Infección Urinaria : Nuevo consenso para el manejo

de Infección Urinaria :¿Hacia dónde vamos?

Mesa redonda Novedades Nefrológicas

6to Congreso Argentino de Pediatría General Ambulatoria

Andrea Exeni
Jefe del Servicio de Nefrología Infantil
Hospital Universitario Austral
Nuevo Consenso sobre el estudio de IU en menores de 2 a

Trabajo interdisciplinario basado en guías NICE y AAP y en la

experiencia de expertos :

Comité de Nefrología
Secretaria: Dra Marta Adragna
Prosecretaria:Dra Andrea Exeni
Vocales :Dr.Carlos Cobeñas -Dra Paula Coccia,Dra Laura Alconcher,
Dra Adriana Santiago, Dr Juan Ayub, Dra Rosana Salim

Comité Ampliado de Nefrología

Comité de Infectología:Dra Fabiana Sardi

Comité de Imágenes Dra Marcela Tombesi
Urológos infantiles :Dr Falke,Dr Bagni ,Dr Corbetta)
Pediatras de la SAP
 Definiciones
Se define infección urinaria como la presencia de bacterias en la orina acompañada
de reacción inflamatoria con sintomatología clínica

Bacteriuria significativa: es un recuento de colonias mayor de 100.000 UFC/ml en

orinas recién emitidas( con 3 horas de retención), mayor de 10.000 UFC/ml en
muestras por cateterismo vesical y cualquier recuento de colonias en muestras
obtenidas por punción suprapúbica.

IU recurrente: presencia de más de 2 episodios en 6 meses o 4 en un año.

-Por recaída, que se refiere a la recurrencia de bacteriuria con el mismo
microorganismo que estuvo presente antes que el tratamiento fuera iniciado. Esto se
debe a la persistencia del germen en el tracto urinario.
-Por reinfección: es una recurrencia de bacteriuria con otro microorganismo
diferente de la infección original. Es una nueva infección

IU atípica: paciente con compromiso estado general, septicemia, IU de mala

evolución, germen no E.coli, alteración de la función renal.
 Bacteriuria asintomática

Colonización de la orina en AUSENCIA de clínica

Orina con sedimento NORMAL

>de 10000 colonias
Germen único

En pacientes sanos con vía urinaria normal NO GENERA DAÑO RENAL

1-3% de la población pediátrica

No es conveniente tratarlo porque su tratamiento tiene alto nivel de recurrencia y

recolonización por cepas mas virulentas ya que al eliminar la flora protectora aumenta
la adherencia de las bacterias como evento previo al desarrollo de la IU ( los
tratamientos alteran el equilibrio ecológico bacteriano)
Evitar uso indiscriminado de ATB en pacientes dado que puede predisponer a IU

Se tratan :Embarazadas/pacientes trasplantados/previo a procedimientos urológicos

 Infección urinaria

La primera causa de IRC que lleva al trasplante renal en la edad pediátrica son las
malformaciones estructurales renales y de la vía urinaria (50%) y la IU es
generalmente su primera manifestación.

Al finalizar la edad pediátrica 8 a 10% de las niñas y el 2 a 3 % de los varones han
padecido IU

La incidencia global es del 5%: 3,1/1000 niñas entre 0-14 años y 1.7/1000 varones de
ese grupo etáreo.

 La frecuencia es mayor en los varones hasta los 6 meses y luego en las mujeres a
partir del 1er año

Las malformaciones de la vía urinaria como el reflujo vésico-ureteral aparece en el

30-40% en los niños menores de 2 años luego de su primer episodio de IU y en el 20-
25% de niñas escolares con IU recurrente
 Diagnóstico

Sospecha clínica

Sedimento de Orina

Urocultivo
 Factores de riesgo de IU

• Anomalías del tracto urinario ( reflujo, • Oxiuriasis

dilataciones, obstrucciones)
• Instrumentación de la vía urinaria
• Bajo flujo de orina
• Vulvovaginitis / balanopostitis
• Historia que sugiera o confirme IU previa
• Fiebre recurrente o de origen
• Anormalidades en la ecografía prenatal desconocido.

