Talidomida: Historia

de una catástrofe

Luz Adriana Ruiz Pérez

Estudiante maestría en toxicología
Fundamentos de toxicología
2014-I
 Síntesis y usos
• En el año 1953, el Dr. Wilhem Kunz sintetizó la molécula de la Talidomida
para la compañía farmacéutica Ciba.
• Se sintetizó por primera vez el 1 de Octubre de 1954 en los laboratorios
Chemie Grünenthal (Alemania).
• Fue lanzada al mercado el 01 de Octubre de 1957 como un “medicamento
maravilla” por sus efectos sedantes e hipnóticos.
• Insomnio, dolor de cabeza, tos y resfriado.
• Atiemético: usado por miles de mujeres embarazadas para aliviar el vómito
en el primer trimestre del embarazo (hiperémesis gravídica)
alfa-phtalyglutamic-acid-
Dr. Martin W Johnson: Evidencia de que el imida
fármaco había sido desarrollado como un
antídoto contra gases nerviosos (sarín) en
Alemania en 1944, diez años antes de la
patente.

Sigala C, Nelle H, Halabe H. El Resurgimiento de la

Talidomida. Revista Facultad de Medicina UNAM
 Talidomida
• Tercer medicamento más vendido a mediados de los años 50.
•Comercializado entre 1958 y 1963.
• Estudios en ratones con dosis de 10000 mg/kg no demostraron
efectos colaterales fetales.

Años 50-60: Nacieron más de 20000

Desarrollo
niños con graves deformaciones
defectuoso de
congénitas.
brazos, piernas.

Madres que
habían ingerido
el fármaco

News Medical. Historia de la Talidomida.

 Talidomida
Afectó por dos vías:
- Madres que consumieron el
medicamento.
- Padres que consumieron el
medicamento, afecta el
esperma transmitiendo los
efectos nocivos

FOCOMELIA

Tomado de: http://www.geaphotowords.com/blog/los-herederos-de-la- Wikipedia. Talidomida. 2013

talidomida-2/
 Talidomida
• Navidad de 1956: Nace el primer niño con focomelia en Stolberg
(Alemania)
• 1961: El Dr. Lenz documentó 14 casos de dismelia asociados a la
Talidomida.
• 1960: William McBride resporta 3 casos asociados a Talidomida y
publica sus hallazgos en 1961.
• 26 Noviembre de 1961: La compañía farmacéutica retiró el
fármaco.
• 1974: Finaliza el proceso penal contra la compañía. Respondió
civilmente y se declaró insolvente.
• Indemnizaron 2866 victimas.
• 2003: Se fundó la Asociación de Victimas de la Talidomida
(AVITE) España.

Pintado S. La catástrofe de la Talidomida en el cincuentenario de su

comercialización. Hospital San Agustín. España. 2009
 Talidomida
• El Dr. Widukind Lenz y el Dr. Claus Knapp, de la Clínica
Universitaria de Hamburgo, comprobaron los efectos teratogénicos
del medicamento (malformaciones congénitas).
• Fue retirado en los países donde se comercializó bajo diferentes
nombres.
• España fue el último país en retirarlo en 1963.

Imidan, Varian, Contergan, Gluto

Naftil, Softenon, Noctosediv,
Entero-sediv, Entero-Sediv-
Suspenso…

Tomado de: http://www.que.es/ultimas-

noticias/espana/201310140909-juicio-talidomida-victimas-
farmaco-reclaman-cont.html Wikipedia. Talidomida. 2013
 Alarma Social
• Los responsables de sanidad de varios países inicial el control de
medicamentos antes de su comercialización.
• Se exigen ensayos en animales preclínicos y clínicos previos a la
comercialización.
Wikipedia. Talidomida. 2013

Ensayos Preclínicos

Estudios para el desarrollo de un

medicamento que se
efectúan in vitro o en animales de
experimentación y que se diseñan
para obtener la información necesaria
para decidir si se justifican
estudios más amplios en seres
humanos, sin exponerlos a riesgos
injustificados.
Tomado de:
http://www.guioteca.com/mascotas/animales-
Ramirez R, Soto N. Estudios pre-clínicos y clínicos. de-experimentacion-%C2%BFtienen-
Cofepris. México
derechos/
 Alarma Social
Ensayos Clínicos
Fase I Seguridad y pauta de administración

Fase II Información preliminar sobre eficacia y

relación dosis-respuesta

Fase III Eficacia y seguridad en condiciones

habituales

Fase IV Post-comercialización, condiciones de

uso distintas, efectividad y seguridad.

Tomado de: http://www.slideshare.net/garciaj.cesar/ensayos-clinicos-fase-i-ii-y-iii

 Estados Unidos
• Dra. Frances Oldham Kelsey (FDA), no autorizó el
medicamento y pidió más estudios.
• Había sido aprobado en 20 países europeos y
africanos.
• Fueron aprobadas las reformas a las pruebas clínicas
de medicamentos, por el Congreso en 1962.

