Atraque Molecular: Cambiando Paradigmas en el Descubrimiento de Drogas

Abstracto

El acoplamiento molecular es un método basado en la estructura in silico ampliamente utilizado

en el descubrimiento de fármacos. El acoplamiento permite la identificación de nuevos
compuestos de interés terapéutico, prediciendo interacciones ligando-objetivo a nivel molecular
o delineando relaciones estructura-actividad (SAR), sin saber a prioriLa estructura química de
otros moduladores objetivo. Aunque se desarrolló originalmente para ayudar a comprender los
mecanismos de reconocimiento molecular entre moléculas pequeñas y grandes, los usos y
aplicaciones del acoplamiento en el descubrimiento de fármacos han cambiado mucho en los
últimos años. En esta revisión, describimos cómo el acoplamiento molecular se aplicó en primer
lugar para ayudar en las tareas de descubrimiento de fármacos. Luego, ilustramos los usos y
aplicaciones más recientes y emergentes del acoplamiento, incluida la predicción de los efectos
adversos, la polifarmacología , la reutilización de drogas y la pesca y el perfil de objetivos,
discutiendo también las aplicaciones futuras y el potencial adicional de esta técnica cuando se
combina con técnicas emergentes, como la inteligencia artificial .

Palabras clave: atraque molecular, descubrimiento de fármacos, reutilización de fármacos,

detección inversa, pesca objetivo, polifarmacología , reacciones adversas a medicamentos
Ir:

1. Introducción

El cribado experimental de grandes bibliotecas de compuestos contra paneles de objetivos

moleculares, es decir, CRIBADO DE ALTO RENDIMIENTO (HTS), ha representado el
estándar de oro para descubrir golpes biológicamente activos. Sin embargo, los altos costos
necesarios para establecer y mantener estas plataformas de detección a menudo obstaculizan su
uso para el descubrimiento de fármacos [ 1 ]. Además, teniendo en cuenta los recientes
desarrollos en tecnología informática y el rápido aumento de los datos estructurales, químicos y
biológicos disponibles en un número cada vez mayor de objetivos terapéuticos, es fácilmente
comprensible cómo el uso de enfoques in silico como quimioinformática, modelado molecular y
La inteligencia artificial (IA) ha aumentado significativamente en las últimas décadas [ 2 , 3 , 4 ,
5 , 6 ]. De hecho, los enfoques in silico ahora permiten la detección virtual de millones de
compuestos en un tiempo asequible, reduciendo así los costos iniciales de la identificación de
golpes y mejorando las posibilidades de encontrar los candidatos a medicamentos deseados. En
la actualidad, varias técnicas de modelado molecular están disponibles para facilitar las tareas de
descubrimiento de fármacos, la mayoría de ellas clasificadas en enfoques basados en estructuras
y ligandos.

Los métodos basados en la estructura se basan en la información derivada del conocimiento de la

estructura 3D de un objetivo de interés, y permiten clasificar las bases de datos de moléculas de
acuerdo con la complementariedad estructural y electrónica de los ligandos a un objetivo
determinado [ 7 ]. En este contexto, el acoplamiento molecular es uno de los métodos basados en
estructuras más populares y exitosos basados en estructuras, que ayudan a predecir las
interacciones que ocurren entre las moléculas y los objetivos biológicos [ 7 ]. Este proceso
generalmente se logra al predecir primero la orientación molecular de un ligando dentro de un
receptor, y luego estimar su complementariedad mediante el uso de una función de puntuación [
7 ].

Desde su primera aparición a mediados de la década de 1970, el acoplamiento ha demostrado ser

una herramienta importante para ayudar a comprender cómo interactúan los compuestos
químicos con sus objetivos moleculares, y para el descubrimiento y desarrollo de fármacos. De
hecho, el número de estudios que informan: (i) el uso de acoplamiento molecular para identificar
determinantes estructurales necesarios para una unión eficiente de ligando-receptor, y (ii) el
desarrollo de métodos de acoplamiento más precisos, han aumentado considerablemente desde
su primer apariencia [ 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 ]. Entre los
primeros y más interesantes estudios sobre el uso del acoplamiento en el descubrimiento de
fármacos y la biología se encuentra el de Kuntz et al. a principios de la década de 1980 [ 13 ]. En
este estudio, los autores describieron un método computacional que permite la exploración de
alineamientos de ligando-receptor geométricamente factibles para las estructuras conocidas de
hemo-mioglobina / metmioglobina y tiroxina / prealbúmina [ 13 ]. Este estudio no fue el primero
en emplear el acoplamiento para predecir conformaciones potenciales de complejos moleculares
[ 9 ]. Sin embargo, informó por primera vez el uso de una función simplificada que contiene
únicamente los términos "repulsiones de esfera dura" y "enlace de hidrógeno" para describir las
interacciones proteína-ligando, que difieren mucho de los estudios anteriores [ 9 , 11 , 12 , 22 ] .
Además, los autores también fueron los primeros en considerar el receptor como un cuerpo
rígido sólido, cuyo sitio de unión está constituido por "bolsillos". Curiosamente, el método
adoptado en este estudio fue capaz de predecir estructuras cercanas a las de los complejos de
rayos X ya informados, y también para encontrar conformaciones de proteínas que podrían
usarse para el refinamiento de la energía y, finalmente, diseñar nuevos ligandos [ 13 ]. Desde
entonces, el acoplamiento molecular experimentó mejoras dramáticas, por ejemplo, al emplear
algoritmos flexibles en los cálculos [ 21 , 23 , 24 , 25 , 26 ]. Además, también comenzó a usarse
para el diseño y la optimización de compuestos con interés terapéutico. Un ejemplo de esto
proviene de un estudio de Ring et al., En el que se realizaron varios métodos de diseño de
fármacos basados en la estructura, incluido el acoplamiento, para identificar nuevos inhibidores
no peptídicos de enzimas de las familias de serina y cisteína proteasa [ 27 ]. Los resultados
obtenidos en este trabajo consolidaron aún más el uso de métodos de diseño de fármacos basados
en estructuras asistidos por computadora para ayudar al desarrollo de compuestos de plomo [
27 ].

