35 - Riesgo - y - Complicaciones - de - Terapias - Inmunomoduladoras - y - Biologicas - de - La - Enfermedad - Inflamatoria - Intestinal

35 Riesgo y complicaciones de las
terapias inmunomoduladoras
y biológicas de la enfermedad
inflamatoria intestinal
Fernando Muñoz
Servicio de Aparato Digestivo. Complejo Asistencial Universitario de León
Introducción Objetivos de este capítulo

❱❱ Describir los principales riesgos y efectos
En esta revisión nos centraremos en los efectos secundarios de los inmunosupresores y
secundarios de los fármacos inmunomoduladores biológicos empleados en la enfermedad
inflamatoria intestinal.
utilizados en la enfermedad inflamatoria intestinal
❱❱ Conocer las medidas preventivas que
(EEI). El hablar exclusivamente de seguridad puede pueden adoptarse para evitar su aparición
condicionar la falsa impresión de que se trata de o minimizar sus consecuencias.
tratamientos con una relación riesgo-beneficio des- ❱❱ Proporcionar las recomendaciones de
monitorización de estos fármacos para
favorable o condicionar reticencias para su empleo. detectar precozmente la aparición de un
Sin embargo, en los pocos estudios en que se ha efecto secundario.
valorado esta relación, los beneficios siempre han
superado a los riesgos1,2 y por otro lado el emplear- REFERENCIAS CLAVE
1. Rahier JF, Ben-Horin S, Chowers Y, Conlon
los precozmente cuando son necesarios, no solo
C, De Munter P, D’Haens G et al. European
conlleva una mayor eficacia3 sino que además po- evidence-based Consensus on the preven-
siblemente consiga prevenir el desarrollo de com- tion, diagnosis and management of oppor-
tunistic infections in inflammatory bowel
plicaciones con un número probablemente inferior disease. Journal of Crohn’s and Colitis.
de efectos adversos4 mejorándose la eficiencia [doi: DOI: 10.1016/j.crohns.2009.02.010].
2009;3(2):47-91.
global. Por tanto, no hay motivo para retrasar su
2. Gisbert JP. Safety of immunomodulators
introducción ni mucho menos para evitar o limitar and biologics for the treatment of infla-
su empleo. mmatory bowel disease during pregnancy
and breast-feeding. Inflamm Bowel Dis
Para intentar mejorar la seguridad global de estos 2010 May;16:881-95.
tratamientos no solo es necesario conocer los efec- 3. Siegel CA, Sands BE. Review article:
practical management of inflammatory
tos secundarios y su frecuencia de aparición, sino bowel disease patients taking immu-
también la monitorización más adecuada con obje- nomodulators. Aliment Pharmacol Ther
2005;1;22:1-16.
to de detectar precozmente su aparición, tratarlos
4. Viget N, Vernier-Massouille G, Salmon-
pronto y así limitar sus consecuencias. Por último Ceron D, Yazdanpanah Y, Colombel JF.
es fundamental proporcionar una información ade- Opportunistic infections in patients with
inflammatory bowel disease: prevention
cuada, veraz e inteligible a los pacientes sobre es- and diagnosis. Gut 2008;57:549-58.
tos aspectos del tratamiento.
I N T E S T I N O D E L G A D O Y C O L O N 497
Sección 4. Intestino delgado y colon
Inmunomoduladores tiopurínicos TABLA 1. Clasificación de los efectos adversos de los

inmunosupresores tiopurínicos
La frecuencia de aparición de efectos adversos (EA)
con estos fármacos, fundamentales en el manejo
de la EII, se sitúa en un 10% en el global de ensayos ❱❱ Alérgicos - idiosincrásicos:
clínicos5 siendo la causa de la retirada del fármaco • Pancreatitis.
en un 6%. Globalmente, el número de pacientes a • Fiebre.
tratar para que aparezca daño (NND) es de 20. Sin • Exantema.
embargo, el seguimiento en los ensayos clínicos es
• Artralgias.
limitado y se trata de una población seleccionada
(exclusión de tramos de edad, comorbilidad, etc.) • Malestar.
que no necesariamente representa el riesgo en un • Vómitos.
entorno clínico habitual. Por estos motivos, proba- • Diarrea.
blemente sea más adecuado valorar la seguridad • Dolor abdominal.
en series abiertas amplias o sobre todo en estudios
• Hepatitis colestásica.
basados en registros o bases de datos. En España,
en una reciente revisión de la base de datos ENEI- ❱❱ No alérgicos:
DA con 3.900 pacientes tratados con estos fárma- • Acúmulo metabolitos tóxicos.
cos seguidos durante una media de 44 meses, la – Leucopenia.
incidencia acumulada de efectos adversos fue de – Trombopenia.
un 26% lo que representa un 7% por paciente y año
– Hepatitis.
de tratamiento6, siendo el motivo de la retirada del
fármaco en un 17% de los pacientes. • Inmunomodulación.
– Infecciones.
Los EA de las tiopurinas los podemos clasificar en
– Tumores.
dos grupos diferenciados (tabla 1). Los EA idiosin-
crásicos se caracterizan por aparecer precozmente,
generalmente en las primeras 3-4 semanas, y con graves, siendo lo habitual que se resuelva rápida-
independencia de la dosis administrada. La reex- mente (1-11 días) tras la retirada del fármaco, por
posición es habitual que reproduzca el mismo EA. lo que es fundamental la adecuada educación del
En este grupo se incluyen la pancreatitis, el sín- paciente sobre esta complicación. Si el anteceden-
drome pseudogripal, los vómitos, y la intolerancia te de este EA no se recoge correctamente existe
digestiva. Los EA no alérgicos pueden aparecer en el riesgo de reexponer al paciente a estos fárma-
cualquier momento del seguimiento, generalmen- cos, en cuyo caso, la recidiva es constante, de ahí
te son dosis-dependientes y son consecuencia del que sea importante constatar su presencia ante un
acúmulo de metabolitos tóxicos o de su capacidad cuadro compatible y no limitarse a retirar el fárma-
inmunomoduladora. Globalmente los EA más fre- co sin más. Se han intentado diferentes estrategias
cuentes son las náuseas y vómitos (tabla 2) y al para reintroducir las tiopurinas en pacientes con
igual que otros idiosincrásicos, como el síndrome esta complicación como pautas de desensibiliza-
pseudogripal o las artralgias, el cambio a otro in- ción o cambio a mercaptopurina sin que se hayan
munosupresor tiopurínico, generalmente de aza- demostrado eficaces, por la que la aparición de
tioprina a mercaptopurina, consigue rescatar en este EA supone la retirada definitiva del fármaco.
torno a un 60% de pacientes7,8.
Mielotoxicidad
Pancreatitis
La leucopenia leve (entre 3 y 4 x 109/l) es frecuen-
Esta complicación aparece en un 2-4% de los casos te durante el tratamiento con estos fármacos
y generalmente lo hace de forma precoz, en las pri- (5-25%). También la linfopenia es frecuente, aun-
meras 2-4 semanas del inicio del tratamiento, aunque en general no conlleva riesgo de infecciones
que se han descrito casos excepcionales de apari- oportunistas y en la mayoría de los casos se resuel-
ción tardía (hasta 6 meses)9. Se ha propuesto que ve espontáneamente11. La mielosupresión es la
sería más frecuente en la enfermedad de Crohn complicación más temida de las tiopurinas siendo
(EC) que en otros procesos, sin embargo esto no la neutropenia (neutrófilos menor de 1,5 x 109/l)
se ha confirmado10. Excepcionalmente hay casos la forma más frecuente, seguida de la trombope-
498
35. Riesgos y complicaciones de las terapias inmunomodulares y biológicas
de la enfermedad inflamatoria intestinal
TABLA 2. Efectos adversos más frecuentes de los inmunosupresores tiopurínicos
Global ensayos clínicos15 ENEIDA
n=1.000 n=3.900
Vómitos 1,3% 8%
Leucopenia 3,6% 4%
Pancreatitis 1,7% 4%
Reacciones alérgicas 1,5% -
Hepatotoxicidad 0,5% 4%
Infecciones 3,5% -
Mortalidad atribuible 1 caso -
Hepatotoxicidad
Moderada-grave Colestasis grave

Leve <x5 VN
(sin ictericia) (ictericia)
Mantener Dosis al 50% Retirada definitiva
Sí No
¿Bioq. hepática Cambiar a Biopsia
normal? 6-MP hepática
Figura 1. Manejo de la hepatotoxicidad por tiopurinas24.
nia y la aplasia medular. En una reciente revisión semanas por lo que en este periodo los controles
sistemática, la incidencia de esta complicación se analíticos deben ser más frecuentes13 (figura 2).
sitúa aproximadamente en un 3% por paciente y
Clásicamente se consideraba que ambos fármacos,
año de tratamiento, siendo grave (neutrófilos me-
azatioprina y mercaptopurina, tenían el mismo
nor de 0,5 x 109/l) en menos de un 1% por paciente
riesgo de desarrollo de mielosupresión. Sin em-
y año. La mortalidad acumulada por esta compli-
bargo, en una revisión retrospectiva de los EA de
cación es muy baja (0,06%) y el riesgo de muerte estos fármacos en la base de datos española ENEI-
en pacientes que desarrollan mielosupresión oscila DA, con casi 4.000 pacientes tratados, la mercapto-
alrededor del 1%12. Puede aparecer en cualquier purina se asociaba con un riesgo 5 veces superior
momento, habiéndose descrito tan pronto como (OR=5; 2,5-11)14.
a los 12 días del inicio, como después de 27 años
de tratamiento. La monitorización continua resulta El manejo de esta complicación depende de su gra-
obligada, aunque la incidencia de mielosupresión, vedad. Dado que el riesgo de infección está más es-
sobre todo de la grave, es mayor en las primeras trechamente relacionado con el recuento de neu-
499
dad intermedia (11% de la población) para intentar

