Universidad de Los Andes

Facultad de Farmacia y Bioanálisis

Escuela de Farmacia

Departamento de Análisis de Medicamentos

Química Inorgánica Farmacéutica

QUÍMICA VERDE Y SU APLICACIÓN EN

TRATAMIENTOS DE SIDA y VIH

Integrantes:

Araujo Juárez, José Francisco

Fereira Paredes, Simón Arturo

Laprea Bastidas, Jesús Adrián

 2

Prof: Farm. Nelson Aranguren y Farm. Lisbeth Uzcategui

ÍNDICE
INTRODUCCIÓN...............................................................................................................................3
CAPÍTULO I: PRINCIPIOS DE LA QUÍMICA VERDE.....................................................................4
CAPÍTULO II: SÍNTESIS DE ENZIMÁTICA DE FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VIH-
SIDA..................................................................................................................................................9
CAPÍTULO III: COMPARACIÓN DEL VERDOR Y SUSTANTIBILIDAD DE 3 RUTAS PARA UN
INHIBIDOR INTERMEDIARIO DE LA VIH-PROTEASA...............................................................14
CONCLUSIÓN.................................................................................................................................18
PERSPECTIVAS FUTURAS...........................................................................................................19
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS................................................................................................20
 3

INTRODUCCIÓN

Desde tiempos remotos el ser humano se ha caracterizado por ser un ser

pensador y curioso, buscando la forma de buscar respuestas. Entre tantas

ciencias que tiene la vida, está la Química que se define como la ciencia que

estudia las sustancias, su estructura (tipos y formas de acomodo de los átomos),

sus propiedades y las reacciones que las transforman en otras sustancias en

referencia con el tiempo (Pauling, 1941). En los últimos años se ha puesto de

manifiesto cómo un consumo desaforado de materias primas y de energía, y el

empleo de ciertos procesos, han tenido una responsabilidad directa en la

contaminación medioambiental. Para tratar de paliar este problema surge una

nueva filosofía, la química verde, basada en el diseño de procesos y productos

químicos que permitan reducir y eliminar la generación y el uso de sustancias

químicas peligrosas, tanto para las personas como para el medio ambiente.

(López Nieto, 2011).

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La emergencia del SIDA y la identificación del VIH estimularon

investigaciones que han permitido determinar que las variantes del VIH forman

parte de un amplio grupo de lentivirus. El VIH es sumamente parecido a un virus

que ataca a los primates. Se trata del virus de inmunodeficiencia de los simios

(SIV), del que se conocen diversas cepas se transmiten por vía sexual (Chávez

Rodríguez, 2013)

Así, la parte de la historia de la Química verde, sus vertientes y principios se

deja para el desarrollo y pues va a hacer el mismo volumen de gran envergadura

para la creación de nuevos fármacos sin perjudicar el medio ambiente y, al mismo

tiempo, combatir un problema de salud pública que lleva años existiendo.

CAPÍTULO I: PRINCIPIOS DE LA QUÍMICA VERDE

La situación de la crisis ambiental ha sido un problema que ha estado

existiendo desde hace ya varios años y con el pasar del tiempo, dicha situación va

empeorando. Por lo tanto, se han buscado estrategias para frenar dicha crisis.

En el año 1993, el Ingeniero Químico Paul Anastas, definió a la Química

Verde como el diseño, desarrollo e implementación de productos y procesos que

reducen o eliminan el uso y generación de sustancias peligrosas para la salud

humana o el medio ambiente (Pino, 2020):

 5

Fig. 1: Hitos en la historia de la química verde.

Fuente: Pino (2020).

Características de la Química verde

La principal característica es reducir y eliminar las sustancias peligrosas

para el medio ambiente y la salud, o sea, busca reducir el peligro intrínseco de las

sustancias atendiendo todas las etapas de sus ciclos de vida (producción y

producto), teniendo en cuenta la toxicidad y energía utilizada durante dicho

proceso basándose en la relación producción-sociedad/medio ambiente.

También tiene carácter preventivo, ya que hace hincapié en el diseño de

procesos de las reacciones químicas, así como también en las condiciones de la

reacción y el análisis de toxicidad para los seres vivos. (Pino, 2020, pág. 52)
 6

Fig. 2: Relación de la química verde con otras disciplinas.

Fuente: Pino (2020, pág. 52).

En el año 1998, Anastas y Warner publicaron los 12 principios de la Química

Verde, que nos ayudan a saber que tan verde es un producto. Dichos principios

son:

1. Es preferible evitar la producción de un residuo que tratar de limpiarlo una vez

que se haya formado.

2. Los métodos de síntesis deberán diseñarse de manera que incorporen al

máximo, en el producto final, todos los materiales usados durante el proceso.