Dado el potencial que ofrece este método, los esfuerzos crecientes se han dirigido hacia la
mejora de los algoritmos de acoplamiento y para superar sus limitaciones intrínsecas [ 28 , 29 ,
30 ]. De hecho, las principales limitaciones que caracterizan el acoplamiento incluyen un
muestreo restringido de las conformaciones de ligando y receptor en la predicción de pose, y el
uso de funciones de puntuación aproximadas, que a menudo proporcionan resultados que no se
correlacionan con las afinidades de unión experimentales [ 31 , 32 ]. Sin embargo, la aplicación
del acoplamiento en el diseño de fármacos se limita a objetivos biológicos para los que se
conocen estructuras cristalinas. Se han adoptado varios enfoques para superar esta última
limitación. Por ejemplo, la falta de disponibilidad de estructuras 3D a menudo se pasa por alto al
construir modelos de homología derivados de plantillas estructurales con secuencias altamente
homólogas. Además, estos métodos también podrían usarse en conjunto con la dinámica
molecular (MD) para validar y refinar aún más los complejos modelados in silico [ 33 , 34 , 35 ].
Sin embargo, el progreso reciente en la biología estructural y la determinación de la estructura
cristalina, que aumentan progresivamente la accesibilidad a los complejos ligando-objetivo
derivados [ 36 , 37 , 38 , 39 ], ciertamente mitigarán este problema. Las estrategias in silico,
incluida la dinámica molecular, también se han utilizado ampliamente para explorar el espacio
conformacional de los objetivos investigados, ligandos y complejos ligando-objetivo, y así
describir mejor el comportamiento dinámico de los complejos ligando-objetivo y refinar los
resultados de acoplamiento [ 34 , 40 , 41 ]. También se han desarrollado metodologías de cribado
virtuales más rigurosas para mejorar las predicciones complejas de ligando-objetivo basadas en
acoplamiento [ 42 , 43 , 44 , 45 , 46 ]. De hecho, estos métodos de refinamiento y recuperación
posteriores al atraque son de gran interés en el descubrimiento de fármacos porque generalmente
proporcionan tasas de éxito más altas en las campañas de detección virtuales y permiten una
mejor correlación con los datos experimentales [ 44 , 46 ].

Se han informado varias revisiones que discuten el papel y las aplicaciones del acoplamiento, y
las posibilidades que podría ofrecer en el diseño y desarrollo de fármacos [ 7 , 18 , 47 , 48 , 49 ,
50 ]. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los usos y aplicaciones del acoplamiento han
cambiado desde su primera aparición. De hecho, aunque se desarrolló por primera vez para
investigar el reconocimiento molecular entre moléculas grandes y pequeñas, ahora también se
usa ampliamente para ayudar a diferentes tareas de los programas de descubrimiento de
fármacos, como la identificación y optimización de golpes, el reposicionamiento de fármacos, la
identificación de objetivos a posteriori (detección inversa ), diseño de ligando multi-objetivo y
reposicionamiento ( Figura 1 ) [ 49 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56 , 57 , 58 ]. Además, el
acoplamiento permite comprender las relaciones entre diferentes objetivos moleculares
implicados en una enfermedad determinada, lo que también es de gran relevancia para la
polifarmacología [ 59 ] y el descubrimiento moderno de fármacos en general.
Figura 1

Principales aplicaciones del acoplamiento molecular en el descubrimiento actual de fármacos.

El acoplamiento molecular se emplea actualmente para ayudar a racionalizar la actividad

de los ligandos hacia un objetivo de interés y para realizar campañas de cribado virtuales
basadas en la estructura, de forma similar a cuando se desarrolló por primera vez. Además
de estas aplicaciones, también se puede usar para identificar series de objetivos para los cuales
los ligandos presentan una buena complementariedad (pesca de objetivos y perfiles), algunos de
los cuales son potencialmente responsables de reacciones adversas inesperadas a los
medicamentos (predicción fuera de objetivos). Además, el acoplamiento también se emplea
actualmente para la identificación de ligandos que se unen simultáneamente a un grupo de
objetivos de interés seleccionados (polifarmacología) y para identificar nuevos usos para
compuestos químicos con perfiles de seguridad ya optimizados (reposicionamiento de fármacos).
En particular, el uso de esta técnica se ha ampliado hacia nuevos horizontes de descubrimiento
de fármacos, impulsado por la mejora de los algoritmos de acoplamiento y por el aumento de la
información de acceso público sobre ligandos y objetivos. Por ejemplo, gracias a la velocidad
mejorada y al poder de predicción, el acoplamiento también se ha integrado en protocolos de
detección a gran escala para identificar [ 60 ], por ejemplo: (i) sitios de unión a proteínas en los
que los ligandos podrían unirse [ 61 ]; (ii) nuevos objetivos moleculares de ligandos conocidos [
54 ]; (iii) posibles reacciones adversas a medicamentos (RAM) [ 62 ], y; (iv) ligandos con
nuevos quimiotipos activos contra un objetivo dado o un conjunto de objetivos deseados [ 55 ].

En esta revisión, analizaremos cómo se han utilizado los métodos de acoplamiento para ayudar a
las tareas de descubrimiento de fármacos, haciendo especial hincapié en las estrategias recientes
de diseño de fármacos, incluida la polifarmacología, la reutilización de fármacos, la
identificación de objetivos y la predicción de reacciones adversas a los medicamentos.

Ir:

2. Enfoques de diseño racional actuales, incluido el acoplamiento

Las posibilidades que ofrece el acoplamiento molecular en el descubrimiento de fármacos están

bien establecidas [ 3 , 5 , 7 , 18 , 47 , 49 , 50 , 63 ]. Sin embargo, el acoplamiento presenta
limitaciones intrínsecas que limitan su desempeño de predicción, el más relevante se informó en
la sección anterior. Aunque el acoplamiento se ha utilizado principalmente como un método
independiente para el diseño de medicamentos, ahora a menudo se integra en los flujos de trabajo
que incluyen otros métodos computacionales, como los enfoques basados en ligandos,
estructurados e IA ( Figura 2 ) [ 50 , 64 ]. Esto ayuda a tener en cuenta algunas de las
limitaciones más relevantes que caracterizan este método basado en la estructura.
Figura 2

Integración del acoplamiento con dinámica molecular basada en ligandos, enfoques de energía
libre de unión, inteligencia artificial (IA) y métodos estadísticos. Según la información
disponible, se pueden combinar diferentes enfoques in silico con el acoplamiento para generar
flujos de trabajo integrados con rendimientos de predicción mejorados. También se pueden
combinar diferentes enfoques para integrar el acoplamiento (p. Ej., La dinámica molecular y las
estimaciones de energía libre vinculante se pueden combinar con el acoplamiento para mejorar
los resultados del cribado virtual). Asimismo, se pueden aplicar diferentes enfoques en diferentes
fases del flujo de trabajo de detección para mejorar las predicciones de acoplamiento. Por
ejemplo, la dinámica molecular podría combinarse con métodos basados en IA para identificar
conformaciones de receptores adecuadas para el acoplamiento. Luego, se podrían aplicar
enfoques basados en ligandos para rescatar las poses de acoplamiento previstas [ 50 , 65 , 66 ].
En particular, los enfoques basados en ligandos se han utilizado para seleccionar conformaciones
de proteínas adecuadas para las pruebas de acoplamiento [ 67 , 68 , 69 , 70 ]. La capacidad de
acoplamiento para discriminar los compuestos activos de los señuelos puede depender en gran
medida de las estructuras proteicas utilizadas y el grado de similitud de los ligandos
seleccionados con los cocristalizados en las conformaciones objetivo empleadas [ 69 , 70 , 71 ,
72 ]. En este sentido, Broccatelli et al. Recientemente se informó un estudio en el que se han
aplicado diferentes métodos basados en ligandos para la selección de conformaciones de
proteínas para el acoplamiento, comparando el rendimiento de diferentes protocolos en la
recuperación de inhibidores de CDK2 conocidos dentro de dos conjuntos de datos distintos [
69 ]. Consideraciones similares surgieron también de los estudios más recientes de Xu et al. [
73 ] y Kumar et al. [ 74 ], en el que los autores predijeron con éxito la afinidad y el modo de
unión de una serie de Hsp90 [ 73 ] y ligandos del receptor X farnesoide [ 74 ], combinando
enfoques basados en ligandos con acoplamiento.