Leucopenia leve
1,3 minimizar el riesgo de leucopenia que en estos pa-
1,2 Leucopenia grave cientes está aumentado 4 veces con respecto a la
1,1 actividad normal.
Incidencia (100 personas-mes)
1
Sin embargo, aunque de utilidad, aún se discute
0,9
si es imprescindible su determinación sistemática
0,8
antes de iniciar el tratamiento o si es necesario el
0,7
ajuste de dosis en función de su actividad. Parti-
0,6
darios de la determinación obligatoria son la FDA
0,5
y la Asociación Americana de Gastroenterología
0,4
(AGA)15. Además, dos estudios de coste-eficacia
0,3
con modelos simulados apoyan su rentabilidad16,17.
0,2
Sin embargo, otras organizaciones como la ECCO
0,1
(European Crohn´s and Colitis Organization), la
0
< 8 sem. 9-26 sem. > 26 sem. consideran como opcional puesto que existe una
amplia experiencia previa en el empleo de estos
fármacos con un margen de seguridad razonable.
Figura 2. Momento de aparición de la leucopenia con tiopu- Por otra parte, aunque en los pacientes con activi-
rínicos. dad intermedia el riesgo de leucopenia es mayor,
la mayoría de ellos no la desarrollarán y el utilizar
dosis más bajas de las habituales puede restar
trófilos que con los leucocitos totales, la actitud a eficacia. Además, solo una cuarta parte de los pa-
tomar depende de este valor. Así, si la neutropenia cientes que desarrollan mielotoxicidad tienen una
es leve (entre 1,0 y 1,5 x 109/l) la reducción de la actividad TPMT baja, de forma que no evita realizar
dosis (p. ej.: un 50%) será suficiente en la mayoría en todos los pacientes la monitorización aconseja-
de los casos. Sin embargo, cuando la neutrope- da. Por último, en un pequeño estudio (29 pacien-
nia es grave, la suspensión de la medicación es la tes) que compara la estrategia clásica de aumento
medida más adecuada. Una vez resuelta se puede progresivo de dosis frente a la determinación de la
reintroducir el fármaco, pero siempre a una dosis TPMT con ajuste según su actividad concluye que
inferior a la que provocó el EA, puesto que a las el conocer la actividad TPMT no evita la aparición
mismas dosis la recidiva es la regla. La reaparición de EA y supone un incremento de los costes18. En
con dosis inferiores supone la retirada definitiva del nuestra opinión se sobrevaloran los costes de una
tratamiento12. determinación que hay que hacer una sola vez en
cada paciente y que cuesta menos de 50 €.
Utilidad de la determinación de TPMT También se ha propuesto la determinación de los
y metabolitos metabolitos 6-TG y 6MMP tanto para predecir res-
puesta en caso del primero, como para valorar la
En el metabolismo de las tiopurinas participan va- posibilidad de EA, ya que se correlacionan con mie-
rios enzimas con actividad relativamente constante lotoxicidad el primero de ellos y con hepatotoxici-
en la población salvo la tiopurina-metil-transferasa dad el segundo. De esta forma podemos identificar
(TPMT) que tiene una distribución trimodal, de en cuál de las posibles ventanas terapéuticas que
forma que en los pacientes con actividad baja el se muestran en la figura 4 se sitúa el paciente. Sin
metabolismo se deriva hacia la producción de nu- embargo, su capacidad predictiva dista mucho de
cleótidos 6-tioguanina que son los farmacológica- ser perfecta. En una revisión sistemática19 la co-
mente activos, pero también los responsables de rrelación de los nucleótidos 6-TG con la eficacia es
la mielosupresión. El conocimiento de la actividad significativa (OR=3,1; 1,77-5,62) pero con una sen-
de esta enzima permitiría por un lado evitar el tra- sibilidad y especificidad del 60% y 58% respectiva-
tamiento en aquellos pacientes con actividad muy mente, claramente insuficiente para tener utilidad
baja (0,3% de la población; 1 de cada 300 pacien- clínica real. Resultados muy similares se obtienen
tes), dado que en estos casos la mielosupresión es posteriormente en el estudio prospectivo español
precoz y prácticamente constante, y por otro lado METAZA20. Por otro lado, también la capacidad de
ajustar la dosis (un 50% menor) en caso de activi- predicción de hepatotoxicidad con los metabolitos
500
6-metil mercaptopurina
6-metil mercaptopurina ribonucleótidos
TPMT TPMT
HGPRT
Azatioprina 6-mercaptopurina 6-TIMP
84% XO IMPDH
TPMTHH 88,6% 6-tioguanina
TPMTHL 11,1% Ácido 6-tioúrico Nucleótidos
TPMTLL 0,3%
Catabólica Anabólica
Metil-4-
nitroimidazol
Figura 3. Esquema del metabolismo de las tiopurinas.
6-MMP
Disminuir dosis
(pmol/8x108 AZA Resistencia Respuesta clínica
RBC)
Riesgo de
Riesgo de Riesgo de
Hepatotoxicidad y
Hepatotoxicidad Hepatotoxicidad
mielotoxicidad
5.700
Disminuir dosis
Dosis insuficiente
Falta de adherencia Respuesta clínica
Riesgo de
mielotoxicidad
Respuesta clínica poco Venta terapéutica ideal
Probable déficit de
probable
TPMT
235 450 Nucleótidos 6-TG
(pmol/8x108 RBC)
Figura 4. Utilidad potencial de la determinación de metabolitos 6-MMP y 6-TG.
6-MMP es incompleta, porque hasta el 90% de los disponible aún es escasa. Además, el alopurinol
pacientes con niveles superiores a los considerados es un fármaco con numerosas interacciones que
de riesgo no desarrollarán esta complicación y a la pueden dificultar el tratamiento global de estos
inversa, hasta un 40% de pacientes con alteración pacientes.
de la bioquímica hepática tienen niveles norma-
les21. Por tanto la utilidad real de estos metabolitos Monitorización aconsejada
es limitada. Algunas de las posibles aplicaciones Los controles analíticos deben concentrarse al
clínicas donde podrían tener un mayor rendimien- inicio del tratamiento, cuando el riesgo de mie-
to son: detectar falta de adhesión al tratamiento, losupresión es mayor. Las recomendaciones de
vigilar interacciones como en la coadministración la ficha técnica incluyen analíticas semanales du-
de tiopurinas con alopurinol o identificar la situa- rante las 8 primeras semanas y posteriormente
ción de metabolismo preferencial hacia la produc- con una periodicidad no inferior a 3 meses. Sin
ción de 6-MMP, donde la asociación con alopurinol embargo esta pauta conservadora (no basada en
podría mejorar los resultados, aunque la evidencia la evidencia) contrasta con la recomendada por la
501
FDA con analítica cada 15 días hasta el ajuste de la limitado a 9 meses, por lo que podría ser incluso
dosis y controles trimestrales después15 o con las mayor26. Por tanto, la hepatotoxicidad es una com-
recomendaciones de la Sociedad Canadiense de plicación frecuente, cuando se busca de forma in-
Gastroenterología22 que aconseja controles en las tencionada. Puede aparecer en cualquier momen-
semanas 1, 2, 4, 6, 8, 12 y después cada 8 semanas to, pero al igual que otros EA, es más frecuente en
de forma indefinida. No está definida cuál es la me- los primeros 5 meses del inicio del tratamiento y
jor pauta de monitorización, pero en cualquier caso constituye el motivo de retirada del fármaco en un
debe extenderse a lo largo de todo el periodo de 3,5% de los pacientes25. Como factor predictivo de
tratamiento ante la posibilidad de leucopenias de esta retirada se ha propuesto una elevación de la
aparición tardía. GGT por encima de 4 veces el límite superior de la
normalidad (LSN) al inicio de la alteración enzimá-
La dosificación inicial del fármaco también está tica26.
sujeta a controversia. Se ha propuesto que en au-
sencia de disponibilidad de la TPMT el tratamiento Existen tres posibles síndromes de lesión hepática
pueda iniciarse con dosis bajas (25-50 mg) con pos- inducida por tiopurinas. La forma más frecuente
teriores incrementos semanales hasta alcanzar la es un patrón hepatocelular citolítico, dosis-depen-
dosis objetivo en un intento de evitar la aparición diente y provocado por el acúmulo de metabolitos
precoz de mielotoxicidad, sobre todo en los pacien- tóxicos (6MMP). También puede aparecer un sín-
tes con actividad TPMT muy baja. Sin embargo, con drome de hipersensibilidad con colestasis impor-
esta pauta retrasamos el inicio de acción del fárma- tante y elevaciones menores de las transaminasas .
co y no evitamos la aparición de otros EA no dosis- Suele ser de aparición precoz, a las 2-3 semanas, y
dependientes. Además con la dosis de 25-50 mg no aparece independientemente de la dosis utilizada.
evitamos la aparición de esta complicación en ho- Por su gravedad conlleva la retirada definitiva del
mocigotos y, por otra parte, el primer control ana- fármaco24. El tercer síndrome engloba varias enti-
lítico suele realizarse antes del momento previsible dades mediadas por una posible lesión endotelial,
de aparición más precoz de la leucopenia (12 días) dependiente de la dosis administrada, e incluyen a
con lo que se podría detectar a tiempo. En este sen- la enfermedad venooclusiva hepática, la hiperpla-
tido, el porcentaje de descenso de leucocitos en el sia nodular regenerativa (HNR) y la peliosis hepáti-
primer recuento realizado con respecto a los nive- ca. Estos cuadros tienen en común la aparición de
les basales se correlaciona con el riesgo de leuco- hipertensión portal (HTP) que en ocasiones puede
penia precoz grave13, incluso aunque se encuentre no acompañarse de alteraciones analíticas. Por
dentro de límites normales. Esto permite identificar este motivo, es obligada la realización de una biop-
un subgrupo de pacientes de mayor riesgo. Queda sia hepática ante un cuadro de HTP en un paciente
por determinar la rentabilidad diagnóstica de este en tratamiento con tiopurinas, independientemen-
parámetro. te de la existencia de alteraciones analíticas o no.
Afortunadamente, la incidencia de estos cuadros es
Es importante además instruir al paciente sobre los baja con tasas acumuladas de HNR a los 10 años del
posibles síntomas de alarma como fiebre, hema- 1,28%. Se ha identificado a la resección intestinal
tomas, etc., así como de las posibles interacciones como un factor de riesgo27.
con otros fármacos de especial riesgo, destacando
al alopurinol y la ribavirina23. El manejo de los pacientes con hepatotoxicidad
por tiopurinas se muestra en la figura 1. La mayor
Hepatotoxicidad parte de los pacientes con elevaciones leves de las
transaminasas (menor de 5 veces el LSN) son tran-
Definida como un aumento de transaminasas 2 sitorias y se puede mantener la dosis del fármaco.
veces por encima de los valores normales, una Cuando las cifras superan estos valores, la actitud
reciente revisión sistemática24 sitúa la prevalencia será disminuir la dosis en un 50% y reevaluar al pa-
de este EA en un 3,4%, con una incidencia anual ciente. En el caso de persistir la alteración, lo acon-
del 1% aproximadamente, aunque si se consideran sejable sería retirar el fármaco, al igual que en el
elevaciones menores la frecuencia puede alcanzar caso de aparición de colestasis grave. Una opción
al 7% de los pacientes tratados25. La mayoría de los antes de retirar el fármaco es intentar el cambio de
estudios incluidos son retrospectivos y en el único azatioprina a mercaptopurina, actitud que viene
estudio prospectivo publicado, la incidencia es mu- refrendada por algún estudio retrospectivo (31 pa-
cho más alta, alcanzando el 10% en un seguimiento cientes) donde pudo observarse que la alteración
502
aunque no de infecciones respiratorias virales32. Al
6 5,41 contrario que los corticoides, la administración de
tiopurínicos, no comporta un riesgo aumentado de
Incidencia anual (por 100 PY)
5
abscesos intraabdominales33. En cuanto a las com-
4 plicaciones infecciosas postquirúrgicas no parece
que estos fármacos las favorezcan. Únicamente un
3 2,58 estudio34 de los 4 publicados34-37 muestra un mayor
1,88
2 1,68 riesgo. Sin embargo, el metaanálisis de los estu-
0,66 dios llevados a cabo no muestra una asociación
1 0,37 0,4 (OR=1,17; 0,81-1,69; I2=43%).
0 0
0
< 50 años 50 - 65 años > 65 años Neoplasias
La administración de tiopurinas no comporta un
Tiopurinas actual
mayor riesgo de tumores, cuando éstos se consi-
Tiopurinas retiradas
deran de un modo global, como se deriva de un
Nunca tiopurinas
metaanálisis que incluyó 9 estudios con más de
4.000 pacientes tratados38. Sin embargo, hay tres
neoplasias que podrían estar relacionadas con el
Figura 5. Incidencia de linfoma con tiopurinas. Estudio
CESAME. tratamiento con tiopurinas: el linfoma, el cáncer de
piel no melanoma y la displasia cervical.
bioquímica (incluyendo formas colestásicas) no re- La relación entre linfoma y tiopurinas se conoce
apareció hasta en un 87% de pacientes. desde hace años y se fundamenta en la comuni-
cación de casos aislados de localización atípica,
Infecciones excepcionales fuera de una situación de inmuno-
Los inmunosupresores tiopurínicos aumentan el supresión, como el linfoma cerebral primario, por
riesgo de infecciones graves en otras indicaciones el hecho de estar asociado frecuentemente a la
como la artritis reumatoide. En un amplio estudio presencia del VEB, de forma análoga a la enferme-
casos-control anidado29 con más de 23.000 pa- dad linfoproliferativa postrasplante y por último
cientes estos fármacos se asociaban con un riesgo por casos aislados de regresión espontánea tras la
aumentado de infecciones que requerían hospi- retirada del fármaco. Sin embargo, son dos los estu-
talización (RR=1,52; 1,18-1,97), aunque inferior al dios que han establecido firmemente esta relación
observado con corticoides (RR=2,56; 2,29-2,89). Sin y su magnitud. El primero es un metaanálisis39 que
embargo, los datos no son tan claros en la EII. En los incluye 6 estudios con 11 casos de linfoma frente
ensayos clínicos, las infecciones no eran superiores a los 2,63 esperados lo que supone un riesgo rela-
a las observadas en el grupo placebo y en series tivo de 4,18 (2,07-7,51). El segundo es un estudio
abiertas esta complicación aparece en aproxima- de cohortes poblacional con casi 20.000 pacientes
damente un 7% de los pacientes tratados (1,8% seguidos durante una media de 3 años en el que
graves)30, aunque sin poder valorar la influencia de encontraron 23 linfomas (1 linfoma de Hodgkin y
otros factores, dada la ausencia de grupo control. 22 LNH), de los cuales 15 fueron diagnosticados en
En los registros publicados (TREAT) tampoco se ob- pacientes que recibían tratamiento con tiopurinas:
serva un aumento de las infecciones31; sin embargo en 2 casos las habían tomado previamente y en 5
se han descrito infecciones graves en el 6,5% de los
nunca las habían recibido. La hazard ratio no ajus-
pacientes con leucopenias12 y diversas infecciones
tada con respecto a los pacientes no tratados fue
oportunistas no asociadas a mielotoxicidad como
de 3,45 (1,34-8,89), para los que recibían el fárma-
herpes zoster, listeriosis, etc.15, constituyendo glo-
co y de 0,74 (0,15-3,68), para quienes lo habían to-
balmente la principal causa de mortalidad atribuida
a estos fármacos, aunque el riesgo es muy bajo. mado con anterioridad. En el análisis multivariante
se encontraron como factores de riesgo, la edad
Entre las infecciones no graves se ha encontra- mayor de 65 años, el sexo masculino y el empleo
do un aumento de las producidas por el virus del actual (no pasado) de tiopurinas con una HR=5,26
herpes simple o genital y de verrugas cutáneas, (2,20-12,6; p=0,0002).
503
Este riesgo plantea la duda de si existe una adecua-

