Seccion 1

Tratado hispanoamericano
de reumatología
volumen i
Editores
Donato Alarcón-Segovia
Javier Molina L.
Coeditores
José Fernando Molina R.
Luis J. Catoggio
Mario H. Cardiel
Juan Manuel Angulo S.
Primera edición en español, Bogotá, diciembre de 2006
© Los Editores Schering-Plough S.A.
isbn 978-958-44-0135-9
dirección editorial
Mauricio Pérez G.
corrección de estilo
Carlos Arturo Hernández
María Cristina Mora
Laura Martínez
ilustraciones
Jorge Iglesias
maqueta
C. Umaña
diagramación
Todos los derechos reservados.
Marco Robayo
Prohibida la reproducción total o parcial,
impresión
dentro o fuera de Colombia, del material
escrito y gráfico sin autorización expresa Editorial Nomos S.A.
de los editores y Schering-Plough S.A.
Impreso en Colombia
Las ideas y fotografías expuestas en este
libro son responsabilidad exclusiva de los Printed in Colombia
respectivos autores.
contenido
PRIMERA SECCIÓN
Conceptos básicos en reumatología
Introducción
jorge alcocer varela
5 Estructura y función de las articulaciones
diego luis saaibi s.
15 Fundamentos de la inflamación
carlos e. per andones
roberto miguel ar ana
23 Células del sistema inmune
gloria maría vásquez d.
35 Mecanismos de localización de células inmunes: moléculas de adhesión
roberto gonzález amaro
fr ancisco sánchez madrid
47 Anticuerpos, autoanticuerpos y sistema del complemento: mecanismos de daño inmune
alejandro ruiz-argüelles
55 Inmunorregulación en enfermedades reumáticas
jorge alcocer varela
josé c. crispín a.
69 Quimiocinas
yvonne richaud-patin
luis llorente
79 Apoptosis
felipe andr ade
91 Genética de las enfermedades reumáticas
marta e. alarcón-riquelme
julio gr anados arriola
S E G U N DA S E C C IÓ N
Clasificación y epidemiología de las enfermedades reumáticas
Introducción
mario h. cardiel
105 Clasificación general de las enfermedades reumáticas
fr ancisco r amos niembro
113 Criterios para la clasificación de las enfermedades reumáticas
fr ancisco r amos niembro
121 Epidemiología de las enfermedades reumáticas
mario h. cardiel
pablo riedemann
131 Repercusión socioeconómica de las enfermedades reumáticas
maría eugenia suárez-almazor
139 Historia de la reumatología precolombina
abr aham garcía kutzbach
edwin stuardo cajas
gonzalo cabrer a r amírez
claudia castellanos de bar á
TERCERA SECCIÓN
Evaluación del paciente reumático
Introducción
javier molina l.
149 Historia clínica del paciente reumático
maria constanza latorre m.
157 Examen clínico del paciente reumático
juan j. canoso
169 Enfoque diagnóstico del paciente con monoartritis
diego luis saaibi s.
federico rondón
181 Enfoque diagnóstico del paciente con poliartritis
alejandro díaz borjón
efr aín díaz jouanen
189 Laboratorio en enfermedades reumáticas
javier molina l.
ana maría bedoya l.
javier márquez h.
203 Estudio del líquido sinovial
hernando paúl
215 Radiología convencional en reumatología
carlos pineda villaseñor
luis manuel amezcua guerr a
233 Ultrasonografía en reumatología
esper anza naredo sánchez
243 Tomografía computarizada y resonancia magnética en reumatología
maurizio massaro c.
251 Medicina nuclear en reumatología
juan luis londoño blair
C UA RTA S E C C IÓN
Terapéutica en reumatología
Introducción
gr aciela s. alarcón
273 Antiinflamatorios no esteroideos
hermann gonzález b.
jorge rueda g.
285 Glucocorticoides orales y parenterales
elías forero iller a
josé a. salas siado
299 Glucocorticoides intraarticulares y sinoviortesis
philippe chalem
fernando chalem (†)
311 Antimaláricos
josé félix restrepo s.
321 Agentes modificadores del curso de la artritis reumatoide y otras entidades relacionadas
américa g. uribe
sergio m. a. toloza
gr aciela s. alarcón
339 Inmunosupresores
rosa l. chacón díaz
isaac abadí a.
349 Gammaglobulina endovenosa
arturo rodríguez de la serna
357 Agentes biológicos: principios básicos de tratamiento
inés colmegna
luis r. espinoza
379 Trasplante de médula ósea en enfermedades reumáticas
alejandro a. cardona t.
385 Tratamientos no tradicionales en reumatología
césar r amos remus
fr ancisco javier aceves ávila
gabriela sierr a jiménez
391 Nutrición y enfermedades reumáticas
reinaldo badillo abril
401 Fisioterapia y rehabilitación en el paciente reumático
jaime guzmán
417 Cirugía ortopédica en reumatología
david marcial barba
efr aín díaz borjón
juan montejo vargas
miguel lor a martínez
georges makdissy salomón
martín iglesias mor ales
oscar suárez river a
QU I N TA SECCIÓN
Artritis reumatoide
Introducción
martín a. rodríguez
437 Epidemiología
blanca hernández-cruz
r afael ariza-ariza
447 Etiopatogenia y patología
martín a. rodríguez
465 Manifestaciones articulares
sergio jacobelli g.
miguel gutiérrez t.
479 Manifestaciones extraarticulares
r afael valle
antonio iglesias g.
489 Tratamiento
mario enrique díaz cortés
javier molina l.
501 Enfermedad de Still del adulto
andrés quiceno
509 Artritis reumatoide juvenil
ruth maría er aso g.
clar a malagón
SE XTA SECCIÓN
Espondiloartropatías
Introducción
juan manuel angulo s.
535 Generalidades
rubén burgos vargas
julio c. casasola vargas
543 Complejo mayor de histocompatibilidad en
espondiloartropatías
gilberto vargas alarcón
julio gr anados arriola
555 Espondilitis anquilosante
edwin jáuregui
567 Artritis reactiva enterogénica y urogénica
juan manuel angulo s.
585 Artritis psoriásica
liliana candia zúñiga
javier márquez h.
luis r. espinoza
599 Artropatías asociadas a enfermedades
inflamatorias del intestino
josé a. gómez-puerta
r aimon sanmartí sala
SÉPTIMA SECCIÓN
Artropatías asociadas a infecciones
Introducción
luis r. espinoza
611 Artritis séptica no gonocócica
eduardo acevedo vásquez
jose fernando molina r.
619 Artritis gonocócica
luis fernando pinto peñar anda
ricardo a. pineda tamayo
629 Artritis postestreptocócica y fiebre reumática
romeo s. rodríguez suárez
643 Enfermedad de Lyme
angelina villasis keever
651 Artritis por micobacterias u hongos
fr ancisco medina rodríguez
661 Artritis virales
sergio r. gutiérrez ureña
sergio cerpa cruz
677 Aspectos reumáticos del sida
alberto berman
alberto j. spindler
eleonor a del valle lucero
[XI]
O C T A VA S E C C I Ó N
Osteoartritis
Introducción
generoso guerr a b.
691 Epidemiología y etiopatogenia
cristina drenk ard
ingrid strusberg
699 Clasificación y manifestaciones clínicas
mauricio abello banfi
711 Tratamiento y pronóstico
generoso guerr a b.
NOV E NA SEC CIÓN

Artropatías inducidas por microcristales
Introducción
hernando paúl
725 Fisiopatología de la inflamación por microcristales
marina rull g.
731 Gota
eliseo pascual gómez
r aúl ar agón laínez
737 Artropatías por pirofosfato de calcio y otros microcristales
anthony m. reginato
antonio j. reginato (†)
[XII]
prólogo
Escribir un libro de medicina es una tarea muy compleja y, en ocasiones, hasta tediosa.
Motivados por una vieja y sincera amistad, y con el ánimo de satisfacer el anhelo de escribir
un buen texto de reumatología en castellano que marcara un hito en la historia de la
Reumatología hispanoamericana, nos reunimos los editores jefes de este libro en México en
agosto de 2001.
Si bien en ese momento seleccionamos cuidadosamente los coeditores, los diferentes
temas y los mejores candidatos para escribir los capítulos, por diversas razones, nuestro
ambicioso proyecto no pudo cristalizarse hasta principios de 2004. Mencionábamos, en esa
época, que había llegado la hora de demostrar que los reumatólogos latinoamericanos no nos
encontrábamos, como dijera Octavio Paz, en los “suburbios de occidente, en las afueras de la
historia”.
Aunque en el transcurso del tiempo se presentaron dificultades, inclusive la siempre
lamentada e irreparable pérdida de nuestro querido amigo y compañero Donato Alarcón-
Segovia, estamos muy honrados y complacidos de presentar esta magnífica obra en dos
volúmenes a la comunidad médica hispanoamericana.
Un nuevo texto que cubra los aspectos fundamentales de las enfermedades reumáticas
debe ser bien ilustrado y sobresaliente, y tener una amalgama de amplio contenido clínico y
científico. Por tanto, el libro comprende 23 secciones que cubren 125 capítulos sobre aspectos
básicos, inmunológicos, epidemiológicos propios, históricos de la reumatología precolombina,
diagnósticos, clínicos y terapéuticos de las diversas entidades reumáticas; cada sección está
precedida, novedosamente, por una concisa introducción escrita por un verdadero experto en
el tema. Se han incluido tablas y un buen número de ilustraciones y fotografías –la mayoría
originales– con el fin de proporcionar al lector un mejor entendimiento de los diversos
procesos reumáticos.
En esta obra están plasmados el esfuerzo y el entusiasmo de investigadores y clínicos
de diferentes países de hispanoamérica, inclusive connotados latinoamericanos residentes en
los Estados Unidos que, con su sólida formación, han contribuido a la exitosa culminación de
este proyecto; ellos han sido rigurosamente seleccionados por nosotros, teniendo en cuenta su
conocimiento e información inédita procedentes de su gran experiencia.
Esta obra está destinada a cumplir las necesidades y los deseos de estudiantes, médicos
generales, internistas, reumatólogos y también ortopedistas, fisiatras y especialistas afines;
esperamos que sea una herramienta útil para todos estos profesionales que requieren bases
[xiii]
sólidas para tomar las mejores decisiones clínicas y terapéuticas. Por tanto,
estamos seguros de que este tratado será el texto de referencia para los médicos y
estudiantes hispanoamericanos.
Es nuestro deseo que este libro, cuyo resultado final no logró ver realizado,
sirva como testimonio de admiración y gratitud al trabajo encomiable de Donato
Alarcón-Segovia. Siempre lo recordaremos como lo que fue: un gran maestro.
Esperamos que esta edición nos mantenga actualizados hasta la próxima
que pretendemos publicar con la prontitud necesaria, el mejor ánimo y el decidido
apoyo de todos los autores de capítulos a quienes, sin excepción, queremos
agradecer su decidida y valiosa colaboración.
Finalmente, nuestros agradecimientos más sinceros a Schering-Plough, S.A.,
por su generoso patrocinio y muy especialmente a Mauricio Pérez, quien en todo
momento estuvo atento y vigilante en la producción y la organización de esta obra.
l o s e di t or e s
[xiv]
I N M E M OR I A M
Este escrito hubiese tenido otro mensaje diferente al que aquí expreso y, muy probablemente,
no lo hubiese escrito yo, si no es por el lamentable fallecimiento de Donato Alarcón-Segovia,
quien fuera mi padre y, para muchos como para mí, un maestro.
He aceptado escribirlo porque sé que participar en su preparación era de gran
importancia para él, así como lo era la formación de nuevos reumatólogos.
Donato Alarcón-Segovia nació el 6 de mayo de 1935. Estudió medicina en la
Universidad Nacional Autónoma de México, de donde se recibió con Mención Honorífica.
Ya desde joven mostró un interés particular por el lupus eritematoso, enfermedad sobre la
que escribió su tesis de pregrado. Posteriormente, realizó sus estudios de especialización
en Medicina Interna (Instituto Nacional de la Nutrición, 1959-1961) y Reumatología
(Mayo Graduate School of Medicine, Rochester, Minnesota, Estados Unidos) para,
posteriormente, fundar el Departamento de Inmunología y Reumatología del Instituto
Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, al cual dedicó el resto de
su vida. En 1992 fue nombrado Director del Instituto (1992-2002).
En los últimos meses, antes de fallecer el 21 de diciembre de 2004, conversábamos
sobre las clases a sus residentes en el Instituto donde hacía alusión a detalles de la historia
del arte. Dentro de la educación en la Reumatología, él combinaba también la educación
en el arte y la historia. La institución de la que fue director fue realzada con obras de
arte de jóvenes mexicanos las cuales promovió con exhibiciones dentro del Instituto. El
Instituto mismo fue renovado, se crearon nuevas secciones, como la de consulta externa
que lleva su nombre, y otras se modernizaron. Era amante de la arquitectura, la música y
la pintura.
Recibió un gran número de premios y reconocimientos, entre los que se encuentran:
el premio de la John Edward Noble Foundation (Mayo Foundation, 1964), el premio Philip
S. Hench por excelencia en Reumatología como residente de la Mayo Graduate School
of Medicine, el Premio Nacional de Ciencias Elías Sourasky 1974 en Ciencias (México,
1975) y el Premio Nacional de Ciencias y Artes (México, 1989), fue nombrado Master del
American College of Physicians y del American College of Rheumatology, el Premio 2003 de
Alumnos Distinguidos por la Philip S. Hench Society y la Mayo Clinic “por su destacada
contribución en investigación, educación, administración y esfuerzo humanitario”, y,
ya en los últimos meses de su vida, el Premio aesku “por una vida en contribución a la
autoinmunidad”. Este último premio ya no lo pudo recibir debido a su estado de salud.
Aún pocos meses antes de morir publicaba ensayos y escritos diversos, algunos publicados
por el Colegio Nacional (México).
[xv]
Eso era, un hombre de gran conocimiento, de interés general por las cosas que le
rodeaban, un individuo que veía como un deber el transmitir ese interés y ese conocimiento
a aquellos que quisiesen escucharle. Y así le escuchábamos todos porque al transmitirlo
lo hacía con gusto y con cariño. Para mí, personalmente, son momentos de nostalgia
entrañable las visitas a museos en su compañía, nuestro gusto común por los pintores
flamencos o el disfrutar de nuestro concierto preferido, el de violín de Johannes Brahms
tocado por Isaac Stern. También lo son esos momentos de trabajo juntos, escribiendo el
capítulo de etiopatogenia del lupus u otras obras en las que colaboramos y alrededor de las
cuales discutíamos puntos de vista o ideas. ¿Cuántos pueden decir de sus vidas: si volviese
a vivir, haría exactamente lo mismo? El lo decía y se refería a la Medicina, al tratamiento
y al cuidado de sus pacientes, a quienes siempre pensó y tuvo como prioridad.
Cuando alguien que ha dejado huella en los demás fallece, hay una pérdida real,
puesto que cada mente y cada proyecto de vida es único e irremplazable.
Este libro es parte de un proyecto de vida. Este libro contiene la experiencia y el
conocimiento necesarios para ayudar a crecer nuevos proyectos de vida, con la esperanza
de que sean por el bienestar de los enfermos. Así lo hubiese querido él.
m a rta e . a l a rc ón-r iqu e l m e
[xvi]
p r e s en t a c i ó n
Cumpliendo una tradición que se remonta varios años atrás, Schering-Plough se complace
en presentar este Tratado de Reumatología, obra que –por lo extensa y erudita– no tiene
antecedentes en la literatura médica hispanoamericana.
Efectivamente, siendo las enfermedades reumáticas –especialmente aquellas que
afectan las articulaciones– tan antiguas como la existencia del hombre mismo, según ha
podido deducirse de los hallazgos paleopatológicos, le ha tomado un gran trecho a la medicina
clínica y a las ciencias básicas llegar al grado de conocimiento que se trasluce en esta obra.
Ese conocimiento, bellamente expresado en dos volúmenes, 1.500 páginas, 511 fotografías,
166 ilustraciones y 387 tablas, resume lo que para el año 2006 se sabe sobre las enfermedades,
los síntomas principales, los mecanismos moleculares, los procedimientos, los métodos
diagnósticos y los tratamientos en la práctica diaria de la Reumatología.
Como editores principales figuran los profesores Donato Alarcón-Segovia, el ilustre
médico e investigador mexicano recientemente desaparecido, y Javier Molina L., destacado
especialista colombiano y docente de estas materias por muchos años. El que aparezca
de primero el nombre de Donato Alarcón-Segovia constituye a la vez un reconocimiento,
como gestor e impulsador de esta obra, y un homenaje póstumo a quien fuera adalid de
estas ciencias, inicialmente en los Estados Unidos y, luego, en su tierra natal, desde donde
publicó extensamente y enseñó a varias generaciones de notables alumnos, muchos de los
cuales figuran aquí como coeditores y autores. Javier Molina L. después de sus primeros
años de formación académica en los Estados Unidos, no sólo reedificó y cimentó sus pasos
en Colombia sino que formó una verdadera escuela reumatológica, principalmente centrada
en Medellín y en la Universidad de Antioquia, pero que en las tres o cuatro últimas décadas
ha ejercido profundo impacto sobre la medicina interna del país y de varias naciones
latinoamericanas.
Como coeditores principales figuran José Fernando Molina R., Luis J. Catoggio,
Mario H. Cardiel y Juan Manuel Angulo. A ellos los acompañan 184 eminentes especialistas
de Norte, Centro y Suramérica y algunos originarios de España, como autores de los
125 capítulos: de ahí que la obra pueda recibir con propiedad el nombre de Tratado
Hispanoamericano de Reumatología y esté orientado fundamentalmente a satisfacer las
inquietudes de médicos y estudiantes iberoamericanos, en la acepción más generosa y cordial
de la palabra.
Schering-Plough considera que, además de sus ingentes esfuerzos de investigación
farmacológica conducentes a la búsqueda de nuevas terapias, cumple con una obligación
moral, personal y científica al llevar a los lectores, en su mayoría médicos o estudiantes de
medicina, un tratado como este, que resume lo más avanzado y reciente del conocimiento
en estas materias. Somos conscientes de lo transitorio e intemporal que puede ser el mismo,
[xvii]
dados los vertiginosos avances en la biología molecular, la genómica y la terapéutica que
seguirán acompañando las primeras décadas de este segundo milenio. Pero tendremos
la satisfacción, no sólo de traer ante quienes nos lean la nómina y los artículos de los más
brillantes especialistas en el mundo hispanoamericano, sino la de procurar inducir en las
mentes jóvenes el afán y la curiosidad por investigar, ahora y en el futuro, un grupo de
enfermedades que constituye uno de los mayores flagelos que puede sufrir la humanidad.
Deseo expresar mi agradecimiento a Schering-Plough, Fernando Marulanda y Ricardo
Ospina, quienes han sido una inagotable fuente de apoyo durante la elaboración de esta obra.
Así mismo quiero expresar mi agradecimiento a Pierre Verstraete, Sergio Ulloa, Claudia
Quiñónez, José Angel Galarza, Marcela Merino, Juan Orlando Vivar y Sonnia Carpio que
ayudaron a ser viable este proyecto. Todo no hubiera sido posible sin la incansable actitud
de Camilo Umaña, Marco Robayo, Carlos A. Hernández y Jorge Iglesias. Por último quiero
expresar mi inmenso agradecimiento a los editores y coeditores, que por el contexto de su
vida dan realce a esta obra, y a todos los autores quienes con su entusiasmo y mística nos
acompañaron en este proyecto.
m au r ic io pe r e z g.
di r e c c ió n e di t or i a l
di r e c t or m é dic o ,
l a b or at or io s s c h e r i n g -p l oug h s . a .
b o g o ta , c ol om bi a
[xviii]
nota sobr e
los au tor es
Isaac Abadí A., M. D. de Inmunología y Reumatología, Instituto Nacional de

Especialista en Medicina Interna y Reumatología; cátedra Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México,
de Medicina Interna, Hospital Universitario de Caracas, D. F., México.
Universidad Central de Venezuela, Caracas, Venezuela.
Magdalena Alcalá Márquez, M. D.
Mauricio Abello Banfi, M. D. Profesora de posgrado de Reumatología, UNAM;
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor Departamento de Reumatología, Hospital de Especialidades,
asistente, Departamento de Medicina Interna, Universidad Centro Médico La Raza, IMSS, México, D. F., México.
Libre de Colombia, Barranquilla, Colombia.
Jorge Alcocer Varela, M. D.
Carlos Abud Mendoza, M. D. Especialista en Medicina Interna y Reumatología;
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; investigador en Ciencias Médicas, Departamento de
reumatólogo, Hospital Ignacio Morones Prieto, San Luis Inmunología y Reumatología, Instituto Nacional de Ciencias
Potosí, México. Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”; profesor titular
de Inmunología y Reumatología, Universidad Nacional
Eduardo Acevedo Vásquez, M. D., ph. d. Autónoma de México, México, D. F., México.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor
principal, Facultad de Medicina, Universidad Nacional José Álvarez, M. D.
Mayor de San Marcos; académico asociado, Academia Especialista en Reumatología, Hospital de Especialidades,
Nacional de Medicina; jefe, Departamento de Especialidades Centro Médico Nacional “Ignacio García Téllez”, Instituto
III, Hospital G. Almenara, Seguridad Social, Lima, Perú. Mexicano del Seguro Social, Mérida, Yucatán, México.
Francisco Javier Aceves Ávila, M. D. Luis Manuel Amezcua Guerra, M. D.

Médico reumatólogo, Hospital General Regional 46, Especialista en Medicina Interna y Reumatología;
Instituto Mexicano del Seguro Social; investigador titular, investigador titular, Departamento de Inmunología,
Unidad de Investigación en Enfermedades Crónico- Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”, México,
Degenerativas, S. C., Guadalajara, México. D. F., México.
Andrés Agualimpia J., M. D. Mary Carmen Amigo Castañeda, M. D.

Especialista en Medicina Interna y Reumatología; Especialista en Reumatología; profesora asociada de
reumatólogo, Fundación Clínica Valle del Lili, Cali, Reumatología, Universidad Nacional Autónoma de México;
Colombia. Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”;
miembro, Academia Nacional de Medicina; miembro,
Sergio Aguilar Castillo, M. D. Sistema Nacional de Investigadores, México, D. F., México.
Neurofisiólogo; jefe, Servicio de Neurofisiología, Centro
Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, México, D. F., México. Felipe Andrade, M. D., Ph. D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; doctor
Graciela S. Alarcón, M. D., M.P.H. en Inmunología; investigador titular, Departamento de
Jane Knight Lowe Chair of Medicine in Rheumatology, Inmunología y Reumatología, Instituto Nacional de Ciencias
The University of Alabama at Birmingham, Birmingham, Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D. F.,
Estados Unidos; profesor principal, Departamento de México.
Medicina, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima,
Perú. Juan Manuel Angulo S., M. D.
Marta E. Alarcón-Riquelme, M. D., Ph. D. principal de Medicina, Universidad Nacional Mayor de San
Doctora en Inmunologia y docente en Genética Médica; Marcos; jefe, Sección de Reumatología, Hospital Central de
Departamento de Genética y Patología, Laboratorio la Fuerza Aérea Peruana; presidente, Liga Panamericana de
Rudbeck, Universidad de Uppsala; investigadora, Real Sociedades de Reumatología (PANLAR), Lima, Perú.
Academia de Ciencias de Suecia, Uppsala, Suecia.
María T. Apaz, M. D.
Donato Alarcón-Segovia, M. D. (†) Especialista en Pediatría y Reumatología Infantil; docente
Investigador titular F; profesor de Medicina (Reumatología), autorizado de la cátedra de Pediatría II, Universidad Católica
Universidad Nacional Autónoma de México; Departamento de Córdoba; jefe, División de Reumatología Pediátrica,
[xix]
Hospital de Niños de la Santísima Trinidad de Córdoba, de posgrado de Reumatología, Facultad de Medicina,
Córdoba, Argentina. Universidad Nacional de Tucumán, Tucumán, Argentina.
Raúl Aragón Laínez, M. D. Rubén Burgos Vargas, M. D.

Residente de Reumatología, Hospital General Universitario Especialista en Reumatología, Hospital General de México;
de Alicante, Alicante, España. profesor de asignatura, Facultad de Medicina, Universidad
Nacional Autónoma de México, México, D. F., México.
Rodolfo Araiza Casillas, M. D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; Carlo Vinicio Caballero Uribe, M. D.
reumatólogo, Servicio de Reumatología, Hospital de Especialista en Medicina Interna y Reumatología;
Especialidades No. 30, IMSS; profesor de Reumatología, coordinador, Unidad de Reumatología, Hospital Universidad
Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Baja del Norte, Barranquilla, Colombia.
California, Mexicali, México.
Javier Cabiedes Contreras, Ph. D.
Roberto Miguel Arana, M. D., Ph. D. Químico farmacéutico, biólogo, maestro en Ciencias y
Especialista en Reumatología; jefe, Sección Reumatología e doctor en Ciencias; investigador en Ciencias Médicas;
Inmunología, CEMI; miembro titular, Academia Nacional miembro del Sistema Nacional de Investigadores, México;
de Medicina, Buenos Aires, Argentina. responsable del Laboratorio de Inmunología Humoral,
Departamento de Inmunología y Reumatología, Instituto
Carmen María Arango Manrique, M. D. Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; Sección Zubirán”, México, D. F., México.
de Reumatología, Fundación Cardio-Infantil de Bogotá;
instructora asociada, Universidad del Rosario, Bogotá, D. C., Antonio R. Cabral, M. D.
Colombia. Especialista en Reumatología; investigador titular,
Departamento de Inmunología y Reumatología, Instituto
Jorge Alberto Arias Henao, M. D. Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador
Especialista en Medicina Física y Rehabilitación, Zubirán”; miembro, Academia Nacional de Medicina de
Universidad de Antioquia; fisiatra, Hospital Pablo Tobón México, México, D. F., México.
Uribe, Medellín, Colombia.
Gonzalo Cabrera Ramírez, M. D.
Rafael Ariza-Ariza, M. D., Ph. D. Especialista en Reumatología; instructor del posgrado de
Especialista en Reumatología; reumatólogo, Hospital Reumatología AGAR, FM-UFM; reumatólogo, Instituto
Universitario Virgen Macarena de Sevilla, Sevilla, España. Guatemalteco de Seguridad Social (IGSS), Ciudad de
Guatemala, Guatemala.
Alfredo Silvio Arturi, M. D.
Especialista en Reumatología; profesor titular de Liliana Candia Zúñiga, M. D.
Reumatología, cátedra de Reumatología de posgrado, Especialista en Reumatología; Postdoctoral Research Fellow,
Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Louisiana State University, New Orleans, Estados Unidos.
La Plata; jefe de sala, Servicio de Reumatología, Hospital
“General San Martín”, La Plata, Argentina. Juan J. Canoso, M. D.
Especialista en Reumatología; coordinador de Reumatología,
Reinaldo Badillo Abril, M. D. Centro Médico ABC, México, D. F, México; profesor adjunto
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor de Medicina, Tufts University School of Medicine, Boston,
asociado de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Estados Unidos.
Universidad Industrial de Santander, Bucaramanga,
Colombia. Carlos Alberto Cañas D., M. D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología;
Carlos A. Battagliotti, M. D. reumatólogo, Fundación Clínica Valle del Lili, Cali,
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor Colombia.
titular, Clínica Médica y Terapéutica, Universidad Nacional
de Rosario; jefe, Servicio de Clínica Médica, Hospital Mario H. Cardiel, M. D., M. Sc.
Universitario “Eva Perón de Granadero Baigorria”; miembro Especialista en Medicina Interna y Reumatología; maestro
nacional correspondiente, Academia Nacional de Medicina, en Ciencias, investigador nacional, miembro de la Academia
Rosario, Argentina. Nacional de Medicina; jefe de la Unidad de Investigación,
Hospital General “Dr. Miguel Silva”, Morelia, México.
Ana María Bedoya L., M. D.
Especialista en Medicina de Laboratorio y Epidemiología; Alejandro A. Cardona T., M. D.
Prolab, Medellín, Colombia. Especialista en Medicina Interna y Reumatología;
reumatólogo, Hospital Universitario San Vicente de Paúl,
Alberto Berman, M. D. Medellín, Colombia.
Especialista en Reumatología; reumatólogo, Hospital
A. Padilla, Tucumán; jefe de trabajos prácticos, cátedra
[xx]
Julio C. Casasola Vargas, M. D. Joaquín Coll, M. D.
Especialista en Reumatología, Hospital General de México, Especialista en Medicina Interna; profesor titular,
México, D. F., México. Departamento de Medicina Interna, Hospital del Mar,
Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona, España.
Claudia Castellanos de Bará, M. D.
Especialista en Reumatología; reumatóloga, Instituto Inés Colmegna, M. D.
Salvadoreño de Seguridad Social (ISSS), San Salvador, Rheumatology Research Fellow, Louisiana State University,
Salvador. New Orleans, Estados Unidos.
Luis J. Catoggio, M. D., Ph. D. Fidencio Cons Molina, M. D.

Especialista en Reumatología; jefe, Sección de Reumatología, Especialista en Reumatología; profesor de Reumatología,
Servicio de Clínica Medica, Hospital Italiano de Buenos Facultad de Medicina, UABC; director, Clínica de Artritis y
Aires y Fundación Dr. Pedro M. Catoggio para el Osteoporosis; secretario de Difusión Científica, Asociación
Progreso de la Reumatología; director asociado, Carrera Mexicana de Metabolismo Óseo y Mineral; miembro,
de Especialistas en Reumatología, Facultad de Medicina, Panel Ibérico-Americano, International Society of Clinical
Universidad de Buenos Aires; profesor asociado de Densitometry, Mexicali, Baja California Norte, México.
Medicina, Instituto Universitario Escuela de Medicina
Hospital Italiano de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina. José C. Crispín A., M. D.
Sergio Cerpa Cruz, M. D. investigador en Ciencias Médicas, Departamento de
Profesor, Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Inmunología y Reumatología, Instituto Nacional de Ciencias
Universidad de Guadalajara; Servicio de Reumatología, Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D. F.,
Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde”, México.
Guadalajara, México.
María José Cuadrado, M. D., Ph. D.
Ricard Cervera, M. D., Ph. D. Especialista en Reumatología; consultora en Reumatología,
Especialista en Medicina Interna y Enfermedades Lupus Research Unit, St. Thomas’ Hospital, Londres,
Autoinmunes; Consultor, Servicio de Enfermedades Inglaterra.
Autoinmunes, Hospital Clínic, Barcelona, España.
Rubén J. Cuttica, M. D.
Rosa L. Chacón Díaz, M. D. Docente autorizado de Pediatría, Universidad Nacional de
Especialista en Reumatología; reumatóloga, Servicio Buenos Aires; jefe, Sección de Reumatología Pediátrica,
de Reumatología “Dr. Ángel Vicente Ochoa”, Instituto Hospital de Pediatría “Dr. Pedro de Elizalde”; director de la
Venezolano de los Seguros Sociales, Caracas, Venezuela. residencia posbásica de Reumatología Pediátrica, Hospital de
Pediatría “Dr. Pedro de Elizalde”, Buenos Aires, Argentina.
Fernando Chalem, M. D. (†)
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor Margarita Delezé Hinojosa, M. D.
emérito y honorario, Facultad de Medicina, Universidad Especialista en Reumatología; profesora, Universidad
Nacional de Colombia; miembro fundador y ex presidente, Popular Autónoma del Estado de Puebla; consultante de
Fundación Instituto de Reumatología e Inmunología, Reumatología, Centro Médico de Especialidades; encargada,
Bogotá, D. C., Colombia. Clínica de Osteoporosis, Laboratorios Clínicos de Puebla,
Puebla, México.
Philippe Chalem, M. D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; María Celina de la Vega, M. D.
instructor asociado, Facultad de Medicina, Universidad del Especialista en Reumatología; Hospital Cosme Argerich,
Rosario; director, Fundación Instituto de Reumatología e Buenos Aires, Argentina.
Inmunología, Bogotá, D. C., Colombia.
Chris Derk, M. D.
Gustavo Citera, M. D. Clinical Assistant Professor, División de Reumatología,
Especialista en Reumatología; subdirector, Carrera Departamento de Medicina, Jefferson Medical College,
de Médicos Especialistas en Reumatología, Facultad Thomas Jefferson University, Filadelfia, Estados Unidos.
de Medicina, Universidad de Buenos Aires; médico
reumatólogo, Sección de Reumatología, Instituto de Alejandro Díaz Borjón, M. D.
Rehabilitación Psicofísica, Buenos Aires, Argentina. Especialista en Medicina Interna y Reumatología; Departamento
de Medicina, División de Reumatología, Emory University
Patricia Clark, M. D. School of Medicine, Atlanta, GA, Estados Unidos.
Especialista en Reumatología, Epidemióloga Clínica; Unidad
de Epidemiología Clínica, Centro Médico Nacional Siglo Mario Enrique Díaz Cortés, M. D.
XXI, IMSS- Departamento de Salud Pública, Facultad de Especialista en Medicina Interna y Reumatología; magíster
Medicina, UNAM, México, D. F., México. en Administración en Salud; reumatólogo, Hospital
Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá, D. C.,
Colombia.
[xxi]
Efraín Díaz Jouanen, M. D. Guillermo García Ramos, M. D.
Jefe de Medicina, Hospital Ángeles Lomas; profesor de Especialista en Medicina Interna y Neurología; neurólogo,
Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición
México, México, D. F., México. “Salvador Zubirán”; jefe, Departamento de Neurología,
México, D. F., México.
Cristina Drenkard, M. D., Ph. D.
Especialista en Reumatología; Senior Research Associate, Romeo García-Torres, M. D.
Division de Reumatología, Departamento de Medicina, Ex investigador titular C, Instituto Nacional de Cardiología
Emory University, Atlanta, Estados Unidos. “Ignacio Chávez”; ex jefe, Departamento de Patología,
Hospital de Especialidades, Centro Médico La Raza, IMSS,
Ruth María Eraso G., M. D. México, D. F., México.
Especialista en Pediatría y Reumatología; profesora
auxiliar de Reumatología Pediátrica, Facultad de Medicina, Francisco Godoy, M. D.
Universidad de Antioquia; pediatra reumatóloga, Hospital Especialista en Reumatología; Tegucigalpa, Honduras.
Pablo Tobón Uribe, Medellín, Colombia.
José A. Gómez-Puerta, M. D.
Luis R. Espinoza, M. D. Especialista en Medicina Interna; residente de Reumatología,
Especialista en Medicina y Reumatología; profesor y jefe, Servicio de Reumatología, Hospital Clínic, Barcelona,
Sección de Reumatología, Escuela de Medicina del Estado de España.
Louisiana, New Orleans, Estados Unidos.
Luis Alonso González, M. D.
Luis Fernández Domínguez, M. D. Especialista en Medicina Interna y Reumatología;
Especialista en Reumatología; adjunto clínico, Complejo reumatólogo, Clínica Universitaria Bolivariana, Medellín,
Hospitalario de Ourense, Madrid, España. Colombia.
Luis Felipe Flores-Suárez, M. D., Ph. D. Roberto González Amaro, M. D., Ph. D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; Doctor en Inmunología; jefe, Departamento de
investigador titular, Departamento de Inmunología Inmunología, Facultad de Medicina, UASLP, San Luis
y Reumatología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Potosí, México.
Nutrición; miembro, Sistema Nacional de Investigadores,
México, D. F., México. Hermann González B., M. D.
Josep Font, M. D., Ph. D. (†) reumatólogo, Clínica de Artritis y Reumatología, Instituto
Especialista en Medicina Interna y Enfermedades de Enfermedades Osteoarticulares, Centro Médico
Autoinmunes; jefe de servicio, consultor senior, Servicio Imbanaco; profesor ad honorem de Medicina, Universidad
de Enfermedades Autoinmunes, Hospital Clínic; profesor del Valle; profesor de Reumatología, Universidad Libre, Cali,
asociado, Facultad de Medicina, Universidad de Barcelona, Colombia.
Barcelona, España.
Julio Granados Arriola, M. D., Ph. D.
Elías Forero Illera, M. D. Especialista en Inmunogenética, maestro en Ciencias
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; docente, Médicas; investigador titular, Departamento de Inmunología
Facultad de Medicina, Universidad del Norte, Barranquilla, y Reumatología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y
Colombia. Nurición “Salvador Zubirán”; México D. F., México.
Francesc Formiga, M. D. Generoso Guerra B., M. D.

Servicio Medicina Interna-UFISS de Geriatría, Hospital Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor
Universitari de Bellvitge L´Hospitalet de Llobregat, clínico especial, Facultad de Medicina, Universidad de
Barcelona, España. Panamá; reumatólogo, Hospital Centro Médico Paitilla,
Ciudad de Panamá, Panamá.
Abraham García Kutzbach, M. D.
Especialista en Reumatología; director, postgrado de Miguel Gutiérrez T., M. D.
Reumatología AGAR,FM-UFM; reumatólogo, Hospital Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor
Herrera Llerandi, Hospital Universitario Esperanza, Ciudad adjunto de Medicina, Escuela de Medicina, Pontificia
de Guatemala, Guatemala. Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile.
Ignacio García De La Torre, M. D. Sergio R. Gutiérrez Ureña, M. D.

Especialista en Medicina Interna y Reumatología; jefe, Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor
Departamento de Inmunología y Reumatología, Hospital titular de Reumatología, Hospital Civil de Guadalajara
General de Occidente de la Secretaría de Salud; investigador Fray Antonio Alcalde; jefe, Unidad de Investigación
nacional, SNI nivel II; profesor investigador, Centro en Reumatología URHIA; profesor asociado, Clínica
Universitario de Ciencias de la Salud, Universidad de de Osteoporosis, Hospital Civil de Guadalajara “Fray
Guadalajara, Guadalajara, México. Antonio Alcalde”; investigador del CUCS, Universidad de
[xxii]
Guadalajara; investigador nacional, Sistema Nacional de División de Investigación; investigador nacional y profesor
Investigadores, Guadalajara, México. de posgrado de Reumatología, UNAM; Hospital de
Especialidades, Centro Médico La Raza, IMSS, México,
Jaime Guzmán, M. D. D. F., México.
Profesor asistente, University of Toronto; investigador
clínico, Toronto Rehabilitation Institute; científico asociado, Juan Carlos Jaramillo, M. D.
Institute for Work and Health, Toronto, Ontario, Canadá. Especialista en Ortopedia y Traumatología; jefe, Sección de
Ortopedia; jefe, Clínica de Hombro y Codo, Hospital Pablo
Renato Guzmán, M. D. Tobón Uribe, Medellín, Colombia.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; jefe,
Sección de Inmunorreumatología, Clínica SaludCoop 104 Edwin Jáuregui, M. D.
“Jorge Piñeros Corpas”, Bogotá, D. C., Colombia. Especialista en Medicina Interna y Reumatología;
reumatólogo, Clínica de Artritis y Rehabilitación, Bogotá,
Leonardo Guzmán Bondiek, M. D. D. C., Colombia.
de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Sergio A. Jiménez, M. D.
Hospital del Salvador, Santiago, Chile. Professor of Medicine and Professor of Biochemistry
and Molecular Biology, División de Reumatología,
Blanca Hernández-Cruz, M. D., M. Sc. Departamento de Medicina, Jefferson Medical College,
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; maestra Thomas Jefferson University, Filadelfia, Estados Unidos.
en Ciencias Médicas; investigadora adscrita, Servicio de
Reumatología, Hospital Universitario Virgen Macarena de Munther A. Khamashta, M. D., Ph. D.
Sevilla, Sevilla, España. Consultant Physician, Deputy Director, Lupus Research
Unit, St. Thomas’ Hospital, Londres, Inglaterra.
Graciela Ibáñez Landín, M. D.
Especialista en Reumatología; investigadora clínica María Constanza Latorre M., M. D.
independiente, Colegio Mexicano de Reumatología, México, Especialista en Medicina Interna y Reumatología; directora
D. F., México. científica, Clínica de Artritis y Rehabilitación, Bogotá, D. C.,
Colombia.
Antonio Iglesias G., M. D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor Juan Luis Londoño Blair, M. D.
titular, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Especialista en Medicina Nuclear; jefe, Servicio de Medicina
Colombia, Bogotá, D.C., Colombia. Nuclear; Hospital Universitario San Vicente de Paúl,
Medellín, Colombia.
Martín Iglesias Morales, M. D.
Especialista en Ortopedia con especialidad en mano, Miguel Lora Martínez, M. D.
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Especialista en Ortopedia; Instituto Nacional de Ciencias
“Salvador Zubirán”, México, D. F., México. Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D. F.,
México.
Sergio Jacobelli G., M.D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor Luis Llorente, M. D.
titular de Medicina, Escuela de Medicina; jefe, Servicio de Investigador titular; Departamento de Inmunología y
Reumatología, Pontificia Universidad Católica de Chile, Reumatología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y
Santiago, Chile. Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D. F., México.
Juan Jakez-Ocampo, M. D. Eleonora Del Valle Lucero, M. D.

Especialista en Medicina Interna y Reumatología; Especialista en Reumatologia; médico, Servicio de
Departamento de Inmunología y Reumatología, Instituto Reumatología, Hospital A. Padilla, Tucumán; jefe de trabajos
Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador prácticos, cátedra de posgrado de Reumatología, Facultad
Zubirán”, México, D. F. México. de Medicina, Universidad Nacional de Tucumán, Tucumán,
Argentina.
Juan José Jaller, M. D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; Georges Makdissy Salomón, M. D.
profesor de Reumatología, Universidad Libre, Universidad Especialista en Ortopedia; Instituto Nacional de Ciencias
Metropolitana; presidente, Asociación Colombiana Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D. F.,
de Metabolismo Óseo y Mineral; secretario, Sociedad México.
Latinoamericana de Densitometría Clínica; director
científico, Centro de Reumatología y Ortopedia, Clara Malagón, M. D.
Barranquilla, Colombia. Especialista en Pediatría y Reumatología; jefe, Servicio de
Reumatología Pediátrica, Clínica Colsubsidio, Bogotá, D. C.,
Luis Javier Jara Quezada, M. D. Colombia.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; jefe,
[xxiii]
José A. Maldonado Cocco, M. D. José Fernando Molina R., M. D.
Especialista en Reumatología, profesor asociado de Especialista en Medicina Interna y Reumatología;
Reumatología, Facultad de Medicina, Universidad de reumatólogo, Clínica Las Américas; profesor asociado de
Buenos Aires; director, Carrera de Médicos Especialistas, Reumatología, CES, Medellín, Colombia.
Universidad de Buenos Aires; jefe, Unidad de Medicina
Interna y Sección de Reumatología del Instituto de Juan Montejo Vargas, M. D.
Rehabilitación Psicofísica, Buenos Aires, Argentina. Especialista en Ortopedia; Instituto Nacional de Ciencias
Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D. F., México.
David Marcial Barba, M. D.
Especialista en Ortopedia; jefe, Servicio de Ortopedia, Jorge Morales-Torres, M.D.
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Especialista en Reumatología; presidente, Comité de
“Salvador Zubirán”, México, D. F., México. Osteoporosis de PANLAR; asesor, Comité Científico,
International Osteoporosis Foundation; Clínica de
Juan Carlos Marcos, M. D. Osteoporosis, Hospital Aranda de la Parra, León,
Jefe, Servicio de Reumatología, Hospital “General San Guanajuato, México.
Martín”, La Plata; profesor asociado de Reumatología,
cátedra de posgrado de Reumatología, Facultad de Ciencias Luis Carlos Morales Sáenz, M. D.
Médicas, Universidad Nacional de La Plata; docente adscrito, Especialista en Ortopedia; jefe, Sección de Cirugía de
cátedra de Medicina Interna B, Facultad de Ciencias Médicas Columna; miembro, Sección de Trauma, Departamento de
de la Universidad Nacional de La Plata, La Plata, Argentina. Cirugía Ortopédica y Traumatología, Fundación Santa Fé de
Bogotá, Universidad del Rosario, Bogotá, D. C., Colombia.
Javier Márquez H., M. D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; Esperanza Naredo Sánchez, M. D.
reumatólogo, Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín, Especialista en Reumatología; médica adjunta, Sección de
Colombia. Reumatología, Hospital Severo Ochoa, Madrid; profesora,
Escuela de Ecografía, Sociedad Española de Reumatología,
Manuel Martínez Lavín, M. D. Madrid, España.
Jefe, Departamento de Reumatología, Instituto Nacional
de Cardiología “Ignacio Chávez”; profesor titular de Federico Navarro Sarabia, M. D.
Reumatología, Universidad Nacional Autónoma de México; Especialista en Reumatología; profesor asociado de
investigador nacional, grado III, México, D. F., México. Reumatología, Facultad de Medicina, Universidad de Sevilla;
jefe, Servicio de Reumatología, Hospital Universitario
Maurizio Massaro C., M. D. Virgen Macarena, Sevilla, España.
Especialista en Radiología; profesor, Universidad CES y
Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia. William Otero Escalante, M. D.
Especialista en Reumatología; Hospital Universitario de
Luis Fernando Medina Quintero, M. D. Santander; profesor de Cátedra, Departamento de Medicina
Especialista en Medina Interna y Reumatología; docente Interna, Universidad Industrial de Santander, Bucaramanga,
asistente, posgrado de Medicina Interna, Universidad del Colombia.
Valle, Cali, Colombia.
Eliseo Pascual Gómez, M. D.
Francisco Medina Rodríguez, M. D. Catedrático de Reumatología, Hospital General
Profesor, curso de postgrado en Reumatología, Universidad Universitario de Alicante, Facultad de Medicina de Alicante,
Nacional Autónoma de México; Unidad de Enfermedades Alicante, España.
Autoinmunes, Departamento de Reumatología, Centro
Médico Siglo XXI, México, D. F., México. Virginia Pascual Ramos, M. D.
Ulises Mercado, M. D. Departamento de Inmunología y Reumatología, Instituto
Especialista en Reumatología, Mexicali, Baja California, Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salbador
México. Zubirán”, México, D. F., México.
Osvaldo Daniel Messina, M. D. Hernando Paúl, M. D., M. Sc.

Especialista en Reumatología; miembro, Comité de Asesores Especialista en Medicina Interna y Reumatología;
Científicos, International Osteoporosis Foundation; director, Microscopía Electrónica, Universidad Central de Venezuela,
Carrera de Especialista en Reumatología, Universidad de University of Pennsylvania, State University of New
Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina. York; profesor de posgrado, Servicio de Reumatología,
Departamento de Medicina, Hospital Universitario de
Caracas, Universidad Central de Venezuela, Instituto
Javier Molina L., M. D. Médico La Floresta, Caracas, Venezuela.
honorario de Medicina Interna y Reumatología, Universidad Carlos E. Perandones, M. D.
de Antioquia, Medellín, Colombia. Especialista en Reumatología; médico, Sección de
[xxiv]
Reumatología e Inmunología, Departamento de Medicina, César Ramos Remus, M. D.
CEMIC, Buenos Aires, Argentina Especialista en Reumatología; jefe, Departamento de
Reumatología, Centro Médico Nacional de Occidente,
Sonsoles Piera-Velázquez, Ph. D. Instituto Mexicano del Seguro Social; director, Unidad de
Post-doctoral Fellow, División de Reumatología, Investigación en Enfermedades Crónico-Degenerativas, S.
Departamento de Medicina. Jefferson Medical College, C., Guadalajara, Jalisco, México.
Thomas Jefferson University, Filadelfia, Estados Unidos.
Anthony M. Reginato, M. D., Ph. D.
Ricardo A. Pineda Tamayo, M. D. Especialista en Reumatología; profesor, Departamento
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; jefe, de Reumatología, Alergia e Inmunología, Massachusetts
Unidad de Reumatología, Clínica Universitaria Bolivariana; General Hospital, Boston, Estados Unidos.
profesor asistente, Universidad Pontificia Bolivariana,
Medellín, Colombia. Antonio J. Reginato, M. D. (†)
Especialista en Reumatología; Departamento de
Carlos Pineda Villaseñor, M. D. Reumatología, Cooper Medical Center, Robert Wood
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; médico Johnson Medical School, Camden, New Jersey, Estados
adscrito, Departamento de Reumatología, Instituto Nacional Unidos.
de Cardiología “Ignacio Chávez”, México D. F., México.
José Félix Restrepo S., M. D.
Edgard Pinilla, M. D. Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor
Especialista en Ortopedia, Fundación Santa Fé; director, asociado de Medicina Interna y Reumatología; coordinador,
programa de posgrado en Cirugía de Mano, Universidad El Unidad de Reumatología, Universidad Nacional de
Bosque; docente de Ortopedia y Cirugía de Mano, Pontificia Colombia, Bogotá, D. C., Colombia.
Universidad Javeriana, Universidad Colegio Mayor del
Rosario y Universidad El Bosque, Bogotá, D. C., Colombia. Pedro A. Reyes, M. D.
Especialista en Reumatología e Inmunología Clínica;
Luis Fernando Pinto Peñaranda, M. D. director de investigación, Instituto Nacional de Cardiología
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; “Ignacio Chávez”, México. D. F., México.
reumatólogo, Hospital Pablo Tobón Uribe; profesor,
Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín, Colombia. Edgardo Reyes Gutiérrez, M. D.
Departamento de Patología, Instituto Nacional de Ciencias
Bernardo A. Pons-Estel, M. D. Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D. F.,
Especialista en Reumatología; coordinador general, Grupo México.
Latino-Americano de Estudio del Lupus; jefe, Servicio
de Reumatología Instituto Cardiovascular de Rosario; Yvonne Richaud-Patin, Q. C.
investigador adjunto, Departamento de Inmunología, Departamento de Inmunología y Reumatología, Instituto
Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador
Rosario; docente asociado de Reumatología, Hospital Zubirán”, México, D. F., México.
Provincial de Rosario, Rosario, Argentina.
Pablo Riedemann, M. D.
Ramón Pujol, M. D. Especialista en Reumatologia; magíster en Ciencias
Servicio Medicina Interna-UFISS de Geriatría; Hospital (Epidemiología Clínica); profesor asociado; director
Universitari de Bellvitge L´Hospitalet de Llobregat, de postgrado e investigacion, Facultad de Medicina,
Barcelona, España. Universidad de la Frontera, Temuco, Chile.
Andrés Quiceno, M. D. Santiago J. Rivero, M. D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; director Profesor adjunto de Medicina, Departamento de
asociado Programa de Residencia en Medicina Interna, Inmunología Clínica y Reumatología, Escuela de Medicina,
Presbyterian Hospital, Dallas, University of Texas Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile.
Southwestern Medical Center, Dallas, Estados Unidos.
Martín A. Rodríguez, M. D., Ph. D.
Gerardo Ramírez, M. D. Especialista en Reumatología; doctor en Ciencias Médicas;
Especialista en Medicina Interna e Inmunología Clínica; director, Centro Nacional de Enfermedades Reumáticas,
profesor titular, Grupo de Inmunología y Epidemiología Ministerio de Salud y Desarrollo Social; jefe, Servicio de
Molecular, Universidad Industrial de Santander, Reumatología, Hospital Universitario de Caracas, Caracas,
Bucaramanga, Colombia. Venezuela.
Francisco Ramos Niembro, M. D. Arturo Rodríguez de la Serna, M. D.

Especialista en Reumatología; académico titular C, jefe, Especialista en Medicina Interna y Reumatología; consultor
Servicio de Reumatología, Instituto de Investigaciones de Reumatología; jefe clínico, Servicio de Reumatología,
Médico-Biológicas, Universidad Veracruzana, Veracruz, Hospital de la Santa Cruz y San Pablo; profesor asociado de
México.
[xxv]
Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Francisco Sánchez Madrid, Ph. D.
Barcelona, Barcelona, España. Doctor en Inmunología; jefe, Sección de Inmunología,
Hospital Universitario de La Princesa, Universidad
Romeo S. Rodríguez Suárez, M. D. Autónoma de Madrid, Madrid, España.
Investigador titular F, Institutos Nacionales de Salud,
Secretaría de Salud; miembro titular, Academia Nacional de Raimon Sanmartí Sala, M. D.
Medicina y Mexicana de Pediatría; director general, Hospital Especialista en Reumatología; Unidad de artritis, Servicio de
Infantil de México “Federico Gómez”, México, D. F., México. Reumatología, Hospital Clinic, Barcelona, España.
Federico Rondón, M. D. Gabriela Sierra Jiménez, M. D.

Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor Investigadora asociada, Unidad de Investigación en
asistente, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Enfermedades Crónico-Degenerativas, S. C., Guadalajara,
Interna, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, D. C., México.
Colombia.
Luis Humberto Silveira Torre, M. D.
Jorge Rueda G., M. D. Especialista en Reumatología; médico adscrito,
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; Clínica Departamento de Bioquímica, Instituto Nacional de
de Artritis y Reumatología, Instituto de Enfermedades Cardiología “Ignacio Chávez”; profesor de Reumatología,
Osteoarticulares, Centro Médico Imbanaco; profesor ad Universidad La Salle. México, D. F., México.
honorem de Medicina, Universidad del Valle; profesor de
Reumatología, Universidad Libre, Cali, Colombia. Enrique R. Soriano, M. D.
Especialista en Reumatologia; jefe, Departamento de
Alejandro Ruiz-Argüelles, M. D. Información Hospitalaria, Hospital Italiano de Buenos
Especialista en Inmunología; Laboratorios Clínicos de Aires; médico de planta, Sección de Reumatología, Servicio
Puebla, Puebla, México. de Clínica Médica, Hospital Italiano de Buenos Aires y
Fundación Dr. Pedro M. Catoggio para el Progreso de la
Marina Rull G., M. D. Reumatología; profesor asociado de Salud Pública, Instituto
Especialista en Reumatología; Departamento de Universitario Escuela de Medicina Hospital Italiano de
Inmunología y Reumatología, Instituto Nacional de Ciencias Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina.
Médicas y de la Nutrición “Salvador Zubrirán”, México,
D. F. México. María Elena Soto, M. D.
Diego Luis Saaibi S., M. D. investigadora en Ciencias Médicas C, Departamento de
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor, Inmunología, Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio
UNAB, Bucaramanga, Colombia. Chávez”, México. D. F., México.
Miguel Ángel Saavedra Salinas, M. D. Alberto J. Spindler, M. D.

Profesor de posgrado de Reumatología, UNAM; Especialista en Reumatología; jefe, Servicio de
Departamento de Reumatología, Hospital de Especialidades, Reumatología, Hospital A. Padilla, Tucumán; profesor
Centro Médico La Raza, IMSS, México, D. F., México. adjunto de Clínica Medica; profesor, cátedra de posgrado de
Reumatología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional
Gemma Sais, M. D. de Tucumán, Tucumán, Argentina.
Especialista en Dermatología; Servicio de Dermatología,
Hospital de Mataro, Barcelona, España. Ingrid Strusberg, M. D.
Especialista en Reumatología; docente, Cátedra de Medicina
José A. Salas Siado, M. D. Interna, Unidad Hospitalaria de Medicina Interna Nº 2,
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; docente, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de
Facultad de Medicina, Universidad Libre, Universidad Córdoba, Córdoba, Argentina.
Metropolitana y Fundación Universitaria San Martín,
Barranquilla, Colombia. Edwin Stuardo Cajas, M. D.
Especialista en Reumatología; subdirector del posgrado de
Olga Luz Sampedro Tobón, M. D. Reumatología AGAR, FM-UFM, Ciudad de Guatemala,
Especialista en Medicina Física y Rehabilitación; fisiatra, Guatemala.
Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín, Colombia.
María Eugenia Suárez-Almazor, M. D., M. Sc, Ph. D.
Jorge Sánchez Guerrero, M. D., M. Sc. Especialista en Reumatología; profesora de Medicina, Sección de
Especialista en Medicina Interna y Reumatología, Investigación en Servicios de Salud y Sección de Reumatología,
maestría en Epidemiología Clínica; jefe, Departamento de Baylor College of Medicine, Houston, Estados Unidos.
Inmunología y Reumatología, Instituto Nacional de Ciencias
Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D. F., Oscar Suárez Rivera, M. D.
México. Especialista en Ortopedia y Traumatología; México, D. F.,
México.
[xxvi]
Francisco Téllez Zenteno, M. D. José Manuel Vega Ortiz, M. D.
Especialista en Neurología; investigador, Departamento Especialista en Medicina Interna y Reumatología; jefe,
de Neurología y Psiquiatría, Instituto Nacional de Ciencias Servicio de Reumatología, Hospital México, San José, Costa
Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D. F., Rica; profesor de pre y postgrado, Escuela de Medicina,
México. Universidad de Costa Rica; director, programa de postgrado
en Reumatología, Escuela de Medicina, Universidad de
Edgardo David Tobías Arteaga, M. D. Costa Rica, San José, Costa Rica.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; director
científico, CIREI, Bogotá, D. C., Colombia. Patricia Julieta Vélez Sánchez, M. D.
Sergio M. A. Toloza, M. D. reumatóloga, CIREI, Bogotá, D. C., Colombia.
Mary Kirkland Research Fellow, División de Inmunología
Clínica y Reumatología, University of Alabama, Olga Vera Lastra, M. D.
Birmingham, Estados Unidos. Especialista en Reumatología; profesora de posgrado de
Medicina Interna, UNAM; Departamento de Medicina
América G. Uribe, M. D. Interna, Hospital de Especialidades, Centro Médico La Raza,
Mary Kirkland Research Fellow, División de Inmunología IMSS, México, D. F., México.
Clínica y Reumatología, University of Alabama,
Birmingham, Estados Unidos. Antonio Vidaller, M. D.
Especialista en Medicina Interna; Servicio Medicina Interna-
Oscar Uribe Uribe, M. D. UFISS de Geriatría, Hospital Universitari de Bellvitge
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor, L´Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España.
Sección de Reumatología, Universidad de Antioquia,
Medellín, Colombia. Isidro Villanueva Torrecillas, M. D., Ph. D.
Especialista en Reumatología; doctor en Ciencias; Assistant
Rafael Valle, M. D. Professor, Department of Medicine, College of Medicine,
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; jefe, University of Arizona, Tucson, Estados Unidos.
Sección de Reumatología, Hospital Militar, Bogotá, D. C.,
Colombia. Angelina Villasis Keever, M. D., M. Sc.
Especialista en Medicina Interna e Infectología;
Gilberto Vargas Alarcón, Ph. D. Departamento de Infectología, Instituto Nacional de
Investigador en Ciencias Medicas F, Departamento de Ciencias Médicas y de la Nutrición “Salvador Zubirán”,
Fisiología, Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio México, D. F., México.
Chávez”, México D. F., México.
Álvaro Villegas C., M. D.
Gloria María Vásquez D., M. D., Ph. D. Especialista en Ortopedia y Cirugía de Columna; Hospital
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; doctora Pablo Tobón Uribe y Clínica Las Américas, Medellín,
en Ciencias y reumatóloga, Universidad de Antioquia, Colombia.
Medellín, Colombia.
[xxvii]
[xxviii]
PR I M E R A S E C C I Ó N
Conceptos
básicos en
r eum atologí a
[]
C on cierta frecuencia los temas que tratan las bases anatómicas, fisiopatológicas y
genéticas de las enfermedades reumáticas son las menos consultadas por los interesados en
el estudio de la reumatología. Usualmente existe mayor preocupación por el diagnóstico o el
tratamiento de las mismas. El empeño con el que han sido tratados los temas de esta sección y
su forma sencilla y atractiva parecen ser el primer paso para su reivindicación ante el lector. Se
han escrito con gran actualidad y rigor científico lo que permite extender los conceptos aquí
vertidos hacia un estudio más profundo.
El estudio de las enfermedades reumáticas durante la última década se ha distinguido
por el enorme progreso en el entendimiento de los mecanismos moleculares que regulan el
desarrollo del sistema inmune, tanto en condiciones normales como durante una respuesta
autoinmune. Los diferentes capítulos de esta sección nos ofrecen un panorama actualizado
de ello. Podemos reafirmar las bases histológicas de una articulación y lo especializado que
es el cartílago, tejido que no tiene vasos linfáticos ni nervios, pero que distribuye en forma
muy eficiente las cargas que soporta. Gracias a la disposición de sus fibras, en particular de
la colágena, logra rigidez y fortaleza durante la tensión y baja resistencia para la compresión.
También es de utilidad recordar que la membrana sinovial no posee membrana basal, lo
que le confiere una gran versatilidad en el manejo de partículas, células y solutos, desde y
hacia el espacio sinovial; provee además un mecanismo de difusión libre y otro de fagocitosis
activa. Es muy atractivo saber que la membrana sinovial es un tejido altamente especializado
que, además de permitir el paso de linfocitos durante un proceso inflamatorio, contiene
quimiocinas, sus receptores y señales de transducción que actúan en conjunto como
mecanismos de autorregulación.
Actualmente las enfermedades autoinmunes son causa importante de morbilidad y
mortalidad. La mayoría de ellas son incurables o muy difíciles de controlar. Los estudios
inmunológicos convencionales no permiten conocer a fondo su patogenia; sin embargo, algunas
terapias recientes, como el uso de antagonistas del TNF-a, han sido exitosas y estimulan a
seguir el estudio de otros blancos terapéuticos. El contenido de los capítulos sobre células,
citocinas, quimiocinas, anticuerpos y mecanismos de apoptosis proporcionan información
suficiente y actualizada para entender que las enfermedades autoinmunes se desarrollan cuando
los linfocitos autorreactivos pierden la tolerancia y se activan.
A pesar de que los mecanismos por los que esto sucede no son del todo conocidos, se piensa
que la autoinmunidad resulta de una combinación de factores genéticos, la influencia del medio
ambiente (¿infecciones?) y eventos celulares.
Todos los individuos toleramos nuestros tejidos propios y la falla en este
autorreconocimiento ocasiona una respuesta autoinmune, una enfermedad autoinmune o
ambas. Los modelos animales han permitido conocer en detalle los mecanismos de esta falta
de tolerancia, en particular, el estudio de las células CD4+. De la información contenida en esta
sección aprendemos que la tolerancia a lo propio puede ser central y periférica. En la tolerancia
central, los linfocitos inmaduros que reconocen antígenos propios en los tejidos linfoides
(médula ósea, en el caso de los linfocitos B, y el timo, en el caso de las células T) mueren por
[]
apoptosis. Los mecanismos principales de tolerancia periférica son la anergia (no hay función
inmune), la eliminación o muerte celular por apoptosis y la supresión por células T reguladoras.
En estos capítulos se puntualizan los avances logrados en la última década en el
conocimiento del desarrollo y la diferenciación de las células B, las células T, las células
dendríticas y los macrófagos, con especial énfasis en sus receptores celulares, sus productos
solubles y las vías de señalización que regulan estos procesos. Además, en años recientes se han
aclarado aspectos complejos de la respuesta inmune adaptativa, como la regulación del cambio
del isotipo de las inmunoglobulinas, la hipermutación somática y el desarrollo de las células
plasmáticas.
Las bases genéticas de las enfermedades reumáticas expuestas en el capítulo 9 nos llevan a
concluir que, en el futuro inmediato, contaremos con modelos moleculares de cada enfermedad
en que se combinen información genética y ambiental, así como sus diferentes interacciones.
Será importante definir el estado funcional de cada individuo en el contexto de su composición
genética, lo cual ya es una realidad mediante el uso de técnicas modernas a nivel de un solo
gen. Será, también, relevante para clasificar subgrupos moleculares de las heterogéneas
enfermedades que hoy diagnosticamos; ayudará también a predecirlas y a tener información
temprana sobre su desenlace y respuesta terapéutica.
j o r g e a l c o c e r va r e l a
Lecturas recomendadas
1. Middleton J, Americh L, Gayon R, Julián D, Aguilar L, Amalric F, Girard
JP. Endotelial cell phenotypes in the rheumatoid synovium: activated, angiogenic,
apoptotic and leakly. Arthritis Res Ther 2004;6:60-72.
2. Roux JD, Abbas AK. Paths to understand the genetic basis of autoimmune
disease. Nature 2005;435:584-9.
3. JianKun Zhu, XueBin Liu, Chun Xie, Mei Yan et al. T cell hyperactivity in
lupus as a consequence of hyperstimulatory antigen-presenting cells. J Clin Invest
2005;115:1869-78.
4. Feldmann M, Steinman L. Design of effective immunotherapy for human
autoimmunity. Nature 2005;435:612-9.
[]
1
estructur a y función de las
articulaciones
Diego Luis Saaibi S.
u na articulación es la unión de dos o más elementos

esqueléticos, independientemente de si son hueso o car-
C a rtíl ago
El cartílago hialino articular es una estructura de 1 a
tílago. En el cuerpo humano existen tres grandes tipos 5 mm de espesor que cubre la porción articular del hueso
de articulaciones: las que permiten un amplio rango de en las articulaciones de las diartrosis. Es un tejido muy
movimiento o diartrosis (figura 1.1), las no móviles o si- especializado que no contiene estructuras vasculares, lin-
nartrosis y las ligeramente móviles o anfiartrosis (tabla fáticas ni nervios y que está programado para soportar un
1.1).1 En las diartrosis participan diferentes estructuras, ambiente muy especial durante toda la vida del individuo.
a saber, extremos óseos, cartílago, membrana sinovial, Sus funciones primordiales son la de distribuir eficiente
cápsula articular, tendones, ligamentos y, ocasionalmen- y ampliamente las cargas que soporta, disminuyendo el
te, meniscos. Ellas, a su vez, tienen en común el con- estrés observado durante el contacto de las superficies
tar en mayor o menor grado con estructuras vasculares articulares2-4, y la de permitir el movimiento de los dos
(arterias, venas, linfáticos), nervios y sus terminaciones segmentos articulares opuestos.3,5
nerviosas, y un componente celular móvil (leucocitos); Composición del cartílago. El cartílago es una mezcla
este último puede llegar a ser el principal actor en la inde matriz orgánica y componentes celulares. Los condro-
flamación articular. Algunas de estas estructuras, células citos representan menos del 10% del volumen del tejido.
y fibras se discuten a continuación. Por su parte, la matriz orgánica está compuesta de colá-
F i g u r a 1 . 1 . Cártilago, cápsula y hueso

de una articulación interfalángica distal,
como ejemplo de una articulación
diartrodial normal (Tomada con permiso
del American College of Rheumatology).
[]
conceptos básicos en reumatología
T a b l a 1 .1 . T i p o s d e A r t i c u l a c i o n e s
nombre c o m p o n e n t e s a r t i c u l a r e s t i p o s d e m o v i m i e n t o ejemplo
Anfiartrosis típicas o verdaderas Superficies articulares, capa de cartílago Flexión, extensión, rotación, muy Articulación intervertebral
hialino, ligamentos periféricos, fibrocartílago limitado por ligamentos (cuerpos vertebrales y disco)
Diartroanfiartrosis Igual que el anterior, sólo que el ligamento Casi ninguno Articulación de la sínfisis púbica
cuenta con una hendidura que es una
verdadera cavidad articular
Sinfibrosis Dos extremos óseos con un sustancia fibrosa Ninguno Huesos del cráneo
interpuesta
Sincondrosis Dos extremos óseos con un sustancia Ninguno Esfenoides con la apófisis
cartilaginosa interpuesta basilar del occipital
Enartrosis Formadas por un extremo a manera de Todos: flexión, extensión, aducción, Coxofemoral y escapulohumeral
cabeza y otro a manera de cavidad abducción, circunducción y rotación
Condilartrosis Cabeza más o menos prolongada y una Todos los de las enartrosis menos Metacarpofalángicas
cavidad glenoidea rotación
Encaje recíproco Superficies articulares cóncavas y convexas Todos menos rotación Carpometacarpiana del pulgar
Trocleartrosis Mezcla de una polea y una garganta para Flexión y extensión con movimientos Femorotibial interfalángicas
la polea de lateralidad menos extensos manos
Trocoides Un cilindro óseo que da vueltas apoyado Rotación solamente Radiocubital superior e inferior
sobre un anillo osteofibroso que lo rodea
Artrodias Caras casi planas Deslizamiento Astrágalo-calcánea
geno (10% a 30% del peso neto), proteoglicanos (3% a 10% rigidez y la fortaleza durante la tensión y la baja resis-
del peso neto) y agua (60% a 87% del peso neto), junto tencia para la compresión14, propiedades que ayudan a
con una muy pequeña proporción de sales inorgánicas, mantener la estructura del cartílago durante las cargas y
lípidos y otras glicoproteinas.6,7 La distribución de la ma- los movimientos articulares.9
triz y las células varía en las diferentes capas del cartílago. Colágeno. El colágeno es la proteína más abundante
Así, la capa superficial consiste de fibras de colágeno y del cuerpo y es el componente estructural de todos los
condrocitos que se orientan en forma paralela a la super- tejidos como parte de la matriz que soporta las célu-
ficie articular (figura 1.2). En las capas intermedias, las las. La familia del colágeno en los vertebrados incluye,
fibras de colágeno se encuentran orientadas más al azar al menos, 27 tipos de colágeno y 42 tipos diferentes de
y soportan las unidades denominadas condronas, que cadenas alfa.15 De ellos, restringidos sólo al cartilago se
contienen agrupaciones de condrocitos. En las capas más encuentran los colágenos II, IX, X y XI, mientras que
profundas, las fibras de colágeno que tienen una orienta- los colágenos VI y XXI se pueden encontrar en otros
ción casi vertical se insertan en el hueso subcondral cerca tejidos.
de la zona denominada línea de unión o tidemark, con El colágeno presente en el cartílago consiste en haces
una población de condrocitos que se orienta en filas con de fibras de colágeno tipo II que rodean una fibra cen-
orientación vertical8. tral de colágeno XI y tienen en la periferia colágeno IX
Esta distribución asimétrica de células y fibras de en relación 8: 1: 1. Es secretado como un polipéptido de
colágeno a través del cartílago está en relación con las procolágeno, el cual sufre de escisión de sus porciones
funciones mismas de los condrocitos y las propiedades terminales y, posteriormente, hace uniones cruzadas que
físicas del cartílago. Se sabe que los condrocitos son célu- le permiten una conformación de triple hélice, propia de
las sensibles a los cambios de presión, mecanoeléctricos y la fibra de colágeno. Tiene un recambio extremadamente
de concentración de las sustancias en la matriz celular.9 lento que, se calcula, es mayor de 100 años.16-18
Entonces, al ser estimuladas, estas células reaccionan Existe otro tipo de colágeno denominado colágeno
con activación de los canales de iones10, cambios en su asociado con fibrillas (facit) que, presente en cantidades
citoesqueleto11, cambios en la producción de citocinas muy pequeñas, cobra importancia cuando, ligándose a
(especialmente, IL-1β e IL-4), modulación de la respuesta otros colágenos, forma estructuras y uniones estrechas
a las integrinas (especialmente, α5β1)12) y expresión de entre el colágeno, las fibrillas y su medio ambiente.19 Es
receptores para citocinas13, entre otros. La distribución de de particular importancia en la superficie articular del
las fibras, especialmente del colágeno, obedece en parte cartílago, donde mantiene indemne al cartílago cuando
a las propiedades mecánicas más importantes de éste: la éste se ve sometido a fuertes cargas de tensión.20
[]
Estructura y función de las articulaciones
Monómero
Fluído
Intersticial
Ácido
hialurónico
Colágeno
Figura 1.2. Estructura del cartílago normal. Histología con microscopía de luz del F i g u r a 1 . 3 . Diagrama de la distribución de las
cartílago hialino; se puede apreciar la distribución asimétrica de las células en el fibras de colágeno y proteoglicanos en la matriz del
espesor del cartílago (Tomada con permiso de American College of Rheumatology). cartilago.
Proteoglicanos. Embebidas en la matriz celular, exis- las moléculas de agua y los glicosaminoglicanos, que se
ten moléculas de proteínas y polisacáridos que existen comportan entonces como un gel hidrofílico que ocupa
como monómeros o como agregados y que se denominan un volumen considerable en relación con su contenido
proteoglicanos. Los monómeros, como el agrecán, pre- de carbohidratos.
sentan una proteína central (proteína core), sobre la cual Se considera que la distribución asimétrica a través
se unen cerca de 150 moléculas de glicosaminoglicanos.21 de las diferentes capas de cartílago, del colágeno, los pro-
El queratán sulfato y el condroitín sulfato, dos glicosami- teoglicanos, los glicosaminoglicanos y el agua, es la que
noglicanos sulfatados presentes en el cartílago, son cade- permite a este tejido variar sus propiedades materiales
nas poliméricas de unidades de disacáridos repetidas en según la dirección de la carga.25 Este fenómeno, conocido
forma específica22; se distribuyen en forma heterogénea como anisotropía del cartílago, contribuye en forma muy
sobre la proteína central y producen una región rica en eficiente en la absorción y la transmisión de las fuerzas que
queratán sulfato y otra en condroitín sulfato, generando se desarrollan durante la locomoción. Finalmente, vale la
la estructura tridimensional de los proteoglicanos que pena recordar que el cartílago es una estructura dinámica
semeja al “cepillo de botella” (figura 1.3). que cambia de acuerdo con múltiples circunstancias, entre
En el cartílago, los monómeros de proteoglicanos ellas, la edad; de hecho, se espera que con el envejecimien-
forman agregados luego de unir su proteína central a la to se aumente la concentración de glicosaminoglicanos
molécula del ácido hialurónico mediante otra proteína ricos en queratán sulfato y que disminuya la relación de
denominada proteína de unión.18 La cadena de ácido carbohidratos, proteínas, condroitín sulfato y agua.26
hialurónico es una molécula de disacárido no sulfata-
do, tan larga como 4 µm, que facilita la inmovilización Tendones, c á psul a
de los proteoglicanos y le da una estructura rígida a la a rticul a r y lig a mentos
matriz extracelular.23,24 En realidad, gran parte de sus Las tres estructuras principales que limitan, estabi-
propiedades físicas se deben a la distribución espacial lizan y conectan una articulación son los tendones, los
de las moléculas de hidrógeno, oxígeno y nitrógeno, así ligamentos y la cápsula articular. Tienen una función
como a los puentes de hidrógeno que presentan cuando se predominantemente pasiva dado que los que realmente
encuentran en medios ricos en agua. Así, la facilidad para mueven las articulaciones son los músculos. Los liga-
“atrapar” moléculas de agua y sodio se traduce en hidra- mentos y la cápsula conectan una estructura ósea con
tación de los tejidos que son ricos en glicosaminoglicanos. la siguiente aumentando la estabilidad mecánica de las
Los estímulos externos pueden modular esta propiedad articulaciones y limitando el movimiento excesivo de
de hidratación; entre los más importantes está la presión la articulación. Por su parte, los tendones fijan los ex-
externa que es capaz de romper las débiles uniones entre tremos musculares al hueso transmitiendo las fuerzas
[]
tensoras que se traducen, finalmente, en movimiento. El tridimensional de todas estas estructuras hacen que el
contar con el tendón genera en el músculo una distancia hueso sea trabecular (poroso) o cortical (compacto).
óptima entre la masa contráctil, “cuerpo”, y los verda-
deros sitios de acción del músculo, “origen e inserción M e m br a n a si nov i a l
musculares”. La membrana sinovial se define como el tejido blando
Composición. Los tendones y los ligamentos son te- que recubre los espacios de las diartrosis, las vainas ten-
jidos conectivos densos conformados por fibras para- dinosas y las bolsas. La palabra proviene del griego syn,
lelas de colágeno que contienen pocas células y vasos con, y ovium, huevo, nombre que le dio Paracelso por la
sanguíneos. Esta disposición del colágeno permite que apariencia macroscópica del líquido presente en las articu-
los tendones soporten grandes cargas unidireccionales, laciones.28 La definición de la membrana sinovial incluye
mientras que una porción menor de fibras organizadas no sólo la capa superficial de células, sino la matriz espe-
en forma oblicua, menos paralela, le permiten al tendón cializada sobre la cual se soporta o subíntima. Este tejido
soportar las fuerzas tensoras. En sus inserciones óseas, los es una capa continua de células no adherentes distanciadas
tendones cambian gradualmente de un tejido fibroso a un incluso hasta 1-2 mm, que incluye fibroblastos y macrófa-
tejido óseo y en esta unión juega un papel importante el gos especializados predominantemente y donde no existe
colágeno XXII, como se comentó previamente.19,20 membrana basal (figura 1.4). Si bien la matriz extracelular
cuenta con elementos propios de la membrana basal, tales
Hueso como la laminina y el colágeno tipo IV, no hay entactín (una
El hueso es una de las estructuras más fuertes, más glicoproteína sulfatada de gran afinidad por la laminina),
vascularizadas, de mayor recambio y de mayor facilidad la cual une diversos componentes para conformar la mem-
de reparación y reorganización del cuerpo, que respon- brana basal. La ausencia de membrana basal le confiere a la
de rápidamente a las necesidades físicas y metabólicas sinovial una gran versatilidad en el manejo de partículas,
del individuo. Las funciones del sistema esquelético son células y solutos, desde y hacia el espacio sinovial.
las de proveer protección a los órganos internos, proveer Existen múltiples artículos clásicos que describen la
uniones de rigidez cinemática y ser sitio de unión de los rápida absorción de sustancias desde el espacio sinovial,
músculos, facilitando la acción muscular con el corres- las cuales, habiendo sido introducidas en la articulación,
pondiente movimiento corporal. Otras funciones no me- pueden ser detectadas en el espacio subíntimo al cabo de
nos importantes son la hematopoyética, la endocrina y tan sólo unas horas con su posterior ubicación subsino-
el ser reservorio de minerales y diversos oligoelementos, vial y, finalmente, su evacuación a través de los capilares
entre otras sustancias y los linfáticos.29,30 Se considera que ello obedece a un
Composición. Está compuesto de una porción sólida mecanismo pasivo de difusión libre y a otro que involucra
y otra que no lo es (médula ósea). La porción sólida, a su la fagocitosis activa. Así, las funciones de la membrana
vez, consiste de un pequeño número de células (osteo- sinovial incluyen la producción de los componentes del
citos) y matriz extracelular orgánica que la rodea, que líquido sinovial, el facilitar la nutrición del cartílago, la
conforman la unidad estructural del hueso u osteón. El absorción de sustancias desde la cavidad articular y la
rasgo más característico del hueso es su gran contenido inmunovigilancia.
de material inorgánico, en forma de sales minerales, que Estructura. Desde las descripciones clásicas de J. A.
se une íntimamente a la matriz orgánica. Key se acepta que existen tres tipos de membrana sinovial
La matriz orgánica es una combinación de colágeno según las estructuras de la subíntima: fibrosa, areolar
tipo I (principal componente de la matriz extracelular) y adiposa. 31 La sinovial areolar es quizá la forma más
entrelazado por puentes cruzados de moléculas como especializada; es un tejido prominente hacia la luz de la
la piridolina y la deoxipiridolina, proteoglicanos, res- articulación, rico en pliegues y que puede desaparecer
ponsables de cerca de sólo 5% de dicha matriz, y otras con la extensión. La capa de células puede ser de 2 a 3
proteínas no colágenas que incluyen la osteocalcina y la hileras de células, por debajo de las cuales existen capi-
sialoproteína del hueso (tabla 1.2)27. La porción mineral lares, vénulas, nervios y, en algunos casos, diversos tipos
de la materia inorgánica consiste primariamente de calcio de linfocitos. La compleja composición de la matriz le
y fósforo en forma de cristales que semejan la hidroxiapa- confiere la posibilidad de enorme extensión (capa rica
tita, y es responsable de cerca del 65% al 70% del peso del en colágeno), además de un pequeño movimiento libre
hueso seco. Hay que recordar que el agua es abundante en (capa interna con casi ausencia de colágeno). La sinovial
el hueso y es responsable del 25% del peso neto del hueso. adiposa se aprecia fácilmente tapizando los cojines gra-
La materia inorgánica hace del hueso una estructura dura sos de los repliegues laterales, aunque también se puede
y rígida, mientras que el componente orgánico le brinda ver tapizando pequeñas vellosidades; presenta capilares
flexibilidad y elasticidad. La proporción y la disposición superficiales con pequeña diversidad de células y lo usual
[]
Ta b l a 1. 2 . c o m p o n e n t e s d e l a m at r i z ó s e a
nombre c o m e n ta r i o
Fibrinonectina Relativamente abundante, parece regular la diferenciación del osteoblasto