• Historia familiar de reflujo o enfermedad • Constipación

renal
• Fimosis / Fusión de labios menores
• Vejiga neurogénica o agrandada de
tamaño
• Alteraciones en el crecimiento
• Evidencia de lesión espinal
• Hipertensión arterial
• Disfunción vesical
• Inmunosuprimidos
• Masa abdominal
 IU ALTA: Signos y síntomas
• < 2 meses :
sepsis
hipo o hipertermia
letargo
irritabilidad
vómitos
dificultad para alimentarse
falta de progresión de peso
ictericia
diarrea
 IU ALTA :Signos y síntomas
• 2 meses- 2 años
Preverbales: Verbales
fiebre polaquiuria
dolor abdominal disuria
vómitos cambios continencia
dificultad p/alim. micción disfuncional
mal progreso peso dolor abdominal
letargia fiebre
irritabilidad vómitos
orina turbia- hematuria-
Valor tiras reactivas/ examen microscópico

TIRA REACTIVA SENSIBILIDAD ESPECIFICIDAD

Leucocito estereasa 83%(67-94) 78%(64-92)
Nitrito 78%(64-92) 92%(87-98)

Examen SENSIBILIDAD ESPECIFICIDAD

microscópico
Leucocitos (> 5 73%(32-100) 81%(45-98)
cél/cpo 400x)
Bacterias 81%(16-99) 83%(11-100)

Tinción de Gram 93%(80-98) 95%(87-100)

Positividad de tira reactiva: probabilidad de IU: 70 a 90%

Positividad del exámen microscópico: 77 a 99%
El valor predictivo negativo de todos descarta IU: 96 a 100%

Recordar que las bacterias que reducen nitratos a nitritos son fundamentalmente Gram
negativas ( no Gram positivas ni levaduras)Pueden dar negativos em orinas muy diluidas, en
Entercocco y Acinetobacter
 Técnica de recolección de urocultivo

1 - Aspiración suprapúbica:
<de 1 mes que presentan un cuadro urgente en lo posible bajo control
ecográfico porcentaje de éxito es del 90 al 100%)
Cualquier recuento de ufc/ml debe tomarse como positivo

2- Cateterismo vesical:
sólo en casos críticos y en los pacientes con nefrostomías, ureterotomías,
vejigas neurogénicas. Presenta el riesgo de trauma, contaminación
(recordar no utilizar las primeras gotas).
Se considera positivo cualquier recuento de ufc/ml mayor a 10 000 UFC/ml

3 - Recolección al acecho (chorro medio método de elección previa higiene de los genitales,
separando labios mayores y retrayendo el prepucio, con jabón sin uso previo ya que los
antisépticos pueden negativizar el cultivo y enjuague con abundante solución salina o agua
hervida para evitar el arrastre de residuos que puedan interferir el desarrollo microbiano.
>100000 UFC/ml
La muestra debe ser obtenida con la higiene adecuada y si no se procesan
antes de 4 hs. deben refrigerarse hasta por 24 hs y ser trasladada en frío
tanto para análisis como para cultivo.
 Urocultivo
Bacteriuria significativa :
Chorro medio > de 100.000 UFC/ml, germen único en orinas recién emitidas (3 hs de retención)

Cateterismo vesical >10.000 UFC/ml

Punción suprapúbica cualquier recuento

El bajo recuento de bacterias , monomicrobiano, con sedimento con > de 10 leucocitos /campo
, clínica y factores de riesgo: repetir muestra y no descartar IU

•El pH alcalino sugiere la presencia de Proteus, Corynebacterium urealiticum

•El pH <5.5 dificulta crecimiento bacteriano (AAS , vitamina C )
•La Densidad <de 1010 provoca lisis bacteriana y por lo tanto disminuye el recuento de colonias
•La leucocituria mayor de 5/ campo es sospechosa de IU y mayor de 10/ campo es compatible
con IU
•Pueden haber hematuria microscópica o macroscópica en el 25% de las cistitis ( evaluar si
persiste la hematuria en orinas sin Infección)
 Agentes etiológicos
E. Coli, que se aísla en casi el 90% de los casos de ITU no complicada. De los 150
serotipos de E. Coli que se conocen, muy pocos (01,02,04,06,018,025,050 y 075), son
responsables del 80% de los casos de PNA.

Otras enterobacterias Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Pseudomona aeruginosa,

Enterococco

 El Estafilococo coagulasa negativo y la Cándida albicans pueden originar ITU en

recién nacidos, y el Estáfilo saprophyticus en mujeres jóvenes y adolescentes.