da relación riesgo-beneficio para estos fármacos y 6 5,06
en el único estudio que lo valora a través de un mo- 5
Incidencia (por 1.000 PY)

delo teórico existe un beneficio claro a favor de tra- 4,04
tar, mayor cuanto más dure el tratamiento y cuanto 4
más joven sea el paciente1.
3 2,59
La incidencia del cáncer de piel no melanoma
2 1,96
(CPNM) parece estar aumentada en pacientes con
EII, como se observa de forma constante en los 3 0,84
1 0,59 0,6
estudios epidemiológicos de cohortes retrospecti- 0,5
vos publicados40 con tasas de incidencia ajustadas 0
0
que oscilan entre 1,4 y 2,2 con respecto la pobla- < 50 años 50 - 65 años > 65 años
ción general. Uno de los factores predisponentes
es la inmunosupresión, como se ha comprobado Tiopurinas actual
en el caso de los trasplantes de órgano sólido, y Tiopurinas previas
de forma particular el tratamiento con tiopurinas. No tiopurinas
Éstas tienen la capacidad de incorporarse al ADN
de la piel, favoreciendo la aparición de metabolitos
mutagénicos, en presencia de radiación ultravio- Figura 6. Incidencia de cáncer de piel no melanoma con
tiopurinas. Estudio CESAME.
leta A (UVA). Existen datos recientes que apoyan
la asociación entre tiopurinas y este tipo de neo-
plasia en la EII. El primer estudio con un diseño
de casos control anidado incluyó a 742 pacientes ginecológicas aconsejadas para pacientes inmuno-
con EII y CPNM y encontró una incidencia mayor deprimidos, generalmente anuales.
de este tumor en pacientes con empleo reciente
(OR=2,07; 1,28-3,33) o continuado de tiopurinas Gestación y lactancia
(OR=4,27; 3,08-5,92)41. Nuevamente, la eviden- Estos fármacos están incluidos dentro de la catego-
cia más sólida de la aporta el estudio CESAME42 ría D de la FDA, es decir que este organismo asume
ya mencionado. Éste informó la aparición de 32 que hay evidencia de riesgo, pero los beneficios
casos de CPNM, mostrando una incidencia mayor pueden superar a los riesgos. Sin embargo, las da-
en pacientes con empleo actual o pasado de tio- tos sobre su teratogenicidad se basan en modelos
purinas, diferencias que aumentaban con la edad experimentales animales donde las dosis utilizadas
(figura 6). Los factores asociados al desarrollo de son mucho más elevadas que las empleadas en la
CPNM fueron tres: tratamiento actual con tiopu- clínica habitual. De hecho, en animales no se ob-
rinas (OR=7,3), tratamiento pasado (OR=5,1) y la servan alteraciones por debajo de una dosis de
edad (OR=1,1). 5 mg/kg48. Por otro lado, aunque la azatioprina
pase la placenta, el hígado fetal carece de la enzi-
Finalmente, se discute la relación entre la admi- ma encargada de la conversión a mercaptopurina
nistración de tiopurinas y la probabilidad de desa- (inosinato fosforilasa) protegiendo al embrión en el
rrollar una displasia cervical. De hecho, se ha en- periodo de organogénesis de la exposición a estos
contrado una incidencia aumentada de citologías fármacos49. Algunos estudios publicados han en-
patológicas con respecto a la población general en contrado una asociación entre bajo peso al nacer y
varios estudios de casos-control43-46 aunque en el prematuridad50,51 y el empleo de azatioprina en pa-
que incluye un mayor número de pacientes47 no se cientes con EII durante la gestación. En general se
encuentra esta asociación. Por tanto, la asociación, acepta que ello puede ser más bien la consecuencia
caso de existir, es débil con unos riesgos relativos de la propia actividad de la enfermedad que del fár-
discretos (1,4-1,5). Conceptualmente, esta asocia- maco en sí y, de hecho, esta asociación no se recoge
ción es posible, dado el origen vírico de este tipo en otros estudios52-54.
de tumores, además de haberse descrito la regre-
En cuanto a si estos fármacos aumentan el riesgo
sión de este tumor tras la retirada de la inmuno-
de malformaciones, los datos de la mayoría de los
supresión44. Por este motivo, es recomendable la
estudios52,53,55,56, destacando el de cohortes pros-
vacunación cuando corresponda y las revisiones
504
TABLA 3. Efectos adversos más frecuentes del metotrexate ría la administración del fármaco en una dosis única
nocturna, procediendo a la evacuación de la leche
excretada en las 4 horas siguientes60. En definitiva,
Leves Graves con los datos actuales podemos recomendar a la
paciente mantener el fármaco durante la gestación
y la lactancia.
Gastrointestinales Mielotoxicidad
Náuseas y vómitos Leucopenia
Metotrexato
Diarrea Trombopenia
Este fármaco se emplea con menos frecuencia en
Estomatitis Macrocitosis
la EII y prácticamente se limita a la enfermedad de
Rash Hepatotoxicidad
Crohn, como alternativa a los inmunosupresores
Alopecia Toxicidad pulmonar tiopurínicos. Los EA con este fármaco son frecuen-
Toxicidad neurológica Teratogenicidad tes, al menos en series abiertas62, donde hasta un
79% de los pacientes experimentan algún efecto
secundario obligando a la retirada del fármaco en
pectivo realizado dentro del proyecto CESAME54, el 33%. Esto contrasta claramente con los resulta-
muestran una incidencia similar a la observada dos de los ensayos clínicos presentados donde los
en la población general y en pacientes no trata- EA son poco frecuentes y con retiradas excepciona-
dos. Únicamente en el Registro Médico Sueco les63. En la tabla 3 se enumeran los EA relacionados
de Nacimientos50 que recoge 300 gestaciones de con este fármaco, destacando por su frecuencia los
mujeres tratadas con azatioprina (la mayor se- gastrointestinales (náuseas y vómitos, diarrea y es-
rie en la actualidad) se encuentra una tenden- tomatitis) y los relacionados con toxicidad hepática.
cia a una mayor frecuencia de malformaciones La hepatotoxicidad debida a la administración cró-
(6,2% vs. 4,7%; OR=1,41; 0,98-2,04) y una asocia- nica de metotrexato consiste en una infiltración
ción significativa con defectos septales auriculares grasa con grados variables de inflamación que
o ventriculares (OR=3,18; 1,45-6,04). Sin embargo, pueden conducir a necrosis celular y finalmente a
el riesgo global es bajo y probablemente sean nece- fibrosis-cirrosis. La progresión a cirrosis depende
sarios más estudios prospectivos y multicéntricos de la dosis administrada y puede ocurrir en au-
para establecer con mayor precisión este riesgo. sencia de alteraciones analíticas. Por este motivo,
A pesar de este potencial y pequeño riesgo de estos y dada la elevada incidencia encontrada en otras
fármacos hay que tener presente que el principal indicaciones (7%), fundamentalmente en pacientes
condicionante del resultado de la gestación en la EII con psoriasis, se ha aconsejado la realización de
es la actividad de la enfermedad y en este sentido una biopsia hepática a partir de una determinada
las principales sociedades científicas57,58 recomien- dosis acumulada (mayor de 1,5 g)64. La frecuencia
dan continuar con su administración durante el em- de fibrosis observada en la biopsia hepática de
barazo porque los beneficios superan claramente a pacientes con otras enfermedades como la artritis
los riesgos. reumatoide65 es claramente inferior (0,5%) aunque
ello contraste con la frecuencia con la que se ob-
En cuanto a la lactancia, a pesar de estar desacon- servan alteraciones de las enzimas hepáticas (31%
sejada por la ficha técnica del fármaco, la adminis- en 3 años). A menudo éstas se resuelven de forma
tración de tiopurinas probablemente sea segura espontánea o tras disminuir la dosis del fármaco. La
puesto que no se ha detectado en la leche mater- información disponible en la enfermedad de Crohn
na59 o bien a concentraciones mínimas, estimadas es más pobre pero probablemente se acerque más
en un nivel inferior a 0,008 mg/kg/día, en el lac- a la incidencia observada en la artritis reumatoide
tante60, probablemente de consecuencias nulas o (AR). Así, en una serie de 20 pacientes66 con una
irrelevantes. De hecho, en un pequeño estudio de dosis acumulada media de 2.633 mg únicamente
casos-control realizado sobre 11 lactantes de ma- un paciente mostraba fibrosis grave en la biop-
dres en tratamiento con azatioprina no se encontró sia, asociando en este caso otros factores de ries-
un aumento del riesgo de infecciones61. La concen- go como diabetes y obesidad. Por este motivo, la
tración de mercaptopurina en la leche materna es biopsia hepática no se aconseja67 en función de una
más alta durante las 4 horas siguientes a su admi- dosis acumulada del fármaco, aunque es posible
nistración, por lo que una medida a considerar se-
que métodos no invasivos de valoración de fibrosis
505
Intolerancia a AZA/6-MP
Sí
STOP Obesidad Alcoholismo
Bio Diabetes Hepatopatía
psia
hep No Anticoncepción
átic
a
Metrotexate + Ác. fólico
Monitorización
GOT/GPT x 3 VN Albúmina
Dosis Hemograma + 1/mes x2 Biopsia
Fibroscan < 7,3
Albúmina + 1/4-8 sem. hepática
GOT/GPT en 5/9
Transaminasas
Figura 7. Manejo y monitorización aconsejada del metrotexato.
como el Fibrotest® o el Fibroscan® puedan ser de maco lo antes posible, porque tiene una mortalidad
utilidad en la monitorización de estos pacientes68,69. elevada (17%)71. Respecto al riesgo de neoplasia, y
Las recomendaciones para evitar esta complica- en particular de linfoma, no hay datos de que este
ción15 son las propuestas por el American College fármaco esté relacionado con el desarrollo de este
of Rheumatology (ACR)65 y consisten en evitar el tumor72.
empleo de este fármaco en pacientes con factores
En cuanto a los efectos inmunosupresores, el ries-
de riesgo de esteatosis como diabetes, obesidad,
go de infecciones está mínimamente aumentado y
ingesta elevada de alcohol o hipertransaminasemia
es poco probable que aumente el riesgo de infec-
basal. Los controles bioquímicos aconsejados (figu-
ciones oportunistas. Aunque la experiencia en la
ra 7) son mensuales debiendo reducir la dosis del
EII es limitada, en la AR existen amplios estudios
fármaco al 50% cuando se observa una elevación
que lo corroboran. Así, un estudio casos-control
de las transaminasas superior a 3 veces el LSN. La
anidado con más de 23.000 pacientes informó un
biopsia hepática estaría indicada en caso de hiper-
riesgo de neumonía discretamente aumentado
transaminasemia persistente (5 de 9 determinacio-
(RR=1,6; 1,02-1,33) pero no se registraron infeccio-
nes en 12 meses), sobre todo si se acompaña de
nes graves u oportunistas.
hipoalbuminemia. En todos los casos, se aconseja
la administración de ácido fólico, dado que redu- Por último, recordar que es un fármaco que está
ce en un 80% el riesgo de hipertransaminasemia, formalmente contraindicado en el embarazo al ser
además de mejorar la tolerancia digestiva70 sin dis- abortígeno y teratógeno, habiéndose descrito una
minuir su eficacia. embriopatía por metotrexato que incluye malfor-
maciones craneofaciales, del tubo neural y alveo-
Otro EA a tener en cuenta por su gravedad es la
litis fibrosante. Las recomendaciones en este senti-
toxicidad pulmonar. Su forma más representativa
do15,58 son las de adoptar medidas anticonceptivas
es la neumonitits intersticial que aparece con una
eficaces durante el tratamiento y retirar el fármaco
frecuencia de 2-3 casos/100 pacientes-año. Suele
al menos 3-6 meses antes de la concepción.
aparecer en el primer año de tratamiento y se ca-
racteriza por tos seca, disnea y fiebre, además de
la aparición de un infiltrado intersticial en la radio-
Ciclosporina
logía de tórax. Es importante reconocerla precoz- La ciclosporina es un fármaco cuya indicación en la
mente y tratarla con corticoides y retirada del fár- EII está limitada al brote grave de colitis ulcerosa
506
TABLA 4. Efectos adversos de la ciclosporina 75 pacientes reciben además corticosteroides. Para
intentar minimizar este riesgo se aconseja utilizar,
sobre todo en situaciones de triple inmunosupre-
Leves sión, profilaxis frente al P. jiroveci (P. carinii) con
Gastrointestinales: trimetoprim-sulfamatoxazol (160/800 3 veces/se-
Náuseas y vómitos (6%). mana)75. Por otro lado, es posible que se pueda evi-
tar la recomendación de prolongar el tratamiento
Dispepsia.
con ciclosporina 3-6 meses evitando la triple inmu-
Diarrea.
nosupresión, dado que los resultados en cuanto a
Hepatotoxicidad (3%). eficacia podrían ser similares76. También es impor-
Metabólicas: tante utilizar las dosis mínimas eficaces y en este
Hiperglucemia. sentido la utilización de 2 mg/kg con ajuste poste-
Hiperpotasemia. rior para conseguir unos niveles de ciclosporinemia
entre 150-250 ng/ml es tan eficaz como el empleo
Neurotoxicidad:
de las dosis inicialmente aconsejadas de 4 mg/kg77.
Parestesias.
En este punto, es primordial el poder disponer de
Temblor (7%). una monitorización adecuada con determinación
Cefalea (5%). de sus niveles cada 48 horas o bien diarios, si no
Hiperplasia gingival (2%). se encuentran dentro del rango aconsejado. Espe-
Hirsutismo (13%). cial importancia tiene la monitorización de algunos
parámetros como la función renal y los valores de
Graves
colesterol y de magnesio, dado que la probabilidad
Neurotoxicidad: de neurotoxicidad parece mayor cuando están dis-
Convulsiones (1%). minuidos. De hecho se aconseja no iniciar el trata-
Encefalopatía. miento si el colesterol es inferior a 120 mg/dl (una
Nefrotoxicidad (6%). aseveración que se repite constantemente en la
Hipertensión (11%). literatura, sin que pueda sustentarse en evidencias
consistentes). Es bien conocido que la ciclosporina
Alergia.
puede elevar los niveles de tensión arterial y la glu-
Infecciones (3%). cemia.
Neoplasias.
Biológicos: anti-TNF
(CU) donde en la actualidad los fármacos anti-TNF En el presente apartado se comentan los EA de los
constituyen una alternativa con una eficacia simi- dos agentes biológicos autorizados para el trata-
lar73 y una monitorización más sencilla (aunque miento de la EII, infliximab y adalimumab y de otros
con un coste notablemente superior), por lo que relacionados con alguno de los que puede utilizar-
es un fármaco que probablemente tienda a em- se con la nomenclatura de fármaco fuera de indi-
plearse con menos frecuencia en el futuro. Los EA cación, entre los que se incluyen el certolizumab,
más frecuentes han quedado reflejados en la tabla golimumab, natalizumab y ustekinumab.
4. Globalmente son frecuentes, apareciendo en un Los EA de los fármacos anti-TNF se pueden clasifi-
31-67% de los pacientes, aunque generalmente son car en 3 grupos en dependencia de su especificidad
leves. El principal riesgo son las infecciones oportu- (tabla 5): específicos de clase, esto es comunes a
nistas, un hecho que debe de ser firmemente con- todos los fármacos; específicos de fármaco, en este
siderado, especialmente en el contexto de un brote
caso vinculados al empleo de un biológico concre-
grave, donde es utilizado con mayor frecuencia. Aun-
to, con opción a cambiar a otro agente sin riesgo de
que en alguna serie constituye la causa principal de
que reaparezca el EA y específicos de la enferme-
mortalidad asociada a este fármaco (2,8%)74, la tasa
dad, es decir que favorecerían la aparición de in-
de mortalidad global de todas las series publicadas,
fecciones dependientes de la enfermedad, aunque
con más de 1.200 pacientes tratados, se situaría en
este punto no está suficientemente aclarado.
el 1%. El riesgo de infección aumenta con la dosis y
con las asociaciones con otros inmunosupresores, La frecuencia de EA en todas las indicaciones, no
algo habitual en el brote grave de CU, donde los solo en la EII, se ha establecido en un reciente
507
TABLA 5. Efectos adversos de los fármacos anti-TNF.
Específicos de la enfermedad E.S. de clase E.S. específicos de cada fármaco
Infecciones intracelulares Autoinmunidad