Los enfoques basados en ligandos también se han utilizado para mejorar el rendimiento de
predicción de las pruebas de acoplamiento, por ejemplo, midiendo la similitud 3D entre la
conformación de unión predicha por acoplamiento y la conformación experimental del ligando
cocristalizado en la conformación de proteínas empleada [ 75 ]. Por ejemplo, Perryman et al. [ 76
] demostraron que la restauración basada en farmacóforos puede mejorar las predicciones de
acoplamiento en los exámenes virtuales ciegos. Resultados similares también fueron obtenidos
por Jiang et al. [ 77 ], quienes evaluaron retrospectivamente el desempeño de DOCK [ 78 , 79 ]
contra tres objetivos clínicos de medicamentos (EGFR, IGF-1R y HIVgp41). De acuerdo con los
resultados obtenidos in silico, en particular, los autores demostraron que la combinación de la
función de energía DOCK estándar con una función de puntuación basada en farmacóforos
especialmente desarrollada superó los enfoques únicos en la discriminación de compuestos
activos de compuestos inactivos [ 77 ]. Del mismo modo, la similitud basada en 3D y en la forma
también se ha utilizado junto con el acoplamiento para la selección de pose y el cribado virtual [
80 , 81 ]. En particular, Kumar et al. demostró que la coincidencia de similitud de formas 3D es
un enfoque prometedor para la selección de poses de acoplamiento [ 81 ]. Además, también
observaron que la puntuación basada en el acoplamiento podría combinarse convenientemente
con la similitud de la forma 3D para mejorar los resultados de la detección virtual [ 81 ].
Anighoro y col. Recientemente exploró una ruta alternativa para forzar las funciones de
puntuación basadas en el campo para mejorar la clasificación de los ligandos candidatos de
cuatro objetivos farmacológicos terapéuticos (DHFR, GR, VEGFR2 y HIV1PR) [ 80 ]. De
acuerdo con los resultados obtenidos in silico, en particular, los autores demostraron que el uso
de enfoques de similitud en 3D para restaurar las poses de acoplamiento podría mejorar las listas
de clasificación y las tasas de aciertos en las evaluaciones virtuales basadas en estructuras [ 80 ].
Sin embargo, también se han explorado con éxito métodos basados en la comparación de las
características de unión de ligando-objetivo, por ejemplo, mediante el uso de las huellas
dactilares de interacción proteína-ligando (PLIF) para restaurar los resultados de acoplamiento [
82 , 83 , 84 ].

Con base en los datos de la literatura actual, la combinación de enfoques basados en ligandos y
en estructuras permite mejorar en gran medida el poder de predicción y, por lo tanto, las tasas de
éxito, en las campañas de detección virtuales. Sin embargo, también debe tenerse en cuenta que
la posibilidad de aplicar métodos centrados en ligandos en tándem con acoplamiento podría
explorarse únicamente para aquellos objetivos que tienen al menos un ligando cocristalizado
informado [ 70 , 81 ].

Los enfoques basados en la estructura, como la dinámica molecular y las estimaciones de energía
libre vinculante, también se han utilizado ampliamente en combinación con el acoplamiento para
mejorar los resultados de la detección virtual. En particular, MD permite evaluar la
flexibilidad de los residuos en el sitio de unión al objetivo, así como explorar cambios
conformacionales más grandes potencialmente accesibles para una proteína dada [ 33 , 34 ,
41 ]. Por lo tanto, representa una herramienta eficiente para identificar las conformaciones
de los receptores para el acoplamiento [ 70 , 85 ] y para evaluar la estabilidad de los
complejos predichos [ 33 , 34 ]. Las posibilidades que ofrece MD en el examen prospectivo en
silico son particularmente atractivas para objetivos flexibles con un número limitado de
conformaciones cristalográficas informadas. Un ejemplo de esto proviene de un estudio de Wang
et al. [ 86 ], que han realizado simulaciones MD clásicas en solvente explícito para evaluar la
estabilidad de la estructura α- helicoidal de amiloide β 42 (A β 42), identificando así una
conformación de proteína representativa para realizar un cribado virtual de compuestos
disponibles comercialmente [ 86 ] . Este enfoque permitió la selección experimental de un
conjunto de compuestos, cinco de los cuales mostraron inhibición de la agregación de A β 42 en
el rango micromolar. Además, uno de los éxitos identificados también mostró inhibición de
BACE1, que desempeña un papel clave en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer [ 86 ].
Consideraciones similares también podrían extraerse de un trabajo más reciente de Spyrakis et al.
[ 87 ], quienes demostraron que la dinámica molecular estándar, la agrupación y el análisis
discriminante lineal (LDA) pueden integrarse para mejorar sustancialmente los resultados de la
detección virtual basada en la estructura. En este estudio, en particular, los autores primero
realizaron simulaciones MD en tres objetivos flexibles (la purina nucleósido fosforilasa PNP, el
receptor A 2A y la tirosina-proteína quinasa ABL1) en busca de nuevas conformaciones de
proteínas. Luego, realizaron la agrupación a través del método K-medoides en las trayectorias de
dinámica molecular calculadas [ 88 ] para identificar conformaciones representativas derivadas
de MD de los objetivos investigados. Finalmente, se evaluó el rendimiento del programa de
acoplamiento FLAP [ 89 ] en la discriminación de compuestos activos de inactivos extraídos de
DUD-e [ 90 ], que es una base de datos útil para comparar y validar protocolos de acoplamiento.
Se usó LDA para seleccionar automáticamente la mejor combinación de plantillas de proteínas
entre las estructuras representativas derivadas de MD y observadas experimentalmente que
producen los mejores resultados de detección.

En total, los ejemplos discutidos demostraron cómo la inclusión de MD clásico en protocolos

basados en acoplamiento podría mejorar el rendimiento de la detección virtual, especialmente
cuando se trata de objetivos altamente flexibles [ 86 , 87 ]. También se pueden aplicar técnicas
de muestreo mejoradas más avanzadas, como el muestreo general [ 91 ], la metadinámica [ 92 ] y
el intercambio de réplica MD [ 93 ], para identificar las conformaciones de proteínas para la
detección de acoplamiento. De hecho, estas técnicas, que permiten explorar un paisaje
conformacional de proteínas mucho más grande con respecto al de las simulaciones MD
estándar, ya se han aplicado para estudiar la flexibilidad y la función de las proteínas [ 94 , 95 ,
96 , 97 , 98 , 99 , 100 , 101 ] e identificar bolsas de unión adicionales que podrían explotarse para
el diseño de nuevos inhibidores [ 102 , 103 ]. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la
aplicación de estos métodos avanzados es computacionalmente más exigente con respecto al MD
estándar.