Adolescente sintomático con sedimento patológico y urocultivo negativo pensar en

Chlamydia trachomatis y ureaplasma (se realizara hisopado uretral del surco
balanoprepucial en el varón e hisopado vaginal en la mujer)

Recordar que gérmenes como Haemophylus, Neumococco crecen en medios

enriquecidos(agar chocolate)

Reinfecciones considerar gérmenes productores de Beta lactamasa de espectro

extendido y gérmenes no Ecoli
 Laboratorio
El hemograma revelará leucocitosis con neutrofilia, pero tiene un escaso poder discriminativo

Los reactantes de fase aguda suelen ser de mayor utilidad. La eritrosedimentación aumentada
(> de 25 mm/h) muestra moderada utilidad pero la proteína C reactiva > de 20 mg/l es un
marcador más sensible y sugiere ITU alta.

La procalcitonina > 0,5 ng/ml tendría mayor especificidad frente a la Proteina C reactiva. (85%
vs 55%), pero con menor sensibilidad (74% vs 94%) La procalcitonina es costosa y hay poca
disponibilidad en nuestro país. No recomendable costo-beneficio.

La uremia y creatinina son imprescindibles para valorar si la infección afecta la función renal y
como control cuando se emplean aminoglucósidos.

Las alteraciones del estado ácido-base o del ionograma pueden indicar localización alta de la
ITU. Pseudohipoaldosteronismo tipo 1

La interleuquina 6 se detectó elevada en niños con PNA, pero no se encuentra disponible en el
país.

Hemocultivos y punción lumbar:

•En niños < de 2 meses (riesgo de bacteriemia)
•En lactantes y niños mayores: si presentan severo compromiso sistémico (fiebre > 39°,
compromiso hemodinámico)
 Criterios de internación

•Todos los lactantes menores de 3 meses

•Afección del estado general

•Tolerancia digestiva no garantizada

•Inseguridad en el cumplimiento de la antibióticoterapia

 Conceptos generales de tratamiento

1. SIEMPRE CONSIDERAR VIA URINARIA NORMAL O PATOLOGICA/SI RECIBIA

QMP/ULTIMO GERMEN

2. No utilizar el antibiótico de profilaxis a dosis tratamiento en aquellos pacientes

que la reciben

3. NO utilizar nitrofurantoína para IU ALTA aunque sea sensible porque no

adquiere concentración adecuada en sangre ni en tejidos.

4. Recordar que el TMS tiene a nivel general alta resistencia es decir NO utilizarlo
empíricamente.Efectos en piel y hematológicos .NO utilizarlo en IRCT, neonatos,
deficiencia de glucosa 6 PD, deficiencia de acido fólico y en insuficiencia
hepatica severa

5. El uso de ATB en el periodo previo (hasta 3 meses) favorece gérmenes

resistentes
 Tratamiento
Recién Nacido: Ampicilina 200 mg/kg/día IV cada 6 hs más Gentamicina 3-5 mg/kg/día
IV lento ( corroborar que tenga funcion renal normal ) , cada 12-24 hs.

Como esquema alternativo se sugiere la combinación de una cefalosporina de 3°

generación (Cefotaxima 150 mg/kg/día IV cada 8 hs o Ceftriaxona 75-100 mg/kg/día cada
12-24 hs IV) más Ampicilina 200 mg/kg/día cada 6hs IV.

Niños mayores de 1 mes que reúnan criterios de hospitalización y luego de las tomas
de los cultivos correspondientes, se deberá iniciar tratamiento antibiótico empírico con
cefalosporinas de 3° generación (ceftriaxone 75-100 mg/kg/día cada 12 horas por vía
endovenosa o cefotaxima 100-150 mg/kg/día cada 8 horas).