 7

3. Siempre que sea posible, los métodos de síntesis deberán diseñarse para

utilizar y generar sustancias que tengan poca o ninguna toxicidad, tanto para el

hombre como para el medio ambiente.

4. Los productos químicos deberán ser diseñados de manera que mantengan su

eficacia a la vez que reduzcan su toxicidad.

5. Se evitará, en lo posible, el uso de sustancias auxiliares (disolventes, reactivos

de separación, etc.) y en el caso de que se utilicen que sean lo más inocuo posible.

6. Los requerimientos energéticos serán catalogados por su impacto

medioambiental y económico, reduciéndose todo lo posible. Se intentará llevar a

cabo los métodos de síntesis a temperatura y presión ambientes.

7. La materia prima ha de ser preferiblemente renovable en vez de agotable,

siempre que sea técnica y económicamente viable.

8. Se evitará en lo posible la formación de derivados (grupos de bloqueo, de

protección/desprotección, modificación temporal de procesos físicos/químicos).

9. Se emplearán catalizadores (lo más selectivos posible) en vez de reactivos

estequiométricos.
 8

10. Los productos químicos se diseñarán de tal manera que al finalizar su función

no persistan en el medio ambiente, sino que se transformen en productos de

degradación inocuos.

11. Las metodologías analíticas serán desarrolladas posteriormente para permitir

una monitorización y control en tiempo real del proceso, previo a la formación de

sustancias peligrosas.

12. Se elegirán las sustancias empleadas en los procesos químicos de forma que

se minimice el potencial de accidentes químicos, incluidas las emanaciones,

explosiones e incendios (Anastas, 1998).

Cabe destacar, que Anastas basó estos doce principios en cuatro vertienes de

las que surgen los fundamentos de la química verde, y que pueden verse como los

objetivos generales o los enunciados de la razón de ser de este método verde. Las

cuatro vertientes son llamadas también las cuatro “R” y a la hora de establecer una

ruta de principio químico por este método, debe examinarse que principios del

mismo obedecen a estas cuatro vertientes que se resumen en:

1) Recursos: Se refiere al uso de los recursos materiales y energéticos obtenidos

de fuentes renovables para la obtención de los productos químicos.

2) Residuos: Se basa en la maximización de la eficiencia molecular durante las

transformaciones química, evitando en lo posible, la obtención de

 9

subproductos y residuos que incrementen el precio ambiental y económico del

proceso.

3) Reactivos: A su vez, una disminución de los reactivos es proporcional a una

disminución de los residuos mediante la utilización de catalizadores duraderos.

Para esto el diseño de los compuestos químicos debe buscar la inocuidad

mediante la manipulación de la estructura molecular y el conocimiento de la

actividad toxicológica.

4) Reacciones: Finalmente, la química verde busca la reducción del uso de

disolventes utilizados en el proceso global de síntesis obteniendo así una

reducción de la accidentalidad durante el proceso químico a través de una

precisa selección de tipologías de reacción y estados físicos con un menor

grado de riesgo.
 10

CAPÍTULO II: SÍNTESIS DE ENZIMÁTICA DE FÁRMACOS

ANTIVIRALES CONTRA EL VIH-SIDA

Entre los principios de la química verde, como sus vertientes, se encuentra la

minimización de los reactivos, de los pasos involucrados en los procesos de

síntesis y de los residuos. El principal problema de esta aplicación en la síntesis de

fármacos, sobre todo en la fabricación de retrovirales, se involucran tanto

productos de partida como solventes costosos y de uso delicado, involucrando

condiciones de reacción controladas que divergen en un coste económico y

producción de residuos no conveniente para la naturaleza.

Este problema parece resolverse con el uso de catalizadores, que en la química

farmacéutica naturalmente, se suele reducir a uso de elementos caros que apenas

pueden recomponerse. La química verde contempla el uso de catalizadores que,

además de ser baratos y rápidos, deben tener el poder de auto-recuperarse. Los

 11

catalizadores que obedecen a este principio son los denominados

biocatalizadores, que no son más que enzimas biotransformadoras que llevan a

cabo procesos específicos en una transformación química. Estas enzimas aparte

de aumentar la velocidad de la reacción, ofrecen diversas ventajas frente a los

catalizadores químicos como metales pesados contaminantes para el medio

ambiente (Pineda y González, 2016). Entre las enzimas preferidas por la química

verde, se encuentran las glicosiltransferasas y las glicosidasas. Estas ventajas se

pueden resumir en las siguientes:

1) Alta eficacia a concentraciones bajas.

2) Alta selectividad y regio-quimio-enantioselectividad, reduciendo los grupos

protectores y el número de pasos en las reacciones sintéticas. Esto deriva

en un aumento de rendimiento y reducción de sustancias contaminantes.