Las combinaciones de acoplamiento con dinámica molecular estándar y estimaciones de energía

libre de unión también se han explorado recientemente para tener en cuenta la flexibilidad de las
proteínas y mejorar las predicciones de detección virtuales, respectivamente [ 44 , 46 , 104 , 105 ,
106 ]. De hecho, los resultados de los algoritmos de acoplamiento disponibles actualmente
pueden verse afectados por un muestreo conformacional deficiente [ 7 , 31 ]. Además, podrían
proporcionar estimaciones de energía de unión inexactas [ 7 , 23 ] derivadas de funciones de
puntuación aproximadas [ 28 , 107 , 108 ]. De hecho, hasta ahora se han desarrollado varias
funciones de puntuación basadas en diferentes algoritmos y conceptos, que pueden clasificarse
en empíricos, basados en el conocimiento y en campos de fuerza, para el acoplamiento [ 28 ,
30 ]. Sin embargo, todos ellos emplean una serie de funciones matemáticas con aproximaciones
que no tienen en cuenta con precisión algunos elementos termodinámicos de la energía de unión
(p. Ej., Cambios de entropía tras los efectos de unión y solvatación), para permitir la predicción
rápida de la afinidad compleja ligando-objetivo [ 28 , 30 ]. Se han adoptado varios enfoques para
dar cuenta de estos problemas hasta ahora. Por ejemplo, Rastelli et al. [ 42 ] desarrolló BEAR
(Estimación de unión después del refinamiento), una herramienta posterior al acoplamiento que
primero realiza el refinamiento estructural basado en MD de los complejos ligando-proteína, y
luego predice su energía libre de unión con los métodos MM-PBSA y MM-GBSA [ 109 ] De
hecho, varios estudios, que muestran las mejoras que los métodos MM-PBSA y MM-GBSA, y
BEAR proporcionaron, tanto en evaluaciones virtuales a posteriori como prospectivas, han sido
reportados [ 44 , 46 ], demostrando que la aplicación de estos enfoques mejora enormemente
resultados de atraque.

Los métodos de predicción de energía libre más avanzados y computacionalmente caros, la

Perturbación de Energía Libre (FEP), la Integración Termodinámica (TI) y la metadinámica del
embudo también se pueden usar para el procesamiento posterior de los resultados de
acoplamiento [ 110 , 111 , 112 ]. Por ejemplo, Lee et al. [ 113 ] aplicó con éxito un flujo de
trabajo computacional que integra acoplamiento molecular, simulación MD y cálculos FEP para
predecir el modo de unión y la afinidad ligando-proteína de una serie de inhibidores MDM2 y
MDMX, discutiendo también las virtudes y los vicios del protocolo adoptado. Más
recientemente, Bhati et al. [ 114 ] propuso un método que combina MD y TI y fue capaz de
proporcionar afinidades de unión precisas. El desempeño de su protocolo fue validado en cinco
proteínas bien caracterizadas involucradas en varios procesos fisiológicos. Sin embargo, aunque
los últimos enfoques son más precisos que las funciones de puntuación de acoplamiento, o
incluso otros métodos de energía libre como MM-PBSA y MM-GBSA, en la predicción de la
afinidad ligando-proteína, son computacionalmente caros, por lo tanto, potencialmente menos
adecuados para la detección de grandes bibliotecas de compuestos [ 115 ].

Muy recientemente, los enfoques de inteligencia estadística y artificial también se han afianzado
en el descubrimiento de fármacos [ 64 ]. De hecho, estos métodos permiten explotar fácilmente
la fuente cada vez mayor de información contenida en bases de datos estructurales, químicas y de
bioactividad públicamente disponibles, lo que conduce a predicciones de afinidad de unión más
precisas. En particular, los enfoques de aprendizaje automático (ML), incluidos Random Forest
(RF) [ 116 ] y Support Vector Machines (SVM) [ 117 ], se han aplicado para mejorar las
predicciones de afinidad de unión basadas en el acoplamiento [ 29 , 118 ]. Por ejemplo, Xie et al.
[ 119 ] desarrollaron y aplicaron con éxito un flujo de trabajo computacional que integra la
clasificación basada en SVM con cálculos de acoplamiento para identificar nuevos inhibidores
de la tirosina quinasa c-Met. En particular, los autores primero desarrollaron y validaron un
modelo de clasificación SVM capaz de discriminar entre ligandos c-Met activos e inactivos.
Luego, compararon los rendimientos del modelo desarrollado basado en SVM con respecto a los
de acoplamiento, y luego la combinación de los dos métodos. El enfoque combinado de modelo
SVM / acoplamiento, que proporcionó las mejores tasas de éxito y factores de enriquecimiento,
finalmente se utilizó para seleccionar una gran biblioteca de ligandos, lo que condujo a la
identificación de ocho compuestos activos entre los seleccionados [ 119 ]. Las técnicas SVM
también se implementaron en esquemas de conjunto para mejorar las predicciones de
acoplamiento en objetivos flexibles. Por ejemplo, Leong et al. [ 120 ] informaron recientemente
sobre el desarrollo y la validación retrospectiva de modelos de clasificación SVM a medida
capaces de mejorar las posturas de acoplamiento y las predicciones de puntuación contra el
receptor N-metil-D-aspartato GluN1. En particular, los autores primero desarrollaron modelos de
posado basados en SVM realizando cálculos de acoplamiento en ligandos informados en
complejo con siete estructuras cristalinas del receptor N-metil-D-aspartato GluN1. Luego,
derivaron una serie de modelos de puntuación basados en SVM de las poses predichas con el
mismo procedimiento, para un conjunto de datos de compuestos con datos de bioactividad
informados. Finalmente, los autores realizaron una validación retrospectiva de los modelos SVM
recientemente desarrollados al examinar un conjunto adicional de compuestos, demostrando que
su enfoque superó el acoplamiento estándar al predecir con precisión las poses de ligando y las
afinidades de unión [ 120 ].

Los enfoques de aprendizaje automático también se han utilizado para mejorar las funciones de
puntuación de acoplamiento. Por ejemplo, Ballester et al. [ 121 ] desarrollado entre una de las
primeras funciones de puntuación basadas en ML, llamada "RF-Score ", que utiliza Random
Forest para mejorar las predicciones de afinidad de unión de ligando de proteína. En particular,
los autores desarrollaron en primer lugar una función de puntuación basada en RF mediante el
uso de diferentes conjuntos de complejos ligando-proteína con datos de actividad conocidos
reportados en la base de datos PDBbind [ 122 ]. Luego, compararon el rendimiento de " RF-
Score " con el de otras dieciséis funciones de puntuación implementadas en los programas de
acoplamiento disponibles actualmente, lo que demuestra que mejoró los resultados de
acoplamiento tanto en la detección virtual como en las tareas de optimización de leads y que sus
desempeños son independientes de la capacitación empleada conjuntos [ 121 ]. Consideraciones
similares provienen también de un estudio más reciente de Wang et al. [ 123 ], que desarrolló
una nueva función de puntuación al volver a parametrizar la que ya se implementó en AutoDock
Vina [ 124 ], con bosque aleatorio. Según los resultados obtenidos, los autores demostraron que
su método superó a los programas de acoplamiento estándar en la predicción de puntajes que se
correlacionan con las afinidades de unión derivadas experimentalmente. Además, también
demostraron que los rendimientos de predicción de su función de puntuación mejoraron con el
uso de conjuntos de datos más grandes para la corrección de la función de puntuación basada en
RF [ 123 ].