Osteonectina “Conector de hueso”; parece regular la mineralización
Trombospondina Inhibe los precursores de las células óseas
Osteocalcina Une el calcio
Proteína Gla de la matriz Inhibe la mineralización
Sialoproteína del hueso Se une a integrinas, asiste a células cancerosas
Osteopontina Aumenta la angiogénesis, lo cual puede ocasionalmente facilitar la resorción ósea
Proteína de la matriz extracelular Parece inducir osteomalacia
Biglican Función incierta
es que repose sobre un sustrato rico en colágeno, el cual se Se ha demostrado que las células B intervienen activa-
apoya, a su vez, sobre tejido graso. Finalmente, la sinovial mente en el proceso inflamatorio, son fuente de citocinas
fibrosa es muy escasa en células superficiales así como en como el TNF, migran a través del cuerpo y regulan el
el número de capilares con que cuenta; ocasionalmente, flujo de células que transitan hacia el espacio articular,
se aprecian algunas células en el intersticio. función atribuida no sólo a la regulación en la expresión
Sinoviocitos. Se han descrito dos tipos de sinoviocitos, de diversos receptores de adhesión 35, sino a la confor-
uno semejante al macrófago y otro semejante al fibro- mación de un microambiente que facilita la migración, la
blasto. Los sinoviocitos tipo macrófago (células A) son captura y la inhibición de la apoptosis de diversas células
células derivadas de la médula ósea que llegan a la arti- que intervienen en el proceso inflamatorio de la artritis36;
culación a través del torrente sanguíneo durante la em- en los modelos con ratones, la transferencia de estas cé-
briogénesis, así como en los procesos inflamatorios. Están lulas induce artritis, dependiente específicamente de los
caracterizados por contener múltiples proyecciones del sinoviocitos tipo fibroblasto y mediada por el TNF.37
citoplasma en forma de filópodos, mitocondrias, fibrillas Estos dos tipos de sinoviocitos mantienen la homeosta-
intracelulares, vesículas micropinocitóticas, un aparato sis de la articulación en la medida en que las que semejan
de Golgi prominente y numerosas vacuolas (0,4-1,5 µm el macrófago son capaces de fagocitar, liberar citocinas e
de diámetro) que contienen material granular denso.32 iniciar/perpetuar una respuesta inflamatoria; incluso, se
Los macrófagos tienen una alta expresión de esterasas postula que algunas de las células que expresan marcadores
inespecíficas, marcadores propios de los macrófagos de macrófagos se comportan como células dendríticas por
como el CD68, el CD14 y el receptor de inmunoglobuli- su expresión de moléculas tales como la CD1a, la proteína
na FcγRIIIa, entre otros. inflamatoria del macrófago 3α (o CCL20 en la nueva no-
Los sinoviocitos tipo fibroblasto (células B) son cé- menclatura) y su receptor, el CCR6, que son marcadores
lulas mesenquimatosas, avasculares, no epiteliales, que de células dendríticas inmaduras, además de la proteína de
no expresan el marcador CD45 y sí actividad de la enzi- membrana asociada al lisosoma de las células dendríticas
ma uridina difosfo-glucosa dehidrogenasa (UDPGD) y (DC-LAMP), el CD83, y la proteína inflamatoria del ma-
diversas moléculas de adhesión vascular, tales como la crófago 3β (o CCL19) y su receptor el CCR7, marcadores,
molécula de adhesión de la célula vascular 1 o VCAM- a su vez, de las células dendríticas maduras.
1. Su ultraestructura muestra escasas vacuolas de gran Estas células dendríticas tendrían un papel crítico en
tamaño, mitocondrias, vesículas micropinocitóticas y la iniciación del proceso inflamatorio en entidades tales
abundante ergastoplasma y retículo endoplásmico. Su como la artritis reumatoide, dado que tanto las células
superficie es regular, aunque aquéllas que se encuentran dendríticas maduras como las inmaduras podrían migrar
en las capas más profundas de la membrana pueden pre- desde el torrente sanguíneo e interactuar con otras células
sentar largas proyecciones citoplásmicas.32 Estos fibro- inflamatorias perpetuando la inflamación.38 Incluso, se
blastos altamente especializados parecen originarse no podría postular que, así como se ha identificado que las
sólo en las células del intersticio mismo, sino que pueden células dendríticas del intestino podrían ser reservorio de
ser reclutadas del torrente sanguíneo (por ejemplo, en las bacterias39 y que algunas subpoblaciones de leucocitos de
artritis inflamatorias). Entre sus funciones se encuentra las observadas en el intestino inflamado logran unirse al
el secretar los componentes de la matriz intersticial, el endotelio de la membrana sinovial40, las células dendríti-
ácido hialurónico y otras glicoproteínas como la glicina, cas que logren llegar a la membrana sinovial provenientes
que proveen nutrientes para el cartílago y lubricación a del intestino podrían contener gérmenes intracelulares
la superficie articular.33,34 que generaran un estímulo antigénico persistente.41-44
[]
La constante remodelación del tejido es una caracte- el HLADR+ estaban tanto en la membrana sinovial su-
rística propia de la sinovial. Este fenómeno está basado, perficial como en el intersticio. La concentración celular,
entre otros factores, en la presencia de las múltiples célu- en general, fue escasa aunque variable, 0 a 25 células por
las antes mencionadas y sus correspondientes citocinas, campo de gran aumento, aproximadamente 0 a 158 cel/
un equilibrio fluctuante entre la producción de enzimas mm2 con promedio de 33 por campo de gran aumento
que degradan la matriz (metaloproteinasas y catepsinas) o 47 cel/mm2.
y sus inhibidores (inhibidores titulares de las metalopro-
teinasas), además de los componentes de la matriz (co- Va s o s s a ng u í n e o s
lágenos, fibronectina, etc.). Así, las proteínas integrales Los vasos de la membrana sinovial incluyen capilares
de la membrana celular que median la adhesión interce- terminales ricamente ramificados que se ubican cerca de
lular hemofílica, como las caderinas, cobran particular la superficie de la membrana sinovial; algunos de estos
importancia. Durante el desarrollo, son las responsables capilares presentan una membrana basal fenestrada. Los
de la adecuada formación de los tejidos mientras que, en vasos pueden sufrir grandes modificaciones como parte
los adultos, lo son de la conservación de la integridad y del proceso inflamatorio, entre ellas, la de angiogénesis,
la arquitectura de los tejidos. En la membrana sinovial y la modificación del endotelio con la presencia de células
existe la caderina 11, derivada de los sinoviocitos tipo B, la endoteliales altas que recuerda las vénulas poscapilares de
cual parece ser responsable de la adecuada organización los centros germinales de los ganglios linfáticos.
de la membrana sinovial y su forma natural de reacción Por angiogénesis se conoce la formación de nuevos
en procesos inflamatorios como la artritis. capilares a partir de uno ya existente. Involucra diversos
pasos: presencia de un estímulo angiogénico adecuado,
Otras células presentes en la membrana sinovial degradación de la membrana basal, migración endotelial
Recientemente, Singh et al.45 han mostrado estudios (germinación), formación de una luz vascular provisio-
sobre la membrana sinovial de las rodillas en pacientes nal, anastomosis, síntesis de novo de membrana basal y,
sin antecedente de artritis y sin dolor articular. En este finalmente, incorporación de pericitos.46 Se considera
grupo de pacientes “sanos”, se logró identificar linfocitos que es un mecanismo fisiológico en los procesos de cre-
T CD4, CD8, macrófagos y células que expresan el HLA cimiento, reproducción y cicatrización, pero que puede
DR+. No se identificaron linfocitos B. Los linfocitos T se ser anormal en casos de neoplasia o alteraciones inflama-
observaron primordialmente en localización perivascu- torias crónicas tales como la artritis reumatoide.35
lar, mientras que los macrófagos estaban localizados en la Por otra parte, el cambio del fenotipo de los capilares
membrana sinovial superficial y las células que expresan hacia vénulas de endotelio alto parece ser el resultado de
Figura 1.4.
Membrana sinovial.
Se aprecia tejido
conectivo, adiposo y
capilares normales,
subyacentes a la capa
de recubrimiento
compuesta por
sinoviocitos (Tomada
con permiso del
American College of
Rheumatology).
[10]
citocinas vasoactivas e integrinas, propias del proceso ticos, entre ellos: el receptor de hialuronato del endotelio
inflamatorio, presentes en la sinovial, que generan una linfático, un homólogo del CD44 que aparece inicialmen-
migración acelerada de las células inflamatorias.47,48 Así, te en la célula pluripotencial de la linfogénesis como su
las células endoteliales también pueden participar acti- primer marcador (también llamado LYVE-1); el prox1
vamente en los procesos inflamatorios crónicos, aunque (factor de transcripción prospero-relacionado tipo home-
aún existe discusión sobre si estos cambios preceden o box1) marcador que parece señalar la primera verdadera
son el resultado de la activación de la membrana sinovial célula linfática; D6 o β–quimiocina del receptor D6, el
durante el proceso inflamatorio.49,50 VEGFR3 (receptor-3 del factor de crecimiento derivado
Como se ha comentado previamente, estas células del endotelio vascular) y la desmoplaquina que demarcan
pueden sufrir otros cambios fenotípicos con activación, la célula endotelial madura.56
angiogénesis, apoptosis o facilitación de la filtración de
solutos o componentes celulares desde el endotelio y hacia Nerv ios
el intersticio, lo que, si bien facilita la reparación de tejidos, Las diartrosis presentan diferentes tipos de inerva-
puede también aumentar la inflamación sinovial.35,51 ción según la estructura evaluada (tabla 1.3); de hecho,
la membrana sinovial normal muestra gran cantidad de
Linfáticos terminaciones nerviosas sensitivas y simpáticas. Esta rica
El sistema linfático ayuda a drenar el líquido linfático red de terminaciones nerviosas, presentes en la sinovial
del espacio extracelular, mantiene la homeostasis de los y la articulación, interviene no sólo en la sensibilidad al
fluidos, transporta leucocitos y células presentadoras de dolor sino que facilita la propiocepción, tanto para co-
antígenos a los órganos linfáticos y es esencial en la res- nocer la posición de la articulación estacionaria como
puesta inmune a los agentes infecciosos; así, durante la durante el movimiento (o cinestesia), mientras que al-
exposición a un agente inflamatorio, los aferentes linfáti- gunos receptores responden sólo a posiciones extremas
cos son la ruta a través de la cual, y luego de la fagocitosis de la articulación o en ángulos específicos de ubicación
de antígenos, las células dendríticas migran hacia los gan- espacial de la misma.57
glios linfáticos y los órganos linfoides.52,53 Se han descrito Las terminales sensitivas de la membrana sinovial
los linfáticos en la membrana sinovial normal, pero son normal son ricas en neuropéptidos, tales como sustancia
muy difíciles de identificar en un proceso inflamatorio P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina,
como la artritis reumatoide, quizá porque son destruidos mientras que las terminaciones simpáticas se localizan
o sus marcadores estructurales modificados como parte casi exclusivamente alrededor de los vasos sanguíneos. En
de los cambios por la inflamación54 . los procesos inflamatorios se ha descrito una disminución
Recientemente, se ha controvertido la idea de que en la de la inervación en las capas superficiales de la membrana
artritis reumatoide los linfáticos se encontraban ausentes. sinovial y una menor concentración de neuropéptidos
Xu H et al., mediante el uso de tinciones inmunohisto- en las capas profundas, lo cual sugiere disminución de
químicas que identifican el receptor de hialuronato de la neuropéptidos, menor capacidad de proliferación de las
célula linfática, LYVE-1 (receptor específico de linfáticos), terminaciones nerviosas o ambas durante los episodios
han logrado demostrar la presencia de estas estructuras de inflamación.58-60
vasculares, tanto en la membrana sinovial normal como De hecho, es claro que los neuropéptidos juegan un
en la afectada por artritis reumatoide u osteoartritis.55 papel importante en los procesos inflamatorios y la lesión
Formación. Los vasos sanguíneos se desarrollan del tisular que caracteriza a la artritis. Así, el sistema nervioso
mesodermo, inicialmente como precursores de células podría influenciar la respuesta inmune e inflamatoria de
endoteliales, en un proceso denominado vasculogénesis. diferentes formas: por la liberación de neuropéptidos des-
Estos vasos crecen y se ramifican hasta su red final de de las neuronas sensoriales en los sitios de inflamación;
maduración mediante gemación y posterior ramificación por el efecto del sistema autonómico sobre los órganos
(angiogénesis). Los vasos linfáticos aparecen luego que linfoides; por la liberación de hormonas pituitarias y su
se forman los vasos sanguíneos, lo que sugiere un ori- efecto final sobre las células inflamatorias, y por la pro-
gen vascular, pero, a diferencia de los primeros, cuentan ducción de neuropéptidos por los leucocitos y las células
sólo con células endoteliales con uniones intercelulares mesenquimatosas.
débiles y no tienen fenestraciones, membrana basal ni
pericitos, lo que los hace una estructura muy permeable For m ación de l a
a las macromoléculas y a la migración de células y de c av i d a d s i n o v i a l
patógenos.56 El proceso de formación de las articulaciones sino-
En la actualidad, existen diferentes marcadores que viales ocurre entre dos segmentos opuestos de hueso y
pueden facilitar el adecuado reconocimiento de los linfá- obedece a una detallada secuencia de eventos. Luego del
[11]
periodo de condensación celular precondrogénica, se ob- una intrincada red local que modula, en tiempo y can-
serva la formación de la matriz del cartílago en la extremi- tidad y en forma sinérgica, la síntesis de hialuronan y la
dad en crecimiento. Esta matriz del cartílago inicialmente expresión de CD44.65
atraviesa la zona de la futura articulación para, más tarde, Migración de células hacia la membrana sinovial.
desarrollar metaplasia hacia una región no condrogéni- La membrana sinovial es una estructura altamente es-
ca denominada interzona.61 La interzona representa un pecializada que, además de permitir el tránsito usual de
centro muy activo en la expresión de señales y diversos leucocitos (procesos de vigilancia), puede reclutar rápi-
marcadores que incluyen la proteína 1 morfogénica deri- damente diversas células inflamatorias en los procesos
vada del cartílago (CDMP-1), la cual es idéntica al factor tanto de reparación tisular como de inflamación o artri-
de diferenciación del crecimiento 5 o GDF-5, las proteínas tis. El tránsito de leucocitos hacia una sinovial inflamada
morfogénicas del hueso (BMP), BMP-2, BMP-4, así como incluye la presencia de quimiocinas, sus receptores y las
sus antagonistas la cordina y la noggin.62,63 El aumento en señales de transducción que éstos generan, incluso las
la síntesis de hialuronan y la expresión de proteínas que β-arrestinas y las cinasas del receptor G que actúan como
se unen al hialuronan, tales como el CD44, delimitan la posibles autorreguladores.35
línea de la futura articulación.64 Existen moléculas que intervienen en la “captura” de
Entre los mecanismos involucrados en el desarrollo leucocitos (selectinas, CD44, CX3CR1 y sus ligandos) y
de la articulación se cuentan el movimiento y la relación otras que lo hacen en el proceso de adhesión firme de-
entre las células y la matriz intersticial.65 La presencia de pendiente de la activación (integrinas y las moléculas de
movimiento, aun por periodos tan cortos como 10 minu- adhesión intracelular, ICAM) que, finalmente, logran la
tos, genera señales intracelulares en las células sinoviales migración a través del endotelio.35,67-69 Este sistema es
semejantes a fibroblastos que pueden permanecer hasta redundante, dado que involucra múltiples ligandos para
por 24 horas y que conllevan una producción exagerada cada receptor y múltiples receptores para cada ligando,
de hialuronan y aumento en la expresión de CD44. Al y se ha observado su expresión exagerada en procesos
parecer, estos procesos están mediados por señales inter- patológicos como la artritis.
celulares que incluyen las cinasas reguladoras de señales Más recientemente, se han identificado nuevos recep-
extracelulares (ERK) 1 y 2 y las proteín cinasas activadas tores de superficie celular denominados receptores de
por mitogénesis (MAPK), entre otras.66 leucocitos semejantes a inmunoglobulina (LIR). Estos
Se considera que la concentración de hialuronan en la receptores parecen modular las interacciones con células
interzona es la que finalmente determina el desarrollo de mediante inhibidores ligados a tirosín-cinasa en forma
la cavidad sinovial. Así, una pequeña concentración de directa o luego de la interacción con los receptores Fc de
hialuronan se traduce en mayor capacidad de agregación la inmunoglobulina gamma. Entre las células que pueden
de las células, mientras que un exceso del mismo disgrega migrar a la membrana sinovial, se encuentran los linfo-
las células y genera el espacio sinovial. G. P. Dowthwait citos (T y B), los polimorfonucleares, los macrófagos, las
et al. han demostrado, también, que existe una estrecha células dendríticas y los mastocitos, entre otras.
relación entre la célula y la matriz, en lo que se considera
Ta b l a 1 . 3 . T i p o s d e I n e r va c i ó n
e s t r u c t u r a t i p o d e i n e r va c i ó n f u n c i ó n
Cápsula – Corpúsculos globulares encapsulados delgados Mecanorreceptores dinámicos y estáticos

– Corpúsculos globulares encapsulados gruesos Mecanorreceptores dinámicos y estáticos
– Plexos tridimensionales de fibras amielínicas Receptor nociceptivo
Ligamentos – Corpúsculos fusiformes encapsulados delgados Mecanorreceptores dinámicos
– Terminales amielínicas libres Receptor nociceptivo
Hueso subcondral y periostio sinovial – Terminales amielínicas libres Receptor nociceptivo
Menisco – Corpúsculos fusiformes y globulares encapsulados Mecanorreceptor
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Homing and cellular traffic in lymph
[14]
2
fundamentos de la
inflam ación
Carlos E. Perandones
Roberto Miguel Arana
I n t r o d u cc i ó n tiltransferasa de histamina a N-metilhistamina o, por

La inflamación, que se define como la respuesta de los medio de la diamino-oxidasa, a metabolitos inactivos.
tejidos vivos a la injuria, consiste en un complejo meca- Además de los efectos inflamatorios que se detallan
nismo que involucra células, activaciones enzimáticas luego, la histamina es un importante mediador de la res-
y liberación de mediadores, cuyo resultado es extrava- puesta alérgica inmediata por interacción de alergenos
sación de fluidos, migración celular, daño e intentos de con la IgE, un regulador de la secreción ácida gástrica
reparación tisular por medio del cual un tejido intenta por medio de sus receptores H2 y un neurotransmisor
defenderse.1 Actualmente se acepta que existen en biolo- del sistema nervioso central con mayor concentración de
gía ejemplos de agresión que no son seguidos por inflama- receptores en el hipotálamo. En la actualidad, se acepta
ción; tal es el caso de la muerte celular programada que la existencia de, por lo menos, tres receptores: los H1 que
sucede luego de la acción de algunas noxas y que carece median la mayoría de las respuestas inflamatorias, los
de la típica respuesta inflamatoria. H2 que regulan fundamentalmente la secreción gástri-
En un número significativo de enfermedades reumá- ca, aumentándola, y los H3 que juegan una función re-
ticas, la inflamación es el mecanismo fisiopatológico pre- gulador o de feedback en diferentes tejidos; se localizan
ponderante aun cuando se desconozca la noxa inicial. esencialmente en terminales nerviosas centrales y en el
A continuación, se describen en forma separada los sistema cardiovascular. Los tres receptores se acoplan a
efectores de la inflamación y se debe aceptar que cualquier la proteína G y su activación conduce a la disminución
respuesta inflamatoria es el resultado de su interacción y, del flujo de calcio intracelular.
en particular, que la importancia relativa de cada uno de La histamina, además de sus efectos directos sobre los
ellos es lo que determina su peculiaridad. mecanismos fisiopatológicos de la inflamación, es capaz
de aumentar la producción local de prostaglandinas y
oxido nítrico, que son también mediadores de la respuesta
Efec tor es de l a inflamatoria.
infl a m ación El efecto vasodilatador es mediado fundamental-
mente por estimulación de receptores H1 y, secundaria-
Solubles. Aminas vasoactivas mente, por los receptores H2 localizados en el músculo
Histamina o β-aminoetilimidazol vascular, que son también parcialmente responsables
La histamina es sintetizada a partir de la histidina por de dicha respuesta. La histamina no sólo induce vaso-
medio de una enzima que se puede inducir, la L-histidina dilatación directa sobre los vasos sino que, además, es
decarboxilasa, y se almacena predominantemente en los capaz de inducir vasodilatación indirecta por medio del
gránulos secretorios de las células cebadas o mastocitos efecto sobre las terminales nerviosas. El aumento de la
en los tejidos y en los basófilos en la sangre. Su concentra- permeabilidad capilar es mediado esencialmente por la
ción es, por lo tanto, mayor en los tejidos con alta cantidad acción sobre los receptores H1, al inducir la contracción
de estas células, como la mucosa bronquial e intestinal de las células endoteliales y permitir el paso de proteínas
y la piel. A su vez, se metaboliza por medio de la N-me- plasmáticas y fluidos, con la formación de edema. Esta
[15]
permeabilidad, sumada al reclutamiento de células de la que conduce a la generación de cininas activas. Esta acti-
sangre mediado por la expresión exagerada de moléculas vación es inducida por una variedad de causas tales como
de adhesión que induce, es uno de los pasos esenciales de daño tisular, infecciones o reacciones alérgicas.2,3
la respuesta inflamatoria. Otras acciones conocidas, de Estos polipéptidos activos se originan por clivaje del
diferente importancia en la respuesta inflamatoria, son el cininógeno plasmático, originado en el hígado. Se cono-
efecto sobre las terminales nerviosas que produce dolor, cen dos cininógenos, uno de alto peso molecular (high
una acción inotrópica y cronotrópica sobre el corazón, la molecular weight, HMW) y otro de bajo peso molecular
broncoconstricción y la capacidad de contraer el músculo (low molecular weight, LMW). El primero es sustrato de
liso del tubo digestivo y el útero. Algunas funciones de la proteasas plasmáticas y tisulares, mientras que el segundo
histamina se encuentran sintetizadas en la tabla 2.1. es solamente sustrato para la síntesis de cininas tisulares.
Si bien varias proteasas pueden generar cininas, las más
Serotonina o 5-hidroxitriptamina específicas, capaces de liberar bradicinina y calidina, son
La serotonina es sintetizada a partir del aminoácido llamadas calicreínas. Éstas, a su vez, surgen de precur-
triptófano por medio de la enzima triptófano hidroxilasa, sores plasmáticos, llamados precalicreínas plasmáticas
seguida por la acción de la L-5 triptófano decarboxilasa. que se originan en el hígado, o bien de precursores tisu-
La principal vía de degradación es mediante la mo- lares, llamados precalicreínas tisulares que están regu-
noaminooxidasa (MAO), especialmente el tipo A, cuyo lados localmente, por ejemplo, por hormonas específicas
producto final es el ácido 5-hidroxindolacético (5HIA). o neurotransmisores. La conversión de precalicreínas a
Por otro lado, las plaquetas que no sintetizan serotonina, calicreínas es también mediada por proteasas. La más
captan de nuevo la disponible en plasma, contribuyendo importante en la conversión de la precalicreína plasmá-
a la disminución o al cese de su actividad. tica es el factor XII de la coagulación, o factor Hageman,
La serotonina se encuentra en mayor concentración que suele activarse por contacto y que muestra un punto
en las células enterocromafines del tubo digestivo, espe- en común entre la cascada de coagulación y estos impor-
cialmente en el duodeno, en las plaquetas y en regiones tantes mediadores de la inflamación.
del sistema nervioso central donde actúa como neuro- El catabolismo principal de las cininas es por acción
transmisor y neuromodulador. de carboxipeptidasas, conocidas como cininasas y, se-
Esta amina actúa por medio de 15 subtipos de recep- cundariamente, por acción de la enzima convertidora
tores, por lo menos, que se agrupan en 4 grupos funcio- de angiotensina, especialmente sobre la bradicinina. La
nales, conocidos como 5-HT1 a 5-HT4. Estudios recientes vida media plasmática de las cininas es muy corta y son
identificaron los grupos de receptores 5-HT5 a 5-HT7, capaces de ser depuradas rápidamente en el paso por te-
pero su función es aún desconocida. Los 5-HT1, 5-HT2 jidos ricos en estas enzimas.
y 5-HT4 son miembros de la superfamilia de receptores La bradicinina, cuyo nombre deriva de la capacidad
acoplados a la proteína G, mientras que el 5-HT3 es un de inducir lentamente contracciones del músculo liso,
receptor ligado a los canales iónicos. es un nonapéptido y la calidina o lisil-bradicinina es un
Entre los múltiples efectos atribuidos a la serotonina decapéptido semejante a la bradicinina con el agregado
por la importancia en los mecanismos inflamatorios, de- de un aminoácido lisina.
ben mencionarse el aumento de la agregación plaqueta- Las cininas actúan a través de dos receptores especí-
ria, el efecto vasoconstrictor, la contracción del músculo ficos denominados B1 y B2. Los receptores B2 son los más
bronquial, el efecto inotrópico y el cronotrópico sobre el abundantes y responsables de la mayoría de los efectos de
corazón. Sobre el músculo liso intestinal su efecto es de las cininas en condiciones fisiológicas, pero los receptores
contracción o relajación, según la diferente distribución B1 son capaces de expresarse exageradamente en presen-
de los receptores en cada segmento; y entre los inductores cia de inflamación, en cuyo caso su efecto pasa a ser el
de liberación digestiva más importantes se encuentran la predominante. El B2 pertenece al grupo de los receptores
acetilcolina, la noradrenalina, el pH y la presión intralu- acoplados a la proteína G.
minal. Las funciones involucradas en la inflamación se Las cininas son poderosos inductores de dolor, por
encuentran sintetizadas en la tabla 2.1. acción directa sobre las terminales sensitivas y por acción
indirecta mediante la liberación de mediadores como la
Cininas sustancia P. Otros efectos atribuidos a las cininas, y de
El nombre de cininas se ha adoptado para todo un importancia en la fisiopatología de la inflamación, son la
grupo de péptidos autacoides, y calidina y bradicinina se capacidad de inducir vasodilatación o vasoconstricción,
refieren a los componentes plasmáticos del mismo. efecto dual que depende del estado del vaso. En los vasos
Su síntesis, esquematizada en la figura 2.1, se produce sanos produce dilatación, mientras que en los dañados
por activación de una cascada de reacciones proteolíticas produce vasoconstricción. Otro efecto significativo es la
[16]
Fundamentos de la inflamación
T a b l a 2 .1 . F u n c i o n e s d e l a s a m i n a s va s oac t i va s y d e l a s c i n i n a s
h i s ta m i n a serotonina cininas
Vasos Vasodilatación Vasoconstricción Vasodilatación o vasoconstricción

Aumento de la permeabilidad Aumento de la permeabilidad
Corazón Inotrópico Inotrópico Cronotrópico
Cronotrópico Cronotrópico Cardioprotección de isquemia
Bronquio Broncoconstricción Broncoconstricción Broncoconstricción
Intestino Contracción Contracción o relajación Contracción
Útero Contracción Contracción Contracción
Sistema nervioso periférico Estimulación de las terminales nerviosas Estimulación de las terminales nerviosas Estimulación de las terminales nerviosas
Sistema nervioso central Neurotransmisor Neurotransmisor Aumento de la permeabilidad
de la barrera hematoencefálica
Otros Aumenta la secreción gástrica Aumenta la agregación plaquetaria Aumenta la secreción de sustancia P,
Aumenta la secreción de óxido histamina, óxido nítrico y prostaglandinas
nítrico, cininas y prostaglandinas Activa los osteoclastos
Atopias Espermatogénesis
F i g u r a 2 .1 . S í n t e s i s d e l a s C i n i n a s cir secreción de IL-1 y factor de necrosis tumoral alfa

(TNF-α) entre otros, así como también la liberación de
A. Cininas plasmáticas histamina de sus depósitos naturales. Algunas funciones
Inhibidor C1 inflamatorias se encuentran sintetizadas en la tabla 2.1.
A2Macroglobulina Se ha postulado que las cininas tienen una función
Cininógeno significativa en la fisiopatología de enfermedades reumá-
(HMW)
ticas específicas como la artritis reumatoide, al igual que
en el aumento de la reabsorción ósea en algunos estados
Calicreína
Factor XII (Proteasas) plasmática inflamatorios crónicos.4
Precalicreína Productos del ácido araquidónico
Contacto Cinina
Prostaglandinas y leucotrienos
B. Cininas tisulares Su síntesis a partir de los lípidos presentes en las mem-
branas celulares se ha esquematizado en la figura 2.2. La
Cininógeno biosíntesis de los eicosanoides se inicia por la activación
(HMW)
(LMW) de la fosfolipasa A2 y la liberación de ácido araquidónico
a partir de los fosfolípidos de membrana. Posteriormente,
Proteasas locales Calicreína por acción de las ciclooxigenasas (COX) o PGH2 sintetasas,
tisular
se transforma en prostaglandinas (PG) y tromboxano; o,
Precalicreína por acción de la lipooxigenasa, en leucotrienos. Los leuco-
trienos están involucrados fundamentalmente en la fisio-
Cinina patología del asma y exceden el interés de este capítulo.
En 1991, se demostró la existencia de dos isoenzimas de
Aldosterona, andrógenos, vagal.
ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), si bien había evidencias
que sugerían la presencia de otras ciclooxigenasas muchos
contracción bronquial y la contracción del músculo liso años antes. La ciclooxigenasa es una enzima limitante en
intestinal y uterino. Las cininas plasmáticas aumentan la síntesis de prostaglandina al convertir el ácido araqui-
la permeabilidad en la microcirculación de las vénulas, dónico en PGH2. Actualmente, se acepta la existencia, al
generando separación de las células endoteliales y au- menos, de tres isoformas de esta enzima (COX-1, COX-2,
mentando la presión hidrostática, lo que conduce a la COX-3); algunas de sus diferencias se encuentran esque-
formación de edema. La estimulación de algunas células matizadas en la tabla 2.2. La COX-1 se expresa en forma
inflamatorias por parte de las cininas es capaz de indu- constitutiva y cumple un papel importante en la fisiología
[17]
Figura 2.2. Sintesis de Eicosanoides de la endoperóxido sintetasa de prostaglandina. La PGE2
es, a su vez, capaz de inducir IL-6.
Fosfolípidos
Otras prostaglandinas en la zona de inflamación son
la PGF2α, la PGD2, la prostaciclina y el tromboxano A2
Fosfolipasa A 2
(TXA2). La concentración de estos productos no supera
el 25% de la de la PGE2. La prostaciclina es el más impor-
tante de éstos; es un potente vasodilatador, tiene efecto
hiperalgésico, en el endotelio es antitrombótico y en la
Acido araquidónico
mucosa estomacal cumple una función citoprotectora. En
Ciclooxigenasa 5 Lipooxigenasa
la tabla 2.3 se encuentran esquematizadas las funciones
de las principales prostaglandinas.
PGH2 Leucotrienos (LTB4)
La conversión de PGH2 a PGE2 está mediada por una
enzima recientemente identificada y conocida como PGE2
sintetasa. Al igual que las ciclooxigenasas, se conoce una
PGE2 sintetasa constitutiva y una PGE2 sintetasa que pue-
Prostaglandinas
(PGE2 PGI2 TXA2) de ser inducida por estímulos inflamatorios como IL-1ß y
TNF-α. La primera se encuentra en el citoplasma, mien-
tras que la segunda, en la membrana perinuclear.
Evidencias recientes muestran que el producto final
de los tejidos, ya que genera prostaglandinas que inter- del metabolismo de PGD2, el 15-deoxi-∆12,14-PGJ2 (15d-
vienen en la homeostasis de los mismos. La COX-2 está PGJ2), tiene propiedades antiinflamatorias. Puesto que
casi ausente en condiciones fisiológicas y se expresa en tanto la PGE2 como la PGD2 son los productos del ca-
forma exagerada por estímulos inflamatorios y factores tabolismo de una ciclooxigenasa común, la cantidad de
de crecimiento entre otros, si bien, como muestra la tabla cada una depende de la eficiencia relativa de sus sintetasas
2.2, las cantidades constitutivas en el sistema nervioso específicas en diferentes condiciones. La modulación de
central, el endotelio y el riñón, explican algunas de sus la expresión y la actividad de estas enzimas podría ser un
funciones aceptadas actualmente. Así, se ha involucrado blanco terapéutico de mayor especificidad en el futuro.7
en la fisiopatología de enfermedades neurológicas, en la
regulación del flujo plasmático renal, en el efecto gonado- Óxido nítrico
trófico preovulatorio del folículo ovárico y en la expresión El óxido nítrico es un radical débil, sintetizado a partir
exagerada de distintos tumores. de la L-arginina por medio de una familia de enzimas
Hace más de treinta años, Flower y Vane postularon denominada sintasa de óxido nítrico (SON) virtualmente
la presencia de una tercera ciclooxigenasa al estudiar el en cualquier célula mamífera, pero fundamentalmente
efecto del acetaminofén sobre la síntesis de prostaglandi- en neuronas, macrófagos, neutrófilos, plaquetas, células
nas en el sistema nervioso central.5 Recientemente, esta endoteliales y músculo liso. Se conocen hoy tres isoformas
tercera isoforma, COX-3, fue clonada y muestra caracte- de sintasa de óxido nítrico, dos de ellas son constitutivas
rísticas catalíticas semejantes a la COX-1 y COX-2, pero (cSON), producidas en neuronas (SON1 o nSON) y en el
a diferencia de ellas, predomina en el sistema nervioso endotelio (SON3 o eSON), y una forma que se puede in-
central, es citoplasmática y es capaz de ser inducida por ducir (SON2 o iSON) y responsable de la gran producción
antiinflamatorios.6 El siguiente paso metabólico es la de óxido nítrico durante la inflamación. Las sintasas de
conversión de PGH2 en diferentes prostaglandinas, por óxido nítrico constitutivas son críticas para la fisiología
medio de enzimas recientemente identificadas. normal, ya que este óxido nítrico sirve para mantener
La PGE2 es el eicosanoide predominante en la infla- una adecuada perfusión, regular la permeabilidad mi-
mación humana. Es capaz de producir vasodilatación, crovascular, modular la agregabilidad plaquetaria y su
eritema y, sin bien no es capaz per se de producir dolor, adhesión endotelial, y regular la adhesión leucocitaria al
hay evidencias que sugieren que sensibiliza los recepto- endotelio; así es como su inhibición es capaz de causar
res para la acción de mediadores del dolor, de la misma daño tisular. A la inversa, la producción de óxido nítrico a
manera que lo hace con receptores para la acción de la partir de iSON es capaz de producir lesión en condiciones
histamina y la cinina. Además, su síntesis es capaz de fisiopatológicas, lo cual sugiere un efecto dual del óxido
aumentar por acción de estos dos últimos mediadores. nítrico. Debe destacarse que este paradigma de los efec-
Es un potente pirético. Su producción es estimulada por tos del óxido nítrico ha sido puesto en duda en modelos
IL-1, el factor de crecimiento derivado de plaquetas y el recientes de inflamación y seguramente su papel debe
factor de crecimiento epidérmico a través de la inducción ser diferente en situaciones de inflamación aguda versus
[18]
Ta b l a 2 . 2 . C i c l o ox i g e n a s a s
I s o f o r m a s d e c i c l o o x i g e n a s a
COX - 1 COX - 2
Constitutiva Sí Sí
(en la mayoría de los tejidos) (sistema nervioso central, riñón, endotelio)
Se puede inducir No Sí
(por inflamación, cambios hemodinámicos,
deprivación salina, gonadotrofinas)
Inhibición Responsable de los efectos adversos de los AINE Responsable de los efectos terapéuticos de los AINE
Peso molecular 71 kd 70 kd
Secuencia aminoácidos Similitud del 60% con COX-2 Similitud del 60% con COX-1
Ácido acetilsalicílico Acetila la serina 530 Acetila la serina 516 (altas dosis)
Enzima acetilada No puede metabolizar el ácido araquidónico Puede metabolizar el ácido araquidónico
Km y Vmax para el ácido araquidónico Similar Similar
Expresión exagerada Tumores de colon y próstata, mama, poliposis familiar,
folículo ovárico preovulatorio
AINE: antiinflamatorios no esteroideos
Ta b l a 2 . 3 . Ef e c t o d e l a s p r o s t a g l a n d i n a s p r i n c i p a l e s
P r o s t a g l a n d i n a ( PGE 2 ) P r o s t a c i c l i n a ( PGI 2 ) T r o m b o x a n o ( T XA 2 )
Dolor Sí Sí Sí
Vasos Vasodilatación o vasoconstricción Vasodilatación Vasoconstricción
Plaquetas -- Disminuye adhesividad Aumenta adhesividad
Eritema Sí Sí --
Secreción gástrica Disminuye Disminuye --
Bronquios Broncodilatación Broncodilatación Broncoconstricción
Circulación pulmonar Vasodilatación Vasodilatación Vasoconstricción
Ductus arteriovenosos Cierre -- Cierre
Renina Liberación Liberación --
Otros efectos Fiebre
Angiogénesis
Natriurética
Contracción del músculo intestinal y uterino
Inducción del parto
Ovulación
inflamación crónica. La iSON es inducida por otros me- del citocromo C, modulando así las cadenas enzimáti-
diadores de inflamación, como histamina, cininas, IL-1, cas de respiración mitocondrial. Al igual que el pH y la
IL-17 y el TNF-α, lo cual sugiere mecanismos de perpe- temperatura, entre otros, es también capaz de desplazar
tuación del daño en condiciones de inflamación. Por su la curva de disociación de la hemoglobina, intervinien-
parte, el óxido nítrico es capaz de estimular o inhibir la do así en el aporte de O2 a los tejidos. En conjunto, esto
síntesis de prostaglandinas, según la concentración del muestra que el óxido nítrico es un factor importante en
primero, en pequeñas cantidades estimula y en grandes el mantenimiento de la integridad del flujo en la micro-
cantidades inhibe. circulación, elemento crítico hoy de la fisiopatología de
El óxido nítrico en la microcirculación es capaz de la sepsis, a tal punto que su producción excesiva, al me-
regular la permeabilidad capilar, producir vasodilatación, nos en dichos modelos, sugiere que tiene algún efecto
es antiagregante plaquetario, actúa sobre la deformabi- de protección de la microvasculatura.8,9 En tejidos espe-
lidad de los eritrocitos y la adhesividad de las plaquetas cíficos como, por ejemplo, el digestivo, el óxido nítrico
y los leucocitos, y, además, es un inhibidor de la oxidasa regularía la permeabilidad epitelial; así, el producto de
[19]
las sintasas de óxido nítrico constitutivas mantendría la Complemento
barrera de la mucosa intacta y su disfunción intervendría Se describe detalladamente en el capítulo 5 de este
en los mecanismos fisiopatológicos de las enfermedades libro. Este conjunto de proteínas y reguladores, activados
inflamatorias intestinales10 y, también, jugaría un papel por las vías clásica, alternativa o de lectina, tiene como
en el compromiso pulmonar de la escleroderma.11 Ade- funciones principales la capacidad de liberar mediadores
más de los mecanismos descritos en la inflamación, no (anafilactoides), atraer células circulantes (quimiotácti-
deben olvidarse sus funciones antioxidantes; así es como cas), adherirse a las membranas celulares para facilitar
reacciona rápidamente con el superóxido para inactivar su fagocitosis (opsonizante) o inducir cambios en las
sus actividades biológicas, disminuye la migración de membranas que facilitan su lisis (líticas), todas funciones
neutrófilos, fuente principal de oxidación en sitios de centrales de cualquier respuesta inflamatoria.
inflamación, e inhibe la oxidasa de NADPH, el sistema
generador de superóxido encontrado primariamente en Células
los fagocitos. Se describen en detalle en el capítulo 3 de este libro.
Las células juegan un papel central en la respuesta infla-
Moléculas de adhesión matoria por tres motivos. Primero, tienen capacidad para
El papel principal de estas substancias (ver capítulo 4) identificar partículas extrañas y fagocitarlas (neutrófilos
es el de permitir la llegada y la localización de las células o monocitos) induciendo la formación de fagolisosomas,
inflamatorias al tejido. Esto se realiza por la interacción que inician el proceso de degradación enzimático de los
de moléculas de adhesión presentes en las células circu- agentes extraños. Segundo, tienen capacidad de liberar
lantes de la sangre con su complementaria presente en el productos químicos al medio inflamatorio, que contri-
endotelio vascular. Su expresión se encuentra regulada buyen al daño tisular (proteasas, radicales superóxidos),
por varios de los mediadores previamente descritos y al- así como también la producción y la liberación de media-
gunas jugarían un papel central en ciertas enfermedades dores (citocinas, serotonina, histamina). Tercero, actúan
reumáticas.12 como células presentadoras de antígeno para iniciar una
respuesta inmune más específica.
Citocinas
Como se puede apreciar en los capítulos 6 y 7, algunas Infl a m ación aguda
citocinas intervienen en los procesos de maduración de y crónic a
las distintas líneas celulares que posteriormente partici- La inflamación aguda es la respuesta inflamatoria ini-
pan en los fenómenos inflamatorios (factor estimulante cial a las noxas, generalmente virulentas como gérmenes
de colonia de granulocitos, IL-3). Otras tienen efectos más piógenos o cristales. Se caracteriza esencialmente por
específicos en la respuesta inmune que sigue a la presen- una reacción vascular e infiltración de los neutrófilos y
tación antigénica y sus consecuentes activaciones (IL-2, macrófagos. Ésta, a su vez, puede evolucionar a formas
IL-4, INFγ). Finalmente, otras intervienen en los distintos crónicas.
pasos de las respuestas inflamatorias con características La inflamación crónica es la respuesta a noxas de otro
específicas como la estimulación de la angiogénesis (IL- tipo, como la secundaria a infecciones intracelulares
8), la expresión exagerada de moléculas de adhesión (IL-1, como la tuberculosis o la que sigue a respuestas inmu-
IL-8), la proliferación fibroblástica (factor de crecimiento nes específicas. Así, los infiltrados característicos son los
derivado de plaquetas), la disminución (IL-4) o aumento linfocitos, plasmocitos y macrófagos, acompañados de
(IL-17) de las metaloproteinasas, la inducción de cola- proliferación fibroblástica.
genasas (IL-1, TNF-α), la quimiotaxis de los eosinófilos Debe entenderse que esta división es, a veces, arbitra-
(IL-5) o de los neutrófilos (IL-1, IL-8), la producción de ria ya que suelen encontrarse elementos de ambos tipos
reactantes de fase aguda (IL-6, IL-11), la fiebre (IL-1), de inflamación, muchas veces simultáneamente.
etc.1,13 Muchas de ellas han sido responsabilizadas como
centrales en la fisiopatología de enfermedades inflamato-
rias y potenciales blancos terapéuticos.13-18
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[21]
3
Células del
sistem a inmune
Gloria María Vásquez D.
I n t r o d u cc i ó n las células T en roedores.2 El estudio de estas células en

La respuesta inmune en los vertebrados puede catego- humanos ha sido más difícil por la falta de marcadores
rizarse como respuesta inmune innata y respuesta inmu- y de conocimiento de las condiciones de crecimiento de
ne adaptativa. La respuesta inmune innata está mediada este tipo de células. Las evidencias obtenidas hasta hoy
por los macrófagos, las células dendríticas y, en general, posicionan las células dendríticas como derivadas de un
por todas las células con capacidad de ser presentadoras complejo linaje cuya responsabilidad es orquestar el sis-
de antígeno. La inmunidad innata se caracteriza por una tema inmune. Esta afirmación se basa en el conocimiento
respuesta rápida, lo que la hace muy importante en las de que ellas son las encargadas de destruir el material
fases tempranas de las infecciones. Por su parte, la res- “peligroso”, como el resultante de las infecciones, de las
puesta inmune adaptativa está mediada por los clones de células tumorales y otros, pero además existen evidencias
linfocitos B y T y se caracteriza por su especificidad y su de su participación en el mantenimiento de la tolerancia
capacidad de memoria.1 central y periférica3,4 (figura 3.1).
Célul a s de l a r espuesta Localización y características

i nmune i nn ata Las células dendríticas están presentes en los órganos
Las células de la respuesta inmune innata son conoci- linfáticos, en los epitelios de la piel y de los órganos di-
das como células especializadas presentadoras de antíge- gestivo y respiratorio, así como en la mayor parte de los
no. Constituyen una población de células encargadas de órganos parenquimatosos. Estas células se identifican
captar microorganismos y otros antígenos, presentarlos morfológicamente por sus proyecciones membranosas
a los linfocitos y proporcionales señales que estimulen o espiculadas. Como células presentadoras de antígeno,
la proliferación y la diferenciación de los linfocitos. Por están bien equipadas con moléculas del complejo ma-
acuerdo, el término células presentadoras de antígeno yor de histocompatibilidad clase I y clase II, y con una
suele referirse a unas células que presentan antígenos a buena cantidad de correceptores en la superficie celular,
los linfocitos T. El tipo más importante de células pre- requeridos para la activación de las células T. Su capaci-
sentadoras de antígeno que interviene en el inicio de la dad de activar las células T “vírgenes” sobrepasa otras
respuesta celular T es la célula dendrítica. Los macrófagos células presentadoras de antígeno como los monocitos
presentan antígenos a los linfocitos T durante las res- o las células B.4
puestas inmunitarias celulares y los linfocitos B actúan Aún después de muchas controversias se ha aceptado
como células presentadoras de antígeno para los linfoci- que existen diferentes vías de desarrollo de las células
tos T cooperadores durante las respuestas inmunitarias dendríticas regidas por las citocinas; de ellas se derivan
humorales. células dendríticas con habilidades especializadas que
estimulan o inhiben el sistema inmune (figura 3.1).
Célul a s dendr ític a s Partiendo de las células CD34+, en el linaje mieloide
Las células dendríticas se describieron hace más de de las células dendríticas se pueden desarrollar dos vías.
treinta años como potentes activadores de la función de Una de estas vías conduce a las células dendríticas deri-
[23]
F i g u r a 3 .1 . L i n a j e d e l a s c é l u l a s d e n d r í t i c a s
CD14+ Célula dendrítica

Progenitor Antígeno leucocitario mieloide
linfoide cutáneo (CLA) (Células de Langerhans)
CD34+
Precursor DC
plasmocitoide CD34+
Célula dendrítica
Célula B Progenitor mieloide
mielodendrítico
Célula T
Célula NK
Megacariocito
Célula
dendrítica Granulocito
Eritrocitos
Plaquetas Monocito
vadas de monocitos, conocidas también como derivadas léculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I
de células CD14+ o DC1. La segunda vía mieloide pro- o II ni de moléculas coestimuladoras. Son presentadoras
duce células dendríticas independientes de CD14 y son de antígeno pobres, pero muy eficientes en los procesos de
conocidas como células de Langerhans.5 captación y procesamiento del antígeno. Por otro lado7, las
Además, existe un tercer grupo de células dendríti- células dendríticas maduras expresan altos niveles de clase
cas menos conocido, denominado plasmocitoide. Estas I y II y de moléculas coestimuladoras, pero su capacidad
células dendríticas pierden en su superficie marcadores de ingerir o procesar antígenos es muy pobre.2,8
asociados a las células B y presentan moléculas no clásicas En la actualidad se considera que las células den-
más asociadas con las células T (CD4 y CD38) y marca- dríticas son las células presentadoras de antígeno más
dores mieloides (CD123 y CD68). Se conocen también eficaces para desencadenar las respuestas primarias de
como DC2 y son indistinguibles morfológicamente de las los linfocitos T, por varias razones. Primero, las células
células dendríticas mieloides. Su capacidad de producir dendríticas están localizadas estratégicamente en los
IFN a/b, las ha posicionado como las células productoras puntos comunes de entrada de microbios y antígenos
de este tipo de citocinas en los humanos y desempeñan extraños, y en los órganos que pueden ser colonizados.
funciones muy importantes para conectar la inmunidad Segundo, las células dendríticas expresan receptores
innata con la adaptativa.4 que las capacitan para capturar microbios o antígenos.
La distribución diferencial de los receptores immuno- Tercero, estas células migran de manera preferente a las
globulin-like transcript-like y de los receptores de reco- zonas T de los ganglios linfáticos, a través de los cuales
nocimiento de patógenos (PRR), tales como los toll-like circulan los linfocitos T vírgenes en busca de antígenos
(TLR), ha permitido también establecer diferencias de extraños. Cuarto, las células dendríticas maduras expre-
linaje y funcionales entre las dendríticas plasmocitodes san coestimuladores, que son necesarias para activar los
y las dendríticas mieloides.6 linfocitos T vírgenes.
Funciones de las células dendríticas Células dendríticas y algunas

Las funciones de las células dendríticas se han relacio- enfermedades autoinmunes
nado con sus estados de madurez. Las células dendríticas Aún existe mucho por aclarar respecto a la partici-
mieloides inmaduras no expresan un buen número de mo- pación de las células dendríticas en el desarrollo de la
[24]
Células del sistema inmune
artritis reumatoide. Los hallazgos recientes describen del plexo coroideo, macrófagos de la glándula sinovial)
anormalidades en el desarrollo y la función de las células o libres en los espacios titulares (macrófagos alveolares).
dendríticas en esta entidad. El fenotipo de estas células varía mucho y depende del
En la circulación se observan niveles elevados de célu- microambiente (tabla 3.1).11
las dendríticas mieloides inmaduras (CD34+CD33+), pero
en el tejido sinovial estas células se maduran y contrastan Función en la respuesta inmune
con las encontradas en el líquido sinovial, las cuales son La captación de los antígenos por los macrófagos es
predominantemente inmaduras. La presencia de células el primer paso en el procesamiento del antígeno, lo que
dendríticas maduras en el tejido sinovial podría indicar conduce finalmente a una respuesta inmune específica
que se está induciendo una respuesta de tipo Th1, la más con producción de anticuerpos. El macrófago procesa
frecuentemente descrita en artritis reumatoide.9 el antígeno en forma inespecífica y lo presenta para ser
En el lupus, se plantea que la presentación cruzada, reconocido por las células reactivas específicas para el
por células dendríticas, de antígenos contenidos en cuer- antígeno (figura 3.2).
pos apoptóticos y removidos de la circulación podría ser Los macrófagos producen factores que contribuyen
el evento que explique la formación de autoanticuerpos a la inducción y la expresión de la respuesta inmune y,
y la producción de IFNa, una citocina que cada vez se también, a la respuesta inflamatoria. Además, secretan
ve más implicada en la patogénesis del lupus eritematoso más de 100 sustancias biológicamente activas. Estas sus-
sistémico. tancias incluyen metaloproteinasas, enzimas lisosómicas,
prostaglandinas y leucotrienos, todos los componentes de
Mono ci tos/m acrófag os la vía alterna del complemento, factor tisular, activador
El macrófago es la célula fagocítica por excelencia y del plasminógeno y su inhibidor.
es la célula más grande del sistema linfoide. A los ma- La generación de reactivos intermediarios del oxígeno
crófagos de la sangre se les llama monocitos y a los de y del nitrógeno constituye una función especializada de
los tejidos, histiocitos. El núcleo del macrófago es bilo- las células mieloides y un elemento fundamental en el
bulado y en su citoplasma contiene una gran variedad arsenal de defensa del hospedero.
de organelos que incluyen el retículo endoplásmico, el Los reactivos intermediarios del oxígeno resultan de la
complejo de Golgi, las mitocondrias, los ribosomas y las activación de la NADPH oxidasa, un complejo molecular
vacuolas fagocíticas. Los macrófagos invaden los sitios de ensamblado en la membrana plasmática después de la
inflamación después de los polimorfonucleares y limpian translocación de sus componentes desde el citoplasma.
los tejidos de residuos necróticos. La capacidad digestiva Este complejo enzimático reduce el oxígeno molecular
de los macrófagos es más efectiva que la de los polimor- a radicales superóxido por la adición de un electrón. La
fonucleares.10 producción de los reactivos intermediarios del oxígeno
determina la actividad microbicida del macrófago.10
Subpoblaciones La sintasa de oxido nítrico cataliza la reacción de L-
Las subpoblaciones de macrófagos pueden diferenciar- arginina más oxígeno molecular para formar citrulina y
se por marcadores de superficie, apariencia morfológica oxido nítrico, el cual posee una vida media muy corta. Se
y localización tisular. Los macrófagos maduros pueden han identificado tres formas de sintasa de óxido nítrico.
encontrarse en el tejido conectivo y en el intersticio de Dos de ellas, la sintasa de óxido nítrico 1, también cono-
muchos órganos (histiocitos). Además, pueden localizar- cida como sintasa de óxido nítrico N o sintasa de óxido
se en el subendotelio (sinusoides hepáticos, células de Ku- nítrico neuronal, y la sintasa de óxido nítrico E, también
pffer, sinusoides adrenales), en el subepitelio (macrófagos conocida como sintasa de óxido nítrico endotelial. Se ex-
T a b l a 3 .1 . S u b p o b l a c i o n e s d e m a c r ó f a g o s
S u b p o b l a c i o n e s d e m a c r ó f a g o s Ó r g a n o Función presu mida
Célula madre Medula ósea Precursor

Monocito Sangre Macrófago circulante
Histiocitos fijos Reticuloendotelial Células fagocíticas en los tejidos
Histiocitos dendríticos Órganos linfoides Procesan antígenos para células B
Células reticulares interdigitadas Órganos linfoides Procesan antígenos para células T
Células de Langerhans Piel, ganglios linfáticos Procesan antígenos para células T
Células de Kupffer Sinusoides hepáticos Limpian la sangre de partículas
[25]
F i g u r a 3 . 2 . I n t e r ac c i o n e s c e l u l a r e s e n l a i n d u c c i ó n d e l a r e s p u e s ta i n m u n e
Anticuerpos
CMH clase II
Célula
plasmática
Hipersensibilidad
Antígenos
tardía
exógenos
extracelulares Célula T Célula T
CD4 DTH
Citotoxicidad
CMH clase I
Célula T
Antígenos citotóxica
intracelulares
Supresión
Célula T
CD 8
Célula T
supresora
presan constitutivamente en ciertos tipos celulares. La las prostaglandinas, y la vía de la lipooxigenasa, la cual
tercera isoforma, la sintasa de óxido nítrico 2, conocida da origen a los leucotrienos.11
también como sintasa de óxido nítrico I o sintasa de óxido Para sus acciones inflamatorias y microbicidas, los
nítrico inducible, es inactiva en condiciones de reposo y macrófagos son atraídos a los sitios de inflamación por
se puede inducir en los macrófagos bajo estimulación de las moléculas de adhesión y por los gradientes de quimio-
las citocinas o los componentes microbianos encontrados cinas. Las moléculas de adhesión, además de mediar la
en el ambiente.10 migración de los monocitos a los sitios de inflamación,
Siempre se ha mantenido la idea de que la función del pueden iniciar la activación celular. Se encuentra una
oxido nítrico es simplemente microbicida, pero hoy se variedad de integrinas en los monocitos y los macrófa-
sabe que posee múltiples acciones en el sistema inmune. gos; ellas median la adhesión de estas células a las células
El oxido nítrico producido por la sintasa de óxido nítrico endoteliales y la trasmigración a través de las paredes
2 afecta la producción de citocinas, entre ellas, las IL-1, de los vasos. Las integrinas también se unen a varios
IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IFNg, TNF-a y la TGF-b. La di- componentes de la matriz del tejido conectivo, inclusive
ferenciación hacia Th1 también parece estar influenciada la fibronectina, la vitronectina, el fibrinógeno, la trom-
por el óxido nítrico. Otros ejemplos de actividades no bospondina, la osteopontina, el colágeno y la laminina,
microbiológicas incluyen la regeneración hepática y la y aumentan así la migración celular. Por su parte, la ac-
inducción de apoptosis.12,13 tivación se produce cuando estas integrinas interactúan
Hay eventos adicionales, como son la acidificación con sus ligandos y generan la activación de las vías de
lisosomal y la restricción del hierro, que ocurren dentro señalización que conducen a la activación de factores de
del macrófago y participan en su actividad microbicida. transcripción y producción de citocinas inflamatorias y
Otros mediadores inflamatorios secretados por el metaloproteinasas.10
macrófago son los metabolitos derivados del ácido ara- Adicional a las moléculas de adhesión, las quimioci-
quidónico. El ácido araquidónico se metaboliza por dos nas desempeñan un papel importante en la mediación de
vías mayores, la vía de la ciclooxigenasa, la cual produce la migración de leucocitos a los sitios inflamatorios. Los
[26]
receptores de algunas quimiocinas se expresan en las gerada de las moléculas del complejo mayor de histo-
superficies de los monocitos y los macrófagos. Las qui- compatibilidad clase II, los factores de crecimiento y las
miocinas son secretadas por células residentes y reclutan citocinas. Aunque es poco probable que los macrófagos
células inflamatorias. Algunas de las quimiocinas de las desempeñen una función causal en la artritis reumatoide,
que, hasta ahora, se ha reportado que tienen actividad estas células sí poseen amplias capacidades proinflamato-
sobre los monocitos macrófagos son: la proteína quimio- rias, destructivas y remodelativas, y contribuyen en forma
atrayante del monocito, las proteínas inflamatorias del considerable a la inflamación y la destrucción articular en
macrófago, la fractalina, la quimiocina derivada del ma- ambas fases de la enfermedad (fase aguda o fase crónica).
crófago, la monocina inducida por IFNg y otras. La activación observada en el linaje monocítico no sólo se
Como se mencionó previamente, una de las princi- restringe al infiltrado sinovial sino también a los mono-
pales funciones de los monocitos es la fagocitosis. Los citos circulantes. El espectro de la gravedad de la artritis
agentes microbianos y los cuerpos apoptóticos expresan puede asociarse con el grado de activación sistémica de
estructuras moleculares repetidas conocidas como pa- los monocitos/macrófagos.14,15
trones moleculares asociados a patógenos o a cuerpos
apoptóticos, los cuales son reconocidos por los receptores Diferenciación a osteoclasto
de estos patrones denominados PRR, que se expresan en El ligando del receptor activador de NF-kB es esencial
las superficies de los monocitos y las células dendríticas, para la diferenciación a osteoclasto. El receptor activador
y facilitan la fagocitosis del patógeno o del cuerpo apop- de NF-kB, se expresa en monocitos, células dendríticas y
tótico. El cubrimiento de este material extraño o propio osteoclastos. La expresión del receptor activador de NF-
con fracciones del complemento o anticuerpos facilita kB es entonces fundamental para inducir los estados tar-
la fagocitosis mediante los receptores del complemento díos de diferenciación del osteoclasto. Este proceso de
o receptores Fc e induce rearreglos de los filamentos de diferenciación es básico en el desarrollo de las erosiones
actina, los cuales facilitan la internalización y la forma- óseas observadas en la articulación reumatoide.16
ción de vacuolas citoplasmáticas. Además, los fagocitos
mononucleares pueden utilizar otros mecanismos para Linfocitos B
ingerir partículas como la pinocitosis o la endocitosis Los linfocitos B surgen de las células madres hemato-
mediada por receptores.10 poyéticas y pasan a través de una serie de estadios inter-
Otros receptores, como los receptores Fc y del com- medios (Pro-B, Pre-B, B inmaduras y B maduras). Luego
plemento, son importantes en las funciones de los mo- dan origen a las células plasmáticas, las cuales producen
nocitos/macrófagos. Los receptores Fc reconocen las las inmunoglobulinas (tabla 3.2).
partículas opsonizadas con anticuerpos, pero además, Un humano adulto posee aproximadamente de 1011
inducen activación celular por medio de los motivos de a 1012 células B; un buen número se encuentra en el bazo
activación basados en tirosina que se encuentran en su y en la médula ósea, pero también se encuentran en los
dominio intracelular. De los receptores del complemento, ganglios linfáticos, en las placas de Peyer del intestino, en
los más importantes en los macrófagos son el receptor de el tejido linfoide asociado a los bronquios, en la cavidad
C1q y el de CR1. El receptor de C1q promueve la fago- peritoneal y en los sistemas linfático y circulatorio. En
citosis de complejos inmunes, aumenta la citotoxicidad el bazo y en los ganglios linfáticos, las células B se dis-
mediada por anticuerpos y la liberación de citocinas. tribuyen dentro y alrededor de las áreas foliculares. En
Por su parte, el receptor de CR1 remueve los eritrocitos estas áreas existen unas estructuras conocidas como los
cubiertos por C3b y coopera con los receptores Fc para centros germinales, en los cuales se generan las células
mediar la fagocitosis. B de memoria.
Las células B expresan numerosos antígenos de super-
M acrófagos sinov i a les ficie. A algunos de ellos se les conoce su función como
Los macrófagos están presentes en la sinovial normal moléculas de adhesión celular o como receptores de
y se denominan sinoviocitos tipo A. Durante el estado interleucinas, hormonas, mitógenos, componentes del
proliferativo de la sinovitis reumatoide, estas células son complemento o inmunoglobulinas, mientras que otros
predominantes. Aquí, un primer paso es la conversión de se han identificado como moléculas indispensables para
monocitos a macrófagos maduros, los cuales colonizan la la interacción de las células B con las T (figura 3.3).
sinovial y el tejido subyacente. Estas células parecen jugar Los precursores de las células B pasan a través de va-
un papel muy importante en la artritis reumatoide, pues rios estadios de desarrollo en la médula ósea. Una célula
se encuentran en forma abundante en las articulaciones madre pluripotencial posee la capacidad de diferenciarse
inflamadas y en la unión pannus-cartílago, y muestran a células linfoides. Las células pro-B comienzan a expre-
claros signos de activación, tales como la expresión exa- sar antígenos específicos de linaje y las enzimas necesa-
[27]
F i g u r a 3 . 3 . M o l é c u l a s q u e pa r t i c i pa n e n l a ac t i vac i ó n d e l a s c é l u l a s B
CD45
α ß Lck
ß
α
Y
BTK
Y
Syk
rias para la precombinación de las inmunoglobulinas y de inmunoglobulinas y su rápida secreción. Las células
la expresión de las regiones V de pre-B, además de l5, las plasmáticas se encuentran en los ganglios linfáticos, en
cuales, unidas, conforman la cadena liviana subrogada el bazo y en los sitios de inflamación crónica.
y los correceptores Iga e Igb. Las células pro-B inician
la precombinación de un segmento del gen D con un Subpoblaciones
segmento del gen J en ambos cromosomas. Durante el Las células B se clasifican en tres subpoblaciones que
estadio pre-B, las células recombinan un segmento del difieren en su desarrollo, su funcionalidad y en la expre-
gen V con la unión de DJ en un cromosoma y, si esta sión de sus marcadores de superficie.
precombinación es efectiva, esta cadena pesada (H) se Las células B primarias, o “convencionales” (células
une a la cadena subrogada y no se dan más recombina- B B-2), constituyen la mayoría de las células B, se activan
ciones del gen V. Estas células sufren unas 5 a 6 divisio- fácilmente y se cree que constituyen la primera línea de
nes antes de expresar las cadenas livianas y poseen las respuesta. Las células CD5+ (células B B-1) constituyen
enzimas para formar las inmunoglobulinas de superficie una pequeña proporción de células, abundantes sólo en
y se convierten, entonces, en células B inmaduras. Estas la etapa neonatal y en la cavidad peritoneal de los adultos.
células B inmaduras están listas para que, ante el estímulo Son productoras de altas cantidades de IgM sin respuesta
antigénico, sean convertidas en células tolerantes, células inmune específica, anticuerpos denominados natura-
maduras o células de memoria.10 les y que pueden ser de suma importancia en la defensa
Cuando las células B son activadas, dan origen a las rápida contra algunos patógenos. Por ultimo, están las
células plasmáticas, cuya función primaria es la produc- células B de memoria, que para su generación requieren
ción de anticuerpos. La célula plasmática es una célula de la estimulación antigénica. Los anticuerpos produci-
pequeña redonda u ovalada, con un núcleo denso y com- dos por estas células B de memoria mejoran su afinidad
pacto localizado en uno de los polos. El citoplasma se por procesos conocidos como hipermutación somática y
encuentra ocupado por el retículo endoplásmico rugoso selección del antígeno. Estas células pueden ser retenidas
organizado en láminas y por una cantidad notoria de por meses o años y constituyen un mecanismo de defensa
aparato de Golgi. Estas características reflejan la síntesis más refinado.
[28]
Ta b l a 3 . 2 . A l g u n a s p r o p i e da d e s b á s i c a s d e l o s l i n f o c i t o s T y B
P r o p i e d a d e s C é l u l a s T C é l u l a s B
Sitio de los precursores Timo Hígado fetal, tracto gastrointestinal, médula ósea
Marcadores Antígenos T Ig de superficie
Distribución tisular Interfolicular (paracortical) Folículos (cortical)
Porcentaje de linfocitos en sangre 80% 20%
Funciones inmunes Ayudadora, supresora, citotóxica Precursora de la célula plasmática
I nmunoglobu l i n a s secundaria y el único isotipo que puede penetrar los te-