3) Trabajan en condiciones fácilmente controlables, como pH en intervalos

cercanos al neutro (5-8), temperaturas estables (20-40°C) y presión

atmosférica

4) Abaratan la síntesis de la molécula y se pueden producir de forma masiva

gracias a la afinidad que poseen con su respectivo sustrato.

5) Son altamente biodegradables.

 12

6) Al poder aislarse varios tipos de enzimas que funcionarán perfectamente en

un espacio fijado, aumentan el rendimiento del proceso.

7) Al actuar secuencialmente presentan grandes ventajas en el equilibrio

químico pues desplazan la reacción hacia la producción de productos que

la reversión a reactivos aumentando la irreversibilidad del proceso.

Muchos de los fármacos dedicados a combatir la virulencia del VIH tienen

como mecanismo o bien basarse en una alta densidad de manosas (presentes en

los sitios N-glicosilados de las glicoproteínas gp120 del virus) para que el sistema

inmune los pueda reconocer como algo extraño o bien desarrollar una molécula

que ataque directamente las partes lábiles del virus capacitando al sistema

inmune para su defensa del mismo. Pero la farmacocinética de los mismos es de

dificultad para administrarse como vacuna, haciendo la síntesis de la misma cara y

con baja eficiencia. La industria farmacéutica resolvió esto sintetizando

glicomiméticos con una gran cantidad de manosas. De esta forma, Pineda y

González describen la síntesis tradicional del fármaco más eficiente hasta la su

fecha (2016), que es la GlcNac-péptido y su comparación con la forma verde

empleando biocatalizadores:

(1) (2)
 13

(3)

Fig. 3: Síntesis tradicional de la Man5-9(GlcNac)-2-péptido.

Fuente: Pineda y González (2016).

Dónde:

Fmoc: 9-fluorenilmetiloxicarbonilo.

HATU: (1-H-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniohexafluorofosfato.

Por otro lado, la alternativa a la síntesis tradicional que se arraiga a los

principios de la química verde, obedecen a un fundamento de semisíntesis

químico-enzimática (Pineda y González, 2016), primero sintetizando la GlcNAc-

péptido en la forma tradicional, y luego empleando la ribonucleasa B bovina

(RNAasa B) en presencia de la alfa-manosidasa murina, dando lugar a las

glicoformas de Man5-9(GlcNac)2. Estas glicoformas luego se tratan con endo-beta-

n-acetilglucosaminidasa (Endo-D) extraídas de cepas de S. pneumonia, así se

 14

obtiene la configuración beta de la molécula final. Esta reacción se lleva a cabo en

agua, etanol y DMC:

Figura 4: Síntesis tradicional de la Man5-9-GlcNac-beta-(1-

4)-GlcNac-péptido a partir de oxazolina glicosídica y
GlcNac-péptido.

Fuente: Pineda y González (2016).

Con esto se concluyó que la síntesis enzimática o químico-enzimática para la

obtención de glicomiméticos peptídicos que se puedan usar en vacunas contra el

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VIH, a pesar de haber comenzado como una síntesis poco eficiente y un

rendimiento bajo (28%) con riesgo de hidrólisis de los oligosacáridos de manosa y

que debió ser corregida empleando glicomiméticos como sustrato donador;

constituye un método más afianzado a los principios y vertientes de la química

verde establecidos por Anastas en 1998, al acortar los pasos de síntesis (tres

solamente) obteniéndose una molécula químico-enzimática glicomimética sin

péptido y una enzima glicomimética peptídica mediante el empleo de la

endoglicosidasa como biocatalizador partiente.

 16

CAPÍTULO III: COMPARACIÓN DEL VERDOR Y SUSTANTIBILIDAD DE

3 RUTAS PARA UN INHIBIDOR INTERMEDIARIO DE LA VIH-
PROTEASA

Continuando con el tema desde otra perspectiva, desde que comenzó la

epidemia en 1981 de VIH-SIDA, millones de personas han sido infectadas a nivel

global. Las drogas antirretrovirales (ARV), tales como las inhibidoras de la VIH-

proteasa tienen el objetivo de mantener vivos a los pacientes con VIH y

previniendo la transmisión viral. Sin embargo, muchas de estas personas no

reciben el tratamiento. Estos compuestos, diseñados para vencer la resistencia a

diversas drogas de primera generación, todas contienen (3R,3aS,6aR)-

hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-ol moiety, también conocido como bis-THF alcohol.