En niños sin apariencia tóxica y con buena tolerancia, incluyen las cefalosporinas de 1°
generación (Cefalexina 50-100 mg/kg/día cada 8 horas; Cefadroxilo 30 mg/kg/día cada 12
horas)

TIEMPO DE TRATAMIENTO 10 días

 Quimioprofilaxis nocturna

Agentes utilizados DIARIAMENTE

• 0-2 meses: cefalexina 30 mg/kg/dosis

• Mayor de 2 meses :TMS 2- 2,5 mg/kg/día ( puede usarse a partir del mes) o nitrofurantoina
1-2 mg/kg/día

• Antimicrobial prophylaxis for children with vesicoureteral reflux.Hoberman A, Chesney RW,

RIVUR Trial Investigators.N Engl J Med. 2014 Sep 11; 371(11):1072-3
• Pacientes con reflujo : 607 .Grupo placebo vs grupo TMS
• Se evaluó incidencia de recurrencia con TMS, las cicatrices renales , falla de tratamiento y la
resistencia bacteriana
• No predispondría a mayor incidencia de fiebre, otitis media,diarrea, rash,faringitis, rash o
infección viral , tampoco aumentó el número de hospitalizaciones ni consultas a emergencias
• Dismuyó un 60% el riesgo de recurrencia de IU febril o sIntomática y si el paciente además
tenía disfuncion vesical y constipación en un 80%
• Si bien en el grupo que recibió profilaxis ATB con TMS la colonización de la materia con Ecoli
resistente fue mas frecurente esta no fue significativa
• No hubo diferencias en cicatrices renales a largo plazo
 Quimioprofilaxis nocturna

• IU < 1 año hasta completar estudios

• Dilataciones severas hasta completar estudios

• Previo realización de CUGM

• IU recurrente (?) (en especial si tiene factores de riesgo)

• Pacientes < 1 año con cualquier grado de reflujo

• Pacientes con reflujo grado III/IV/V (cualquier edad)

• Pacientes con disfunción vesical e intestinal y RVU debido al

incrementado riesgo de IU mientras la disfunción está presente y está
siendo tratada
 Objetivo de estudiar IU

• Detección precoz de uropatías

• Instaurar un tratamiento precoz

• Evitar el daño renal progresivo

LAS UROPATIAS SON LA PRIMER CAUSA DE IRC

EN NUESTRO PAIS
• Meta-análisis que revisó 2028 artículos de la base de datos
MEDLINE publicados entre 1994-2008
• 17.972 pacientes fueron incluidos en este análisis extraídos de
131 artículos
• Este meta-análisis sistemático identificó al incremento en la
frecuencia de IU, grado severo de RVU y presencia de
disfunción vesical e intestinal como únicos factores de riesgo
para escaras renales corticales
Esquema de estudio IU SAP 2008
Nuevo consenso de estudio de IU

2013
Estudios por Imágenes : Primer episodio de IU

A todo paciente con primer episodio de infección urinaria

(IU) se le realizará ecografía renal y vesical (pre y post
miccional, en el caso que controle esfínteres),
independientemente del sexo, edad y tipo de IU (alta o baja)
Ecografía renal y vesical
 1er episodio de IU febril típica con Ecografía renal y
vesical NORMAL (confiable)

< 1 año > 1 año

CUGM No más estudios

DMSA si tiene RVU

CONFIABLE: operador experimentado, que informe tamaño renal,

ecogenicidad, relación cortico-medular, espesor cortical, presencia o no de
uréteres visibles y en que porción. Repleción vesical, características de sus
paredes y contenido, presencia de ureterocele, residuo post miccional.
 IU febril atípica o recurrente febril
Ecografía renal y vesical NORMAL
(confiable)

< 1 año > 1 año

DMSA

CUGM
DMSA Anormal
Normal
Interconsulta
Evaluar CUGM

Atípica: paciente con compromiso estado general o

septicemia o IU de mala evolución o germen no Escherichia
coli, o ascenso de creatinina
Recurrente: más de 1 episodio
 IU típica o atípica o recurrente febril con
ecografía renal y vesical patológica

<1 año > 1 año

Interconsulta

CUGM DMSA /DPTA

DMSA

CUGM
 Urocultivos

-Solo en pacientes con sospecha de IU, previo a estudios o

cirugías

-No pedimos urocultivos en pacientes asintomáticos

( urocultivo de control)

-No pedimos urocultivo intratamiento o post tratamiento en IU

no complicadas con buena evolución en pacientes sin factores
de riesgo.
 Impacto del nuevo esquema

• Disminuye la cantidad de urocultivos solicitados

• Disminuye la quimioprofilaxis ( NO reciben más profilaxis

pacientes mayores de IU con Reflujo grado 1 y 2 )