Las inmunoglobulinas fueron descritas en 1962 por jidos. Todas las subclases de IgG son capaces de activar
Rodney Porter. Son moléculas tetraméricas compuestas el complemento a través de la vía clásica y de unirse a
por dos pares de cadenas polipeptídicas y poseen dos ca- los receptores Fc en los linfocitos T, B y en las plaque-
denas livianas, cada una con un peso molecular de 25 kd, tas. La IgG1 y la IgG3 se unen a los mononucleares y a
y dos cadenas pesadas idénticas, cada una de 50-75 kd. los neutrófilos. La IgG4 se une a los mastocitos y a los
Cada cadena ligera está unida a una cadena pesada por un basofilos.
puente disulfuro. Las dos cadenas pesadas están unidas La IgA es el isotipo predominante en las superficies de
entre sí por un número variable de puentes disulfuro. La las mucosas. Constituye el 15% del reservorio en el suero.
estructura terciaria está determinada por fuerzas cova- Existen dos subclases de IgA, IgA1 e IgA2. La IgA1 existe
lentes y no covalentes.17 como un monómero en suero; la IgA2 es un dímero unido
Las cadenas ligeras y pesadas contienen una región por una cadena J y ligado a un péptido conocido como el
variable y una constante. Las regiones variables son res- componente secretor.
ponsables de la gran diversidad de antígenos que pueden La IgE es un monómero que se encuentra en cantida-
ser reconocidos por estas inmunoglobulinas. Las regiones des mínimas en el suero y se une a su receptor específico
constantes de las cadenas pesadas determinan la clase de FceR. La unión a su receptor induce la degranulación
inmunoglobulina o el isotipo. Las principales funciones celular observada en las respuestas de hipersensibilidad
de la fracción constante son: activación del complemento, inmediata.
unión a los receptores Fc en las células fagocíticas y el Por su parte, la IgD, también encontrada en cantida-
traspaso placentario. Estas funciones varían significativa- des mínimas, es típicamente una inmunoglobulina de
mente con la clase de anticuerpo. Existen hasta hoy cinco membrana y un marcador de célula B inmunocompe-
clases conocidas de anticuerpos en ratones y humanos: tente. Su función aún no es clara.17
IgM, IgG, IgA, IgE e IgD.
La IgM es el primer isotipo generado en las células B Linfocito T
en desarrollo, el primero en generarse durante la respues- El reservorio de las células T se establece en el timo
ta inmune primaria y constituye el 10% del reservorio tempranamente en la vida y se mantiene a través de ella
de las inmunoglobulinas séricas. Usualmente se secreta por nuevas células T que se generan en el timo o que
como un pentámero unido por las cadenas de unión o sufren expansión y transformación clonal de células T
cadenas J. La IgM posee poca afinidad por el antígeno; vírgenes a células T de memoria que residen en órganos
sin embargo, cuando se polimeriza aumenta su avidez por linfáticos periféricos.
el antígeno y permite la unión de antígenos multiméri- Las células T son las células efectoras primarias de la
cos. La IgM es un potente activador del complemento a inmunidad celular y poseen dos subgrupos: las células
través de la vía clásica. Una característica crítica de los CD8 citotóxicas, capaces de lisar las células infectadas
anticuerpos de clase IgM es que no son capaces de dejar o extrañas, y las células CD4, las cuales son las células
el torrente sanguíneo y penetrar a los tejidos. Por esta reguladoras primarias de la función de los linfocitos T, B
razón, los anticuerpos IgM sólo tienen consecuencias y monocitos por medio de las citocinas o por el contacto
patológicas si están dirigidos contra antígenos presentes célula-célula (tabla 3.2).
en la sangre o el plasma, o si son producidos por células Las células T expresan en su superficie proteínas de
B que estén presentes en tejidos no linfoides. membrana que marcan estadios de maduración intratí-
La IgG es el isotipo más común y constituye el 75% mica e identifican subpoblaciones funcionales de células
del reservorio de inmunoglobulinas en la sangre. Existen T maduras. Algunas de estas moléculas median o par-
cuatro clases de IgG en humanos. Están las IgG1 a IgG4, ticipan en importantes funciones de la célula T. Una de
las cuales difieren en sus características funcionales. La ellas, el receptor de la célula T, es más un complejo de
IgG es el isotipo predominante en la respuesta inmune moléculas consistente de un heterodímero con capacidad
[29]
F i g u r a 3 . 4 . M o l é c u l a s q u e pa r t i c i pa n e n l a ac t i vac i ó n d e l a s c é l u l a s T
CMH
Célula presentadora
de antígeno
CD4
CD45
TCR
E G LCK LAT
Y D Célula T
Y
Z Z
Y
Y
ITK Y
ZAP-70
de unir al antígeno, ya sea del tipo ab o gd, el cual se une en las moléculas del CMH clase I o II, que se encuentran
en forma no covalente a cinco unidades CD3 (g, d, e, z en la superficie y allí, entonces, están disponibles para ser
y h). Las cadenas a, b, g y d del receptor de la célula T reconocidos por el receptor de células T. Las moléculas
tienen una secuencia de aminoácidos homóloga y con de CD4 son capaces de unirse a las moléculas del CMH
semejanzas estructurales a las cadenas livianas y pesadas clase II y estabilizar la unión del receptor de la célula T a
de las inmunoglobulinas.18 ellas. De igual manera, las moléculas CD8 son capaces de
Los genes que codifican el receptor de la célula T unirse a las del CMH clase I y estabilizar la unión receptor
se encuentran agrupados y sufren un rearreglo duran- de la célula T-antígeno-CMH15 (figura 3.4).
te el proceso de maduración. Esto crea un mecanismo Después de la unión receptor de la célula T-antígeno-
eficiente y compacto que permite los requerimientos de CMH y su estabilización, se inician las señales de acti-
diversidad para un receptor de antígenos. Las células T vación, que se transmiten a través de la célula hasta el
no reconocen proteínas nativas o carbohidratos. A cam- núcleo y generan la expresión de genes cuyos productos
bio, reconocen péptidos pequeños de 9-13 aminoácidos, son importantes para mediar las múltiples acciones de
aproximadamente, derivados de los antígenos proteicos la célula T.
que han sido producidos en las células presentadoras de Una característica de la activación de la célula T es la
antígeno. Estos antígenos provienen de proteínas externas producción de citocinas. Las células T CD4 se categori-
que son tomados por la vía endocítica hacia vesículas zan en dos grupos funcionales con base en las citocinas
intracelulares acidificadas y las cuales son degradadas a que producen: las llamadas Th1, o células T ayudadoras
pequeños péptidos que se asocian con las moléculas clase 1, se caracterizan por producir una serie de moléculas
II del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) o proinflamatorias, como la IL-2, el IFNg, el TNF-a y el fac-
de proteínas que surgen en forma endógena en el citosol tor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos
y pueden ser fragmentadas en pequeños péptidos para (GM-CSF), que median las reacciones de hipersensibili-
asociarse a moléculas del CMH clase I. Así, las células dad retardada. En contraste, las células Th2, producen un
presentadoras de antígeno degradan proteolíticamente grupo de citocinas, como la IL-4, la IL-5, la IL-6 y la IL-10,
antígenos y presentan fragmentos peptídicos embebidos las cuales afectan la activación y la diferenciación de las
[30]
células B. La compleja interacción controlada del sistema cocitos humanos con capacidad de matar ciertas líneas
inmune se ilustra por la observación de que algunas de las celulares de tumores por ensayos de citotoxicidad in vitro.
citocinas producidas por las células Th2 (IL-4, IL-5, IL-10 La caracterización inicial de estas células mostró que se
y TGFb) poseen una potente actividad antiinflamatoria separaban en un gradiente de densidad diferente al de
que regula negativamente la respuesta Th1.18 las células T y B y se denominaron “linfocitos granulares
grandes”. La mayoría de las células asesinas naturales son
M astocito más grandes que los linfocitos y contienen en su citoplas-
Los mastocitos constituyen un grupo celular que con- ma gránulos azurófilos. Esta característica no les es co-
tiene gránulos citoplasmáticos cargados con un sinnú- mún a todos los grupos de las células asesinas naturales;
mero de agentes biológicos activos. Todos los mastocitos por eso, en la actualidad se recomienda que estas células
proceden de progenitores localizados en la médula ósea. se clasifiquen según sus marcadores de superficie.
En condiciones normales, no existen mastocitos circulan- Diferente a los linfocitos T y B, las células asesinas
tes. Los progenitores migran a los tejidos periféricos en naturales no poseen receptores que hayan sufrido rearre-
forma de células inmaduras y se diferencian in situ. Los glo. En los humanos, todas las células asesinas naturales
mastocitos maduros se distribuyen por todo el organismo, maduras poseen el fenotipo CD3-, CD56+ y la mayoría
aunque predominan en las proximidades de los vasos coexpresan CD16+, un receptor de baja afinidad para la
sanguíneos y los nervios, y bajo los epitelios; también se IgG, CD94 y CD161.
encuentran en los órganos linfáticos. Las células asesinas naturales se han implicado no
Existen dos subpoblaciones principales de mastocitos sólo en la lisis tumoral, sino en la inmunidad innata con-
que se diferencian por su localización anatómica, el contra bacterias intracelulares, virus y parásitos. Además,
tenido de sus gránulos y su actividad. Una de éstas son los participan en la regulación de la hematopoyesis y de la
mastocitos de las mucosas; su presencia depende de los respuesta inmune adaptativa, y se encuentran en forma
linfocitos T y se identifican por la presencia de triptasa abundante en la sinovial reumatoide. A pesar de que aún
y la ausencia de otras proteasas. Estos mastocitos predo- no es clara su función, se sabe que pueden regular algunas
minan en la mucosa intestinal y en los espacios alveola- funciones de las células T, como la producción de IFN g
res del pulmón. La segunda subpoblacion se denomina y la citotoxicidad, al ejercer como un puente axial entre
mastocitos del tejido conectivo. Éstos dependen poco de inmunidad innata y adaptativa.21
los linfocitos T y se reconocen por contener gránulos de
varias proteasas neutras, tales como triptasa, quimasa, Poli mor fonucle a r es
proteasa similar a la catepsina G y carboxipeptidasa. Los neu trófilos
mastocitos del tejido conectivo se encuentran en la piel y Los polimorfonucleares neutrófilos pertenecen a un gru-
la submucosa intestinal.11 po de células conocidas como granulocitos por el alto nú-
La función más conocida de los mastocitos es su par- mero de gránulos citoplasmáticos que poseen. Comprenden
ticipación en las reacciones de anafilaxis, ya que sufren entre el 60% y el 70% de los leucocitos del torrente sanguí-
un proceso de degranulación posterior a la reacción de neo. Estas células reciben su nombre debido a las caracte-
la IgE con el antígeno y posterior unión a su receptor rísticas de su núcleo, pues es multilobulado y sus gránulos
específico (FceR).11 no adquieren coloración después de las tinciones.
Recientemente se ha implicado el mastocito en la Los neutrófilos se generan a partir de precursores
patogénesis de la artritis reumatoide. Las evidencias mieloides en la médula ósea, por el efecto de factores
experimentales en el modelo de ratón sin mastocitos de- de maduración y diferenciación como el estimulador
mostraron que, en ausencia de este grupo de células, una de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) y de
artritis inflamatoria semejante a la artritis reumatoide no granulocitos (G-CSF).22,23
conducía a erosiones. Los argumentos fisiológicos para Estas células poseen diferentes tipos de gránulos li-
explicar este hallazgo se basan en que el mastocito secreta sosómicos: azurófilos o primarios, los cuales contienen
un sinnúmero de mediadores inflamatorios, entre ellos mieloperoxidasa, lisozima, hidrolasas ácidas y un número
citocinas tales como el TNF-a, y que más que las células apreciable de proteínas antimicrobianas como las defen-
de linaje monocito/macrófago, los mastocitos serían las sinas. Los gránulos específicos o secundarios contienen
responsables de los fenómenos destructivos observados lactoferrina, proteasas y proteínas de membrana del sis-
en la artritis reumatoide.19,20 tema NADPH oxidasa; por último, los gránulos terciarios
son ricos en gelatinasa.
Célul a s a sesina s nat ur a les Los polimorfonucleares neutrófilos son parte esencial
Las células asesinas naturales (Natural Killer - NK) se del sistema inmune innato, pues son la primera barrera de
identificaron inicialmente como una población de leu- defensa y reconocen las partículas que van a ser fagocita-
[31]
das gracias a la presencia de receptores de membrana que Eosinófilos
identifican estas partículas o microorganismos opsoniza- Los eosinófilos son granulocitos cuyos gránulos se
dos por fracciones del complemento, proteína C reactiva tiñen con colorantes ácidos y, por lo general, poseen un
o por anticuerpos especialmente del tipo IgG. núcleo bilobulado. Constituyen del 2% al 5% de los leu-
Una vez las partículas o microorganismos son fagoci- cocitos circulantes. A diferencia de lo que sucede en los
tados, se inicia la producción de los mediadores inflama- neutrófilos, los eosinófilos secretan el contenido de sus
torios, entre ellos, citocinas, prostaglandinas, leucotrienos gránulos al espacio extracelular.
y, de suma importancia, los reactivos intermediarios del Los eosinófilos reconocen las partículas extrañas o
oxígeno. Posterior a la fagocitosis, se da también la fu- los micororganismos por medio de sus receptores Fce y
sión de los lisosomas que permite poner en contacto los receptores de C3b. Esta unión conlleva a la liberación de
microorganismos con sustancias microbicidas.10 las moléculas contenidas en los gránulos, como la pro-
Se sabe que los polimorfonucleares neutrófilos par- teína básica mayor y la proteína catiónica del esoinófilo.
ticipan en los eventos inflamatorios y destructivos de Además y de manera semejante a los polimorfonucleares
muchas de las enfermedades reumáticas, entre ellas, la neutrófilos, el eosinófilo presenta explosión respiratoria y
artritis reumatoide, pero la patología reumática en la que producción de reactivos intermediarios del oxígeno.22
los polimorfonucleares neutrófilos desempeñan un papel Aunque la eosinofilia puede encontrarse ocasional-
importante es la gota. En ésta, las células son reclutadas en mente en todas las enfermedades reumáticas, es carac-
la sinovial y son activadas posteriormente a la fagocitosis terística de algunas de ellas, como en la vasculitis de
de cristales de urato monosódico.16 Churg-Strauss, el síndrome de eosinofilia-mialgia, la
Otras entidades en las cuales se observa un infiltrado fascitis eosinofílica y el síndrome de hipereosinofilia
neutrofílico en algunas de sus formas y que desarrollan idiopático.16
anticuerpos contra sus componentes son las vasculitis. Lo
que aún no queda claro es la participación del neutrófilo
en la patogénesis de estas entidades.16
[32]
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[33]
4
mecanismos de localización
de células inmunes:
moléculas de
adhesión
Roberto González Amaro
Francisco Sánchez Madrid
I n t r o d u cc i ó n Moléc ul a s de a dhesión
La adhesión intercelular y la de células con compo- de célu l a s i nmunes
nentes de la matriz extracelular son fenómenos que están Como se expuso anteriormente, se han descrito múl-
mediados por moléculas (receptores de adhesión) que tiples receptores de adhesión y con base en sus caracte-
se expresan en la superficie celular y que interactúan en rísticas bioquímicas y funcionales se han agrupado en
forma específica con ligandos o contrarreceptores. Se diversas familias y superfamilias. Es conveniente recordar
han descrito múltiples receptores de adhesión, los cua- que una familia de moléculas se caracteriza porque sus
les se han agrupado de acuerdo con sus características miembros tienen una homología (secuencia de aminoáci-
bioquímicas y funcionales.1-3 Asimismo, se conocen con dos) entre sí mayor del 50% y que en una superfamilia esta
cierta precisión los fenómenos, normales y patológicos, homología es menor del 50%. Los receptores de adhesión
en los que los receptores de adhesión tienen un papel que son de interés desde el punto de vista inmunológico se
clave. Lo anterior incluye la agregación plaquetaria, la han agrupado en la superfamilia de las inmunoglobulinas
neoformación de vasos sanguíneos, la metástasis de cé- y las familias de las selectinas y las integrinas.
lulas tumorales y la cicatrización.1, 2, 4 En relación con el Antes de exponer las principales características de los
sistema inmune, los fenómenos de adhesión intercelular diferentes receptores de adhesión es importante mencio-
están claramente involucrados en situaciones clave como nar que algunas de estas moléculas tienen la capacidad
la presentación de antígenos a células T, la recircula- de variar la afinidad de su interacción con los ligandos
ción de linfocitos, la citotoxicidad mediada por células correspondientes. Además, es necesario mantener en
inmunes y la inflamación. De esta forma, múltiples re- mente que la expresión de los receptores de adhesión es
ceptores de adhesión participan en forma importante en distinto en las diferentes poblaciones y subpoblaciones de
procesos mediados por células inmunes y caracterizados leucocitos y que ésta cambia con el estado de activación
por inflamación y necrosis.5 Es importante mencionar y diferenciación de estas células. Por último, es necesario
que los receptores de adhesión de interés inmunológico recordar que, acorde con su naturaleza, los receptores de
participan fundamentalmente en fenómenos dinámicos adhesión generan diversas señales intracelulares, posterior
y que existe otra serie de moléculas (por ejemplo, las a la interacción con su correspondiente ligando o contra-
cadherinas) que son expresadas por células no inmunes rreceptor.6, 7 Estas señales son de gran importancia para la
(por ejemplo, las células epiteliales) y que median fenó- supervivencia, la activación y la migración celular.8
menos que son principalmente estáticos (por ejemplo,
la adhesión de las células endoteliales a la membrana Receptores de adhesión de la superfamilia
basal). En el presente capítulo se revisan las moléculas de las inmunoglobulinas
de adhesión que son relevantes desde el punto de vista Como su nombre lo indica, estas moléculas se ca-
inmunológico, así como el fenómeno de extravasación racterizan por poseer uno o más dominios tipo inmu-
de estas células y su importancia en la inflamación. Fi- noglobulina. Estos dominios están constituidos por 110
nalmente, se exponen las perspectivas terapéuticas que aminoácidos, aproximadamente, poseen 7 ó 9 haces
ofrece este campo. antiparalelos y no tienen una función específica. En la
[35]
tabla 4.1 se anotan los principales receptores de adhe- Las moléculas de adhesión intercelular ICAM-1, ICAM-2
sión que pertenecen a esta superfamilia. La molécula e ICAM-3 interactúan principalmente con integrinas de
CD2 (también denominada como LFA-2) se expresa en leucocitos y tienen un importante papel en los fenómenos
todos los linfocitos T y las células NK, interactúa con de presentación de antígeno, citotoxicidad mediada por
LFA-3 (CD58) y algunos datos indican que también lo leucocitos y extravasación de los mismos. La ICAM-1
hace con CD59. LFA-3 se expresa en diferentes células, (CD54) se expresa en leucocitos y en células endoteliales
tanto derivadas de la médula ósea como no hematopoyé- activadas e interactúa principalmente con las integrinas
ticas. Las señales generadas a través de CD2 tienen una de leucocitos LFA-1 y Mac-1. Al igual que la ICAM-3, la
importante función de coestimulación en la activación ICAM-1 tiene un papel importante en la formación de la
de los linfocitos T. sinapsis inmunológica, la adhesión de células dendríticas
La molécula CD31 (PECAM-1) se expresa en leuco- a linfocitos T y la activación de estas últimas. Por lo an-
citos, plaquetas y células endoteliales (principalmente terior, la ICAM-1 y la ICAM-3 son moléculas relevantes
en las uniones intercelulares) y su ligando es la misma en la generación de la respuesta inmune. En contraste
molécula (interacción homofílica CD31:CD31), así como con la ICAM-1, la ICAM-2 (CD102) se expresa en forma
la integrina αvβ3. Este receptor de adhesión es importante constitutiva en las células endoteliales y diferentes da-
en la interacción leucocito-endotelio y participa en el tos indican que esta molécula tiene menos importancia
fenómeno de migración transendotelial de leucocitos. en la generación de la respuesta inmune. La ICAM-2
T a b l a 4 .1 . P r i n c i p a l e s r e c e p t o r e s d e a d h e s i ó n q u e p a r t i c i p a n e n e l f e n ó m e n o i n f l a m a t o r i o
F a m i l i a y r e c e p t o r L i g a n d o ( s ) D i s t r i b u c i ó n c e l u l a r
Superfamilia de la Ig
– CD2 (LFA-2) CD58 (LFA-3) Células T, linfocitos NK
– CD31 (PECAM-1) CD31 (PECAM-1) Células endoteliales
– CD54 (ICAM-1) CD11a,b/CD18 (LFA-1, Mac-1) Células endoteliales, leucocitos, otras células
– CD102 (ICAM-2) CD11a,b/CD18 (LFA-1, Mac-1) Células endoteliales, leucocitos
– CD50 (ICAM-3) CD11a/CD18 (LFA-1), DC-SIGN (CD209) Leucocitos
– CD106 (VCAM-1) CD29/CD49d (VLA-4), integrina a4b7 Células endoteliales, monocitos
– JAM-1 JAM-1, CD11a/CD18 (LFA-1) Células endoteliales, leucocitos
– JAM-2 JAM-3, CD29/CD49d (VLA-4) Células endoteliales cuboidales
– JAM-3 JAM-2,-3, CD11b/CD18 (Mac-1) Células endoteliales, leucocitos
Selectinas
– CD62L GlyCAM-1, CD34, MAdCAM-1 Leucocitos
– CD62E CLA, ESL-1 Células endoteliales
– CD62P PSGL-1, CD24 Células endoteliales, plaquetas
Integrinas
Subfamilia b1
– CD29/CD49a,b,c,e,f Colágeno, laminina, fibronectina Amplia
(VLA-1,-2,-3,-5,-6)
– CD29/CD49d (VLA-4) CD106 (VCAM-1), JAM-2, fibronectina Leucocitos
Subfamilia b2
– CD11a/CD18 (LFA-1) ICAM-1,-2,-3, JAM-1 Leucocitos
– CD11b/CD18 (Mac-1) ICAM-1, fibrinógeno, factor C3b, JAM-3 Células mieloides
Subfamilia b7
– a4b7 MadCAM-1, fibronectina, CD106 (VCAM-1) Linfocitos intraepiteliales, linfocitos T y B sanguíneos
– aEb7 Cadherina-E Linfocitos intraepiteliales
Otros receptores
– CD209 (DC-SIGN) CD50 (ICAM-3) Células dendríticas
– CD43 Galectina-1, ICAM-1 (?), HLA clase I (?) Leucocitos
– CD44 Ácido hialurónico, fibronectina, colágeno Amplia
– GlyCAM-1 CD62L (selectina-L) Células endoteliales cuboidales
–MAdCAM-1 Integrina a4b7, CD62L (selectina-L) Células endoteliales cuboidales
[36]
Mecanismos de localización de
células inmunes: moléculas de adhesión
interactúa también con LFA-1 y es posible que, además, diciones, la selectina-L que se encuentra en la membrana
lo haga con Mac-1. Por otra parte, la ICAM-3 (CD50) se es hidrolizada por una metaloproteasa y un fragmento de
expresa exclusivamente en células derivadas de la médula este receptor de adhesión es liberado y puede ser detecta-
ósea (incluso, en las células de Langerhans de la piel)9 e do en forma soluble en los líquidos biológicos.14,16 Se ha
interactúa tanto con integrinas de leucocitos como con la observado que CD62L interactúa en forma específica con
molécula DC-SIGN (CD209), la cual se detecta en células diversos carbohidratos unidos a moléculas de naturale-
dendríticas derivadas de la médula ósea. Se ha propuesto za peptídica. Hasta el momento, se han descrito diversas
que la ICAM-3 es una molécula fundamental en la gene- moléculas que interactúan con la selectina-L, pero los li-
ración de la sinapsis inmunológica, en la generación de gandos fisiológicos parecen corresponder exclusivamente
la respuesta inmune y en otros fenómenos importantes a MAdCAM-1 y a una glicoforma de CD34 que específi-
de las células inmunes.10, 11 Se han descrito también las camente se detecta en las células endoteliales.17,18 Aunque
moléculas ICAM-4 y -5, pero por su patrón de expresión diversos datos indican que GlyCAM-1 interactúa específi-
(eritrocitos, sistema nervioso central) y función, éstas no camente con CD62L19, parece evidente que esta molécula
son de importancia inmunológica. no media fenómenos de adhesión intercelular ya que no
La molécula VCAM-1 (CD106) se expresa princi- posee una región transmembrana y no se ha detectado en
palmente en células endoteliales (también se detecta la superficie celular. A pesar de que los ligandos de CD62L
en algunas células derivadas de la médula ósea) y tiene no están plenamente caracterizados20,21, es evidente que
como contrarreceptores a las integrinas VLA-4 y α4β7. las células endoteliales activadas y aquéllas con morfología
La principal función de este receptor es la de mediar las cuboidal expresan contrarreceptores de esta selectina que
interacciones leucocito-endotelio, pero también partici- hacen posible la interacción leucocito-endotelio.22
pa en la adhesión de células progenitoras de la médula La selectina-E (CD62E) se expresa en las células endo-
ósea con el estroma y en la diferenciación de las células teliales e interactúa con las moléculas CLA (antígeno de
de músculo estriado. Recientemente se han descrito tres linfocitos cutáneos) y ESL-1, que se detectan en algunas
receptores adicionales (moléculas JAM) que tienen un subpoblaciones de leucocitos.23 Las células endoteliales
papel importante en la interacción leucocito-endotelio en reposo no expresan CD62E, pero posterior a su activa-
y la extravasación de células del torrente sanguíneo. La ción (por ejemplo, con TNF-α) ocurre una inducción del
molécula JAM-1 se expresa en leucocitos y células endo- gen correspondiente. Como en el caso de la selectina-L,
teliales (principalmente en las uniones intercelulares) y se también se ha descrito una forma soluble de CD62E en el
ha descrito que tiene como ligandos a la integrina LFA-1 y, suero, cuyo nivel parece ser proporcional al grado de ex-
a través de una interacción homofílica, a la misma JAM-1. presión en los tejidos. Por último, la selectina-P (CD62P)
El segundo miembro de este grupo (JAM-2) se expresa se detecta tanto en las células endoteliales como en las
en células endoteliales (principalmente en el endotelio plaquetas e interactúa con el ligando de selectinas mejor
cuboidal de las vénulas poscapilares y en los vasos linfáti- caracterizado desde el punto de vista estructural y fun-
cos) y tiene como contrarreceptores a la integrina VLA-4 cional, la molécula PSGL-1.24 Las plaquetas y el endotelio
y a JAM-3. El último miembro de este grupo (JAM-3) se en reposo no expresan CD62P, pero bajo condiciones de
expresa, al igual que JAM-1, en células endoteliales y di- activación se induce rápidamente el transporte de esta
ferentes subpoblaciones de leucocitos. Se ha descrito que molécula de sus depósitos intracelulares hacia la mem-
esta molécula tiene diferentes ligandos que incluyen a la brana plasmática, donde se le detecta minutos después
misma JAM-3, a JAM-2 y a las integrinas de leucocitos de la adición del estímulo inductor de activación. La mo-
Mac-1 y α xβ2. Como se ha mencionado anteriormente, lécula PSGL-1 se detecta en diferentes subpoblaciones de
las moléculas JAM, al igual que CD31, se localizan en las leucocitos y funciona también como un receptor de adhe-
zonas de unión célula-célula de diferentes endotelios y se sión que genera señales de activación e induce distintos
ha propuesto que todas ellas tienen un papel relevante en fenómenos celulares. Como se expone a continuación,
la regulación de la permeabilidad vascular. las selectinas tienen un papel fundamental en las etapas
iniciales de la interacción leucocito-endotelio y están
Selectinas claramente involucradas en la generación del proceso
Las selectinas se caracterizan por poseer regiones de inflamatorio, así como en el fenómeno de recirculación
repetición propias de las proteínas reguladoras del com- de linfocitos.25
plemento, así como un dominio tipo factor de crecimien-
to epidérmico y otro más tipo lectina.12,13 La selectina-L Integrinas
(CD62L) se expresa con intensidad variable en la mayoría Estos receptores de adhesión corresponden a molécu-
de los leucocitos y esta expresión disminuye significativa- las heterodiméricas constituidas por una cadena α y otra
mente luego de la activación celular.14,15 Bajo estas con- β6,26,27 Con base en el tipo de cadena β que poseen (que se
[37]
designan con números arábigos), este numeroso conjunto antígenos de diferenciación de leucocitos CD11a/CD18
de moléculas (más de 22) se ha agrupado en subfamilias.28 y se le refiere con mayor frecuencia como la molécula
Las diversas cadenas α se identifican mediante números LFA-1. Esta integrina se expresa en forma constitutiva
(arábigos o romanos) o letras. Las integrinas muestran un en todos los leucocitos y tiene como contrarreceptores a
fenómeno que ha sido denominado como activación, que las moléculas de adhesión intercelular ICAM-1, ICAM-2
consiste en el incremento en la afinidad por sus ligandos e ICAM-3, así como a JAM-1. LFA-1 media fenómenos
o contrarreceptores.29 Esta activación puede ser inducida de adhesión de leucocitos entre sí y de éstos con células
por señales intracelulares y extracelulares y resulta en un endoteliales. De esta forma, esta integrina tiene gran im-
incremento de la adhesividad de la célula que expresa portancia en la extravasación de leucocitos, la respuesta
a la integrina.30 De esta forma, una célula puede incre- inflamatoria, la generación de la respuesta inmune y la
mentar o disminuir su capacidad de adhesión mediada fase efectora de la misma. Al heterodímero α Mβ2 (CD11b/
por integrinas dependiendo de su estado de activación.31 CD18) se le denomina con mayor frecuencia como Mac-1
Las subfamilias de integrinas de interés inmunológico y se ha determinado que se expresa exclusivamente en
corresponden a las que posen en común a la cadena β1, células mieloides. Esta molécula corresponde también a
la β2 y la β7. un receptor para complemento (CR3) y, por esta razón,
Las integrinas β1 han sido denominadas también interactúa tanto con el factor C3b de este sistema como
como moléculas VLA y una o varias de ellas se detec- con ICAM-1 y JAM-3. De acuerdo con lo anterior, este
tan en prácticamente todas las células de los mamífe- receptor participa tanto en el proceso de fagocitosis de
ros. Una notable excepción a lo anterior lo constituyen partículas opsonizadas por complemento, como en la
los leucocitos polimorfonucleares neutrófilos, que al adhesión entre leucocitos y de éstos con el endotelio. La
parecer sólo bajo ciertas condiciones expresan al hete- integrina α Xβ2 muestra un patrón de expresión y fun-
rodímero CD49d/CD29 (α4β1). Los distintos miembros ciones similares (receptor de complemento, adhesión) a
de ésta y otras subfamilias se distinguen por el tipo de Mac-1, en tanto que el heterodímero αDβ2 se expresa en
cadena α que poseen, las cuales se identifican con nú- la mayoría de los leucocitos y parece tener como principal
meros o letras. Estas cadenas polipeptídicas correspon- ligando a ICAM-3.
den también a antígenos de diferenciación de leucocitos La subfamilia de integrinas β7 tiene dos miembros
y, de esta forma, los heterodímeros α1β1 (VLA-1), α 2β1 principales, los heterodímeros α4β7 y αEβ7. Esta integrinas
(VLA-2), α3β1 (VLA-3), α4β1 (VLA-4), α5β1 (VLA-5), α6β1 se expresan fundamentalmente en los linfocitos que se
(VLA-6), corresponden respectivamente a CD49a/CD29, localizan en forma preferencial en los epitelios del tracto
CD49b/CD29, CD49c/CD29, CD49d/CD29, CD49e/CD29 gastrointestinal y del árbol respiratorio. Los linfocitos que
y CD49f/CD29. Existen integrinas β1 adicionales que no se encuentran en la membrana sinovial, principalmente
son de gran interés inmunológico. Cada una de estas inte- bajo condiciones de inflamación, muestran también una
grinas tiene un patrón de expresión distinto y algunas de expresión importante de α4β7. Los ligandos de esta inte-
ellas se comportan como antígenos de activación tardía grina corresponden a MAdCAM-1 y VCAM-1,34,35, así
en linfocitos, mostrando un incremento de su expresión como la fibronectina, en tanto que el contrarreceptor de
tiempo después de la activación de estas células. Los li- αEβ7 es la cadherina-E. Los receptores de adhesión de esta
gandos de las integrinas β1 corresponden a proteínas de subfamilia claramente dirigen a las células linfoides ha-
la matriz extracelular, principalmente colágeno, fibro- cia sitios definidos, razón por la cual se han denominado
nectina y laminina. Para cada uno de estos ligandos, se como diriginas. Otras moléculas, tales como CLA (ligan-
conoce con precisión el sitio de interacción y la secuencia do de CD62E) o MAdCAM-1 (ligando de α4β7 y CD62L),
de aminoácidos que involucra. En el caso particular de también participan en la recirculación de linfocitos y su
la integrina CD49d/CD29 (α4β1), se han detectado como localización preferente en determinados tejidos; por lo
ligandos principales a los receptores de adhesión VCAM- anterior, se les considera también como diriginas.
1 y JAM-2, los cuales se expresan fundamentalmente en
células endoteliales. De esta forma, esta integrina media Otras moléculas de adhesión
fenómenos de adhesión entre células endoteliales y leu- La molécula DC-SIGN (CD209) es una molécula tipo
cocitos y tiene un papel importante en la extravasación lectina que se expresa en las células dendríticas derivadas
de linfocitos en, al menos, dos etapas distintas de su inde la médula ósea y que tiene como ligando principal a
teracción con las células endoteliales. ICAM-3, aunque también interactúa en forma específi-
Las integrinas de los leucocitos tienen en común a la ca con ICAM-1 e ICAM-2. Diferentes datos indican que
cadena β2 (CD18) e incluyen a los cuatro heterodímeros esta molécula tiene un papel importante en la adhesión
que forma ésta con las cadenas α L , α M, α X y α D.32,33 La de linfocitos T a células dendríticas, que está claramente
primera de estas integrinas (αL/β2) corresponde a los involucrada en la formación de la sinapsis inmunológica
[38]
y que, por lo tanto, participa en el fenómeno de presenta- estudios ex vivo e incluso in vivo. Todos los datos genera-
ción de antígenos. La leucosialina (también denominada dos por estos estudios han dado lugar a un modelo de ex-
como sialoforina o CD43) se expresa en la gran mayoría travasación que propone que este proceso se lleva a cabo
de las células derivadas de la médula ósea y tiene un papel a través de una serie de etapas secuenciales en las que
complejo en fenómenos de adhesión celular. Aunque se participan diferentes receptores de adhesión, así como
han descrito diversos ligandos de esta molécula (ICAM-1, otras moléculas, fundamentalmente citocinas (figura
galectina-1, moléculas HLA clase I), existe controversia 4.1). Este modelo es aplicable tanto a la extravasación
sobre si éstos en realidad reaccionan específicamente con de leucocitos que ocurre durante el proceso inflamato-
CD43 y corresponden a contrarreceptores fisiológicos del rio como a la que se observa durante la recirculación de
mismo. Además, se ha informado que CD43 puede ejercer linfocitos y su localización selectiva en determinados
un efecto repulsivo que inhibe la adhesión intercelular. tejidos.36,37
Además de su papel complejo como presunta molécula
de adhesión, CD43 genera importantes señales intracelu- Inflamación
lares y parece así participar en la activación de leucocitos El proceso inflamatorio se inicia con la liberación de
en general y de linfocitos T en particular como molécula citocinas por las células residentes (principalmente, ma-
de coestimulación. La molécula CD44 es un receptor de crófagos) de un tejido, el cual es inducido por agentes
ácido hialurónico, así como de otros componentes de la externos (por ejemplo, bacterias), internos (por ejemplo,
matriz extracelular. Este receptor de adhesión se expre- cristales de urato monosódico o complejos inmunes) o
sa en múltiples células y en la mayoría de los leucocitos. como consecuencia de un fenómeno de autoinmunidad
CD44 participa en la interacción leucocito-endotelio y patológica (figura 4.1). Entre estas citocinas proinflamato-
funciona como una dirigina en la recirculación de linfo- rias se encuentra el TNF-α que ejerce un poderoso efecto
citos a órganos linfoides periféricos. Algunas isoformas proactivador sobre las células endoteliales de las vénulas
de esta molécula están involucradas en las metástasis he- poscapilares. Este efecto resulta, entre otros fenómenos,
matógenas de distintas células tumorales. en la inducción de expresión de distintas moléculas de
adhesión en las células endoteliales, incluyendo CD62E,
M ec a nismos de CD62P, ICAM-1 y VCAM-1.38 Una vez que ha sucedido
e x t r ava s a c i ó n y lo anterior, el incremento en la adhesividad del endotelio
loc a liz ación de por los leucocitos del torrente sanguíneo hace posible que
célu l a s i nmunes la interacción aleatoria de estas células (contacto inicial)
El proceso de extravasación de leucocitos se ha es- progrese a la siguiente etapa del proceso, que consiste en
tudiado en gran detalle, fundamentalmente a través de el rodamiento de los leucocitos sobre el endotelio activa-
modelos in vitro, los cuales se han complementado con do.39,40 Este contacto inicial y el rodamiento están media-
Figura 4.1. Proceso de extravasación de leucocitos hacia un foco inflamatorio. Como se especifica en el texto, en este proceso se pueden
identificar diferentes etapas, las cuales han sido señaladas con números. La denominación de cada etapa se menciona a continuación y
las principales moléculas de adhesión y citocinas involucradas se anotan entre paréntesis: 1) generación del foco inflamatorio y liberación
de citocinas (TNF-α y quimiocinas); 2) difusión de citocinas quimiotácticas y su localización en la cara luminal del endotelio (quimiocinas);
3) activación de endotelio (TNF-α); 4) contacto inicial (selectinas, sus ligandos y VLA-4/VCAM-1); 5) rodamiento (selectinas, sus ligandos
y VLA-4/VCAM-1); 6) adhesión firme (integrinas β2, ICAM-1, 2 y VLA-4/VCAM-1); 7) polarización del leucocito (quimiocinas, IL-15); 8)
migración transendotelial (integrinas β1 y β2, sus ligandos, PECAM-1, moléculas JAM, cadherina VE); 9) migración a través de la matriz
extracelular (integrinas β1 y sus ligandos); 10) constitución del infiltrado celular inflamatorio.
[39]
dos principalmente por selectinas y sus contrarreceptores, cito. En este proceso de migración también parecen estar
los cuales interactúan en una forma muy dinámica (cons- involucradas las integrinas β2 y β1.
tantes de pegamiento (Kon) y liberación (Koff) muy rápi- Una vez que el leucocito se ha extravasado, migra
das), lo que hace posible el fenómeno de rodamiento.41-43 por el tejido a través de la matriz extracelular guiado
Se ha encontrado que en las etapas de contacto inicial y por el gradiente quimiotáctico, el cual tiene una ma-
rodamiento participan también la integrina α4β1 (VLA-4) yor concentración de citocinas quimiotácticas en el
y sus correspondientes ligandos (en estas circunstancias, foco inflamatorio. Como se esperaría, los principales
VCAM-1 y JAM-2), esto en el caso de linfocitos y eosi- receptores de adhesión involucrados en esta etapa del
nófilos, ya que no está claro que los neutrófilos expresen proceso son aquéllos que interactúan con proteínas de
esta integrina. Durante el fenómeno de rodamiento, en los la matriz extracelular, que corresponden a las integri-
leucocitos se generan señales intracelulares de activación nas β1. Finalmente, los leucocitos, que han sido guiados
a través de sus moléculas de adhesión (CD62L, integrina por el gradiente quimiotáctico (quimiotaxis) y las zonas
α4β1), así como de diferentes receptores de quimiocinas. con mayor disponibilidad de ligandos de receptores de
Lo último es consecuencia de la presencia de quimiocinas adhesión (haptotaxis), arriban al foco inflamatorio y se
en la cara luminal de las células endoteliales, las cuales constituyen en el infiltrado celular, en el cual usualmente
provienen del foco inflamatorio y se encuentran unidas se observa predominio de una o varias subpoblaciones de
a proteoglicanos de la membrana plasmática de estas leucocitos (neutrófilos, eosinófilos, linfocitos, etc.).44,45Lo
células. Las señales intracelulares generadas a través de anterior indica que el proceso de extravasación hacia un
estos receptores inducen la activación del leucocito y de tejido inflamado no es un fenómeno aleatorio y que en un
sus integrinas (β2 y α4β1) con el consecuente incremento foco inflamatorio dado solamente algunos leucocitos son
en la adhesividad de estas células. Lo anterior tiene como inducidos a migrar.25,46 Se conoce que lo que determina
consecuencia que el fenómeno de rodamiento finalice y la selectividad anterior es fundamentalmente el tipo de
que el leucocito quede firmemente adherido al endotelio quimiocinas que se generan in situ, lo cual a su vez está
(etapa de adhesión firme). fuertemente influido por el agente que induce el proceso
Posteriormente, las señales intracelulares proactiva- inflamatorio.46
doras (fundamentalmente las generadas a través de los Las quimiocinas constituyen una amplia familia de
receptores de quimiocinas) inducen un cambio en la mor- citocinas (al menos 40) de bajo peso molecular que indu-
fología del leucocito, con la generación de un frente de cen activación y quimiotaxis de diversas células, incluso
avance (en la parte anterior de la célula) y una prolonga- leucocitos.47 Estas citocinas ejercen su efecto a través de
ción citoplásmica en el polo opuesto que se ha denomina- la interacción con al menos 15 receptores distintos, los
do como urópodo. Este fenómeno de polarización celular cuales tienen la capacidad de unir en forma específica
incluye también a un rearreglo de diferentes moléculas una o varias quimiocinas.48,49 Las quimiocinas se han
de la superficie celular, observándose una concentración clasificado en varios grupos de acuerdo con la secuen-
de receptores de quimiocinas en el frente de avance y una cia de aminoácidos en su extremo amino-terminal. De
relocalización de ICAM-3 y otros receptores de adhesión esta forma, se han descrito las siguientes subfamilias: 1)
(por ejemplo, CD43) en el urópodo. Esta morfología fa- CC (quimiocinas β), que incluye a CCL15 o RANTES y
cilita el reclutamiento de otros leucocitos (a través del CCL2, CCL7 y CCL8, que corresponden a MCP-1, -2 y
urópodo, que concentra algunas moléculas de adhesión), 3, respectivamente; 2) CXC (quimiocinas α), que incluye
así como la migración celular y la detección del gradien- a CXCL8 y CXCL10 (IL-8 e IP-19, respectivamente); 3)
te quimiotáctico generado por las quimiocinas, lo cual CX3C, que comprende a la fractalcina o CX3CL1; 4) por
es facilitado por la concentración de receptores de estas último, la subfamilia C incluye únicamente a la linfo-
citocinas en el frente de avance. Una vez que los leucoci- tactina o XCL1. Como cada subpoblación de leucocitos
tos se han polarizado, se inicia el proceso de migración (eosinófilos, neutrófilos, etc.) y de linfocitos (células B,
transendotelial, el cual parece ocurrir fundamentalmente células T de memoria, etc.) expresa un conjunto específico
a través de las uniones intercelulares de las células endote- de receptores para quimiocinas, estas citocinas poseen
liales (diapédesis); sin embargo, también se ha informado la capacidad de atraer en forma preferencial o exclusiva
que los leucocitos son capaces de extravasarse migrando a distintos tipos celulares. De esta forma, se conoce que
a través de una célula endotelial. En el primer caso, son un subgrupo de quimiocinas CXC (que incluye a CXCL-8
de particular importancia para el proceso diversos re- o IL-8) ejerce su efecto principalmente sobre neutrófi-
ceptores de adhesión que se concentran en las uniones los, en tanto que otro (que incluye a CXCL-12 o SDF-1)
intercelulares del endotelio, tales como moléculas JAM, lo hace predominantemente sobre linfocitos. En el caso
CD31 y cadherina VE, así como sus correspondientes de las quimiocinas CC, también es evidente que cada
contrarreceptores expresados en la membrana del leuco- una de éstas ejerce, en mayor o menor medida, un efecto
[40]
preferencial sobre subpoblaciones definidas de células
mononucleares o polimorfonucleares. Con relación al
fenómeno inflamatorio, es necesario mantener en mente
que existen otras citocinas quimiotácticas (por ejemplo,
IL-15) y que se han descrito desde hace tiempo diversas
moléculas que también tienen importancia en la atracción
y la activación de leucocitos (prostaglandinas, leucotrie-
nos, factor activador de plaquetas o PAF, etc.).
La información existente sobre receptores de adhesión
y citocinas quimiotácticas ha permitido proponer que la
extravasación de un leucocito está determinada por los
denominados códigos de migración, los cuales estarían da-
dos por el efecto conjunto de la expresión de moléculas de
adhesión definidas y la producción y liberación de ciertas
quimiocinas.50,51 De esta forma, la abundante expresión
de un ligando de un determinado receptor de adhesión
(por ejemplo, MAdCAM-1) en las vénulas poscapilares
regionales y la simultánea liberación de una citocina
quimiotáctica para linfocitos (por ejemplo, CXCL-12 o
SDF-1), resultaría en la inducción de extravasación de
linfocitos T que expresaran la integrina α4β7 y el receptor
CXCR4 (que interactúa con CXCL-12) (figura 4.2). Lo
anterior explica la infiltración selectiva de un tejido por
ciertas subpoblaciones de leucocitos y abre la posibilidad
de manipular en forma discriminada ciertos fenómenos F i g u r a 4 . 2 . Códigos moleculares de migración y extravasación.
inflamatorios, sin afectar a otros (tabla 4.2). Los leucocitos se extravasan siguiendo códigos moleculares, los
cuales están constituidos por receptores de adhesión y factores
quimiotácticos, principalmente quimiocinas. Se muestran dos
Recirculación de linfocitos linfocitos que comparten la expresión de algunas moléculas de
adhesión (VLA, PSGL-1, ESL-1), pero sólo la célula que se representa
Desde hace tiempo se hizo evidente que los linfocitos arriba posee el receptor (CXCR4) para la quimiocina que se encuentra
tienen una vida media relativamente larga y que aquéllos en la superficie del endotelio (SDF-1α), así como la integrina
(heterodímero α4 b7) que interactúa con la dirigina MAdCAM-
que se encuentran en el torrente sanguíneo no están en
1. Por lo anterior, solamente el linfocito de arriba es capaz de
este compartimiento durante toda su existencia. De esta interactuar en forma efectiva con las células endoteliales, lo que
forma, diversas evidencias indican que, en ausencia de permite su migración transendotelial y la localización en el tejido
correspondiente.
un foco inflamatorio, ocurre una extravasación cons-
tante de linfocitos hacia diversos tejidos, principalmente
Ta b l a 4 . 2 . E j e m p l o s d e q u i m i o c i n a s y s u s r e c e p t o r e s q u e pa r t i c i pa n e n f e n ó m e n o s i n f l a m at o r i o s
Q u i m i o c i n a R e c e p t o r C é l u l a s q u e e x p r e s a n e l r e c e p t o r C o n d i c i ó n e n l a q u e p a r t i c i p a
CCL
RANTES (CCL5) CCR1, 3, 5 Monocitos, linfocitos T, eosinófilos Fenómenos inflamatorios crónicos,
hipersensibilidad inmediata
MCP-1, 2, 3, 4 (CCL2, 8, 7, 13) CCR2, 3 Linfocitos T, monocitos Hipersensibilidad de tipo tardío
MIP-1a, b (CCL3, 4) CCR1, 5 Monocitos, macrófagos, linfocitos Th1, Fenómenos inflamatorios crónicos
células dendríticas
Eotaxina (CCL11) CCR3 Eosinófilos Hipersensibilidad inmediata
CXCL
IL-8 (CXCL8) CXCR1, 2 Neutrófilos Fenómenos inflamatorios agudos
GROa, b (CXCL1,2) CXCR2 Neutrófilos Fenómenos inflamatorios agudos
IP-10 (CXCL10) CXCR3 Linfocitos Th1 Hipersensibilidad de tipo tardío
CX3CL
Fractalcina (CX3CL1) CX3CR1 Linfocitos T, monocitos Fenómenos inflamatorios crónicos
[41]
a órganos linfoides secundarios, y que posteriormente anticuerpos monoclonales dirigidos contra moléculas
estas células ingresan de nuevo al sistema circulatorio a de adhesión. El bloqueo de la integrina a4b1 (VLA-4)
través de los vasos linfáticos.50-52 Como en el caso de la tiene un efecto terapéutico importante en modelos ani-
inflamación, la migración transendotelial de linfocitos males de asma, artritis reumatoide y encefalomielitis o
que se observa durante su recirculación no es un fenó- nefritis autoinmunes. También se ha observado un im-
meno aleatorio y está también determinado por códigos portante efecto antiinflamatorio cuando se administran
de migración.52,53 De esta forma, se ha descrito que los anticuerpos dirigidos contra integrinas de leucocitos,
linfocitos T vírgenes (también denominados naive) mi- contra su principal ligando (ICAM-1) y específicos para
gran en forma preferencial a los ganglios linfáticos; una la integrina α4β7. La administración de estos agentes
subpoblación de células de memoria lo hace a la piel y otra biológicos (producidos en ratones) a humanos tiene to-
al tejido linfoide asociado al intestino.54 Esta localización dos los inconvenientes de los anticuerpos xenogénicos,
preferente de células linfoides ha sido denominada como entre los que se puede mencionar su alta inmunogenici-
homing, expresión que no tiene una traducción afortuna- dad y su vida media corta. Lo anterior ha dificultado la
da al idioma español. Aunque no se ha determinado con realización, en humanos, de estudios a largo plazo con
precisión la función y las consecuencias del fenómeno de este tipo de anticuerpos. A este respecto, se espera que
recirculación de linfocitos, se ha propuesto que asegura la producción de anticuerpos monoclonales quiméricos
la adecuada distribución de las células inmunes y que (anticuerpos “humanizados” de ratón) o sus fragmentos
optimiza su función de vigilancia. sintéticos (fragmentos Fv, que contienen solamente el si-
Es importante mencionar que, bajo condiciones de in- tio de combinación con el antígeno) sea de gran ayuda en
flamación crónica (por ejemplo, en la membrana sinovial este campo. Se espera que la estrategia antiinflamatoria
reumatoide), es posible observar también el fenómeno basada en anticuerpos progrese en forma significativa
de recirculación de linfocitos. Bajo estas condiciones, se a corto plazo.
observa en esos tejidos un cambio en el endotelio de las Como se ha mencionado anteriormente, se conocen
vénulas poscapilares regionales, el cual adopta una mor- con precisión las regiones de los distintos ligandos que
fología cuboidal, la cual es propia de los órganos linfoides son responsables de la interacción con su correspondiente
secundarios. De esta forma, el fenómeno inflamatorio receptor de adhesión. También se conoce, en la mayor
crónico conduce a que el tejido se comporte como un ór- parte de los casos, el sitio de interacción en estos recep-
gano linfoide y que los linfocitos que egresan de ese tejido tores, así como las secuencias de aminoácidos o residuos
a través de los vasos linfáticos reingresen posteriormente de carbohidratos que reconocen los mismos. Lo anterior
al mismo mediante su extravasación selectiva. ha permitido generar diversas moléculas sintéticas que
tienen la capacidad de bloquear la interacción de selec-
Pe r s pe c t i va s t e r a pé u t ic a s tinas con sus ligandos, así como la de integrinas β1 y
Toda la información anterior hace evidente que los β2 con sus contrarreceptores. Aunque es ampliamente
receptores de adhesión tienen un papel fundamental en conocido que el proceso de llevar a la práctica clínica
la patogenia del fenómeno inflamatorio y que es posible este tipo de substancias es largo, se espera que también
ejercer un efecto terapéutico sobre el mismo mediante la este tipo de estrategia antiinflamatoria tenga un progreso
manipulación farmacológica de estos receptores.55,56 Esta significativo en un futuro no muy lejano.
información también hace evidente que, desde el punto Diferentes estudios han demostrado que múltiples fár-
de vista teórico, el bloqueo de una de las etapas de la in- macos antiinflamatorios de uso común tienen efecto sobre
teracción leucocito-endotelio tenga como consecuencia la expresión o la función de los receptores de adhesión. A
que las subsiguientes no sucedan y que, por lo tanto, el este respecto, se ha encontrado que los glucocorticoides
proceso inflamatorio se vea interrumpido. Existen dos es- inhiben la expresión de receptores de adhesión que se de-
trategias principales para la manipulación farmacológica tectan en las células endoteliales (ICAM-1, VCAM-1), por
de las moléculas de adhesión, el bloqueo de la interacción lo que interfieren con la interacción leucocito-endotelio.34
ligando-receptor y la inhibición de la expresión o la ac- Además, estos fármacos inhiben la síntesis de citocinas
tivación de los receptores de adhesión. involucradas en la activación de células endoteliales, así
El bloqueo de la interacción de una molécula de adhe- como de aquellas con efecto quimiotáctico (por ejem-
sión con sus respectivos ligandos o contrarreceptores se plo, TNF-α y CXCL8 o IL-8, respectivamente). También
puede obtener con el empleo de diferentes herramientas, existen evidencias de que otros agentes inmunosupre-
principalmente con anticuerpos monoclonales y ligandos sores, como el metotrexate, y antirreumáticos, como las
solubles. Diferentes estudios en modelos experimenta- sales de oro, inhiben la expresión de diversos receptores
les indican que es posible bloquear in vivo diferentes de adhesión (ICAM-1, VCAM-1, CD62E) en las células
procesos inflamatorios mediante la administración de endoteliales; es muy probable que parte de la actividad
[42]
farmacológica de estas substancias sea consecuencia de no se ha comercializado. Sin embargo, estos resultados
este efecto. También es posible que esta información sea claramente indican que este tipo de fármacos tiene un
de utilidad para la generación de nuevos compuestos con gran potencial antiinflamatorio. De la misma forma, se ha
mayor actividad antiinflamatoria. encontrado que diferentes estatinas (por ejemplo, simvas-
Desde hace tiempo se conoce que los antiinflamatorios tatina y atorvastatina) bloquean la interacción de LFA-1
no esteroideos ejercen su efecto sobre el proceso inflama- con sus contrarreceptores y los fenómenos de adhesión
torio tanto por la inhibición de ciclooxigenasas, como por intercelular mediados por los mismos. Además, estos in-
mecanismos adicionales. Estos últimos incluyen al blo- hibidores disminuyen también la síntesis de TNF-α, así
queo de algunos factores de transcripción involucrados como de diferentes citocinas quimiotácticas (por ejemplo,
en la regulación de la expresión de genes cuyos productos CXCL-8 o IL-8 y CCL2 o MCP-1). Otro efecto importan-
participan en la inflamación.57 Además, se ha encontrado te de estos agentes farmacológicos es la inhibición en la
que la mayoría de estos fármacos antirreumáticos tienen expresión de moléculas HLA clase II, lo cual interfiere
efectos inhibitorios diversos sobre distintos receptores de con el fenómeno de presentación de antígeno. Resultados
adhesión. A este respecto, se ha encontrado que el ácido preliminares sugieren que estos fármacos tienen un gran
acetilsalicílico induce la hidrólisis de CD62L y su libera- potencial terapéutico como agentes inmunomoduladores
ción al medio extracelular, con la consecuente disminu- y antiinflamatorios en distintas enfermedades mediadas
ción de expresión de este receptor en la superficie de los por el sistema inmune.
leucocitos.58 Otros antiinflamatorios, como la indome- Es evidente que también existen diferentes agentes
tacina o el diclofenaco, ejercen un efecto similar tanto in farmacológicos que en forma indirecta afectan la expre-
vivo como in vitro e inhiben el rodamiento de leucocitos sión o la función de las moléculas de adhesión. Un ejem-
sobre el endotelio activado.59 También se ha encontrado plo notable de lo anterior lo constituyen los bloqueadores
que el piroxicam y el meloxicam inhiben la expresión de del TNF-α (infliximab, etanercept, adalimumab) que, al
la integrina de leucocitos Mac-1 (CD11b/CD18), así como impedir la interacción de esta citocina con sus corres-
su activación. Además, estos antiinflamatorios interfieren pondientes receptores, inhiben la activación de las células
también con la activación de integrinas b1.60,61 endoteliales y, por lo tanto, la interacción leucocito-en-
Los fármacos de uso común como los inhibidores de dotelio. La discusión de este tipo de fármacos está fuera
la fosfodiesterasa (PDE) o de la reductasa de la hidroxi- de los objetivos del presente capítulo.
metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) tiene también
un efecto importante sobre la expresión y la función de Conclusiones
diferentes receptores de adhesión. La pentoxifilina y el Las moléculas de adhesión tienen un papel clave en
rolipram (el primero, un inhibidor inespecífico de fos- diversos fenómenos fisiológicos y patológicos. De par-
fodiesterasas y el segundo, un inhibidor selectivo de la ticular importancia en el área de la reumatología y las
isoforma 4, que preferentemente se expresa en leucocitos) enfermedades mediadas por el sistema inmune resulta su
interfieren con la adhesión de leucocitos al endotelio e clara participación en el fenómeno inflamatorio. De esta
inhiben la polarización y la migración de los linfocitos.62 forma, el conocimiento adecuado de estos receptores per-
Lo anterior parece ser consecuencia de la inhibición de la mite comprender mejor la patogenia de múltiples padeci-
expresión de integrinas β2, del bloqueo de la activación mientos reumáticos y entender los distintos mecanismos
de integrinas β1 y de la interferencia con la expresión de acción de los fármacos con actividad antiinflamatoria.
de selectinas por células endoteliales.63 Además, estos También es claro que este conocimiento ha dado lugar a
inhibidores de PDE bloquean la síntesis de TNF−α e in- la búsqueda de nuevos fármacos que regulen el fenómeno
terfieren con la activación de los linfocitos T. Todos estos inflamatorio y a explorar el potencial antiinflamatorio de
resultados se han observado in vitro y, hasta el momento, medicamentos que fueron inicialmente diseñados con
no es claro que con las dosis de pentoxifilina adminis- blancos terapéuticos diferentes. De esta forma, esta área
tradas en la práctica clínica se consigan estos efectos in del conocimiento es de importancia permanente tanto
vivo. Por otra parte, el rolipram muestra una potencia para el médico general como para aquéllos especializados
mucho mayor, pero este inhibidor selectivo de la PDE4 en el área de la reumatología.
[43]
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[45]
5
anticuerpos, autoanticuerpos
y sistem a del complemento:
mecanismos de
daño inmune
Alejandro Ruiz-Argüelles
L os anticuerpos son glicoproteínas complejas sin-

tetizadas por los linfocitos B y las células plasmáticas, y VL VL
secretadas al espacio extracelular sólo por estas últimas. VH VH
La estructura básica de la molécula de los anticuerpos está CL CL
representada en la inmunoglobulina G, formada por dos CH1 CH1 Fab
cadenas pesadas, idénticas entre sí, y dos cadenas ligeras,
también idénticas entre sí. La figura 5.1 esquematiza el
CH2 CH2
modelo de esta estructura.
En ambos tipos de cadenas se reconoce un dominio Fc
variable y uno o varios constantes, según se trate de las
CH3 CH3
cadenas ligeras o pesadas, respectivamente. El fragmento
Fab (del inglés, fragment antigen binding), formado por
los dominios variables de cada cadena, es responsable de F i g u r a 5 . 1 . El modelo de la molécula de inmunoglobulina es
el monómero de la IgG. Éste está conformado por dos cadenas
la especificidad de la molécula, es decir, de la capacidad pesadas iguales entre sí y dos cadenas ligeras, también iguales
de los anticuerpos de reaccionar con un determinante entre sí. Los dominios variables de las cadenas pesadas (VH) y
ligeras (VL) conforman el sitio activo de la molécula. Al fragmento
antigénico en particular, mientras que en los dominios formado por la cadena ligera (VL+CL), junto con el dominio
constantes de las cadenas pesadas residen las funciones variable (VH) y el primer dominio constante de la cadena pesada
(CH1) se le denomina Fab (del inglés, Fragment antigen binding).
efectoras de la molécula. Las regiones variables de las Los restantes dominios constantes de las dos cadenas pesadas
cadenas ligeras y pesadas están formadas por 7 subregio- (CH2 y CH3) forman el fragmento Fc, o cristalizable, en el que
radican las funciones efectoras de los anticuerpos.
nes, 3 de ellas llamadas hipervariables o determinantes
de complementariedad, abreviadas como CDR (del in-
glés, complementarity determining regions), que se en-
cuentran intercaladas en las 4 restantes que se conocen
como regiones de armazón o FR (del inglés, framework). entre sí. Esto implica la existencia de miles de millones
Las regiones CDR son las que entran en contacto direc- de moléculas de anticuerpos, cada una con la capacidad
to con las determinantes antigénicas en las reacciones de reaccionar en forma específica con un determinado
antígeno-anticuerpo, mientras que las regiones FR no lo antígeno. Es precisamente en las regiones variables de las
hacen en forma directa, pero contribuyen en forma muy cadenas pesadas y ligeras de cada molécula, donde radica
importante a la estructura tridimensional de la región esta extraordinaria heterogeneidad molecular. El origen
(figura 5.2).1 de la diversidad era, hasta hace relativamente pocos años,
Se conoce como diversidad inmunológica a la capaci- uno de los más grandes misterios de la inmunobiología,
dad que tiene el sistema inmune de discriminar, unos de puesto que la diversidad de los receptores inmunológicos
otros, a varios miles de millones de antígenos diferentes es numéricamente mucho más amplia que la diversidad
[47]
conceptos bÁsicos en reumatología
Figura 5.2. La región
variable de las cadenas de las FR1 FR2 FR3 FR4
inmunoglobulinas se divide en 7
regiones. Las tres pequeñas regiones
hipervariables o determinantes de
complementariedad (CDR1, 2 y 3)
que están flanqueadas por las 4 CDR1 CDR2 CDR3 C
regiones de armazón, llamadas FR
(del inglés, framework). Debido al
plegamiento tridimensional de la
molécula, las regiones CDR1 son las
que quedan más expuestas en un
mismo extremo del dominio variable
y, por ello, son las que entran en
contacto directo con el antígeno. El
polimorfismo de las regiones CDR es
notablemente más abundante que el
de las regiones FR.
somática, es decir, aquélla de todas las moléculas protei- las clases de inmunoglobulina G (IgG), A (IgA), M (IgM),
cas restantes del organismo. En la actualidad, se sabe que D (IgD) y E (IgE), respectivamente. En las cadenas li-
la diversidad inmunológica se origina a través de una serie geras sólo se reconocen dos isotipos llamados κ y λ. La
de mecanismos que, en conjunto, permiten la síntesis de estructura de los isotipos de las cadenas pesadas confiere
1011 a 1012 moléculas de anticuerpos distintas entre sí. a los anticuerpos sus funciones efectoras, amén de que les
Estos mecanismos son: 1) la abundancia de genes de línea permite, a ciertos isotipos, conformarse como polímeros.
germinal distribuidos en 2 a 3 diversos segmentos; 2) la Como se observa en la figura 5.3, la IgG, la IgD y la IgE
recombinación de los genes de los distintos segmentos; 3) siempre se encuentran en forma de monómeros; la IgA
la imprecisión y la adición de nucleótidos en los sitios de puede encontrarse como un monómero pero también
la recombinación; 4) la hipermutación somática sobre las como un dímero, mientras que la IgM es un pentámero.
secuencias germinales de los genes V, y 5) la combinación La tabla 5.1 resume algunas características de las inmu-
de las dos cadenas que conforman a los receptores.2 noglobulinas humanas.
Las regiones constantes de las moléculas de anticuer- En el curso de una respuesta inmune existe un orden
pos en el hombre presentan cierto polimorfismo que per- en la aparición de los diferentes isotipos de inmunoglo-
mite distinguirlas en clases o isotipos. Los isotipos de las bulinas. Así, en las respuestas primarias, que ocurren
cadenas pesadas se llaman γ, α, µ δ y ε, y corresponden a aproximadamente 2 semanas después del desafío antigé-
T a b l a 5 .1 . P r o p i e d a d e s d e l a s i n m u n o g l o b u l i n a s h u m a n a s
I g G I g A I g M I g D I g E
Clase de cadena H g a m d e
Subclase de cadena H g1, g2, g3, g4 a1, a2
Clase de cadena L k o l k o l k o l k o l k o l
Fórmula molecular g2L2 a2L2 o (a2L2)2 SC*J** (m2L2)5 J** d2L2 e2L2
Valencia 2 2 o 4 10 2 2
Coeficiente S*** 6-7 7 19 7-8 8
Peso molecular, kd 150 160 o 400 900 180 190
Movilidad electroforética g g rápida a b g rápida a b g rápida g rápida
Activa el complemento + no ++++ no no
Concentración sérica, mg/dL 1000 200 120 3 0.05
Vida media, días 23 6 5 3 2
Transferencia placentaria sí no no no no
Degranulación de mastocitos +/- no no no ++++
Lisis de bacterias + + +++ ? ?
Actividad antiviral + +++ + ? ?
*SC: componente o pieza secretoria; **J: cadena J o de unión; ***S: sedimentación
[48]
Anticuerpos, autoanticuerpos y sistema del
complemento: mecanismos de daño inmune
nico, el isotipo que predomina es la IgM, una molécula homeostática, y los patogénicos, que sí son responsables
multivalente con gran capacidad de activar al sistema del daño tisular que ocurre en muchas enfermedades au-
de complemento y, por ende, muy eficaz para la destruc- toinmunes. La diferencia primordial entre unos y otros
ción de microorganismos susceptibles. En las respuestas parece ser su grado de maduración. Todas las células B,
secundarias, aquéllas que ocurren cuando persiste o se cuando son estimuladas inicialmente por un antígeno,
repite el desafío antigénico, predominan los anticuerpos sea propio o no, sintetizan moléculas de anticuerpos
de tipo IgG que, amén de ser los más abundantes, tienen codificados por los genes de la línea germinal, es decir,
la capacidad de atravesar la barrera placentaria. Los anti- por genes inmutados obtenidos por la herencia. Estos
cuerpos del isotipo IgA son responsables de la inmunidad anticuerpos suelen ser polirreactivos y de baja afinidad,
de las mucosas, y suelen producirse en respuesta a los lo que quiere decir que reaccionan con varios antígenos,
antígenos que ingresan al organismo por vía respiratoria física y químicamente semejantes entre sí, pero con baja
o intestinal. La inmunoglobulina E es particularmente energía, con todos y cada uno de ellos. Cuando el estí-
eficaz en la eliminación de parásitos con cutícula, aunque mulo antigénico persiste o se repite, ocurren mutaciones
cuando se produce en exceso es responsable de las reac- en la progenie del clon activado, que conducen a la sín-
ciones alérgicas y anafilácticas, mientras que la inmuno- tesis de anticuerpos monorreactivos y de alta afinidad,
globulina D no tiene funciones efectoras conocidas.3,4 es decir, anticuerpos que reaccionan con gran energía
con uno solo de los antígenos que sus predecesores re-
Au toa nticuer pos conocían. Este fenómeno se conoce como maduración
Se denominan así a las moléculas de inmunoglo- de la especificidad y sucede, como ya se indicó, en todas
bulinas dirigidas específicamente contra antígenos los clones de células B, sean dirigidos contra antígenos
propios.5-8 Por mucho tiempo se consideró que los fe- propios o no propios. En el caso de clones autorreactivos,
nómenos autoinmunes, específicamente la presencia de los anticuerpos polirreactivos, codificados por la línea
autoanticuerpos, eran necesariamente anormales, y los germinal inmutada, corresponden a los autoanticuerpos
términos “autoinmunidad” y “enfermedad autoinmune” fisiológicos, también llamados naturales, en tanto que
se usaban como sinónimos. En la actualidad se acepta aquéllos que han madurado su especificidad por muta-
que en los individuos sanos hay clones de células autodi- ciones somáticas, corresponden a los autoanticuerpos
rigidas que no tienen ninguna consecuencia patológica y patogénicos.12-17
que, por el contrario, parecen jugar un papel fisiológico Los genes de la línea germinal que codifican autoanti-
y protector para el desarrollo de diversas enfermedades cuerpos se encuentran en todos los individuos sanos, y se
degenerativas. De hecho, y aunque parezca paradójico, es han conservado a lo largo de la evolución de las especies,
muy probable que las reacciones autoinmunes fisiológicas lo que indica que deben jugar un papel favorable para su
constituyan un mecanismo para evitar el desarrollo de supervivencia. Además, en el repertorio inmunológico
enfermedades por autoinmunidad.9-11 del neonato, la proporción de autoanticuerpos es muy
Es menester entonces reconocer que existen dos gran- abundante, lo que sugiere que forman parte esencial del
des categorías de autoanticuerpos, los fisiológicos, que no sistema inmune ingenuo, antes de su exposición a los
sólo no producen daño sino que parece que su función es antígenos del medio ambiente biológico. Lo que aún no
Figura 5.3. Las diferencias en las

regiones constantes de las cadenas
IgG IgA IgM
pesadas de las inmunoglobulinas
no sólo les confieren funciones
efectoras diferentes, sino que
determinan su estructura cuaternaria.
Las inmunoglobulinas G, D y E son
monoméricas, aunque la IgE tiene un
cuarto dominio constante (CH4), que le
IgE permite unirse a receptores específicos,
llamados FcεR, presentes en la
membrana de las células mediadoras de
la anafilaxia. La IgA puede encontrarse
como monómero o como dímero en el
IgD
suero, pero en las secreciones externas
siempre se encuentra como un dímero.
La IgM se asocia en pentámeros, lo que
le confiere multivalencia y una gran
capacidad para activar el sistema del
complemento a través de la vía clásica.
[49]
se sabe con certeza es porqué sólo en ciertos individuos clásica, se desencadena por la interacción de complejos
ocurre la aparición de autoanticuerpos patogénicos y, por antígeno-anticuerpo con una molécula del todo seme-
ende, la enfermedad autoinmune. Las explicaciones más jante en su estructura a la MBL, conocida como C1q, que
convincentes en la actualidad son múltiples, tales como la al unirse a las subunidades C1r y C1s (homólogas de las
coexistencia de genes de susceptibilidad, factores hormo- MASP) forma el complejo C1 capaz de escindir y activar
nales, factores ambientales y deficiencias en la remoción a las moléculas C2 y C4. Por cualquiera de las vías que
de restos apoptóticos, entre otras.18-22 se inicie la activación del complemento, todas coinciden
Aceptado el hecho de que el sistema inmunocompe- en la hidrólisis de C3 en sus subunidades C3a y C3b. La
tente normal es capaz de reconocer antígenos propios y, última es responsable de escindir a C5, también en dos
por consecuencia, de que la presencia de células auto- subunidades funcionales, C5a y C5b. Las subunidades
rreactivas en el repertorio inmunológico no es sinónimo C3a y C5a son responsables de las reacciones anafilác-
de enfermedad, parece prudente analizar cuál es el papel ticas en el sitio anatómico donde ocurre la activación
normal de los autoanticuerpos. Con fines didácticos, los del complemento, lo que se traduce en aumento de la
autoanticuerpos fisiológicos pueden clasificarse en seis permeabilidad vascular y extravasación de leucocitos;
categorías, como se resume en la tabla 5.2. la molécula C3b, amén de escindir a C5, es una de las
opsoninas más eficaces, es decir, una molécula promo-
Sistem a del com plem ento tora y facilitadora de la fagocitosis. La subunidad C5b,
Se conoce con este nombre a un complejo sistema de en interacción con los componentes C6, C7, C8 y C9,
proteínas plasmáticas que, de manera semejante al siste- ensamblan complicados polímeros de forma cilíndrica,
ma de coagulación, interactúan en forma de una cascada llamados complejos de ataque a la membrana o MAC (del
sucesiva de activación que resulta en tres consecuencias inglés, membrane attack complex) que se insertan a través
finales: la anafilaxia, la fagocitosis y la citólisis. Por ello, de la membrana de la célula blanco y provocan su lisis
es un sistema central en el proceso inflamatorio que suele por desequilibrio osmótico. En resumen, la activación
acompañar a muchas de las reacciones inmunitarias.23 del sistema de complemento, independientemente de la
El sistema de complemento puede activarse por tres vía que la desencadene, resulta en el proceso de infla-
vías cuya nomenclatura es algo paradójica, y que se es- mación y de necrosis tisular. En diversas enfermedades
quematizan en la figura 5.4. Desde el punto de vista filo- autoinmunes, las lesiones inflamatorias características
genético, la más antigua de ellas es la conocida como la de ciertos órganos, como el riñón y las articulaciones,
vía alterna, que se desencadena por la activación directa son el resultado de la activación del complemento por la
de una de las proteínas del complemento conocida como reacción de autoantígenos con autoanticuerpos.24,25
C3, por diversas sustancias presentes en microorganismos El complemento tiene, además, diversos mecanismos
patógenos, en toxinas o en venenos. Una segunda vía, más de regulación, algunos de ellos plasmáticos, como el in-
reciente en la evolución, se desencadena por la interacción hibidor de esterasa de C1 o el inactivador de C3, y otros
de carbohidratos expuestos en la cápsula de diversas bac- que operan en la superficie celular, como el factor ace-
terias patógenas, con una proteína endógena captadora lerador del decaimiento (CD55 o DAF, del inglés, decay
de manano, llamada MBL (del inglés, mannan-binding accelerating factor) y el factor homólogo de restricción
lectin), que al activarse capta y activa a dos proteasas lla- (CD59 o URF, del inglés, homologous restriction factor).
madas MASP-1 y MASP-2 (del inglés, MBL-associated La deficiencia congénita del inhibidor de C1 se traduce
serine proteases) que, a su vez, escinden otras moléculas clínicamente como edema angioneurótico hereditario,
circulantes del sistema de complemento, llamadas C2 y mientras que la deficiencia en el anclaje de CD55 y CD59,
C4, que finalmente activan a C3. La tercera y más mo- por defectos genéticos en la expresión de glicosil-fosfati-
derna vía desde el punto de visto evolutivo, llamada vía dil-inositol en la membrana celular, es responsable de la
Ta b l a 5 . 2 . C at e g o r í a s f u n c i o n a l e s d e l o s au t oa n t i c u e r p o s
Autoanticuerpos Función
Depuradores Eliminan de la circulación o de los tejidos, células senescentes o modificadas y restos celulares
Potenciadores Colaboran con las funciones efectoras de anticuerpos contra microorganismos patógenos
Reguladores Por medio de circuitos antiidiotípicos, presentan sinergia o son antagonistas del estímulo inducido por un antígeno exógeno
Editores Por medio de la inducción de apoptosis de células inmaduras, participan en la edición del repertorio inmunológico
Protectores Por medio de la modulación de la expresión de autoantígenos, previenen reacciones patológicas
Otros Todos aquellos cuya función se desconoce actualmente
[50]
inmunológico, la más lógica de las cuales, en opinión del
Vía clásica Vía de la MBL Vía alterna autor, se presenta en la tabla 5.3.
Por estar fuera del objetivo de este capítulo, no se des-
Unión Ag/Ac Manosa MBL Activador
criben los detalles de cómo operan estos mecanismos en
distintas enfermedades humanas. Baste mencionar que
prácticamente todos ellos participan, en menor o menor
grado, en las diversas enfermedades por autoinmunidad,
C1q, C1r, C1s MBL, MASP 1 y 2 C3
C4,C2 C4,C2 Factor B y D así como en las enfermedades reumáticas reactivas en las
que no participan fenómenos autoinmunes. En el cortejo
sintomático de las enfermedades autoinmunes multior-
gánicas, como el lupus eritematoso sistémico, un meca-
Convertasa de C3 nismo determinado puede ser responsable de algunas
manifestaciones, mientras que, simultáneamente, otro
u otros pueden explicar el resto del cuadro clínico. Por
ejemplo, la anemia hemolítica de un paciente con lupus
C3a y C5a C3b C5b eritematoso es causada por el efecto citotóxico de anti-
C6
cuerpos específicos (I.3.a en la tabla 5.3), a la vez que el
C7
ANAFILAXIA FAGOCITOSIS C8 depósito de complejos inmunes (I.4.a) explica la nefro-
C9 patía, y la infiltración linfoide de sus glándulas salivales
(II.1) es causante del síndrome de Sjögren.
CITÓLISIS
Para finalizar, es importante hacer énfasis en que, sal-
F i g u r a 5 . 4 . Existen tres vías generales para la activación del vo excepciones, el papel fisiopatológico de la respuesta
sistema de complemento. La vía clásica se desencadena por la
unión de un antígeno con un anticuerpo, por lo que supone la inmune no se puede sostener de manera tan definitiva
participación de la inmunidad adaptativa. La vía de la MBL se como en el caso de las enfermedades infectocontagiosas.
desencadena por la reacción de radicales de manosa, presentes en
múltiples microorganismos patógenos, con una lectina que tiene
Si tratásemos de hacer una analogía con los postulados de
gran afinidad por este tipo de azúcar. La vía alterna, seguramente
la más ancestral de las tres, es activada directamente a partir de C3
por diversos factores que se encuentran en exotoxinas, endotoxinas
y venenos de especies animales. Todas confluyen en una vía común, Ta b l a 5 . 3 . M e c a n i s m o s i n m u n o pat o l ó g i c o s
que resultan en la anafilaxia, la fagocitosis y la lisis, tanto de las I) Humorales
células involucradas en el proceso de activación, como de otras que
se encuentren en la vecindad. Estos fenómenos se traducen clínica e 1) Inactivación o estimulación:
histopatológicamente como inflamación. a) Hormonas
b) Enzimas
c) Receptores
hemólisis que se observa en la hemoglobinuria paroxística d) Proteínas nucleares
nocturna. Se ha descrito la deficiencia adquirida de estos 2) Liberación de mediadores químicos:
últimos reguladores, CD55 y CD59, en algunos pacientes a) Anafilaxia generalizada
con lupus eritematoso sistémico.26 b) Anafilaxia localizada
3) Efecto citotóxico:
M ec a nismos de da ño a) Elementos formes de la sangre
i nmunológico b) Células endoteliales
Aunque tradicionalmente concebido como un protec- c) Otras células
tor, el sistema inmune puede ser el responsable de lesio- 4) Depósito de complejos inmunes:
nes orgánicas o alteraciones funcionales diversas, como a) Con leucocitos polimorfonucleares
respuesta a la presencia de un antígeno. Ilustrativos de b) Sin leucocitos polimorfonucleares
esta aseveración es el caso de la reacción asmática en res- II ) C e l u l a r e s
puesta a la inhalación de un polen, inocuo por sí mismo, 1) Acción citotóxica directa

que puede poner en peligro la vida de un individuo, o el 2) Citotoxicidad mediada por anticuerpos
choque anafiláctico mortal secundario a la picadura de 3) Citocinas
una abeja. Amén de estos ejemplos dramáticos, hay una 4) Macrófagos citotóxicos
gama muy amplia de padecimientos, no necesariamente III ) M e c a n i s m o s c o m b i n a d o s h u m o r a l e s y c e l u l a r e s
autoinmunes, en los que la respuesta inmunológica des- Tomado de: Pérez-Tamayo R, Ruiz-Argüelles A. Mecanismos de daño inmunológico.
regulada desempeña un papel fisiopatológico total. Exis- En: Martín-Abreu L, Martín-Armendariz LG, editores. Fundamentos del
diagnótico. Décima edición. México, D.F.: Méndez Editores; 2002. p.739-57.
ten diversas clasificaciones de los mecanismos de daño
[51]
Koch para afirmar el origen inmunológico de una enfer- encuentra en personas sin enfermedad alguna o afec-
medad, encontraremos límites y controversias en la gran tadas por otras enfermedades, relacionadas o no en sus
mayoría de las veces, ya que: 1) los efectores inmunológi- mecanismos fisiopatológicos, y 3) salvo en situaciones
cos en cuestión (verbigracia, anticuerpos antinucleares) muy contadas (la alergia, por ejemplo), la transferencia
se encuentran en la mayoría, mas no en todos los sujetos de los efectores inmunológicos no es capaz de reproducir
afectados por la enfermedad asociada (lupus eritematoso la enfermedad con la que se asocia.27
en este ejemplo); 2) el mismo efector inmunológico se
[52]
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basis of antigen mimicry by an anti- D. Penetration of autoantibodies into
idiotype. Nature 1995;374:739-42. living cells. En: Conrad K, Humbel
12. Ruiz-Argüelles A. The anti-idiotypic RL, Meurer M, Shoenfeld Y, Tan EM,
role of autoantibodies. En: Miyau K, editors. Pathogenic and diagnostic
Kanno T, Ishikawa E, editors. Progress relevance of autoantibodies. Lengerich:
in Clinical Biochemistry. Tokyo: Pabst Science Publishers; 1998. p.46-
Elsevier Science Publishers; 1992. 56.
p.555-7. 23. Fearon DT, Locksley RM. The
13. Alarcón-Segovia D, Ruiz-Argüelles instructive role of innate immunity
A, Fishbein E. Antibody to nuclear in the acquired immune response.
ribonucleoprotein penetrates live Science 1996;272:50-3.
human mononuclear cells through Fc 24. Carroll MC, Prodeus AP. Linkages
receptors. Nature 1978;271:67-9. of innate and adaptive immunity. Curr
14. Alarcón-Segovia D, Ruiz- Opin Immunol 1998;10:36-40.
Argüelles A, Llorente L. Antibody 25. Podolski DK. Mucosal immunity
penetration into living cells. II and inflammation. V. Innate
Antiribonucleoprotein IgG penetrates mechanisms of mucosal defense
into Tγ lymphocytes causing their and repair: the best offense is a good
deletion and the abrogation of defense. Am J Physiol 1999;277:G495-
suppressor function. J Immunol G499.
1979;122:1855-61. 26. Richaud-Patin Y, Pérez-Romano
15. Alarcón-Segovia D, Ruiz-Argüelles B, Carrillo-Maravilla E, Rodríguez
[53]
6
inmuno-
regulación
en enfer medades reum áticas
Jorge Alcocer Varela