Neoplasias (linfoma) Inmunogenicidad
Sepsis abdominal Insuficiencia cardiaca Alergias
Enfermedad desmielinizante Hepatotoxicidad
Hematológicos Raros: Broncoespasmo, retinopatía,
mialgias
metaanálisis78 que incluyó a más de 60.000 pacien- y sobre todo porque la comorbilidad y el riesgo de
tes en 163 ensayos clínicos y 46 estudios de exten- infección en general pueda ser más bajo que el
sión. Globalmente, los EA son más frecuentes en existente en un “entorno real”83. Sin embargo, tam-
el grupo tratado que en los controles, aunque con poco los registros TREAT y ENCORE encontraron en
una magnitud muy discreta (OR=1,19; 1,09-1,3). De el análisis multivariante un aumento en la tasa de
hecho, el número de pacientes a tratar para que infecciones graves con respecto a los controles31,84.
aparezca daño (NNH) es de 37. Similares resultados Esto ha cambiado recientemente, ya que en la últi-
se obtienen para la retirada de la medicación por ma actualización del registro TREAT85 se encuentra
EA, con una OR de 1,32 (1,06-1,64) y un NNH de un aumento discreto pero significativo del riesgo
37. Es decir que los EA de estos fármacos aparecen de infección (HR=1,44; 1,03-2,01). En cifras abso-
con una frecuencia ligeramente superior al place- lutas, el riesgo es bajo en las series publicadas. En
bo o a los tratamientos clásicos, si bien es cierto la más numerosa de Lovaina86 con 734 pacientes y
que algunos de ellos pueden ser graves (véase más un seguimiento medio de 58 meses, el porcentaje
adelante). de pacientes que desarrolló infecciones era del 6%
frente al 9% en el grupo control, lo que representa-
Infecciones ba una tasa de 1,6 eventos/paciente-año. En series
iniciales como la de la Clínica Mayo la frecuencia es
Si bien el riesgo global de infección asociado al em-
superior con un 4% de infecciones graves y hasta
pleo de anti-TNF está bien establecido en la artri-
un 0,8% de mortalidad, aunque es cierto que prác-
tis reumatoide79, en la EII no es tan evidente, al no
ticamente todos los fallecimientos tuvieron lugar
haberse documentado un aumento de infecciones
en pacientes mayores de 60 años, en un momento
frente a los controles, ni en los ensayos clínicos, ni
en el que no se conocía por completo el perfil de
en los registros publicados. Además, los resultados
seguridad del fármaco (insuficiencia cardiaca, tu-
en las indicaciones reumatológicas no son necesa-
berculosis, etc.). En definitiva, y a título orientativo,
riamente extrapolables a la EII, porque en general
la tasa de infecciones graves asociadas al empleo
los pacientes son más jóvenes y con una menor co-
de estos fármacos y que se mantiene de forma re-
morbilidad. En el metaanálisis de Peyrin-Biroulet80
lativamente constante y llamativa en todos los re-
que engloba todos los ensayos clínicos publicados
gistros y revisiones sistemáticas, se sitúa en alrede-
con IFX en la EC hasta ese momento, no se detec-
dor de 5/100 pacientes-año79,4,81,87,88 incluyendo un
taron diferencias en la prevalencia de infecciones
0,8-2% de infecciones oportunistas.
graves cuando se comparó con la observada en
sujetos control. Los resultados con otros fármacos El tratamiento combinado con inmunomodulado-
anti-TNF como el adalimumab81 o el certolizumab82 res, no parece incrementar el riesgo de infecciones
son similares. Probablemente los ensayos clínicos (globalmente consideradas) en los pacientes con
no son capaces de detectar diferencias porque la EII, a la luz de los datos proporcionados por estu-
propia enfermedad puede predisponer a las in- dios que han evaluado la tasa de infecciones en
fecciones, el seguimiento es corto, el número de pacientes con monoterapia, frente a tratamiento
pacientes incluidos es relativamente pequeño, en combinado, tanto en ensayos clínicos89, como en
comparación con otros diseños como los registros, series abiertas86 o estudios poblacionales90. Sin em-
508
bargo, el riesgo de infecciones oportunistas sí pa-
rece que aumente con la asociación. En el estudio 20
de casos-control de Toruner et al.91 la OR para un 18
p=0,005
inmunosupresor en monoterapia es de 2,9 (1,5-5,3) 16
p=0,034
frente a 14,5 (4,9-43) para la asociación de 2-3 fár- 14 11,6
p=0,064
Pacientes (%)
macos. Por otra parte, el perfil de infecciones es di- 12
8,9 9,9
ferente para cada medicación, así los corticoides se 10
asocian más con infecciones fúngicas, los anti-TNF 8
5,7
con procesos granulomatosos y los inmunomodu- 6
ladores con infecciones víricas, aunque con mucho 4
solapamiento entre ellos. A pesar de que algunos 2
estudios sugieren que la combinación con inmuno- 0
supresores podría aumentar el riesgo de infeccio- ADA ADA + IMM ADA + Cx ADA + IMM
nes92,93, (figura 8) en condiciones de ensayo clínico + Cx
controlado (las más rigurosas) esto no es realmente
así. Mención aparte, los corticoides aumentan los Figura 8. Aumento del riesgo de infecciones con la asocia-
riesgos en muchos estudios (Toruner, TREAT, el re- ción de biológicos con IMM y corticoides. Global de ensayos
gistro europeo de infliximab, etc.). clínicos con adalimumab en la enfermedad de Crohn93.
No solo los fármacos y su asociación aumentan