• Disminuye la invasividad y la irradiación porque disminuye

las indicaciones de CUGM y el DMSA
Algorritmo de estudio 2008 vs 2013

• 1er episodio de IU TIPICA con ECOGRAFIA

RENOVESICAL NORMAL “CONFIABLE

<1a >1a

CUGM No más
estudios

Normal RVU

Si
DMSA recurre
No mas
estudios

Si recurre
 Repaso de las diferencias

CUGM solamente a todos los < de 1 año o > de 1 año DMSA patológico

DMSA en el paciente < de 1 año con reflujo o con IU recurrentes o el > de 1 año con
IU recurrentes o atípicas o ecografia renal patológica

Urocultivos intratamiento sólo en pacientes con IU complicadas o previo a

procedimientos

No hacemos Urocultivos de control

QMP
<1 año : hasta realizar estudios , con IU recurrentes sin reflujo o CUALQUIER grado
de reflujo
> 1 año con IU recurrentes con disfunción vesical o constipación ( discutido) o
reflujo grado III-IV-V
 Seguimiento

• DMSA normal

1. Seguimiento pediátrico habitual

DMSA patológico ( cicatrices renales)

1. TA

2. Dieta normoproteica y sin exceso de sodio

3. Proteinuria /Microalbuminuria ( sin fiebre sin ejercicio

chorro medio lavado como urocultivo)
 Caso clínico

Paciente de sexo femenino que consulta al 1 año y 10 meses derivado por su

pediatra por IU febril E.coli.

Paciente que usa pañales ,no es constipada, no ha tenido parásitos

Dejo en QMP y solicito ecografía renal y vesical y posterior + CUGM

(ESQUEMA 2008) .

Ecografía renal y vesical con doble sistema bilateral NO dilatado y vejiga

normal.

No regresa mas a la consulta

 Caso clínico

Abril 2014

Paciente que vi por ultima vez en 2012 por IU

Estaba en profilaxis , suspendió por su cuenta y comenzó nuevamente a tener

IU, no realizó CUGM

Infecciones urinarias
Octubre 2013 sed patológico Ecoli con fiebre
8/03/14 sed patológico Ecoli con fiebre

Paciente de 4 años con IU altas recurrentes que se iniciaron 1 a y 10 meses

Ecografía renal y de vías urinarias pre y post 1
miccional
Centellograma renal con DMSA
2
Cistouretrografía miccional 3

11/11/14
CUGM reflujo completo a HSS
derecho y HSI grado IV
homolateral con clearence
enlentecido
Reflujo vesicoureteral grado IV
izquierdo pasivo y durante la
miccional a HSI con dilatacion
piélica visible y lento
aclaramiento uretra normal sin
residuo post miccional
 IU BAJA FORMA DE PRESENTACIÓN

• DISURIA

• URGENCIA MICCIONAL

• ENURESIS

• RETENCION URINARIA O INCONTINENCIA URINARIA

 IU BAJA VALORACION INICIAL

FUNDAMENTAL VALORAR EXAMEN DE GENITALES

METODO DE
RECOLECCION

INTERPRETACION UROCULTIVO : pH + SEDIMENTO + CULTIVO

 IU BAJA FACTORES DE RIESGO

OXIURIUS

HIPERCALCIURIA

FIMOSIS/FUSION LABIOS MENORES/BALANITIS/VULVOVAGINITIS

SINDROME DE MALA ELIMINACION

VEJIGA NEUROGENICA

BAJA INGESTA DE LIQUIDOS

 INTERROGATORIO DIRIGIDO

• Vaciado incompleto de vejiga

• Frecuencia miccional

• Intermitencia en el chorro miccional o chorro debil

• Urgencia miccional

• Esfuerzo para iniciar la micción

• Nocturia

• Escapes diurnos de orina ( moja unas gotas, la ropa interior, pantalón)

• Ingesta de Líquidos (cantidad y tipo)

• Constipación/enocopresis/diarrea
 ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS IU BAJA

