ADN o la distribución aberrante de los cromosomas puedan
conducir al cáncer. 2,12 Por lo tanto, esta transición está sujeta a una
serie de puntos de control para controlar que los pasos anteriores
se hayan completado correctamente. 15,21 Aunque la secuencia
detallada de eventos que conducen a la activación de la transición
G2 / M no se comprende completamente, incluye la fosforilación
activadora del motivo Thr160 / Thr161 de Cdk1, catalizada por el
complejo quinasa activadora de Cdk. 22-26Además, Cdk1 también se
somete a una fosforilación inhibitoria, catalizada por ambos Wee1,
que fosforila esta quinasa en Tyr15, 27-30.y Myt1, que fosforila Cdk1
en Thr14. 31 Ambos eventos de fosforilación pueden ser revertidos
por la fosfatasa Cdc25, activando así completamente el complejo
Cdk1. 32,33 La regulación de la ubicación subcelular de cada proteína
y sus reguladores, así como la ausencia o inactivación de los
inhibidores de la ciclina quinasa también juegan un papel en la
activación del complejo Cdk1 / Ciclina B. 34 Finalmente, otros puntos
de control monitorean la posición correcta del huso mitótico, la
separación de los cromosomas y la salida del ciclo celular. 1,2,15
Ir:
Ciclo celular en las neuronas

Reingreso del ciclo celular en neuronas y apoptosis.

A diferencia de la mayoría de los tipos de células, se cree que las
neuronas han bloqueado permanentemente su capacidad para
proliferar una vez que se diferencian, y se encuentran típicamente
en un estado inactivo en el sistema nervioso adulto. Sin embargo,
varios genes que codifican para los reguladores de la transición
G1 / S, incluyendo ciclina D1, Cdk4, proteínas Rb, E2Fs y CKIs,
pueden detectarse en diferentes estructuras del cerebro adulto
normal. La mayoría de estas transcripciones se traducen realmente,
como lo demuestra la detección de las proteínas que codifican en
las neuronas adultas normales. 35-40Tradicionalmente, la presencia
de reguladores del ciclo celular central en neuronas adultas se ha
explicado ya que estas moléculas pueden cumplir funciones
diferenciativas, incluida la migración neuronal, la maduración
neuronal y la plasticidad sináptica.41 , 42Sin embargo, sigue siendo
plausible que, potencialmente, estas proteínas también podrían
conducir a la reentrada en el ciclo celular, siempre que se cumplan
condiciones específicas. En este sentido, hay ejemplos en los que
los tipos neuronales específicos, incluidas las neuronas simpáticas
y corticales, aumentan la expresión de los marcadores del ciclo
celular y tratan de reactivar el ciclo celular cuando se someten a
insultos agudos como la privación del factor neurotrófico, el retiro de
la actividad, el daño al ADN. Estrés oxidativo, y excitotoxicidad. En
estas condiciones, generalmente mueren en el punto de control G1 /
S antes de que se pueda observar cualquier signo de síntesis de
ADN (para una revisión, ver refs. 43, 44). Este proceso, conocido
clásicamente como "reentrada abortiva del ciclo celular", se
caracteriza por la regulación positiva de la actividad de ciclina D-
Cdk4 / 6 y la desregulación de los factores de transcripción E2F. 45-
51
seguido de muerte celular.