el riesgo de infección, existen otros factores que
13%100. Los casos de TBC aparecen precozmente
debemos tener en cuenta en la toma de decisio-
tras el inicio del tratamiento. En el caso del IFX, la
nes, unos dependientes de la enfermedad como la
mayoría ocurren tras la 2ª-3ª dosis, por tratarse
duración, gravedad, malnutrición, etc. y otros de-
de reactivaciones de formas latentes. Las medidas
pendientes del individuo, como las comorbilidades propuestas por las principales sociedades científi-
existentes o la edad. En este sentido el empleo de cas15,101,102 van dirigidas a la identificación de estas
fármacos anti-TNF aumenta no solo las infecciones formas latentes, ya que en estos casos el tratamiento
graves en pacientes mayores de 65 años, sino tam- adecuado ha demostrado ser eficaz. De hecho, tras
bién la mortalidad94. la implantación de estos programas de prevención,
Son múltiples las infecciones que se han descrito las tasas de incidencia han llegado a igualarse con
con estos fármacos y no es posible hacer una re- las de la población general103. Estas medidas inclu-
visión de todas ellas, por ello nos centraremos en yen la realización de Mantoux, que en caso de re-
las que son susceptibles de medidas preventivas sultar negativo hay que repetir entre 1-8 semanas
eficaces. después (Booster) (especialmente en pacientes con
tratamiento inmunosupresor), radiología de tórax y
Infecciones bacterianas: tuberculosis una detallada investigación relativa a la exposición
con posibles contactos. En caso de un Mantoux po-
Aunque han sido los fármacos anti-TNF los que han sitivo (induración mayor o igual a 5 mm), radiología
despertado la alarma sobre esta infección, ya en la compatible o contacto comprobado reciente, debe
era prebiológicos los pacientes con EII presentaban descartarse la existencia de una TBC activa y realizar
un riesgo aproximadamente doble de sufrir esta quimioprofilaxis con alguna de las pautas existen-
enfermedad95, posiblemente en relación con la ex- tes, aunque la más frecuentemente empleada es la
posición a corticoides, entre otros factores. Con los isoniazida durante 9 meses102. Es prioritario seguir
anti-TNF el riesgo de tuberculosis (TBC) está clara- estas recomendaciones puesto que un seguimiento
mente aumentado. En áreas de baja prevalencia, la incompleto conlleva un riesgo 7 veces superior de
probabilidad de desarrollar esta infección es entre tuberculosis, algo que se detecta en cerca del 40%
4 y 8 veces superior a la observada en la población de los tratamientos iniciados104. Una vez hecho el
no expuesta96,97, sin embargo en áreas endémicas estudio inicial, no hay que relajar la atención sobre
como España el riesgo es mucho mayor, con una esta infección puesto que ni la quimioprofilaxis tiene
incidencia de hasta 90 veces la esperada98. Además, una eficacia completa100, ni podemos descartar con-
la presentación es agresiva, con predominio de for- tactos futuros. Aunque no hay recomendaciones en
mas extrapulmonares (60%) y diseminadas (24%)99 este sentido, en algunos centros se realiza Mantoux
y con una mortalidad que oscila entre el 0,9% y el anual que permitiría identificar en el seguimiento
509
EII
Serología VHB Al diagnóstico
Ag HBs + Ac HBc + Ag HBs y Ac HBc –
DNA y GOT/GPT DNA Anti HBs +

Vacunación Anti HBs –
previa
VHB crónica
VHB VHB inactivo VHB resuelto
DNA> 2000 UI/ml
inactivo DNA>50 UI/ml DNA<50 UI/ml Vacunar
↑GOT/GPT
Tratamiento Profilaxis Anti HBs < 10 mUI/ml