Urocultivo con sedimento tomado al acecho

Ecografía renal y vesical PRE Y POST miccional

Valorar factores predisponentes

(parasitológico ,
calciuria)
 TRATAMIENTO IU BAJA

• Inicial con cefalexina 50-100 mg/kg/día cada 8 hs

• Considerar infecciones previas ,patologías ,Quimioprofilaxis nocturna

• Resistencia a la cefalexina con buena evolución clínica

• Factores predisponentes

• TRATAMIENTO DE 5-7 DIAS

 IU BAJA / BACTERIURIA ASINTOMATICA/ IU ALTA

IU BACTERIURIA ASINTOMATICA IU
BAJA CONTAMINACION ALTA

EDAD Niños mayores Culaquier edad Cualquier edad

FIEBRE NO o febricula NO FRECUENTE

SINTOMAS Bajos Asintomática Generales

ASOCIACIONES Hipercalciuria Inmunosuprimidos en bact Uropatías

Oxiurius asintomatica
Sind. Mala eliminación Fimosis , fusion labios
Balanitis/vulvovaginitis
RIESGO IRC NO NO SI

UROCULTIVO Sedimento patológico Sed NORMAL Sedimento

cultivo positivo germen único > cultivo positivo germen único> patológico/cultivo
100000 colonias 100000 colonias positivo germen único
> 100000 colonias
TRATAMIENTO 7 días NO 7 -10 días
ATB (Valorar inmunosuprimidos en
bacteriuria asintomática)
 QUÉ ES EL SINDROME DE MALA ELIMINACION?

SME : patrón anormal de la evacuación caracterizado por incontinenciay/o retención

urinaria tanto a nivel vesical como intestinal de etiología desconocida

Formas de presentación con predominio de síntomas urinarios en general en fase

de vaciamiento: disfunción detrusor esfinteriana, vejiga perezosa, vejiga neurogénica
no neurogénica .Asociación con IU y RVU

Forma de presentación con predominio gastrointestinal :constipación /encopresis

 CÓMO LOGRAR UNA MICCION ADECUADA

Evitar micciones muy espaciadas

Evaluar si el niño puede utilizar el baño adecuadamente

Asegurar que el niño pueda apoyar ambos pies en el piso

Asegurar un vaciamiento vesical completo

Adecuada limpieza (papel adecuado/secarse bien)

Expresión radiologica
de la disfunción vesical
 CONSTIPACION

Mecanismo Escala de evacuación

Retención materia fecal
C
O
Disminuye capacidad funcional vejiga N
S
T
Deseo miccional temprano I
P
A
Espasmo piso pelviano C
I
Impide completa relajación durante O
N
micción

Aumento residuo post miccional

 TRATAMIENTO SINDROME DE MALA ELIMINACION

Pautas miccionales/hábitos miccionales /hábitos defecatorios

Tratamiento de la constipación

Medicación anticolinergica o bloqueantes alfa adrenérgicos

Biofeedback
Diagnósticos diferenciales
Disfunción vesical:
“Lazy Bladder”

Vejiga de alta capacidad

Baja presión
Severa dificultad miccional
Incapacidad para el vaciado
Ureterohidronefrosis
Disfuncion vesical: “Vejiga de Hinnman”
Vejiga de baja capacidad
Alta presión
Ureterohidronefrosis
 CONCLUSION

SME

DISFUNCION CONSTIPACION
VESICAL

IU BAJA
FACTORES PREDISPOSICION
LOCALES
Muchas gracias por su
atención
 Bibliografía
NARDIELLO N, ANA; BAQUEDANO D, PAULINA y CAVAGNARO SM, FELIPE. Síndrome de
mala eliminación. Rev. chil. pediatr. [online]. 2007, vol.78, n.2 [citado 2013-04-14], pp.
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Pediatrics. 2011 Sep;128(3):595-610. doi: 10.1542/peds.2011-1330. Epub 2011 Aug 28.

Guías de practica clínica NICE : Infección urinaria en niños : diagnostico ,tratamiento y

manejo a largo plazo .Centro Nacional de colaboración para la Salud de la mujer y del
niño ,Agosto 2007

Nefrología Pediátrica .Sociedad Argentina de Pediatría Comité de Nefrología Pediatrica

segunda edición 2008Capitulo 25 pagina 407-431

Nefrología Pediátrica Gustavo Gordillo Ramón Exeni Jorge de la Cru tercera edición
2009 capitulo 39 Infección del riñón y de las vías urinarias 445-465
 Bibliografía
Association of procalcitonin with acute pyelonephritis and renal scars in pediatric
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 Bibliografía
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