José C. Crispín A.
introducción que enfrentará a lo largo de la vida del individuo al que

El sistema inmune está constituido por una gran pertenece.
cantidad de células; a diferencia de otros sistemas del El presente capítulo tiene como objetivo principal
cuerpo y quizá en forma análoga al nervioso, el inmu- revisar las alteraciones en la inmunorregulación que se
ne se modela, es decir, se constituye y adquiere forma, a asocian a las enfermedades autoinmunes generalizadas,
partir de las señales que envían entre sí las células que haciendo énfasis en el papel de las citocinas, moléculas
lo componen. La función de cada célula varía enorme- claves de señalización del sistema inmune.
mente de acuerdo con el contexto y el momento en que
se encuentra: con base en los tonos de regulación que Citocinas
en ese momento recibe de su entorno particular. Así, Las citocinas son un grupo heterogéneo de pequeñas
dependiendo de las circunstancias, un linfocito puede proteínas solubles que, al unirse a receptores específicos
activar células B para la producción de anticuerpos de en las diferentes células que participan en una respuesta
isotipo IgG, o bien, favorecer la producción de IgE, o en inmune, cumplen con su principal función: la comuni-
cambio inhibir la producción de anticuerpos y colaborar cación. Su acción más importante es local, aunque en
con la respuesta citotóxica; asimismo, es probable que en ocasiones lo hacen a distancia. Son moléculas pleótro-
ciertos momentos sea capaz de comportarse como una pas, con múltiples actividades biológicas, en ocasiones,
célula supresora. sobrepuestas (tabla 6.1). Esto se debe en parte a la am-
Cada una de las células del sistema inmune partici- plitud de células que expresan receptores para ellas y a
pa en diferentes fases de la respuesta. En cada una de la heterogeneidad de las células que regulan su síntesis.
sus apariciones es susceptible de ser influida por señales Debido a esto, su significado fisiológico como reguladoras
que provienen de otras células que recibe por contacto de los mecanismos patológicos es, en ocasiones, difícil
intercelular y mediadores solubles y, a su vez, influir en de precisar. En la tabla 6.2 se describen sus principales
las células con las que tiene contacto. Así, el término in- características. Los receptores de las citocinas se agrupan
munorregulación se refiere al sistema inmune en un nivel en familias, con base en que tienen subunidades propias
más allá del que implica la función particular de cada y compartidas. Por ejemplo, las interleucinas 2 y 15 son
célula; se refiere al sistema inmune justamente como siste- inductoras de la proliferación de células T. Sus receptores
ma, como una orquesta que trabaja coordinadamente con son heterotriméricos: tienen una subunidad única (α) y
el fin de desarrollar una serie de funciones que aisladas las dos compartidas (β y γ). Los receptores de las citocinas
células que lo constituyen, no serían capaces de proyectar. conducen el mensaje hasta el núcleo de la célula donde
La función del sistema inmune depende directamente de se activan genes que definirán el efecto biológico de cada
la presencia de circuitos de inmunorregulación íntegros. una de ellas.
Su dependencia estriba de la flexibilidad funcional de Tanto las células CD4+ como las CD8+ secretan ci-
cada una de las células que lo conforman. Esta plastici- tocinas, pero las primeras lo hacen en mayor cantidad
dad le permite adaptarse a las diferentes circunstancias y número. Esto ha permitido subdividirlas en subtipos
[55]
1 y 2. Las Th1 producen IL-2 e INF-γ, importantes en la ción policlonal, hipergammaglobulinemia y producción
inmunidad celular. Las Th2 secretan IL-4, IL-10, IL-13 aberrante de anticuerpos, algunos de ellos en contra de
y otras, que favorecen la producción de anticuerpos y la moléculas propias. Por otro lado, la respuesta inmune
inmunidad humoral. Al salir del timo, la célula T no se celular es defectuosa.
ha definido funcionalmente y es capaz de secretar cito- Los defectos en la inmunorregulación presentes en
cinas de ambos tipos (Th0); produce, además, el factor los pacientes con LES pueden dividirse en:
de transformación y crecimiento-β (TGF-β) que es un • Alteración de los mecanismos de activación de células
inhibidor de la respuesta inmune. Una vez que la célula T T. Los estudios iniciales que evaluaron la inmunorregu-
encuentra al antígeno, se diferencia, adquiere propiedades lación en pacientes con LES, mostraron una alteración
de memoria y su fenotipo se perpetúa. en la producción de IL-2.11-13 Así, se encontró que la pro-
La regulación cruzada da lugar al llamado paradig- ducción de IL-2, la citocina más importante en el proceso
ma Th1/Th2 en el que el predominio de citocinas Th1 es de activación de células T, fallaba en los linfocitos de los
responsable de las respuestas que dependen de la inmuni- pacientes con LES.14 Asimismo, la respuesta de las células
dad celular; en estado de enfermedad, el predominio Th1 T de estos pacientes a la IL-2 era menor a la normal.11 Los
provoca la destrucción de los tejidos blanco y la pérdida estudios que les siguieron se encaminaron a descifrar si
de la tolerancia. El predominio de citocinas Th2 colabora el defecto era causado por una alteración intrínseca a los
con las respuestas humorales, suprime la respuesta celular linfocitos T de los pacientes con LES, o bien, el resultado
(Th1) y favorece la tolerancia (figura 6.1). de los trastornos en la inmunorregulación del ambiente
Durante los últimos 25 años hemos mostrado que los del que provenían. Aunque aún no se conoce la causa de
circuitos que se establecen entre estas moléculas, las célu- esta anormalidad, se han planteado varios mecanismos
las que las producen y aquéllas que reciben sus señales son para su explicación:15 1) un defecto primario de las células
distintas para cada una de estas enfermedades y similares CD4+; 2) inhibición de la actividad de la IL-2 por anti-
para con otras enfermedades autoinmunes. cuerpos específicos contra esa citocina; 3) agotamiento
de las células T como producto de su continua activación
Lupus eritematoso sistémico in vivo; 4) inhibición de su síntesis por parte de otras
El concepto que implica que las alteraciones de la in- citocinas, por ejemplo, IL-10.
munorregulación pueden relacionarse con inmunopatolo- Existe evidencia que indica que el defecto en la síntesis
gía ha crecido íntimamente relacionado con el estudio de de IL-2 es secundario al agotamiento del linfocito por la
la patogénesis del lupus eritematoso sistémico (LES). En continua activación in vivo: el defecto se relaciona con el
dicha enfermedad se han encontrado defectos fenotípicos estado de actividad de la enfermedad: es más acentuado
y funcionales en prácticamente todas las células y todos en los pacientes con enfermedad activa.16 Además, las
los mecanismos del sistema inmune estudiados.1-4 A pe- células recuperan la capacidad de producir IL-2 después
sar de lo anterior, el LES se considera una enfermedad de de tres días en reposo en medio sin estímulo. Por último,
causa desconocida. Esto alude al hecho de que ninguna de cuando los linfocitos de sujetos sanos se cultivan durante
las alteraciones hasta ahora encontradas ha demostrado cuatro días en presencia de mitógenos, la activación y
ser primaria; asimismo, ninguna de ellas basta, en forma síntesis de IL-2 se altera en forma similar al de las células
aislada, para producir la enfermedad. La gran mayoría de los pacientes con LES.5
se resuelve al dejar reposar las células y transferirlas a Por otro lado, existe información que sugiere que el
un medio desprovisto de los estímulos bizarros a los que defecto en la activación de células T es debido a alteracio-
están expuestas en el enfermo.5 Asimismo, prácticamente nes intrínsecas del linfocito: el defecto en la secreción de
todas están ausentes en los pacientes durante los periodos IL-2 está presente en algunos familiares de pacientes con
de remisión de la enfermedad.6,7 Así, a pesar de que no se LES.17 Trabajos recientes han encontrado que las células
conocen las causas últimas del LES o, se considera que las T de algunos pacientes con LES tienen una disminución
alteraciones en la inmunorregulación presentes en estos constitutiva en la expresión de la cadena ζ del complejo
pacientes participan en la patogénesis y manifestaciones asociado al receptor de células T.18 Se ha asociado la au-
clínicas, el LES es el prototipo de enfermedad asociada sencia de dicha molécula con algunos de los defectos de
con inmunorregulación defectuosa. activación de las células T de estos pacientes. De hecho, la
En términos generales, se sabe que en los pacientes reconstitución de la cadena mediante la transfección del
con LES el sistema inmune está anormalmente polarizado gen corrige algunos de los defectos de activación, incluso
hacia la zona funcional Th2.8-10 De hecho, hay trabajos la disminución en la secreción de IL-2.19
que han asociado el sesgo en la relación Th1/Th2 con exa- Así, el defecto en la síntesis de IL-2 parece tener más
cerbaciones de la enfermedad. Así, predomina una franca de una explicación. Por un lado, el agotamiento celular
hiperactividad de células B manifestada por prolifera- resultado de la sobreestimulación a la que son sujetas las
[56]
Inmunorregulación en
enfermedades reumáticas
T a b l a 6 .1 . C i t o c i n a s y s u s p r i n c i p a l e s f u n c i o n e s
Citocina C é l u l a s p r o d u ct o r a s Funciones
IL-1 a/b - Mo/MØ - Induce la síntesis de prostaglandinas por células endoteliales

- Células endoteliales - Induce la síntesis de colagenasa en sinovia y cartílago
- Fibroblastos - Favorece la activación de células T, la producción de IL-2 y la expresión
del RIL-2
- Neuronas - Induce GM-CSF y producción de IL-4 por células T activadas
- Células de la glía - Estimula la proliferación y diferenciación de células B
- Queratinocitos - Favorece la activación de células NK
- Células epiteliales
IL-2 - Células T - Estimula la proliferación y diferenciación de células T
- Células NK - Estimula la actividad citolítica de células NK
- Estimula la proliferación de células B y la síntesis de anticuerpos
- En unión con CD25, participa en las señales de transducción T
- Activa células NK y LAK
- Induce respuestas inmunes mediadas por células
- Estimula funciones de neutrófilos y macrófagos
IL-3 - Células T - Estimula el crecimiento y la diferenciación de la serie mielomonocítica
- Epitelio tímico - Estimula a los precursores eritroides
- Queratinocitos
- Neuronas
- Mastocitos
IL-4 - Células T - Induce la diferenciación de células T vírgenes a células Th2
- Macrófagos - Estimula la diferenciación y proliferación de células B
- Mastocitos - Promueve el cambio de isotipo (hacia IgG4 e IgE)
- Basófilos - Estimula a las células endoteliales y fibroblastos del estroma de la MO
- Células B
- Estroma de MO
IL-5 - Células T - Estimula la diferenciación y proliferación de eosinófilos
- Mastocitos - Tiene actividad quimiotáctica para eosinófilos
IL-6 - Células T - Activa las células progenitoras hematopoiéticas
- Mo/MØ - Induce el desarrollo de megacariocitos
- Fibroblastos - Induce el crecimiento y diferenciación de células T, B, hepatocitos
- Hepatocitos y queratinocitos
- Células endoteliales - Estimula la producción de proteínas de fase aguda por hepatocitos
- Neuronas
IL-7 - Estroma de médula ósea - Estimula el crecimiento de células pre-B y pro-B
- Hígado fetal - Favorece la proliferación de células T
- Aumenta la actividad de células NK y LAK
IL-8 - Mo - Potente actividad quimiotáctica para neutrófilos, células T y basófilos
- Células T - Induce la liberación de enzimas lisosómicas
- Fibroblastos - Induce la adhesión de neutrófilos a las células endoteliales
- Células endoteliales
- Queratinocitos
- Hepatocitos
- Condrocitos
- Neutrófilos
- Células epiteliales
IL-9 - Células T - Aumenta la actividad de mastocitos
- Estimula la hematopoyesis
- Aumenta la supervivencia in vitro de células T
[57]
T a b l a 6 .1 . C i t o c i n a s y s u s p r i n c i p a l e s f u n c i o n e s ( c o n t i n u a c i ó n )
IL-10 - Células T - Inhibe la presentación de antígenos en macrófagos

- Células B - Favorece la maduración de células dendríticas inductoras de tolerancia
- Mo/MØ - Inhibe en macrófagos la producción de citocinas proinflamatorias
- Queratinocitos - Induce activación de células B y síntesis de anticuerpos
- Células dendríticas - Aumenta las respuestas mediadas por anticuerpos
IL-11 - Fibroblastos - Actividad sinérgica con IL-3 e IL-4 en el desarrollo de megacariocitos
- Fibroblastos del estroma - Estimula la producción de proteínas de fase aguda
IL-12 - Células B - Estimula la diferenciación de células T a Th1
- Células T - Estimula el crecimiento y la activación de células NK
- MØ
- Células dendríticas
IL-13 - Células T - Estimula el crecimiento y diferenciación de células B
- Inhibe en monocitos la producción de citocinas inflamatorias
- Participa en el cambio a los isotipos IgG4 e IgE
IL-14 - Células T - Induce el crecimiento de células B activadas
IL-15 - Células T - Induce la diferenciación y crecimiento de células B
- Mo/MØ - Induce la proliferación de células T y NK
- Estroma de MO
IL-16 - Células T - Es un factor de crecimiento para células T CD4+
- Es un factor quimiotáctico para células T CD4+
IL-17 - Células T - Induce la producción de IL-6 e IL-8 por fibroblastos
- Aumenta la expresión de moléculas de adhesión en fibroblastos
IL-18 - Células fagocíticas - Aumentan la producción de IFNg por células T
IL-23 - Aumentan la citotoxicidad de células NK
IL-27 - Favorecen la proliferación de células T
IL-19 - Células T - Inhiben la presentación de antígenos por monocitos
IL-20 - Células fagocíticas - Inhiben la producción de citocinas proinflamatorias
IL-21
IFN-a/b - Células T - Inducen actividad antiviral
- Células B - Estimulan las funciones de MØ
- Mo/MØ - Regulan la expresión de moléculas clase I y II del CMH
- Fibroblastos
IFN g - Células T - Activación de MØ
- Células NK - Aumenta la expresión de moléculas de CMH
G-CSF - Células T - Estimula la activación y diferenciación de neutrófilos
- MØ - Estimula la diferenciación de neutrófilos y macrófagos in vitro
- Neutrófilos
- Fibroblastos
GM-CSF - MØ - Favorece la activación de MØ
- Células T - Estimula el desarrollo de células madre “Stem”
- Células endoteliales - Estimula la diferenciación de línea mielomonocítica
- Mastocitos
- Neutrófilos
- Eosinófilos
- Fibroblastos
[58]
T a b l a 6 .1 . C i t o c i n a s y s u s p r i n c i p a l e s f u n c i o n e s ( c o n t i n u a c i ó n )
TGF-b - Condrocitos - Estimula la producción de proteínas de la matriz extracelular

- Osteoblastos - Favorece la reparación tisular
- Osteoclastos - Activa osteoblastos e inhibe osteoclastos
- Plaquetas - Inhibe las funciones NK
- Fibroblastos - Inhibe la proliferación de células T y B
- MØ - Tiene acción sinérgica con IL-4 en la secreción de IgA
- Células NK
- Hepatocitos
TNF a b - Neutrófilos - Regula la expresión de genes de factores de crecimiento, citocinas, factores
- Linfocitos activados de transcripción, receptores y proteínas de fase aguda
- Células NK - Ayuda en la resistencia a infecciones y crecimiento tumoral
- Células LAK - Limita la inflamación local
- Astrocitos - Activa células endoteliales
- Músculo liso
NK = célula citotóxica natural; LAK= linfocito citotóxico; Mo/MØ = monocito/macrófago; MO= médula ósea.
células en el paciente con enfermedad activa; por otro alcanzan la remisión.6 Curiosamente, comparado con
lado, es probable que en algunos pacientes la alteración alteraciones en la producción de otras citocinas, lo hace
se deba a un defecto primario de la célula T que, quizá, en forma relativamente temprana.6 Es posible que la in-
anteceda a la aparición de la enfermedad y predisponga hibición de la sobreproducción de IL-10 sea un factor que
al individuo a desarrollarla. facilite que los pacientes logren la remisión. Tanto en un
El interferón γ (IFNγ), es otra citocina clave en el modelo en ratón, como en un estudio clínico piloto, se
proceso de activación de las células T, particularmen- demostró que el bloqueo de IL-10 disminuye la actividad
te Th1. En forma análoga a la IL-2, los niveles de ARN del LES.25,26 Se demostró, además, que la producción de
mensajero (ARNm) para IFNγ en células mononucleares anticuerpos anti-ADN de doble cadena es mucho más
de pacientes con LES que son estimuladas in vitro son sensible al bloqueo de IL-10 que la producción de inmu-
muy bajos. Los pacientes con LES tienen frecuentemente noglobulinas totales.26
anticuerpos anti-IFNγ; por otro lado, dicha citocina se Horwitz et al. han mostrado que en las fases tempra-
expresa en altas concentraciones en el tejido renal de nas del lupus existe un desequilibrio entre la producción
pacientes con nefropatía. Lo anterior sugiere que existe de IL-10 e IL-12. En varios trabajos se ha encontrado una
una producción continua de IFNγ en los pacientes con relación inversa en la producción de ambas citocinas, lo
LES y que dicha citocina podría tener un papel pato- cual apoya el concepto de que la disminución en la pro-
génico local. Además, el IFNγ promueve la activación ducción de citocinas Th1 en el LES puede ser secundaria
policlonal de las células B en los pacientes con LES, lo al desequilibrio entre la IL-10 y la IL-12.6,27 Liu y Jones
que puede contribuir a la producción de anticuerpos en comprobaron que los monocitos son los responsables de
esta enfermedad. la deficiencia en la producción de IL-12 y que la adminis-
•Polarización Th2: hiperactividad de células B con tración de IL-10 acentúa dicha deficiencia.28 Esto se debe
inmunidad celular deprimida. La producción de IL-10 a que la síntesis de IL-12 es inhibida por IL-10; la adición
en el sistema inmune de los pacientes con LES está anor- de IFNγ tiene un efecto contrario. Estos datos cobran
malmente aumentada.20-23 Dicho aumento se debe a la relevancia especial a la luz de la información que enlaza
producción de IL-10 por monocitos, células B y, posible- la función de las células dendríticas y la IL-12, al tiempo
mente, por células T de memoria CD4+CD45RO+.21 Los que se sabe que el defecto en la producción de IL-12 se
familiares sanos de pacientes con LES que pertenecen a asocia de manera importante con la duración del periodo
familias multicaso tienen una alteración similar, pero de de remisión en los pacientes con LES (vide infra).
menor magnitud.24 Esto sugiere que se trata de un defecto La IL-10 protege a los linfocitos B de la muerte en los
subyacente, probablemente un factor que predispone a la órganos linfoides mediante la inducción de Bcl-2, una
aparición de la enfermedad. Por otro lado, el aumento en proteína antioxidante que previene la muerte celular pro-
la producción de IL-10 desaparece cuando los pacientes gramada (apoptosis). La eliminación de linfocitos B por
[59]
Estimulación F i g u r a 6 . 1 . Principales
Célula T Inhibición circuitos de regulación inmune
CD8 en el humano.
Célula T
IL-10 CD4 MØ = Macrófago
Th1
IL-2
IFN- IL-10
CD28 Célula
plasmática
IL-1 IL-4
B7 IL-6
IFN- IL-10
TNF- IL-13
MØ
IL-4
L-
IL-5
IL-10
CD28 CD40 Célula
C
CD40L B
IL-6
Célula T IL-13
CD4
Th2 IL-10
IL-6 Anticuerpos
Célula T
CD8
IL-1, B7
IFN-
AIL-10? MØ
IL-2
IFN-
IL-4 Anticuerpos
Th1 IL-5 patogénicos
CDp IL-6
IL-10
IL-13
Figura 6.2. Principales
Th0
alteraciones de la
inmunorregulación en
células de pacientes
con lupus eritematoso Th2
sistémico. Célula B
Estimulación
MØ = Macrófago; ADN-anti-ADN Inhibición
ARN-anti-RNP
CDp = célula dendrítica.
apoptosis en los centros germinales es determinante en recombinante a los cultivos de células B de pacientes con
la constitución de un repertorio normal de linfocitos B LES aumenta la producción de IgG.
libre de células autorreactivas. La interpretación de varios • Alteraciones en la función de células dendríticas.
trabajos realizados en células B de pacientes con LES dan Recientemente, los IFN tipo I (α, β, Ω) han ocupado un
la idea de que la IL-10 actúa de manera directa sobre la papel importante en los modelos de patogénesis del LES31;
conformación del repertorio de células B, favoreciendo de hecho, se sabe que en ratones NZB, la enfermedad es
la permanencia de aquéllas que son autorreactivas. Tam- menos grave en ausencia del receptor de IFNα/β.32
bién indican que la producción excesiva de esta citocina Para que un monocito sea capaz de iniciar una res-
puede explicar la disminución de la inmunidad mediada puesta inmune, es necesario que se diferencie en una
por células y particularmente, la deficiente producción y célula dendrítica. La evidencia indica que el suero de los
respuesta a la IL-2 (vide supra). Así, la sobreproducción de pacientes con LES es un ambiente que favorece dicha di-
IL-10 es teóricamente congruente con las teorías vigentes ferenciación. Cuando se cultivan monocitos de sujetos
sobre la patogénesis del LES.29 Es probable que el desequi- sanos en suero de pacientes con LES, rápidamente ad-
librio en la síntesis de IL-10 sea un factor que facilite la quieren morfología y función de célula dendrítica.33 El
aparición de la enfermedad y que, una vez desencadenada, IFNα es el responsable de esa propiedad.34 Es importante
la amplifique y perpetúe.30 señalar que no todos los pacientes con LES tienen nive-
La producción de otra de las citocinas Th2, la IL-4, se les elevados de IFNα en suero. Sin embargo, las células
ha encontrado incrementada en células mononucleares mononucleares de una gran proporción de ellos (entre el
de pacientes con LES. Por otro lado, el adicionar IL-4 50 y el 100%) tienen una sobreexpresión de genes regu-
[60]
lados por el IFNα.35,36 Pascual et al. han propuesto que T a b l a 6 . 2 . P r i n c i p a l e s c a r a ct e r í s t i c a s
en los pacientes con LES existe un aumento en el tono de las citocinas
de secreción de IFNα lo que trae como consecuencia la – Son glucoproteínas de bajo peso molecular (menos de 80 kd)
sobreactivación de las células dendríticas y la pérdida – Generalmente, actúan a corta distancia, de manera paracrina
de tolerancia a autoantígenos.31 Existen varias molécu- o autocrina
las en los pacientes con LES que podrían explicar dicho – Son producidas de novo durante la activación celular
incremento en el tono de IFNα como son los complejos – Poseen una vida media corta que les permite la
ADN-anti-ADN y ARN-anti-RNP, o fragmentos de cé- interacción con receptores de alta afinidad
lulas apoptóticas.31 – Regulan la transcripción de varios genes mediante segundas señales, aún
Las células dendríticas plasmocitoides son otro subti- no bien definidas, que conducen a cambios en el comportamiento celular
po de células dendríticas con características peculiares. – Se agrupan en familias, como interleucinas (IL), interferones (IFN),
Son IL-3Rα+ y CD11c-. Se sabe que son especialmente factores de necrosis tumoral (TNF), hemopoyetinas y quimiocinas
importantes para la producción de IFNα.37 Dependiendo
de los estímulos que reciben durante su maduración, las
células dendríticas plasmocitoides inducen respuestas
inmunes con diferentes características. Así, cuando se ac- corrigiendo gradualmente.6 Es probable que las células
tivan en presencia de ADN bacteriano y CD40-L, secretan dendríticas de los pacientes con LES activo estén anor-
IL-12 y favorecen respuestas tipo Th1; cuando se activan malmente polarizadas hacia la función relacionada con
en presencia de virus, producen IFNα y favorecen la ge- IFNα y, así, favorezcan la generación de células T efecto-
neración de células T que secretan IFNγ e IL-10.38,39 En ras ante antígenos propios. Es plausible que lo que permite
un trabajo previo, describimos que la producción de IL- a los pacientes con LES alcanzar la remisión y mantenerla
12 en cultivos de células mononucleares tiene una fuerte sea la despolarización funcional de las células dendríticas
correlación con la duración del periodo de remisión de y el regreso hacia la zona funcional asociada a respuestas
los pacientes con LES inactivo. Así, las células mononu- tipo Th1. Es probable que el incremento en la producción
cleares de los pacientes que llevan pocos años en remisión de IL-10 que se comentó anteriormente esté relacionado
clínica (<5 años) tienen un defecto en la producción de con la polarización de las células dendríticas.
IL-12. Éste es claro, aunque de menor magnitud que el de • Alteraciones en el patrón de secreción de citocinas por
pacientes con enfermedad activa. Conforme el periodo monocitos. La expresión del ARNm para IL-1 en células
de remisión va siendo más prolongado, el defecto se va mononucleares y en el tejido renal de pacientes con LES
Ta b l a 6 . 3 . I n m u n o r r e g u l ac i ó n e n l o s pac i e n t e s c o n l u p u s e r i t e m at o s o s i s t é m i c o
C i t o c i n a Ef e ct o
IL-1 – Aumento en la expresión in vivo del mARN en células mononucleares y tejido renal de pacientes con lupus
eritematoso sistémico activo
– Disminución de su síntesis en respuesta a la estimulación in vitro
IL-2 – Defecto reversible en la síntesis de IL-2 por células T
– Defecto en la síntesis de IL-2 en familiares de pacientes con lupus eritematoso sistémico
– Defecto reversible en la respuesta de células T a IL-2
– Disminución en la expresión de la cadena z del complejo asociado al receptor de células T, que contribuye a la deficiencia en
la síntesis de IL-2
IL-6 – Expresión anormal de IL-6 en suero, tejido renal y líquido cefalorraquídeo en pacientes con enfermedad activa
IL-10 – Incremento en la producción de IL-10, principalmente por células B y monocitos
– Incremento en la síntesis de IL-10 en familiares de pacientes con lupus eritematoso sistémico
IL-12 – Defecto en su síntesis en pacientes con enfermedad activa
– El defecto se corrige lentamente durante la remisión de la enfermedad
IFN-a – Las células mononucleares de los pacientes con lupus eritematoso sistémico muestran un patrón de expresión de
genes consistente con la activación por IFNa
IFN-g – Disminución en su síntesis por células mononucleares estimuladas in vitro
– Aumento en la expresión de su mARN en el tejido afectado (por ejemplo, riñón)
TNF-a – Disminución en su síntesis por monocitos estimulados con lectinas
– El defecto en su producción se asocia con nefropatía
[61]
activo es anormalmente alta. Se ha documentado, además, ción de otras citocinas proinflamatorias, favorecen la
un incremento en la expresión del receptor de IL-1. A pesar activación de linfocitos T, causan la acumulación de
de lo anterior, los monocitos de los pacientes con LES son linfocitos y de neutrófilos en la membrana sinovial al
pobres productores de IL-1 cuando se estimulan in vitro. inducir la expresión endotelial de moléculas de adhe-
En lo que al factor de necrosis tumoral (TNF) se refie- sión, estimulan la producción de enzimas destructivas
re, se sabe que su producción se encuentra disminuida en en fibroblastos y macrófagos, favorecen la génesis de
los monocitos de pacientes con LES estimulados in vitro osteoclastos a partir de células progenitoras y la expre-
con lectinas. Se ha demostrado que la pobre respuesta sión de RANKL.41-43
del TNF-α está asociada al haplotipo DR2/DQw1 y a La IL-8 funciona como un péptido activador de neu-
la presencia de enfermedad renal. Dada la bien docu- trófilos. Su síntesis local constituye un mecanismo im-
mentada asociación del LES con el complejo mayor de portante por el cual los neutrófilos y las células T son
histocompatibilidad (CMH) y al hecho de que el TNF- reclutados y activados en la sinovia de los pacientes. Ade-
α se codifica en el brazo corto del cromosoma 6, estos más, contribuye a la degradación del cartílago articular
hallazgos podrían ser de particular relevancia en la etio- al inducir la desgranulación de neutrófilos con la subse-
logía del LES. cuente liberación de proteasas.44
Se ha demostrado la presencia de IL-6 en suero, tejido La IL-10 participa también en la remodelación y en
renal y líquido cefalorraquídeo de pacientes con lupus, la degradación de la matriz extracelular a través de la re-
particularmente en aquéllos con enfermedad activa. Los gulación negativa del transcrito para colágeno tipo I, así
factores que conducen a esta expresión constitutiva no como por el incremento en la expresión de los genes para
se conocen, pero pueden incluir otras citocinas regula- estromelisina y colagenasa tipo I (metaloproteasas).
doras. En modelos de artritis en ratones se ha observado
Los defectos de inmunorregulación en el LES son que la sobreexpresión de IL-12 acelera la progresión de la
complejos y sólo parcialmente comprendidos. Es eviden- enfermedad y aumenta su gravedad. En forma análoga,
te, sin embargo, que mientras mejor se definan los efectos estudios realizados en pacientes con artritis reumatoide
específicos de las moléculas comentadas, más posibilida- muestran que esta citocina se expresa en niveles elevados
des habrá de contar con nuevos abordajes terapéuticos en la articulación. Esta elevación se relaciona con una
basados en medicamentos inductores de la producción, pobre producción de IL-10.45
de las mismas citocinas o antagonistas específicos de ellas, La IL-15 tiene la capacidad de inducir la expresión de
que puedan llegar a completar o a reemplazar el arsenal TNF-α, IL-1, IFNγ y otras citocinas proinflamatorias. Su
terapéutico disponible que, hasta la fecha, es insuficiente capacidad patogénica se demostró en un modelo en rato-
(figura 6.2 y tabla 6.3). nes: al inyectarles la molécula recombinante, se observó
la inducción de sinovitis con predominio de linfocitos T.
Artritis reumatoide Lo anterior sugiere que la IL-15 puede reclutar y activar
La membrana sinovial está compuesta por numerosas las células T en la membrana sinovial y así contribuir a
células (linfocitos T y B), sinoviocitos tipo A [derivados de la patogénesis de la artritis reumatoide. Otro efecto po-
macrófagos] y tipo B [derivados de fibroblastos], células tencialmente patogénico de la IL-15 es su capacidad para
dendríticas, células plasmáticas, mastocitos y osteoclas- estimular la diferenciación de osteoclastos.46
tos, todas ellas con capacidad de producir o ser blanco La IL-18, originalmente conocida como factor in-
de la acción de las citocinas. ductor de IFNγ, es un producto de los macrófagos ac-
Bajo condiciones fisiológicas, las citocinas y los facto- tivados que actúa en forma sinérgica con la IL-12 en
res de crecimiento forman una red intrincada que man- varias funciones. La IL-12, la IL-15 y la IL-18 inducen de
tiene el equilibrio entre el depósito y la degradación de la manera importante la producción de IFNγ por el tejido
matriz extracelular. Sin embargo, en la artritis reumatoide sinovial in vitro. La IL-18 promueve en forma indepen-
el equilibrio se rompe y se presenta una sobreproducción diente la síntesis de factor estimulador de colonias de
de citocinas proinflamatorias, lo que favorece la degrada- granulocitos y macrófagos (GM-CSF). Además, induce
ción de los componentes de la sinovia. Entre los factores la síntesis de TNF-α y la producción de óxido nítrico
sobreexpresados que participan en esta desregulación se por macrófagos, efectos que son potenciados por la IL-
encuentran IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, TGFβ y GM-CSF. 12 y la IL-15. Esto sugiere que el sinergismo entre las
En la tabla 6.4 se presenta un resumen de los principales IL-18, 12 y 15 puede ser de importancia en el sustento
hallazgos de estas moléculas en la sinovia de los pacientes de la respuesta Th1 y en la producción de monocinas en
con artritis reumatoide.40 la artritis reumatoide.47
El TNF-α y la IL-1 tienen un papel central en la Los factores solubles que se liberan en la articulación
patogénesis de esta enfermedad. Promueven la produc- no sólo participan en el detrimento de ésta. Existen tam-
[62]
Ta b l a 6 . 4 . I n m u n o r r e g u l ac i ó n e n l o s pac i e n t e s c o n a r t r i t i s r e u m at o i d e
C i t o c i n a † Ef e ct o
IL-1 – Estimula la producción de otras citocinas proinflamatorias

– Activa linfocitos y macrófagos
– Activa el endotelio y favorece la expresión de moléculas de adhesión
– Estimula la síntesis de enzimas proteolíticas
IL-8 – Es un potente factor quimiotáctico para neutrófilos y células T
– Activa los neutrófilos y favorece su desgranulación
IL-10 – Disminuye la síntesis de colágeno y aumenta la de metaloproteinasas (colagenasa, estromielisina)
– Disminuye la síntesis de citocinas proinflamatorias
– Incrementa la síntesis del receptor soluble de TNF-a y del inhibidor de IL-1
– Favorece la síntesis de factor reumatoide
IL-12 – Inhibe la síntesis de IL-10
IL-15 – Induce la síntesis de citocinas proinflamatorias (TNF-a, IL-1, IFN-g)
– Favorece la diferenciación de osteoclastos
IL-18 – Promueve la producción de IFN-g por el tejido sinovial
– Promueve la síntesis de GM-CSF, óxido nítrico y TNF-a por macrófagos
TGF-b – Inhibe la activación de células T al suprimir la expresión del receptor de IL-2
– Favorece la angiogénesis
– Favorece la quimiotaxis de monocitos, neutrófilos y fibroblastos
TNF-a – Estimula la producción de otras citocinas proinflamatorias
– Activa linfocitos y macrófagos
– Activa el endotelio para que exprese moléculas de adhesión
– Estimula la síntesis y liberación de enzimas proteolíticas por fibroblastos y macrófagos
– Favorece la generación de osteoclastos
† La flecha indica si la citocina en cuestión se encuentra alta o baja en el tejido sinovial de los pacientes con artritis reumatoide.
bién mecanismos reguladores que pretenden disminuir IL-10 en pacientes con artritis reumatoide con resultados
la respuesta inflamatoria. Éstos incluyen a la IL-10 y al promisorios.48,49
TGFβ1. La primera, producida por macrófagos y linfoci- Es evidente que el inicio de la sinovitis en la artritis
tos, inhibe la síntesis de citocinas proinflamatorias, mien- reumatoide no se explica por una respuesta inmune di-
tras que incrementa la del receptor soluble de TNF-α y la rigida únicamente por células T, o por macrófagos y lin-
del antagonista del receptor de IL-1. El TGFβ1 inhibe la focitos T, sino a todo un conjunto celular que participa
activación de células T a través de la supresión de la sínte- en forma activa liberando factores solubles y regulando la
sis del receptor de IL-2. Empero, a pesar de sus funciones expresión de numerosas moléculas. Estudios recientes su-
inhibidoras, ambos poseen el efecto opuesto, ya que la gieren que las diferencias en la producción de citocinas en
IL-10 per se incrementa la síntesis de metaloproteasas la artritis reumatoide de evolución corta y de fase crónica
del tipo de las colagenasas y estromelisina y disminuye la son cuantitativas más que cualitativas. Así, se desconoce
síntesis del ARNm para colágeno. Por su parte, el TGFβ1 el mecanismo que conlleva a la cronicidad de la sinovitis
incrementa la angiogénesis y la quimiotaxis de neutrófi- característica de la artritis reumatoide. No obstante, se
los, monocitos y fibroblastos, produciendo con ello efectos reconoce a los macrófagos y sus productos solubles (facto-
devastadores en la cavidad articular. res de crecimiento y quimiocinas) y en menor grado a los
La IL-4 y la IL-13 tienen como función la inhibición de linfocitos T, células endoteliales, fibroblastos y sinoviocitos
la síntesis de citocinas y de la función de macrófagos. Su como los posibles responsables de la perpetuación del pro-
presencia, así como la de la IL-10, es relativamente baja en ceso inflamatorio. Es importante recalcar que no ha sido
la membrana sinovial de los pacientes con artritis reuma- posible correlacionar los niveles elevados de una citocina
toide. Es posible que por esa razón no puedan neutralizar en particular con la destrucción articular. Es necesario
el efecto de las citocinas proinflamatorias. Se sabe que considerar la abundancia y la diversidad de las citocinas
en los modelos de artritis en ratones, la sobreexpresión liberadas en la membrana sinovial, así como la información
de IL-10 en la articulación disminuye la intensidad de la del papel individual que desempeña cada una de ellas en el
enfermedad. Asimismo, en años recientes se ha utilizado desarrollo y perpetuación del proceso inflamatorio.
[63]
Con base en la información disponible, es posible
plantear la siguiente secuencia de eventos: un primer
contacto entre las células presentadoras de antígenos y
los linfocitos T, que en su forma activa inician la síntesis
y la liberación de factores solubles. Los macrófagos y los
sinoviocitos tipo A sintetizan y liberan IL-1β, que actúa de
manera paracrina, e incrementan la quimiotaxis de neu-
trófilos, linfocitos y monocitos. Además, la IL-1β induce
la proliferación de fibroblastos que conduce a hiperplasia
y, de forma autocrina, aumenta la síntesis y la liberación
del TNF-α y de la IL-6. El TNF-α estimula la prolifera-
ción de los sinoviocitos tipo B y la síntesis de IL-6, IL-8 y
TGFβ1 por estas células e incrementa la proliferación de
las células endoteliales. Esto se traduce en un aumento de
la angiogénesis. El efecto combinado de IL-1β y TNF-α
favorece la síntesis de metaloproteasas y PGE2, y dismi-
F i g u r a 6 . 3 . Principales moléculas y células participantes en la
nuye la de colágeno y proteínas de la matriz extracelular. patogenia de la artritis reumatoide.
Además, induce la diferenciación de vénulas de endotelio MØ = Macrófago.
alto que favorecen la migración de células inflamatorias.
Por otro lado, esta combinación de citocinas colabora En la sangre periférica de los pacientes con síndrome
en el fenómeno de hiperplasia y formación del pannus primario de Sjögren, se ha observado una disminución
a través de la estimulación de los sinoviocitos que, a su en el número de linfocitos T CD4+. A pesar de que la
vez, inducen la síntesis y liberación de la IL-8. Esta qui- población total de linfocitos T está disminuida, el bajo nú-
miocina actúa sobre las células endoteliales e incremen- mero presente comprende en un alto porcentaje a células
ta la expresión de moléculas de adhesión y, por ende, la activadas que expresan la molécula CD25. Estos linfocitos
transmigración celular. Además, esta molécula activa las T activados pueden eventualmente infiltrar las glándulas
funciones de los neutrófilos tales como la movilización salivales.51,52
del calcio intracelular, la desgranulación y el estallido de Por otra parte, la anormalidad más evidente que existe
la cadena respiratoria. Por otra parte, la IL-8 aumenta la a este nivel es la hiperactividad de los linfocitos B, que
proliferación de células endoteliales e induce la síntesis sufren una expansión clonal y usan diferentes segmentos
de más IL-8 por éstas. La IL-6 liberada por macrófagos y genéticos V-J, lo que se refleja en la hipergammaglobu-
sinoviocitos tipo A y B, estimulados por la combinación linemia, los altos niveles de autoanticuerpos (como el
de IL-1β y TNF-α, actúa sobre las células plasmáticas factor reumatoide, anti-Ro y anti-La). Es común, además,
incrementando la producción de factor reumatoide in encontrar anticuerpos anti-tiroideos. Esta hiperactividad
situ (figura 6.3). de linfocitos B concuerda con la gran producción de IL-10
por dichas células. Otras citocinas encontradas en el suero
Síndrome de Sjögren primario o sobrenadantes de cultivos de células mononucleares
El infiltrado linfocitario presente en las glándulas sa- son la IL-6 y el IFNγ que participan también en la acti-
livales de los pacientes con síndrome primario de Sjögren vación celular de linfocitos T y B. Es importante señalar
incluye células T (CD4+ y CD8+) y B CD19+CD5+; la que aun cuando los macrófagos no están disminuidos en
presencia de monocitos es escasa. En consecuencia, hay número y, al igual que los linfocitos B, producen IL-10,
un defecto en las funciones accesorias ejercidas por estas esta citocina se ha caracterizado por ser un potente factor
últimas células que, de alguna manera, podrían contri- de inhibición de sus funciones más importantes. La in-
buir a la regulación o la resolución de las reacciones incapacidad de los macrófagos para actuar adecuadamente
munes que ocurren in situ.50 aunada a la ausencia periférica de citocinas involucradas
En la interacción de las células que conforman el infil- en los mecanismos de regulación, tales como IL-2, IL-4,
trado inflamatorio y las células epiteliales de las glándulas IL-5 e IL-13, impide que las citocinas que participan en
salivales ocurren diversas reacciones inmunológicas, en la activación de linfocitos T y B sean reguladas. Este tipo
las que las citocinas desempeñan una función destacada, de alteraciones contribuyen a perpetuar los procesos de
tanto en la activación continua de las células del sistema activación linfocitaria y con ello los procesos autoinmu-
inmune, que tiene como consecuencia inicial la infla- nes sin resolución.53
mación, como en la posterior pérdida de las funciones y La IL-10 que se produce como consecuencia de la ac-
atrofia de las glándulas. tivación de los linfocitos B actúa de manera autocrina y
[64]
paracrina sobre los linfocitos T, ya sean CD4+ o CD8+. que aún no se sabe si las citocinas de reciente descubri-
Los altos niveles de esta citocina encontrados en las glán- miento como la IL-14, IL-15, IL-16 e IL-18 participan en
dulas salivales podrían explicarse por causas diametral- la inmunopatogenia del síndrome primario de Sjögren,
mente opuestas: por una parte, puede ser un intento de se piensa que tal vez tengan un papel dentro de la acti-
neutralizar la producción y los efectos inflamatorios de vación de linfocitos T CD4+. La IL-15 y 17 participan
la IL-2 y del IFNγ; por el otro, puede ser el resultado de en la quimiotaxis selectiva de esta subpoblación celular
la activación celular que existe localmente y que con ello (CD4+) dada por la IL-16. La IL-17 podría ser responsable,
contribuye a la síntesis de inmunoglobulinas y a la acti- al menos parcialmente, de la expresión de moléculas de
vación de los demás linfocitos como se mencionó ante- adhesión por el epitelio glandular.54
riormente. Los mecanismos por los cuales las diferentes subpo-
Ante estos ciclos de estimulación crónica entre las cé- blaciones celulares llegan y se instalan en los sitios in-
lulas infiltrantes y las epiteliales de la glándula, ya sea por munológicamente comprometidos son desconocidos.
la secreción de determinadas citocinas, la presentación Tampoco se sabe si las células son activadas en la pe-
de autoanígeno, la síntesis de inmunoglobulinas o au- riferia y por mecanismos desconocidos permanecen en
toanticuerpos y, probablemente, el depósito de complejos glándulas salivales o si las células llegan por circulación
inmunes circulantes, se inicia la producción del TGFβ. A periférica, son activadas en este sitio, regresan a la peri-
esta citocina se le han atribuído funciones antiinflama- feria y lo que ocurre es la consecuencia de los procesos
torias que intentan reestablecer la homeostasis, pero, por de activación en la glándula salival.
otra parte, se sabe que es una de las citocinas profibróticas También se ha documentado la disminución de las
más importantes. De hecho, aunque la cantidad de TGFβ funciones de las células NK, lo que puede acentuar el ries-
en glándulas salivales no parece ser diferente a la encon- go del desarrollo de linfomas no Hodgkin. Contribuyen a
trada en individuos sanos, sí se ha reportado que esta ello el resto de las alteraciones mencionadas anteriormen-
citocina se encuentra localizada en focos de inflamación te, como la participación de retrovirus como inductores
y en las áreas en las que existe fibrosis. También se han de mutaciones y la expresión de protooncogenes; el bajo
encontrado cantidades moderadas de IL-13 en glándulas número de linfocitos T (aunque gran parte de ellos están
salivales. Esta molécula contribuye a la proliferación de activados), la baja o nula participación de los monocitos
linfocitos B y a la regulación de los niveles y efectos de la en los mecanismos de regulación, o la estimulación con-
IL-1, IL-6 e IL-10 cuando estas últimas se sintetizan por tinua que ocurre sobre los linfocitos B que puede desen-
vías de activación en las que participa el IFNγ. A pesar de cadenar el desarrollo de linfomas.55
[65]
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the degradation of crosslinked collagen non-T cells in rheumatoid artritis,
and cartilage aggrecan in rheumatoid Sjogren’s syndrome and systemic lupus
arthritis but not in osteoarthritis. erythematosus. A potential mechanism
Arthritis Rheum 2000;43:281-8. of B lymphocyte hyperactivity and
43. Rathanaswami P, Hachicha M, autoimmunity. Arthritis Rheum
Wong WL et al. Synergistic effect of 1994;11:1647-55.
interleukin-1β and tumor necrosis 54. Xanthou G, Tapinos NI, Polihronis
factor-α on interleukin-8 gene N et al. CD4 cytotoxic and dendritic
expression in synovial fibroblasts. cells in the immunopathologic lesion of
Evidence that interleukin-8 is Sjogren’s syndrome. Clin Exp Immunol
the major neutrophil-activation 1999;118:154-63.
chemokine released in response to 55.Gasparotto D, De Vita S, De Re
monokine activation. Arthritis Rheum V et al. Extrasalivary lymphoma
1993;36:1295-304. development in Sjogren’s syndrome.
44. Furuzawa-Carballeda J, Alcocer- Arthritis Rheum 2003;48:3181-6.
Varela J. Interleukin-8, interleukin-10,
intercellular adhesion molecule-1 and
vascular cell adhesion molecule-1 Lecturas recomendadas
expression levels are higher in synovial Las lecturas recomendadas son
tissue from patients with rheumatoid agrupadas de acuerdo a la evaluación
arthritis than in osteoarthritis. Scand J de los autores en:
Immunol 1999;50:215-21. * Artículos considerados por los autores
45. Kim WU, Min SY, Cho ML et al. The como de especial interés.
role of IL-12 in inflammatory activity ** Artículos considerados por los
of patients with rheumatoid arthritis autores como excelentes revisiones del
(RA). Clin Exp Immunol 2000;119:175- tema.
81. 1. *Feldmann M, Brennan FM, Maini
46. Gonzalez-Alvaro I, Ortiz AM, RN. Role of cytokines in rheumatoid
Garcia-Vicuna R, Balsa A, Pascual- arthritis. Ann Rev Immunol
Salcedo D, Laffon A. Increased serum 1996;14:397-439.
levels of interleukin-15 in rheumatoid 2. *Feldmann M, Maini RN. Anti-TNF-α
arthritis with long- term disease. Clin therapy of rheumatoid arthritis: What
Exp Rheumatol 2003;21:639-42. have we learned? Ann Rev Immunol
47. Gracie JA, Forsey RJ, Chan Wl et 2001;19:163-96.
[67]
7
Quimiocinas
Yvonne Richaud-Patin
Luis Llorente
Introducción quimiocinas humanas y es indudable que son reguladoras

Los mecanismos por los cuales se llevan a cabo cruciales de los procesos inflamatorios.
las respuestas inmunes y los componentes esenciales Al igual que sucedió con las citocinas, la nomenclatura
para su control son áreas de la biología relativamente de las quimiocinas fue (acaso aún lo es) extraordinaria-
nuevas. Hacia finales de la década de los sesenta y mente confusa. Se les otorgaba un nombre de acuerdo
durante los setenta se describieron las citocinas como con diversas características: 1) por las células diana sobre
factores indispensables en la modulación de la res- las que se descubrió que ejercían su acción, por ejemplo,
puesta inmune.1 Con el descubrimiento del virus de factor activador de neutrófilos (NAF), proteína quimio-
la inmunodeficiencia humana (VIH) en los ochenta táctica de monocitos (MCP); 2) por su origen celular, por
se profundizó en el conocimiento de la inmunología ejemplo, factor plaquetario-4 (PF-4), quimiocina deri-
y comenzaron a describirse nuevas citocinas con ca- vada de monocitos (MDC), factor derivado de células
racterísticas aún no adjudicadas a esta gran familia del estroma-1 (SDF-1); 3) por el estímulo inductor de su
de mediadores solubles. Así, en 1987 se publicaron síntesis, por ejemplo, monocina inducida por interferón
simultáneamente tres trabajos en los que se describió γ (MIG); 4) por características estructurales, por ejemplo,
una proteína con capacidad quimiotáctica preferen- quimiocina con 6 cisteínas (6Ccina); o 5) por combina-
cial para neutrófilos, sintetizada por los monocitos.2-4 ción de cualquiera de las cuatro anteriores, por ejemplo,
En plena era de las interleucinas, a esta molécula se proteína de 10kd inducible por interferón (IP10), atrayen-
le dio el nombre de IL-8. te de neutrófilos de 78 aminoácidos derivado de células
Poco tiempo después se identificaron más ci- endoteliales (ENA-78).5
tocinas, similares en estructura y que compartían, Sin embargo, como las quimiocinas son producidas
además, la particularidad de atraer diferentes tipos por diversas estirpes celulares y no actúan exclusivamente
de leucocitos. Con estas nuevas moléculas cambió sobre una subpoblación leucocitaria, surgió la necesidad de
radicalmente el antiguo paradigma de la respuesta establecer lineamientos para su nomenclatura que se basa-
inflamatoria, la cual asumía que las proteínas del ron en las características estructurales de las mismas.
complemento, los lípidos como el leucotrieno B4 o
los productos derivados de bacterias, controlaban la Cl a sific ación de
migración y la localización de los leucocitos en los qui m iocina s, r ecep tor es
sitios de inflamación. El descubrimiento de las cito- y ac t i v ida d biológic a
cinas quimiotácticas demostró ser un mecanismo es- Las quimiocinas conforman una gran familia de pe-
pecífico por el cual una subpoblación leucocitaria en queñas citocinas cuyo peso molecular oscila entre los 7
particular, y no otra, predomina selectivamente en un y los 15 kd. Estas moléculas se encuentran conservadas
tipo de respuesta inflamatoria. Fue, entonces, cuan- a través de la evolución y poseen del 20% al 70% de ho-
do el término “quimiocina” (del inglés, chemotactic mología en su secuencia de aminoácidos.
cytokine) se introdujo al campo de la inmunología. Se dividen en subfamilias de acuerdo con la posición
Actualmente, se han caracterizado alrededor de 50 de los residuos de cisteína localizadas hacia el extremo
[69]
amino terminal (tabla 7.1). Existen, al menos, cuatro De acuerdo con su localización, se les clasifica como
familias de quimiocinas aunque sólo dos de ellas han homeostáticas o inflamatorias (tabla 7.1). Las quimio-
sido estudiadas extensamente. Las quimiocinas α y β cinas homeostáticas (llamadas también linfoides) son
contienen 4 cisteínas y son las familias más numerosas. sintetizadas en discretos microambientes como el timo,
En las quimiocinas α, un aminoácido separa a los dos los tejidos linfoides, la piel y las mucosas, por ejemplo,
primeros residuos de cisteína (cisteína-aminoácido-cis- CXCL12 (SDF-1), CXCL13 (BCA-1), CXCL22 (MDC).
teína o CXC, donde X representa al aminóacido). A este Estas quimiocinas son producidas constitutivamente
código se añade una L (de ligando) para indicar que es la y se encargan de mantener el tráfico fisiológico de los
quimiocina (CXCL) y no el receptor. En las quimiocinas leucocitos.
β, los dos residuos de cisteína se encuentran adyacentes Las quimiocinas inflamatorias son sintetizadas vir-
(cisteína-cisteína o CCL). Existen dos quimiocinas que tualmente por todos los tipos celulares en respuesta a un
no reúnen ninguna de tales características, es decir, la estímulo apropiado. Los estímulos más potentes para la
linfotactina (quimiocina γ con un solo residuo de cis- producción de estas quimiocinas son: 1) citocinas pro-
teína (XCL) y la fractalcina (quimiocina δ cuyas 2 cis- inflamatorias como la IL-1 y el TNF-α. Más aun, el in-
teínas residuales están separadas por tres aminoácidos terferón-γ y la IL-4, productos de linfocitos Th1 y Th2
(CX 3CL). respectivamente, inducen la producción de quimiocinas
A los receptores de quimiocinas se les asignó la mis- y pueden actuar en sinergia con la IL-1 y el TNF-α para
ma nomenclatura seguida por la letra R (receptor) y un intensificar dicho efecto; 2) productos derivados de bac-
número que distingue a cada uno. La terminología de terias como el lipopolisacárido, y 3) las infecciones virales
los receptores ha sido adoptada con mayor facilidad, en como el VIH.7
tanto que la de las quimiocinas aún retiene sus nombres Las quimiocinas α (CXCL) se subdividen a su vez en
originales, aunque éstos suelen indicarse entre paréntesis, dos grupos: 1) aquellas en que la secuencia ácido glu-
por ejemplo, CXCL8 (IL-8).6 támico-leucina-arginina (ELR) precede a la CXC, y 2)
T a b l a 7.1 . Q u i m i o c i n a s m á s i m p o r t a n t e s d e c a d a s u p e r f a m i l i a y s u s r e c e pt o r e s
Familia C l a s i f i c a c i ó n f u n c i o n a l* Q u i m i o c i n a* * R e c e pt o r e s
C Inflamatoria XCL1 (linfotactina) XCR1

CC Inflamatoria CCL2 (MCP-1) CCR2
CCL3 (MIP-1a) CCR1, CCR5
CCL4 (MIP-1b) CCR5
CCL5 (RANTES) CCR1, CCR3, CCR5
CCL11 (Eotaxina) CCR3
Inflamatoria, homeostática CCL17 (TARC) CCR4
Homeostática CCL22 (MDC) CCR4
CCL18 (PARC) Desconocido
CCL19 (ELC) CCR7
CCL21 (SLC) CCR7
CXC Inflamatoria, angiogénica CXCL1 (GRO-a) CXCR2, CXCR1
CXCL2 (GRO-b) CXCR2
CXCL3 (GRO-g) CXCR2
CXCL5 (ENA-78) CXCR2
CXCL7 (NAP-2) CXCR2
CXCL8 (IL-8) CXCR1, CXCR2
Inflamatoria, angiostática CXCL9 (MIG) CXCR3
CXCL10 (IP-10) CXCR3
CXCL4 (PF-4) Desconocido
Inflamatoria CXCL16 CXCR6
Homeostática, angiogénica CXCL12 (SDF-1) CXCR4
Homeostática CXCL13 (BCA-1) CXCR5
CX 3C Inflamatoria CX 3CL1 (fractalcina) CX 3CR1
* Las quimiocinas inflamatorias se conocen también como inducibles, en tanto que las homeostáticas se consideran linfoides o constitutivas.
** Entre paréntesis se muestra el nombre común de la quimiocina.
[70]
Quimiocinas
Figura 7.1. Procesos biológicos regulados por quimiocinas.

A) La concentración de quimiocinas en el microambiente induce la motilidad de los leucocitos por medio de la formación de gradientes
que la célula puede detectar. Éstas sufren una profunda transformación que resulta en la redistribución en la membrana de receptores de
quimiocinas, integrinas y proteínas del citoesqueleto que se polarizan formando el urópodo. B) Por otra parte, las quimiocinas regulan
positivamente la afinidad de las integrinas, lo que tiene como consecuencia el rodamiento de leucocitos en la superficie del endotelio y,
posteriormente, una fuerte adhesión seguida de diapédesis. Luego, los leucocitos extravasados migran hasta detenerse en el lugar de mayor
concentración de quimiocinas. Esto puede extrapolarse claramente a los procesos inflamatorios. C) Las quimiocinas estimulan la degranulación
de leucocitos y la liberación de mediadores de inflamación. Por ejemplo, la CCL2 (MCP-1) induce en los basófilos la liberación de histamina
y la CXCL8 (IL-8) estimula la exocitosis de los gránulos del neutrófilo. Las quimiocinas pueden también inducir la explosión oxidativa en
macrófagos, generando radicales de oxígeno. D) Una área que se ha estudiado ampliamente es la participación de las quimiocinas CXC en la
angiogénesis y la angiostasis. Una gran variedad de quimiocinas, particularmente las ELR, poseen propiedades angiogénicas. Por el contrario,
las que carecen de dicha secuencia de aminoácidos son potentes inhibidoras de los efectos angiogénicos de la primeras. Este escenario es
prometedor en el campo de la oncología, con las quimiocinas angiostáticas que podrían limitar el crecimiento de tumores y las angiogénicas
que podrían explicar el devenir de las metástasis.
aquellas que no muestran dicha secuencia. Las primeras Una característica importante de las quimiocinas es
muestran predilección para atraer neutrófilos y células la “promiscuidad” que exhiben, es decir, una quimio-
endoteliales, en tanto que las últimas actúan principal- cina puede unirse a varios receptores, cambiando así el
mente sobre linfocitos. efecto biológico final. La interacción de la quimiocina
Las quimiocinas β (CCL) suelen atraer monocitos, con el receptor expresado en la célula diana, deriva en la
eosinófilos, basófilos y, con selectividad variable, linfo- activación de las vías de señalización y, por lo tanto, en la
citos. Éstas, al igual que las quimiocinas α, comprenden expresión de genes involucrados no sólo en la migración
también dos grupos: 1) la familia de la eotaxina (CCL11) leucocitaria, sino también de algunos involucrados en la
y las proteínas quimioatrayentes de monocitos, que in- síntesis de otras quimiocinas, proteínas que participan
cluyen las CCL2, CCL3 y CCL4 (MCP-1, MIP-1α y MIP- en apoptosis, liberación de enzimas, angiogénesis o an-
1β, respectivamente), todas ellas muestran entre sí un giostasis, en señales que transforman las interacciones
65% de homología; y 2) el resto de las quimiocinas β.8 mediadas por integrinas y selectinas de baja a alta afi-
[71]
T a b l a 7. 2 . E x p r e s i ó n d e r e c e pt o r e s f u n c i o n a l e s d e q u i m i o c i n a s e n c é l u l a s h u m a n a s
T i p o c e l u l a r R e c e pt o r Q u i m i o c i n a E x p r e s i ó n f u n c i o n a l
Astrocito CXCR4 CXCL12 (SDF-1) Movilización de calcio

CXCR5 CCL4 (MIP-1b) Liberación de glutamato
CCL5 (RANTES) Supervivencia
Neurona CXCR2 CXCL1 (MGSA) Movilización de calcio
CXCR4 CXCL12 (SDF-1) Apoptosis
CCR5 CCL4 (MIP-1b)
Músculo liso CCR1 CCL3 (MIP-1a) Unión al ligando
CCR2 CCL2 (MCP-1) Movilización de calcio
Endotelio CXCR2 CXCL1 (MGSA) Quimiotaxis, angiogénesis
Fibroblastos de piel CCR2 CCL2 (MCP-1) Colagenasa y producción de IL-1
Fibroblasto sinovial CXCR4 CXCL12 (SDF-1) Señalización vía ERK
CCR2 CCL2 (MCP-1) Aumento en la liberación de IL-6 y CXCL8 (IL-8)
CCR5 CCL5 (RANTES)
Epitelio intestinal CXCR4 CXCL12 (SDF-1) Movilización de calcio
Epitelio de vías aéreas CCR3 CCL11 (eotaxina) Movilización de calcio
Cáncer de mama CCR7 CCL21 (6Ccina) Polimerización de actina inducida por el ligando, quimiotaxis
CCR10 CCL27 (EScina)
nidad, para permitir la extravasación leucocitaria, entre Qui miocina s

otros (figura 7.1 y tabla 7.2).9 y enfer meda d
Las quimiocinas están íntimamente relacionadas con La sobreexpresión de quimiocinas ha sido demostrada
la circulación homeostática de las células y, claramente, en un gran número de padecimientos que abarcan desde
sin su participación sería imposible el traslado de subpo- infecciones virales y bacterianas hasta el rechazo alogé-
blaciones específicas de leucocitos hacia el lugar donde nico de trasplantes, entre otros (tabla 7.3).12
son requeridas. Un ejemplo es la migración de linfocitos Sin embargo, resultaría imposible hablar de quimio-
T vírgenes hacia ganglios linfáticos donde se activan y cinas sin hacer especial mención a la infección por el
diferencian hacia células de memoria; posteriormente, re- VIH. Tras el descubrimiento del sida se demostró que el
circulan para residir en sitios potenciales de un encuentro virus utiliza a la molécula CD4 como vía de entrada a la
con el antígeno. Sin embargo, el reclutamiento de leucoci- célula. Sin embargo, por estudios realizados en modelos
tos hacia diferentes tejidos no depende exclusivamente de en ratón, resultó evidente que la expresión del CD4 por
las quimiocinas. Éstas deben interactuar armónicamente sí sola no era suficiente para infectar a las células, por lo
con una gran diversidad de moléculas, por ejemplo, inter- que se dedujo que debía existir al menos un correceptor.
leucinas, moléculas de adhesión e integrinas.10 Poco tiempo después se describió que era necesaria la ex-
Una de las funciones más interesantes de las quimio- presión de los receptores de quimiocinas CXCR4 y CCR5
cinas es su participación en la transición de una respuesta y, en menor grado, CCR3 y CCR2.13-15 Así, se llevaron a
inmune innata hacia una adquirida. La activación de los cabo estudios que mostraron que el ligando del CXCR4,
receptores Toll (TLR), expresados constitutivamente en la CXCL12 (SDF-1), era capaz de inhibir la entrada del
células dendríticas y macrófagos tisulares, se lleva a cabo VIH-1 a los linfocitos con dicho fenotipo, en tanto que los
por la interacción de los productos derivados de los pa- ligandos del CCR5, es decir, CCL3, CCL4 y CCL5 (MIP-
tógenos con dichos receptores. Esta interacción detona 1α, MIP-1β y RANTES, respectivamente), conferían a los
las vías de señalización intracelulares para la síntesis de macrófagos resistencia a la infección por aquellas cepas
quimiocinas. Según sea la estructura del antígeno, se ac- del VIH con tropismo hacia ellos,16,17
tivarán unos TLR pero no otros; luego, las combinaciones Obvio es mencionar que tales observaciones han co-
de ciertos TLR activados inducirán a su vez, la producción locado a las quimiocinas y sus receptores en la mira hacia
de quimiocinas específicas. Así, la afinidad diferencial de el desarrollo de terapias biológicas contra el sida. El cada
los TLR representa el primer paso por el cual el sistema vez más amplio -aunque no suficiente- conocimiento de
inmune inicia una respuesta adecuada al tipo de patógeno las quimiocinas ha generado una serie de preguntas por
(figura 7.2).11 demás interesantes, por ejemplo, el porqué el VIH emplea
[72]
Quimiocinas
Figura 7.2. Quimiocinas y respuesta inmune innata.

Las células profesionales presentadoras de antígeno, como los macrófagos y las células dendríticas, determinan la ejecución de la respuesta
inmune innata en los tejidos. En estas estirpes celulares, la expresión de receptores Toll (Toll-like receptors, TLR) en la membrana permite
diferenciar estructuralmente aquellos antígenos asociados con patógenos. De esta manera, la activación selectiva de ciertos TLR por estructuras
antigénicas específicas determina el tipo de respuesta inmune. La activación preferencial de los TLR desencadena las vías de señalización
intracelular adecuadas para la síntesis de las quimiocinas específicas que, a la postre, han de atraer a las subpoblaciones leucocitarias ad hoc para
resolver la infección de acuerdo con su naturaleza.
Por ejemplo, los heterodímeros formados por el TLR2 y TLR6 o TLR2 y TLRX se activan principalmente al reconocer peptidoglicanos derivados de
bacterias Gram positivas o lipoproteínas bacterianas; el TLR4 es activado por lipopolisacáridos (LPS) de bacterias Gram negativas; el TLR5 muestra
preferencia por la flagelina y el TLR9 por ADN que contenga dinucleótidos CpG no metilados. Así, al ser activado el TLR2 se induce la síntesis de
CXCL8 (IL-8) que, a su vez, recluta neutrófilos. El TLR2 en combinación con TLR6 o TLRX promueve, además, la formación de CCL5 (RANTES), CCL2
y CCL3 (MIP-1α y β), ejerciendo quimiotaxis por neutrófilos, células dendríticas inmaduras y células NK. Las quimiocinas anteriores también son
producidas tras la activación del TLR4 que, además, induce la síntesis de CXCL10 (IP-10) que atrae subpoblaciones de linfocitos T activados.
a los receptores de quimiocinas y no a otros igualmente presentes en los vasos afectados. Los macrófagos son los
ubicuos y semejantes estructuralmente es un enigma. progenitores de las células espumosas y, además, son fuen-
Por otra parte, la descripción del CCR5 como cote de factores de crecimiento que favorecen la hiperplasia
rreceptor del VIH provino de la identificación de una de la íntima; sin embargo, el mecanismo por el cual llegan
variante inactiva del CCR5 (deleción de 32 nucleótidos, y residen en las lesiones ateroescleróticas ha sido poco
también llamada ∆32) que protege de la infección a in- explorado. Se han realizado diversos estudios que invo-
dividuos homocigotos -genéticamente negativos- y hace lucran a las quimiocinas en esta patología. Por ejemplo,
que los heterocigotos evolucionen lentamente.18-20 ¿Cuál se ha detectado la presencia de CCL2 (MCP-1), CCL13
es la función del CCR5? Ésta es, entonces, la pregunta (MCP-4) y la CXCL10 (IP-10) en las placas ateromatosas
obligada puesto que aún no se ha demostrado ninguna de humanos. La CCL2 (MCP-1) también se ha encontrado
anormalidad en los portadores de la ∆32 y el alelo inactivo en la pared aórtica de humanos y conejos alimentados con
puede estar presente con una frecuencia que va del 10% dietas con alto contenido de colesterol.21-23
al 20% en ciertas poblaciones. Ciertamente, la respuesta En condiciones alérgicas, es característica la activa-
a estas preguntas arrojará un enorme conocimiento sobre ción de eosinófilos, basófilos y células cebadas o mas-
la fisiología de las quimiocinas así como de la patogenia tocitos con la concomitante degranulación y liberación
de la infección por VIH. de los mediadores correspondientes. Las quimiocinas
Un ejemplo más es la ateroesclerosis en la que los ma- β (CCL) de la subfamilia de la eotaxina y MCP (CCL2,
crófagos y los linfocitos T son las células inflamatorias CCL3, CCL4, CCL11) ejercen quimiotaxis sobre eosinó-
[73]
filos y, además, son potentes inductores de la liberación receptores durante la evolución del padecimiento. Así,
de histamina. Sin duda, estas propiedades colocan a las la CCL2 (MCP-1), CCL4 (MIP-1β), CCL5 (RANTES) y
quimiocinas β como el puente molecular entre la acti- los receptores CCR2, CCR3 y CCR5 se han encontrado
vación inmunológica por un alergeno y la migración de sobreexpresados en el tejido nervioso de estos pacien-
eosinófilos a los tejidos.24-26 tes.29-31 Por otra parte, se ha descrito una elevación im-
En los procesos inflamatorios pulmonares agudos, portante de CXCL10 (IP-10) inversamente proporcional a
los neutrófilos infiltran masivamente los tejidos y la con- la expresión de CCL2 (MCP-1) en el líquido cefalorraquí-
centración de quimiocinas que atraen a estas células se deo. Esto se podría explicar porque la CXCL10 (IP-10) se
incrementan en el líquido broncoalveolar, por ejemplo, puede inducir por interferón γ, que es considerado como
la CXCL8 (IL-8) en la neumonía bacteriana y la CXCL5 un importante mediador en el progreso de la esclerosis
(ENA78) en el síndrome de insuficiencia respiratoria múltiple. Otros estudios realizados en tejidos humanos de
aguda.27 necropsias han postulado una participación importante
Por otra parte, se conoce que en muchas infecciones del CCR5 en la migración selectiva de linfocitos T hacia
virales se producen grandes cantidades de interferones. el sistema nervioso central puesto que este receptor se ha
De ellos, el IFNγ es el que participa en la quimiotaxis de encontrado expresado en linfocitos T infiltrantes, macró-
monocitos al inducir la síntesis de CXCL10 (IP-10); por fagos espumosos y células de la microglía.32
ejemplo, en la meningitis viral, el infiltrado de monocitos En el síndrome de Sjögren es claro que la atrofia de
correlaciona positivamente con los niveles de CCL2 (MCP- las glándulas exocrinas se debe, en gran parte, al infil-
1) y CXCL10 (IP-10) en el líquido cefalorraquídeo.28 trado linfocitario, compuesto por células T y B, pero no
La inflamación crónica es, sin duda, un componente macrófagos. En lo que respecta a las quimiocinas, poco
crucial de la patogenia de las enfermedades autoinmunes. se ha reportado en esta enfermedad. Sin embargo, se ha
En ellas, las citocinas y las quimiocinas causan la activa- descrito la expresión de CCL2 (MIP-1), CCL5 (RANTES)
ción y el acúmulo de leucocitos en diferentes tejidos. El y CCL19 (ECL) en las células epiteliales de los ductos de
sitio y la naturaleza del infiltrado leucocitario caracterís- biopsias de glándulas salivales de pacientes con síndrome
tico de cada padecimiento está orquestado, en gran parte, de Sjögren. En los modelos animales de este padecimiento
por el patrón de quimiocinas y receptores presentes en se asoció la expresión de CCL5 (RANTES) y CXCL10 (IP-
los sitios afectados (tabla 7.3). 10) con el desarrollo de infiltrados celulares.33
Por ejemplo, en la esclerosis múltiple se han reportado La artritis reumatoide ha sido la enfermedad en la que
alteraciones importantes en ciertas quimiocinas y sus acaso se hayan realizado más estudios al respecto.34-38 Se
T a b l a 7. 3 . E x p r e s i ó n d e q u i m i o c i n a s e n p a d e c i m i e n t o s i n f l a m a t o r i o s y e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s
Enfermedad Quimiocinas
Síndrome de insuficiencia respiratoria aguda CXCL8 (IL-8), CXCL1 (GRO-a), CXCL2 (GRO-b), CXCL3 (GRO-g), CXCL5 (ENA-78)
Asma CCL2 (MCP-1), CCL13 (MCP-4), CCL3 (MIP-1a), CCL11 (Eotaxina), CCL5 (RANTES)
Neumonía bacteriana CXCL8 (IL-8), CXCL5 (ENA-78)
Sarcoidosis CXCL10 (IP-10)
Glomerulonefritis CCL2 (MCP-1), CCL5 (RANTES), CXCL10 (IP-10)
Osteoartritis CCL4 (MIP-1b)
Ateroesclerosis CCL2 (MCP-1), CCL13 (MCP-4), CXCL10 (IP-10)
Enfermedad inflamatoria intestinal CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP-1a), CCL11 (Eotaxina), CXCL10 (IP-10), CXCL8 (IL-8)
Psoriasis CCL2 (MCP-1), CXCL10 (IP-10), CXCL9 (MIG), CXCL2 (GRO-b), CXCL8 (IL-8)
Meningitis bacteriana CXCL8 (IL-8), CXCL1 (GRO-a), CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP-1a), CCL4 (MIP-1b)
Meningitis viral CCL2 (MCP-1), CXCL10 (IP-10)
Diabetes tipo I CXCL12 (SDF-1), CCL3 (MIP-1a), CCL5 (RANTES), CXCL10 (IP-10)
Enfermedad de Graves CCL3 (MIP-1a), CCL4 (MIP-1b), CCL5 (RANTES)
Esclerosis múltiple CCL2 (MCP-1), CCL5 (RANTES), CXCL10 (IP-10), CCL3 (MIP-1a), CCL4 (MIP-1b)
Artritis reumatoide CCL2 (MCP-1), CCL4 (MIP-1b), CXCL8 (IL-8), CXCL9 (MIG), CXCL10 (IP-10),
CXCL12 (SDF-1), CXCL13 (BCA-1), CCL3 (MIP-1a)
Síndrome de Sjögren CCL17 (TARC), CCL18 (DC-CK1), CCL19 (ELC), CCL22 (MDC), CXCL13 (BCA-1), CCL3 (MIP-1a),
CCL4 (MIP-1b), CCL5 (RANTES), CXCL8 (IL-8)
Lupus eritematoso sistémico CCL2 (MCP-1), CCL5 (RANTES), CXCL10 (IP-10)
[74]
Quimiocinas
ha descrito sobreexpresión de distintas de quimiocinas β expresión de los receptores CCR2, CCR3, CCR5, CXCR2,
que incluyen a la CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP-1α), CCL4 CXCR3, CXCR4 y CXCR6. La eficacia de las terapias bio-
(MIP-1β), CCL5 (RANTES), y quimiocinas α como la lógicas con antagonistas del TNF para el tratamiento de
CXCL5 (ENA78), CXCL8 (IL-8), CXCL9 (MIG) y CXCL10 la artritis reumatoide podría estar relacionada, en cierto
(IP-10) en el líquido sinovial de las articulaciones compro- modo, con la disminución colateral de CCL2 (MCP-1) y
metidas. Se ha postulado que tal variedad de quimiocinas CXCL8 (IL-8) reportada bajo este esquema.7
controla el tráfico leucocitario y retiene aquellas células La pregunta crítica es, desde luego, si el exceso en la
que expresen los receptores complementarios. Más aun, producción de quimiocinas y la sobreexpresión de sus re-
por sus propiedades inflamatorias y angiogénicas, a las ceptores es por sí sola responsable de las manifestaciones
quimiocinas CXCL5 (ENA78) y CXCL8 (IL-8) se les ha clínicas de estas enfermedades.
hecho responsables, al menos en parte, de la migración Antes de la descripción de las quimiocinas y sus re-
celular permanente hacia las articulaciones y se les ha con- ceptores se desconocía la existencia de una familia tan
siderado como la fuente de oxígeno y nutrientes necesarios numerosa y ubicua de proteínas. Han transcurrido más
para la formación del pannus. En contraste, la presencia de 16 años desde el descubrimiento de las primeras y, a
de las quimiocinas CXCL9 (MIG) y CXCL10 (IP-10) se pesar de ello, la historia apenas comienza. Se sabe aún
ha interpretado como un mecanismo homeostático para muy poco de su función exacta en innumerables condi-
contrarrestar el efecto angiogénico de aquellas. A su vez, ciones, tanto fisiológicas como patológicas. Actualmente,
en el infiltrado leucocitario articular, compuesto princi- a estas moléculas ya no se les puede ni debe considerar
palmente por linfocitos T y monocitos, se ha detectado la como meras reclutadoras de leucocitos.
[75]
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[77]
8
apoptosis
Felipe Andrade
L a apoptosis es un mecanismo de muerte celular que

juega un papel central en el desarrollo y la homeostasis
en las que se ha propuesto que una apoptosis inapropiada
pueda jugar un papel patogénico.
de todos los organismos multicelulares. En el desarrollo
embrionario, las células mueren por apoptosis durante Ma q u i n a r i a b á s i c a
la embriogénesis o sinaptogénesis, y en el animal adulto de l a a pop tosis
durante el recambio celular en tejidos o como resultado fi- Caspasas. Los eventos que ocurren durante la muerte
nal de una respuesta inmune. Además, múltiples factores por apoptosis incluyen la condensación de la cromatina,
pueden inducir muerte por apoptosis; por ejemplo, daño la degradación del ADN y la fragmentación del núcleo y
al ADN, deficiencia de factores de crecimiento, activación la membrana, quedando el contenido celular encapsulado
de receptores en la superficie celular, choque térmico e en vesículas de membrana o cuerpos apoptóticos (figura
infecciones virales o bacterianas. 8.1). In vivo, este proceso culmina con la rápida captura y
Dado que este proceso es fundamental dentro de la destrucción de los cuerpos apoptóticos por las células ve-
fisiología del organismo, la existencia de una apoptosis cinas, lo que previene la fuga de los componentes celulares
inapropiada ha sido implicada en enfermedades humanas que podría causar inflamación y daño a los tejidos. Estos
que incluyen trastornos neurodegenerativos, daño isqué- cambios ocurren en una secuencia predecible y reprodu-
mico, enfermedades autoinmunes y cáncer. A diferencia cible que se puede completar entre 30 y 60 minutos.
de otros tipos de muerte celular como la necrosis, en la Varios estudios recientes han establecido que la pro-
que existe liberación de componentes intracelulares que teólisis mediada por una nueva familia de proteasas de
llevan al desarrollo de daño e inflamación en el sitio de cisteína juegan un papel crítico en los cambios bioquími-
necrosis y tejido adyacente, en la apoptosis, la célula que cos y morfológicos que caracterizan a la apoptosis.1 Estas
muere divide su contenido en vesículas con lo cual evita proteasas conocidas como “caspasas” (del inglés, cysteine,
un proceso inflamatorio secundario a la liberación de aspartic acid, proteases) reconocen sustratos (conocidos
sustancias tóxicas intracelulares y facilita, además, su como sustratos de muerte) que contienen secuencias con-
depuración por células vecinas. senso de cuatro aminoácidos (tetrapéptido) en el que el
Esto explica la utilidad de usar este mecanismo de cuarto aminoácido (definido como P1) siempre es el ácido
muerte celular en condiciones como el desarrollo em- aspártico y los primeros tres (definidos como P4, P3 y P2)
brionario y el recambio celular, en las que la presencia de varían de acuerdo con el tipo de caspasa (figura 8.2A).
inflamación y daño pudiera traer consecuencias graves al Una vez reconocido el sustrato, las caspasas cortan la
organismo. Por este motivo, con la probable excepción de proteína después del ácido aspártico, dejando un extremo
la apoptosis inducida por células citotóxicas, en general se amino-terminal que termina en el tetrapéptido y un extre-
considera a la apoptosis como un tipo de muerte celular mo carboxi-terminal que inicia en el aminoácido siguiente
no inflamatoria. Esta revisión pretende describir los me- al ácido aspártico (definido como P1’) (figura 8.2B).
canismos y los componentes básicos que intervienen en el Todas las caspasas son sintetizadas como precurso-
control de la apoptosis y, de manera breve, las patologías res inactivos que contienen tres dominios: un dominio
[79]
F i g u r a 8 . 1 . Cambios morfológicos en células apoptóticas; imágenes tomadas

por microscopía confocal en las que se muestra células de la línea celular HeLa
antes (A) y después (B) de la inducción de apoptosis con perforina y granzima
B. Obsérvese que en la imagen (A), las células son grandes, con abundante
citoplasma (teñido en rojo) y el núcleo es grande con la cromatina dispersa (color
azul-rosa). En contrate, las células apoptóticas (B) son pequeñas, el citoplasma
se ha condensado y empaquetado en pequeñas vesículas -algunas marcadas con
flechas- que adornan la periferia del núcleo, el cual es pequeño con importante
condensación de la cromatina, teñido en color rosa. Se observan, además, células
apoptóticas con diferentes estadios (marcados del 1 al 3) en la condensación del
núcleo y la cromatina. En un inicio (número 1) el núcleo se contrae y la cromatina
comienza a concentrarse, y, en estadios más tardíos (número 2), el núcleo comienza
a fragmentarse hasta formar cuerpos apoptóticos (número 3) ricos en ADN y proteínas nucleares degradadas. Este proceso se muestra de manera
esquemática en (C) y, finalmente, culmina con la captación y la degradación de la célula apoptótica, con lo cual se evita la liberación de moléculas
que pudieran causar daño al organismo. La célula apoptótica expone en su superficie fosfatidilserina (PS) y, además, es decorada por C1q, lectinas
unidoras de manosa (LUM), proteínas surfactantes A y D (PSAyD), proteína C reactiva (PCR), C3bi, SAP y β2-glicoproteína I (β2-GPI), lo cual es la
señal para su reconocimiento por la célula fagocítica.
F i g ura 8.2. Clasificación y mecanismo de acción de caspasas. (A) De acuerdo con la

secuencia de aminoácidos dentro del tetrapéptido que es reconocido y cortado por
las caspasas, esta familia de proteasas pueden subdividirse en tres grupos, los cuales
desempeñan funciones diferentes. Nótese que, a pesar de las diferencias funcionales y
especificidad de sustratos, todas las caspasas requieren la presencia de ácido aspártico
en la posición P1 del tetrapéptido para reconocer y cortar el sustrato, característica
especial y casi única de este tipo de proteasas. De esta forma, los aminoácidos que
dan especificidad a las caspasas están localizados en las posiciones P2-P4 dentro del
tetrapéptido. La granzima B (la cual no es una caspasa) también comparte el requisito
del ácido aspártico en la posición P1 del tetrapéptido, lo cual enfatiza su coevolución
con el proceso de apoptosis y activación de caspasas. (B) La caspasa (óvalo violeta)
reconoce al sustrato (rectángulo azul) a través de una secuencia de cuatro aminoácidos
(tetrapéptido) localizados en
el sustrato. Una vez que el
sitio catalítico de la enzima
se une al tetrapéptido, la
enzima corta el sustrato
entre el ácido aspártico (P1)
y el aminoácido que le sigue
(P1’) en su extremo carboxi-
terminal. Abreviaciones: W:
triptófano; L: leucina; E: ácido glutámico; H: histidina; D: ácido aspártico; V: valina; I:
isoleucina; X: cualquier aminoácido; NH 2 : extremo amino-terminal; COOH: extremo
carboxi-terminal.
F i g u r a 8 . 3 . Mecanismo de activación de las caspasas.