Vigilancia
antiviral • Tenofovir
• ¿Interferón? (EC) • Entecavir
• Tenofovir • Lamivudina si Revacunar
• Entecavir tto. corto (< 1 año)
Figura 9. Manejo de la hepatitis B en la EII151.
hasta un 8% anual de nuevos diagnósticos de TBC sis, nocardiosis o la infección por micobacterias no
latente105 (nuevos contactos o falsos negativos de las tuberculosas. De todas ellas, debe subrayarse a la
determinaciones iniciales). Además es importante la primera, dada su gravedad y su tasa de mortalidad,
vigilancia de contactos y síntomas para diagnosticar que puede alcanzar hasta un 30%, a pesar del trata-
y tratar precozmente los casos que se produzcan. Los miento antibiótico102. Medidas dietéticas de carác-
IGRA (Interferon-Gamma Release Assays), cuando ter preventivo incluyen el evitar la leche y queso no
están disponibles, aportan varias ventajas, incluyen- pasteurizados, carnes poco cocinadas o vegetales
do su comodidad y rapidez (no es necesario acudir crudos.
de nuevo a la lectura), su mayor especificidad, al no
interferir con la vacunación, y su mayor sensibilidad Infecciones víricas: Hepatitis B
al conseguir un 10-20%106 más de diagnósticos de
En el año 2004 se describe por primera vez la reac-
TBC latente. Sin embargo, es difícil que sustituyan al
tivación del virus de la hepatitis B (VHB) en dos pa-
Mantoux puesto que son pruebas diagnósticas que
cientes con EII tratados con IFX que eran portadores
tienen una baja concordancia entre sí (k=0,2-0,3)
del antígeno de superficie de la hepatitis B (AgHBs),
y sobre todo porque su capacidad diagnóstica está
uno de los cuales fallece. Ya se había descrito con
limitada en un contexto de inmunosupresión107,108.
anterioridad esta situación en enfermedades reu-
Por este motivo, probablemente, y al menos en
matológicas110,111. La probabilidad de reactivación
áreas como la nuestra, deban emplearse conjunta-
quedó bien patente en el estudio prospectivo es-
mente.
pañol REPENTINA112, cifrándose en un 36% de los
pacientes con AgHBs que se hallaban en tratamien-
Otras infecciones bacterianas to inmunosupresor. El único factor predictivo de
Dentro de las infecciones bacterianas cabe destacar que este hecho ocurriera fué la asociación de 2 o
a las infecciones granulomatosas83 como la listerio- más IMM. A partir de ese momento, se consideró
510
obligado evaluar la situación con respecto a la in- tratados119 y su pronóstico es infausto en la mayo-
fección por el VHB antes de iniciar el tratamiento ría de los casos, aunque recientemente se ha publi-
con anti-TNF, aunque estas recomendaciones se cado un enfermo tratado con éxito y sin secuelas
puedan generalizar al empleo de fármacos con po- graves120.
tencial inmunosupresor. En el caso de detectarse
Virus como el HHV-6, Epstein-Barr y CMV no pare-
una hepatitis crónica o la presencia del AgHBs, es
cen tener un papel destacado tras el tratamiento
obligado iniciar tratamiento antiviral, al menos 3
con biológicos121. Destacar al VVZ con el que se
semanas antes del biológico y prolongarlo al me-
nos 3 meses después de abandonarlo102, siempre han descrito casos de infecciones graves tanto con
que el estado de la infección virológica lo permita. corticoides, como con inmunomoduladores o bio-
Se ha descrito un único caso de reactivación en lógicos122. Por este motivo, ante la aparición de una
ausencia de AgHBs y con AcHBc positivo113 tras tra- infección por este virus se aconseja retirar la inmu-
tamiento con IFX. Sin embargo, este hecho parece nosupresión temporalmente e iniciar tratamiento
excepcional y en una serie reciente que incluyó a antiviral102.
72 pacientes con este patrón de infección, no logró
demostrarse la replicación del virus B en ninguno Infecciones fúngicas y parasitarias
de ellos tras el tratamiento con IFX114. Por este mo- Son múltiples las infecciones descritas102 aunque
tivo, no se recomienda en la actualidad realizar pro- poco frecuentes. Deben destacarse la infección por
filaxis sistemática en pacientes con AcHBc positivo P. Jiroveci (anteriormente P. Carinii) por su eleva-
y AgHBs negativo, aunque esto no excluye una vigi- da mortalidad (hasta un 27%)123. Es posible utilizar
lancia cuidadosa de los marcadores y del DNA viral. tratamiento quimiopreventivo (cotrimoxazol 160-
Finalmente, en todos los pacientes con EII es acon- 800 mg 3 veces/semana, p.o) que adoptaremos en
sejable la vacunación frente al VHB, idealmente en función de la prevalencia local. En general, se acon-
el momento del diagnóstico. En todos los casos se seja en caso de triple inmunosupresión cuando uno
aconseja una vigilancia monitorizando los títulos de de los fármacos corresponde a un anti-TNF102 o ci-
anti-HBs con periodicidad, ya que hasta un 57% de closporina como ya se ha mencionado.
los pacientes pierden la protección al cabo de un
año de seguimiento115. En la figura 9 se describe el Neoplasias
manejo de la hepatitis B en pacientes con EII.
De forma global las neoplasias no se han encon-
En la hepatitis C no parece que los inmunomodula- trado con más frecuencia en los pacientes en tra-
dores tengan un efecto deletéreo sobre la replica- tamiento con anti-TNF en los diferentes tipos de
ción viral, por lo que estos tratamientos se pueden estudios: ensayos clínicos80, registros124, estudios
iniciar o continuar si es preciso102. En el caso parti- de cohortes125 o series abiertas86. En la artritis reu-
cular de los fármacos anti-TNF tampoco parece que matoide (AR), un metaanálisis de los ensayos clíni-
influyan sobre la evolución de la hepatitis C, aun- cos publicados hasta ese momento, encontraba un
que el número de pacientes recogido en la litera- riesgo aumentado de neoplasia en pacientes que
tura (85 pacientes en 11 publicaciones) es todavía recibían dosis altas79 del fármaco. De nuevo, estos
escaso116. datos no son necesariamente extrapolables a la EII
Dentro de las infecciones víricas habría que desta- por el diferente riesgo basal de neoplasia en am-
car a la reactivación del virus JC con aparición de bas patologías o por una edad media superior en la
leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), tal AR. Recientemente la European Medicines Agency
como se ha observado tras el tratamiento con al- ha publicado un metaanálisis con 22.000 pacientes
gunos biológicos como natalizumab, efalizumab y en 74 ensayos clínicos en todas las indicaciones
rituximab117. Ninguno de ellos está aprobado para posibles y con todos los fármacos anti-TNF, encon-
el tratamiento de la EII, aunque el natalizumab está trando un riesgo de neoplasia similar al de los con-
disponible en Europa bajo la fórmula de tratamien- troles126 salvo para el cáncer de piel no melanoma
to fuera de indicación (uso compasivo) pero some- (CPNM) con un riesgo relativo de 2,02 (1,11-3,95).
tido a un estrecho programa de vigilancia (TOUCH Un riesgo similar encuentran en el estudio de ca-
prescibing program). La legislación obliga en este sos-control anidado127 comentado a propósito de
supuesto a su administración en monoterapia, aun- los tiopurínicos, por lo que las recomendaciones
que esto no evita que pueda aparecer la LMP118. La de prevención para estos fármacos son extensivas
incidencia estimada es de 1 caso/1.500 pacientes a los anti-TNF.
511
El linfoma es la neoplasia que más preocupación a un solo caso en el grupo control. Por este motivo,
ha suscitado, no solo por un riesgo aumentado, aunque el abandono del hábito tabáquico resulta
sino por la descripción de formas especialmente prioritario en todos los casos, cobra más importan-
graves como el linfoma hepatoesplénico. El único cia, si cabe, cuando el paciente está siendo tratado
metaanálisis128 que valora este aspecto y que in- con tratamiento inmunosupresor o biológico.
cluye cerca de 9.000 pacientes con un seguimiento
medio de 74 semanas, encuentra una incidencia de Reacciones locales e infusionales
6,1 casos/10.000 persona-año (PA) frente a los 2 ca-
La administración de proteínas exógenas tiene el
sos/10.000 de la población general, lo que la hace
potencial de inducir inmunogenicidad con apari-
tres veces superior (SIR=3,23; 1,5-6,9) y similar a la
ción de anticuerpos frente al fármaco que estemos
encontrada con las tiopurinas. Datos procedentes
administrando, bien anticuerpos antiinfliximab
del registro prospectivo francés RATIO que incluye