Los enfoques de aprendizaje profundo (DL) también se han estudiado para mejorar los resultados
de acoplamiento. Por ejemplo, Pereira et al. [ 125 ] informaron recientemente un enfoque basado
en Redes Neuronales Convolucionales (CNN) llamado " DeepVS ", que aprende las
características relevantes para la unión de un ligando a un objetivo en estudio, dado un conjunto
de resultados de acoplamiento. En particular, primero desarrollaron una función de puntuación
que genera puntajes de acoplamiento basados en DL basados en datos estructurales que
describen un complejo ligando-proteína (es decir, los tipos de átomos y sus cargas parciales, la
distancia entre los átomos y los tipos de aminoácidos). Luego, para demostrar que la función de
puntuación desarrollada puede proporcionar mejores resultados, los autores realizaron extensas
evaluaciones de validación en cuarenta conjuntos de datos diferentes informados en la base de
datos DUD-e [ 90 ]. Según los resultados informados, la función de puntuación " DeepVS "
recientemente desarrollada fue capaz de proporcionar rendimientos de detección más altos con
respecto a los de las funciones de puntuación estándar. Curiosamente, este estudio fue el primero
en informar la aplicación del aprendizaje profundo para recuperar poses de acoplamiento sin
requerir parámetros definidos por el ser humano, lo que lo convierte en un enfoque
particularmente atractivo para campañas de cribado virtuales no supervisadas a gran escala [
125 ].

También se han examinado técnicas estadísticas menos sofisticadas, pero aún sólidas, como el
análisis de datos de distribución de puntaje. En particular, Wang et al. [ 126 ] informó
recientemente la aplicación del análisis de datos de distribución de puntaje y el acoplamiento
para la selección de la estructura de proteínas. Además, el enfoque adoptado, que puede
emplearse para una variedad de propósitos de detección virtual, también permitió identificar con
éxito actividades fuera de los objetivos para 43 medicamentos contra el cáncer aprobados por la
Administración de Drogas y Alimentos (FDA) [ 126 ].

Aunque la reciente introducción de técnicas estadísticas permitió mejorar los resultados de las
pruebas de acoplamiento, su aplicabilidad depende en gran medida de la disponibilidad de datos
estructurales, químicos o de bioactividad. Por lo tanto, dichos enfoques pueden no representar la
opción óptima para mejorar el rendimiento de la predicción de acoplamiento cuando se trata de
objetivos terapéuticos recientemente identificados o aún no estudiados a fondo.

Ir:

3. Cribado inverso para la pesca y el perfil del blanco

El acoplamiento también se ha utilizado recientemente para una variedad de otros propósitos en

el descubrimiento de fármacos. En particular, el atraque inverso (RD), que permite predecir los
objetivos biológicos de una molécula de interés [ 127 ], representa un enfoque valioso para la
pesca de objetivos computacionales y la elaboración de perfiles [ 60 ].

Hay varios enfoques y algoritmos de acoplamiento disponibles para permitir la detección inversa
de un ligando hacia una biblioteca de estructuras de proteínas y evaluar su afinidad de unión. Sin
embargo, la aplicación de estos enfoques requiere bibliotecas adecuadas de objetivos [ 60 , 127 ].
De hecho, actualmente hay varias bases de datos disponibles para ayudar a realizar evaluaciones
de RD. Una de las bases de datos más conocidas para facilitar la identificación computacional de
objetivos es PDTD [ 128 ], que proporciona información sobre estructuras de proteínas,
enfermedades, funciones biológicas y medicamentos. Además, las bibliotecas personalizadas de
objetivos también pueden construirse manualmente sobre bases de datos disponibles
públicamente de estructuras cristalinas y bolsillos de unión, como el Banco de datos de proteínas
(PDB) [ 129 ], sc-PDB [ 130 ], Pocketome [ 131 ] y Objetivo terapéutico Base de datos (TTD) [
132 ]. En particular, las bases de datos PDB [ 129 ] y TTD [ 132 ] representan depósitos de
información bien conocidos desarrollados para ayudar a facilitar la biología computacional,
molecular y estructural, y para proporcionar datos sobre objetivos y enfermedades,
respectivamente. Las bases de datos sc-PDB [ 130 ] y Pocketome [ 131 ] se desarrollaron en su
lugar para comparar cavidades de proteínas, describir mejor las propiedades farmacofóricas de
ligando-proteína y para la identificación de objetivos a través de un cribado virtual de bolsillo, y
para comparar cribados de acoplamiento, respectivamente. Aunque estas bibliotecas de objetivos
no se desarrollaron específicamente para la pesca y el perfil de objetivos, permiten cubrir
grandes espacios estructurales del proteoma conocido. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que
la preparación de tales bibliotecas es una tarea que requiere mucho tiempo porque cada
estructura en las bases de datos requiere estar preparada adecuadamente para los cálculos de
acoplamiento [ 60 , 127 ].

En las evaluaciones de RD, los objetivos potenciales de un ligando se pueden clasificar de

acuerdo con las funciones de puntuación implementadas en los programas de acoplamiento de
uso común como Glide [ 133 , 134 ]. Por ejemplo, Park y Cho [ 135 ] realizaron una extensa
detección de RD en una biblioteca de proteínas relacionadas con la enfermedad, incluidas las
entradas de PDTD y alrededor de 500 quinasas, para identificar posibles objetivos para 26
ginsenósidos. Los resultados de los exámenes permitieron a los autores identificar posibles
interacciones ligando-proteína para algunos de los productos naturales investigados con objetivos
anticancerígenos, como MEK1, EGFR y Aurora A [ 135 ]. Curiosamente, aunque las
interacciones ligando-proteína predichas no fueron validadas experimentalmente, se ha
informado de actividad anticancerígena para algunos de los ginsenósidos investigados [ 136 ].
Además, los autores identificaron posibles interacciones con objetivos como la
acetilcolinesterasa, la anhidrasa carbónica II humana y la glutamato deshidrogenasa, que podrían
ser responsables de los efectos secundarios colinérgicos y la nefrotoxicidad [ 135 ]. Aunque se
utiliza ampliamente en los exámenes de detección de RD, los resultados de las funciones de
puntuación de acoplamiento estándar pueden depender en gran medida de los objetivos
investigados, o incluso de las conformaciones estructurales empleadas de una proteína
determinada. Por lo tanto, la normalización de las puntuaciones generalmente se recomienda para
evitar resultados sesgados dependientes del objetivo [ 60 , 127 , 137 ].

La integración del acoplamiento con métodos basados en ML más sofisticados también se ha

explorado recientemente para predicciones de objetivos [ 138 , 139 ]. Un ejemplo es un estudio
de Nogueira y Koch [ 139 ], en el que se utilizaron modelos SVM y redes neuronales (NN) para
mejorar los resultados de las evaluaciones de acoplamiento inverso , preprocesados con el
método PADIF (Protein Atom Score Contributions Derived Interaction Fingerprint) [ 82 ] En
particular, los autores primero crearon conjuntos de datos de compuestos para veinte objetivos
biológicos con datos de bioactividad ya reportados en ChEMBL [ 140 ] y estructuras de cristal de
rayos X. Luego, para cada objetivo, desarrollaron modelos de aprendizaje automático SVM y
NN capaces de discriminar compuestos activos de no activos en función de los PADIF derivados
del acoplamiento. Finalmente, validaron retrospectivamente sus modelos, logrando rendimientos
de predicción notables, tanto en términos de clasificación de objetivos como en predicciones de
selectividad de múltiples objetivos [ 139 ]. Aunque estos enfoques basados en la estructura
pueden presentar varias ventajas sobre los métodos basados en ligandos y el acoplamiento
estándar, son exigentes desde el punto de vista del tiempo y de la computación. Además, también
necesitan una gran cantidad de datos de bioactividad para entrenar los modelos, que a veces no
pueden estar disponibles para algunos de los objetivos en estudio. Sin embargo, teniendo en
cuenta los avances recientes en hardware y software [ 141 , 142 ] y la mayor cantidad de datos de
bioactividad disponibles al público, los enfoques basados en ML ciertamente desempeñarán un
papel central en futuras tareas de identificación y creación de perfiles.