Las caspasas se encuentran dentro de la célula como
precursores inactivos (zimógenos) que contienen tres
dominios: un dominio amino-terminal (prodominio),
una subunidad grande y una subunidad pequeña.
Para ser activadas, las caspasas requieren ser cortadas
entre los dominios, seguido por la asociación de
las subunidades grande y pequeña para formar un
heterodímero activo catalíticamente, a partir de
dos moléculas de la misma caspasa. Cabe destacar
que todas las subunidades se generan por cortes
en la proenzima en sitios consenso (tetrapéptidos)
para caspasas, por lo que estas proteasas pueden
ser activadas por autoproteólisis (por ejemplo, la
caspasa 8) o a través de su corte por otras caspasas o
la granzima B. Abreviaturas: Asp: ácido aspártico; X:
cualquier aminoácido; ↑: sitio de corte.
[80]
Apoptosis
amino-terminal (prodominio), una subunidad grande y activar a este grupo de caspasas (figura 8.4).4-9 Desde un
una subunidad pequeña. Para ser activadas, las caspasas punto de vista práctico, estas vías se pueden subdividir
deben ser cortadas entre los dominios, seguido por la en dos grandes grupos. En la primera (vía intrínseca),
asociación de las subunidades grande y pequeña para la célula decide suicidarse y activa la maquinaría de la
formar un heterodímero catalíticamente activo (figura apoptosis por medio de sensores que detectan que la cé-
8.3). Cabe destacar que todos los dominios son generados lula tiene algún tipo de daño irreversible que podría traer
por cortes en la proenzima en sitios consenso para las graves consecuencias en el organismo en caso de no ser
caspasas, lo cual implica que estas enzimas se pueden destruida. Los sitios donde se originan estas señales inclu-
activar ya sea por autoproteólisis o en cascada a través yen el núcleo, la mitocondria, el retículo endoplásmico y el
de otras caspasas previamente activadas. aparato de Golgi.6 Cada uno de estos organelos contiene
Hasta la fecha se han descrito 14 caspasas2, las cuales vías específicas con múltiples componentes que detectan
han sido descubiertas por su homología estructural. Sin e inducen apoptosis según el grado de daño.
embargo, no todas las caspasas están involucradas en la En este texto sólo se comentarán algunos ejemplos de
apoptosis. Por ejemplo, la caspasa-1 (enzima convertidora estos mecanismos y se recomienda que, para ampliar esta
de interleucina-1β), la -5 y la -11 están involucradas con información, el lector revise los artículos seleccionados
los procesos inflamatorios. para este capítulo.
En el proceso de apoptosis, las caspasas directamente En el núcleo, el principal estímulo que lleva a la apop-
responsables del corte de los sustratos de muerte (proteí- tosis es el daño irreversible al ADN. Este daño puede ser
nas del citoesqueleto, proteínas estructurales del núcleo, inducido por diferentes factores como la radiación ultra-
enzimas de reparación y mantenimiento celular, etc.) que violeta, la radiación gamma y medicamentos como los
lleva al desmantelamiento de la célula se definen como antimetabolitos (por ejemplo, el 5-fluorouracilo), los in-
caspasas efectoras, y a las involucradas en los eventos de hibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, el etopósido),
regulación que llevan a la activación de caspasas efecto- los agentes que dañan el ADN (por ejemplo, el cis-platino)
ras, se definen como iniciadoras o señalizadoras. y los agentes alquilantes (por ejemplo, la ciclofosfamida),
Basado en la secuencia del tetrapéptido que es recono- entre otros. Además, múltiples agentes infecciosos (por
cido y cortado por cada caspasa, los miembros de esta fa- ejemplo, los virus) pueden activar esta vía.
milia se pueden dividir en tres grupos3: el grupo I incluye Cada uno de estos agentes induce la activación de
a las caspasas 1, 4 y 5; el grupo II, a las caspasas 2, 3 y 7, y diferentes sensores que convergen principalmente en la
el grupo III, a las caspasas 6, 8, 9 y 10 (figura 8.2A). activación del supresor tumoral p53.5 Según el grado de
La secuencia óptima de reconocimiento para el tercer daño, el p53 decide si la célula debe morir o si debe de-
grupo (I/L/V EXD) semeja el sitio de corte usado para tener su ciclo celular con fines de reparación. La elevada
activar varias caspasas, lo que sugiere que este grupo de frecuencia con la cual p53 es inactivado funcionalmente
proteasas son componentes iniciadores (señalizadores) en en cánceres humanos confirma su papel crítico como
la cascada proteolítica inducida por caspasas. La gran- protector contra la expansión de las células somáticas
zima B, una proteasa de serina localizada en los gránu- mutadas. Los mecanismos que llevan a la activación de
los citoplasmáticos de los linfocitos citotóxicos, tiene un las caspasas a través de p53 aún no se han definido cla-
reconocimiento de substrato similar al grupo III de las ramente, aunque es probable que involucre la expresión
caspasas, y tiene la capacidad de cortar y activar nume- de moléculas proapoptóticas como PUMA y Noxa (véase
rosos precursores de caspasas, lo cual ubica a la granzima más adelante, Integración de las vías apoptóticas).
B como una molécula clave en el fenómeno de iniciación El retículo endoplásmico participa en el inicio de la
de la apoptosis inducida por células citotóxicas. apoptosis, por lo menos, por dos mecanismos diferentes:
La secuencia óptima de reconocimiento del grupo II como respuesta a las proteínas estructuralmente defec-
(DEXD) es similar al sitio de corte de sustratos celulares tuosas que se acumulan en el retículo endoplásmico o
degradados durante la apoptosis, lo cual sugiere que los por medio de trastornos que afectan los niveles basales
miembros de esta familia actúan como moléculas efec- de calcio en el retículo endoplásmico. La agregación de
toras del proceso apoptótico. proteínas en el retículo endoplásmico induce la activa-
ción de Ire1-α el cual se une a TRAF-2 (tumor necrosis
Mecanismos de activación de las caspasas factor receptor-associated factor 2) y activan a la caspasa-
e inducción de la apoptosis 12, una caspasa localizada en el lado citoplásmico del
Independientemente del tipo de estímulo que lleve a la retículo endoplásmico10 que, posteriormente, activa la
inducción de la apoptosis, todos convergen en la activación caspasa-9 e inicia el proceso de apoptosis. La caspasa-12
de las caspasas efectoras, es decir, la caspasa-3 y la caspasa- también se puede activar por la movilización intracelular
7. Lo que varía entre éstas son las vías de señalización para de calcio.
[81]
#RM!P #ASPASA
% ACTIVA #ITOTOXICIDADMEDIADAPORGRÉNULOS
GRANZIMA" , +0)
% #ASPASA

0RO CASPASA %STRÏSCELULAR
")$
0RO CASPASA P)!0
#$ 'OLGI
#$, "!8 .ÞCLEO
P
2%
3MAC$IABLO ")$A
#ASPASA (TR!/MI
ACTIVA #ASPASA
ACTIVA
&!$$
3USTRATOS #ITOCROMO#
DEMUERTE #ASPASA
&,)0
V &,)0 2/#+
%"+ $&&#!$ !0!& -ITOCONDRIA
2)$ "#,
-, !)&
)#!$ V-)! %NDO'
$&&#!$ 0ROCASPASA
!0/04/3)3 &AGOCITOSIS
03
#Q
F i g ura 8.4. Mecanismos de activación e inducción de la apoptosis. La apoptosis se puede iniciar por estrés celular por medio de sensores
que detectan el daño de diversas organelas como el núcleo, el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi, y por células citotóxicas, ya sea
por la liberación del contenido de sus gránulos, es decir, granzima B, o por receptores de muerte como el CD95. Independientemente de la
vía de activación, todas convergen en el procesamiento y activación de las caspasas efectoras (por ejemplo, las caspasas -3 y -7) que son
responsables de los cambios bioquímicos y morfológicos que caracterizan a la apoptosis. Aún cuando la caspasa-8 y la caspasa-12 pueden
inducir la activación de las caspasas efectoras (por ejemplo, la caspasa-3) independientemente de la vía mitocondrial, es probable que el
procesamiento y la activación completa de la caspasa-3 requiera la liberación mitocondrial de Smac/Diablo y HtrA2/Omi, los cuales inhiben
a los IAP endógenos. El corte y la activación de Bid por la caspasa-8, la caspasa-2 o la granzima B lleva a su traslocación a la mitocondria, lo
cual induce la liberación de citocromo c y la activación de la caspasa-9 por medio de APAF-1. De manera alterna, la disfunción mitocondrial
puede liberar factores como el AIF y la endonucleasa G (endo G), los cuales inducen muerte celular independientemente de las caspasas. El
proceso de apoptosis puede ser regulado por inhibidores endógenos o virales (señalados en recuadros). La PI-9 y la L4-100K interactúan e
inhiben la granzima B. Los inibidores virales de las caspasas, como p35, CrmA y E3-14.7, al igual que los IAP endógenos, inhiben la apoptosis
por bloqueo de la actividad de las caspasas. La proteína de adenovirus E3/10.4-14.5 (RID) induce el ingreso de CD95 y su degradación en los
lisosomas. Además, al igual que FLIP, vFLIP y E1B19K, bloquean la señal de CD95 en DISC. Las proteínas homólogas a Bcl-2 codificadas por la
célula o el virus, y nuevas proteínas localizadas en la mitocondria como M11L (mixoma virus) y la glucoproteína temprana UL37 (vMIA) de
citomegalovirus, también inhiben la apoptosis al bloquear la liberación mitocondrial de citocromo-c.
En el aparato de Golgi, la caspasa-2 se localiza en la y células asesinas naturales (NK)4. En este caso, a pesar
membrana y su activación puede ser inducida por me- de que la célula blanco debe morir para mantener la ho-
dicamentos que desintegran la estructura del aparato de meostasis del organismo, por múltiples factores ésta no es
Golgi (por ejemplo, la brefeldina A). Una vez activada la capaz de suicidarse, es decir, de activar la vía intrínseca,
caspasa-2, parece tener una función tanto efectora como y, por lo tanto, expresa marcadores en su superficie para
de señalización. Su función efectora se lleva a cabo por que un segundo ejecutor induzca el suicidio.
medio del corte de proteínas propias del aparato de Golgi Los receptores de muerte pertenecen a la superfami-
(por ejemplo, la golgin-160)11 y, a su vez, señaliza por me- lia de receptores de factor de necrosis tumoral (TNF), los
dio del corte la activación de la molécula Bid12 que induce cuales se definen por sus dominios extracelulares ricos en
apoptosis por la vía mitocondrial (véase, Integración de cisteína. Los receptores de muerte contienen, además, una
las vías apoptóticas). secuencia citoplásmica común conocida como el “dominio
En el segundo grupo de señalización (vía extrínseca), de muerte”, los cuales son responsables de activar la maqui-
la inducción de apoptosis se origina fuera de la célula naria apoptótica. Los receptores de muerte mejor caracte-
blanco y es mediada por receptores en la superficie celu- rizados son Fas (CD95) y el receptor-1 del TNF (TNFR1).
lar (receptores de muerte)8,13 o por componentes de los Otros receptores de muerte incluyen los receptores de
gránulos de las células citotóxicas, es decir, linfocitos CD8 muerte 3, 4 y 5 (DR3, DR4 y DR5, respectivamente).
[82]
Apoptosis
Los ligandos que activan estos receptores también En el segundo mecanismo, la célula neoplásica o in-
están estructuralmente relacionados y pertenecen a fectada por virus bloquea la expresión de las moléculas
la superfamilia de genes del TNF. El ligando de CD95 HLA clase I para evitar su destrucción por las células
(CD95L) se une a CD95; el TNF y la linfotoxina-α al citotóxicas CD8. Sin embargo, la ausencia de moléculas
TNFR1; la Apo3L al DR3, y la Apo2L (también cono- HLA clase I en la célula blanco es un estímulo para su
cido como TRAIL) al DR4 y DR5. Una vez que se une reconocimiento por las células citotóxicas NK, las cuales
el ligando al receptor, se traduce una señal intracelular inducen muerte por los mecanismos antes señalados. La
por múltiples interacciones entre proteínas que activan transformación neoplásica y los virus también pueden
la cascada de las caspasas al inducir el procesamiento inducir la expresión de superficie de moléculas de activa-
de la caspasa-8. Por ejemplo, el CD95L -localizado en la ción de células NK en la célula blanco, lo cual permite por
superficie de una célula efectora- se une a tres moléculas este segundo proceso su reconocimiento por células NK.
de Fas, localizadas en la superficie de la célula blanco, Dado que este tópico es muy extenso y no es el objetivo de
y esta agregación de Fas induce el reclutamiento de la este capítulo, no será analizado en mayor detalle.
molécula FADD -probablemente, tres moléculas- el cual La muerte inducida por los gránulos de las células
atrae a varias moléculas de caspasa-8 o caspasa-10 que al citotóxicas utiliza componentes con actividades únicas.4
estar en contacto (oligomerizadas) se cortan a sí mismas Los componentes más abundantes de los gránulos cito-
e inducen su activación. Este complejo molecular recibe tóxicos son la perforina (una proteína que forma poros
el nombre de DISC (del inglés, death-inducing signalling en las membranas) y una familia de proteasas de serina
complex). Posteriormente, estas caspasas señalizadoras conocidas como granzimas. Los humanos expresan cinco
activan caspasas efectoras de forma directa y, en el caso de granzimas, designadas A, B, K, H y M. Aun cuando es
la caspasa-8, puede activar la vía mitocondrial de apop- probable que todas estas proteasas causen la muerte de
tosis por medio del corte de Bid (véase, Integración de las la célula blanco por diferentes mecanismos citotóxicos,
vías apoptóticas). la granzima B es la única en la que claramente se ha de-
La muerte mediada por CD95 y CD95L juega un papel mostrado que produce muerte por apoptosis.
importante en tres tipos de apoptosis fisiológica: La granzima B, a diferencia de otras proteasas de se-
1) Para eliminar linfocitos T periféricos que han sido rina, es la única que corta sustratos en tetrapéptidos que
activados como respuesta a un proceso inflamatorio. En terminan en ácido aspártico, una característica que es
este caso, los linfocitos no tienen ningún tipo de daño por única de las caspasas. Por lo tanto, al igual que las caspa-
el que deban morir. Sin embargo, de mantenerse activos y sas, la granzima B corta y activa la cascada de caspasas,
en proliferación podrían causar una respuesta inflamato- con lo que se inicia el proceso de apoptosis. De esta for-
ria crónica. Por esto, para limitar una respuesta inmune, ma, cuando una célula citotóxica (efectora) reconoce una
una vez que ha sido depurado el agente patógeno, la célula célula blanco, la célula citotóxica libera el contenido de
T se hace susceptible a la apoptosis inducida por CD95 al sus gránulos (perforina y granzimas) en la superficie del
disminuir la expresión de un inhibidor de la apoptosis, es blanco. El mecanismo por el cual las granzimas entran
decir, FLIP, que en el inicio de la respuesta inmune vuelve a la célula blanco aún no esta bien definido, pero pare-
a las células resistentes a la muerte por Fas. ce involucrar su captación por medio de receptores de
2) Para eliminar las células inflamatorias en los sitios membrana y micropinocitosis, quedando las granzimas
“inmunoprivilegiados” como los ojos o el testículo, la atrapadas en vesículas dentro de la célula blanco y ser
célula blanco expresa CD95L y mata a la célula efectora liberadas al citosol con ayuda de la perforina.
antes de que ésta pueda producir algún daño. Una vez liberada dentro de la célula, la granzima B
3) Para inducir apoptosis de las células tumorales induce apoptosis por medio de tres mecanismos básicos:
o infectadas por virus en las que los sensores de daño 1) corte y activación de caspasas señalizadoras, es decir,
han sido bloqueados para mantener la proliferación tula caspasa-8; 2) corte directo y activación de caspasas
moral o permitir la replicación viral. En este caso, la efectoras, es decir, la caspasa-3, y 3) corte y activación de
célula blanco atrae a la célula citotóxica por medio de la molécula pro-apoptótica Bid (véase más adelante).
dos mecanismos básicos. El primero incluye la expresión La granzima B también puede producir muerte celular
en la superficie de la célula blanco de péptidos (secuen- independientemente de las caspasas. Sin embargo, este
cias de 8-11 aminoácidos) tumorales o virales unidos tipo de muerte no es apoptótica, razón por la cual este
a moléculas HLA clase I. Este complejo permite el re- tema no se tratará en este capítulo. La muerte celular
conocimiento por linfocitos CD8 de la célula infectada mediada por gránulos citotóxicos es la principal línea de
o transformada, lo cual induce apoptosis de la célula defensa en contra de las células tumorales o infectadas
blanco por medio de receptores de muerte, gránulos por virus; está involucrada en el rechazo a los órganos
citotóxicos o ambos. trasplantados.
[83]
Integr ación de l a s concierto con el dATP18, se une a APAF-119 y promueven
v í a s a pop tótic a s la oligomerización de APAF-1 (apoptosoma) que recluta
En los últimos años se ha definido que la mitocondria y activa a la caspasa-920, que lleva a la activación de las
juega un papel crítico en el proceso de apoptosis. Este caspasas efectoras -3 y -7.
organelo integra la mayoría de las señales proapoptóticas Varios inhibidores de la apoptosis (llamados IAP) blo-
y, finalmente, decide si la célula debe vivir o morir. Esta quean la activación de las caspasas efectoras, evitando
función clave dentro de la apoptosis se debe a que la mi- así su activación espontánea.21-23 Sin embargo, la acción
tocondria contiene múltiples moléculas proapoptóticas inhibitoria de los IAP es bloqueada por antagonistas,
y antiapoptóticas, las cuales se mantienen en equilibrio como Smac/Diablo y Omi/HtrA2, que son liberados de
que se puede romper por múltiples factores.9,14 La primera la mitocondria junto con el citocromo-c. 24-26 Además
evidencia que sugirió que la mitocondria jugaba un papel de la liberación del citocromo-c y de los antagonistas de
en la apoptosis fue el hallazgo que el protooncogén Bcl-2 los IAP, la disfunción mitocondrial lleva a la liberación
se localiza en su membrana.15 La importancia del Bcl-2 de moléculas como el factor inductor de la apoptosis
en la apoptosis se determinó al descubrirse que, en la (AIF)27,28 y la endonucleasa G29, los cuales causan con-
traslocación 14:18 en linfomas B foliculares humanos, densación y lisis de la cromatina independientemente de
el Bcl-2 (cromosoma 18) es traslocado con el locus de la la actividad de las caspasas.
cadena pesada de las inmunoglobulinas (cromosoma 14);
esto causa un incremento en la expresión de la proteína M ec a nismos de inducción
que protege las células de la muerte por apoptosis.16 de l a a pop tosis
A partir de la clonación de Bcl-2 se han descubierto Una vez activadas las caspasas efectoras, estas protea-
múltiples homólogos de esta molécula, que tienen fun- sas matan a la célula por el corte de un grupo específico
ciones tanto antiapoptóticas (por ejemplo, Bcl-2, Bcl-X L , de proteínas, usando varias estrategias.1 Dado que la lista
Bcl-w, etc.) como proapoptóticas (por ejemplo, Bax, Bak, de sustratos de caspasas es extensa, sólo se discutirán
Bad, Bid, PUMA, Noxa, etc.). algunos ejemplos representativos de estos sustratos.
El Bcl-2 y los homólogos antiapoptóticos, al parecer, 1) Las caspasas inactivan inhibidores de proteínas que
funcionan como canales que mantienen el potencial de promueven cambios apoptóticos. El mejor ejemplo de este
membrana de la mitocondria. Ante un estímulo apop- mecanismo de daño involucra a una nucleasa conocida
tótico que activa los homólogos de Bcl-2 proapoptóti- como ADNasa activada por caspasa (CAD).30,31 La CAD
cos, estas moléculas son traslocadas a la membrana de la forma un heterodímero con el inhibidor de CAD (ICAD)
mitocondria en donde inducen la pérdida del potencial en el núcleo, donde la CAD es retenida en su forma inac-
transmembrana. Los homólogos proapoptóticos del Bcl-2 tiva. Cuando se induce la apoptosis, el ICAD es cortado
se encuentran inactivos en la célula y en su mayoría deben por la caspasa-3 desmantelando su función inhibitoria y
ser modificados en estructura, localización o ambos, para facilitando el ensamblaje de la CAD dentro de su forma
ser activados; por ejemplo: activa. Por tanto, la CAD puede iniciar la condensación
1) Cuando el Bid es cortado por la caspasa-8, la caspa- de cromatina y la fragmentación del ADN.
sa-2 o la granzima B y el fragmento liberado es traslocado 2) El corte por las caspasas destruye los componentes
a la mitocondria en donde interactúa con Bax y Bak; básicos que mantienen la estructura del citoesqueleto y
2) Bad se encuentra inactivo debido a que está fosfori- del núcleo de la célula, es decir, las láminas.32
lado y atrapado en el citoesqueleto. En algunas células in 3) Las caspasas pueden activar factores que faciliten la
vitro la falta de factores de crecimiento induce la defosfo- formación de células apoptóticas. Por ejemplo, la caspasa-
rilación y liberación de Bad que, una vez libre, interactúa 3 corta y activa la molécula ROCK I 33,34, la cual induce
en la mitocondria con Bcl-2 y homólogos antiapoptóticos la fosforilación de las cadenas ligeras de miosina, la acti-
bloqueando su función. Otras moléculas como Bim y Bmf vidad de la ATPasa de miosina y el acoplamiento de los
también se encuentran atrapadas en el citoesqueleto y filamentos de actina-miosina de la membrana plasmática,
pueden ser liberadas por falta de factores de crecimiento lo cual es el origen de la fuerza contráctil que lleva a la
o por la radiación ultravioleta; formación de vesículas apoptóticas.
3) Noxa y PUMA son proteínas que son inducidas 4) Las caspasas cortan e inactivan proteínas involu-
por el p53 y, por esta razón, se cree que participan en la cradas en la reparación y la homeostasis de la célula. Por
apoptosis inducida por el p53.17 ejemplo, algunos blancos de caspasas incluyen: la U1-
Una vez traslocadas a la mitocondría, estas moléculas 70K, proteína involucrada en el procesamiento del ARN
proapoptóticas inducen una pérdida del potencial trans- mensajero; el factor de replicación C que funciona en la
membrana, y este daño produce la liberación de cito- replicación del ADN; la Bcl-2, proteína anti-apoptótica;
cromo-c.14 Una vez libre en el citosol, el citocromo-c en la proteína cinasa dependiente del ADN (ADN-PK), y la
[84]
Apoptosis
poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP), proteínas asociadas co muere por apoptosis y los virus quedan atrapados en
con la reparación del ADN), entre otros.1 De esta forma, vesículas apoptóticas. Este proceso aún permanece sin
las caspasas desmantelan la célula reorganizando su ci- explorarse.
toesqueleto, bloqueando la replicación y la reparación del
ADN, así como la síntesis de proteínas y de moléculas M ec a nismos de control
antiapoptóticas, además de destruir el ADN y la estruc- de l a a pop tosis
tura del núcleo, empaquetando todos estos componentes Dado que las caspasas se expresan de manera cons-
en vesículas para su posterior depuración. titutiva en la célula, es necesario que exista un control
estricto para evitar su activación espontánea. Por esta ra-
m ec a nismos de depur ación zón, la célula contiene potentes inhibidores que bloquean
de l a s célul a s a pop tótic a s la activación de caspasas a diferentes niveles.36
Como parte del proceso apoptótico, la célula expone En la vía de señalización mediada por receptores
en su superficie fosfatidilserina (PS), un fosfolípido de de muerte, la molécula FLIP se une a FADD y evita el
carga negativa que normalmente se encuentra en la cara reclutamiento y activación de las caspasa-8 y -10. FLIP
interna de la membrana celular.35 La pérdida de esta asi- se expresa en los tejidos resistentes a la muerte por Fas,
metría es la señal más temprana y, probablemente, una como el músculo, y en los linfocitos durante el inicio
de las más importantes para el reconocimiento y la fago- de una respuesta inmune. En las mitocondrias, el Bcl-
citosis de la célula apoptótica. 2 es el inhibidor más importante en la inducción de
Desde el punto de vista molecular, este evento rela apoptosis.14 Existen, además, varios IAP (c-IAP-1,
quiere la inhibición de la traslocasa de aminofosfolípi- c-IAP-2, NAIP y XIAP) que interactúan con las cas-
dos, responsable de mantener la PS en la cara interna de pasas efectoras, las caspasa-3 y -7, y garantizan que se
la membrana, y de la activación concomitante de una mantengan inactivas, hasta que una señal apoptótica
escramblasa de fosfolípidos, que saca la PS hacia la su- antagonize su efecto inhibidor (véase Integración de las
perficie de la membrana. Ninguna de estas moléculas, vías apoptóticas).
translocasa y escramblasa, son blancos de las caspasas, Finalmente, algunas células expresan un potente in-
por lo que aún no es claro el mecanismo que lleva a su hibidor de la granzima B, es decir, la PI-9, con lo cual son
inactivación (translocasa) o activación (escramblasa). protegidas de la apoptosis inducida por gránulos citotóxi-
Una vez expuesta la PS, dispara su reconocimiento a cos. Este inhibidor es especialmente útil en las células
través de un receptor de PS localizado en la célula fago- expuestas a la granzima B pero que no deben morir; por
cítica. Existen, además, modificaciones en los grupos de ejemplo, la propia célula citotóxica que libera la granzima
carbohidratos de la membrana de las células apoptóticas así como las células presentadoras de antígenos (células
que contribuyen a su reconocimiento por los fagocitos; dendríticas).37,38
las proteínas solubles como la C1q, las lectinas de unión Los virus también han desarrollado inhibidores de la
de manosa, las proteínas surfactantes A y D, la proteína apoptosis como estrategia para prevenir la muerte pre-
C reactiva, la C3bi, la SAP (del inglés, serum amyloid P) matura de la célula y asegurar el término adecuado de
y la β2-glicoproteína I, se unen a la superficie de la célu- su replicación.39 Los inhibidores virales de la apoptosis se
la apoptótica y actúan como opsoninas favoreciendo su pueden subdividir en dos grupos. Aquellos que regulan
depuración. indirectamente la activación de las caspasas al contro-
Para garantizar una captura rápida y eficiente de las lar diferentes vías de señalización; por ejemplo, E4orf6
células apoptóticas, los fagocitos utilizan un sistema re- y E1B-55K (adenovirus), HPV-E6 (virus del papiloma
dundante y promiscuo de receptores que incluyen inte- humano), SV40-Tag, HBV-pX (virus de la hepatitis B),
grinas, receptores para desechos (scavenger receptors), y EBV-BZLF1 [virus de Epstein Barr (EBV)] inhiben la
receptores de complemento (CR3 y CR4), calreticulina, apoptosis mediada por p53. Otras proteínas virales pue-
CD14 y Mer. Cuando las células apoptóticas son fagoci- den prevenir la apoptosis inducida por los receptores
tadas por los macrófagos, éstos se vuelven activamente de muerte, ya sea induciendo la degradación de CD95
antiinflamatorios y liberan citocinas supresoras de la res- [adenovirus E3/10.4-14.5 (RID)] o por interacción directa
puesta inmune como el factor beta de transformación del con miembros de DISC, por ejemplo, los FLIP virales
crecimiento (TGFβ), la interleucina-10 (IL-10), la prosta- (v-FLIP) producidos por los virus herpes gamma y el
glandina E2 (PGE2) y, probablemente, otros. E1B-19K (adenovirus). Los virus también han desarro-
La única excepción en la que las células apoptóticas llado homólogos antiapoptóticos de Bcl-2, por ejemplo,
pudieran inducir una respuesta inflamatoria es cuando KSBcl-2 (herpes virus humano tipo 8), BHRF1 (EBV), y
están infectadas por virus. De no ser así, sería imposible E1B-19K (adenovirus), los cuales regulan la apoptosis en
atacar las infecciones virales en las que la célula blan- la mitocondria. Finalmente, la proteína de ensamblado
[85]
de 100 kd (L4-100K) del adenovirus tipo 5 es un potente outs, que apoyan que la apoptosis juega un papel crítico
inhibidor de la granzima B.40 en el desarrollo de la autoinmunidad y la enfermedad
Los virus también pueden regular la apoptosis al autoinmune, en el humano no existe evidencia clara de
bloquear directamente la actividad de las caspasas que un defecto primario en la apoptosis participe en el
tanto iniciadoras como efectoras. Por lo menos, se han desarrollo de la enfermedad autoinmune.
descrito cuatro clases de inhibidores: E3-14.7 (adeno- En los ratones, las vías apoptóticas que llevan a la
virus), CrmA (Cowpox virus), p35 (baculovirus) y una autoinmunidad incluyen, principalmente, dos tipos de
familia de IAP virales (vIAP). El E3-14.7 directamente defectos:
interactúa y bloquea la caspasa-8. El CrmA es un po- 1) Los modelos en los que la apoptosis se encuentra
tente inhibidor de las caspasa-1 y -8. La proteína p35 al disminuida, como son la deficiencia en Fas -mutación
igual que los v-IAP inhiben las caspasas efectoras, las conocida como lpr- y de su ligando -mutación conocida
caspasa-3 y –7.1 como gld-, ambos defectos espontáneos42 , así como la
sobreexpresión de la molécula antiapoptótica Bcl-2 por
A pop tosis y enfer m eda d medio de la transgénesis.43 En estos animales, es probable
Las enfermedades en las que una alteración de la apop- que el desarrollo de autoinmunidad sea la consecuencia
tosis pudiera jugar un papel patogénico se dividen en de una disminución en la destrucción de las células au-
dos grupos. Aquéllas en las que la apoptosis es excesiva torreactivas. Sin embargo, en el humano no existe evi-
y causa daño a los tejidos normales, y aquéllas en las que dencia clara de que alguna de estas vías tenga un defecto
la apoptosis está disminuida y produce un crecimiento primario en el lupus o en alguna otra enfermedad au-
maligno de los tejidos. toinmune. La deficiencia de Fas en los humanos genera
La apoptosis excesiva ha sido propuesta como un me- una enfermedad linfoproliferativa que puede asociarse
canismo patogénico en enfermedades graves en las que con el desarrollo de algunos autoanticuerpos, pero no
no existen actualmente opciones terapeúticas, por ejem- desarrollan enfermedad autoinmune.
plo, las enfermedades neurodegenerativas, el daño por 2) Los defectos en la depuración de las células apoptó-
isquemia-reperfusión y la enfermedad injerto contra el ticas; este grupo incluye la deficiencia de C1q44, ADNasa
huésped. Los mecanismos que llevan a un incremento de I45, MER46 y SAP.47 Cada uno de estos componentes tiene
la apoptosis en estas enfermedades son múltiples y, en al- diferentes funciones en los mecanismos de depuración
gunos casos, no son del todo claros. En las enfermedades y degradación de las células apoptóticas; y la deficiencia
neurodegenerativas, como la enfermadad de Alzheimer, aislada de cada componente en los ratones lleva al desa-
el incremento en la producción de un péptido neurotóxi- rrollo de síndromes de diferente gravedad que semejan al
co, el amiloide-β141, sensibiliza a las neuronas para morir lupus. En estos animales, el desarrollo de autoinmunidad
prematuramente. En el daño por isquemia-reperfusión, parece ser la consecuencia de la acumulación anormal de
la generación de ceramida, radicales de oxígeno y óxido células apoptóticas, con lo cual se facilita su ruptura y li-
nítrico, y de segundos mensajeros como el calcio, inducen beración del contenido apoptótico, el cual podría generar
la apoptosis del tejido dañado. una respuesta inmune.
El mejor ejemplo de patologías que cursan con dis- En apoyo a este modelo, se ha encontrado que en el
minución de la apoptosis son las neoplasias. En estos humano se modifican estructuralmente múltiples au-
casos, la célula maligna puede desarrollar múltiples toantígenos atacados en las enfermedades autoinmunes,
estrategias para escapar de la apoptosis; por ejemplo, durante la apoptosis y, específicamente, por la granzima
a través de mutaciones en la p53, disminuyendo la ex- B durante la muerte inducida por células citotóxicas.48 De
presión de las caspasas efectoras, por incremento en esta forma, los autoantígenos al ser modificados podrían
la expresión de moléculas antiapoptóticas como Bcl-2, ser reconocidos como extraños y si existe un defecto en
por expresión de CD95L y bloqueo en la expresión de su depuración y posterior degradación, al ser liberados
CD95, por expresión de FLIP y por expresión de PI-9, en el medio podrían ser el blanco de una respuesta auto-
inhibidor de la granzima B, entre otros.41 De esta forma, inmune. Este grupo de animales sólo se han generado en
la célula neoplásica asegura su replicación a pesar de el laboratorio y no se han descrito defectos espontáneos
tener un daño importante del ADN por inactivación de que involucren estas u otras vías asociadas con los meca-
los sensores de daño como la p53, y escapa del sistema nismos de depuración de las células apoptóticas.
inmune al inactivar las vías apoptóticas utilizadas por En el humano, la deficiencia de C1q se asocia estre-
las células citotóxicas. chamente con el desarrollo de lupus. Sin embargo, su
En la autoinmunidad, a pesar de que existen múltiples frecuencia en pacientes con lupus es menor del 1% y no
modelos animales tanto espontáneos (MRL/lpr) como ge- existe evidencia en humanos de que la enfermedad en los
nerados en laboratorios, por ejemplo, trasgénicos y knock pacientes deficientes de C1q sea la consecuencia directa de
[86]
Apoptosis
un defecto en la depuración de las células apoptóticas. Las Conclusiones
deficiencias de ADNasa I, MER y SAP no se han descrito La muerte celular por apoptosis es un proceso que ha
hasta el momento en humanos. causado gran interés, tanto por sus fascinantes mecanis-
Por otra parte, se ha encontrado que la fagocitosis mos de regulación como por su importancia patogéni-
in vitro de material apoptótico está disminuida en pa- ca en múltiples enfermedades actualmente catalogadas
cientes con lupus.49 Sin embargo, se desconoce si esto como idiopáticas. Por esta razón, el mejor conocimiento
es la consecuencia de un defecto primario de la célula de las vías que llevan a la apoptosis y de sus trastornos
fagocítica y que sea la causa del desarrollo del lupus, o si invita a que la manipulación farmacológica de este tipo
es la consecuencia de un trastorno funcional asociado al de muerte celular sea quizá una propuesta muy atractiva
lupus una vez que se ha establecido la enfermedad. Para para lograr el control o la curación de múltiples enfer-
definir si la apoptosis realmente juega un papel en el de- medades. Dado que el aumento y la disminución de la
sarrollo de lupus en el humano, es necesario identificar apoptosis tiene una expresión patológica, debe tomarse
moléculas blanco en las vías apoptóticas cuya alteración, con cautela la propuesta de inhibir o incrementar la apop-
ya sea por mutaciones, variantes alélicas, modificaciones tosis de forma terapéutica, ya que los efectos secundarios
postranscripcionales o postraduccionales, interacción podrían incluir enfermedades como cáncer, autoinmu-
con moléculas virales, etc., permita ubicar el sitio donde nidad y trastornos degenerativos, entre otros. Por esto,
una alteración de la apoptosis pueda tener un efecto crí- idealmente la terapia anti o proapoptótica debe dirigirse
tico en la cadena de eventos que llevan a la generación de de manera órgano-específica al tejido enfermo y, pre-
una enfermedad autoinmune en el humano. ferentemente, a blancos moleculares que se encuentren
alterados en estos tejidos.
[87]
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[88]
Apoptosis
protects dendritic cells from cytotoxic Lecturas recomendadas
T lymphocyte-induced apoptosis: Las lecturas recomendadas son
differential modulation by T helper agrupadas de acuerdo a la evaluación
type 1 and type 2 cells. J Exp Med de los autores en:
2001;194:657-67. * Artículos considerados por los
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[89]
9
gené t ic a
de l a s e n f er m eda de s
r e um át ic a s
Marta E. Alarcón-Riquelme
Julio Granados Arriola
Introducción nadas con los factores ambientales desencadenantes del

Durante los últimos 10 años se han logrado avances riesgo genético.
importantes en el campo de la susceptibilidad genética Para el estudio del componente genético se han utiliza-
al desarrollo de varias enfermedades reumáticas. Los do dos tipos de estudios, especialmente: 1) los estudios de
avances han dependido, principalmente, de la posibi- “ligamiento” en familias y 2) los estudios de casos y contro-
lidad de estudiar poblaciones específicas en las cuales les en la población; ambos pretenden encontrar variaciones
una enfermedad es particularmente frecuente; también, en el genoma que confieren a los portadores cierto riesgo o
familias nucleares en las que coexiste más de un paciente protección de contraer y desarrollar una enfermedad.
y, finalmente, cohortes de pacientes con una sola enfer- Independientemente de si los estudios emplean fami-
medad reumática. Así, los estudios se han centrado en lias o casos y controles, se puede recurrir a dos estrategias:
enfermedades cuya frecuencia es universalmente alta. el estudio de genes candidatos y el estudio mediante la
En este capítulo abordamos los resultados en la artritis elaboración de mapas genómicos. Los genes candida-
reumatoide, la espondilitis anquilosante, el lupus eritema- tos se estudian cuando hay evidencia para pensar que
toso sistémico (LES), la esclerosis sistémica, el síndrome su expresión influye en los mecanismos patogénicos. La
de Sjögren y la osteoartritis. elaboración de mapas genómicos se realiza mediante una
Las enfermedades reumáticas son característicamente exploración no sesgada del genoma que puede tener di-
multifactoriales y resultan de la interacción de factores ferentes grados de resolución.
genéticos (poligénicos) con factores ambientales. Tales
enfermedades tienen una forma de herencia compleja1, es Est udios de genes
decir, no tienen un patrón mendeliano simple. Además, c a n d i d a t o s : e l H LA y l a s
una misma enfermedad, aun dentro del mismo grupo enfer m eda des r eum átic a s
étnico, muestra gran “heterogeneidad genética”2, la cual El sistema genético para el cual se ha encontrado
es interesante desde el punto de vista clínico porque es mayor número de asociaciones con las enfermedades
parcialmente responsable de la gran variación en las ma- reumáticas es el HLA. Se localiza en el brazo corto del
nifestaciones que se perciben entre un paciente y otro (“no cromosoma 6 y es parte del complejo mayor de histocom-
hay un paciente con lupus igual a otro”). patibilidad (CMH), el cual contiene más de 200 genes,
En este momento, la identificación de los genes de algunos extraordinariamente polimórficos. Se divide
riesgo, la correlación de la estructura con la función, la en tres regiones: clases I, II y III; las dos primeras están
manera en que se combinan los genes dentro de una mis- involucradas en el reconocimiento antigénico, mientras
ma región cromosómica y la forma en que interactúan que la de clase III codifica genes con funciones diversas
con los factores ambientales son el interés primordial en como componentes del complemento, proteínas de cho-
la investigación científica de la reumatología. que térmico (HSP70) y algunas citocinas como el factor
En un futuro cercano, esta información permitirá el de necrosis tumoral (TNF).
diagnóstico temprano y la estratificación pronóstica pero, Los genes del complejo mayor de histocompatibilidad
sobre todo, la adopción de medidas preventivas relacio- se heredan en forma codominante, de modo que cada
[91]
individuo expresa un haplotipo de la madre y del padre. ciación genética, ya que existe una asociación muy fuerte
La trascendencia del polimorfismo del complejo mayor de con el alelo HLA-B27. El subtipo predominantemente
histocompatibilidad es que confiere un enorme repertorio relacionado es HLA-B*2705.10 En los mexicanos, es im-
de elementos para el reconocimiento de gran variedad portante resaltar que la incidencia de enfermos negativos
de antígenos, lo que permite activar respuestas inmunes para HLA-B27 es de 30%, aproximadamente.11
específicas que otorgan, así, una ventaja selectiva. Por ello,
es pertinente su estudio en enfermedades con un fondo Lupus eritematoso sistémico
inmunológico en su patogenia.3 Se han identificado diversos marcadores genéticos
asociados, como el HLA-DRB1*0301, en las poblaciones
Artritis reumatoide caucásicas.12 En cambio, los alelos DRB1*1501/*1503 se
Esta enfermedad inflamatoria es relativamente fre- han observado asociados en africanos, chinos, japone-
cuente en la mayoría de grupos étnicos y presenta comple- ses y, en algunos estudios, en caucásicos, y el DRB1*08,
jos componentes genéticos. Es sabido que los familiares en poblaciones hispánicas.13 En mestizos mexicanos
de primer grado de pacientes con artritis reumatoide tie- se ha observado una fuerte asociación con el haplotipo
nen un mayor riesgo de desarrollar esta enfermedad y este DRB1*0301-DQA1*0501-DQB1*0201, así como el alelo
riesgo aumenta en las formas graves de la enfermedad. DRB1*1501 y el complotipo factor B*S, C2*C, C4A*Q0,
Los gemelos homocigotos presentan una concordancia C4B*1, el cual contiene una deleción en el locus estruc-
de 12% a 15% y los gemelos dicigotos, de 3% a 4%.4,5 En tural del cuarto componente que hace susceptible al indi-
el HLA, se encontró asociación con el HLA-DRB1*0401 y viduo a presentar enfermedad por depósito de complejos
el *0404.6 Estos alelos comparten una secuencia de ami- inmunes.14 En la población caucásica, esta deleción del
noácidos en la tercera región hipervariable de la cadena C4B*1 se presenta en desequilibrio genético con HLA-A1,
β1, denominado epítope reumatoide; el hecho de ser ho- B8 y DR3. Esta deleción es el único gen asociado en la po-
mocigoto para el epítope se ha relacionado con una forma blación afroamericana y no se ha descrito en desequilibrio
grave de la enfermedad. genético, lo cual sugiere un papel primario de la deleción
En las poblaciones latinoamericanas, la frecuencia de en la susceptibilidad al lupus eritematoso sistémico.15
alelos con el epítope compartido en pacientes con artritis
reumatoide no rebasa el 30%, lo que sugiere la existen- Esclerosis sistémica
cia de genes y alelos adicionales al DRB1*04 -como el Recientemente, se han implicado factores genéticos en
TNFα- en la susceptibilidad. A diferencia de las pobla- la patogenia de esta enfermedad. Se ha encontrado una
ciones caucásicas, en las poblaciones latinoamericanas agregación familiar del 2%, así como una concordancia
la presentación de artritis reumatoide es más heterogé- gemelar del 4,2% en monocigotos comparado con 5,6%
nea, las formas clínicas son más atenuadas y el subtipo en dicigotos. Se han relacionado algunos genes HLA a la
DRB1*04 más frecuente no contiene el epítope reumatoi- susceptibilidad a esta enfermedad como el alelo HLA-
de; en su lugar aparecen haplotipos de autoinmunidad DRB1*11, principalmente en poblaciones caucásicas, afri-
adquiridos por mestizaje con caucásicos como HLA-B8, canas, americanas e hispánicas, y el alelo HLADRB1*1502
DRB1*03 (tabla 9.1). También presentan haplotipos con el en poblaciones asiáticas.16
HLA-DRB1*0404 asociado con títulos elevados de factor
reumatoide, lo cual denota la gran heterogeneidad de la Síndrome de Sjögren
artritis reumatoide en poblaciones mestizas mexicanas, Aunque aún se desconoce gran parte de los marcado-
en las cuales el HLA-DRB1*04 tiene frecuencias más ele- res genéticos que pudieran estar asociados al síndrome
vadas de alelos HLA-DR; pero el subtipo característico de Sjögren, se han encontrado fuertes asociaciones con
de la población general (indígena y mestiza) es el *0407 el HLA-DRB1*03 y el HLA-DQB1*02.17 Además, se ha
(sin epítope reumatoide). Esto sugiere una protección en reportado un incremento significativo de la expresión de
los indígenas mexicanos contra el desarrollo de artritis HLA-DR e ICAM1 en células epiteliales oculares de pa-
reumatoide al no tener los subtipos DRB1*04 que portan cientes con esta enfermedad, y se relacionan inversamente
el epítope de susceptibilidad (tabla 9.2).7 estos dos marcadores con la producción lagrimal.18
Los genes del HLA desempeñan un papel fundamental
Espondilitis anquilosante en la susceptibilidad a las enfermedades reumáticas aquí
Numerosos estudios sugieren una importante suscep- mencionadas. Sin embargo, además del HLA, también
tibilidad genética, al mostrar una heredabilidad del 97%8, se han encontrado implicados en la patogenia de estas
con una concordancia en los gemelos idénticos de 63%, enfermedades genes de otras regiones cromosómicas. El
comparada con 23% en los dicigóticos.9 Se ha demostrado éxito que se obtenga en esta área consistirá en el incre-
que el HLA-B es el locus de mayor importancia en la aso- mento de la capacidad de estudiar oportunamente a los
[92]
Genética de las enfermedades reumáticas
Ta b l a 9 .1. A l e l o s d e l H LA - D R a s o c i a d o s a a rtr i t i s r e u m at o i d e q u e p r e s e n ta n e l e p í t o p e r e u m at o i d e
HLA-DR04 *0401 *0409 *0421 *0404 *0416 *0422

*0405 *0417 *0428 *0408 *0419
HLA-DR14 *1402 *1420 *1406 *1429 *1417
HLA-DR01 *0101 *0104 *0102 *0105
HLA-DR10 *1001
Ta b l a 9 . 2 . R e s u m e n d e r e l ac i o n e s g e n é t i c a s e n e n f e r m e da d e s r e u m át i c a s
E n f e r m e d a d CM H r e l a c i o n a d o Otr a s r e g i o n e s c r o m o s ó m i c a s
Artritis reumatoide HLA-DRB1*0401 y el *0404 1p13, 18q21

Espondilitis anquilosante HLA-B*2705 1q, 2q, 3q, 5q, 10q, 16q, 17p, y 19q
Lupus eritematoso sistémico HLA-DRB1*0301, *1501, *1503, *08, 1q23, 2q37
factor B*S, C2*C, C4A*Q0, C4B*1
Esclerosis sistémica HLA-DRB1*11, *1502 15q, 20q
Síndrome de Sjögren HLA-DRB1*03 y HLA-DQB1*02
pacientes con riesgo para poder así ofrecerles terapéuticas genómico, los microsatélites son secuencias repetidas de
más novedosas. nucleótidos enmarcados por secuencias únicas que per-
miten definir específicamente su localización dentro del
Est udios de el a bor ación genoma humano. Así, un microsatélite puede ser una
de m a pa s genóm icos secuencia (CA)n, por lo general con alrededor de entre
10 y 20 variantes en la población. Existen microsatélites
Tamizaje del genoma en familias con secuencias repetidas de tres, cuatro o cinco nucleóti-
Una estrategia para encontrar los genes de riesgo para dos, por ejemplo, (ATA)n y (GATA)n. Dentro del genoma
las enfermedades reumáticas es estudiar las familias con humano existen cerca de 10.000 a 20,000 microsatéli-
múltiples casos de individuos afectados por la enferme- tes, pero su uso para un tamizaje del genoma se limita a
dad. En ocasiones, no se distingue un patrón hereditario 5%-10%.21,22 Esto se debe a que el análisis de ligamien-
mendeliano. La razón de esto es que la artritis reumatoi- to inicial suele ser suficiente con un marcador cada 10
de, la osteoartritis y el lupus eritematoso sistémico son centimorgan (cM) (aproximadamente, cada 10 millones
enfermedades complejas que dependen de varios genes de pares de bases), pues el análisis de ligamiento puede
y de factores ambientales diversos. detectar distancias hasta de 30 cM.
Los estudios en familias pueden utilizar métodos El número de familias y la posibilidad de detectar
conocidos como el análisis de ligamiento en el que se un ligamiento positivo depende de varios factores, entre
correlaciona la segregación del fenotipo de interés con ellos, el origen étnico de las familias. En este caso es im-
marcadores genéticos de los individuos de una familia. portante que las familias sean de un origen étnico común
Dicho análisis se basa en los cálculos de probabilidades y y que no haya existido mezcla reciente de etnias. Por ello,
su objetivo es localizar una región que pudiera contener Finlandia ha sido un país donde la genética de enferme-
genes de susceptibilidad para la enfermedad de interés. dades complejas ha tenido gran auge.23-28 En general, si la
Si existe cosegregación frecuente de un alelo de un población por estudiar no es étnicamente homogénea y ha
marcador genético determinado con los individuos afec- existido mezcla variable reciente, el número de familias
tados con la enfermedad dentro de varias familias, se necesario para detectar el ligamiento será mayor puesto
considera que existe ligamiento. Un ligamiento se pue- que la heterogeneidad genética entre familias será, a su
de considerar positivo si el logaritmo en base 10 de las vez, mayor.29
probabilidades de ligamiento es igual o mayor de 3,3 Otro factor contribuyente es el tamaño de cada fami-
(puntaje LOD) cuando se ha realizado un tamizaje del lia.30 Tener un mayor número de individuos implica un
genoma.19,20 mayor número de eventos meióticos que estudiar, lo que
Para estudiar el genoma en las familias con múlti- aumenta la resolución en la distancia entre el marcador
ples casos, se utilizan marcadores anónimos altamente genético que se está estudiando y la posible localización
polimórficos, es decir, con numerosas variantes en las de un gen.31 Esto se debe a que el método de ligamiento
poblaciones, conocidos como microsatélites. En el ADN genético se basa en recombinaciones que han ocurrido en
[93]
la meiosis en las células germinales maternas y paternas, HLA.40 Se presentó nueva evidencia de ligamiento en los
y lo que se busca para determinar la localización y la cromosomas 9 y 10, este último en dos zonas citogénicas
distancia entre un marcador y el gen de la enfermedad diferentes dentro del mismo cromosoma.
depende de la frecuencia de las recombinaciones, co- El cuarto y último estudio realizado hasta la fecha
nocida como fracción de recombinación.32,33 A mayor analizó el genoma en 182 familias de Gran Bretaña y lo-
número de recombinaciones, mayor distancia entre dos calizó, una vez más, el HLA y varias otras regiones, de
marcadores o entre el marcador y el gen de susceptibili- las cuales 6 se habían identificado con anterioridad.41 La
dad que se busca. La estructura de las familias, el número tabla 9.3 muestra los loci identificados en los diversos
de individuos y el número de generaciones a las que se estudios y aquéllos identificados en común entre los di-
tiene acceso son factores determinantes para detectar versos estudios.
ligamiento.34-37 Lupus eritematoso sistémico. Al igual que para la ar-
tritis reumatoide, varios grupos han realizado tamizajes
Tamizaje del genoma en las del genoma con el fin de encontrar los genes de suscepti-
enfermedades reumáticas bilidad para esta enfermedad. De manera interesante, y a
Artritis reumatoide. Se han llevado a cabo, al menos, diferencia de la artritis reumatoide, los loci han sido, en
4 tamizajes completos del genoma en familias con múl- su mayoría, confirmados por otros grupos. Esto es espe-
tiples casos de artritis reumatoide. El primer estudio fue cialmente cierto para los loci detectados en el cromosoma
realizado por un grupo en Francia en 97 familias de pares 1.42,43 Dicho cromosoma contiene una gran cantidad de
de hermanos concordantes para la artritis reumatoide. genes de relevancia en inmunología, entre ellos, los ge-
Este estudio localizó, en primer lugar y como era de es- nes que codifican para las proteínas del complemento y
perarse, un ligamiento importante con los genes del HLA los factores de baja afinidad para las inmunoglobulinas
y, en segundo lugar, varias localizaciones genómicas que G (receptores Fcg), entre muchos otros (www.ensembl.
mostraban ligamiento débil en los cromosomas 3 y 18 y org). Los estudios realizados en modelos animales de lu-
que fueron confirmadas, incluso en el análisis de otras pus localizaron también varios loci en el cromosoma 1,
164 familias.38 homólogo del humano.42,43
Posteriormente, el grupo de NARAC en los Estados Los estudios más importantes han sido los tamizajes
Unidos completó un tamizaje del genoma y localizó nue- del genoma realizados por dos grupos de Estados Uni-
vamente ligamiento importante al HLA. A diferencia dos42,46, un grupo de Suecia que realizó el tamizaje del
del estudio francés, se detectaron varias regiones en los genoma en familias de origen sueco e islandés47 y otro
cromosomas 1, 4, 12, 16 y 17, así como en el cromosoma grupo americano que estudió la población mexicana de
X.39 Un segundo estudio con el objetivo de confirmar los los Estados Unidos. La tabla 9.4 muestra los resultados
resultados del primero, también en familias norteame- principales de estos estudios. El grupo de Oklahoma
ricanas con múltiples casos y al combinar los resultados utilizó familias extendidas y localizó su principal locus
de 512 familias, logró determinar definitivamente a la en la región que codifica para los receptores Fcγ, espe-
región del cromosoma 18 y del cromosoma 1, así como el cíficamente en familias de origen afroamericano.42 El
Ta b l a 9 . 3 . R e s u m e n d e l o s l o c i i d e n t i f i c a d o s pa r a a rtr i t i s r e u m at o i d e e n d i v e r s o s e s t u d i o s d e ta m i z a j e
del genoma
Cr o m o s o m a c M* GB1 EC R AF 2 NA R AC 1 3 NA R AC 2 4
1 136 --- --- p=0,014 0.017

1 203 p=0,05 p=0,022 ---- ---
3 138 --- p=0,039 p=0,029 ---
6 109-112 p=0,0007 --- p=0,008 p=0,022
8p 0-15 --- p=0,040 p=0,009 p=0,032
12q 83-96 --- p=0,043 p=0,023 ---
14q 25-28 p=0,03 --- p=0,017 ---
14q 55-60 p=0,05 p=0,049 p=0,037 ---
16p 44 --- p=0,039 p=0,004 ---
18q 70-90 --- p=0,012 p=0,043 p=0,047
Los resultados se expresan en valor estadístico de p.
*Distancia en cM a partir del telómero del brazo corto de cada cromosoma.
1 Estudio inglés (28); 2 Estudio francés (25]; 3 y 4 Estudios de EUA (26, 27)
[94]
Ta b l a 9 . 4 . R e s u m e n d e l o s l o c i i d e n t i f i c a d o s e n d i v e r s o s ta m i z a j e s d e l g e n o m a e n e l l u p u s
e r i t e m at o s o s i s t é m i c o
Cr o m o s o m a LOD E s t u d i o
1q22 3,45 [29]

1q31 3,34 [30]
1q42 3,50 [29]
2q37 4,24 [34]
4p13 3,20 [34]
6p21 4,16 [33, 36]
7p22 2,87 [36]
13q32 2,50 [29]
14q21 2,81 [36]
16q13 3,15 [33]
19p13 2,58 [34]
20p13 2,62 [36]
Los resultados se expresan en puntajes LOD. Únicamente resultados con puntajes LOD por encima de 2,50 se presentan en la tabla.
grupo de Minnesota encontró un ligamiento importante El a bor ación de m a pa s

en la región del HLA y en el cromosoma 16q1346, y el finos de l a s r egiones
grupo de Uppsala, en Suecia, encontró un locus en el d e l i g a m ie n t o
cromosoma 2q37.47 Por último, el grupo de Stanford, que Después de los estudios de tamizaje, y según los re-
estudió familias mexicanas, detectó su principal locus en sultados obtenidos y el nivel de seguridad que se tiene
el cromosoma 1p36.48 sobre la significancia estadística de los resultados, se pro-
El grupo de Minnesota realizó el tamizaje en un se- cede a la elaboración de mapas finos de las regiones. La
gundo conjunto de familias en las que confirmó las dos elaboración de mapas finos tiene como objetivo reducir
regiones cromosómicas detectadas en el primer estudio la distancia o el intervalo de ligamiento que puede ser
y localizó nuevas regiones, entre otras, en el cromosoma hasta de 30cM en el tamizaje y con la resolución que suele
7.49 El grupo de Oklahoma ha publicado varios traba- utilizarse. En la elaboración de mapas finos se incluyen
jos donde define las regiones cromosómicas asociadas algunos marcadores más, en primer lugar, para compro-
a manifestaciones clínicas específicas de los pacientes bar que el resultado no sea falso y, en segundo lugar, para
con lupus eritematoso sistémico.50-58 Estos estudios han poder extraer la mayor información posible del material
estratificado a las familias ya tamizadas42 con base en la de las familias. También se puede intentar contestar si
presencia de manifestaciones clínicas y, posteriormente, existe asociación genética entre alguno de los marcado-
analizado la presencia de ligamiento. Se duda si tales es- res polimórficos y la enfermedad, pero generalmente se
tudios verdaderamente representan un análisis indepen- espera que la distancia con el locus sea tan grande que no
diente o una manera de homogeneizar las familias, pues exista desequilibrio de ligamiento entre ambos.83-86
los resultados muestran ligamientos con puntajes LOD Aún no se han publicado los resultados de la elabora-
significativamente elevados. ción de mapas finos en la artritis reumatoide, pero sí en el
Osteoartritis. La osteoartritis es una enfermad mucho lupus. El grupo de Minnesota presentó una elaboración
más frecuente que la artritis reumatoide o el lupus erite- de mapas finos de la región detectada en el HLA, que
matoso sistémico.59-72 Uno de los estudios más importan- sugirió que los genes de clase II, y no los del comple-
tes localizó un locus en el cromosoma 11q en 481 familias mento, estarían detrás de la contribución principal de
de pares de hermanos.73 Un segundo estudio encontró este locus, aunque no descartó la presencia de más de un
un locus en el cromosoma 2q31.74 Posteriormente, los gen de susceptibilidad en esta región.87 Se sabe bien que
estudios realizados hasta hoy han tomado en cuenta las en la región del HLA existe un amplio desequilibrio de
articulaciones afectadas en la enfermedad, básicamen- ligamiento que se extiende a toda la región, a diferencia
te cadera, rodilla y mano. Un estudio islandés localizó de los cromosomas restantes en los que el desequilibrio
un locus de osteoartritis de la cadera en el cromosoma de ligamiento suele extenderse no más de 100.000 pares
16p.75 Un segundo estudio ha identificado un locus en el de bases, en el mejor de los casos. Por lo tanto, la reso-
cromosoma 2q en pacientes con osteoartritis de la mano lución que se requiere para detectar la asociación en la
y la rodilla.76-82 elaboración de mapas finos es muy importante.
[95]
Cabe mencionar que aquí el uso de microsatélites ya el conocimiento biológico del gen. Recientemente, sin
no es posible, puesto que su frecuencia en el genoma hu- embargo, la posibilidad de estudiar múltiples SNP a gran
mano no cubre dicha resolución y es necesario utilizar escala ha traído consigo la rápida identificación de genes
otro tipo de polimorfismos. Los polimorfismos más fre- en la artritis reumatoide. Dichos estudios requieren de
cuentes son los bi-alélicos (single nucleotide polimorfisms, recursos financieros importantes. Un grupo en Japón ha
SNP).88,89 Éstos se encuentran a una frecuencia de uno realizado ya tres estudios y ha encontrado tres genes nue-
cada 300-500 pares de bases, pero el costo de su tipifi- vos asociados a artritis reumatoide.93,94 Estos trabajos han
cación es muy grande, por lo que son pocos los grupos estudiado regiones de ligamiento identificados por otros
que cuentan con los recursos para realizar mapas finos grupos y han tipificado un alto número de SNP en cerca
con SNP. de 1.000 pacientes con artritis reumatoide y 800 controles
Una estrategia alternativa es el estudio de genes can- en busca de asociación. El primer estudio identificó un
didato que se encuentran dentro de la región detectada haplotipo (mas no una mutación específica) en el gen de
de ligamiento. El mejor ejemplo es el trabajo realizado la enzima citrulinadora peptidilarginina 4 deaminasa
en lupus por el grupo de Suecia.90 Este grupo encauzó (PADI4), que se sugirió tiene un papel en la inducción
sus esfuerzos hacia los genes candidatos del cromosoma de péptidos citrulinados en la artritis reumatoide y se
2q37. El gen PDCD1, codificador para la molécula PD-1, relacionó con los niveles de anticuerpos a péptidos citru-
fue estudiado en detalle. Dicho gen, un inmunorreceptor, linados en el suero de pacientes con artritis reumatoide.93
se había analizado anteriormente en ratón.91 Un grupo El segundo estudio identificó un polimorfismo en el gen
en Japón manipuló genéticamente un ratón deficiente SLC22A4, un transportador de cationes orgánicos. Al
para dicho gen que desarrolló patología similar al lupus igual que en el caso de PDCD1 en lupus, el SNP fuerte-
eritematoso sistémico humano. Este trabajo hizo del gen mente asociado a artritis reumatoide modificaba un nu-
un candidato sumamente fuerte, apoyado por el modelo y cleótido esencial para la unión del factor de transcripción
la localización del gen en una región con franco ligamien- RUNX1, lo que sugiere que RUNX1 podría tener un papel
to. Se detectaron diversos polimorfismos y se identificó importante en varias enfermedades de origen autoinmu-
asociación genética con un polimorfismo intrónico, el ne. Los autores analizaron también un solo polimorfismo
cual se demostró que modificaba un sitio de unión de un de gen RUNX1 y encontraron una asociación preliminar
factor de la transcripción llamado RUNX1.90 a dicho gen y, por tanto, implicaron a RUNX1 como gen
En la osteoartritis, el más reciente estudio islandés de susceptibilidad en la artritis reumatoide.94
llevó a cabo un tamizaje del genoma en pacientes con
osteoartritis de la mano. Tras encontrar un ligamiento Conclusiones
importante en el cromosoma 2p, los autores secuenciaron Estamos viendo, después de muchos años de arduos
y localizaron una mutación en el gen de la matrilina 3, estudios, el descubrimiento de nuevas asociaciones que
que cambia un aminoácido treonina por una metionina se están identificando en varias enfermedades reumáti-
en la proteína, aunque se encontró que esta mutación cas. Existen planes para realizar estudios de tamizaje en
corresponde a sólo el 2% de los pacientes con osteoartritis familias con síndrome de Sjögren, aunque los éxitos en
de la mano.92 la localización de genes en la artritis reumatoide apuntan
hacia un cambio de estrategia. Aún es necesario confirmar
Est udios de a soci ación varios de estos resultados, pero la identificación de los nue-
La presencia de desequilibrio de ligamiento es la base vos genes abre las puertas para estudios de tipo funcional
para los estudio de asociación. Tales estudios suelen con- y, posteriormente, de estudios en los que se modulen o
centrarse en genes candidato cuya elección se basa en modifiquen los efectos de los genes y sus mutaciones.
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N, Honjo T. Development of lupus-like
autoimmune diseases by disruption of
the PD-1 gene encoding an ITIM motif-
carrying immunoreceptor. Immunity
1999;11:141-51.
92.Stefansson SE, Jonsson H, Ingvarsson
T, Manolescu I, Jonsson HH, Olafs-
dottir G, Palsdottir E, Stefansdottir G,
Sveinbjornsdottir G, Frigge ML, Kong A,
Gulcher JR, Stefansson K. Genome-wide
scan for hand osteoarthritis: a novel mu-
tation in matrilin-3. Am J Hum Genet
2003;72:1448-59.
93.Suzuki A, Yamada R, Chang X, Toku-
hiro S, Sawada T, Suzuki M, Nagasaki M,
Nakayama-Hamada M, Kawaida R, Ono
M, Ohtsuki M, Furukawa H, Yoshino
S, Yukioka M, Tohma S, Matsubara T,
Wakitani S, Teshima R, Nishioka Y, Se-
kine A, Lida A, Takahashi A, Tsunoda T,
Nakamura Y, Yamamoto K. Functional
haplotypes of PADI4, encoding citrulli-
nating enzyme peptidylarginine deimi-
nase 4, are associated with rheumatoid
arthritis. Nat Genet 2003;34:395-402.
94.Tokuhiro S, Yamada R, Chang X,
Suzuki A, Kochi Y, Sawada T, Suzuki
M, Nagasaki M, Ohtsuki M, Ono M,
Furukawa H, Nagashima M, Yoshino S,
Mabuchi A, Sekine A, Saito S, Takahashi
A, Tsunoda T, Nakamura Y, Yamamoto
K. An intronic SNP in a RUNX1 binding
site of SLC22A4, encoding an organic
cation transporter, is associated with
rheumatoid arthritis. Nat Genet 2003;
35(4):341-8.
[100]
SEGUNDA SECCIÓN
Cl asificación y
epidemiologí a de
l as enfer medades
r eum áticas
[101]
E sta sección comprende cuatro capítulos interesantes que todo reumatólogo debe leer con
cuidado. En los capítulos 10 y 11, Francisco Ramos Niembro, nos muestra la bien conocida
y frecuentemente actualizada clasificación de las enfermedades reumáticas. Es una manera
adecuada de apreciar a primera vista la larga lista y lo heterogéneo de estas entidades. Muchos
son padecimientos autolimitados, otros graves y, eventualmente, mortales. En general, la clínica
es la base del diagnóstico y el laboratorio y demás estudios paraclínicos son de gran apoyo. Los
criterios de clasificación son pautas que seguimos los clínicos para hablar el mismo idioma; no
se aplican en todos los casos y el reconocer las excepciones es parte de nuestra tarea cotidiana.
Este capítulo será consultado con frecuencia por muchos de los lectores con fines docentes.
En el capítulo 12, Mario Cardiel y Pablo Riedemann, rescatan elementos importantes
de la epidemiología de las enfermedades reumáticas en un contexto global y con énfasis en
los factores de riesgo y la información iberoamericana. Se presentan los datos relevantes en
cuanto a estudios de frecuencia y se menciona de manera reiterada la necesidad de contar
con mayor información en nuestra región. A manera de ejemplo se toman algunas patologías
reumáticas para abordar el tema. Los estudios COPCORD abordan una metodología que podría
aprovecharse en futuros proyectos.
En el capítulo 13, Maria Eugenia Suárez-Almazor, presenta de una manera clara el impacto
socioeconómico de las enfermedades reumáticas. Un reto importante de nuestra especialidad es
el reconocimiento de estas enfermedades como prioridades de investigación, por afectar algunas
de ellas a personas jóvenes, en edad productiva, con importante afección en todas las áreas del
individuo. La discapacidad, los costos que genera su atención y la cronicidad son elementos
esenciales para enfrentar con mucha seriedad estos problemas. La autora cuenta con experiencia
en varios sistemas de salud, lo que le proporciona una voz autorizada para abordar el tema
con profundidad y elegancia. Todo médico debe conocer en perspectiva el impacto de estas
enfermedades más allá del consultorio, es decir, en la familia, el trabajo y la sociedad.
En el capítulo 14, Abraham García, toca un tema que ha sido uno de los favoritos de varios
colegas reumatólogos, quienes se han preocupado por buscar en los vestigios de nuestros
antepasados algunas claves que ayuden a precisar la historia de estas enfermedades. Como en
otras secciones de este libro, Abraham García se enfoca en la información regional y encuentra
en la cultura maya interesantes datos aplicables a nuestra especialidad. Su contribución
es un eslabón más de este conocimiento antiguo que con el paso de los siglos tratamos de
reconstruir. No deja de sorprender la capacidad de observación y descripción del ser humano,
independientemente de la cultura y la época que le tocó vivir. Este capítulo nos deja el
conocimiento de que el dolor, el sufrimiento y la discapacidad por las enfermedades reumáticas
han acompañado al hombre desde su origen.
mario h. car diel
[103]
1. Brooks P, Hochberg M, and for ILAR and OMERACT. Outcome measures
and classification criteria for the rheumatic diseases. A compilation of data from
OMERACT (Outcome Measures for Arthritis Clinical Trials), ILAR (International
League of Associations for Rheumatology), regional leagues and other groups.
Rheumatology 2001;40:896-906.
2. Cardiel MH, Rojas-Serrano J. Community based study to estimate
prevalence, burden of illness and help seeking behavior in rheumatic diseases in
Mexico City. A COPCORD study. Clin Exp Rheumatol 2002;20:617-24.
3. Woolf AD. Burden of major musculoskeletal conditions. Bull World Health
Org 2003;81:646-56.
4. Rothschild B. Contributions of paleorheumatology to understanding
contemporary disease. Reumatismo 2002;54:272-84.
[104]
10
clasificación gener al de las
enfer medades
reum áticas
Francisco Ramos Niembro
Introducción que el ICD-10 es un instrumento rector a nivel mundial