En las figuras mostradas a continuación se muestran las estructuras de los

inhibidores intermedios de la VIH-proteasa que contienen THF alcohol:

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(A. K., 2011)

El costo de varias rutas sintéticas del Daruvanir mostraron que el bis-THF

alcohol contribuye apenas la mitad de la síntesis del principio activo (Moore, 2017)

Siguiendo el tópico del capítulo I sobre los principios de la Química verde,

proveen a los profesionales guías, herramientas y medidas para el desarrollo más

seguro de productos y procesos. Se seleccionaron 3 rutas para la preparación del

bis-THF alcohol:

Ruta metabólica A: PON LA LEYENDA AL FINAL DE TODAS ESTAS IMÁGENES

(Número de figura y fuente bibliográfica y actualiza la tabla de contenido)

 18

Ruta metabólica B:

paso por paso

 19

one pot

Ruta metabólica C:

paso por paso

one pot

Se concluyó que el procedimiento de la síntesis B “one-pot” es la más eficiente,

barata, verde y es la ruta para la síntesis de bis-THF alcohol que posee menos

riesgos para la salud. De igual manera, está unido a varios principios de la Química

verde como lo es el hecho de que sea renovable, producción neutral de CO 2, el uso

de materiales basados en madera (Xiloquímica), selección de solventes que no

 20

dañan el medio ambiente, reacciones fotoquímicas y reacciones biocatalíticas

bajo condiciones de operación ambientales. Después de todo es la ruta más

sustentable teniendo en cuenta:

1. La efectividad del costo reflejada en un 77% y 43% menos en comparación con

las rutas C “paso por paso” y A respectivamente.

2. Amigable con el medio ambiente con una carga de desperdicios reflejada en

aceptable, siendo su factor E (relación de masa de residuo y masa de producto) de

90

3. Seguridad como un resultado de que el 80% de los solventes totales usados

tienen un uso más verde y el uso de reactivos menos peligrosos. (Akakios, 2021)

CONCLUSIÓN

Tras el análisis de la revisión bibliográfica y su correlación con la química verde,

puede notarse como el uso de productos naturales pueden ser perfectamente

aplicados por la industria farmacéutica y la comunidad científica para el desarrollo

 21

de nuevos fármacos en la lucha contra enfermedades altamente letales e

infecciosas, como lo es para este caso el VIH-SIDA. Mediante estos procesos se

reducen los requerimientos de energía de los procesos químicos por acción de los

biocatalizadores, disminuyendo o bien eliminando los costos de separación de los

productos y la formación de residuos tóxicos y semiproductos de uso despreciable

en la industria de la química farmacéutica, permitiéndose el uso de insumos más

renovables.

Por otro lado, la gran eficacia y selectividad de los biocatalizadores así como su

biodegradabilidad y su propiedad quimio-regio-enantioselectiva convierten a las

enzimas en un recurso adicional potente en la síntesis de fármacos. Puede notarse

como en la revisión bibliográfica, varios de los autores consultados concuerdan

que, aunque hasta ahora mucho de los procesos de síntesis y semisíntesis

propuestos por los científicos dedicados a la química verde muchos no arrojan la

eficacia mínima establecida por los parámetros y vertientes de la misma, se debe

seguir avanzando en la investigación con optimismo a través de nuevas líneas de

estudio.
 22

PERSPECTIVAS FUTURAS

Por lo tanto, y en resumen, podemos definir la química verde como aquella

química sostenible que diseña tanto productos como procesos químicos que

reducen o eliminan el uso o la generación de sustancias peligrosas para el medio-

ambiente y el consumo humano, llegando a aplicarse en todo ciclo de vida. Para el

caso de enfermedades letales que acongojan el desarrollo de la humanidad como

lo es el VIH-SIDA la química verde decidió no quedarse atrás. No se puede negar

que esta idea suena innovadora y hasta utópica para los neófitos que comienzan

en el senderismo de la ciencia renovable, pero es a través de la práctica, el estudio

y la disciplina que puede aspirarse un mundo donde la química, como una

hermosa ciencia exacta, no dañe a la madre naturaleza ni a los seres humanos a

cambio de su aprovechamiento.

Así pues, la química verde, aún de haberse establecido como disciplina y

concepto por Anastas en 1998, a sol de hoy aún sigue “en pañales” puesto que la

dependencia de la humanidad por los métodos tradicionales estipulados en años

donde el cuidado de la tierra no era tan visto ni mucho menos considerado

importante interfiere en aquella apelación de nuestra empatía por el único hogar en

el universo conocido que nos acobija y nos ve crecer; pero los males no son

eternos, y mientras se tenga fe en el ingenio del hombre, enfermedades como el

 23

VIH-SIDA podrán ser combatidas y erradicadas en un futuro, quizá no cercano,

pero factible, refugiándose bajo las alas de un proceso eficiente y poco destructor.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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