Reingreso al ciclo celular neuronal en enfermedades

neurodegenerativas y otras lesiones del sistema nervioso.
La reactivación del ciclo celular en neuronas adultas es un sello
temprano de neurodegeneración 79 y lesión del SNC. 80-82 Aunque la
reactivación del ciclo celular se ha relacionado clásicamente con la
apoptosis (ver arriba), la evidencia acumulada indica que las
neuronas pueden reingresar activamente al ciclo celular, replicar su
ADN y sobrevivir como neuronas tetraploides durante el curso de
diferentes enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, estas
neuronas parecen ser mucho más vulnerables a morir que las
neuronas diploides y, por lo tanto, pueden participar directamente
en la etiología de la enfermedad. 83,84 En las siguientes líneas,
resumiremos lo que se sabe actualmente sobre el reingreso del
ciclo celular y la Tetraploidización de novo de neuronas en
diferentes enfermedades y lesiones que afectan el sistema
nervioso.
El Alzheimer es probablemente el mejor ejemplo documentado de
una enfermedad neurodegenerativa en la que las neuronas
afectadas pueden sufrir una replicación del ADN, como lo
demuestra la fosforilación de Mcm2 85 y la tetraploidización de
novo . 76,83 ,84,86-88 La replicación del ADN en las neuronas AD es
consistente con la presencia en estas células de marcadores de
proliferación como el PCNA y el antígeno Ki-67, así como varios
reguladores de la transición G1 / S, incluyendo Cyclin D, Cdk4, Rb
hiperfosforilado, E2F1 y ciclina E. 89-94Es importante destacar que la
presencia de eventos del ciclo celular en las neuronas afectadas
probablemente esté involucrada en el desarrollo de la
enfermedad. En este sentido, los ratones transgénicos que
expresan oncogenes en neuronas corticales postmitóticas para
forzar a estas células a reingresar al ciclo celular muestran un
fenotipo que recuerda a la AD, que incluye hiperfosforilación
intracelular de tau 64,94 y acumulación extracelular de péptido β-
amiloide. 64 En contraste con la idea de que el reingreso del ciclo
celular causa una muerte neuronal rápida por apoptosis, 92Las
neuronas tetraploides observadas en el cerebro de AD sobreviven
durante años, como se espera de la lenta progresión de esta
afección neurodegenerativa. En este sentido, el porcentaje de
neuronas hiperploides (es decir, aquellas con un contenido más que
diploide) se duplica en los cerebros de los pacientes con AD en
comparación con el de los individuos no afectados, 76 siendo estas
neuronas mucho más susceptibles de degenerar solo en las etapas
finales de la enfermedad. 83
No hay tanta información disponible sobre el mecanismo que lleva a
la reactivación del ciclo celular y la tetraploidía generada
por novo en el cerebro enfermo. En este sentido, un estudio
reciente informó que el reingreso al ciclo celular en la EA puede
estar regulado por el MiR-26b, un microARN cuyos niveles están
elevados en áreas patológicas relevantes desde las etapas
tempranas de la enfermedad. El 95 MiR-26b induce el reingreso del
ciclo celular a través de un mecanismo dependiente de Rb1 / E2F
que conduce a la regulación positiva de ciclina E1 y la regulación
negativa de p27 Kip1 .
Los marcadores del ciclo celular en las neuronas también se
pueden encontrar en el tejido neural sometido a isquemia /
hipoxia, 101-103, lo que sugiere la existencia de replicación de ADN en
estas células. En este sentido, Burns et al. 104 han demostrado esta
noción ya que la gran mayoría de las neuronas que incorporan BrdU
en respuesta a la isquemia / hipoxia lo hacen una vez que están
diferenciadas, lo que indica que no fueron generadas por la
neurogénesis adulta. Es importante destacar que las neuronas que
incorporan BrdU permanecen vivas 7 días después del accidente
cerebrovascular. 104
Perspectivas y direcciones futuras
La evidencia descrita a lo largo de esta Revisión indica que, en
situaciones definidas, las neuronas pueden activar el ciclo celular y
progresar a la transición G1 / S. Si las señales proapoptóticas
asociadas con esta etapa se evitan, pueden sufrir una replicación
completa del ADN y permanecer en un estado similar al G2, o
incluso dividirse sin morir ( Fig. 2 ). Quedan por responder varias
preguntas acerca de los mecanismos moleculares que regulan este
comportamiento complejo, una restricción aún más estricta si se
considera que la mayor parte de nuestro conocimiento actual sobre
la regulación del ciclo celular proviene de estudios realizados solo
en algunos sistemas celulares, incluidos levaduras, ovocitos,
fibroblastos. y líneas celulares de cáncer, y eso se sabe poco sobre
la regulación específica del ciclo celular y sus diferentes puntos de
control en la mayoría de los tejidos de vertebrados, 11Especialmente
en las neuronas. Por lo tanto, se requieren más estudios para
comprender en profundidad la complejidad de los puntos de control
G1 / S y G2 / M en las neuronas, su conexión con la maquinaria
apoptótica, así como los mecanismos moleculares que llevan a
estas células a reactivar el ciclo celular. Esto facilitará nuestra
comprensión de por qué algunas neuronas postmitóticas vuelven a
entrar en el ciclo celular y sobreviven como neuronas tetraploides
mientras que otras neuronas mueren por apoptosis tan pronto como
alcanzan la fase S. Aún no se ha determinado el mecanismo
utilizado por el cerebro adulto para generar neuronas tetraploides
durante el curso de diferentes afecciones neurodegenerativas, así
como el mecanismo empleado para prevenir la transición G2 / M en
estas neuronas durante las etapas iniciales de la
enfermedad. Además,de novo en el cerebro enfermo, una vez que
presumiblemente crucen la línea definida por el punto de control
G2 / M. Finalmente, no se sabe nada sobre el mecanismo que
previene la muerte celular en las neuronas horizontales que
proliferan en ausencia de la expresión de Rb y p130. 130 La
respuesta a todas estas preguntas podría ayudar a diseñar
medicamentos específicos para la terapia contra la
neurodegeneración. En este sentido, se han propuesto diferentes
moduladores del ciclo celular como estrategias terapéuticas para
afecciones neurodegenerativas, como un accidente
82,131 52
cerebrovascular, excitotoxicidad, enfermedad de
52 80
Alzheimer y trauma cerebral. Los experimentos preclínicos que
utilizan inhibidores de la proteína del ciclo celular como el
flavopiridol, la olomoucina o la roscovitina demostraron mejores
resultados de comportamiento y una mayor supervivencia neuronal
en una serie de modelos de enfermedad del SNC como la
EA, 79 PD, 108 y accidente cerebrovascular. 82,131,132 Proponemos que
la modulación de la transición G2 / M puede ser un enfoque
terapéutico para evitar la apoptosis neuronal en etapas avanzadas
de neurodegeneración, para prevenir la muerte de neuronas
tetraploides generadas de novo .

VOCABULARIO

Apoptosis: Muerte celular ordenada y programada. Este es un

método que el cuerpo usa para deshacerse de células innecesarias
o anormales. El proceso de apoptosis puede estar bloqueado en las
células cancerosas.

Tetraploide: Que contiene 4 juegos de cromosomas.

BrdU: Bromodeoxiuridina. Es un nucleósido sintético análogo a la

timidina que se usa para detectar células en proliferación en tejidos
vivos. rdU puede incorporarse en el ADN recién sintetizado de
células en replicación (durante la fase S del ciclo celular durante el
cual se replica el ADN), sustituyendo a la timidina durante la
replicación del ADN.