Los enfoques de consenso basados en RD también se han informado recientemente para la pesca
objetivo [ 143 ]. En particular, Lapillo y sus colegas [ 143 ] realizaron un extenso estudio de
evaluación comparativa en 13 procedimientos diferentes de detección de RD para identificar qué
método funcionó mejor en la predicción de objetivos para ligandos conocidos. Además, también
exploraron un enfoque de consenso basado en el acoplamiento para mejorar el rendimiento de la
predicción del objetivo RD [ 143 ]. Según los resultados informados en este estudio, los
resultados de la pesca objetivo de los diferentes procedimientos de atraque oscilaron entre el
25% y el 35% (en términos de predicciones verdaderas) para enfoques únicos, y el 36% para el
consenso. Sin embargo, este estudio también mostró que los resultados de los enfoques de RD
aplicados podrían depender de las características del sitio de unión a proteínas investigado [
143 ].

Como la configuración de los flujos de trabajo de cribado de acoplamiento inverso requiere más
esfuerzos y una mayor preparación con respecto al cribado virtual estándar, también se han
desarrollado recientemente varias herramientas y plataformas web para facilitar el RD. La
mayoría de ellos confían en bibliotecas ya compiladas de objetivos relevantes para enfermedades
e implementan programas estándar (por ejemplo, DOCK [ 79 ], AutoDock [ 144 ] y AutoDock
Vina [ 124 ]) para realizar cálculos de acoplamiento inverso. Por lo tanto, permiten a las
investigaciones identificar fácilmente los objetivos biológicos de sus moléculas de interés,
incluso sin esfuerzos computacionales masivos. Entre los programas y plataformas web más
relevantes actualmente en uso para el cribado inverso basado en el acoplamiento se encuentran
INVDOCK [ 145 ], TarFisDock [ 54 ], ACTP [ 146 ] e idTarget [ 147 ], que se han empleado
ampliamente para la pesca de objetivos y la elaboración de perfiles en varios estudios, y para
diferentes propósitos [ 148 , 149 , 150 , 151 , 152 ]. En particular, INVDOCK [ 145 ] es un
software basado en el acoplamiento, que se ha diseñado para la identificación de objetivos
potenciales para medicamentos, candidatos en ensayos clínicos y ligandos, y para facilitar el
estudio de sus posibles efectos secundarios. TarFisDock [ 54 ], ACTP [ 146 ] e idTarget [ 147 ]
son plataformas web que permiten la detección remota de RD de un ligando dado a un conjunto
de estructuras de proteínas. En particular, TarFisDock [ 54 ] e idTarget [ 147 ] permiten la
detección de un ligando dado a un conjunto de proteínas disponibles en el PDTD y PDB
mediante el uso de los programas de acoplamiento DOCK [ 79 ] y MEDock [ 153 ],
respectivamente. Del mismo modo, el servidor web ACTP [ 123 ] permite la detección de un
ligando utilizando el protocolo de acoplamiento Libdock [ 154 ]. Sin embargo, los análisis de
acoplamiento inverso de esta última plataforma web están restringidos a un conjunto de objetivos
de proteínas relacionadas con la autofagia [ 146 ].
La utilidad de estas plataformas para el descubrimiento de fármacos ya se ha revisado en otros
lugares [ 60 , 127 ]. Sin embargo, considerando la relevancia del tema y las mejoras en:

 (i) las técnicas computacionales disponibles actualmente y el software en general, que

permiten seleccionar con mayor precisión las bases de datos más grandes;
 (ii) instalaciones de hardware, que permiten una detección más rápida de ligandos a
objetivos, a un público más amplio, y;
 (iii) técnicas de cristalografía [ 36 , 37 , 38 , 39 ] y modelos de homología [ 155 , 156 ],
que permiten ampliar nuestro conocimiento sobre biología estructural;

prevemos que nuevos avances en el atraque inverso sin duda desempeñarán un papel central para
la pesca objetivo y el perfil de ligandos en el descubrimiento de fármacos en el futuro.

Ir:

4. Predicción de reacciones adversas a medicamentos

La identificación temprana de los efectos secundarios de los medicamentos es de gran interés en

el descubrimiento de medicamentos. De hecho, es bien sabido que la mayoría de los candidatos a
fármacos fracasan en los ensayos clínicos debido a los efectos secundarios derivados de
interacciones inesperadas con objetivos no deseados. Además, los análisis de efectos secundarios
posteriores a la comercialización de medicamentos aprobados (es decir, farmacovigilancia)
también son importantes porque permiten revelar riesgos potenciales de seguridad que a menudo
no se pueden detectar en los ensayos clínicos [ 157 ]. Varios enfoques computacionales están
actualmente disponibles para ayudar a esta tarea [ 158 , 159 , 160 , 161 ]. Sin embargo, la
mayoría de ellos requieren una cantidad satisfactoria de datos de bioactividad, o de efectos
adversos ya informados como entrada para el entrenamiento modelo [ 158 , 159 , 160 , 161 ].
Curiosamente, el acoplamiento molecular necesita únicamente la información estructural de los
objetivos para realizar sus predicciones. Por lo tanto, representa un enfoque valioso para predecir
los posibles efectos secundarios de los compuestos en las primeras fases de desarrollo clínico y
preclínico, o en medicamentos comercializados con etiquetas exhaustivas de medicamentos y
registros de bioactividad aún no informados. De hecho, las aplicaciones de detección de RD para
identificar los efectos adversos de los medicamentos ya se han informado en la literatura [ 127 ,
149 , 162 , 163 , 164 ]. Por ejemplo, Ji et al. [ 149 ] realizaron evaluaciones de RD para
identificar posibles efectos secundarios para una serie de medicamentos contra el VIH,
destacando varias proteínas cuya modulación ya se ha asociado con reacciones adversas. De
hecho, más del 85% de sus predicciones objetivo encontraron correspondencia con la evidencia
clínica informada en la literatura [ 149 ]. Sin embargo, también debe tenerse en cuenta que
algunos de los objetivos que se sabe que son modulados por los medicamentos contra el VIH
investigados no se pudieron predecir dentro de su estudio, debido a la falta de información
estructural en la base de datos analizada [ 149 ] o debido a limitaciones intrínsecas. del enfoque
de detección adoptado. En conjunto, los resultados informados en este estudio demostraron que
la detección inversa basada en el acoplamiento puede ser una herramienta eficiente para
identificar posibles reacciones adversas a los medicamentos. Sin embargo, la obtención de
predicciones de buen desempeño está estrechamente relacionada con la información reportada en
la base de datos analizada de objetivos. Ya se han informado bases de datos desarrolladas para
facilitar el reconocimiento de reacciones adversas para medicamentos, SIDER es uno de los más
conocidos [ 165 ]. En particular, SIDER contiene más de 140,000 pares de medicamentos-ADR
registrados en ensayos clínicos y vigilancia posterior a la comercialización [ 165 ], lo que podría
facilitar la identificación de actividades objetivo responsables de los efectos secundarios. Sin
embargo, las bases de datos de objetivos también se pueden desarrollar a propósito para realizar
análisis ADR basados en RD más centrados, como se discutió anteriormente para la pesca y el
perfil de objetivos.