Las enfermedades reumáticas representan un grupo para fines estadísticos, definitivamente no es el mejor
heterogéneo de más de 200 padecimientos diferentes, instrumento para la clasificación de las enfermedades
las cuales tienen en común, además de desconocerse su reumáticas, tanto por su extensión como por omitirse en
etiología en la mayoría de ellas, el cursar con inflama- el mismo numerosos padecimientos que son relevantes
ción o dolor, localizado o generalizado, en las diversas en el ejercicio cotidiano de la reumatología.
estructuras del aparato musculoesquelético y, con mucha Otras tres propuestas importantes diseñadas espe-
frecuencia, con alteraciones autoinmunes y compromi- cíficamente para la clasificación de las enfermedades
so generalizado. Por lo anterior, no es de extrañarse la reumáticas son: primero, la Clasificación Internacio-
enorme confusión que existe entre los médicos en torno nal de Enfermedades para Reumatología y Ortopedia,
a la denominación y la clasificación de las enfermedades o ICD-R&O (International Classification of Diseases to
reumáticas, quienes emplean de manera indistinta tér- Rheumatology and Orthopedics), publicada por la Liga
minos vagos que definitivamente no son representativos Internacional de Asociaciones de Reumatología en 19852;
de ninguna enfermedad. segundo, la Clasificación de las Enfermedades del Apara-
to Locomotor, publicada en 1980 por la Liga Europea de
Cl a sific ación de l a s Asociaciones de Reumatología en cuatro idiomas, inglés,
enfer m eda des r eum átic a s francés, español y alemán3; y tercero, la Nomenclatura
Con el paso del tiempo, diversas organizaciones mun- y Clasificación de las Enfermedades Reumáticas, publi-
diales y regionales, instituciones académicas, clínicos e cada en 1983 por la American Rheumatism Association,
investigadores en general, se han dado a la laboriosa tarea actualmente American College of Rheumatology - ACR
de integrar diversas clasificaciones de las enfermedades (Colegio Americano de Reumatología, CAR)4 la cual se
reumáticas. Por cierto, fundamentalmente por descono- deriva, a su vez, de la primera clasificación elaborada
cerse su etiología en la inmensa mayoría de las mismas, por este organismo en 1964.5 Respecto a las dos pri-
prácticamente todas las clasificaciones publicadas hasta meras, cabe mencionar que, aunque ambas son instru-
hoy no dejan de ser un tanto arbitrarias. mentos valiosos para el especialista en reumatología,
Ahora bien, de los diversos sistemas de clasificación su extensión que en ambos casos representa de manera
de las enfermedades reumáticas debe destacarse primero, individual un volumen, definitivamente las limita para
básicamente por su trascendencia en la práctica médica la enseñanza de la reumatología.
universal, el ICD (International Statistical Classification Por lo antes mencionado y por la perspectiva emi-
of Diseases and Related Health Problems), un sistema de nentemente clínica de este tratado de reumatología, se
clasificación mundial de las enfermedades introducido ha seleccionado para el mismo la Nomenclatura y Cla-
desde mediados del siglo XIX, que es revisado periódi- sificación de las Enfermedades Reumáticas elaborada
camente por un comité de expertos de la Organización hace dos décadas por un comité ad hoc del actual ACR,
Mundial de la Salud y cuya última versión publicada en la cual, por haber incluido únicamente las enfermedades
1993, el denominado ICD-10, continúa vigente.1 Pese a reumáticas propiamente dichas dejando a un lado nu-
[105]
clasificación y epidemiología de las enfermedades reumáticas
merosos problemas del aparato musculoesquelético que, También tendría que evaluarse la conveniencia de
en realidad, corresponden al área de la traumatología y incluir otras entidades que hoy en día ya no se observan
la ortopedia, constituye un instrumento representativo y más a raíz del retiro definitivo de sus agentes causales,
no exhaustivo del amplio espectro de los padecimientos como el síndrome del aceite tóxico español, identificado
reumáticos. en 1981 en España y relacionado inequívocamente con la
Como puede apreciarse en la tabla 10.1, la Nomencla- ingestión de aceite de colza procesado con anilina18-20, y el
tura y Clasificación de las Enfermedades Reumáticas del síndrome de eosinofilia-mialgia descrito en 1989, entidad
ACR contempla 10 categorías principales de procesos, en asociada con la ingestión de L-triptófano.21,22
las cuales, mediante diversas divisiones y subdivisiones, Por último, otra sección de la clasificación de las en-
se incluyen 178 padecimientos reumáticos diferentes. fermedades reumáticas del ACR que también requiere ser
Ahora bien, aunque la clasificación del ACR antes modificada es la de la artritis asociada con espondilitis,
mencionada definitivamente es la más representativa en la cual se debería incluir, entre otras categorías impor-
del amplio espectro de las enfermedades reumáticas, es tantes, las espondiloartropatías indiferenciadas.23
decir, es un instrumento que incluye suficientemente la Respecto al segundo punto cabe enfatizar lo siguiente:
diversidad de estos padecimientos como un marco de re- a) la caracterización apropiada de la granulomatosis linfo-
ferencia dinámico y fácil de consultar; esta clasificación matoide ha revelado que esta entidad no es una vasculitis
enfrenta actualmente los siguientes problemas: primero, sino una neoplasia linfoproliferativa, motivo por el cual
en virtud de no haber sido actualizada oportunamente, debe ser excluida de la clasificación;24,25 b) en el apartado
obviamente no incluye diversos síndromes y enferme- de la crioglobulinemia mixta debe incluirse la asociada
dades descritos posteriormente a su elaboración; segun- al virus de la hepatitis C.
do, los avances alcanzados en el conocimiento de las En relación con los cambios en la denominación
diversas enfermedades reumáticas han derivado en la de algunas categorías diagnósticas, enfatizamos las si-
mejor caracterización de algunos de los padecimien- guiente situaciones: en primer lugar, para el síndrome
tos incluidos en ella; tercero, desde su elaboración a la de distrofia simpática refleja, entidad que a lo largo del
fecha, algunas entidades reumáticas han cambiado su tiempo ha tenido infinidad de nombres (más de 30),
denominación. recientemente se ha propuesto la denominación de “sín-
Referente a las categorías diagnósticas no incluidas en drome doloroso regional complejo”26 la cual, si bien es
la clasificación del ACR por haberse descrito años después utilizada en algunos informes27, aparentemente aún no
de su elaboración, cabe mencionar en primer término ha sido aceptada de manera uniforme. 28 En segundo
al síndrome antifosfolípido, entidad que, a pesar de no lugar, por diversas razones, que no serán tratadas en
cursar propiamente con manifestaciones reumáticas, fue mayor extensión, el epónimo del síndrome de Reiter
descrita, ha sido caracterizada y es manejada actualmente ha sido cuestionado de manera recurrente en diversos
por los reumatólogos.6-8 Por lo anterior, en el futuro se informes y se ha propuesto en su lugar la denominación
deberá definir si esta entidad que cursa fundamental- de artritis reactiva, concepto válido y en cuyo espectro
mente con manifestaciones derivadas de un estado de queda de hecho incluida la tríada descrita por Hans
hipercoagulabilidad debe ser incluida en el grupo de las Reiter en 1916, por cierto, una semana después de la
enfermedades reumáticas. descripción del mismo cuadro por Noel Fiessinger y
No menos importante es la revisión del apartado de Edgar Leroy en Francia.29-32
las vasculitis, donde se podrían tomar como marco de En el mismo orden de ideas, cabe agregar que la cla-
referencia las contribuciones derivadas del consenso de sificación de las enfermedades reumáticas del ACR de-
Chapel Hill9 e incluir tanto la poliangeítis microscópica finitivamente no es representativa de lo que ocurre en
como un subgrupo de vasculitis definidas por la presencia los pacientes pediátricos con enfermedades reumáticas,
de anticuerpos anti-pANCA y anti-cANCA.9,10 para lo cual también se han publicado a través del tiempo
De la misma manera, queda por decidirse la posible diversos formatos. En este sentido, aunque la clasificación
inclusión de numerosos síndromes reumáticos causados propuesta hace ya varios años por James T. Cassidy33 es,
por medicamentos11-13, diversos síndromes reumáticos sin duda, la más difundida y a la vez la más frecuente-
paraneoplásicos14 y otras entidades, como el denominado mente utilizada, de la misma forma que ha ocurrido con
RS3PE (remitting seronegative symmetrical synovitis with la clasificación del ACR antes mencionada, no ha sido
pitting edema)15 que en algunas circunstancias ha sido actualizada, particularmente con los conceptos actuales
identificado como una entidad independiente16 mas no de las artritis idiopáticas de la infancia, información ela-
en otras17, en las cuales ha sido caracterizado como la borada por un comité de ILAR que se ha reunido en dos
primera manifestación de otros padecimientos, reumá- ocasiones, la primera en 1994 en Santiago de Chile34,y, la
ticos y no reumáticos. segunda, en 1997 en Durban, Sudáfrica35, reunión esta
[106]
Clasificación general de las enfermedades reumáticas
T a b l a 1 0 .1 . N o m e n c l a t u r a y c l a s i f ic a ci ó n d e l a s e n f e r m e d a d e s r e u m á t ic a s
I . E n f e r m e d a d e s d e l t e j i d o c o n ec t i v o b. Arteritis de células gigantes (temporal) con polimialgia

A. Artritis reumatoide reumática o sin ella
1. Factor reumatoide IgM positivo c. Arteritis de Takayasu
2. Factor reumatoide IgM negativo 5. Enfermedad de Kawasaki (por ejemplo, síndrome
B. Artritis juvenil linfomucocutáneo), incluso la poliarteritis infantil
1. De inicio sistémico 6. Enfermedad de Behçet
2. De inicio poliarticular H. Síndrome de Sjögren
a. Factor reumatoide IgM positivo 1. Primario
b. Factor reumatoide IgM negativo 2. Secundario, asociado con otras enfermedades del tejido conectivo
3. De inicio oligoarticular (pauciarticular) I. Síndromes de superposición
a. Asociada con uveítis crónica y anticuerpos antinucleares 1. Enfermedad mixta del tejido conectivo
b. Asociada al antígeno HLA-B27 2. Otros
c. Factor reumatoide IgM positivo J. Otros padecimientos
C. Lupus eritematoso 1. Polimialgia reumática (ver arteritis de células gigantes G4b)
1. Lupus eritematoso discoide 2. Paniculitis recidivante (por ejemplo, enfermedad de
2. Lupus eritematoso sistémico Weber-Christian)
3. Lupus eritematoso inducido por drogas 3. Policondritis recidivante
D. Escleroderma 4. Granulomatosis linfomatoide
1. Localizada 5. Eritema nodoso
a. Morfea I I . A r t r i t i s a s o ci a d a c o n e s p o n d i l i t i s
b. Lineal ( por ejemplo, espondiloartritis)
2. Esclerosis sistémica A. Espondilitis anquilosante

a. Escleroderma difusa B. Síndrome de Reiter
b. CREST (calcinosis, Raynaud, disfunción esofágica, C. Artritis psoriásica
esclerodactilia y telangiectasias) 1. Con compromiso predominante de las interfalángicas distales
3. Escleroderma inducida por productos químicos o drogas 2. Oligoarticular
E. Fascitis difusa con eosinofilia o sin ella 3. Poliarticular
F. Polimiositis 4. Artritis mutilante
1. Polimiositis 5. Espondilitis
2. Dermatomiositis D. Artritis asociada con enfermedades inflamatorias del intestino
3. Polimiositis o dermatomiositis asociada a tumores malignos 1. Artritis periférica
4. Polimiositis o dermatomiositis infantil asociada a vasculitis 2. Espondilitis
G. Vasculitis necrosante y otras formas de vasculitis III. Osteoartritis (osteoartrosis,
1. Poliarteritis nodosa e n f e r m e d a d a r t ic u l a r d e g e n e r a t i v a )
a. Asociada con el virus de la hepatitis B A. Primaria

b. Sin asociación con el virus de la hepatitis B 1. Periférica
2. Granulomatosis alérgica (por ejemplo, vasculitis de Churg-Strauss, 2. Espinal
poliarteritis nodosa con compromiso pulmonar) B. Secundaria
3. Angeítis por hipersensibilidad 1. Defectos congénitos o del desarrollo
a. Enfermedad del suero 2. Enfermedades metabólicas
i. Antígeno conocido 3. Traumatismos
ii. Antígeno desconocido 4. Otros padecimientos articulares
b. Púrpura de Henoch-Schönlein I V . S í n d r o m e s r e u m á t ic o s a s o ci a d o s c o n a g e n t e s
c. Crioglobulinemia mixta i n f ecci o s o s
i. Asociada con el virus de la hepatitis B A. Directos

ii. Sin asociación con el virus de la hepatitis B 1. Bacterianos
iii. Asociada con el virus de la hepatitis C a. Por cocos Gram positivos
d. Asociada a tumores malignos b. Por cocos Gram negativos
e. Vasculitis hipocomplementémica c. Por bacilos Gram positivos
4. Arteritis granulomatosa d. Por micobacterias
a. Granulomatosis de Wegener e. Por espiroquetas
[107]
T a b l a 1 0 .1 . N o m e n c l a t u r a y c l a s i f ic a ci ó n d e l a s e n f e r m e d a d e s r e u m á t ic a s ( c o n t i n u a ci ó n )
2. Virales vii. Deficiencia de oxidasa del ácido homogentísico

3. Hongos (por ejemplo, alcaptonuria, ocronosis)
4. Parásitos viii. Mucopolisacaridosis (por ejemplo, Hurler, Hunter)
5. Sospecha de causa infecciosa b. Hiperlipidemias
a. Enfermedad de Whipple c. Hemoglobinopatías
B. Reactivas d. Deficiencia de glucocerebrodasa (por ejemplo, Gaucher)
1. Bacteriana f. Deficiencia de galactosidasa (por ejemplo, Fabry)
a. Fiebre reumática aguda g. Deficiencia de ceramidasa ácida (por ejemplo, Farber)
b. Endocarditis bacteriana subaguda 4. Enfermedades endocrinas
c. Posterior a corto circuito (bypass) intestinal a. Diabetes mellitus
d. Posterior a disentería (por ejemplo, Shigella, Yersinia b. Acromegalia
o Campylobacter) c. Hiperparatiroidismo
e. Posterior a otras infecciones (por ejemplo, meningococo) d. Hipertiroidismo
2. Virales e. Hipotiroidismo
3. Posterior a inmunización 5. Enfermedades por inmunodeficiencia
4. Otras clases de agentes infecciosos a. Hipogammaglobulinemia (por ejemplo, Bruton)
V . E n f e r m e d a d e s m e t a b ó l ic a s y e n d o c r i n a s a s o ci a d a s b. Deficiencia selectiva de IgA
c o n e n f e r m e d a d e s r e u m á t ic a s c. Deficiencia de complemento
A. Enfermedades inducidas por cristales c. Deficiencia de adenosina deaminasa
1. Urato monosódico (gota) d. Deficiencia de purina nucleosidofosforilasa
a. Hiperuricemia hereditaria C. Enfermedades hereditarias
t1 i. Deficiencia de hipoxantina-guanina-fosfo- 1. Fiebre mediterránea familiar
rribosiltransferasa (Lesch-Nyhan) 2. Artrogriposis múltiple congénita
ii. Actividad aumentada de la sintetasa 3. Síndromes de hipermovilidad
fosforribosiltransferasa 4. Miositis osificante progresiva
iii. Asociada a otras enfermedades (por ejemplo, V I . Ne o p l a s i a s
anemia de células falciformes) A. Primarias

iv. Idiopática 1. Benignas (por ejemplo, ganglión, osteocondromatosis)
b. Hiperuricemia adquirida 2. Malignas (por ejemplo, sarcoma sinovial, hemangiosarcoma)
i. Provocada por medicamentos B. Secundarias
ii. Gota saturnina 1. Leucemias
iii. Debida a insuficiencia renal 2. Mieloma múltiple
2. Pirofosfato de calcio dihidratado (pseudogota, condrocalcinosis) 3. Tumores metastásicos malignos
a. Familiar V I I . E n f e r m e da d e s n e u r ova s c u l a r e s
b. Asociada con enfermedades metabólicas: hiperparatiroidismo A. Artropatía de Charcot

c. Idiopática B. Síndromes de compresión
3. Fosfato de calcio básico (por ejemplo, hidroxiapatita) 1. Atrapamiento periférico (por ejemplo, síndrome del
B. Otras anormalidades bioquímicas canal del carpo)
1. Amiloidosis 2. Radiculopatía
a. Discrasia primaria de inmunocitos, proteína AL 3. Estenosis espinal
b. Sistémica reactiva (secundaria), proteína AA C. Distrofia simpática refleja
c. Otras D. Eritromelalgia
2. Hemofilia E. Fenómeno o enfermedad de Raynaud
3. Otros errores innatos del metabolismo VIII. Tr astornos óseos y del c artíl ago
a. Tejido conectivo A. Osteoporosis

i. Síndrome de Marfán 1. Generalizada
ii. Síndrome de Ehlers-Danlos 2. Regional
iii. Pseudoxantoma elástico B. Osteomalacia
iv. Homocistinuria C. Osteoartropatía hipertrófica
v. Osteogénesis imperfecta D. Hiperostosis idiopática difusa (por ejemplo, Forestier)
vi. Hipofosfatasia E. Enfermedad de Paget del hueso (osteítis deformante)
[108]
T a b l a 1 0 .1 . N o m e n c l a t u r a y c l a s i f ic a ci ó n d e l a s e n f e r m e d a d e s r e u m á t ic a s ( c o n t i n u a ci ó n )
F. Osteólisis o condrólisis D. Síndromes dolorosos misceláneos

G. Necrosis avascular (osteonecrosis) 1. Generalizado (fibrositis, fibromialgia)
1. Osteocondritis disecante 2. Reumatismo psicógeno
2. Asociada con otras entidades (por ejemplo, 3. Síndromes dolorosos regionales
alcoholismo, hipercortisolismo) a. Dolor facial con disfunción de la
3. Enfermedad por descompresión articulación temporomandibular
4. Epifisitis (Osgood-Schlatter) b. Dolor cervical
5. Idiopática c. Torcedura cervical (por ejemplo, tortícolis)
H. Costocondritis (por ejemplo, síndrome de Tietze) d. Dolor cervicobraquial
I . Osteítis condensans illi, osteítis pubis u osteítis localizadas e. Coccidínea
J. Displasia congénita de la cadera f. Metatarsalgia
K. Condromalacia patelar X . P a d eci m ie n t o s m i s ce l á n e o s a s o ci a d o s c o n
L. Alteraciones biomecánicas o anatómicas m a n i f e s t a ci o n e s r e u m á t ic a s
1. Xifosis/escoliosis A. Reumatismo palindrómico

2. Pie prono B. Hidrartrosis intermitente
3. Discrepancia en la longitud de las piernas C. Síndromes reumáticos provocados por medicamentos (excluido el lupus
4. Genu varo o valgo eritematoso inducido por medicamentos)
5. Pie cavo o plano D. Reticulohistiocitosis multicéntrica
I X . P a d eci m ie n t o s ex t r a a r t ic u l a r e s E. Sinovitis villonodular
A. Lesiones yuxtaarticulares F. Sarcoidosis
1. Bursitis (por ejemplo, subdeltoidea) G. Deficiencia de vitamina C
2. Tendonitis (por ejemplo, de Quervain) H. Enfermedades pancreáticas
3. Entesopatía (por ejemplo, epicondilitis) I. Hepatitis crónica activa
4. Quísticas (por ejemplo, poplíteo [Baker]) J. Traumatismos musculoesqueléticos
B. Trastornos del disco intervertebral 1. Desgarro interno
C. Dolor idiopático bajo de espalda 2. Cuerpos libres
Tomada de: Decker JL et al. Arthritis Rheum 1983;26:1029-32.
última de la cual se derivaron la clasificación y criterios tunidad el tratamiento más apropiado para un enfermo
de las artropatías idiopáticas de la infancia. determinado, es decir, implica establecer desde el inicio
Derivada de lo anterior, y en un intento de integrar un tratamiento de mucho mayor alcance que el de una
estos nuevos conceptos, en la tabla 10.2 se presenta una prescripción meramente sintomática, a la vez que le per-
propuesta de clasificación de las enfermedades reumá- mite al médico tratante tener una mejor perspectiva sobre
ticas de la infancia. Por cierto, y como único ejemplo la vigilancia requerida y el pronóstico del paciente. Para
representativo de la enorme diversidad de las enferme- efecto de lo anterior, y si bien no diseñados específica-
dades reumáticas de la infancia, enfatizaremos la artritis mente para el diagnóstico de las enfermedades reumáti-
posestreptocócica que no reúne los criterios establecidos cas, los criterios para la clasificación de las mismas -pese
para la fiebre reumática.36,37 a sus limitaciones- son indudablemente los instrumentos
En conclusión, en primer lugar, la difusión de la no- más valiosos con los que cuenta hoy en día el reumatólogo
menclatura, la clasificación y la denominación apropiada para su identificación apropiada.38
de las enfermedades reumáticas tiene entre sus objetivos En tercer lugar, partiendo del hecho de que el lenguaje
fundamentales el invitar al médico a utilizar la termino- es una herramienta fundamental de la ciencia, aunado a la
logía apropiada para referirse a estos padecimientos, para identificación de nuevos síndromes reumatológicos en las
así poder dejar atrás paulatinamente, pero de manera últimas dos décadas y los avances alcanzados en los mecanis-
definitiva, las numerosas imprecisiones que aún existen mos patogénicos de los diversos padecimientos reumáticos,
en torno a la denominación de las enfermedades reumáti- definitivamente es necesario y deseable realizar una nueva
cas, las cuales, infortunadamente, seguimos arrastrando clasificación de las enfermedades reumáticas que incluya
hasta nuestros días. algunas de las observaciones antes mencionadas, proceso
En segundo lugar, es indudable que el identificar y que de realizarse vendría a facilitar enormemente, no sólo
el dar el nombre correcto a una enfermedad reumática la comunicación entre los reumatólogos, sino también, entre
conlleva el enorme beneficio de iniciar con toda opor- éstos y los diferentes subespecialistas y el médico familiar.
[109]
Ta b l a 10 . 2 . N o m e n c l a t u r a y c l a s i f ic a ci ó n d e l a s e n f e r m e d a d e s r e u m á t ic a s d e l a i n f a n ci a
1 . A r t r i t i s i d i o p á t ic a s d e l a i n f a n ci a c. Escleroderma: sistémica o localizada

a. Artritis sistémica d. Vasculitis: enfermedad de Kawasaki, Takayasu, poliarteritis nodosa,
b. Oligoartritis púrpura de Henoch-Schönlein, granulomatosis de Wegener,
i. Oligoartritis persistente poliangeítis microscópica, vasculitis por hipersensibilidad, etc.
ii. Oligoartritis extendida e. Enfermedad mixta del tejido conectivo
c. Poliartritis con factor reumatoide negativo f. Fascitis eosinofílica
d. Poliartritis con factor reumatoide positivo g. Otras
e. Artritis psoriásica 8 . I n m u n o d e f icie n ci a s y a r t r i t i s
f. Artritis y entesitis a. Deficiencia de proteínas del sistema del complemento

g. Artritis indiferenciada b. Deficiencia de anticuerpos
2 . A r t r i t i s a s o ci a d a c o n a g e n t e s i n f ecci o s o s c. Deficiencia de inmunidad celular
a. Artritis infecciosa 9 . E n f e r m e d a d e s e n d o c r i n a s y m e t a b ó l ic a s
i. Bacteriana:por ejemplo, H. influenzae, S. aureus, etc. h e r e d i ta r i a s o a d q u i r i da s
ii. Viral: por ejemplo, parvovirus B19, rubéola, etc. a. Gota

iii. Espiroquetas: por ejemplo, enfermedad de Lyme b. Deficiencia enzimática e hiperuricemia: por ejemplo, síndrome de
iv. Hongos: C. albicans, S. schenkii, etc. Lesch-Nyhan, Becker
b. Artritis reactiva c. Diabetes mellitus: por ejemplo, queiroartropatía
i. Fiebre reumática c. Enfermedades tiroideas
ii. Otras: artritis postestreptocóccica, Reiter, etc. d. Pseudohipoparatiroidismo
3 . S í n d r o m e s m u s c u l o e s q u e l é t ic o s d o l o r o s o s e. Hiperlipoproteinemias
i d i o p á t ic o s o r e l a ci o n a d o s c o n e s t r é s f. Osteoporosis (incluidas formas localizadas y transitorias)
a. Síndromes dolorosos idiopáticos: localizado, difuso o nocturno g. Raquitismo
b. Síndromes dolorosos del cuello, tórax o cintura; por ejemplo, h. Escorbuto
tortícolis, costocondritis, hernia de disco, espondilolisis, espondilolistesis i. Ocronosis
c. Fibromialgia j. Hiperavitaminosis A
d. Dolores de crecimiento k. Fluorosis
e. Cadera irritable l. Pseudogota
4 . Di s p l a s i a s e s q u e l é t ic a s 1 0 . E n f e r m e d a d e s h e r e d i t a r i a s d e l t e j i d o c o n ec t i v o
a. Osteocondrodisplasias a. Síndromes de hipermovilidad articular benigna:

i. Generalizadas: acondroplasia, enanismo localizada o generalizada
ii. Epifisiarias: por ejemplo, espondiloepifisiarias b. Osteogénesis imperfecta
b. Osteocondrosis/itis: por ejemplo, Osgood-Schlatter, Thieman, c. Síndrome de Ehlers-Danlos
Köhler, Freiberg, Schehuermann d. Cutis laxa
c. Epífisis femoral desplazada e. Pseudoxantoma elástico
d. Necrosis avascular f. Síndrome de Marfan
5 . S í n d r o m e s d e a b u s o, t r au m at i s m o s y o t r a s g. Artrogriposis: amiloplasia, Farber, etc.
s i t u a ci o n e s r e l a ci o n a d a s 1 1 . E n f e r m e d a d e s s i s t é m ic a s c o n
a. Daño articular accidental y no accidental s í n t o m a s m u s c u l o e s q u e l é t ic o s
b. Condromalacia patelar a. Diátesis hemorrágica: por ejemplo, hemofilia

c. Síndrome doloroso regional complejo b. Hemoglobinopatías: por ejemplo, talasemia
d. Fracturas de estrés c. Enfermedades por acumulación: por ejemplo,
e. Síndrome de plica mucopolisacaridosis, mucolipidosis, etc.
f. Osteocondritis disecante d. Osteoartropatía hipertrófica
g. Lesiones de la espinilla, epicondilitis, tenosinovitis, etc. e. Sarcoidosis
h. Artropatía por congelamiento f. Amiloidiosis primaria o secundaria
6 . E n f e r m e d a d e s n e o p l á s ic a s 12 . En f e r m e dades m i s ce l á n e a s
a. Leucemias, linfomas, neuroblastoma a. Eritromelalgia

b. Tumores localizados de hueso, cartílago y sinovial (gangliones) b. Fiebre mediterránea familiar
7. E n f e r m e d a d e s d e l t e j i d o c o n ec t i v o c. Enfermedad de Kashin-Beck
a. Lupus eritematoso sistémico d. Hiperostosis cortical infantil (Caffey)
b. Polidermatomiositis
[110]
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[111]
11
criterios par a la
clasificación de las
enfer medades
reum áticas
Francisco Ramos Niembro
Introducción ¿Cómo se el a bor a n

Las enfermedades reumáticas, además de tener como los cr it er ios pa r a l a
características comunes afectar el aparato músculo esque- cl a sific ación de l a s
lético, ser muchas de ellas padecimientos generalizados, enfer m eda des r eum átic a s?
estar relacionadas frecuentemente con alteraciones de los Existen diversos procedimientos para elaborar crite-
mecanismos normales de inmunorregulación y autoin- rios para el diagnóstico y la clasificación de las enferme-
munidad, también tienen en común que, en la mayoría dades. Éstos incluyen las siguientes categorías principales:
de ellas, se desconoce su etiología y los mecanismos pato- 1) criterios propuestos por uno o más expertos; 2) crite-
génicos. Además sus signos y síntomas frecuentemente se rios propuestos por consenso de un grupo de expertos; 3)
superponen en las diversas enfermedades, y, con escasas criterios integrados por procedimientos cuasianalíticos, y
excepciones, presentan las denominadas “manifestaciones 4) criterios elaborados por procedimientos analíticos.1-3
patognomónicas”. Todos estos factores han estimulado el En la primera circunstancia, el o los expertos, con base
interés permanente de numerosos investigadores e insti- en su experiencia personal, proponen las características
tuciones a nivel universal, y ello ha dado como resultado clínicas para identificar y clasificar a los pacientes con un
la elaboración de esquemas de orientación diagnóstica proceso determinado. La ventaja de este procedimiento
denominados “criterios”. Éstos son los instrumentos que es que, al tratarse de la opinión de un experto, es muy
combinan el conjunto de manifestaciones clínicas, de la- probable que su propuesta sea válida pero, por otra parte,
boratorio o consultorio -denominadas “variables”-, con su mayor desventaja es que se puede incurrir en sesgos
las que se puede clasificar e identificar a los pacientes con y omisiones. Como ejemplos de criterios vigentes ela-
un proceso determinado. borados por expertos podemos citar los criterios para la
La consolidación de la especialidad de Reumatología polimiositis-dermatomiosis6 y los criterios de Alarcón-
durante la segunda mitad del siglo XX ha traído consigo Segovia para la enfermedad mixta del tejido conectivo.7
numerosos conceptos sobre la nomenclatura y la elabo- En el caso de los criterios por consenso, éstos surgen
ración de criterios para la clasificación y el diagnóstico de la opinión deliberada de un grupo de expertos que
de las enfermedades reumáticas, que son los mismos que coincide en definir las características de un caso. La ven-
se encuentran dispersos en la literatura mundial.1-5 Dado taja de este tipo de procedimiento es que, al derivarse y
que la elaboración y el uso apropiado de los criterios fundamentarse en el buen juicio clínico de los expertos,
para las enfermedades reumáticas conlleva el empleo es probable que sean aceptables; su desventaja funda-
de diversas estrategias y con el fin de forjar una idea lo mental es que pueden no discriminar apropiadamente los
más amplia posible sobre estos criterios y su utilidad en casos de los que no lo son. Entre los criterios elaborados
las enfermedades reumáticas, el análisis de este tópico por consenso cabe destacar los de Nueva York para la
se aborda a continuación a manera de preguntas con sus espondilitis anquilosante8, los criterios internacionales
respectivas respuestas. revisados para la clasificación del síndrome de Sjögren9,
[113]
los criterios para la clasificación de las artritis idiopáticas tradicional”, el mismo que se ha empleado y difundido,
de la infancia10,11 y los criterios para la clasificación del prácticamente, en todos los conjuntos de criterios publi-
síndrome antifosfolípido.12 cados por el ACR; 2) las reglas basadas en modelos de
Los criterios cuasianalíticos surgen inicialmente de regresión múltiple de las que cabe destacar dos: la función
las opiniones de un consenso, en el que las variables linear discriminatoria y el método de regresión logística;
propuestas y aceptadas son probadas en pacientes con 3) el procedimiento de abordaje no paramétrico frecuen-
la enfermedad o sin ella y, posteriormente, son sujetas a temente empleado como el árbol de clasificación3,4; 4) otra
un refinamiento. Estos criterios tienen las mismas ven- técnica propuesta para la clasificación de enfermedades
tajas que los criterios por consenso del cual derivan y denominada “red neural” (neural network).22
presentan como desventaja que se asume que han sido De ellos, sólo ampliaremos las características de la regla
incluidos todos los criterios individuales apropiados. De de requerir un número determinado de criterios que, por su
esta categoría cuasianalítica cabe destacar los criterios sencillez, estructura no jerárquica de las variables y definicio-
revisados de Nueva York para la espondilitis anquilosan- nes simples de los criterios, permite que dichos instrumentos
te13, los criterios de 1982 para la clasificación del lupus sean fácilmente entendidos y manejados por los médicos,
eritematoso sistémico14 y los criterios para la esclerosis como son, entre otros, los criterios para la clasificación del
sistémica15; estos dos últimos fueron publicados por el lupus eritematoso sistémico14, la artritis reumatoide16, etc.
American College of Rheumatology (ACR). Pese a lo anterior, la mayor desventaja de este sistema es que
Los criterios elaborados mediante procesos analíticos todas las variables tienen el mismo “peso” o “importancia”
se inician con la recolección de una gran serie de datos (va- para la clasificación de la enfermedad, situación que no es
riables) sobre los hallazgos principales y potencialmente totalmente válida. Por tanto, no es de extrañarse que se hayan
diagnósticos; éstos son investigados en muchos pacientes sugerido en más de una ocasión abordajes alternos para el
con la enfermedad en cuestión y sin ella; posteriormente, manejo de las variables, ya sea mediante el teorema de Ba-
los resultados se procesan con diversos procedimientos yes o la característica de operación receptora o curvas ROC
estadísticos y, por medio de ellos, se determinan los cri- (receiver operating characteristisc).3,23,24
terios (síntomas, signos, etc.) más discriminatorios. La Si tomamos como ejemplo representativo de lo ante-
ventaja de este tipo de abordaje es que permite establecer rior los criterios para la clasificación del lupus eritematoso
una discriminación máxima entre casos y no casos, con sistémico, tenemos que, al manejar cada criterio con un
lo cual se excluye el sesgo de los expertos sobre conceptos valor diferente, definido por el desempeño individual de
preconcebidos. Su desventaja principal es que pueden no su sensibilidad y especificidad, y que de acuerdo con ello
reflejar, necesariamente, el juicio clínico y, por lo tanto, se le asigna un valor de 0,1 a las úlceras orales, 0,5 a la
enfrentar problemas de aceptación.1 Entre los criterios artritis, 1,0 al eritema malar, etc., e incluso, se le asigna
elaborados de manera analítica cabe señalar los criterios un valor negativo, de –1,8 a la ausencia persistente de
de 1987 para la clasificación de la artritis reumatoide16, los anticuerpos antinucleares, se ha informado mejor des-
criterios para la clasificación de la enfermedad articular empeño de este tipo de abordaje, en comparación con
degenerativa (rodilla17, mano18, cadera19), los criterios de la regla de requerir cuatro variables de los criterios de
1990 para la fibromialgia20 y los criterios de 1990 para la la ACR para el lupus eritematoso sistémico. Esto ocurre
clasificación de diversos tipos de vasculitis21, todos elabo- pues el abordaje mismo ha permitido identificar un nú-
rados también por los respectivos comités del ACR. mero mayor de pacientes con la enfermedad24-26 aunque,
Un aspecto que vale la pena destacar es que la inte- al menos en uno de dichos trabajos, el valor predictivo
gración de un conjunto de criterios por un experto o por positivo, el valor predictivo negativo y la exactitud de
consenso tiene un costo mínimo, en tanto que la elabora- ambos procedimientos fueron los mismos.26
ción de criterios por procedimientos analíticos tiene un
costo sumamente elevado. ¿C uá ntos tipos de
cr iter ios e x isten?
¿C uá les son los m étodos Fries et al.27 consideran cuatro grupos principales de
em ple a dos con m ayor criterios, que son los siguientes: 1) los criterios para la
fr ecuenci a en l a clasificación de las enfermedades, cuyo propósito, como
el a bor ación de cr iter ios? ya se ha mencionado, es separar a los pacientes que cursan
Existen diversos procedimientos estadísticos para la con una enfermedad determinada de los que no la tienen;
integración de criterios.5 De ellos, los más frecuentemente dentro de estos criterios se pueden, a la vez, elaborar crite-
empleados en la clasificación de las enfermedades reu- rios de subdivisión con el fin de separar subgrupos de pa-
máticas son los siguientes: 1) “la regla de un número fijo cientes con determinadas características; 2) los criterios
de criterios presentes”, también denominada “formato pronósticos, cuyo objetivo es identificar a los pacientes
[114]
Criterios para la clasificación
de las enfermedades reumáticas
con expectativas de tener un pronóstico bueno o favorable que reúna las características incluidas como criterios.
y a los que seguramente tendrán uno desfavorable; 3) los Por su parte, los criterios diseñados para la clasificación
criterios o índices del estado o la situación del paciente, tienen como objetivo fundamental definir el concepto de
los cuales se dividen en dos grandes categorías: a) índices la enfermedad per se, creando homogeneidad entre los
de actividad que permiten estimar el grado de manifesta- pacientes y permitiendo, por tanto, que otros grupos de
ción actual de la enfermedad y, por lo tanto, nos habla de investigadores interesados en los mismos padecimientos
manifestaciones reversibles, y b) índices de cronicidad o puedan hacer comparaciones clínicas, epidemiológicas,
daño que se emplean para evaluar el impacto total de la terapéuticas, etiopatogénicas, etc., generalizando que los
enfermedad en diversos órganos y tejidos, procesos que, diferentes grupos de individuos tienen en efecto la misma
por lo general, son irreversibles; 4) los criterios del curso enfermedad.1,4,5,27
o desenlace final de la enfermedad que permiten evaluar
globalmente el impacto de la enfermedad en el paciente. ¿Cuá les son l a s
Estos criterios evalúan diversas dimensiones y subdimen- c a r ac ter ístic a s m á s
siones del proceso patológico, entre ellas: a) muerte, b) va l io s a s de l o s c r i t e r io s ?
incapacidad (leve, moderada, grave), c) malestar (físico, Por diversas razones es lógico suponer que un con-
mental), d) efectos iatrogénicos (médicos, quirúrgicos), junto determinado de criterios, a fin de hacerlo prácti-
y e) costos económicos (directos e indirectos). co y eficiente para el ejercicio clínico, no puede ni debe
El desarrollo que han tenido las dimensiones men- de incluir todo el espectro clínico del padecimiento en
cionadas es realmente sorprendente. Hasta la fecha se ha cuestión, sino únicamente las manifestaciones más carac-
creado un gran número de instrumentos para propósitos terísticas del mismo y que, a la vez, ocurran con mucha
de clasificación, diagnóstico, subdivisión, medición de la menor frecuencia en otras enfermedades.
actividad, cuantificación del daño y curso de las diferen- De lo anterior se deduce que el objetivo principal es
tes enfermedades reumáticas, etc., los cuales han tenido elaborar un grupo de criterios “ideales”, situación que
un impacto clínico diferente.1 Además, cabe enfatizar consiste en identificar los hallazgos que se presentan en
que también se han elaborado otros instrumentos que la mayoría de los pacientes con un padecimiento deter-
permiten evaluar la respuesta y la eficacia de las diversas minado. Dicho de otra forma, variables que determinen
modalidades terapéuticas disponibles y en desarrollo. la sensibilidad del procedimiento y que, a la vez, nos
Entre éstos cabe destacar por su empleo generalizado permitan eliminar la mayor parte de los pacientes sin la
en la última década los siguientes: los criterios de mejoría enfermedad, es decir, que simultáneamente le confieran
(en sus diferentes porcentajes del 20%, 50% o 70%) del especificidad al conjunto.
ACR para la artritis reumatoide28-30, el puntaje de acti- Así, las cualidades fundamentales de cualquier con-
vidad de la artritis reumatoide o DAS (por sus siglas en junto de criterios son: sensibilidad, especificidad, valor
inglés, disease activity score)31-33, la escala de WOMAC predictivo positivo y valor predictivo negativo, términos
(por sus siglas en inglés, Western Ontario and McMaster que en el diccionario de la ACR37 se han definido como
Universities Osteoarthritis Index) para la enfermedad arti- se cita a continuación.
cular degenerativa34 y, por supuesto, la evaluación global Sensibilidad: proporción de sujetos con una enferme-
del estado de salud del paciente. Para esto último existen dad que son clasificados correctamente por un procedi-
muchos instrumentos, cuya lista la encabeza de mane- miento o prueba. Dicho de otra manera, la sensibilidad
ra indiscutible el HAQ (por sus siglas en inglés, Health es la probabilidad de que el resultado de una prueba o
Assessment Questionnaire) desarrollado hacia 1978 por procedimiento sea positiva cuando la enfermedad está
investigadores de la Universidad de Stanford.35,36 presente.
Especificidad: proporción de sujetos sin una enferme-
¿C uá l es son los obj e t i vos dad que son clasificados correctamente por un procedi-
de los cr iter ios? miento o prueba. Dicho de otra manera, la especificidad
Cuando el clínico decide utilizar un grupo de crite- es la probabilidad de que el resultado de una prueba o
rios, lo más recomendable es analizar desde el principio procedimiento sea negativa cuando la enfermedad está
el propósito de los mismos, es decir, si han sido diseñados ausente.
para la clasificación o para el diagnóstico de una enferme- Valor de predicción positivo: probabilidad de que una
dad determinada, dado que el significado de las dos cir- persona clasificada por un procedimiento o prueba como
cunstancias es diferente. Así, los criterios diseñados para portador de la enfermedad, de hecho, tenga la enferme-
el diagnóstico de una enfermedad sirven para establecer dad.37 Dicho de otra manera, el valor predictivo positivo
con un alto grado de certeza la probabilidad de que dicha es la probabilidad de que la enfermedad esté presente
enfermedad esté presente en un individuo determinado cuando la prueba o el procedimiento es positivo.
[115]
Valor de predicción negativo: probabilidad de que una ¿Los cr iter ios el a bor a dos
persona clasificada por un procedimiento o una prueba en un a pobl ación se
como no portador de una enfermedad, de hecho no tenga pueden e x tr a pol a r
la enfermedad.37 Dicho de otra manera, el valor predic- a difer ent es grupos
tivo negativo es la probabilidad de que la enfermedad no étnicos o pobl aciones?
esté presente cuando la prueba o el procedimiento sea Como cualquier procedimiento diagnóstico, el des-
negativo. empeño de un grupo de criterios en una población deter-
A lo expresado previamente deben agregarse los si- minada depende, entre otros factores, de la prevalencia
guientes principios fundamentales. Primero, no todos de la enfermedad en dicha población, así como de otras
los pacientes que reúnen el mínimo de criterios reque- variables de orden genético, ambiental y médico-cultural,
ridos por un conjunto de criterios tienen la enfermedad hechos que se reflejan en algunas variaciones en la sensi-
en cuestión, es decir, siempre existe un pequeño grupo de bilidad y la especificidad de un grupo de criterios cuando
enfermos que, a pesar de reunir los criterios solicitados se aplican entre grupos étnicos diferentes.4,38 No obs-
por el instrumento, definitivamente no tienen la enfer- tante, esto no elimina la posibilidad de integrar grupos
medad (su diagnóstico es otro) y, por tanto, representan muy homogéneos de pacientes procedentes de distintas
los casos falsos positivos. latitudes geográficas, empleando las mismas normas.
Segundo, la situación inversa, es decir, aquellos pa-
cientes que sí tienen la enfermedad pero no reúnen al ¿Cuá les son l a s v entaja s
momento de su evaluación los criterios requeridos y, por de los cr iter ios?
tanto, constituyen el grupo de falsos negativos. Las ventajas de contar con criterios pueden resumirse
Tercero, en ocasiones se han presentado conjuntos de la siguiente manera.
de criterios con una especificidad muy elevada (hasta Primero, es innegable que el empleo de criterios fa-
del 100%) con sensibilidad baja (inferior al 70%). Si bien cilita la comunicación, de manera que los criterios de
es cierto que estos criterios pueden ser de gran utilidad 1982 para la clasificación del lupus eritematoso sistémico
cuando el investigador desea seleccionar pacientes con y los criterios de 1987 para la clasificación de la artritis
una enfermedad determinada de manera incontroverti- reumatoide, son las referencias más frecuentemente men-
ble (generalmente, en estado avanzado) y que cubra una cionadas en todos los estudios de investigación básica y
gran parte, o bien toda la gama de las manifestaciones del clínica de ambas enfermedades. Por lo tanto, al contar
padecimiento, usualmente sólo logran captar un pequeño con criterios para la clasificación de enfermedades o sín-
porcentaje de los pacientes con dicha enfermedad y, por dromes, se facilita enormemente la estandarización de
tanto, además de generar sesgo en los estudios relacio- casos para propósitos de publicación de resultados sobre
nados con la patogenia de la enfermedad, son poco útiles etiopatogenia, cuadro clínico, pronóstico y alternativas
en los estudios clínico-epidemiológicos. terapéuticas en las distintas enfermedades.
Cuarto, de acuerdo con lo anterior, el instrumento Segundo, un conjunto de criterios puede ser de gran
ideal es un conjunto de criterios que combinen sen- utilidad para orientar un diagnóstico desde el inicio y
sibilidad y especificidad muy elevadas, situación que limitar el programa de estudio en pacientes con enferme-
sólo se ha logrado en un número muy reducido de cir- dad de Still del adulto39; así se evitan gastos innecesarios
cunstancias y después de varios intentos de integración. de hospitalización, exámenes de laboratorio invasivos
Igualmente, es obvio mencionar que un conjunto de y no invasivos, procedimientos quirúrgicos e, incluso,
criterios con especificidad y sensibilidad del 100%, auto- tratamientos innecesarios.
máticamente se convierte en un instrumento de criterios Tercero, como lo ha señalado acertadamente J. F.
diagnósticos. Fries40, “los criterios para las enfermedades organizan
Quinto, es importante destacar que los criterios más el conocimiento clínico y el conocimiento perfeccionado
útiles -independientemente de la dimensión que eva- mejora los criterios para las enfermedades”.
lúen- deben tener las siguientes características adicio- Cuarto, los diversos criterios para la clasificación y el
nales: ser instrumentos fácilmente entendibles, breves diagnóstico de las enfermedades reumáticas tienen un
y sencillos de aplicar y que, a la vez, preferentemente gran margen de aplicación con fines de enseñanza de la
no incluyan como variables parámetros de laboratorio especialidad y pueden ser utilizados como guías diagnós-
sofisticados o caros; el instrumento debe ser altamente ticas entre los estudiantes de medicina y los residentes.
confiable y mostrar poca variabilidad inter e intraob- Quinto, cualquier conjunto de criterios o normas para
servador; y ser un instrumento validado, es decir, que la identificación, la clasificación y el diagnóstico de una
haya mostrado ser útil y adecuado para evaluar lo que enfermedad determinada, por muy imperfecto que sea,
se pretende medir. siempre será mejor que el empleo de terminología vaga e
[116]
imprecisa como: el diagnóstico de X enfermedad se basó control sujetos procedentes de la misma área (por ejemplo,
en la presencia de los datos “clásicos”, “típicos”, “caracte- el siguiente paciente pareado por edad, sexo y raza); c)
rísticos”, “patognomónicos”, etc., del padecimiento. definir cada criterio de manera muy precisa, dado que, pe-
Sexto, un diagnóstico definido mediante el empleo de queños cambios en la definición de un criterio repercuten
criterios para la clasificación de las enfermedades reumá- de manera importante en la sensibilidad y la especificidad
ticas, generalmente -alrededor del 90% de las veces- sigue del conjunto; y d) en virtud de que el desempeño de un
siendo el mismo a cinco años de seguimiento, mientras grupo de criterios, por lo general, es mejor en la población
que, en los pacientes restantes, el diagnóstico en el mismo en la que se han obtenido, éstos deben ser probados en
lapso puede ser diferente en los términos de otros criterios otros grupos de pacientes para lograr su validación.
para el mismo grupo de padecimientos, lo que “garanti- Cuarto, es muy necesario reconocer la baja sensibili-
za”, tanto al paciente como al médico que los emplea, un dad global de diversos grupos de criterios para identificar
buen margen de seguridad diagnóstica.41 los casos “tempranos” o “iniciales” de algunas enferme-
dades. Por ejemplo, empleando los criterios para la clasifi-
¿C uá les son l a s des v entaj a s cación del lupus eritematoso sistémico, el paciente puede
de los cr iter ios? que no reúna los requisitos requeridos por el instrumento,
Las desventajas principales de los criterios son las si- pero los mismos pueden aparecer meses después durante
guientes. Primero, dado que su aplicación no es generali- su seguimiento y, por lo tanto, nunca debe descartarse
zable, el empleo rígido de los criterios, es decir, el empleo la presencia de la enfermedad en la evaluación inicial.44
de criterios al pie de la letra por personas no experimen- Dicho de otra manera, la ausencia de la evidencia (en
tadas, conlleva la posibilidad de excluir algunos casos es- este caso, la ausencia de uno o más criterios que impiden
peciales.42 Como ejemplo de esto se menciona que excluir reunir el mínimo de los 4 exigidos por dicho conjunto) no
el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico porque el puede ni debe interpretarse como evidencia de la ausen-
paciente no reúne 4 de los 11 criterios requeridos por el cia, en este caso, de lupus eritematoso sistémico.
instrumento correspondiente14 es un error grave.
Segundo, se ha mencionado que el término “criterios Conclusiones
para la clasificación” es un término confuso que ha sido • Los criterios elaborados para la clasificación de las
empleado numerosas veces para describir grupos de “cri- enfermedades reumáticas son satisfactorios la mayoría
terios diagnósticos”. La realidad es que se ha preferido de las veces, aunque no del todo suficientes en el avance
evitar el segundo término por dos motivos: a) nunca se de la medicina.
ha pretendido presentar un conjunto de criterios con fines • Los criterios con los que contamos actualmente se-
restrictivos y b) el médico siempre contará con información guramente son instrumentos temporales que en el futuro
adicional en la cual puede fundamentar su diagnóstico.5 serán sustituidos por otros menos cuestionables.
Tercero, la objeción más importante contra la fiabi- • Sin lugar a dudas, las desventajas globales del empleo
lidad de las diversas propuestas de criterios es la circu- de los criterios en la práctica clínica son notablemente
laridad que se genera alrededor de los mismos, pues a inferiores a sus ventajas potenciales.
pesar de someter los criterios a un proceso de validación • El hecho de que un paciente no reuna los criterios
muy estricto, las evidencias sobre las que se construye un requeridos para un padecimiento determinado de nin-
concepto se toman como pruebas de su autenticidad. Para guna manera descarta que tenga la enfermedad.
disminuirla y mejorar la validez de los criterios, J. F. Fries • El hecho de que un paciente reuna los criterios re-
ha sugerido lo siguiente43: a) utilizar para el diagnóstico queridos en un instrumento para un padecimiento deter-
“un estándar de oro” cuidadosamente seleccionado; como minado no nos asegura necesariamente que tenga dicha
esto no siempre es posible, lo más cercano al “estándar de enfermedad.
oro” son los casos clínicos con un diagnóstico inobjetable • El empleo de los criterios no compite ni sustituye
establecido por un clínico experimentado. Este diagnós- otros procedimientos de orientación diagnóstica, par-
tico no se modifica con el paso del tiempo y, a la vez, es ticularmente a los algoritmos; al contrario, durante el
ratificado por un comité creado ex profeso para revisar los ejercicio clínico pueden complementarse entre ellos.45
casos; b) utilizar pacientes consecutivos y vistos en dife- • Ninguna serie de criterios sustituye el buen juicio
rentes instituciones para evitar sesgos e incluir en el grupo clínico.
[117]
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[119]
12
epidemiologí a
de l a s enfer m eda des
r eum átic a s
Mario H. Cardiel
Pablo Riedemann
Introducción Los costos directos e indirectos por las enfermedades
La epidemiología estudia la frecuencia y la distri- reumáticas son altos. En Canadá fueron el equivalente del
bución de las enfermedades en las diversas poblaciones 2% del producto interno bruto en 1986 y del 1% en los Es-
y los factores que la determinan. Es muy probable que tados Unidos en 1980. En Canadá, las enfermedades mus-
las principales contribuciones de la epidemiología a las culoesqueléticas representan el tercer lugar dentro de los
enfermedades reumáticas sean los datos de los estudios grupos de patologías más costosas, superadas solamente
descriptivos que evalúan la incidencia, la prevalencia y por las cardiovasculares y los accidentes, y es probable
la mortalidad en relación con ciertas características de que sea superior al de las enfermedades oncológicas.1 En
tiempo, lugar y persona, el desarrollo de criterios de cla- el Instituto Mexicano del Seguro Social de México, los
sificación, la relación inmunogenética y el impacto de las gastos por estas patologías también son elevados, repre-
diversas opciones terapéuticas. sentan uno de los primeros 10 motivos de demanda de
Las enfermedades reumáticas constituyen una causa atención médica al médico familiar y ocupan el primer
importante de morbilidad en la población general. Son lugar de las pensiones otorgadas por invalidez.
más de doscientos padecimientos que producen grados La Encuesta de Salud de Ontario de 19901 se realizó
variables de dolor, discapacidad y deformidad. En general, con una muestra domiciliaria estratificada. Se presentan
estas enfermedades no aumentan la mortalidad a corto los datos de 45.650 individuos mayores de 16 años que
plazo y, por ello, no se toman en cuenta en las prioridades completaron una entrevista y un cuestionario autoadmi-
de salud y educación. Sin embargo, se reconoce cada vez nistrado. Los indicadores de morbilidad que se utilizaron
más su influencia en el deterioro de la calidad de vida. fueron: 1) problemas crónicos de salud; 2) discapacidad
crónica; 3) limitación de actividades; 4) visitas a un profe-
I m pac to globa l de l a s sional de la salud; 5) empleo de medicamentos prescritos
enfer m eda des r eum átic a s por un médico, y 6) empleo de tratamiento no prescrito
Se calcula que el 10%, aproximadamente, de la pobla- por un médico. Los principales resultados indican que
ción general padece alguna enfermedad reumática. En los las enfermedades musculoesqueléticas fueron las más
Estados Unidos son las responsables de que existan más comunes entre las enfermedades crónicas, con una pre-
de 5 millones de personas con alguna limitación funcio- valencia de 22% en mayores de 16 años. Del 55% de los
nal, que más de 2 millones sean incapaces de llevar a cabo sujetos que informaron una enfermedad crónica, el 40%
actividades físicas importantes y que más de un millón era musculoesquelética. Estas enfermedades fueron la
tengan incapacidad total para desarrollar sus actividades causa más frecuente de discapacidad crónica, con una
diarias. Estas enfermedades ocupan uno de los prime- prevalencia de 4,6%.
ros 10 motivos de invalidez total en países como Estados Existen problemas metodológicos pare medir el im-
Unidos, Canadá y México. En el Instituto Mexicano del pacto global de las enfermedades reumáticas. Se cuenta
Seguro Social, la tasa de invalidez se ha calculado en 1,38 solamente con información fragmentada sobre otros
por cada 1.000 derechohabientes. Esta información pro- aspectos igualmente importantes, tales como la reper-
bablemente representa un subregistro. cusión en la calidad de vida (el dolor, el sufrimiento, la
[121]
deformidad progresiva y la incapacidad para llevar a cabo el control de las enfermedades reumáticas en el ámbi-
actividades de la vida diaria). También es importante me- to comunitario. Se denominó COPCORD (Community
dir otras variables como el aislamiento social, la pérdida Oriented Program for the Control of Rheumatic Diseases).
de oportunidades para el trabajo, la promoción laboral El objetivo de este programa es el de obtener informa-
o la educación, la dependencia económica y los cambios ción epidemiológica confiable, por medio de estudios
indeseables en los proyectos de vida. No deben olvidarse de bajo costo realizados en la comunidad. Los estudios
tampoco las consecuencias para la familia y para quie- iniciales se llevaron a cabo en países asiáticos y, durante
nes los cuidan. Por lo anterior, se debe enfatizar que el los últimos años, en diferentes países latinoamericanos.
estudio de las enfermedades reumáticas debe ser parte de Se validó la metodología COPCORD2 y varios estudios
una lista de prioridades de salud por el impacto personal, piloto han usado esta estrategia.
familiar, laboral y social. La tabla 12.1 resume algunas de Recientemente, se han terminado encuestas en Chile3,
estas características. La Organización Mundial de la Sa- Cuba4, México5 y Brasil.6 Los resultados son interesan-
lud ha considerado la presente década como la del hueso tes. Muestran frecuencias similares de patología de los
y la articulación, para resaltar la importancia de las en- tejidos blandos, osteoartritis y dolor bajo de espalda. Se
fermedades musculoesqueléticas. Cuatro padecimientos encuentran diferentes frecuencias en el comportamiento
se han considerado de especial relevancia (tabla 12.2). en búsqueda de ayuda, con automedicación frecuente
en Chile. En general, se percibe una elevada eficacia con
Est u dios comunita r ios los tratamientos recibidos. En México se pudo detectar
en L atinoa mér ic a una baja precisión diagnóstica en la comunidad y una
Es indudable que se necesitan datos sólidos que pro- inadecuada remisión de casos que teóricamente se bene-
porcionen información sobre la incidencia, la prevalen- ficiarían con el tratamiento por el reumatólogo.
cia, la mortalidad y el impacto de estos padecimientos.
La información disponible proviene en su mayor parte Epidem iologí a de l a s
de estadísticas hospitalarias, pensiones por invalidez de enfer m eda des r eum átic a s
instituciones y estadísticas sobre servicios de salud. Toda r e pr e s e n t a t i va s
esta información se encuentra sesgada por los centros de Aunque la epidemiología de algunas enfermedades
referencia y de ninguna manera representa lo que sucede reumáticas se describe en capítulos independientes de
en la comunidad. este texto, consideramos que este capítulo no estaría com-
En 1981, la Liga Mundial contra el Reumatismo pleto sin una descripción de las características relevantes
(ILAR), junto con la Organización Mundial de la Sa- de algunas patologías representativas. Se hace énfasis en
lud, dieron inicio a un programa para la prevención y los factores de riesgo y en los estudios iberoamericanos
disponibles.
Ta b l a 12 .1. I m p o r ta n c i a d e l e s t u d i o d e l a s Artritis reumatoide

e n f e r m e da d e s r e u m áti c a s La artritis reumatoide tiene una distribución univer-
1. Causa importante de morbilidad sal. No se han informado áreas o grupos étnicos libres de
2. La causa más frecuente de discapacidad crónica ella y su prevalencia parece cambiar poco entre los grupos
3. Motivo frecuente de consulta estudiados. Se ha encontrado predisposición genética en
4. Genera costos altos de atención médica la cadena beta del HLA DR.
5. Impacto desfavorable en la calidad de vida del individuo, la familia y la En América Latina se cuenta con tres estudios recien-
sociedad tes sobre prevalencia de la artritis reumatoide en la pobla-
ción mayor de 15 años y uno más en España. En México5,
la prevalencia encontrada en 2.500 sujetos fue de 0,3%
Ta b l a 12 . 2 . E n f e r m e da d e s r e u m áti c a s c o n s i d e r a da s (IC 95%, 0,1-0,6); en Tucumán, Argentina7, de 0,19% (IC
p o r l a OMS c o m o d e m ayo r i m pac t o e n l a p o b l ac i ó n 95%, 0,18-0,2) en varones y de 0,3% (IC 95%, 0,29-0,35)
1. Artritis reumatoide, por el sufrimiento, discapacidad y altos costos en mujeres, y en Brasil, de 0,46.6 De manera similar, en
terapéuticos España el estudio EPISER encontró una prevalencia de
2. Osteoartritis, por su alta prevalencia, discapacidad y falta de tratamientos 0,5% (IC 95%, 0,3-0,9).8
curativos Incidencia. Las cifras informadas son variables. La
3. Dolor de espalda, por su alta prevalencia, grupos afectados e impacto tasa global anual de la mayor incidencia de artritis reu-
laboral matoide probable y definida es de 90 casos por 100.000
4. Osteoporosis, alta prevalencia y las consecuencias graves de las habitantes por año en una clínica holandesa. Los estu-
fracturas dios de Finlandia y Japón mostraron tasas estimadas de
[122]
Epidemiología de las
42 casos por 100.000 habitantes por año y 45 casos por costos altos fueron el índice de discapacidad del HAQ, el
100.000 habitantes por año, respectivamente. Linos, de no poder hacer trabajos en casa y el no poder trabajar.13
la Clínica Mayo, realizó un estudio comunitario y obtu-
vo una incidencia anual global de 48 casos por 100.000 Fibromialgia
habitantes por año (2,8 en hombres y 6,5 mujeres) que La fibromialgia es más frecuente en mujeres (80%-
aumentaba con la edad con relación mujer/hombre de 90%) en edad reproductiva, pero puede presentarse en
2,5/1.9 Se observó disminución de la incidencia de la ar- cualquier edad y sexo. La prevalencia de fibromialgia
tritis reumatoide en mujeres durante los últimos 10 años varía en forma importante según los criterios de diag-
del seguimiento, de 92 por 100.000 entre 1960 y 1964, a nóstico y la población estudiada. La American Rheuma-
40 por 100.000 en 1974.10 Se encontró la misma tendencia tology Association informó en 1977 que la fibromialgia
decreciente entre 1970 y 1982 en las mujeres inglesas. constituía el tercer motivo de consulta al reumatólogo,
Se ha mencionado que esta tendencia decreciente y después de la artritis reumatoide y de la enfermedad arti-
selectiva para mujeres se debe al uso y efecto protector cular degenerativa. Otros autores han informado que es la
de los anticonceptivos, cuyo empleo se difundió a me- alteración reumática más frecuente en personas menores
diados de los años sesenta. El concepto de cambio en el de 50 años; que constituye el 20% de los pacientes nuevos
patrón de la enfermedad hacia menor gravedad, como vistos en una clínica de reumatología; que la padecen, al
se ha sugerido en los estudios retrospectivos, tiene me- menos, el 5,7% de la población de enfermos de una clínica
nor apoyo en la literatura reciente donde se habla de una universitaria, y que es uno de los primeros cinco motivos
enfermedad en la que poco se ha modificado el curso de consulta privada con el reumatólogo.
clínico a largo plazo. La mayor prevalencia reportada ha sido del 10,5% de
Mortalidad. La gravedad de la enfermedad está rela- las mujeres entre 20 a 40 años de edad en una población
cionada con los homocigotos para secuencias específicas al sur de Noruega; la menor ha sido de 0,66% (IC 95%,
de la tercera región hipervariable, alrededor del aminoá- 0,28%-1,29%) en Holanda. En un estudio de población re-
cido 70 de la cadena beta del HLA DR y, también, parecen cientemente realizado en Estados Unidos, se informó una
influir secuencias de la cadena beta del HLA DQ. prevalencia de 2,0% (IC 95%, 1,4-2,7) para ambos sexos,
Las causas globales de muerte son similares a las de de 3,4% (IC 95%, 2,3-4,6) para mujeres y de 0,5% (IC 95%,
la población general norteamericana. Algunos estudios 0,0-0,1%) para hombres.14 La prevalencia de fibromialgia
muestran un exceso de muertes debido a infecciones, se incrementa con la edad, con los valores más altos entre
enfermedad renal, cardiovascular, neoplásica y gastro- los 60 y 70 años, y en otras diversas poblaciones europeas
intestinal. En general, no se observaron diferencias en la su prevalencia está entre 0,6% y 10,5%. En México5, la
frecuencia de neoplasias malignas comparativamente con prevalencia de fibromialgia es de 1,4% (IC 95%, 1,0-2,0).
la población general. Los pacientes con artritis reumatoi- Factores de riesgo. Los estudios sobre los factores de
de mueren más jóvenes que la población general; esto se riesgo son escasos. Se ha definido que habría un mayor
ha observado con mayor frecuencia entre el tercero y el riesgo en mujeres, personas que realizan ocupaciones
décimo años después de la observación basal. menos calificadas (baja frecuencia en profesionales), que
Dentro de los factores asociados con la mortalidad, tienen un bajo nivel educativo o que realizan trabajos con
por diferentes estudios y diseños se han identificado los sobrecarga física importante. Por otra parte, se ha descrito
siguientes factores de riesgo para muerte prematura: edad también una mayor frecuencia de fibromialgia posterior a
avanzada, sexo masculino, mayor deterioro funcional, lesiones de la región cervical comparativamente con otro
factor reumatoide positivo, número de articulaciones tipo de lesiones traumáticas (fracturas).
inflamadas, comorbilidad y bajo nivel de educación for- La fibromialgia es una patología que, en muchos ca-
mal. Recientemente, se enfatiza en una publicación de sos, tiende a la cronicidad. Uno de los primeros estudios
la Clínica Mayo la importancia de las manifestaciones sobre la historia natural de la fibromialgia se hizo en 39
extraarticulares y su asociación con mortalidad.11 pacientes que fueron evaluados mediante una encuesta
El impacto económico de la artritis es contundente. telefónica en 3 años consecutivos con preguntas sobre el
Así, las mujeres con poliartritis simétrica devengaron el uso de medicamentos, la sintomatología de fibromialgia,
26,5% del salario que recibieron las mujeres sin artritis, el dolor, la rigidez y las alteraciones del sueño. La mayo-
mientras los hombres, a su vez, recibieron el 47,5% del ría de los pacientes se autoevaluaron como “regular” o
salario devengado por los sujetos varones sin artritis. En “mal” en relación con los síntomas, con dolor y rigidez
México, los costos directos de la artritis reumatoide de un de moderados a graves e importantes alteraciones del
paciente grave no pueden ser cubiertos por pacientes que sueño, en los 3 años sucesivos. Más del 60% continua-
devengan el salario mínimo.12 En España, el costo anual ban sintomáticos, 84% seguian tomando medicamentos
promedio fue de US$10.419. Los factores de predicción de (antidepresivos tricíclicos, benzodiacepínicos y antiin-
[123]
flamatorios no esteroideos). Los pacientes más jóvenes En Latinoamérica, se han publicado tres estudios
o con cuadros menos graves al inicio tenían una mayor usando la metodología COPCORD. En Cuba4, un estudio
probabilidad de estar mejor a los 2 años.15 realizado en 300 individuos adultos reportó la osteoartri-
Posteriormente, diferentes estudios coinciden en se- tis como el diagnóstico más frecuente entre los evaluados,
ñalar que el pronóstico de la fibromialgia es, en general, con una frecuencia de 19,6%. En un estudio posterior rea-
tiende a la estabilidad o el deterioro, con porcentajes de lizado en México5, en una muestra de 2.500 individuos,
mejoría variables pero no mayores de un tercio. Una pu- se encontró una prevalencia de artrosis de 2,3% (IC 95%,
blicación revisa los factores de mal pronóstico en 322 1,7-2,9) en población abierta. En Brasil6, la osteoartritis
pacientes con fibromialgia (criterios de la ACR) en un fue el diagnóstico más frecuente. Si bien la descripción
centro de referencia, indagando 15 posibles factores aso- epidemiológica de esta patología en Latinoamérica es
ciados con gravedad. Se determinó que el nivel del dolor, aún incompleta, al igual que en el resto del mundo, es la
la incapacidad para trabajar (autoevaluación), el estrés enfermedad reumatológica más frecuente.
psicológico, la existencia de un problema legal pendien- Factores de riesgo. Un aspecto epidemiológico de
te, la sensación de desamparo, el nivel educacional y las particular interés es el relativo a los factores de riesgo.
capacidades de adaptación al problema estaban signifi- Su adecuado conocimiento puede permitir incentivar
cativamente asociados con la gravedad de la fibromialgia conductas que lleven a minimizar el riesgo de sufrir una
y la funcionalidad. enfermedad. En el caso de la osteoartritis, se han sepa-
rado en dos clases principales: aquellos que influencian
Osteartritis o determinan la predisposición a la enfermedad (heren-
La osteoartritis o artrosis es la enfermedad articular cia, obesidad, variables reproductivas, osteoporosis) y
más frecuente. Su frecuencia aumenta con la edad y se aquellos que determinan una carga biomecánica anormal
estima que más del 80% de los mayores de 60 años pre- en sitios articulares específicos (forma articular, tipo de
senta alteraciones radiológicas de osteoartritis , al menos, trabajo, trauma, deportes).
en una articulación.16 Entre los de susceptibilidad general se ha definido la
Es difícil realizar comparaciones directas entre di- herencia, que sería particularmente importante en las
ferentes estudios epidemiológicos ya que, en general, formas de osteoartritis generalizada.19 En cuanto a la obe-
difieren en las poblaciones estudiadas, las técnicas de sidad, por algún tiempo existió la duda de que si ella, más
muestreo y la metodología empleada. El diagnóstico ra- que causa, era una consecuencia de la osteoartritis. Esto
diológico se ha considerado como el patrón de referencia se ha descartado y se ha demostrado una clara asociación
para los estudios epidemiológicos de osteoartritis, pero a un mayor riesgo de osteoartritis de rodillas, y existe,
los altos costos hacen que los estudios de población, par- incluso, una relación casi lineal.20 La relación con factores
ticularmente en Latinoamérica, sean escasos. Estudios hormonales es controvertida. Una revisión sistemática de
más recientes emplean estrategias que apuntan a evaluar estudios observacionales plantea que el uso de terapia de
sólo a los sintomáticos.2-6 Describiremos solamente la reemplazo hormonal podría tener un papel protector so-
información iberoamericana y los factores de riesgo. bre la aparición de osteoartritis.21 Sin embargo, estudios
La información iberoamericana, aunque escasa, ha recientes plantean un efecto inverso.22 Estas diferencias
ido creciendo en los últimos años. Inicialmente sólo pueden ser producto de variables coexistentes que no se
se disponía de información proveniente de muestras han identificado adecuadamente.
hospitalarias, las cuales no son representativas de la Tanto para la osteoartritis de rodillas como para la
realidad en la comunidad. Las primeras estimaciones de caderas, se ha demostrado una asociación directa con
en población española, usando criterios clínicos para la densidad de masa ósea (DMO), es decir, que a mayor
el diagnóstico, estimaban la prevalencia de osteoartri- DMO hay mayor riesgo de osteoartritis y viceversa.23,24
tis en la población urbana en 23,8%, con una relación De los factores mecánicos, los aspectos anatómicos
mujeres:hombres de 2:1. La frecuencia aumentaba con la han adquirido mayor relevancia. Es bien conocida la aso-
edad y, en los mayores de 65 años, la prevalencia llegaba ciación entre luxación congénita de caderas o displasia
al 80%.17 Un estudio similar en población rural repor- acetabular con formas secundarias de osteoartritis de
tó una prevalencia general de osteoartritis de 26,1%.18 caderas. Los estudios recientes sugieren que entre 25% y
Otro estudio español más reciente8, realizado en una 40% de las osteoartritis de caderas podrían ser causadas
muestra aleatoria de 2.998 individuos mayores de 20 por displasias acetabulares subclínicas.25
años, representativos de la población nacional, reportó La ocupación y el riesgo de osteoartritis se han anali-
una prevalencia para artrosis sintomática de rodillas de zado en múltiples estudios. Hoy se sabe que las activida-
10,2% (IC 95%, 8,5-11,9) y para artrosis de manos, de des repetitivas que determinen abuso de la articulación
6,2% (IC 95%, 5,9-6,5). y fatiga de los músculos que protegen la articulación, se
[124]
asocian a una mayor frecuencia de osteoartritis. Así, los norte del país (1,089 +/- 0,18 g/cm2), con valores inter-
trabajadores en textiles tienen mayor riesgo de osteoar- medios en las mujeres del centro (1,065 +/- 0,17 g/cm2), y
tritis de manos, mientras que quienes realizan labores los valores más bajos (1,013 +/- 0,19 g/cm2) en el sureste
pesadas tienen más riesgo de sufrir osteoartritis de ro- (p < 0,0001). De manera similar, la DMO del cuello fe-
dillas o caderas.26 En cuanto al trauma, existe evidencia moral fue mayor en las mujeres del norte (0,895 +/- 0,14
que demuestra que las lesiones articulares como la rotura g/cm2), intermedio en el centro (0,864 +/- 0,14 g/cm 2)
de los ligamentos cruzados o las lesiones de meniscos se y bajo (0,844 +/- 0,14 g/cm2) en el sudeste del país. Las
asocian posteriormente a la aparición de osteoartritis.27 diferencias se mantuvieron después de hacer ajustes por
Distintos estudios observacionales han analizado la diferencias en el peso de las mujeres.31
asociación entre diferentes deportes y la osteoartritis. En Otro estudio mexicano reciente de densitometría
una revisión 28, diferentes deportes se asociaron a dis- ósea, realizado en 202 mujeres posmenopáusicas entre
tintos tipos de osteoartritis: gimnasia (hombros, codos 37 y 74 años de edad, reporta la prevalencia de osteopenia
y muñecas), fútbol (caderas, rodillas, tobillos y columna y osteoporosis en columna lumbar y cuello femoral. En la
cervical), ciclismo (articulación patelofemoral), boxeo columna lumbar se estimó una prevalencia de osteopenia
(articulaciones carpometacarpianas). En general, esto no entre 18,2% y 53%, según el grupo de edad, con una pre-
ocurre cuando el deporte se realiza de manera recreativa, valencia general promedio de 43% (IC 95%, 43,08-44,03).
sino cuando se realiza en forma competitiva. La prevalencia de osteoporosis en la columna lumbar
varió de 17,1% a 30%, según el grupo de edad, con una
Osteoporosis prevalencia promedio de 19,8% (IC 95%, 14,3-25,2). La
El estudio de la epidemiología de la osteoporosis ha prevalencia de osteopenia en el cuello femoral fue de 19%
tenido avances importantes en las últimas décadas. En hasta 76% según el grupo de edad. La prevalencia pro-
1993 se llegó a un acuerdo en la definición actual de os- medio fue de 48% (IC 95%. 40,65-54,59). La prevalencia
teoporosis, como un trastorno esquelético generalizado de osteoporosis en el cuello femoral fue de 2,38% a 20%,
caracterizado por disminución de la masa ósea y deterio- con una prevalencia promedio de osteoporosis en el cuello
ro en la microarquitectura del tejido óseo, con aumento femoral de 7,4% (IC 95%, 3,6-10,68).32
de la fragilidad ósea y el riesgo de fracturas.29 Aunque, En España, se ha informado una prevalencia promedio
debido al impacto que determinan, las fracturas por os- de osteoporosis en columna lumbar de 11,13% (IC 95%,
teoporosis son un elemento de primordial importancia, 9,4-12,8). La prevalencia promedio de osteoporosis en cue-
limitar el enfrentamiento sólo a su detección implicaría llo femoral fue de 4,29% (IC 95%, 3,2-5,4). En mujeres
un diagnóstico muy tardío para una enfermedad en la mayores de 50 años de edad, la prevalencia fue de 22,8% en
que la prevención pareciera una mejor opción que la cu- columna lumbar y 9,1% en cuello femoral. Considerando
ración. El desarrollo tecnológico ha permitido el estudio cualquiera de los dos sitios (columna lumbar o cuello fe-
de la densidad de la masa ósea y conocer su clara relación moral), 12,73% de las mujeres españolas tenía osteoporosis
con el riesgo de fracturas por osteoporosis. y 2,68% del total tenía osteoporosis en ambos sitios.33
En Chile, la prevalencia de osteoporosis por medición
Estudios epidemiológicos en Iberoamérica de la densidad de la masa ósea se ha estimado en cerca
de densidad de masa ósea de 22%.34,35 Un estudio reciente realizado en Chile en
Un estudio mexicano evaluó 4.821 personas aparen- un grupo étnico puro (mapuches), usando densitome-
temente sanas -sin factores de riesgo conocidos para os- tría ósea de doble fotón, detectó una alta prevalencia de
teoporosis-, 4.467 mujeres y 354 hombres, entre 20 y 90 osteoporosis asintomática en mujeres mapuches posme-
años de edad, en 11 centros diferentes de México, a las nopáusicas y describió, además, una asociación con un
que se les realizó densitometría ósea de columna lumbar bajo índice de masa corporal. Estos valores fueron ma-
y cadera. Se informó que la prevalencia de osteoporosis yores que los descritos en otros estudios para población
era el doble y, que además, aumentaba con la edad, es- no mapuche.36
pecialmente después de la menopausia. En mujeres ma- Fracturas. En hispanos la incidencia de fracturas pa-
yores de 50 años aparentemente sanas, la prevalencia de reciese ser menor que en la población anglosajona. En un
osteoporosis de columna lumbar, cadera o ambas fue de estudio de pacientes con lumbago se tomaron radiografías
16%. Estos valores son menores a los informados en otras de columna y se valoró la frecuencia y las características
poblaciones de mujeres caucásicas (30%). La prevalencia de las fracturas vertebrales. La probabilidad de fracturas
de osteopenia fue de 57%.30 vertebrales en estadounidenses de origen mexicano tuvo
Un análisis posterior de la información recolectada en una razón de momios de 0,55 (IC 95%, 0,32-0,95), versus
ese estudio permitió evaluar posibles diferencias geográ- blancos no hispanos, lo que indica un riesgo significati-
ficas en la prevalencia. La DMO fue mayor en mujeres del vamente menor.37
[125]
En cuanto a la cadera, se ha reportado que la inciden- y el consumo de té, alcohol y tabaco, permanecieron
cia de fracturas en norteamericanos de origen mexicano como factores independientes que explicaban el 54% de
puede ser la mitad de la registrada en los norteamericanos las fracturas. El uso de factores de riesgo para predecir
de origen anglosajón; la incidencia en sujetos de raza ne- fracturas tiene baja sensibilidad y especificidad (59,6%
gra sería aún menor.38 y 61,0%, respectivamente).44
Bacon et al. en una comparación de las tasas de frac- El único otro dato de la realidad latinoamericana
turas de cadera en 9 países (Estados Unidos, Canadá, proviene de un estudio de casos y controles realizado en
Finlandia, Suecia, Suiza, Inglaterra, Hong Kong, Vene- Argentina, en el que se recolectaron 246 casos de frac-
zuela y Chile), reportan que las tasas de fractura eran 3 turas por osteoporosis de cadera en mayores de 50 años,
a 11 veces más bajas en Chile y Venezuela, comparadas que corroboró algunos de los factores de riesgo antes
con las de los otros países.39 mencionados.45
Un estudio español para evaluar la incidencia de frac- Como se puede observar, la información de países
turas vertebrales y otras fracturas por osteoporosis en iberoamericanos tiene una serie de similitudes con lo
personas mayores de 50 años, evaluó 624 personas con conocido a nivel mundial, pero persisten áreas donde la
seguimientos por tres cuestionarios postales (historia de información es incompleta y requiere ser corroborada.
caídas y fracturas). Se observó una mayor incidencia de
fracturas en las mujeres y las fracturas vertebrales fueron Hiperur icemi a y gota
las más frecuentes. La fractura de Colles fue cinco veces La gota puede definirse como un síndrome clínico
más frecuente en las mujeres que en los hombres. La frac- generado por una respuesta inflamatoria del organismo
tura de cadera fue el doble en las mujeres.40 al depósito de cristales de urato monosódico monohi-
Factores de riesgo. Un estudio mexicano para deter- dratado.
minar los factores de riesgo de la osteoporosis realizó La hiperuricemia se empieza a producir con la pu-
densitometría a 400 mujeres posmenopáusicas y se evaluó bertad, cuando se alcanzan los rangos de ácido úrico
la relación de los resultados con una serie de potenciales del adulto. En general, los valores normales del hombre
factores de riesgo. En la población estudiada, la edad, el adulto son mayores que los de las mujeres en edad fértil,
tiempo desde la menopausia y el índice de masa corporal lo cual se produce por el efecto de los estrógenos sobre
fueron factores de riesgo significativos.41 la depuración renal de ácido úrico.46 En la mujer posme-
En otro estudio, efectuado en 313 mujeres entre 26 y nopáusica, los valores normales se aproximan a los de los
83 años de edad, se realizó densitometría y se vio relación hombres de la misma edad, aunque en las mujeres que
de la masa ósea con posibles factores de predicción. En un reciben estrógenos como terapia de reemplazo, pueden
modelo de regresión múltiple se observó que el aumento ser un poco menores.
de la edad, la falta de ejercicio, el aumento de la paridad La mayor frecuencia de gota ocurre en los hombres
y el bajo índice de masa corporal (IMC) eran factores entre los 30 y 45 años, mientras que en las mujeres, entre
pronósticos de la densidad de masa ósea.42 los 55 y 70 años de edad.47 En otras palabras, las ma-
En España se han realizado varios estudios en esta nifestaciones clínicas suelen ocurrir unas dos décadas
área. Uno de ellos se llevó a cabo en 504 mujeres que después de que se produce la elevación fisiológica inicial
formaban parte de un programa de menopausia y del ácido úrico.
que fueron seguidas por 2 años. Se evaluaron distin- Las publicaciones iberoamericanas sobre la epide-
tos factores de riesgo potenciales y los más relevantes miología de esta patología son muy escasas. Existen dos
fueron la falta de ejercicio y el bajo índice ponderal.43 estudios mexicanos. El primero, realizado sobre facto-
Un estudio europeo, para detectar los factores de riesgo res de riesgo en pacientes gotosos mexicanos, se llevó
en hombres de 50 años o más, incluyó entre los países a cabo en hospitales. Se reportó una prevalencia de 1%
a España. Se identificaron 730 hombres con fracturas (970 en 100.000 pacientes), pero no es representativo de
de cadera en 14 centros de Portugal, España, Francia, la realidad en la población general. Como factores de
Italia, Grecia y Turquía y 1.132 controles estratificados riesgo para la hiperuricemia se identificaron: la nefro-
por edad. Se evaluaron diferentes potenciales factores patía, la litiasis, la pielonefritis, la cardioangioesclerosis,
de riesgo y en el análisis univariado se confirmaron el la aortoesclerosis, la insuficiencia coronaria, el infarto
bajo IMC, el pobre consumo de lácteos y el bajo nivel de del miocardio, la hipertensión arterial, la obesidad y la
actividad física, como factores asociados. Los trastornos diabetes.48
concomitantes como las alteraciones del sueño, la baja Una estimación más reciente proviene del estudio que
de peso, el deterioro del estado mental y el mal apeti- usó la metodología COPCORD, en el que se estimó una
to también fueron factores significativos. En el análisis prevalencia de gota en la población general mexicana de
multivariado, el IMC, el ejercicio, la exposición solar 0,4% (IC 95%, 0,1-0,7).5
[126]
Conclusiones Ta b l a 12 . 3 . T e n d e n c i a s s e c u l a r e s
Aunque se ha avanzado en el conocimiento de la epide- 1. La artritis reumatoide tiende a disminuir su frecuencia, pero el
miología de las enfermedades reumáticas en Iberoaméri- envejecimiento de la población hace difícil predecir su comportamiento
futuro
ca, quedan retos importantes: saber si estas enfermedades
tienen una expresión clínica diferente a lo habitualmente 2. El lupus eritematoso está en aumento
publicado, conocer los factores de riesgo, la gravedad de 3. La osteoporosis y la osteoartritis aumentarán su frecuencia
las enfermedades y los factores que la explican, y sobre
todo, la identificación de variables modificables que nos
lleven a una epidemiología preventiva en algunas de estas
patologías. Es necesario contar con información basal
de calidad en los diferentes países. El estudio secuencial
ayudará a detectar las tendencias seculares que cobrarán
mucha importancia en el futuro, dado el envejecimiento
de la población (tabla 12.3).49,50
[127]
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enfer medades reum áticas
María Eugenia Suárez-Almazor
L as enfermedades reumáticas son muy comunes e