"límites más estrictos para las pruebas y la

distribución de nuevos medicamentos"

Wikipedia. Talidomida. 2013

 Los Enantiomeros
Dos moléculas de igual fórmula molecular en las que cambian la
disposición de los carbonos

Forma (R):
Produce los
efectos sedantes
Forma (S):
Produce los
efectos
teratógénicos

(S)-talidomida (R)-talidomida

Wikipedia. Talidomida. 2013

 Los Enantiomeros
• Isómeros ópticos: Una molécula es la imagen especular de la otra y
no son superponibles.
• R: latín rectus (derecho)
• S: latín sinister (izquierdo)

Tomado de:
http://lawrencekok.blogspot.c
om/2011/06/ib-chemistry-
stereoisomerism-optical.html

Diferente interacción con la luz polarizada en un plano

Iguales propiedades químicas excepto si reaccionan con otras
moléculas quirales: DIFERENTE ACTIVIDAD BIOLÓGICA
 Los Enantiomeros

Tomado de: http://lawrencekok.blogspot.com/2011/06/ib-chemistry-stereoisomerism-optical.html

 Los Enantiomeros

Tomado de: http://lawrencekok.blogspot.com/2011/06/ib-chemistry-stereoisomerism-

optical.html
 Absorción
• La biodisponibilidad por vía oral no ha sido descrita aún en humanos,
debido a su escasa solubilidad en agua.
• Estudios realizados tanto en voluntarios sanos como en pacientes con
enfermedad de Hansen, el tiempo medio para las concentraciones pico en
plasma (Tmáx) osciló entre 2.9 a 5.7 horas.
• Absorbida lentamente desde el tracto gastrointestinal.
• La absorción medida por el área bajo la curva (AUC) es proporcional a la
dosis administrada en sujetos sanos y el pico de concentración (Cmáx)
observado aumenta en forma menos proporcional.

Asofarma de México. Monografía: Inmunoprin.

 Distribución y Metabolismo
• La unión a proteínas plasmáticas en humanos es del
55% para el enantiomero R (+) y 66% para el S(-).

• No se conoce con certeza la vía metabólica en humanos.

• No parece ser metabolizada por el hígado en forma importante.
• Se hidroliza de forma no enzimática, dando como resultado
múltiples metabolitos.
• En un estudio de dosis repetidas, administrando 200 mg de
talidomida a 10 voluntarias sanas durante 18 días, la talidomida
mostró un perfil farmacocinético similar tanto en el primero como en
el último día de administración.
• No induce ni inhibe su propio metabolismo.

Asofarma de México. Monografía: Inmunoprin.

 Eliminación
• La vida media promedio de su eliminación oscila entre 5 a 7 horas
después de una dosis única y no es modificada después de dosis
repetidas.
• Se desconoce con precisión la vía de eliminación del fármaco en
humanos.
• Tiene una excreción renal de 1.15 ml/minuto con menos del 0.7%
de la dosis excretada en orina como droga inalterada.
• Después de una dosis única, los niveles en orina son detectables a
las 48 horas posteriores a la toma.
• Solamente una pequeña cantidad (0.02% de la dosis administrada)
de 4-OH-talidomida fue identificada en la orina de los sujetos a las
12 a 24 horas después de su administración.

Asofarma de México. Monografía: Inmunoprin.

 Mecanismo de Acción
• Influye sobre determinados factores del sistema
inmunológico y que impide la nueva formación de vasos
sanguíneos, la denominada angiogénesis
(Inmunomodulador). Asofarma de México. Monografía: Inmunoprin.

Tomado de: http://www.aeal.es/index.php/icomo-actua-la-talidomida

 Mecanismo de Acción
• Eritema Nodoso Leproso (ENL)
• Supresión de la producción excesiva del factor de
necrosis tumoral alfa (FNT-α) y la baja modulación de
moléculas seleccionadas de adhesión a la superficie
celular, comprometidas en la migración de leucocitos.
• Efecto antitumoral:
• 1) Modulación de las citocinas,
• 2) Acción sobre la inmunidad celular mediante el papel
que desempeña el factor de necrosis tumoral,
• 3) Efecto inhibidor de la angiogénesis: propiedades
coestimuladoras con las células T con aumento de la
producción de interleucina
Asofarma de México. Monografía: Inmunoprin.
 Restricciones de uso durante
el embarazo y la lactancia
• Su uso está estrictamente prohibido durante el
embarazo.
• No se han realizado estudios en animales para
demostrar posibles efectos en la etapa posterior del
embarazo.
• No se ha determinado por razones obvias, la presencia
en la leche materna, lo cual conlleva a evitar su uso
durante el periodo de lactancia.
• Una prueba de embarazo es imprescindible 24 horas
antes de iniciar el tratamiento.

Asofarma de México. Monografía: Inmunoprin.

 Usos Actuales
• 1990 - FDA la aprobó para el tratamiento de enfermedades de la
piel (Lepra)
• 1998 - FDA la aprobó para el tratamiento del mieloma múltiple
(cáncer de células plasmáticas)
• 2004 - Lenalidomidea, derivado capaz de fortalecer las células
inmunes y efectivo contra cáncer de la sangre.
• 2011 - Talidomina + Lenalidomida, inhiben la formación de nuevos
vasos sanguíneos de células tumorales .
• Algunos investigadores la han probado en pacientes con VIH y con
la enfermedad de Crohn

Tomado de:
http://lawrencekok.blogspot.com/2011/06/ib-
chemistry-stereoisomerism-optical.html
Tomado de: http://lawrencekok.blogspot.com/2011/06/ib-chemistry-
stereoisomerism-optical.html
GRACIAS