También se han explorado enfoques de detección más sofisticados basados en el acoplamiento

por consenso [ 166 ], o en combinación con técnicas de aprendizaje automático [ 138 ], para
mejorar las predicciones de eventos adversos a los medicamentos. Por ejemplo, Jaundoo et al. [
166 ] recientemente aplicó un enfoque de acoplamiento por consenso utilizando tres programas
diferentes, a saber, AutoDock, AutoDock Vina y Glide, para predecir las posibles reacciones
adversas de un conjunto de 43 medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento de los
síntomas relacionados con la enfermedad de la Guerra del Golfo (GWI) . De hecho, los autores
realizaron sus análisis para identificar los efectos secundarios potencialmente derivados del uso
combinado de algunos de estos medicamentos, lo que sugiere precaución para algunos de ellos.
Además, los autores analizaron las fortalezas y limitaciones relacionadas con el uso de enfoques
de consenso con respecto al acoplamiento estándar [ 166 ].

Se han aplicado combinaciones de acoplamiento con enfoques estadísticos para predecir

actividades fuera del objetivo de medicamentos ya informados (ver arriba) [ 126 ]. Además,
recientemente se ha explorado una combinación de acoplamiento con modelos de aprendizaje
automático. Por ejemplo, Luo et al. [ 138 ] realizó un extenso estudio sobre más de 1200
compuestos extraídos de DrugBank contra 600 proteínas humanas para predecir o racionalizar
los efectos adversos de los medicamentos. En particular, los autores primero realizaron cálculos
de acoplamiento con AutoDock Vina para evaluar los modos de unión y las puntuaciones de
afinidad de los complejos ligando-proteína, y construyeron modelos basados en ML a partir de
datos de reacciones adversas informados en la base de datos SIDER [ 165 ]. Luego, realizaron
predicciones de efectos secundarios al comparar los puntajes evaluados de ligando-proteína con
los modelos ML entrenados. Sus análisis dieron como resultado la predicción de 1533 reacciones
adversas putativas y proporcionaron explicaciones potenciales sobre los mecanismos biológicos
detrás de algunos de los efectos secundarios de los medicamentos ya informados (por ejemplo,
irinotecán que induce una disminución de la libido) [ 138 ], lo que demuestra que las
predicciones de RAM a gran escala son factibles con flujos de trabajo computacionales que
integran el acoplamiento.

Con base en los resultados de los estudios antes mencionados, se puede argumentar que los
enfoques de consenso con otros métodos de modelado molecular, o la integración con los
enfoques de IA, desempeñarán un papel fundamental en la predicción de efectos secundarios
basados en el acoplamiento futuro, permitiendo superar las principales limitaciones que afectan
actualmente programas de atraque.

Ir:
5. Polifarmacología

Para evitar efectos secundarios potencialmente dañinos, la industria farmacéutica se centró en el

desarrollo de medicamentos altamente selectivos. Sin embargo, las altas tasas de deserción en las
últimas etapas de los ensayos clínicos debido a la falta de eficacia terapéutica han movido el
diseño moderno de fármacos hacia la polifarmacología, que se refiere a la identificación de
ligandos que alcanzan un conjunto de objetivos seleccionados relevantes para la terapéutica [ 57 ,
59 , 167 , 168 ]. En este contexto, el acoplamiento molecular puede proporcionar oportunidades
valiosas porque permite la identificación de andamios químicos que se unen de manera eficiente
y simultánea a un grupo de objetivos de interés seleccionados. De hecho, varios estudios
relacionados con el uso del acoplamiento para el diseño de nuevos ligandos multi-objetivo ya
han sido reportados [ 53 , 169 , 170 ]. Además, su utilidad para el diseño de polifarmacología de
novo también se ha revisado [ 57 , 168 , 171 , 172 ]. El diseño de ligandos de múltiples objetivos
por razones racionales es un desafío [ 57 ]. Además, la selección de conformaciones de proteínas
que se utilizarán para el acoplamiento puede afectar en gran medida el éxito del diseño [ 70 ].
Esto es especialmente cierto cuando se trata de objetivos con sitios de unión estructuralmente
distantes. Teniendo en cuenta lo difícil que puede ser diseñar ligandos de múltiples objetivos, el
acoplamiento ahora se aplica generalmente en combinación con otros enfoques in silico. En
particular, varios estudios que informan la identificación de ligandos de múltiples objetivos se
basan en la combinación de la detección de acoplamiento con el modelado de farmacóforos [ 53 ,
169 , 172 ]. Por ejemplo, recientemente informamos la identificación de los primeros inhibidores
duales Hsp90 / B-Raf, lo que demuestra que el prefiltrado de subestructura y el acoplamiento
guiado por farmacóforos se pueden combinar de manera eficiente para buscar ligandos de
polifarmacología que se unan a objetivos estructuralmente no relacionados [ 53 ] . Sin embargo,
los flujos de trabajo que integran el acoplamiento con otras técnicas in silico también se han
seguido para el diseño de fármacos de múltiples objetivos de novo y la polifarmacología en
general [ 70 , 171 , 173 ]. Por ejemplo, Selvam et al. [ 173 ] informó recientemente de un estudio
en el que se aplicó una combinación de MD, mapeo de sonda y enfoques de acoplamiento para
investigar la selectividad de los ligandos de múltiples objetivos hacia un conjunto de receptores
bioaminérgicos acoplados a la proteína G [ 173 ]. Los resultados mostraron que los flujos de
trabajo combinados, incluido el acoplamiento, pueden usarse para guiar el diseño de moléculas
selectivas, potencialmente más seguras y de múltiples objetivos capaces de sortear los efectos
secundarios comúnmente asociados con los fármacos antipsicóticos. Además, el estudio también
demostró cuán diferentes enfoques in silico podrían combinarse de manera eficiente para
identificar las peculiaridades estructurales de los objetivos relacionados con la enfermedad, para
los cuales aún no se informan ligandos selectivos [ 173 ].