incluyen más de 150 tipos distintos. En los países desa-
perspectiva es individual y no incorpora la prevalencia o
incidencia de la enfermedad en la población.
rrollados, son consideradas como la causa más frecuente Desde el punto de vista del sistema de salud o de la
de incapacidad funcional.1 En los países en desarrollo, su sociedad en general, la prevalencia de la enfermedad ocupa
importancia e impacto aumentan claramente a medida un lugar prominente. De esta manera, una enfermedad
que el modelo epidemiológico de transición evoluciona muy grave pero poco común puede resultar extremada-
e incorpora otros patrones de morbilidad y expectativa mente costosa para un paciente individual, pero no ser muy
de vida, como el aumento de la edad media de la pobla- importante desde el punto de vista económico de la socie-
ción y el reemplazo de las enfermedades infecciosas por dad en general. Por otro lado, una enfermedad más leve,
las enfermedades crónicas. La Organización Mundial de pero de mucha prevalencia en la población, puede resultar
la Salud (OMS) ha establecido la década del 2000 como en grandes costos socioeconómicos para la comunidad.
The bone and joint decade” (la década del hueso y de las Para la década del 2000, la OMS ha señalado un grupo
articulaciones) para hacer hincapié en el enorme impacto de enfermedades reumáticas de importancia para su eva-
socioeconómico global de estas enfermedades.1 luación y estudio, considerando principalmente las que
La repercusión de las enfermedades reumáticas en tienen un importante impacto clínico y alta prevalencia
el ámbito económico se puede evaluar desde distintas (tabla 13.1).
perspectivas: la del paciente, la de los distintos sistemas A continuación se describen: 1) los tipos de costos
de salud y, finalmente, la perspectiva social.2-6 Desde el económicos que se deben utilizar en los estudios econó-
punto de vista del paciente, el impacto económico de su micos; esta categorización ayuda a la diferenciación de
enfermedad determina significativas pérdidas en la esfera los costos que son, primordialmente, para el paciente, el
económica que se deben, no sólo a los costos relacionados sistema de salud o la sociedad; 2) los costos socioeconó-
con la utilización de los cuidados de salud, sino también micos asociados a varias enfermedades reumáticas; 3) las
al efecto producido por la disminución de su capacidad consecuencias sociales de las enfermedades reumáticas
laboral. Para los sistemas de salud, el impacto económico que no pueden ser fácilmente medidas con relación a los
de la enfermedad es secundario a los costos relacionados costos económicos, pero que tienen importantes conse-
con la provisión de servicios de salud.
Desde el punto de vista social, las consecuencias eco- Ta b l a 1 3 .1 . E n f e r m e d a d e s c o n s i d e r a d a s p o r l a OMS
nómicas secundarias por los problemas de salud incluyen c o m o d e g r a n i m pac t o c r ó n i c o y s o c i o e c o n ó m i c o
no sólo aquellos costos que afectan al enfermo o a los Artritis reumatoide

sistemas de salud, sino también, por extensión, el impacto Osteoartritis
económico debido a las pérdidas en productividad laboral Osteoporosis
y social. Desde la perspectiva del paciente, el costo está Trauma mayor de extremidades
determinado fundamentalmente por la gravedad y la ne- Enfermedades de la columna vertebral
cesidad de tratamiento de su enfermedad. En este caso, la
[131]
cuencias en la calidad de vida del enfermo y en su ajuste de automóvil. Los costos directos no médicos pueden
y participación en la vida comunitaria y social. carecer de importancia para el sistema de salud provee-
dor de los servicios, pero son de gran importancia para
Ti p o s d e c o s t o s e n l a s el paciente y su entorno familiar.
e va l uac io n e s e c o nó m ic a s Costos indirectos. Los costos indirectos por salud
Para poder estimar en forma adecuada la repercusión son los relacionados con pérdidas laborales debidas a
económica de las enfermedades desde distintas perspec- la enfermedad. Pueden ser estimados de distinta for-
tivas, los costos económicos asociados con la salud han ma según la perspectiva que se adopte. Desde el punto
sido categorizados en directos, indirectos e intangibles3,4 de vista del paciente, los costos indirectos incluyen la
(tabla 13.2). pérdida de salario debido a enfermedad o incapacidad.
Costos directos. Son directamente atribuibles a la uti- Desde el punto de vista social, se estiman las pérdidas
lización de los servicios de salud; pueden ser médicos o de productividad laboral y, también, se añaden los costos
no médicos. Los costos médicos directos incluyen todos de las pensiones por incapacidad. Se han usado distintas
los gastos relacionados con la prestación de servicios, metodologías para estudiar el efecto de las pérdidas en
independientemente de quien incurra en los gastos, el productividad laboral en el ámbito social.4 El consenso
paciente o el sistema de salud. Pertenecen a esta categoría más reciente estipula que estos costos se deben estimar
los costos del tratamiento médico o quirúrgico, la hos- localmente, teniendo en cuenta el nivel de desempleo,
pitalización, las consultas a médicos y otros proveedores de acuerdo con las variaciones geográficas. Esta pro-
de salud, y los aparatos e instrumentos ortopédicos. Es puesta está basada en los modelos económicos en los
importante recordar que en este rubro se deben incluir cuales un individuo desempleado puede ser suplantado
los costos de los procedimientos médicos que resultan por otro desempleado que pueda cumplir sus funciones
de las complicaciones del tratamiento de la enfermedad laborales.
primaria como, por ejemplo, el tratamiento debido a la Costos intangibles. Los costos intangibles son los
presencia de efectos adversos. causados por el sufrimiento y que no se pueden medir
Los costos directos no médicos también se originan fácilmente. Aunque no se utilizan frecuentemente en las
en la evaluación y el tratamiento de la enfermedad pri- evaluaciones económicas de las intervenciones médicas,
maria, aunque no corresponden a la prestación de servi- son usados a menudo en los ámbitos legales, en los cuales
cios de salud. Son aquellos costos que, sin ser médicos, se adjudican pérdidas debidas al sufrimiento causado
son necesarios para obtener cuidados de salud e incluyen por hechos que involucran la disminución de la calidad
transporte a los proveedores y los centros clínicos, el pago de vida y la salud, por ejemplo, el sufrimiento ocasio-
a terceros para el cuidado de dependientes y los cambios nado por un accidente de tráfico. Los costos intangibles
en el estilo de vida relacionados con la prestación de ser- intentan medir el impacto psicológico causado por la
vicios; se pueden incluir los cambios de vivienda o tipo enfermedad y la incapacidad.
Ta b l a 13 . 2 . T i p o s d e c o s t o s e c o n ó m i c o s a s o c i a d o s a l a s a l u d
C l a s i f i c a c i ó n E j e m p l o s d e ti p o s d e c o s t o s P a g a d o r
Costos directos médicos Medicamentos Sistema de salud

Terapias no farmacológicas Paciente
Consultas médicas
Visitas a otros profesionales de la salud
Cirugías
Hospitalizaciones
Aparatos o instrumentos ortopédicos
Costos directos no médicos Transporte relacionado con servicios de la salud Paciente
Cuidado de dependientes para poder recibir servicios
Costos indirectos Ausentismo laboral del paciente por salud Paciente
Ausentismo laboral de familiares para proveer cuidados al paciente Familia
Pensiones por incapacidad Sociedad
Costos intangibles Costos debidos a sufrimiento no medibles Paciente
Pérdidas temporales no medibles Familia
Sociedad
[132]
Repercusión socioeconómica
I m pac to socioeconóm ico ticas son mayores que en otras enfermedades también
de l a s enfer m eda des frecuentes. Por ejemplo, el costo total anual por paciente
r eum átic a s con artritis reumatoide es prácticamente el doble que el de
La repercusión económica de las enfermedades reu- un individuo con hipertensión arterial.10 Si se consideran
máticas debe ser enfocada desde las distintas perspectivas específicamente los costos indirectos, las enfermedades
ya mencionadas: la perspectiva del paciente, determinada reumáticas representan mayor pérdida por incapacidad
por las consecuencias financieras individuales por los laboral que las enfermedades cardiovasculares o el cán-
pagos por servicios y las pérdidas de sueldo, y la pers- cer.11 Esto es predecible dado que la calidad de vida de los
pectiva de los sistemas de salud y la sociedad en general, pacientes con enfermedad reumática es significantemente
para los cuales el impacto se debe no solamente a los menor que en otras enfermedades.8
costos individuales, sino también a la prevalencia de la Se estima de los costos relacionados con los diferentes
enfermedad. En algunos casos como, por ejemplo, las tipos de enfermedad reumática varía de estudio a estudio,
enfermedades del tejido conectivo de poca prevalencia, debido a las diferencias en los costos por los servicios de
el costo individual por paciente es alto, mientras que en salud en los distintos países, al periodo en el que el estudio
otros, como en la lumbalgia, el costo individual es bajo, fue realizado y a las distintas metodologías empleadas. A
pero la repercusión económica total social es grande, de- pesar de estas diferencias, las distintas proporciones de
bido a la gran prevalencia de esta condición. costos, directos e indirectos, son relativamente constantes
La mayoría de los estudios publicados que han evalua- para cada enfermedad. Para las enfermedades descritas a
do la repercusión económica de las enfermedades reumá- continuación, los estudios económicos mencionados se
ticas, se han realizado en Estados Unidos. En este país, los realizaron en la década de los noventa, con metodologías
costos asociados a estas enfermedades subieron de 0,5% similares y tienen similitudes que permiten compara-
del producto bruto nacional en los años sesenta, a 3% en ciones.
1995, 215 billones de dólares.7,8 Parte de este aumento se
atribuyó a la mayor prevalencia de las enfermedades reu- Artritis reumatoide
máticas por el incremento en la edad de la población, pero Entre las enfermedades reumáticas, la artritis reu-
también al aumento individual del costo en la provisión matoide es una de las más estudiadas desde el punto de
de servicios por caso. Casi todos los estudios económicos vista socioeconómico porque combina costos médicos
en poblaciones de enfermos reumáticos no seleccionados, substanciales, gran impacto social a nivel individual y
fuera de los ensayos clínicos, han evaluado los costos del prevalencia moderada (0,5%-1%). La mayoría de los es-
tratamiento antes de la introducción en la práctica clínica tudios de impacto económico de la artritis reumatoide se
diaria de muchas de las intervenciones propuestas en la han realizado en Estados Unidos o en Europa.7,12-23 Un
ultima década, por ejemplo, los agentes biológicos, los estudio publicado en 1999 estimó que el costo de por vida
antiinflamatorios inhibidores de la COX-2 o las mejores de esta enfermedad corroborado por otras evaluaciones
técnicas imaginológicas como la resonancia magnética o económicas oscilaba entre 61.000 a 122.000 dólares por
el ultrasonido. Es posible que estas intervenciones aumen- paciente.17,21,24
ten el costo del tratamiento de las enfermedades reumá- Los costos directos atribuibles a la artritis reumatoide
ticas a corto plazo, pero también es factible que, si estas han variado de estudio a estudio, con rangos de 3.000
intervenciones mejoran el estado de salud de los enfermos a 10.000 dólares anuales por paciente.12,15,21,22 Entre los
reumáticos y disminuyen la incapacidad funcional, resul- costos directos, la mayoría de los análisis efectuados de-
ten en disminución de los costos a largo plazo. muestran que el costo mayor es atribuible a las hospita-
En general, el costo de las enfermedades reumáticas lizaciones, hasta el 50% o 60%, aunque sólo una minoría
se debe en gran parte a los costos indirectos y no médi- de los pacientes sean hospitalizados.12,21,25,26 El uso de
cos, que tal vez no sean de interés para las compañías fármacos es el segundo tipo de costos, que puede llegar
aseguradoras privadas, pero son fundamentales para hasta el 25% o 40%, principalmente en terapias de segun-
evaluar el impacto de la enfermedad sobre el bienestar da línea.12,13,21,22
económico del paciente y su repercusión a nivel social. En la artritis reumatoide, los costos indirectos gene-
En Suecia, en 2001, el 60% de las personas que recibían ralmente exceden los costos directos y ocasionan el 50%
seguro de incapacidad, reportaron una enfermedad mús- al 75% de los costos totales atribuibles a esta enferme-
culoesquelética. dad.14,19-21,27 Esto es debido a la gran incapacidad laboral,
En este grupo, los costos indirectos excedieron sustan- temporal o permanente, ocasionada por el compromiso
cialmente los costos directos en una proporción de 80 a articular avanzado. El ausentismo laboral es frecuente en
20.9 En comparación con otras enfermedades, los costos los pacientes con artritis reumatoide y se ha estimado en 3
económicos determinados por las enfermedades reumá- días de ausentismo mensual por individuo empleado.28,29
[133]
La incapacidad laboral es del 15% al 30% en los primeros bajo o cambiar el tipo de actividad.37 Estos costos tienen
5 años de la enfermedad28,30 y aumenta progresivamente un impacto significativo en la solvencia económica y el
a medida que la capacidad funcional disminuye.7 sustento de los pacientes, y representan, también, impor-
Los factores determinantes de los incrementos en los tantes pérdidas en la productividad laboral en el ámbito
costos en la artritis reumatoide incluyen, principalmente, social.39,41,47
la incapacidad funcional y los parámetros de actividad Los determinantes de incapacidad laboral y de costos,
de la enfermedad.15,27,31 La mayoría de estos análisis se ya sean directos o indirectos, son similares a los obser-
completaron antes del desarrollo de las terapias biológi- vados en la artritis reumatoide e incluyen: duración de
cas; sin embargo, un estudio en Estados Unidos demostró enfermedad, edad, actividad inflamatoria, incapacidad
que el costo anual de los pacientes con artritis reumatoide funcional y bajo nivel educativo.40,42 La incapacidad la-
que reciben productos biológicos es de 19.000 dólares, boral también está asociada a depresión y ansiedad, y
aproximadamente, en comparación con 6.000 dólares en falta de autoestima.37
los pacientes que reciben tratamientos que no incluyen
estos agentes.32 Sin embargo, si estas terapias demuestran Lupus eritematoso sistémico
mayor efectividad a largo plazo que los tratamientos pre- En los pacientes con lupus, dos tercios de los costos
vios, aunque su costo sea mayor, es posible que los costos totales son indirectos.48 Los costos anuales directos por la
totales de la artritis reumatoide disminuyan, al reducir la utilización de servicios se han estimado en cerca de 5.000
incapacidad y la necesidad de otros tratamientos costosos dólares por paciente, cifra similar en varios países que
-como la cirugía- y al mejorar la productividad laboral, han investigado este tema.49 Los factores determinantes
lo que reduce los costos indirectos.33,34 En contraste con de los costos en estos estudios incluyen el estado de salud
el costo de los medicamentos, el costo por consultas mé- global, la incapacidad funcional, el sexo femenino y la
dicas supone únicamente alrededor del 10% de los costos edad; en este caso, la menor edad se asoció con mayor
directos.12,25 utilización de servicios de salud.49
A diferencia de la artritis reumatoide del adulto, en
la artritis reumatoide juvenil, la repercusión económica Osteoartritis
indirecta es menor a corto plazo porque estos costos se La osteoartritis es una de las enfermedades reumáticas
derivan principalmente de la pérdida de productividad de de mayor prevalencia. Por eso, aunque el costo económico
los padres que es menor que la de los pacientes adultos con por paciente sea menor que en otras enfermedades como
artritis.35 Los costos directos se han estimado en 8.000 a las del tejido conectivo, la repercusión en los sistemas
16.000 dólares anuales por paciente, aproximadamente, de salud es considerable. A diferencia de lo que sucede
que depende de que la terapia incluya o no agentes bio- en las artritis inflamatorias, los costos directos son ma-
lógicos.35,36 El costo de por vida para los pacientes con yores que los indirectos, en parte porque los pacientes
artritis juvenil, incluso las proyecciones de incapacidad en son de edad más avanzada, frecuentemente jubilados y
la vida adulta, no ha sido evaluado adecuadamente, pero presentan, entonces, menores costos en relación con las
es factible que las pérdidas laborales sean sustanciales y pérdidas de productividad laboral. Los costos directos
que los costos indirectos de por vida sean similares a lo anuales por paciente se han estimado en 1.800 dólares y
observado en adultos. los indirectos, en 800 dólares.16,50 Estos estudios no han
incluido la terapia con antiinflamatorios inhibidores de
Espondilitis anquilosante la COX-2 que, por ser más costosos, aumentan signifi-
Varios estudios han examinado la repercusión econó- cativamente los costos directos por fármacos aunque
mica de la espondilitis anquilosante.37-42 Como en la ar- disminuyan los costos asociados con las complicaciones
tritis reumatoide, la mayor proporción de costos también gastrointestinales. Sin embargo su costo-efectividad no
se debe a las pérdidas económicas en la productividad por se ha comprobado con certeza.
ausentismo e incapacidad laboral. Los costos totales de Los reemplazos articulares tienen gran repercusión
la enfermedad se han estimado en 6.000 a 10.000 dólares económica en estos pacientes, debido al costo de las pró-
anuales por paciente y, aproximadamente, 25% a 35% de tesis, la cirugía y la hospitalización. Sin embargo, por la
ellos son indirectos. 38,42 El ausentismo laboral es alto, gran mejoría en la calidad de vida, aunque costosas, estas
hasta de 20 días por año para los pacientes empleados.43,44 intervenciones resultan altamente costo-efectivas.
La tasa de incapacidad laboral permanente después de
20 años varía del 10% al 50% en distintos países.37,43,45,46 Otras enfermedades reumáticas
Además, un gran porcentaje de los pacientes que conti- Entre otras enfermedades y síndromes reumáticos con
núan empleados reportan problemas intermitentes en gran repercusión económica, principalmente por su pre-
su capacidad laboral y deben disminuir las horas de tra- valencia, cabe destacar la lumbalgia y la fibromialgia.
[134]
En los pacientes con lumbalgia, la mayor repercusión Otros a spec tos del
socioeconómica es por los costos indirectos debidos al au- i m pac to soci a l de l a s
sentismo laboral que llegan al 90% de los costos totales.51 enfer m eda des r eum átic a s
Hasta 50% de los pacientes con lumbalgia reportan ausen- El impacto social de las enfermedades reumáticas, más
tismo laboral en el año previo y, a largo plazo, un tercio allá de su repercusión económica, es claro. Los cuestio-
presenta incapacidad.52,53 El ausentismo y la incapacidad narios de calidad de vida, como el SF-36 o el AIMS, han
son atribuibles, principalmente, a las características de demostrado que los pacientes reumáticos presentan gran-
personalidad y psicológicas, la satisfacción laboral y el des dificultades en la participación en actividades sociales
acceso a los planes de pensión, más que a los parámetros y familiares con consecuencias no sólo para el paciente,
clínicos o ergométricos.54 El impacto social por pérdi- sino también para el entorno familiar.57 El impacto emo-
das de productividad y pago de pensiones por lumbalgia cional de la enfermedad también se manifiesta por dis-
constituye, debido a la alta prevalencia de esta aflicción, minución en la autoestima, problemas con la apariencia
uno de los mayores costos económicos para los sistemas física y depresión o ansiedad, que también pueden afectar
de salud y de pensiones en relación con las enfermedades el funcionamiento social del individuo.58,59A medida que
musculoesqueléticas. aumenta la incapacidad funcional, el número de amigos y
Los costos directos por lumbalgia son, principal- el entorno social del paciente reumático disminuyen pro-
mente, atribuibles al uso indiscriminado de los méto- gresivamente.60 Los problemas en la relación de pareja y en
dos diagnósticos y terapéuticos cuya eficacia no se ha la sexualidad también son comunes y, frecuentemente, son
comprobado en poblaciones de pacientes con lumbalgia ignorados por los médicos y terapistas por falta de comuni-
inespecífica.51,52 Como ejemplos, podemos citar estudios cación abierta entre los pacientes y los profesionales.61-65
radiográficos y de resonancia magnética o tratamientos Otro aspecto al que no se le ha prestado la atención
quiroprácticos o físicos, como láser o ultrasonido. Estas debida es la carga social y económica acarreada por los
intervenciones no son costo-efectivas y representan un familiares y otros individuos que participan en el cuidado
gran costo para los sistemas de salud. Cabe destacar que del enfermo reumático.66 Aunque los efectos económicos
la mayor proporción de los costos directos en la lumbal- por pérdida laboral algunas veces se incorporan en las
gia representan utilización exagerada de los servicios en evaluaciones económicas, el impacto de esta actividad de
un grupo reducido de pacientes. 55 Aproximadamente, cuidado en la calidad de vida y la participación social de
del 10% al 25% de los pacientes incurren en el 75% de estos individuos no se ha determinado bien.
los costos totales. Los problemas sociales en el entorno cercano de los
El patrón de utilización de los servicios médicos en la pacientes reumáticos tienen, a su vez, un efecto importante
fibromialgia es similar al de la lumbalgia y es un pequeño en su bienestar, tanto psicológico como físico. La falta o la
porcentaje de los pacientes el que incurre en los costos disminución en la participación en actividades sociales en
mientras que, en la mayoría, la utilización es limitada. Los los enfermos reumáticos está altamente relacionada con la
costos directos anuales son alrededor de 2.200 dólares depresión, la disminución de la calidad de vida y la insa-
por paciente y están determinados por la gravedad de tisfacción.67-71 La repercusión de estos efectos a nivel del
los síntomas y el número de síndromes o enfermedades entorno social del paciente reumático es difícil de medir y
asociadas reportadas por los pacientes.56 Los pacientes de incorporar a otros parámetros más fácilmente cuanti-
con fibromialgia tienen mayores tasas de utilización de ficables. Sin embargo, debido a la importancia individual
las intervenciones quirúrgicas (ginecológicas, amigda- que presentan en la calidad de vida del paciente y su fami-
lectomía, abdominales, etc.) que los pacientes con otras lia, deben considerarse, además de los costos económicos,
enfermedades reumáticas. en las evaluaciones que determinan el impacto de las en-
fermedades reumáticas en el individuo y la sociedad.
[135]
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[138]
14
historia de la reum atología
precolombina
Abraham García Kutzbach
Edwin Stuardo Cajas
Gonzalo Cabrera Ramírez
Claudia Castellanos de Bará
L a reumatología es una rama de la medicina inter-

na que se enfoca en el estudio de las enfermedades que
Belice, la evidencia de que los pueblos mesoamericanos
padecieron enfermedades reumáticas es abrumadora.
afectan el sistema locomotor. Se le empieza a reconocer Schumacher3 describió una pieza de cerámica con
como subespecialidad de la medicina interna en 19281; genu varum y engrosamiento de las rodillas. En esta figu-
después de los esfuerzos de van Bremen en Europa, un ra, proveniente del área de Veracruz, las deformidades de
grupo de reumatólogos americanos, entre los cuales las rodillas son sugestivas de osteoartritis. Alarcón-Sego-
podemos mencionar a Ralph Boots y a Russell Cecil, via mostró otra figura con nódulos de Heberden4. García
dirigidos por Ralph Pemberton -quien es considerado Kutzbach5 presentó piezas de cerámica con características
por algunos como el padre de la reumatología moder- compatibles con espondilitis tuberculosa o mal de Pott,
na-, fundaron el Comité Americano para el Control del así como un vaso policromado del área de San Agustín
Reumatismo. Éste se convirtió, seis años después, en la Acasaguastlan, Guatemala, que probablemente represen-
Asociación Americana de Reumatología. Previamente, ta dos personajes con artritis reumatoide juvenil.
las enfermedades reumáticas eran relegadas a un se- Las primeras descripciones claras de artritis reuma-
gundo plano y las diferentes manifestaciones clínicas, toide no aparecen sino hasta 1859, cuando Alfred Baring
sobre todo el dolor, eran abordadas por una variedad de Garrod6 acuñó el término de artritis reumatoide y la se-
especialistas, particularmente cirujanos ortopedistas, paró de la gota crónica y la artritis deformante.
fisiatras y neurólogos. América es un continente nuevo, poblado probable-
Las enfermedades reumáticas se confundían unas mente por grupos nómadas de Sinantropus provenientes
con otras; las formas crónicas se agrupaban como gota, de Siberia, hace unos 30.000 años. Inicialmente, estos
se tratara de tuberculosis osteoarticular o de artritis pueblos fueron nómadas, cazadores y recolectores; hace,
reumatoide. Es insólito que esto haya ocurrido, ya que aproximadamente, 5 mil años, finalmente se asentaron en
las enfermedades reumáticas son tan antiguas como el poblados, con la domesticación del maíz en mesoamérica
hombre y aún más antiguas que el Homo sapiens, ya que y de la papa en el Perú, lo que dio lugar a espléndidas
existe evidencia paleopatológica en huesos prehistóricos civilizaciones, dignas de admiración aún hoy en día.
de dinosaurios de hace 65 millones de años que presen- Nadie sabe qué hubiera ocurrido si estas civilizaciones
tan cambios de osteoartritis degenerativa en una pezuña se hubieran desarrollado independientemente sin inter-
de un Tiranosaurus rex.2 ferencias externas, pero en el siglo XV fuimos invadidos
En nuestro continente americano, particularmente y conquistados por los españoles, por lo que surgieron
en el área conocida como mesoamérica, que comprende nuevas razas híbridas, englobadas actualmente como his-
el sur de México, Guatemala, El Salvador, Honduras y panos o latinoamericanos. Aunque compartimos el idio-
[139]
ma y la religión, así como un ancestro común, también Ta b l a 14 .1. Li s ta d e v o c a b l o s d e l d i c c i o n a r i o m aya
somos diferentes, lo cual es importante especialmente al M o t u l q u e s e r e f i e r e n a e n f e r m e da d e s r e u m áti c a s
hacer estudios genéticos. Fiebre Cocuil

Por la casi total destrucción de los escritos náhuatl y Dolor Ya, Ah ya
maya, que fueron las dos etnias que sabemos que llegaron Ictericia Kanchikin
a desarrollar una escritura a la vez pictórica y fonética, Edema Zot
no nos ha sido posible documentar en forma fehaciente Gonorrea Kazan
nuestra historia (tabla 14.1). Afortunadamente, conta- Medicamento Cac
mos con una tradición oral viva, trasmitida de generación Sangrador Ah toc
en generación, además de la cerámica pictográfica, las Podagra Chib-al oc
estelas de piedra y algunos códices que sobrevivieron a Médico Ah dzac
la Conquista, pero, ante todo, el estudio de remanentes Médico sabio Hun-ac miatz
óseos que nos permiten afirmar que las enfermedades Cáncer Zunuz
reumáticas afligieron a los pobladores de este continente Hemorroides Kabac
desde Alaska hasta la Patagonia (figura 14.1). Ciática Coyak
De la cultura náhuatl (México) tenemos más infor- Reumatismo Zim
mación, ya que sobrevivieron hasta nuestros días mayor Tullido Moch
número de códices en buenas condiciones.
Checa González7 ha estudiado algunas piezas de cerá-
mica del Museo Indo-Cubano de Banes y del Museo del
Hombre en la República Dominicana, con deformidades Martínez Lavin8 también presentó figuras de terra-
sugestivas de osteoartritis, síndrome de Ehlers-Danlos e cota y huesos con cambios evidentes de osteoartropatía
hipermobilidad articular. Estas piezas pertenecieron a la hipertrófica. García Kutzbach9 examinó huesos de en-
cultura taína, que floreció entre los siglos X y XV d.C. y tierros del área del Petén y San Agustín Acasaguastlan
que fueron los pobladores de las islas del Caribe. De ellos se en el Museo de Arqueología y Etnología de Guatemala,
conoce muy poco, pero se estima que su población en Cuba y descubrió la presencia de erosiones óseas que podrían
era de 100.000 a 150.000 a la llegada de los españoles, representar erosiones por artritis reumatoide; también
Fig u r a 1 4 . 2 . Huesos metacarpianos de un esqueleto maya, de

un entierro del área de San Agustín Acasaguastlan, 300 años D.C.,
Museo de Etnología y Arqueología, ciudad de Guatemala. Muestra
claras erosiones paraarticulares, pero el resto de los huesos están
bien conservados.
Fi g ura 14.1. Muestra el rubbing de Merle Greene Robertson de

una figura articulada de una estela de bilbao, El Baúl, Santa Lucía
Cotzumalhuapa en la costa sur de Guatemala. Monumento XIII,
Museum para Volkerkunde, Alemania. En esta figura podemos
apreciar claramente las articulaciones de rodillas y codos, cultura
zoque mixque (pre-maya).
[140]
Historia de la
reumatología precolombina
informan de figuras de barro con cambios representativos únicamente desde hace 5.000 años, cuando se cuenta con
de osteoartritis y espondilitis tuberculosa (figuras 14.2, documentación escrita.
14.3 y 14.4). El desarrollo de nuestra especialidad ha sido muy len-
Lamentablemente, los climas húmedos y cálidos del to y la reumatología moderna no llega todavía al primer
Caribe y los bosques húmedos del área mesoamericana centenario. William Cullen (1712-1790), en 1776, clasifi-
no han permitido la conservación de cuerpos completos, caba las enfermedades reumáticas en:
como en el caso del Perú, Colombia y Chile10, así que, I. Gota:
en mesoamérica, sólo contamos con restos óseos para a) regular
su estudio. b) irregular
Por otro lado en Suramérica (Colombia, Perú, Ecua- 1) atónica
dor y Chile, principalmente), se han podido estudiar 2) retrocedente
momias bien preservadas, incluso una momia peruana 3) mal localizada
en el Museo de Ica de la cultura huari correspondiente II. Reumatismo:
a una niña de 14 años de edad, aproximadamente, que a) agudo
parece presentar evidencia histopatológica que podría b) crónico
corresponder a lupus eritematoso sistémico.10 Ésta se- En cuanto a nuestro continente, la reumatología está
ría, entonces, la paciente más antigua conocida con esta tomando progresivamente su merecido lugar como la
enfermedad. disciplina de la medicina dedicada a la prevención, el
diagnóstico precoz y el tratamiento de las enfermedades
Conclusión reumáticas. Por eso, es importante continuar investigan-
Podemos concluir que las enfermedades reumáticas, do cuáles son las enfermedades reumáticas prevalecientes
al igual que muchas otras enfermedades que afectan al en la actualidad y tratar de conocer cuáles fueron las afec-
ser humano, han producido sufrimiento e incapacidad a ciones reumáticas que afectaron a nuestros antepasados,
todas las razas en todos los confines de nuestro planeta mediante el estudio de las fuentes de información que
a través de los tiempos. poseemos: la cerámica precolombina y los restos huma-
El hombre moderno (Homo sapiens) data de alrededor nos de entierros de nuestros ancestros. Todo esto para
de 3 millones de años, pero conocemos de su historia poder entender mejor cómo se manifestaron y cómo se
Fi gura 14.3. Vértebra dorsal de un esqueleto en un entierro en

Uaxactun Peten, periodo clásico (300 a 700 d.C.), Museo de Etnología
y Arqueología, ciudad de Guatemala. Obsérvense los osteofitos
horizontales (enfermedad de Forestier o DISH).
Fi gura 14.4. Figura de barro con deformidad de la columna dorsal,

sugestiva de espondilitis tuberculosa (mal de Pott). Colección privada
de R. Herrera Llerandi, periodo preclásico, finca El Baúl, Santa Lucía
Cotzumalguapa, Costa Sur de Guatemala.
[141]
continúan manifestando las afecciones del sistema loco- Sin embargo, a pesar de todos estos limitantes, pode-
motor en las Américas. mos concluir que existen suficientes hallazgos paleopato-
Es evidente que nuestra prehistoria es pobremente lógicos para asegurar que las enfermedades reumáticas
conocida, por falta de documentación escrita. Lógi- han estado presentes en nuestro continente desde tiempos
camente, como el hombre americano es el más re- inmemoriales, al igual que en el resto del planeta.
ciente, deberíamos poseer mayor información de su En el caso de la artritis reumatoide, aún no conta-
desarrollo en el continente, pero la intervención de la mos con evidencia concreta, pero creemos que existió en
Conquista, entre otros factores, ha oscurecido nuestro nuestro continente mucho antes que las descripciones de
pasado. finales del siglo XIX en Europa.
[142]
Historia de la
reumatología precolombina
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[143]
T ERCER A SECCIÓN
Evaluación
del paciente
r eum ático
[145]
L os diez capítulos de esta sección nos presentan la manera de hacer el diagnóstico en
reumatología; los cuatro primeros tratan sobre los aspectos clínicos y los otros seis, sobre los
diferentes procedimientos diagnósticos.
Por fortuna, el diagnóstico de la mayoría de las enfermedades reumáticas es
fundamentalmente clínico y se basa en una excelente historia y un minucioso examen físico
que debe incluir una detallada exploración del sistema músculo-esquelético, puesto que en la
evaluación del paciente reumático se requieren destreza clínica y un buen conocimiento médico
con sólidas bases de anatomía.
Consecuente con lo mencionado, quiero destacar lo enunciado por Juan Canoso en su
excelente capítulo Examen clínico del paciente reumático: “… que alto nuestro oficio que nos
brinda la oportunidad de combinar el ejercicio intelectual más elevado de la ciencia médica, la
medicina interna, con la precisión anatómica de los síntomas regionales”.
Obtener una buena historia es un arte y es la parte más importante en la evaluación de la
patología músculo-esquelética. Durante la primera entrevista es, también, muy importante
establecer una buena relación con el enfermo con el propósito de identificar sus problemas,
evaluar la actividad de la enfermedad y definir el mejor programa terapéutico.
Si bien los síntomas más relevantes de las enfermedades reumáticas son dolor, rigidez,
limitación de la función y fatiga -esta última, principalmente, como componente de una
enfermedad generalizada-, el dolor suele ser el principal motivo de consulta. Por tanto, es
crucial identificar su origen (articular, periarticular, óseo, neurológico o vascular) y, también, el
tipo de dolor: inflamatorio o no inflamatorio o mecánico.
Es importante reconocer que, con frecuencia, las entidades músculo-esqueléticas presentan
hallazgos sistémicos e, igualmente, ciertos procesos sistémicos tienen síntomas reumáticos. Esto
resalta la importancia de la revisión de los diferentes sistemas.
Si bien varias enfermedades reumáticas se pueden presentar en forma monoarticular y con el
transcurso del tiempo evolucionan a una forma poliarticular como puede suceder, en ocasiones,
en la artritis reumatoide, la monoartritis es una presentación clásica; los microcristales,
diferentes gérmenes y el trauma son los causantes de la gran mayoría de los casos agudos; sin
embargo, se acepta que cualquier proceso sinovial inflamatorio se debe considerar infeccioso
hasta que no se demuestre lo contrario y es indispensable hacer una punción articular
para el examen adecuado del líquido (ojalá, el propio reumatólogo) en busca de gérmenes y
microcristales, de hecho, los dos exámenes más importantes en el análisis del líquido sinovial.
En presencia de una monoartritis, el enrojecimiento es un signo que sugiere infección o artritis
inducida por microcristales. En un paciente con lupus eritematoso sistémico, la aparición de una
monoartritis sugiere infección u osteonecrosis. En las monoartritis crónicas, con frecuencia, no
se encuentra la causa y es necesario el estudio histológico.
La presentación poliarticular es la más común y ocurre en una gran variedad de procesos
inflamatorios y no inflamatorios; el compromiso simétrico es más frecuente en la artritis
reumatoide y las espondiloartropatías suelen ser asimétricas.
La acción subsecuente es el análisis de los paraclínicos, que debe ser lógico y razonable,
con base en los hallazgos obtenidos en la historia y la exploración física. Los exámenes de
laboratorio, no necesarios en todos los pacientes, pueden confirmar o descartar la impresión
diagnóstica y, también, suelen ser de utilidad en el seguimiento de los pacientes y para
determinar el pronóstico de la enfermedad.
De los exámenes especiales, debemos destacar el anticuerpo antipéptido citrulinado cíclico
(anti-CCP), recientemente disponible en muchos laboratorios; es un marcador muy específico
[147]
de la artritis reumatoide (96%) y, además, permite hacer el diagnóstico temprano y sirve para
predecir las erosiones articulares. Creo que en el futuro puede remplazar al factor reumatoide
clásico.
El reumatólogo avezado debe saber interpretar radiografías simples, ultrasonografía,
tomografía computarizada, resonancia magnética y algunos estudios gammagráficos, máxime
cuando, con frecuencia, la lectura radiológica no es muy precisa.
Ciertamente muchos pacientes no requieren estudios imaginológicos pero, en algunos casos,
son indispensables para corroborar nuestra impresión diagnóstica y también para evaluar
la progresión del proceso inflamatorio (erosiones y daño articular). Las diferentes entidades
reumáticas presentan un patrón radiográfico característico, distinto en cada padecimiento;
también se conoce la predilección de los distintos procesos reumáticos por afectar ciertos
grupos articulares y respetar otros.
Si bien la radiografía convencional es suficiente en muchos casos como ayuda diagnóstica,
en ocasiones se requieren estudios más avanzados con mayor sensibilidad y especificidad,
como el ultrasonido, la tomografía computarizada, la resonancia magnética o la gammagrafía.
Obviamente, los costos y la necesidad de un personal muy capacitado desde el punto de vista
técnico y de adecuada interpretación de los estudios, son aspectos limitantes de consideración.
Finalmente, en reumatología es fundamental hacer el diagnóstico temprano y preciso y esto
depende de la habilidad del médico; los exámenes de laboratorio y los diferentes estudios de
imágenes pueden orientar o confirmar la impresión clínica, pero por sí solos hasta carecen de
utilidad e, inclusive, pueden causar confusión si no están respaldados por una buena historia y
un pormenorizado examen físico.
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[148]
15
historia clínica del paciente
reum ático
María Constanza Latorre M.
L a historia clínica es la principal herramienta con la

que cuenta el médico para lograr realizar una aproxima-
en la realización de la historia clínica de un paciente en
el que se sospecha enfermedad reumatológica.
ción diagnóstica que, posteriormente, será confirmada
mediante la utilización de las ayudas paraclínicas y, de E t a pa s de l a c ons u lt a
acuerdo con ellas, se dará inicio a la terapia, farmacológi- Cuando se realiza la consulta existen varias etapas
ca y no farmacológica. Además, el clínico puede conocer, en las cuales se plantea en forma directa o indirecta la
durante el proceso de la entrevista, información acerca relación entre el médico y su paciente, desde una fase
de la percepción que tiene el paciente sobre sus síntomas, preliminar de consulta hasta la conclusión con la ins-
los diferentes factores que puedan influir en su bienes- tauración del tratamiento y el seguimiento en el tiempo
tar, sus dudas e inquietudes, lo que permite constituir (tabla 15.1).
una relación médico-paciente que hará posible establecer
una comunicación abierta, con una atención integral de Eta pa pr eli m ina r
todos los factores que puedan estar involucrados en la En esta primera fase, el paciente realiza una identifi-
enfermedad.1,2 cación de algunos síntomas que implican la pérdida de la
Es de tal importancia la consulta que, recientemente, salud y lo llevan a consultar, algunas veces, directamente
se realizó un estudio para identificar los factores que in- al reumatólogo y otras, primero a medicina general, me-
fluyen positivamente en la percepción de la vida del pa- dicina interna e, incluso, al ortopedista, lo cual genera
ciente con artritis reumatoide, entre los cuales se encontró incertidumbre en cuanto a su diagnóstico y aumenta los
que uno de los principales es la consulta médica, inclu- niveles de ansiedad, e incrementa la percepción de la sin-
yendo la información suministrada, la retroalimentación, tomatología, especialmente el dolor.4,5
la confianza, la empatía y el acceso al especialista.3
Por otra parte, en la actualidad y gracias a los avances Eta pa inici a l
en la tecnología, es cada vez más frecuente la utilización En este momento se hace la primera aproximación para
de medios electrónicos para la realización de la historia establecer la relación médico-paciente. Se basa en la capa-
clínica por medio de complejos programas que, en teo- cidad de observar y escuchar atentamente lo referido por
ría, optimizarían el tiempo utilizado por el médico para el paciente, prestando especial atención a los detalles que
la consulta. Sin embargo, debemos tener en cuenta que se presentan en este primer encuentro, los que se podrán
el contacto con el paciente, el tipo de interrogatorio, la utilizar como información complementaria a la expresada
forma de preguntar, el lenguaje utilizado, la actitud, etc., en forma verbal por el paciente, como el aspecto general,
son determinantes definitivos en el éxito de la obtención la actitud, la postura, el lenguaje utilizado, las limitaciones
de la historia clínica.4,5 en los movimientos, los acompañantes, etc.6
A continuación realizaremos un análisis de las dife- El proceso de esta relación afecta al paciente y al mé-
rentes etapas del proceso de la consulta y una descripción dico, ya que en toda relación humana incide el encuentro,
de los principales tópicos que se deben tener en cuenta implica un trato de complementariedad, de características
[149]
evaluación del paciente reumático
T a b l a 1 5 .1 . E t a p a s d e l a c o n s u l t a
E t a p a d e l a c o n s u l t a P a p e l m é d i c o - p a c i e n te C a r a c te r í s t i c a s
Preliminar Médico: pasivo Búsqueda, incertidumbre

Paciente: activo
Inicial Médico: encuadre Observar, escuchar variables fijas predeterminadas
Paciente: activo
Central Médico ↔ paciente Interrogatorio: anamnesis, y examen físico
Final Médico ↔ paciente Análisis, explicación y conclusión
complejas y cambiantes entre las personas que participan Figura 15.1. R e l ac i ó n m é d i co - pac i e n t e
en ella; es de utilidad tener en cuenta estas particularida-
3ISTEMADESALUD
des para el manejo posterior de la consulta. Durante este
proceso se presenta el denominado “encuadre”, el cual
cuenta con variables fijas que regulan la situación, tales
como el horario, la localización del sitio de la consulta, la
forma de pago, etc. Estas características son parte de un
0ACIENTE 2EUMATØLOGO
sistema cerrado en el cual las alteraciones conducen a la
“ruptura del encuadre” y producen reacciones negativas,
bien sea por parte del reumatólogo o del paciente.6,7
Si se produce esta situación de ruptura, se recurre a su
reconocimiento e identificación “de lo que me pasa a mí y
al otro”, con base en el concepto de empatía, con el fin de &AMILIA
reestablecer las condiciones bajo un nuevo ordenamiento

del encuadre, lo cual permite utilizar en forma integrada Para el paciente, los interrogantes pueden ser diferen-
los aspectos formales (orden establecido) y la modalidad tes ya que, frecuentemente, espera que se le aclare qué es
afectiva para relacionarse con el paciente. Este abordaje lo que está mal en su organismo: ¿por qué le pasa esto?,
de la situación permite que el encuadre pueda pasar a ser ¿cuál es su causa?, ¿se relaciona con alguna costumbre,
un sistema abierto, dinámico y adaptable a las condicio- como tipos de alimentos, o es hereditario?, ¿se va a cu-
nes específicas de la consulta.5-7 rar?, ¿recibirá los mejores tratamientos?
Durante este proceso, el motivo de consulta debe ser En ocasiones, existen divergencias entre las expectati-
el nexo de unión entre el profesional y el paciente, y se vas del médico y las del paciente, lo cual genera conflicto
deben obtener otras características propias de cada uno en la relación. Es por ello que, durante la consulta, se
de los individuos, como la historia familiar y personal, las deben aclarar estos tópicos con el fin de evitar en lo po-
experiencias previas, las ideologías, la escolaridad y otros sible que esta diferencia impida un desarrollo adecuado
factores que se deben integrar en la forma más armónica de la consulta. 8-10
posible, tales como las políticas estatales en salud, los
familiares, los amigos, otros profesionales de la salud, etc. Eta pa cent r a l
Es por ello que del manejo óptimo de cada una de ellas En esta etapa se inicia la entrevista orientada, en la
se deriva el éxito de la consulta6,7 (figura 15.1). cual se debe realizar inicialmente un interrogatorio básico
En este momento, un aspecto importante que se plan- enfocado a identificar los principales síntomas asociados
tea implícitamente es la finalidad de la consulta, tanto con el sistema músculo-esquelético, como dolor, rigidez,
para el médico como para el paciente. Para el médico, sus deformidad, pérdida funcional articular, edema, fatiga,
objetivos pueden ser detectar los síntomas, determinar su fiebre, pérdida de peso, etc., y encontrar su relación con
causa, realizar un diagnóstico, establecer su pronóstico otros factores que pueden estar coexistiendo, tales como
y, en consecuencia, instaurar un tratamiento tomando edad, trauma, otras enfermedades como diabetes melli-
en cuenta las posibles complicaciones y controlando las tus, enfermedad arterioesclerótica, hipertensión arterial
quejas del paciente. Puede tratarse de un paciente con sistémica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
una patología considerada como un caso interesante hipotiroidismo, alteraciones psicológicas y dificultades
por su baja frecuencia o algunos casos sin posibilidad familiares o sociales (tabla 15.2).
de tratamiento farmacológico que pueda controlar los Por medio de esta exploración preliminar, de acuer-
síntomas. do con los síntomas, se pueden discriminar diferentes
[150]
Historia clínica del paciente reumático
grupos sindromáticos en el paciente con enfermedad camentos de tipo analgésico y antiinflamatorios no este-
reumatológica, como los siguientes: roideos y no conlleva mayores alteraciones en el estilo de
• Enfermedades inflamatorias músculo-esqueléticas: vida del individuo.9,11,12 El dolor crónico se relaciona con
artritis reumatoide, artritis gotosa, espondiloartropatía enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide;
seronegativa. usualmente desencadena una serie de alteraciones en las
• Alteraciones mecánicas o periarticulares: acorta- actividades cotidianas, como interferencia en el trabajo, el
miento de una extremidad, bursitis, tendinitis. sueño, las actividades recreativas, las relaciones familiares
• Enfermedades autoinmunes: lupus eritematoso, e, incluso, en la autoestima del individuo, que generan
síndrome de Sjögren, polimiositis, síndrome antifosfo- ideas de minusvalía y cambios en el comportamiento, a
lípido. tal punto, que Morse, en 1983, denominó el dolor crónico
• Enfermedades óseas: osteoporosis, osteomalacia. como “la enfermedad de las D”: doctores, drogas, desuso,
• Enfermedad músculo-esquelética secundaria a en- depresión, discapacidad, dependencia y demostración de
fermedad no reumática: hipotiroidismo, diabetes melli- dolor, lo cual describe las alteraciones que se observan en
tus, hemocromatosis. estos pacientes. Por lo tanto, el manejo del dolor crónico
• Alteración funcional: depresión, ansiedad. implica un equipo multidisciplinario en el que se deben
• Síntomas de causa no aclarada. manejar aspectos físicos, psicológicos, sociales y labora-
les, pues el paciente con dolor crónico es uno de los más
Sintomas principales complejos de manejar. El caso típico es el dolor crónico
asociado con fibromialgia.11,12
Dolor. Es el motivo de consulta más frecuente. Por lo Otra de las preguntas para identificar las caracterís-
tanto, el interrogatorio está dirigido a determinar todas ticas del dolor es el sitio donde duele. Esto permite clasi-
las características que puedan orientar el diagnóstico ficarlo en localizado (bursitis, tendinitis) o generalizado
clínico (tabla 15.3). (fibromialgia, polimialgia reumática) o irradiado, si sigue
Una de las primeras preguntas es cuándo se inició, lo trayectos que correspondan a dermatomas (el caso de las
cual nos permite clasificarlo en agudo o crónico. El dolor compresiones nerviosas). Además, permite establecer si
agudo, cuya duración es menor de un mes, se relaciona es articular o extraarticular. En el primer caso, es impor-
principalmente con trauma, infecciones o artropatía por tante determinar si el compromiso es: monoarticular, que
cristales, como en la gota cuyo inicio generalmente es sugiere la posibilidad de origen infeccioso o por cristales,
súbito; en general, se controla rápidamente con medi- como en la gota; oligoarticular, cuya asociación más fre-
cuente es con las espondiloartropatías; o poliarticular,
que puede ser simétrico, como en la artritis reumatoide,
Ta b l a 15 . 2 . P r i n c i pa l e s s í n t o m a s e n e l el lupus eritematoso sistémico o el síndrome de Sjögren,
p a c i e n te r e u m a t o l ó g i c o o asimétrico, como en la osteoartritis.9,11,13,14
S í n t o m a s C a r a c te r í s t i c a s Otro aspecto importante del dolor es determinar cuá-
Dolor Agudo o crónico les son los factores que lo desencadenan. Entre ellos uno
Mecánico, inflamatorio de los más frecuentes es el reposo prolongado que sugiere
Neuropático dolor de tipo inflamatorio, como en la artritis reumatoide;
Rigidez Matinal el que aparece con el ejercicio, o sea, el dolor de tipo me-
Posterior a reposo cánico, se presenta en la osteoartritis o el trauma.13-15
Edema o tumefacción Localizado Es básico determinar el patrón del dolor, preguntando
Generalizado si es continuo, intermitente, o tiene otras características
Deformidad Articular, extraarticular (sensación de quemadura, corrientazo, enfriamiento, etc.)
Debilidad Proximal que permiten inferir que existe compromiso neuroló-
Distal gico. El dolor de predominio nocturno que aparece en
Mixta reposo puede corresponder a tumores o enfermedad de
Fatiga Permanente Paget.11,12
Intermitente (en la mañana o tarde) Con el fin de evaluar en forma global esta percepción
Limitación de movimiento Localizado del paciente, se pueden utilizar cuestionarios como la
Generalizado escala de dolor MacGill16 en la que el paciente seleccio-
Síntomas cutáneos Fenómeno de Raynaud, fotosensibilidad na palabras descriptivas que caractericen su dolor, tales
Síntomas inespecíficos Sistémicos: fiebre, pérdida de como punzante, quemante, congelante, sofocante, que
peso, astenia produce náuseas, torturante, etc.; éstas se dividen en 20
categorías, separadas en tres dimensiones: sensorial, de
[151]
T a b l a 1 5 . 3 . C a r a c te r í s t i c a s d e l d o l o r
la 1 a 10; afectiva, de la 11 a 15; valorativo, 16, y miscelá-
neos, de la 17 a 20; finalmente, se describe la intensidad C a r a c te r í s t i c a De s c r i p c i ó n
Tiempo de evolución Agudo

del dolor de 0 a 5. Esta forma de evaluación permite de-
Crónico
terminar el componente orgánico y el psicológico que
Localización Localizado
tenga el dolor.16
Generalizado
También es importante establecer de una forma se-
Articular o extraarticular
micuantitativa la intensidad del dolor, utilizando escalas
Articular Monoarticular
análogas visuales. Se puede emplear una línea sobre la
Oligoarticular
cual el paciente hace una marca de acuerdo con la in-
Poliarticular
tensidad del dolor. En este tipo de instrumentos algunos
Tipo de dolor Inflamatorio
utilizan la línea con una numeración de 0 a 100, otros, de
Mecánico
0 a 10, o la escala de Likert, en la cual el dolor es calificado
Neurológico (localizado o irradiado)
por el paciente y por el médico como ninguno, leve, mo-
Intensidad Leve, moderado, grave
derado o grave. En otras, la línea se va engrosando para
Escala análoga visual
indicar el incremento de la intensidad. En otros casos se
Factores precipitantes Trauma, duelo, infecciones
utilizan colores desde el azul (sin dolor) hasta el rojo (el
Síntomas asociados Fiebre, debilidad, depresión, alteración
dolor más intenso) o, incluso, se han usado caricaturas
del sueño
con expresiones de sonrisa o de lágrimas; éstas se utilizan
Consecuencias Limitación en actividades
especialmente para los niños (figura 15.2).17-19
laborales, familiares, sociales
También se debe interrogar el efecto del dolor en las
actividades de la vida diaria, el grado de actividad que
permite, la incapacidad para realizar el trabajo, las reper-
cusiones en los ingresos, si existen litigios pendientes, la Figura 15.2. Esc al as de dolor
alteración en las relaciones familiares, los cambios en el

A%SCALAANÈLOGAVISUAL
comportamiento, las experiencias previas de dolor, tanto
propias como en los familiares cercanos (enfermedades
crónicas).8,9,11
B%SCALADE,IKERT
.INGUNO ,EVE -ODERADO 'RAVE

Rigidez. Este es uno de los síntomas que puede presentar
mayor dificultad en el interrogatorio ya que muchas veces C%SCALAGRÈFICA
el paciente puede confundir esta sensación con el dolor.
Por lo tanto, se debe aclarar o explicar que es la sensación
de entumecimiento, tiesura, tirantez o tensión, y es muy 3INDOLOR -ÈXIMODOLOR
importante el momento cuando aparece y su duración
(tabla 15.4). Si la rigidez se presenta en las mañanas y su
duración es prolongada, mayor de una hora, indica que
es secundaria a enfermedades inflamatorias sistémicas T a b l a 1 5 . 4 . I n te r r o g a t o r i o a c e r c a d e l a r i g i d e z
(artritis reumatoide). Algunos pacientes refieren una P r e g u n t a De s c r i p c i ó n
gran dificultad para los movimientos en la mañana, con Localización Muscular o articular
incapacidad para levantarse, y tienen que girar el cuerpo Localizada o generalizada
hasta el borde de la cama; esto se presenta especialmente Horario Matinal
en los pacientes con polimialgia reumática. Cuando la Posterior a reposo diurno
rigidez se presenta posterior al reposo, en el transcurso Duración Horas o minutos
del día, y tiene una duración corta, minutos, se asocia Factores precipitantes Reposo prolongado, posturas
con entidades como la osteoartritis.8,9,12
Tumefacción y deformidad. Estos síntomas se presentan ten síntomas asociados como dolor, fiebre o incapacidad
en las articulaciones en forma localizada, con compro- funcional.8,20
miso de sólo un grupo articular, como en la osteoartritis,
o en forma generalizada, más frecuente en la artritis reu- Debilidad. Otro síntoma referido por el paciente reu-
matoide. Es importante preguntar acerca de un trauma matológico es la debilidad muscular, (tabla 15.5) mani-
previo, si la presentación fue gradual o súbita y si exis- festada por dificultad para realizar algunos movimien-
[152]
tos, como subir escaleras, elevar los brazos, levantarse T a b l a 1 5 . 5 . I n te r r o g a t o r i o a c e r c a d e l a d e b i l i d a d
de una silla sin brazos, etc. Es importante determinar si P r e g u n t a De s c r i p c i ó n P a t o l o g í a a s o c i a d a
esta pérdida de la fuerza es de predominio proximal por- Localización Proximal Miopatía inflamatoria,
que estos síntomas se pueden relacionar con alteracio- miastenia gravis
nes musculares, como en las miopatías inflamatorias y Distal Neuropatía
la miastenia gravis (en esta última se presenta, también, Mixta Vasculitis
compromiso ocular y de los músculos respiratorios). Horario Permanente Miopatía inflamatoria
Cuando la debilidad es de predominio distal se asocia En las tardes Miastenia gravis
con polineuropatías aunque, en algunos casos, pueden Factores Ejercicio Miastenia gravis
presentarse tanto el compromiso proximal como el dis- precipitantes
tal simultáneamente, como en las miopatías y compro- Síntomas Lesiones cutáneas Miopatías inflamatorias
miso neurológico asociado con vasculitis.20,21 asociados (heliotropo, Gottron)
Parestesias Vasculitis
Fatiga. Este es uno de los síntomas más frecuentes en las
enfermedades reumáticas ya que se presenta como con-
secuencia del proceso inflamatorio sistémico, además tran en algunas entidades como la artritis reumatoide,
del dolor que puede producir alteración en el patrón del especialmente en las superficies extensoras; los tofos go-
sueño, y en algunos pacientes se presenta concomitante- tosos, producto de la acumulación de cristales de urato
mente con síntomas de depresión. Característicamente, monosódico; y, las úlceras en los miembros inferiores,
en enfermedades como la artritis reumatoide y el lupus de bordes bien definidos, con centro limpio, refractarias
eritematoso sistémico, la fatiga es un síntoma que indica al tratamiento, se relacionan con vasculitis de vasos de
actividad de la enfermedad y, usualmente, se asocia con pequeño y mediano calibre.22
otros síntomas y elevación de la velocidad de sedimenta- También son frecuentes, como motivo de consulta,
ción globular, la proteína C reactiva y otros reactantes de la sequedad de los ojos (xeroftalmía), la sequedad de la
fase aguda. Se presenta en la mañana o en el transcurso boca (xerostomía) y el agrandamiento de la parótida en
de las actividades diarias y mejora con el reposo y con el los pacientes que cursan con síndrome de Sjögren.
tratamiento de la enfermedad de base. En el sistema nervioso, los síntomas más frecuente-
La fatiga que se presenta asociada con la fibromialgia y mente referidos son: la cefalea tipo migraña -de difícil
la depresión es continua y no mejora con el reposo. En los manejo-, los síndromes convulsivos, el extrapiramida-
pacientes con polimialgia reumática, la fatiga se instaura lismo (corea, temblor), los eventos cerebrovasculares is-
rápidamente y cede con el inicio del tratamiento.8,20 quémicos, las alteraciones afectivas (depresión, labilidad
emocional, ansiedad), las perturbaciones cognitivas (in-
Limitación de los movimientos. La pérdida de la fun- cluso, psicosis) y la mono o polineuropatía, entre otros.
cionalidad es otro de los síntomas importantes en las Estos cuadros clínicos se relacionan, en general, con el
enfermedades músculo-esqueléticas. Esta alteración lupus eritematoso sistémico, vasculitis y el síndrome an-
funcional se puede presentar en forma transitoria por tifosfolípido, aunque eventualmente se pueden encontrar
un evento inflamatorio agudo, tanto articular como en otras entidades.23,24
muscular, o ser definitiva cuando ha progresado hasta Otros síntomas que acompañan diversas enfermeda-
comprometer gravemente la articulación o por atrofia des reumatológicas son de origen gastrointestinal, como
muscular importante.8 las alteraciones de la motilidad esofágica manifestadas
por disfagia alta, media o baja, que se presentan princi-
Síntomas sistémicos. Son los síntomas asociados con palmente en la escleroderma, la polimiositis y el síndro-
manifestaciones sistémicas como pérdida de peso, aste- me de Sjögren. El compromiso gástrico, caracterizado
nia, adinamia, anorexia y fiebre prolongada, que usual- por epigastralgia o episodios de hemorragia de las vías
mente son crónicos y deterioran el estado general del digestivas, puede ser secundario a los medicamentos ad-
paciente. ministrados, como los antiinflamatorios no esteroideos.
Otros síntomas, por los cuales el paciente consulta, En algunos pacientes, la consulta puede ser por icteri-
comprenden un amplio espectro de manifestaciones cia, ante lo cual se debe analizar si el origen es hepático
cutáneas como fenómeno de Raynaud, calcinosis, foto- (hepatitis autoimnune, cirrosis biliar primaria) o extra-
sensibilidad, equimosis, petequias y sequedad de la piel hepático, como es el caso de la anemia hemolítica au-
(xerodermia), que pueden cursar con enfermedades como toimnune. Otras manifestaciones como diarrea crónica,
la escleroderma, el lupus eritematoso sistémico o el sín- síndrome de mala absorción, rectorragia o enterorragia,
drome de Sjögren; los nódulos subcutáneos se encuen- se presentan con mayor frecuencia en las enfermedades
[153]
inflamatorias intestinales como la colitis ulcerativa y la algunos casos, como el de alergia a las sulfas, se deben te-
enfermedad de Crohn.25-28 ner en cuenta los medicamentos con reacción cruzada.
También la consulta puede ser por edema, que puede Medicamentos. Algunos, como la hidralazina, la pro-
ser localizado (trombosis venosa en el síndrome antifosfo- cainamida, la minociclina, la metildopa y la difenilhidan-
lípido) o generalizado, cuando hay compromiso renal por toína se han involucrado en cuadros de lupus inducido
un síndrome nefrótico o una enfermedad hepática.29 por medicamentos.33
Familiares. En algunos casos, como en la espondili-
Antecedentes tis anquilosante, este antecedente puede ser importante,
En algunos casos, las condiciones que preceden la especialmente en el estudio de lumbalgia en jóvenes y
aparición de los síntomas actuales son la clave para el en la psoriasis.
diagnóstico. Por ello, el interrogatorio de los anteceden- Otro antecedente importante es la presentación de
tes personales y familiares es esencial ya que, algunas osteoartritis nodal, osteoporosis, gota y síndromes de
veces, el paciente puede omitir inicialmente esta infor- hipermotilidad. En algunas familias se puede observar
mación por considerar que no tiene relación. una alta incidencia de enfermedades reumatológicas, tales
Personales patológicos. Es de gran importancia co- como artritis reumatoide, lupus eritematoso y síndrome
nocer los diferentes antecedentes del paciente porque de Sjögren.30
algunos de ellos pueden ser la clave en el diagnóstico Infecciosos. Algunas infecciones virales o bacterianas
actual, por ejemplo: en el caso de convulsiones o trom- se han visto implicadas en la etiopatogenia de las enfer-
bocitopenia de origen sin aclarar cuando se sospecha medades reumáticas, como el síndrome de fatiga crónica,
lupus eritematoso sistémico; el reflujo gastroesofágico la artritis reactiva y el lupus eritematoso.34-36
refractario a tratamiento en pacientes con escleroder-
ma; el dolor lumbar crónico o episodios intermitentes de Etapa final
artritis se asocian a espondiloartropatías; las trombosis Esta es una fase explicativa, en la cual se expone la
arteriales o venosas sin etiología aclarada que podrían conclusión, o sea, el diagnóstico, mediante el análisis y
corresponder al síndrome antifosfolípido.24,25,29 la interpretación de la información suministrada por el
Ginecoobstétricos. Los abortos repetidos, sin causa paciente. En ella se resuelven las preguntas y dudas del
establecida, los episodios de preeclampsia grave o la in- enfermo, aunque algunas veces éste puede no tener clari-
fertilidad no atribuible a causas ginecológicas sugieren dad todavía sobre la información que se ha suministrado
la presencia de síndrome antifosfolípido.29 La edad de la o se encuentra tan agobiado que no puede hacer la for-
menopausia y la ausencia de terapia de reemplazo hor- mulación de los interrogantes que tiene.
monal, se relacionan con riesgo de osteoporosis.30 Por tanto, es útil proporcionar una información clara
Tóxicos. El consumo de alcohol se asocia con artritis y precisa, permitir que el paciente tenga tiempo de re-
gotosa y, además, incrementa el riesgo de toxicidad de flexionar y, luego, en una segunda consulta, resolver los
algunos medicamentos, como los antiinflamatorios no interrogantes que puedan surgir. Es frecuente que, cuan-
esteroides, el metotrexate, la leflunomida y la azatioprina, do el diagnóstico corresponde a una enfermedad poco
entre otros. El tabaquismo se ha relacionado con mayor conocida, el enfermo necesite varias consultas para su
gravedad de algunas enfermedades como la artritis reu- explicación e, incluso, en los pacientes de edad avanzada,
matoide y el lupus.31,32 es necesario contar con el apoyo familiar.3-6
Alérgicos. La presencia de alergia puede asociarse con
algunas vasculitis como el síndrome de Churg-Strauss. En
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overview.html
• www.uptodate.com/physians/
rheumatology_primary.asp
• www.rheumatologyrounds.ca
[156]
16
ex a men clínico
del paciente reum ático
Juan J. Canoso
E l reumatólogo experimenta un doble reto en su prác-

tica diaria. Como internista, debe ser capaz de diferenciar
16.2). Y, en una mujer sin examen ginecológico reciente,
palpar las mamas, y en un hombre que no haya tenido un
las enfermedades reumáticas del resto de la patología y, tacto rectal, palpar la próstata. Cuánta satisfacción pro-
como experto en procesos dolorosos regionales, debe porciona y cuánto eleva nuestro perfil como clínicos en-
distinguir los problemas que le competen (aquellos que contrar ese tumor que pasó desapercibido en exámenes
puede aliviar o curar) de cuadros ortopédicos que por su previos. ¡Qué sublime es nuestro oficio que nos brinda
naturaleza requieren un enfoque quirúrgico.1,2 la oportunidad de combinar el ejercicio intelectual más
El examen clínico ha de ser, entonces, completo (sin elevado de la ciencia médica, la medicina interna, con la
dejar áreas sin explorar) y a la vez plástico, extensible en precisión anatómica de los síndromes regionales!
este o aquel aparato o sistema, cuando la historia clínica
y el examen físico básico lo sugieran. Por ejemplo, si una E x a m en cl í nico y musc u lo
paciente no tolera el decúbito horizontal y mejora cuando esquelético bá sicos
se sienta, debiera encenderse el foco rojo y llevarnos, con Para ser exitoso, el examen clínico básico se debe
la espontaneidad del oficio adquirido en duras jornadas efectuar de la misma manera en todos los pacientes, tan-
de estudio, trabajo y reflexión, a observar sus venas del to en los que consultan por un complejo cuadro multi-
cuello y por tanto identificar un galope, un refuerzo del sistémico como en aquellos que lo hacen por un juanete.
segundo ruido pulmonar, un roce pericárdico o un pul- En la exploración no se debe examinar al principio, sino
so paradójico; además, auscultar con atención las bases al final, la zona que duele, por aquello de no dejar de
pulmonares, palpar el hígado buscando crecimiento, contemplar el bosque por la proximidad del árbol, la que
sensibilidad y reflujo y buscar con acuciosidad un ede- evita lo superfluo, lo repetitivo y las rutinas absurdas y
ma periférico. cuyos elementos constitutivos son valorados a la manera
En consecuencia es importante obtener datos adicio- de una escala de Gutman: si esto está bien, el resto del
nales que permiten identificar una insuficiencia cardíaca, sistema ha de estar bien.
una hipertensión pulmonar, una pericarditis o un tapo- El examen clínico básico que el autor efectúa en sus
namiento pericárdico como parte de una enfermedad pacientes tiene un componente general y un componente
reumática o por morbilidad asociada, ya que nuestros musculoesquelético. El examen general incluye peso,
pacientes no son inmunes a otras patologías. Y, si una presión arterial, piel de cara (y después en cada zona
paciente con fibromialgia tiene equimosis en antebrazos explorada), cuello con énfasis en los grupos ganglionares
e hipertensión arterial, que la misma brújula nos lleve a y glándula tiroides, axilas, mamas si la paciente no ha
identificar un cambio en la fisonomía, un cuello de búfalo sido examinada en los últimos 12 meses, auscultación
y una obesidad de tronco; y por tanto, obtener un nivel cardíaca y pulmonar, palpación de abdomen (reparando
de cortisol y una tomografía computarizada abdominal en hígado, bazo, aorta y fosas ilíacas), tacto rectal si el
para diagnosticar un adenoma suprarrenal cuya resección paciente no ha sido examinado en los últimos 12 meses,
cure tanto el Cushing como la fibromialgia (figuras 16.1 y pulsos y reflejos de los cuatro miembros.
[157]
Figura 16.1. Paciente
de 56 años referida
para evaluación de
fibromialgia de dos
años de evolución.
Su facies, algunas
equimosis de
miembros superiores F i g u r a 1 6 . 2 . Un
y la presencia de año después de
hipertensión sugirieron la extirpación
un síndrome de laparoscópica
Cushing; (con permiso de un adenoma
de la paciente). suprarrenal,
la paciente ha
recuperado su
aspecto habitual y
no tiene fibromialgia
(hasta el momento,
seguimiento de 3
años); (con permiso
de la paciente).
T a b l a 1 6 .1 . E x a m e n m u s c u l o - e s q u e l é t i c o b á s i c o : m a r c h a , p o s t u r a , e x a m e n a r t i c u l a r y e x a m e n m u s c u l a r
1. Marcha y postura Inspección del paciente mientras entra al consultorio, se sienta, se para y gesticula
2. Articulaciones Manos: palmas hacia abajo, estirar los dedos; palmas hacia arriba, (1) flexionar los dedos y (2) tocar con el pulgar
la base del meñique
Muñecas: flexionar, extender, desviar cubitalmente y desviar radialmente
Codos: flexionar, extender, pronar y supinar el antebrazo
Hombros: abducir (en el plano de la escápula), rotar internamente y externamente
Articulaciones temporomandibulares: abrir la boca, protruir la mandíbula, desviar la mandíbula a un lado y al otro
Cuello: flexión anterior y posterior, rotación derecha e izquierda, flexión derecha e izquierda
Columna dorsal: expansión inspiratoria
Columna lumbar: flexión anterior que incluya la maniobra de Schober (*), flexión posterior, flexión izquierda y flexión derecha
Caderas: paciente en posición supina, flexionar cadera y rodilla reteniendo la rodilla opuesta sobre la mesa de examen; con el
muslo a 90º y usando la rodilla como pivote, desviar la pierna hacia fuera (rotación interna) y desviar la pierna hacia adentro
(rotación externa)
Rodillas: flexión ya ha sido investigada; con la mano no dominante todavía en la rodilla, extender la pierna;
buscar crepitación patelofemoral; buscar derrame (**)
Tobillos: flexoextensión, desviación en valgo y desviación en varo
Mediotarsianas: rotación axial del antepié
Metatarsofalángicas: compresión de cada metatarsofalángica entre el índice y el pulgar
3. Examen muscular Flexores de los dedos: apretar los tres dedos medios del examinador
Flexores y extensores del codo: con el codo a 90º, flexionar y extender contra la resistencia del examinador
Abductores del hombro: con los brazos en la horizontal, resistir la presión del examinador
Flexores del cuello: con el paciente acostado, elevar la frente contra los dedos del examinador; con el paciente sentado,
presionar con la mandíbula contra la mano del examinador
Musculatura abdominal: con el paciente acostado, pedirle que se siente
Flexores del muslo: con el paciente acostado, elevar el muslo contra la resistencia del examinador
Flexores plantares del pie: con el paciente acostado, presionar el antepié contra la resistencia del examinador
4. Palpación de puntos (ver capítulo 97 de fibromialgia)
hipersensibles o
fibromiálgicos
* La prueba de Schober estima la elongación lumbar en flexión anterior. Con el paciente de pie, se traza una línea horizontal que una las depresiones
de Venus (las fosas en el tejido graso presentes en ambos lados a unos 3 cm de la apófisis espinosa de L5) y se marca la intersección de esta línea
con la columna lumbar (punto a). Se marca ahora la piel sobre la línea media 10 cm proximal al punto anterior (punto b). Se solicita al paciente
flexionarse al frente con las rodillas extendidas. Un incremento en la distancia (ab) de 5 o más cm indica una movilidad lumbar normal.
** Si hay dolor anterior, busque el signo del roce patelofemoral; si hay derrame, busque un quiste de Baker; si hay derrame o
crepitación, busque inestabilidad lateral, inestabilidad anteroposterior e irregularidad compartamental.
[158]
Examen clínico del paciente reumático
El examen musculo-esquelético evalúa la marcha y la pulmonar? ¿Hay datos adicionales de un síndrome de
postura -observadas desde que el paciente entró al consul- ansiedad?
torio- más el examen de manos, puños, codos, hombros,
columna cervical, columna lumbar, caderas, rodillas, to- Piel y faneras
billos y articulaciones subtalares, mediotarsianas y meta- El enrojecimiento malar sugiere lupus eritematoso
tarsofalángicas, y finaliza con una evaluación muscular sistémico, pero hay dos entidades que deben excluirse,
somera y la palpación de los puntos fibromiálgicos1,3-5 la rosácea y la dermatitis seborreica. A la primera la dis-
(tabla 16.1). tinguen su distribución en frente, mentón y cuello y las
En cada punto del examen básico puede haber ha- típicas exacerbaciones por las emociones y el alcohol; y,
llazgos que nos enfrentan con una gama de entidades a la segunda, su localización en cejas, puente y lados de
clínicas sin parangón en otras especialidades médicas la nariz y surco nasolabial.
y que requieren un análisis semiológico subsiguiente, o Las induraciones y los surcos cerebriformes sugieren
extensiones, las cuales pueden ser generales o muscu- linfoma, amiloidosis y reticulohistiocitosis multicéntri-
loesqueléticas. ca, aunque en nuestro medio probablemente se trate de
Por ejemplo, si el contexto sugiere una enfermedad una lepra.
multisistémica o infección, se mide la temperatura; si se Por el pelo frontal corto, fragmentado y en tirabuzón,
sospecha vasculitis de grandes vasos o síndrome antifos- más una alopecia arratonada, se sospecha lupus eritema-
folípido, se palpan las arterias temporales y faciales, se toso sistémico. Al observar las uñas, el cuero cabelludo,
auscultan las grandes arterias y se determina la presión los surcos retroauriculares, el ombligo y el surco inter-
arterial en ambos miembros superiores; todos ellos son gluteo, se puede identificar una psoriasis oculta.
ejemplos de extensiones generales. Y no se debe omitir la inspección lateral de las uñas
Por el contrario, si el paciente presenta una limitación ni la palpación del lecho, ya que la disminución del án-
aislada del codo derecho, este hallazgo lleva a profundi- gulo ungular y una consistencia esponjosa del lecho son
zar el examen musculo-esquelético -extensión musculo- componentes precoces del hipocratismo digital (figura
esquelética- para distinguir si se trata de una limitación 16.4).
obstructiva o inflamatoria, y si se tratare de esta última, En la piel de los dedos se encuentra la esclerodactilia,
a la extensión general pertinente, por ejemplo, de piel a veces muy sutil, de la escleroderma, de los síndromes
para identificar una psoriasis oculta. de superposición y de la fibrosis diabética. Si hay pápulas
Por supuesto que el uso de extensiones es espontáneo, en los nudillos (signo de Gottron) y eritema sobre los
inmediato y en muchos casos reflejo; más que un sistema, tendones extensores, se considera la dermatomiositis,
es una forma de interpretar la labor diaria del clínico. Las mientras que la rugosidad y la fisuración en el pulgar
interrelaciones entre el examen clínico y sus extensiones, y el índice (manos de mecánico) sugieren la polimio-
y de las extensiones generales con las musculo-esqueléti- sitis asociada con el anticuerpo anti-Jo1. La inspección
cas, se muestran en la figura 16.3. oftalmoscópica de las asas capilares periungueales pro-
porciona datos diagnósticos adicionales en la dermato-
E x t ensiones del miositis y evidencia concluyente en la escleroderma. Las
e x a men gener a l hemorragias subungueales en astilla sugieren síndrome
antifosfolípido, poliangeítis microscópica, endocarditis
Signos vitales infecciosa y enfermedad ateroembólica.
Fiebre. ¿Es la frecuencia del pulso adecuada a la tem- En la piel de las zonas declives (piernas y regiones
peratura? Y si no lo es, ¿se considerará una fiebre tifoidea glúteas del paciente en cama) se puede encontrar el
en lugar, o además de, una afección multisistémica? púrpura palpable de las vasculitis de pequeños vasos.
Bradicardia. ¿Se trata de un hipotiroidismo o de un Una livedo reticularis es un argumento sólido a favor
bloqueo AV por espondiloartropatía? del síndrome antifosfolípido, pero con la inespecifici-
Taquipnea y componente pulmonar del segundo ruido dad característica de la reumatología es también un
cardíaco acentuado. ¿Hay livedo reticularis, hemorragias hallazgo en el lupus eritematoso sistémico, la panar-
en astilla, insuficiencia venosa u otros datos de síndrome teritis nodosa, la crioglobulinemia y la enfermedad
antifosfolípido que sugieran tromboembolismo pulmo- ateroembólica.
nar? ¿Hay esclerodactilia o edema de manos que sugieran Por último, las úlceras de las piernas son caracterís-
enfermedad mixta del tejido conjuntivo o escleroderma ticas de las vasculitis necrosantes, pero también se ob-
que lleve a considerar hipertensión pulmonar? servan en artritis reumatoide, síndrome antifosfolípido,
Taquipnea y segundo ruido cardíaco normal. ¿Hay enfermedad inflamatoria intestinal crónica y en el fenó-
estertores crepitantes que indiquen edema o fibrosis meno de Lucio de la lepra.
[159]
Extensiones generales
Examen general básico
Examen
musculo-esquelético
básico
Extensiones
musculo-esqueléticas
F i g ura 16.3. Interrelaciones entre la Figura 16.4. Paciente de 62 años evaluado por artralgias de tobillos y muñecas y edema
exploración básica y sus extensiones. distal de piernas de dos meses de evolución. La pérdida del ángulo ungueal y una consistencia
esponjosa del lecho ungueal llevaron a obtener una radiografía de tórax que mostró una masa
paracardíaca derecha de 4 x 5 cm. Broncoscopia: cáncer pulmonar. Tratamiento quimioterápico
y cirugía extensa. No hay evidencias de tumor en el seguimiento de 4 años.
Ojos sinusitis, sugiere síndrome de Wegener; la resequedad