(ATI) o antiadalimumab (AAA). Estos anticuerpos
a pacientes de todas las indicaciones, no solo EII,
se han correlacionado con pérdida de respuesta al
apoyan estos resultados al encontrar una inciden-
fármaco y la aparición de reacciones infusionales131
cia de 4,2 casos/10.000 PA doblando a la de la po-
o reacciones locales132 aunque no se encuentran en
blación general129.
todos los pacientes que experimentan este tipo de
El linfoma hepatoesplénico es una entidad excep- EA. De hecho, su valor predictivo positivo es solo
cional habiéndose descrito 36 casos en la EII130, ha- del 36%133. Las reacciones infusionales se presen-
bitualmente asociado a inmunosupresores tiopurí- tan hasta en un 27% de los pacientes cuando el
nicos o bien a la utilización conjunta de éstos con tratamiento es episódico y en un 4-6% en el caso
fármacos anti-TNF. Su incidencia calculada aproxi- de que el tratamiento de mantenimiento sea conti-
mada se situaría en torno a 1:22.000 pacientes con nuo. Menos de un 3% de los pacientes tratados se
tratamiento combinado y algo menor (1:45.000) ven obligados a interrumpir o abandonar la terapia
para la monoterapia con tiopurinas. Aparece ge- por esta razón. En el caso del adalimumab, las reac-
neralmente en pacientes varones y menores de 35 ciones locales serían el equivalente y se presentan
años, aunque hay casos descritos por encima de hasta en un 19% de los pacientes tratados, si bien
dicha edad. Su pronóstico es generalmente infaus- es excepcional que motiven la sustitución del fár-
to, lo que ha llevado a la recomendación de evitar maco (menor de 1%)134. Las reacciones infusionales
la asociación de tiopurinas y anti-TNF en pacientes pueden ser agudas (aparecen durante la infusión
jóvenes67. o poco después de retirarla) o retardadas. Son si-
milares a una reacción anafiláctica de intensidad
Existen menos datos que con los fármacos tiopurí-
variable y se manifiestan por síntomas como pal-
nicos sobre el papel de los anti-TNF en la displasia
pitaciones, sudoración, mareo, con o sin hipoten-
cervical. Un único estudio casos-control45 encuen-
sión, dolor torácico, disnea, urticaria y fiebre en
tra una incidencia discretamente elevada con res-
casos graves. La administración concomitante de
pecto a la población general (1,82; 1,39-2,39), pero
inmunosupresores o la premedicación con corticoi-
no con respecto a pacientes con EII y sin esta me-
des tienen un papel protector135. Sin embargo, se
dicación (1,25; 0,65-2,40), por lo que los resultados
consideran reacciones anafilactoides al no tener las
son contradictorios. En todo caso, la magnitud de
características de una reacción de hipersensibilidad
la asociación es pequeña y no cambia la recomen-
tipo I, y no estar medidas por la IgE. Su tratamien-
dación de las revisiones ginecológicas que establez-
to consiste en detener la infusión y reintroducirla a
can las sociedades correspondientes.
ritmo creciente, junto con la administración de an-
El cáncer de pulmón se ha encontrado con una tihistamínicos y corticoides en los casos graves. En
frecuencia mayor de la esperada en alguna serie las siguientes infusiones la mayoría de los autores
abierta (hasta un 23% en pacientes fumadores ma- recomiendan premedicación (sobre todo si la reac-
yores de 65 años), incluso con algún caso de regre- ción fue grave), aunque existe escasa evidencia al
sión espontánea tras la retirada del anti-TNF, lo que respecto133. Las reacciones infusionales retardadas
apoya la responsabilidad del fármaco en su apari- aparecen entre 3-12 días después de la infusión y
ción. Además, en un ensayo clínico con infliximab se caracterizan por mialgias, artralgias, rash, fie-
realizado sobre 157 pacientes con EPOC se detecta- bre o urticaria. Generalmente aparecen cuando ha
ron 9 casos de este tipo de tumor en el grupo trata- existido un periodo más o menos largo sin adminis-
do y 2 casos más en el seguimiento posterior, frente tración del fármaco.
512
TABLA 6. Efectos adversos de base inmune como aunque si se buscan intencionadamente pueden
complicación del tratamiento con anti-TNF aparecer hasta en un 62%140. Las lesiones pueden
ser muy variadas: vasculitis leucocitoclástica, piel
seca, pustulosis, infecciosas, etc., siendo las más
Switch características las lesiones inflamatorias eczema-
Sistémicas tiformes y psoriasiformes. En general, bien por su
• Lupus medicamentoso + extensión limitada o por buena respuesta al trata-
• Vasculitis ?
miento tópico solo obligan a suspender el anti-TNF
en un 1% de los pacientes, aunque en el caso de las
• Sarcoidosis +
lesiones inflamatorias este porcentaje asciende a
Órgano-específicos un 22-34%140,141. Las localizaciones más frecuentes
• Cutáneos→Psoriasis – de las lesiones psoriasiformes son el cuero cabellu-
• Enf. desmielinizantes y polineuropatías ? do, las flexuras (“psoriasis inversa”) y la pustulosis
• Uveítis ? palmoplantar, esta última muy característica. La
retirada del fármaco consigue el control de las le-
• Hepatitis +
siones en la mayoría de los casos, pero tras la rein-
• Renales (Sd. nefrótico y glomerulonefritis) ? troducción o el cambio a otro anti-TNF es habitual
• Neumonitis intersticial ? que reaparezca la sintomatología141.
Manifestaciones neurológicas
Se ha descrito la aparición o exacerbación de enfer-
Fenómenos autoinmunes medades desmielinizantes previas, principalmente
Existen múltiples manifestaciones de base inmune esclerosis múltiple, por lo que se debe evitar en
que se han asociado al empleo de fármacos anti- este grupo de pacientes. La frecuencia estimada
TNF (tabla 6). Todos ellos aparecen con una fre- es de 1/1.000 PA y los síntomas más frecuentes
cuencia excepcional, salvo las manifestaciones cu- son parestesias, alteraciones visuales, confusión y
táneas, y en la mayoría de los casos son específicas alteraciones de la marcha. La retirada del fármaco
de grupo, es decir que el cambio a otro anti-TNF conlleva la resolución de los síntomas en casi todos
conlleva la reaparición del EA. Sin embargo, en al- los casos, aunque no siempre142. Es cierto que la es-
gunos casos como la sarcoidosis, hepatitis autoin- clerosis múltiple podría estar aumentada en la EII143
mune o el lupus, el cambio a otro fármaco del mis- pero la secuencia temporal y sobre todo la resolu-
mo grupo permite continuar el tratamiento136,137. ción tras la retirada apoya el papel de los fármacos
anti-TNF en la aparición de este EA. Se han descri-
La aparición de marcadores de autoinmunidad to muchos otros EA neurológicos, aunque con una
durante el tratamiento es muy frecuente con apa- frecuencia excepcional, entre los que se incluyen:
rición de ANAs hasta en un 44-56%138,139. Aunque síndrome de Guillain-Barré144, neuritis óptica o neu-
este fenómeno suele ocurrir generalmente de ropatía desmielinizante.
forma precoz, no conllevan un riesgo elevado de
lupus medicamentoso, por lo que su determina- Gestación y lactancia
ción sistemática no está recomendada. En series
abiertas138,139, se sitúa en un 1% aproximadamente, Los estudios más amplios publicados49 con inflixi-
predominando la afectación articular y cutánea. La mab que incluyen las gestaciones recogidas en el
afectación visceral, sin embargo, es excepcional. registro TREAT (66) o las de la base de datos Inflixi-
Los factores de riesgo que se asocian a la aparición mab Safety Database (96) no detectan un aumento
de este EA son la edad avanzada y unos niveles de del riesgo de abortos o prematuridad con este fár-
anti-DNA mayores o iguales a 9 U/ml. Los IMM, por maco. Con adalimumab, los resultados del estudio
el contrario, parecen tener un papel protector138. OTIS son similares, aunque en este caso se observa
un aumento de abortos espontáneos que pudieran
Lesiones cutáneas explicarse más por la actividad de la enfermedad
que por el propio fármaco. En estas series no se
Las lesiones cutáneas asociadas al tratamiento con ha detectado un aumento de malformaciones,
fármacos anti-TNF se observan hasta en un 20% aunque en una revisión de más de 120.000 EA con
de los pacientes tratados en series retrospectivas86 anti-TNF registrados en la base de datos de la FDA
513
TABLA 7. Medidas preventivas a adoptar ya desde el diagnóstico para prevenir complicaciones del tratamiento
Evaluación previa al tratamiento inmunosupresor Educación