Las herramientas web y las plataformas basadas en el acoplamiento también están disponibles
para explorar la polifarmacología y para identificar actividades de objetivos múltiples de
ligandos, tales como la plataforma de Análisis Computacional de Nuevas Oportunidades de
Drogas (CANDO) [ 174 , 175 ], DRAR-CPI [ 176 ], y DPDR-CPI [ 177 ]. En particular,
CANDO es una plataforma multicomponente, que incluye acoplamiento molecular, que permite
predecir posibles interacciones de compuestos con múltiples objetivos, mientras que DRAR-CPI
[ 176 ] y su versión mejorada DPDR-CPI [ 177 ] son dos servidores web que permiten identificar
objetivos candidatos para una molécula dada, y también permitir el reposicionamiento de
medicamentos.
Considerando la cantidad de herramientas computacionales disponibles para los exámenes in
silico y los desafíos que se deben enfrentar en una campaña de descubrimiento de drogas de
múltiples objetivos, se debe seleccionar la mejor combinación de métodos, caso por caso, según
los datos disponibles sobre los objetivos [ 57 , 172 ], y las instalaciones de hardware y software.

Ir:

6. Reposicionamiento de drogas

El reposicionamiento de medicamentos, o su reutilización, representa un enfoque establecido de

descubrimiento de medicamentos que permite identificar nuevos usos terapéuticos para
medicamentos ya aprobados, compuestos candidatos bajo evaluación clínica, productos naturales
o ligandos ya sintetizados en general [ 178 ]. Dada la gran cantidad de información reportada
sobre ligandos, objetivos y enfermedades en bases de datos disponibles públicamente, se han
realizado esfuerzos crecientes en la aplicación de estrategias de descubrimiento basadas en
reposicionamiento in silico en las últimas décadas. De hecho, los enfoques de reposicionamiento
in silico ya han demostrado brindar nuevas y valiosas oportunidades para el descubrimiento y
desarrollo de fármacos [ 65 , 179 , 180 , 181 , 182 , 183 ].

En este contexto, el acoplamiento molecular se ha convertido en uno de los enfoques

computacionales más populares para reutilizar compuestos hacia nuevos objetivos terapéuticos.
Por ejemplo, el acoplamiento puede aplicarse en enfoques de detección inversa para identificar
nuevos objetivos moleculares para ligandos conocidos, en función de su complementariedad
estructural [ 127 , 184 ]. El acoplamiento permite examinar virtualmente bases de datos de
medicamentos aprobados, productos naturales o compuestos ya sintetizados en uno o más
objetivos biológicos de interés en un tiempo asequible. Un ejemplo de esto proviene de un
estudio de Kinnings et al., Quienes realizaron extensos estudios basados en estructuras en nueve
estructuras diferentes de Mycobacterium tuberculosis InhA para evaluar si los medicamentos de
entacapona y tolcapona, aprobados para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, podrían
reutilizarse contra la tuberculosis [ 51 ] Sus resultados permitieron la identificación de
entacapona como un prometedor compuesto de plomo contra cepas resistentes de
Mycobacterium tuberculosis [ 51 ]. Además, este estudio también demostró que el mismo
fármaco podría usarse potencialmente para el tratamiento de trastornos no relacionados, por
ejemplo, la enfermedad de Parkinson y la tuberculosis [ 51 , 185 , 186 ]. En la misma línea,
Dakshanamurthy et al. [ 187 ] recientemente realizó extensas evaluaciones virtuales basadas en
el acoplamiento en un subconjunto de compuestos tomados de las bases de datos DrugBank [
188 , 189 ], BindingDB [ 190 ] y FDA ( https://www.fda.gov/ ) contra varias X- estructuras de
cristal de rayos de proteínas humanas informadas en el Protein Data Bank [ 129 ]. Según los
resultados informados, los autores descubrieron que el medicamento antiparasitario mebendazol
también es un inhibidor antiangiogénico de VEGFR2. Además, también descubrieron con éxito
que el inhibidor de COX-2 celecoxib y dimetil celecoxib se unen a Cadherin-11, que es una
proteína mediadora de la adhesión celular dependiente de calcio que juega un papel crucial en la
artritis reumatoide [ 187 ].

A pesar de su gran potencial para el descubrimiento de fármacos [ 191 , 192 , 193 ], las
moléculas naturales rara vez se han explorado para el reposicionamiento de fármacos. De hecho,
recientemente se han explorado estrategias de reposicionamiento basadas en la integración de la
identificación de objetivos quimiocéntricos con análisis de acoplamiento para identificar nuevos
usos terapéuticos de compuestos naturales. Por ejemplo, recientemente hemos buscado nuevos
objetivos terapéuticos para los dos cannabinoides no psicoactivos cannabigerol (CBG) y
cannabichromene (CBC), al integrar la detección de similitud basada en la forma con cálculos de
acoplamiento rígidos y flexibles [ 53 ]. En particular, en este estudio, primero se realizó un
examen de similitud computacional basado en la forma dentro de la base de datos de DrugBank.
Este análisis permitió la identificación de InhA, que es una enzima estudiada para el desarrollo
de fármacos antituberculosos, como un objetivo potencial para el reposicionamiento de CBG y
CBC. Luego, se realizaron extensos análisis de acoplamiento de los dos cannabinoides en el sitio
de unión de InhA. Curiosamente, los cálculos de acoplamiento predijeron que CBG, pero no
CBC, es un buen candidato para la inhibición de InhA, un hallazgo que luego fue confirmado por
ensayos experimentales in vitro posteriores . En conjunto, los resultados de este enfoque, que
pueden aplicarse para reutilizar productos naturales y ligandos sintéticos, demuestran claramente
cómo el acoplamiento molecular y los métodos basados en ligandos podrían complementarse
entre sí para proporcionar predicciones de reposicionamiento de medicamentos más precisas [ 53
]. La aplicación combinada de acoplamiento con enfoques de aprendizaje automático también se
ha explorado para la reutilización de fármacos [ 194 ]. Además, el acoplamiento molecular
también se ha integrado eficientemente en herramientas basadas en la web para permitir
evaluaciones virtuales basadas en estructuras remotas de bibliotecas de compuestos [ 195 , 196 ,
197 ] y para predicciones de reutilización de fármacos [ 176 , 177 ]. Por ejemplo, Lagarde et al. [
196 ] informaron recientemente de una revisión retrospectiva de reutilización en una biblioteca
curada de medicamentos ya aprobados mediante el uso del servicio web de acoplamiento
MTiOpenScreen [ 195 ]. En particular, los autores primero construyeron tres bibliotecas
diferentes de compuestos adquiribles que contienen medicamentos aprobados (" Drogas-lib "),
constituyentes de los alimentos (" ALIMENTOS-lib ") y productos naturales (" NP-lib "). Luego,
realizaron pruebas de acoplamiento con el servicio web MTiOpenScreen en la biblioteca
desarrollada " Drugs-lib " para evaluar si el protocolo adoptado fue capaz de identificar cinco
ligandos aprobados, para los cuales ya se ha informado sobre la reposición de medicamentos
contra objetivos relacionados con el cáncer. Los análisis realizados fueron capaces de identificar
los fármacos investigados dentro de los primeros 1500 ligandos mejor puntuados en todas las
campañas de detección realizadas, lo que demuestra que el protocolo adoptado podría utilizarse
de manera eficiente para reutilizar los compuestos ya comercializados [ 196 ].

En base a estos resultados prometedores, el acoplamiento representa un enfoque valioso también

para predecir nuevas indicaciones terapéuticas para medicamentos ya aprobados, compuestos
naturales y ligandos ya sintetizados, especialmente cuando se usa junto con otros métodos
computacionales, como los enfoques de similitud basados en ligandos