❱❱ Historia clínica • Aprendizaje de síntomas de alarma
• Antecedentes de viajes o estancias en áreas tropi- • Evitar exposición solar
cales • Listeria: evitar leche no pasteurizada y comidas
• Antecedentes de infecciones bacterianas o fúngi- procesadas (patés, embutidos)
cas (intertrigo, candidiasis vaginal u oral) • Salmonella: evitar huevos y carnes poco cocina-
• Antecedentes de contactos con pacientes con das
tuberculosis Vacunaciones
• Vacunación BCG ❱❱ Contraindicadas si inmunosupresión (administrar
• Antecedente de infección tuberculosa latente o antes, idealmente al diagnóstico)
activa • Varicela
• Historia de infecciones víricas: VVZ, VHB, VHS • Sarampión, rubeola y parotiditis (bajo riesgo en
• Vacunaciones previas: DTP, VHB, etc. adultos en países industrializados)
❱❱ Examen físico • Tifoidea oral, cólera oral o fiebre amarilla en caso
• Investigar la presencia de infecciones activas de viajes a países endémicos
locales o sistémicas ❱❱ Aconsejadas en inmunodeprimidos
• Evaluación de la salud bucodental • Papilomavirus
• Visita ginecológica y citología cervical • DTP cada 10 años
❱❱ Laboratorio • Gripe anualmente
• Proteína C reactiva • Neumococo cada 5 años
• Sedimento/urocultivo en pacientes con síntomas • VHB (3 dosis)
antecedentes de infecciones urinarias Quimioprofilaxis
• Serologías: VVZ, CMV, VHC, VHB, HIV • Antituberculosa: contactos recientes, pacientes
• Examen de heces y serología estrongiloides en PPD positivos (≥ 5 mm) o signos TBC residual no
pacientes con estancias en áreas tropicales tratada en Rx tórax
❱❱ Otros • Anti-pneumocistis jiroveci: considerar en función
• Intradermorreacción tuberculínica o PPD de la prevalencia local en caso de 2 o más IMM o
CD4 ≤ 300/μl
• Radiología de tórax
Tratamiento de infecciones víricas subyacentes
• VHB: iniciar tratamiento antiviral al menos
3 meses antes (sobre todo del biológico)
• VIH: considerar tratamiento anti-TNF solo si
CD4≥500/μl
se encontraron 61 malformaciones congénitas, la en un estudio de más de 600 embarazos y sus co-

mayoría con alguna de las incluidas en la asociación rrespondientes controles (Gisbert JP et al., comuni-
conocida como VACTERL (anomalías vertebrales, cación personal).
atresia anal, defecto cardiaco y anormalidades re-
nales, traquoesofágicas o de las extremidades)145. Tanto el infliximab como el adalimumab experi-
Sin embargo, no se conoce la incidencia real, que mentan un paso activo por la placenta detectándo-
probablemente sea muy baja, y además la malfor- se niveles en el recién nacido hasta 6 meses des-
mación completa solo estaba presente en un niño. pués del parto por lo que se ha recomendado evitar
Datos no publicados de un estudio español multi- su administración, siempre que sea posible, a partir
céntrico demuestran que los biológicos, como las de la semana 30 de la gestación para el infliximab
tiopurinas, son fármacos seguros en el embarazo, y de la 32-34 para el adalimumab y así evitar inter-
514
TABLA 8. Vacunaciones recomendadas en pacientes con EII.
Vacuna Dosis Comentarios

Recomendaciones ECCO
Papilomavirus 0,1-2,6 9 a 26 años
Neumococo 1 dosis Repetir cada 3-5 años
VHB 0,1,6 Comprobar eficacia
Gripe 1 dosis Anual
Varicela 2 dosis No en inmunodep.
Otras recomendaciones (British Society of Rheumatology)
Haemophilus B Única -
Meningococo C Única -
Zoster* Única > 50 años
VHA 0,6 Booster 10 años
ferencias con las vacunaciones, fundamentalmente portante (47%) los infraestimaba148. Por este moti-
rotavirus y BCG que son las que están elaboradas vo, es importante proporcionar la información de
con gérmenes vivos. La lactancia probablemente una forma adecuada, utilizando riesgos absolutos
sea segura, al no detectarse niveles de infliximab146 en lugar de relativos y evitando porcentajes peque-
o mínimos de adalimumab147. ños poco intuitivos (p. ej.: 0,01%) o términos im-
precisos como “raro”. Suele ser de utilidad expresar
Otros efectos secundarios estos riesgos en forma de gráfica o ponerlos en re-
lación con situaciones de riesgo percibido conoci-
Insuficiencia cardiaca das149. Por último, siempre hay que destacar que la
relación de riesgo-beneficio en los pocos estudios
Del empleo de anti-TNF a en dos ensayos clínicos en
que hay publicados es favorable al fármaco2.
pacientes con insuficiencia cardiaca se desprende
que estos fármacos están contraindicados en grados
avanzados de la enfermedad (NYHA III y IV) al encon-
Medidas preventivas
trarse un aumento de la mortalidad133. La incidencia Es importante incorporar como parte fundamental
de este tipo de complicación es de 3/1.000 PA de for- del manejo de los pacientes con EII una serie de
ma global, siendo mucho menor en pacientes meno- medidas preventivas encaminadas a evitar com-
res de 50 años (1/3.333 PA). Hay que tener presente plicaciones, fundamentalmente infecciosas, deri-
que hasta en un 50% de los casos puede aparecer vadas del tratamiento o de la propia enfermedad.
en pacientes sin insuficiencia cardiaca o factores de Este tipo de medidas hay que adoptarlas de forma
riesgo cardiovascular, siendo lo habitual la resolu- ideal desde el mismo momento del diagnóstico, no
ción del cuadro tras la retirada del biológico142. solo porque no vamos a retrasar la introducción de
fármacos con potencial inmunomodulador, cuando
Comunicación de riesgos al paciente sean necesarios, sino porque van a ser más efica-
ces, especialmente las vacunas, cuando estos trata-
La comunicación al pacientes de las complicaciones
mientos aún no se han introducido.
del tratamiento es fundamental que se haga de
forma adecuada para que la percepción del riesgo Entre las actuaciones a realizar se incluyen (tabla 7):
sea la correcta, sin infraestimar ese riesgo. Existen
❱❱ Una evaluación previa del riesgo del paciente.
pocos datos publicados al respecto, pero en una
entrevista realizada por el Dr. Siegel a pacientes en ❱❱ Medidas preventivas propiamente dichas que
una reunión de la CCFA, hasta un 45% de ellos no incluyen quimioprofilaxis cuando corresponda
recordaban la conversación con su médico sobre (tuberculosis, P. Jiroveci, hepatitis B), vacuna-
los riesgos de la medicación y una proporción im- ciones (tabla 8) y educación del paciente sobre
515
síntomas de alarma, evitar exposición solar, o flammatory bowel disease. Aliment Pharmacol
consejos dietéticos. Ther 2008(1);27:220-7.
9. Haber CJ, Meltzer SJ, Present DH, Korelitz BI.
❱❱ Dado que las medidas recomendadas son mu- Nature and course of pancreatitis caused by
chas y que es relativamente frecuente su incum- 6-mercaptopurine in the treatment of infla-
plimiento150 puede ser de utilidad la adopción mmatory bowel disease. Gastroenterology
de listas de comprobación o checklist. En http:// 1986;91:982-6.
10. Van Geenen EJ, de Boer NK, Stassen P, Linskens
gow.im/w5 se pone a disposición del lector un RK, Bruno MJ, Mulder CJ et al. Azathioprine or
ejemplo. mercaptopurine-induced acute pancreatitis is
not a disease-specific phenomenon. Aliment
❱❱ Por último, para intentar minimizar riesgos es Pharmacol Ther 2010;31:1322-9.
importante una monitorización estrecha de 11. Al Rifai A, Prasad N, Shuttleworth E, McBur-
estos pacientes para intentar un diagnóstico y ney H, Pushpakom S, Robinson A et al. Natural
tratamiento precoz de los EA, cuando se produ- history of azathioprine-associated lymphope-
cen, disminuyendo al máximo sus consecuen- nia in inflammatory bowel disease patients:
cias. Finalmente debe optimizarse la relación de a prospective observational study. Eur J Gas-
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riesgo-beneficio para cada paciente, teniendo
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35 - Riesgo - y - Complicaciones - de - Terapias - Inmunomoduladoras - y - Biologicas - de - La - Enfermedad - Inflamatoria - Intestinal

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35 Riesgo y complicaciones de las

Introducción Objetivos de este capítulo

Inmunomoduladores tiopurínicos TABLA 1. Clasificación de los efectos adversos de los

Global ensayos clínicos15 ENEIDA

Moderada-grave Colestasis grave

Mantener Dosis al 50% Retirada definitiva

Figura 1. Manejo de la hepatotoxicidad por tiopurinas24.

dad intermedia (11% de la población) para intentar

Figura 3. Esquema del metabolismo de las tiopurinas.

Figura 4. Utilidad potencial de la determinación de metabolitos 6-MMP y 6-TG.

Este riesgo plantea la duda de si existe una adecua-

Incidencia (por 1.000 PY)

Figura 7. Manejo y monitorización aconsejada del metrotexato.

TABLA 5. Efectos adversos de los fármacos anti-TNF.

Específicos de la enfermedad E.S. de clase E.S. específicos de cada fármaco

Infecciones intracelulares Autoinmunidad

No solo los fármacos y su asociación aumentan

Serología VHB Al diagnóstico

Ag HBs + Ac HBc + Ag HBs y Ac HBc –

DNA y GOT/GPT DNA Anti HBs +

Tratamiento Profilaxis Anti HBs < 10 mUI/ml

Figura 9. Manejo de la hepatitis B en la EII151.

Evaluación previa al tratamiento inmunosupresor Educación

se encontraron 61 malformaciones congénitas, la en un estudio de más de 600 embarazos y sus co-

Vacuna Dosis Comentarios

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