La epiescleritis sugiere artritis reumatoide, policon- y las costras nasales, síndrome de Sjögren y afecciones
dritis, granulomatosis de Wegener y enfermedad infla- que como el lupus eritematoso sistémico, la artritis reu-
matoria intestinal crónica; la necrosis, el adelgazamiento matoide, la enfermedad mixta del tejido conectivo y la
y los nódulos en la esclerótica sugieren artritis reuma- escleroderma que cursan con Sjögren secundario.
toide, síndrome de Wegener, poliarteritis, tuberculosis,
enfermedad inflamatoria intestinal crónica y sarcoidosis; Boca
la uveítis aguda sugiere espondiloartropatía; las pupilas La resequedad, la retracción de las encías y las caries
irregulares, amiloidosis AL; el cristalino excéntrico, el sugieren síndrome de Sjögren; la macroglosia, amiloido-
síndrome de Marfán; las cataratas, el uso prolongado sis AL, mixedema, acromegalia y linfangioma; las zonas
de glucocorticoides; la panuveítis, la uveítis posterior y induradas y dolorosas, síndrome de Wegener y la lengua
la arteritis de la retina, enfermedad de Behçet (también quemante es sugestiva de candidiasis oral.
hipopión) y enfermedad de Whipple; los exudados al-
godonosos de la retina (exudados blancos avasculares), Cuello
lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípido, Una glándula tiroides engrosada, nodular o no, en un
retinopatía diabética, insuficiencia renal, tratamien- contexto reumatológico obliga a considerar una tiroiditis
to con interferón e infección por citomegalovirus; las de Hashimoto. La distensión venosa yugular sin colap-
manchas de Roth (hemorragias de la retina con centro so inspiratorio (signo de Kussmaul) sugiere pericarditis
blanco) sugieren candidemia y endocarditis bacteriana constrictiva -la pericarditis está siempre a la vuelta de la
subaguda. esquina para el reumatólogo- por artritis reumatoide,
lupus eritematoso sistémico, tuberculosis, cáncer, uremia
Nariz y senos paranasales o causa desconocida. Se considerará también un tapo-
La perforación del tabique con depresión del puente namiento pericárdico, en el cual durante la inspiración
nasal (nariz en silla de montar) o sin ella sugiere síndrome el pulso arterial se colapsa o el tensiómetro registra una
de Sjögren, artritis reumatoide, síndrome de Wegener, caída de 10 o más milímetros. Las adenomegalias pos-
lepra, uso crónico de vasoconstrictores -especialmente, teriores aparecen en el lupus eritematoso sistémico, el
cocaína (el examen repetido del paciente puede mostrar síndrome de Kikuchi y la rubéola. Un ganglio supracla-
el polvillo blanco revelador de la adicción)- y exposición vicular duro es indicio lamentable de cáncer de mama,
al cromo; la obstrucción nasal, el moco hemático y la pulmón o estómago.
[160]
Tórax La hepatomegalia en un paciente con síntomas arti-
El examen del tórax, incluidas las estructuras pa- culares sugiere hepatitis autoinmune, cirrosis biliar pri-
rietales, es de primordial importancia en la evaluación maria, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide,
reumatológica. Por ejemplo: 1) en una paciente con dolor linfoma, amiloidosis AA y AL, síndrome de Budd-Chiari
torácico unilateral, el examen de la piel paravertebral de- por síndrome antifosfolípido y otros estados de hipercoa-
muestra, días después, la erupción típica del herpes zós- gulabilidad o metástasis hepáticas.
ter; 2) en un joven con monoartritis de rodilla, el hallazgo La esplenomegalia se observa en lupus eritematoso
de hipersensibilidad interespinosa (entesitis) dorsal alta sistémico, artritis reumatoide, anemia hemolítica auto-
sugiere una espondiloartropatía; 3) en otro paciente, el inmune, linfoma y amiloidosis AA o AL.
dolor precordial con múltiples evaluaciones negativas y la La palpación y la auscultación de la aorta abdominal
hipersensibilidad manubrioesternal conducen al mismo adquieren una importancia fundamental en el síndrome
diagnóstico; 4) en una anciana con dolor torácico difuso, de Ehlers Danlos, el síndrome de Marfan, la arteritis de
radiografías y proteinograma electroforético normales e Takayasu, la arteritis de células gigantes y el síndrome
hipersensibilidad costal conduce a una gammagrafía ósea de Cogan.
que muestra hallazgos de osteomalacia.
Un roce pericárdico en un contexto reumatológico Genitales externos
sugiere lupus eritematoso sistémico o artritis reumatoide; El examen de los genitales externos se practica cuando
el diagnóstico diferencial incluye síndrome de Sjögren, se considere un síndrome de Behçet (úlceras de pene,
escleroderma, fiebre reumática, infección viral, pericar- vagina y vulva), artritis reactiva (balanitis circinada,
ditis aguda idiopática, infarto agudo del miocardio y, flujo), psoriasis (lesiones en glande), gonococemia (se-
excepcionalmente, una enfermedad intestinal crónica creción purulenta), orquitis uni o bilateral (poliarteritis
inespecífica o una enfermedad de Whipple. nodosa, lepra) y cuando se busca una neoplasia primaria
Los soplos cardíacos orgánicos ocurren en el síndrome en pacientes con nódulos pulmonares o con un posible
antifosfolípido, lupus eritematoso sistémico, espondiloar- síndrome paraneoplásico.
tropatía, policondritis, valvulopatía reumática, calcifica-
ciones valvulares y anomalías valvulares congénitas. Sistema nervioso
Los estertores pulmonares crepitantes indican in- La parálisis facial, uni o bilateral, sugiere sarcoidosis
suficiencia cardiaca, enfermedad pulmonar intersti- y enfermedad de Lyme, entidades de aparición excepcio-
cial, microatelectasias y bronquiectasias. La matidez a nal en nuestro medio. El nervio trigémino (hipoestesia
la percusión evidencia un derrame pleural por artritis peribucal uni o bilateral) se afecta frecuentemente en la
reumatoide o lupus eritematoso sistémico, o por causas escleroderma y la enfermedad mixta del tejido conectivo.
no reumatológicas tales como insuficiencia cardíaca, El síndrome de Brown, una diplopía vertical por teno-
mixedema, tuberculosis, neumonía bacteriana o viral, sinovitis con acortamiento del oblicuo superior, inclu-
infarto de pulmón, cáncer, quilotórax y procesos sub- ye entre sus causas la artritis reumatoide y la poliartitis
diafragmáticos que incluyen cirrosis hepática con ascitis, crónica juvenil.
pancreatitis, absceso subfrénico y tumores benignos de Las cefaleas causadas por lesiones cervicales altas
ovario (síndrome de Meigs). como la subluxación atlanto-axoidea (artritis reuma-
En fin, un roce pleural puede deberse a lupus eritema- toide, espondilitis anquilosante), el síndrome de la odon-
toso sistémico, artritis reumatoide, tuberculosis, neumo- toides coronada (crowned dens syndrome), las masas
nía, infarto de pulmón o neoplasia. inflamatorias crónicas (causadas, como el anterior, por
cristales de CPPD) y la osteoartritis occipito-atlantoidea
Abdomen y atlanto-axoidea se perciben en la región retromastoi-
El dolor abdominal que se irradia a la espalda se aso- dea/suboccipital. Por el contrario, en lesiones bajas, que
cia con inquietud y obliga al paciente a sentarse, sugiere generalmente afectan los cuerpos vertebrales C4-C7,
pancreatitis, entidad generalmente causada por litiasis el dolor de cuello es posterolateral y se exacerba por la
biliar o alcoholismo, pero que ocasionalmente complica flexión homolateral en la osteoartritis facetaria o unco-
al lupus eritematoso sistémico, el síndrome antifosfolí- vertebral y por la flexión contralateral en las cervicalgias
pido, las vasculitis necrosantes, la insuficiencia renal, la musculares.
hipercalcemia y el uso de azatioprina, diuréticos tiazídi- El signo de L’hermitte, una sensación de descarga
cos, furosemida, contraceptivos orales, ácido valproico, eléctrica o lluvia de parestesias que se extiende a lo largo
paracetamol (fenacetina), salicilatos, AINE e inhibidores de la columna o los miembros con la flexión anterior del
de la ECA, medicaciones todas de uso frecuente en reu- cuello, indica mielopatía cervical. Sus causas incluyen
matología. espondilosis, hernia discal, síndrome antifosfolípido, es-
[161]
clerosis múltiple, tumores, deficiencia de vitamina B12, erecta con ligera flexión anterior –observen cómo ca-
irradiación espinal o tratamiento con cisplatino. minan los viejos apoyándose en el bastón- orienta hacia
Una ciática debe ser claramente diferenciada del do- una estenosis lumbar (canal estrecho).
lor posterior de pierna por contractura de los músculos
isquiotibiales -hallazgo frecuente en la espondilitis an- Examen articular
quilosante y la espondilolistesis-, la pseudociática del sín- Antes de una descripción más detallada del examen
drome trocantérico y la irradiación del dolor sacroilíaco articular, vale la pena recordar algunos principios se-
y facetario (tabla 16.2). Existe, además, la “maniobra de miológicos fundamentales:
Lasègue invertida” que se explora en la posición prona. 1) En las artritis agudas y en los derrames a tensión,
La maniobra consiste en elevar (hiperextender) la pierna las articulaciones adoptan posiciones antálgicas especí-
afectada. El dolor y las parestesias en la cara anterior ficas para cada articulación. En ellas, la capacidad ar-
del muslo indican radiculopatía de L3/4 o neuropatía ticular es máxima y, la presión intrarticular, mínima
femoral. (tabla 16.3).
2) Mientras que en las articulaciones superficiales
E x t ensiones de l a (por ejemplo, la acromioclavicular) el dolor es local, en
e x plor ación las profundas se percibe distalmente. Así, en la artritis
musc u lo -esqu el ét ic a glenohumeral duele en la región deltoidea y, en la coxo-
femoral, en la ingle, la cara anterior del muslo y, a veces,
Marcha y postura la rodilla.
Un apretón de manos cauteloso, una marcha antálgi- 3) En la artritis duelen todos los extremos de movi-
ca, una ligera flexión anterior del tronco, cuál de los pies miento –el proceso afecta la totalidad del cilindro cap-
apoya el paciente para subir a la mesa de examen, todo sular- mientras que en las bursitis, las tendinitis y otros
se registra y todo cuenta. Si hay síntomas axiales o de procesos de tejidos blandos, el dolor es sectorial.
caderas, es importante medir la longitud de las piernas y 4) En la artritis, los movimientos resistidos son indo-
determinar si hay alteraciones estáticas y dinámicas de la loros mientras que en las tendinitis causan dolor.
columna vertebral. Para medir los miembros inferiores 5) En la artritis, los movimientos activos y pasivos
se utilizan los siguientes métodos: 1) paciente acostado; están limitados por igual. En la tendinitis o la tenosino-
con una cinta métrica se mide la distancia entre la espina vitis, el movimiento activo está limitado pero el mismo
iliaca anterosuperior y el extremo del maléolo medial; movimiento efectuado en forma pasiva no lo está.
2) paciente de pie; se determina la altura relativa de las 6) La detección clínica de los derrames articulares
crestas iliacas. Una diferencia de longitud mayor de 2 cm depende de varios factores: situación de la articulación
por cualquiera de estos métodos es significativa. (superficial o profunda), accesibilidad (toda su circun-
La columna vertebral se examina en la posición erecta ferencia o parte de ella), tamaño de la articulación, re-
y durante la flexión anterior. Si hay escoliosis, al inicio de sistencia de las estructuras capsulares y volumen del
la flexión aparece o se acentúa un abombamiento lumbar derrame. Así, los derrames en las articulaciones inter-
que coincide con la convexidad de la curva. Una postura falángicas distales son muy difíciles de detectar por su
T a b l a 1 6 . 2 . D i a g n ó s t i c o d i fe r e n c i a l d e l a c i á t i c a
C i á t i c a C o n t r a c t u r a d e S í n d r o m e S í n d r o m e
m ú s c u l o s i s q u i o t i b i a l e s t r o c a n t é r i c o facetario o sacroilíaco
Localización Glúteo, Posterior en muslo y Lateral en cadera, Glúteo, muslo

de síntomas muslo posterior, pierna sin llegar a pie muslo y a veces posterior
pierna posterolateral pierna
L5: dorso de pie
S1: maléolo lateral
y planta
Parestesias + (-) (-) (-)
Lasègue + +* (-) (-)
Pérdida de Aquiliano (-) (-) (-)
reflejos (S1)
*falso Lasègue: flexionando la rodilla y dorsiflexionando el pie no se reproducen los síntomas
[162]
Ta b l a 16 . 3 . P o s i c i o n e s a r t i c u l a r e s e s p o n tá n e a s mar, no pueden extenderse. Esto puede indicar rotura
en l as artritis agudas tendinosa o que los tendones se han deslizado a los valles
Metacarpofalángicas: Desviación cubital, semiflexión intermetacarpianos y actúan como flexores. Es muy fácil
Muñeca: Neutra distinguir la rotura del desplazamiento. Se reubican los
Codo: Semiflexión (30-75º) dedos en su lugar original (requiere a veces cierta fuerza)
Hombros: Abducción (30-60º) y se pide al paciente que los extienda. Si lo logra, no hay
Cadera: Flexión (30-65º), rotación externa (15º) rotura tendinosa. Si no, puede tratarse de una rotura ten-
y abducción (15º) dinosa o de debilidad muscular por compresión del nervio
Rodilla: Semiflexión (30-60º) interóseo posterior en la región del codo.
Tobillo: Flexión plantar (15º) Para distinguir entre rotura y debilidad, se le solicita
Astragalocalcánea: Neutra al paciente que pasivamente flexione y extienda (dorsi-
flexión) la muñeca. Normalmente, durante la extensión
pasiva de la muñeca (compruébelo el lector en su mano)
pequeño tamaño y la resistencia capsular. Los de las in- los dedos se semiflexionan y durante la flexión se extien-
terfalángicas proximales, articulaciones más grandes y den. Estos movimientos ocurren porque en extensión
accesibles por sus cuatro lados, se detectan con facilidad. la convexidad palmar de la muñeca acorta los tendones
Los de las metacarpofalángicas, palpables por tres lados, flexores y porque en flexión la convexidad dorsal acorta los
ocupan una posición intermedia. La muñeca muestra los extensores. Si el o los dedos en cuestión no se extienden,
derrames dorsalmente, el codo lateralmente, y el hombro, hay rotura tendinosa.
si el derrame es grande, anteriormente. Las articulaciones
acromioclavicular y la esternoclavicular exhiben poco Muñecas
los derrames por estar semiocultas y por la densidad de Si el examen básico muestra restricción o dolor, se
su cápsula. oprime el dorso de la articulación. La hipersensibilidad
Los derrames coxofemorales no son accesibles en es un dato diagnóstico valioso en la sinovitis de la muñeca.
el examen físico y requieren, para su demostración, de Si el paciente ha mencionado parestesias nocturnas de la
métodos de imagen, en especial, el ultrasonido. Los de- mano, se efectúan las maniobras de Tinel y de Phalen.
rrames de rodilla flanquean la rótula a la manera de una La maniobra de Tinel consiste en percutir con suavidad
U invertida, los de tobillo son anteriores y los de las me- el nervio mediano a su entrada en el canal del carpo. El
tatarsofalángicas son dorsales. sitio es fácilmente identificable ya que el mediano transcu-
Para el reumatólogo es fundamental aprender a rre entre los tendones del palmar largo y del flexor radial
apreciar derrames pequeños cuya aspiración es parti- del carpo y el límite proximal del retináculo flexor está
cularmente útil en el diagnóstico de las artropatías por indicado por el pliegue de la muñeca.
microcristales. En la maniobra de Phalen las muñecas se mantienen
flexionadas por un minuto. La aparición de parestesias
Manos en el pulgar, el índice y el medio es diagnóstica de un
El examen básico indicará si algún dedo se flexiona síndrome del túnel del carpo (ver el capítulo 95).
incompletamente o si hay déficit de oposición. Si algún Un dato útil adicional es un abultamiento del canal
dedo no llega a la palma, el siguiente paso es determinar del carpo que asciende algunos centímetros a lo largo del
si el problema es tendinoso (con ayuda, hace contacto) o flexor cubital del carpo (signo de la salchicha). Cuando
articular (a pesar de la ayuda no hace contacto). Y si es el dolor de la muñeca afecta la cara radial de la articula-
articular, si es por déficit en la articulación metacarpo- ción, el diagnóstico diferencial incluye la tenosinovitis de
falángica, la interfalángica proximal o la interfalángica De Quervain6, la osteoartritis trapecio-metacarpiana y la
distal; esto se determina por la flexión pasiva de cada una neuropatía de la rama superficial del radial (síndrome del
de estas articulaciones. A las tendinopatías flexoras las brazalete o de Wartemberg).
distingue el engrosamiento nodular o difuso de la vaina
digital. Si hay déficit de oposición puede tratarse de un Codos
problema en la articulación interfalángica, la metacarpo- Si hay déficit del movimiento es importante deter-
falángica o la articulación basal del pulgar (pasivamente minar si se trata de un proceso articular difuso o de un
no hace contacto) o de atrofia muscular (pasivamente proceso obstructivo intra o extrarticular. Un déficit de
hace contacto), por ejemplo, en un síndrome avanzado extensión con flexión normal y un déficit de flexión con
del túnel del carpo. extensión normal sugieren que algún tejido se ha inter-
En el examen de una mano reumatoide, a menudo los puesto como cuña en la fosa olecraniana o en la región
dedos anular y meñique, con desviación cubital y pal- bicipital, respectivamente. Este tipo de obstrucción puede
[163]
ser causado por un condroma, un quiste o una tumora- determinar si existe pinzamiento (ver capítulo 100). Los
ción maligna; un estudio imaginológico es fundamental dolores persistentes (día y noche), quemantes y la pre-
previo a la cirugía en estos pacientes. Por otro lado, en sencia de hormigueos o hipoestesia obligan a considerar
una sinovitis, por ejemplo, en la artritis reumatoide, el una causa neurológica.
déficit de movimiento afecta la flexión, la extensión y la En casos de dolor superior, el primer paso es determi-
pronosupinación. nar si hay hipersensibilidad acromioclavicular o esterno-
En la sinovitis del codo, la tumefacción articular es clavicular o alguna patología de la fosa supraclavicular,
difusa pero predomina lateralmente en el espacio com- por ejemplo, una adenomegalia dolorosa. Si no hay nada
prendido entre el epicóndilo y la apófisis olecraniana. de esto, el segundo paso es evaluar la flexión homo y
Una bursitis olecraniana aguda puede también causar contralateral de la columna cervical para descartar dolor
una tumefacción difusa del codo (ver el capítulo 94). La proyectado y contractura muscular, respectivamente. Si
diferenciación entre esta entidad y una artritis aguda se los movimientos de cuello no reproducen el dolor, el ter-
basa en el análisis de la extensión pasiva: en la bursitis la cer paso es investigar una posible causa diafragmática. Se
extensión del codo es completa e indolora, en una artritis, le pide al paciente que respire profundamente. Si duele,
es imposible. es probable que exista un proceso pleural, diafragmático
o subdiafragmático que irrita el nervio frénico.
Hombros
El dolor de hombro se percibe lateralmente en la re- Articulaciones temporomandibulares
gión deltoidea o en su cara superior en la región supra- El dolor unilateral con chasquido indica daño me-
clavicular (figuras 16.5 y 16.6). cánico, un síndrome temporomandibular o, rara vez,
En casos de dolor lateral puede tratarse de una artritis una condromatosis sinovial o una sinovitis vellonodu-
glenohumeral o de un hombro congelado, de un proceso lar pigmentada. El compromiso bilateral, especialmente
patológico en el manguito de los rotadores o de un dolor cuando predomina al despertar y mejora en el curso de
neuropático (siringomielia, radiculopatía, herpes zóster, la mañana, indica sinovitis.
neuropatía supraescapular, neuropatía del axilar). En la
artritis glenohumeral y en el hombro congelado hay li- Columna cervical
mitación universal del movimiento. Si los movimientos La flexión anterior y posterior, la rotación derecha e
pasivos son normales se evalúan los movimientos resis- izquierda y la flexión derecha e izquierda involucran la
tidos de abducción, rotación externa y rotación interna totalidad de la columna cervical. Los dolores contralate-
para identificar tendinitis6, y el arco de elevación y las rales a estos movimientos son generalmente musculares y
maniobras de Neer y Hawkins (con sus limitaciones) para los dolores homolaterales, generalmente osteoarticulares.
-2 -2
AC
'( '(
StCL
Figura 16.5. Dolor que se origina F i g u r a 1 6 . 6 . Dolor que se

en las estructuras derivadas origina en estructuras derivadas
del segmento C5: articulación del segmento C4: articulaciones
glenohumeral (GH), manguito acromioclavicular (AC) y
rotador (MR) y bursa subacromial; esternoclavicular (StCL), centro
A: anterior; P: posterior (resumen de frénico del diafragma, además
observaciones de Kellgren) de irradiación de patología de
columna cervical y de procesos
locales de la fosa supraclavicular;
! 0 A A = anterior; P = posterior
P
(resumen de observaciones de
Kellgren).
[164]
Entrando en finezas -como corresponde a un reumató- Una maniobra de Schober más o menos normal ayuda a
logo- cuando meneamos la cabeza diciendo “no”, los 40 identificar estos casos.
grados de rotación derecha e izquierda (total, 80 grados) El familiar dolor lumbo/glúteo/femoral posterior, cuyo
ocurren entre el atlas y el axis. Y cuando decimos “sí”, el origen puede ser vertebrodiscal, facetario o sacroilíaco,
movimiento ocurre exclusivamente entre el occipital y el carece de elementos que lo identifiquen. ¿Con qué ele-
atlas. Basado en estos datos fundamentales de anatomía mentos cuenta el clínico para distinguirlos? El más útil
funcional, el reumatólogo decide si requiere estudios adi- es el análisis de la flexión anterior y posterior.7 Un dolor
cionales y a qué nivel. con la localización citada, que aparece o aumenta con
la flexión anterior, es vertebrodiscal. Por el contrario, si
Columna dorsal y caja torácica aparece o aumenta con la flexión posterior, es facetario.
La columna dorsal está virtualmente inmovilizada La documentación de un origen facetario requiere a veces
por la caja torácica. Los reumatólogos y neumólogos me- flexionar la columna hacia un lado y en ese punto agregar
dimos la expansión torácica durante el ciclo respiratorio. la flexión posterior.
Tal expansión es posible por el movimiento costoverte- El dolor sacroilíaco suele ser glúteo/femoral, puede
bral. Una expansión menor de 2,5 cm es un criterio de haber aparecido ya del otro lado (ciática “en balanza”) en
espondilitis anquilosante, pero, en un contexto adecuado, pacientes con espondiloartropatía y sólo en casos agu-
sugiere enfisema. dos las maniobras para las sacroiliacas son positivas.
La hipersensibilidad interespinosa en T3-4 a T6-8 Entre éstas, la que he encontrado útil es la compresión
es frecuente en la espondilitis anquilosante y la artritis del ala iliaca estando el paciente acostado de lado. La
reactiva. Otras causas de sensibilidad espinal incluyen aparición de dolor glúteo agudo certifica el diagnóstico
fracturas por osteoporosis, metástasis vertebrales, mie- de sacroiliítis aguda.
loma múltiple y osteomielitis vertebral. Todas estas cau-
sas, –entesitis, fractura, tumor o infección– tienen como Caderas
denominador común el dolor nocturno. Como en el hombro, el análisis del dolor de cade-
Con respecto a las posibles causas de dolor torácico ra se basa en su localización. Un dolor lateral puede ser
anterior, la anfiartrosis manubrioesternal, las articulacio- irradiado del segmento lumbar o de las sacroiliacas. Más
nes costocondrales y las esternoclaviculares son el blanco frecuentemente se trata de un síndrome trocantérico. Las
favorito en las espondiloartropatías. características semiológicas de este dolor se discuten en
El síndrome de Tietze, para mí una entelequia, la el capítulo 94.
mayoría de las veces resulta ser una manifestación de El dolor coxofemoral generalmente es inguinofemoral,
fibromialgia, un dolor miofascial, una costocondritis por aunque puede haber proyección secundaria al trocánter,
espondiloartropatía, una fisura costal y, excepcionalmen- el glúteo y la rodilla (figura 16.7). El examen coxofemoral
te, una metástasis o una lesión de SAPHO. es sencillo. Se flexiona el muslo (con la rodilla flexionada)
Un diagnóstico diferencial aún más exiguo cabe en la en dirección al pecho, al mismo tiempo que se detiene la
xifodinia y el síndrome del reborde costal (o de la costilla rodilla contralateral contra la mesa de examen. Se regresa
saltarina o del extremo de la décima costilla). Ambos el muslo a 90 grados y, usando la rodilla como pivote, se
síndromes carecen de explicación, no presentan riesgo desvía la pierna hacia fuera (rotación interna) y hacia
para el paciente y se diagnostican por palpación. adentro (rotación externa). Si fuere necesario, se agregan
otros movimientos como la abducción, la aducción y la
Columna lumbar hiperextensión, que requiere que el paciente esté acostado
La columna lumbar, sometida de por vida a una in- sobre el lado contralateral.
versión “contra natura” y a las tremendas cargas que los
miembros superiores que actúan como brazo de palanca Rodillas
le imponen, pronto se desgasta. Ya me he referido a algu- En la rodilla se encuentran el fémur, la tibia y la rótula.
nas alteraciones estáticas del segmento lumbar. El examen Entre la rótula y la tibia, con el miembro en extensión,
dinámico incluye la flexión anterior, muchas veces limita- se observa un abultamiento adiposo infrapatelar. 8 Los
da no por factores anatómicos sino por contractura de los derrames de rodilla ocupan las goteras parapatelares y,
músculos isquiotibiales: bíceps femoral, semimenbranoso proximalmente, la bursa suprapatelar que las conecta. Los
y semitendinoso, todos ellos músculos biarticulares que derrames pequeños, al igual que la grasa infrapatelar, son
extienden la cadera y flexionan la rodilla. Por su peculiar succionados por la articulación al llegar a 15-20 grados
anatomía, la contractura de estos músculos -a menudo de flexión. De allí, la importancia de mantener la rodilla
extrema en la espondilolistesis- impide la basculación extendida para la aspiración articular, particularmente
anterior de la pelvis y simula un déficit de flexión lumbar. en derrames pequeños.
[165]
tobillo permite movimientos de flexión y extensión, la
subtalar interviene en la pronación y la supinación. Hay
otros elementos importantes en la vecindad del tobillo.
#& Por detrás, insertándose en la mitad inferior del calcáneo
#& posterior, está el tendón de Aquiles y en el ángulo entre
ambos, encajada a la manera de una cuña, la bursa retro-
calcánea (ver el capítulo 94).
En la cara medial del tobillo, contorneando el ma-
léolo, se encuentra una corredera osteofibrosa por la que
transcurren tendones, entre ellos el tibial posterior, el
nervio tibial que provee sensibilidad a la planta del pie
y los dedos, y la arteria tibial posterior. Éste es un sitio
de predilección de la tenosinovitis reumatoide, proceso
que debilita y muchas veces causa la rotura del tendón
tibial posterior y, con ella, la súbita aparición de un pie
plano. En la cara inferior del calcáneo, específicamente
en el tubérculo calcáneo medial, se inserta la fascia o
aponeurosis plantar. Esta estructura fibrosa, cuya com-
pleja inserción anterior incluye los dedos, contribuye a
mantener el arco longitudinal del pie. La fascitis plantar
se discute en el capítulo 94.
! 0 Articulación mediotarsiana
Esta articulación, que divide el tarso en dos partes,
contribuye a la pronación y la supinación. En los pies
F i g ura 16.7. Irradiación del dolor coxofemoral (CF); A: anterior; P:
denervados es un sitio de predilección para la artropatía
posterior (resumen de observaciones de Kellgren).
neuropática de Charcot.
Semiológicamente, la rodilla sólo admite movimientos Antepié

de flexión y extensión (en las mujeres es normal un ligero Incluye las articulaciones metatarsofalángicas, las
grado de hiperextensión). El llamado signo del bostezo, bursas intermetatarsianas que separan las cabezas me-
la apertura del compartimiento medial o lateral al forzar tatarsianas adyacentes, los nervios digitales comunes
la tibia en valgo o en varo, respectivamente, indica hiper- (que son plantares con respecto al ligamento intermeta-
laxitud ligamentosa, osteoartritis femorotibial o rotura tarsiano) y las articulaciones interfalángicas proximales
del ligamento colateral. Los ligamentos cruzados limitan y distales. En el antepié debemos distinguir la artritis
el deslizamiento femorotibial anteroposterior. La rotura y metatarsofalángica que duele al comprimir lateralmente
la elongación del ligamento cruzado anterior permiten el el antepié y sagitalmente las metatarsofalángicas, de la
desplazamiento anterior de la tibia. Una lesión similar en bursitis intermetatarsiana, que, como en la anterior, duele
el ligamento cruzado posterior permite el desplazamiento al comprimir lateralmente el antepié y sagitalmente el es-
posterior. La integridad de los ligamentos cruzados se pacio intermetatarsiano, y el neuroma de Morton (fibrosis
evalúa por el signo del cajón. perineural alrededor del nervio digital común), que duele
Los meniscos, asas fibrocartilaginosas ancladas en al comprimir sagitalmente el espacio intermetatarsiano,
la tibia por sus extremos, aumentan considerablemente pero no al comprimir lateralmente el antepie.
la superficie de contacto femorotibial durante la carga. Las articulaciones metatarsofalángicas abultadas, al
El presionar la rodilla con una mano en sentido medial igual que las bursas intermetatarsianas abultadas, son
(estrés en valgo) o en sentido lateral (estrés en varo), al causa frecuente de la separación de los dedos del pie en
mismo tiempo que con la otra mano se le imprime movi- la artritis reumatoide.
mientos de flexión y extensión, permite detectar roturas
de menisco. Examen muscular
La descripción de un examen muscular detallado
Tobillo y articulación subtalar queda fuera de los límites de este capítulo. Sin embargo,
Estas dos articulaciones, integrantes del complejo lo que se busca se encuentra y más vale un algo seguro
del tobillo, tienen una función distinta. Mientras que el que un mucho deseado; el autor examina la fuerza proxi-
[166]
mal y distal en todos los pacientes y, frecuentemente, ha manera como el paciente se incorporó: se puso de lado
encontrado miopatías previamente no diagnosticadas. y trabajosamente se sentó apoyándose en los brazos. La
Sirva de ejemplo esta anécdota: un eminente clínico me concentración de CPK, solicitada a regañadientes, re-
pidió que lo acompañara a ver a un paciente con hepatitis sultó astronómicamente elevada. La crónica elevación
granulomatosa, cuyo estado general se había deterio- de ALT y AST no había sido por hepatitis sino por po-
rado. Completado el examen, me llamó la atención la limiositis.
[167]
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[168]
17
enfoque
diagnóstico
del paciente con monoartritis
Diego Luis Saaibi S.

Federico Rondón
E l edema, el dolor y el enrojecimiento monoarticular

son una consulta frecuente en la consulta externa y los
histor i a clínic a
Una historia clínica debe relatar el tiempo de evolu-
servicios de urgencias. Una anamnesis dirigida, junto con ción y los síntomas que precedieron al cuadro, así como
unos datos básicos del examen físico, ayudan al clínico una descripción detallada de la forma de presentación de
en la decisión de los exámenes de laboratorio y procedi- la inflamación articular y los tratamientos que ha podido
mientos que se deben practicar, para lograr el diagnóstico recibir el paciente.
final del paciente. Si bien existen diferentes causas de mo- Si tomamos la clasificación de enfermedades reuma-
noartritis (tabla 17.1)1-3, el riesgo de una prolongada en- tológicas descrita en el glosario del American College of
fermedad y de una rápida destrucción articular inherente Rheumatology, sin incluir las enfermedades y los síndro-
a la artritis séptica requiere que siempre esta posibilidad mes que se han descrito en la literatura en las últimas dos
sea adecuadamente descartada.4 décadas, tenemos que reconocer que casi todas las en-
fermedades reumatológicas allí descritas eventualmente
M agnit u d del probl e m a pueden iniciarse como monoartritis.7
El 12,8% de las consultas a los servicios de urgencia y el Al orientar el interrogatorio, el clínico buscará deter-
8% de las consultas ambulatorias realizadas en el 2002 en minar si el dolor es articular o o no lo es. Si la causa que
los Estados Unidos se atribuyeron a alteraciones musculo- condiciona la molestia referida es articular, debe existir
esqueléticas.5,6 En el caso de la consulta ambulatoria, más algún grado de inflamación con excepción de las lesiones
de 3,5 millones de consultas fueron por problemas neta- del menisco en la rodilla, los cuerpos libres intraarticu-
mente reumatológicos y, si se considera sólo el ejemplo del lares y algunos casos de tumor sinovial. Por otro lado,
dolor agudo de rodilla, esta entidad fue la causa de 765.000 los problemas no articulares y que generan dolor refe-
consultas ambulatorias en el mismo periodo.6 rido comprometen las estructuras aledañas tales como
las bolsas, los tendones, la entesitis, los músculos y los
ligamentos (figura 17.1).8
En segunda instancia, se debe determinar el área de
mayor dolor y recordar que algunas articulaciones pro-
Figura 17.1.
Paciente ducen dolor referido, como en el caso de la cadera cuyo
con artritis síntoma se describe sobre la ingle o el compromiso de la
reumatoide
de larga data articulación sacroilíaca cuyo dolor se irradia hacia los
que presenta glúteos. Esta descripción del dolor puede orientar tam-
bursitis en la
cabeza del quinto
bién hacia causas extraarticulares. Posteriormente, debe
metatarsiano determinarse si el dolor altera los arcos de movimiento de
como causa de
dolor agudo.
la articulación; por ejemplo, la limitación para la flexión
del codo está presente tanto en la bursitis como en la ar-
tritis, mientras que la extensión pasiva sólo se ve afectada
en los casos de bursitis.9
[169]
Se ha comentado que tener un dolor de origen arti- tritis reumatoide), tofos en el pabellón auricular (artri-
cular implica inflamación per se. Ésta es fácil de apreciar tis por cristales de urato monosódico), xantomas en los
en presencia de calor, edema y rubor sobre la articulación tendones (dislipidemias), eritema nodoso en las piernas
dolorosa o se puede inferir por la descripción de rigidez (infección previa por estreptococo, sarcoidosis, etc.) o
matinal mayor de 30 minutos o la dificultad para reiniciar generalizados (enfermedad de Hansen) (figura 17.5),
movimientos luego de un período de reposo (congela- equimosis y hematomas (diátesis hemorrágica, hemo-
miento articular). En este sentido, se debe señalar que filia), eritema migrans (enfermedad de Lyme), eritema
la inflamación de la rodilla o el codo son más fáciles de marginado (fiebre reumática), eritema facial “en cache-
percibir dado que la piel que recubre la superficie articular tada” (parvovirosis), lesiones purpúricas (púrpura de
normalmente es más fría que la piel de la extremidad; Henoch-Shönlein) e, incluso, el fenómeno de Raynaud
entonces, la inversión de esta relación con presencia de y el livedo reticularis (enfermedad mixta del colágeno,
mayor calor sobre el área de la articulación sugiere in- escleroderma), por nombrar sólo algunos ejemplos.
flamación.
Se debe hacer especial énfasis sobre la cronología de Signos físicos de
los síntomas y determinar el tiempo de evolución de la l a s a rt ropatí a s
enfermedad, dado que la monoartritis aguda (horas a Se debe ser meticuloso en la obtención de los signos,
días) tiene una connotación de urgencia por la necesidad evaluando los cambios de color y en la apariencia general
de descartar una infección. Se debe insistir en investigar de la piel; un eritema se puede observar como una colo-
sobre posibles episodios previos o de menor intensidad ración rosa pálida hasta un violáceo intenso usualmente
que hubieran pasado desapercibidos. Para los casos de circundando el área de la articulación pero, por instantes,
monoartritis crónicas o recurrentes, la presencia de dolor desbordándola tanto en sentido proximal como distal. La
lumbar inflamatorio podría ser indicio de una espondi- apariencia de la piel es usualmente brillante, reflejo de la
loatropatía incipiente (figura 17.2).10 Finalmente, se deben artritis, pero ocasionalmente da la apariencia de “piel de
escudriñar otros síntomas o signos propios de enferme- naranja” cuando predomina el edema del tejido celular
dades sistémicas (tabla 17.1). subcutáneo. Se debe evaluar también en forma global el
entorno de la articulación y de la extremidad afectada
I m porta nci a del e x a m en para identificar posturas anormales, trofismo muscular
físico gener a l en l a y alteraciones en la alineación que, en conjunto, pueden
e va l uac ió n de un pac i e n t e ser indicio de cronicidad de la enfermedad o secuelas de
con monoa rtr itis procesos mórbidos previos. Se debe prestar particular
En todos los pacientes con monoartritis, la inspec- atención para identificar asimetrías en el contorno ar-
ción completa del paciente puede generar información ticular que puedan señalar colecciones, quistes o procesos
suficiente para definir el diagnóstico clínico que desen- extraarticulares más que artritis; esto se debe corroborar
cadenó su inflamación articular. Por lo tanto, se torna en el resto del examen (palpación y movilización).
indispensable buscar otros datos en sitios diferentes a La palpación puede facilitar la identificación de tu-
la articulación sintomática, especialmente en sitios de mefacción o engrosamiento articular, el cual puede ser
punción o por trauma distal a la articulación compro- de diversos tipos:
metida e infecciones sutiles en la piel que puedan expli- 1. Edema periarticular: produce aumento en la tur-
car el sitio de entrada de gérmenes, incluido el intertrigo gencia del tejido celular subcutáneo alrededor de la
en los pliegues de los dedos de las manos y los pies, las articulación, que se extiende más allá de los repliegues
venopunciones en los pliegues de los antebrazos, las mi- sinoviales.
cropústulas de Neisseria en las palmas y las plantas, etc. 2. Engrosamiento sinovial o capsular: se percibe como
(figura 17.3). una hipertrofia pastosa limitada a las zonas en que la
La inspección puede también poner en evidencia le- cápsula articular y los fondos de saco sinoviales se hallan
siones de psoriasis en la piel o desapercibidas para el cerca de la superficie.
paciente sobre el cuero cabelludo, la región periumbilical 3. Derrame articular: el aumento en la cantidad de
o el pliegue interglúteo (figura 17.4); el eritema malar, líquido sinovial contenido dentro de la articulación, en
la fotosensibilidad y las lesiones de vasculitis propias casos moderados a graves, es evidente en la inspección,
del lupus eritematoso sistémico deben buscarse inten- pero usualmente es más fácil de determinar por la palpa-
cionalmente en todo el cuerpo y no sólo en el miembro ción bimanual como una fluctuación en el contenido del
comprometido. Otros hallazgos importantes en piel saco articular. En articulaciones como la rodilla se puede
que pueden ayudar a delimitar el diagnóstico incluyen inferir por la presencia del signo de la tecla evidenciado
la presencia de nódulos subcutáneos en los codos (ar- al presionar la rótula.
[170]
Enfoque diagnóstico
T a b l a 1 7.1 . C a u s a s d e m o n o a r t r i t i s
C a u s a C l a v e s c l í n i c a s
Causas frecuentes
Artritis infecciosa Abscesos o infección de piel contigua a la articulación comprometida,
drogas IV, prótesis articular, dermatitis (Neisseria), inmunosupresión
Artritis por cristales Ataque previos autolimitados, tofos
Artritis traumática Lesión de menisco
Trauma
Causas comunes
Osteoartritis Nódulos de Heberden o Bouchard
Artritis reumatoide juvenil Nódulos subcutáneos, eritema color salmón
Necrosis avascular del hueso Uso de glucocorticoides
Osteomielitis Trauma, cirugía previa
Hemartrosis Uso de anticoagulantes, historia de discrasia sanguínea
Osteocondritis disecans
Osteocondromatosis sinovial
Fractura de estrés
Causas infrecuentes
Neoplasia ósea
Artritis reumatoide Nódulo reumatoide
Artritis reactiva Queratodermia blenorrágica, balanitis circinada, úlceras orales,
diarrea, uretritis, conjuntivitis
Sarcoidosis Lesión pulmonar, eritema nodoso
Hemoglobinopatías
Artritis psoriásica Psoriasis en piel
Eritema nodoso Eritema nodoso
Enfermedad del suero Eritema nodoso
Lupus eritematoso sistémico Eritema malar, fotosensibilidad
Enfermedad de Lyme Eritema migrans
Parvovirus Eritema en “cachetada”
Artropatía asociada a diálisis Hemodiálisis
Púrpura de Henoch-Schönlein Púrpura palpable
Causas raras
Amiloidosis Macroglosia
Enfermedad de Behçet Úlceras orales
Fiebre mediterránea familiar Fiebre, eritema erisipeloide, dolor abdominal
Sinovitis por cuerpo libre Historia de bloqueo articular
Osteoartropatía hipertrófica Paquidermoperiostosis, cutis verticis girata
Hidrartrosis intermitente Asociación con menstruación
Reumatismo palindrómico
Sinovitis villonodular pigmentaria
Artritis asociada a enfermedad enteropática Diarrea, eritema nodoso, pioderma gangrenoso
Hiperlipidemias tipo II y IV Xantomas
Fiebre reumática Eritema marginado, historia de infección por estreptococo,
nódulos subcutáneos
Síndrome paraneoplásico
Pioderma gangrenoso Úlcera en piel
Policondritis recidivante Condritis auricular, nasal
Síndrome de Still Fiebre, eritema, hepatomegalia o esplenomegalia
Sarcoma sinovial
Metástasis sinoviales
Vasculitis sistémicas Vasculitis de piel
[171]
4. Hipertrofia ósea: es el aumento de volumen articular Los arcos de movimiento pasivo y activo se deben
irregular o generalizado de consistencia firme, no móvil, explorar en una posición relajada de la extremidad, de
que acompaña a múltiples entidades reumatológicas. Su forma lenta y suave para producir el menor dolor posible.
importancia radica en que facilita la identificación de La imposibilidad para el movimiento voluntario pero con
patología asociada como secuelas de trauma, episodios facilidad para completar arcos de movimiento pasivos
previos de lesión articular u osteoartritis que pudieran podría indicar una ruptura tendinosa.
estar siendo sujetos a un proceso inflamatorio adicional
como infección o cristales, por nombrar algunos. Otros datos i m porta ntes
La palpación también permite identificar otros procede l a a na m nesis
sos que, como en el caso del quiste sinovial, son causados La inflamación secundaria a trauma externo por in-
por la artritis y generan el dolor que obliga a la consulta congruencia articular, lesión del menisco o por cuerpo
del paciente; la infiltración muscular por infección con extraño intraarticular genera manifestaciones clínicas
derrame articular secundario en procesos de piomiositis; muy agudas, de minutos a horas.11 Las infecciones y la
o el edema, la limitación funcional y el dolor articular en el artritis por microcristales son de rápida evolución (horas
cuello de pie que acompaña a la trombosis venosa profunda a días), aumentan en gravedad con el pasar de los días en
o a la ruptura del quiste de Baker, por nombrar algunos el primer caso y se autolimitan cuando se trata de artritis
(figura 17.6). En los casos de dudas sobre un verdadero asociada a cristales.12 Inicialmente, muchas artritis infla-
derrame articular, se debe considerar un reumatismo de matorias por enfermedad reumatológica pueden mani-
tejidos blandos, ante la presencia de dolor referido repro- festarse como monoartritis de horas a días de evolución
ducible a la palpación de un punto gatillo muscular. y, posteriormente, comprometer otras articulaciones. Las
Figura 17.3. Figura 17.4.
Figura 17.2.
Figura 17.6.
Figura 17.5.
F i g ura 17.2. Hombre joven con dactilitis en el cuarto dedo del pie En este paciente se descartó no sólo infección sino la presencia de
derecho, de dos días de evolución; además, refería dolor lumbar cristales de urato monosódico.
inflamatorio. Los estudios adicionales confirmaron la presencia de
espondilitis anquilosante. F i g u r a 1 7 . 5 . Hombre de 45 años con cuadro de una semana
de fiebre, eritema nodoso generalizado y monoartritis de codo,
F i g ura 17.3. Mujer en edad reproductiva con artritis de cuello como parte de un fenómeno de Lucio secundario a enfermedad de
de pie derecho de 24 horas de evolución, acompañada de fiebre Hansen.
y aparición de lesiones máculo-vesiculares en la piel de las
extremidades inferiores. Se confirmó la presencia de Neisseria en la F i g u r a 1 7 . 6 . Mujer con artritis reumatoide de varios años de
secreción vaginal. evolución y dolor súbito en la pierna izquierda con cuadro de
pseudotrombosis venosa, asociados a ruptura de quiste de Baker.
F i g ura 17.4. Monoartritis de rodilla de 5 días de evolución en un
paciente con psoriasis generalizada de varios años de evolución.
[172]
HISTORIA CLÍNICA + EXAMEN FÍSICO Descartar origen en tejidos

blandos o dolor referido
Trauma
SI
Rayos X NO
(Fractura o avulsión)
CH, PCR, VSG
SI NO
NO Derrame pero fiebre, calor, dolor

Referir Derrame articular
Ortopedia (ARTROCENTESIS)
Evaluación especialista
Punción guiada por ultrasonido
Rayos X, RM
Tinción Wright, Gram,
Líquido hemorrágico
Rojo S alizarina, cultivos
en ausencia de fractura
NO SI
RM, gammagrafía
ósea, valoración Rayos X Artritis infecciosa
ortopedia Artritis por cristales
Erosiones, Normal o
cambios mínimos Artritis inflamatoria no diagnóstica
destrucción,
otros (ver texto)
EVOLUCIÓN
Infección
Tumor
Artritis persistente Compromiso axial Poliartritis, signos Resolución
clínicos (ver texto)
TBC RM, gammagrafía Evaluación especialista
Hongos ósea
Sinovitis AR
BIOPSIA villonodular Reiter LES
SINOVIAL Psoriasis ARJ
Espondilitis anquilosante
Artritis enteropática
Figura 17.7. Enfoque diagnóstico sugerido para pacientes con monoartritis. CH: cuadro hemático; PCR: proteína C reactiva; VSG: velocidad
de sedimentación globular; RM: resonancia magnética; TB: tuberculosis; AR: artritis reumatoide; LES: lupus eritematoso sistémico; ARJ:
artritis reumatoide juvenil.
monoartritis de más difícil diagnóstico están relaciona- en la evaluación de las urgencias: cuadro hemático com-
das con aquellos casos en los que existe una reactivación pleto13, reactantes de fase aguda14, proteína C reactiva,
articular en pacientes con antecedentes de artritis con- VSG, radiografía de la articulación afectada15 y examen
trolada y en tratamiento con glucocorticoides orales o del líquido sinovial16, así como cultivo del líquido sino-
intramusculares. En esta situación, es apremiante para el vial (figura 17.7). En este instante tenemos que recordar,
médico descartar rápidamente una artritis séptica antes como lo señalara H. R. Schumacher, que “no existe un
de considerar una recaída clínica de la enfermedad de solo examen serológico que pueda establecer la causa de
base. El clínico debe ser minucioso en su examen físico, ninguna artritis”.17
asegurarse de que la inflamación articular compromete El proceso inflamatorio per se implica la liberación de
“sólo” una articulación y descartar otras causas de dolor diversas citocinas, especialmente la interleucina (IL) 1 y
periarticular o dolor referido (tabla 17.2).8 Se deben bus- la IL-6.18 Estas citocinas actúan en diversos sistemas ge-
car signos extraarticulares que ayuden en el diagnóstico nerando leucocitosis y elevación de la proteína C reactiva,
diferencial (tabla 17.1); en otras secciones de este libro se y la VSG, propias de la artritis infecciosa y la inflamación
incluye información más detallada al respecto. por cristales. Una leucocitosis con predominio de poli-
morfonucleares está a favor de un proceso infeccioso; una
A prox i m ación di agnóst ic a leucopenia o neutropenia es más frecuente en el lupus
Tomando en cuenta que las causas más frecuentes de eritematoso sistémico o en las infecciones por Salmonella
monoartritis aguda son los cristales, el trauma y la infec- o por brucelosis. La VSG no aporta ningún argumento
ción, se recomienda considerar los siguientes exámenes etiológico, pero sirve para evaluar la evolución del proce-
[173]
T a b l a 1 7. 2 . S í n d r o m e s q u e p u e d e n la magnitud de estas pruebas de laboratorio y es posible
s e m e ja r m o n oa r t r i t i s* estar frente a una infección activa con un recuento de
Alteración estructural interna leucocitos “normales”.
Lesión de menisco Además, vale la pena mencionar algunos otros estu-
Lesión de ligamento dios. La uricemia no es de gran utilidad en el diagnósti-
Cuerpo libre intraarticular co diferencial de la monoartritis: una cifra muy elevada
Dolor óseo podría estar en favor de una crisis gotosa, pero lo usual
Fractura es que durante las crisis agudas los niveles de ácido úrico
Osteomielitis sean prácticamente normales. En el adulto joven sexual-
Hemoglobinopatía mente activo se debe buscar la presencia de Neisseria en
Neoplasia hematológica el frotis uretral o de cuello uterino por ser una de las cau-
Malignidad primaria o metastásica sas más frecuentes de artritis infecciosa (figura 17.3). La
Enfermedad de Paget determinación de anticuerpos contra Salmonella, Chla-
Tejidos blandos mydia, Yersinia y Shigella es un aporte importante en las
Tendinitis artritis reactivas. La intradermorreacción a la tuberculina
Bursitis y la radiografía de tórax pueden ser de gran utilidad en la
Celulitis sospecha clínica de una tuberculosis intraarticular.20,21
Fascitis
Ruptura tendinosa A ná lisis del líquido
Quiste sinovial sinov i a l
Eritema nodoso Quizá el examen que más aporta en el diagnóstico
Piomiositis diferencial de la monoartritis es el del líquido sinovial.16,22
Otras causas Es un examen simple con escasa morbilidad, indicado
Dolor neuropático: compresión radicular, túnel del carpo, plexopatía, etc. en los casos de derrame articular de causa no clara y
Síndrome compartimental ante la sospecha de infección o de artritis por cristales.
Disfunción temporomandibular Sus potenciales complicaciones son mínimas e incluyen
* La clínica incluye, al menos, dos de los siguientes signos: edema, dolor, calor infección iatrogénica y, más raramente, lesión de nervios,
y enrojecimiento. tendones o vasos sanguíneos debido a un acceso arti-
cular inadecuado. Está contraindicado sólo en casos de
coagulopatía grave o de infección sobre el sitio de acceso
so clínico; esto también aplica para la proteína C reacti- articular.23
va, mencionando sí que, en enfermedades como el lupus El solo aspecto macroscópico del líquido sinovial
eritematoso sistémico, una proteína C reactiva elevada puede ser de utilidad (figuras 17.8 y 17.9); por ejemplo, el
podría ser un indicio importante de infección aguda.19 Se tener un claro antecedente de trauma con monoartritis
recalca que la evaluación seriada de la proteína C reactiva, asociada aguda hace sospechar varias causas, incluso,
es importante en el diagnóstico de una infección luego de lesión de ligamentos, pero si el líquido articular además
una cirugía ortopédica.14 Se debe siempre recordar que de ser hemorrágico muestra glóbulos de grasa, se hace
algunos medicamentos o morbilidades asociadas afectan indispensable descartar una fractura asociada.
Figura 1 7 . 8 . Aspecto macroscópico

del líquido sinovial. De izquierda
a derecha: aspecto en “pasta de
dientes” asociado a bursitis por
cristales de urato monosódico; líquido
hemorrágico en caso de artritis por
cristales de pirofosfato de calcio;
líquido turbio “pseudoséptico” en
paciente con artritis por cristales de
urato monosódico.
F i g u r a 1 7 . 9 . Líquido sinovial.
Presencia de abundantes cristales de
urato monosódico con birrefringencia
fuertemente negativa a la luz
polarizada compensada. Obsérvese
en el fondo la acentuada reacción
leucocitaria.
[174]
Los cristales en sus diferentes formas son fácilmente con imagen “en beso” o la imagen de “espina ventosa”
identificables, si se siguen las recomendaciones del Ame- en casos de tuberculosis20 ; imagen en “sol naciente”,
rican College of Rheumatology para el análisis del líquido erosiones en “sacabocado”, calcificaciones de cartílago
sinovial24; ocasionalmente se observan bacterias intra y o menisco en pacientes con artritis por microcristales;
extracelulares en las tinciones de Wright y Gram.25 o patrón reticular trabecular en las falanges por sarcoi-
Tradicionalmente, se ha descrito que un recuento ce- dosis.
lular mayor de 50.000 por ml es propio de la infección Se deben considerar las radiografías axiales para el
articular. El tener esto presente es particularmente im- diagnóstico de espondiloartropatía y sacroiliítis subclí-
portante, porque facilita el inicio empírico de antibió- nica en adultos jóvenes con monoartritis y dolor lumbar
ticos en pacientes con sospecha de artritis séptica; pero inflamatorio.30,31 Siempre nos debemos apoyar en un se-
otras patologías pueden también producir líquidos con gundo concepto por el radiólogo cuando existen dudas
marcada reacción leucocitaria, por ejemplo, gota, pseu- sobre una imagen particular y sólo tomar una segunda
dogota, artritis por psoriasis, síndrome de Reiter, artritis radiografía cuando clínicamente se considere que existe
reumatoide, etc. una posibilidad razonable de cambios en el manejo con
También es innegable que el cultivo del líquido sino- la nueva información obtenida.
vial es indispensable26 y que nunca se debe descuidar la Las técnicas radiológicas más recientes, como la tomo-
posibilidad de coinfección, aun en casos confirmados de grafía computarizada y la resonancia magnética, pueden
artritis por microcristales u otras artritis inflamatorias. ser importantes en el diagnóstico diferencial de entidades
La presencia de artritis por cristales no descarta infección inflamatorias no sépticas.30,31 La tomografía computari-
asociada (1,5% de los casos para el grupo de Kauhal et zada es útil en áreas donde la anatomía por radiología
al.27) pero, si el recuento celular de leucocitos es menor convencional es compleja, como en el caso de la columna
de 50.000 cel/ml, el diagnóstico de infección es poco y la resonancia, además, para evaluar tejidos blandos. La
probable (sensibilidad, 100%; especificidad, 88,1%; valor medicina nuclear sirve para diagnosticar lesiones óseas
predictivo positivo (VPP), 11,4%, y valor predictivo nega- como osteonecrosis, osteomielitis, fracturas por estrés y
tivo (VPN), 100%).27 Se debe insistir en que siempre debe metástasis; el ultrasonido es de ayuda en la evaluación de
primar la clínica, dado que, al aplicar una regla similar, Li estructuras superficiales no óseas como tendones, quistes,
et al. encontraron que hasta el 36% de los casos de artritis gangliones, derrame articular, etc.
séptica podrían ser erróneamente descartados.28
Consider aciones especi a les
i m aginologí a En ocasiones, luego de haber descartado infección y
La radiografía simple es un examen esencial por su artritis por cristales, se hace necesario determinar si la
conveniencia, bajo costo, disponibilidad y resolución inflamación articular obedece a una enfermedad reuma-
espacial. Hay que recordar que, con una buena historia tológica que se ha manifestado inicialmente como una
clínica, las imágenes diagnósticas usualmente apoyan o monoartritis.
confirman un diagnóstico; es poco frecuente que den el Por tanto, algunos exámenes de laboratorio pueden
diagnóstico del paciente. Para el dolor agudo localizado ser de utilidad. El factor reumatoide es un anticuerpo
en la rodilla con antecedente de trauma se deben aplicar contra la fracción cristalizable (Fc) de la inmunoglobu-
las reglas de Ottawa, las cuales combinan datos clínicos lina G que semeja un reactante de fase aguda y que se
como edad mayor de 55 años, dolor a la palpación de encuentra no sólo en entidades reumatológicas, sino en
la cabeza del peroné o de la rótula, imposibilidad para procesos infecciosos e, incluso, neoplásicos.32 Un resul-
soportar peso por más de 4 pasos o la inhabilidad para tado positivo no es diagnóstico, pero puede sugerir una
flexionar la rodilla más de 90 grados; fueron diseñadas artritis reumatoide.
para apoyar la decisión de la toma de radiografías en casos Más recientemente, se han descrito los anticuerpos
sospechosos de fractura de rodilla; al menos, se requiere contra los péptidos citrulinados que si bien son de gran
uno de los cuatro criterios antes mencionados para hacer valor en pacientes con poliartritis, su utilidad en sujetos
el diagnóstico.29 con monoartritis no se conoce aún. Otros autoanticuer-
Si bien los cambios radiográficos son casi inexisten- pos se deben solicitar según la historia clínica, pero no
tes en el primer episodio de monoartritis, la cuidadosa existe una guía absoluta a este respecto. Se puede con-
evaluación de la radiografía en los casos subagudos o siderar iniciar sólo con anticuerpos antinucleares33 y de
crónicos, con frecuencia, puede mostrar una apariencia acuerdo con el grado de sospecha clínica y el resultado
normal u osteopenia yuxtaarticular; fracturas o avulsión de los anteriores, solicitar anticuerpos contra ADN de
en casos de trauma; cambios subperiósticos o acelerada doble cadena, o contra antígenos extraíbles del núcleo
destrucción articular en infecciones piógenas; secuestro (Ro, La, Sm y RNP).34
[175]
En pacientes con febrícula y compromiso monoarti- U tilida d de l a
cular, la determinación de antiestreptolisinas o los títu- biopsi a si nov i a l
los de antiDNAasa B pueden confirmar el diagnóstico En reumatología es claro que un diagnóstico inequí-
de artritis por fiebre reumática. 35 También los estudios voco nunca se puede realizar sólo con una biopsia. Sin
de los antígenos leucocitarios humanos (HLA) son útiles embargo, los detalles histopatológicos y la respuesta in-
en la medida en que identifican poblaciones susceptibles flamatoria observada en cada espécimen pueden ser de
de espondiloartropatías; es menos claro el papel de los ayuda en el diagnóstico diferencial de las frecuentemente
estudios de HLA en pacientes con artritis reumatoide. denominadas “sinovitis crónicas inespecíficas”.37
En este mismo orden de ideas, la adecuada lectura de
U tilida d de l a a rt roscopi a una biopsia sinovial debe incluir38,39: las características
En los primeros años de la década de los veinte, se mo- generales de la membrana sinovial (vellosidades, ulce-
dificaron los endoscopios rígidos existentes para realizar ración, agregados celulares, vasculatura, granulomas,
las primeras evaluaciones dentro de las articulaciones o nódulos, etc.) (figura 17.10); el tipo de células presentes
artroscopias. y su ubicación anatómica; materiales dentro y fuera de
En la actualidad, la artroscopia se mantiene como la membrana sinovial (fibrina, pigmentos hemáticos,
el estándar de oro para la evaluación del cartílago36 e cristales, fragmentos óseos o de cartílago, material cal-
igualmente permite realizar procedimientos diagnósticos cificado, microorganismos, cuerpos extraños, etc.); en
y terapéuticos.37 En el contexto de una monoartritis, la el caso de tener biopsias que incluyan además cartílago,
artroscopia ofrece algunas ventajas como: visualización hueso o cápsula, se debe ser exhaustivo en su examen y
directa y amplificada de los componentes articulares, descripción.
incluso sinovial, meniscos y cartílago; biopsias dirigidas Indicaciones. El tejido sinovial se puede obtener para
(incluso, extirpación completa); condroplastia, repara- dos propósitos principales: 1) ayudar en el diagnóstico
ción de lesiones de meniscos y ligamentos; extracción diferencial y asistir en el proceso de selección de un tra-
de cuerpos libres o cuerpos extraños; lavado articular; tamiento en particular, especialmente, en pacientes con
limpieza de colecciones tabicadas o subsinoviales; diag- monoartritis; y 2) por motivos de investigación buscando
nóstico de calcificaciones o microtofos, y sinoviortesis dilucidar los procesos fisiopatológicos de las diferentes
quirúrgica. artritis.
Su gran desventaja es ser un procedimiento invasivo Es fácil comprender que el tejido sinovial es una mejor
no aplicable a la totalidad de las articulaciones, por lo que fuente que el líquido sinovial y los estudios serológicos
se debe buscar completar el estudio de una monoartritis para la identificación de microorganismos intracelulares
con otros métodos que puedan ofrecer información seme- o de difícil cultivo como Neisseria, Chlamydia, mico-
jante, por ejemplo, resonancia magnética, gammagrafía bacterias, hongos o ureaplasma, por enumerar algunos
ósea o tomografía computarizada. de ellos40; así mismo, otras condiciones inusuales como
tumores, cuerpos extraños e, incluso, algunas enferme-
F i g u r a 1 7 . 1 0 . Biopsia
sinovial de un paciente
con artritis reumatoide.
Membrana sinovial con
importante reacción
inflamatoria mixta de
predominio de linfocitos.
Obsérvese la presencia de
múltiples capilares algunos
con células endoteliales
activadas y moderada
congestión vascular,
magnificación original 40X.
[176]
dades sistémicas como la sarcoidosis pueden ser más Para la adecuada identificación de cristales, se reco-
fácilmente identificadas en el tejido sinovial. mienda la fijación de la muestra de tejido en alcohol y,
Métodos. Existen, al menos, tres formas de obtener si lo que se desea es la clonación y la identificación de
biopsias sinoviales: biopsia percutánea, biopsia mediante receptores de superficie de linfocitos, se debe transportar
artroscopia y biopsia durante artrotomía. Según el entre- la muestra en un medio tamponado.
namiento del especialista, las condiciones premórbidas Ocasionalmente, se requieren estudios de microscopía
del paciente y las circunstancias en particular de la mo- electrónica, en cuyo caso se debe fijar el tejido en glutaral-
noartritis, se debe elegir el método que mayor informa- dehído (al 1% o 2,5%).43 Si se cuenta con técnicas de hibri-
ción diagnóstica o terapéutica ofrezca, y el que menos dación in situ, se debe congelar el tejido rápidamente en
efectos iatrogénicos ocasione. un medio óptimo (OCT: optimum cutting temperature)44;
Manejo de la muestra. La muestra debe fraccionarse si bien las técnicas de inmunohistoquímica se hacen en
en varios especímenes de acuerdo con las preguntas del tejido congelado, algunos marcadores se pueden realizar
clínico.41 El material mínimo para patología debe ser con igual rendimiento diagnóstico en tejidos fijados en
suficiente para realizar tinciones de hematoxilina-eosina parafina.45
y, eventualmente, tinciones especiales de ácido peryó- Finalmente, y dado el auge de las técnicas moleculares
dico de Shiff (PAS), Gram, Grocott, Ziehl-Neelsen y de de amplificación de material genético, se debe congelar
plata, tinciones que se deben solicitar según la sospecha una fracción con nitrógeno para poder analizarla poste-
clínica.42 Si se desea descartar infección, se debe tener riormente mediante estas técnicas.46-48
especial cuidado de incluir, en condiciones asépticas,
para cultivar, un fragmento de sinovial.
[177]
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[179]
18
enfoque diagnóstico
del paciente con poliartritis
Alejandro Díaz Borjón

Efraín Díaz Jouanen
Introducción así como la simetría o bilateralidad; la migración o el

En el paciente con síntomas poliarticulares es muy compromiso de otras articulaciones; si ha empeorado
importante, al igual que con cualquier otro problema desde ese momento o si existen factores que lo modifi-
médico, obtener una historia clínica completa y detalla- quen, incluidas la posición, la actividad física o el uso
da, aunque también debe ser práctica. Un buen clínico de medicamentos. Finalmente, se deben considerar sín-
debe tener una excelente idea del diagnóstico en cuestión tomas asociados como fiebre, rigidez matutina, lesiones
después de la entrevista y, aún mejor, después del examen cutáneas, compromiso visceral, etc.2
físico. Un uso juicioso de los exámenes de laboratorio e
imaginológicos pueden ser de gran ayuda para el clínico, Antecedentes familiares
aunque nunca deben reemplazar a una buena historia Se deben obtener datos sobre la existencia de en-
clínica. Cabe mencionar que muchos padecimientos po- fermedades reumáticas en familiares cercanos (padres,
liarticulares cursan con síntomas o síndromes asocia- abuelos y hermanos, primordialmente), ya que su presen-
dos ajenos al aparato musculo-esquelético y, por ello, la cia conlleva cierta predisposición a desarrollar este tipo
importancia de conocer estas asociaciones. Otro punto de patologías. No se debe olvidar detectar la presencia de
importante de reconocer es la tendencia de estos padeci- tendencia familiar a la diabetes mellitus, la hipertensión
mientos a presentarse en determinados grupos de edad, arterial y la enfermedad coronaria, ya que los pacientes
sexo o grupos étnicos. El algoritmo recomendado para la con ciertas enfermedades reumáticas, como lupus y ar-
evaluación del paciente con dolor osteomuscular difuso tritis reumatoide, tienen mayor incidencia de eventos
se muestra en la figura 18.1.1 cardiovasculares que son una de sus principales causas
de muerte en la actualidad.3,4
Histor i a clínic a
La historia clínica del paciente reumático se ha dis- Antecedentes personales
cutido previamente en los capítulos 15 y 16. Sin embargo, El conocimiento de patologías que puedan predispo-
cabe mencionar algunos puntos que pueden ayudar al ner a ciertos procesos articulares o causarlos por sí mis-
clínico a guiarse durante la obtención de la misma. mos es una pieza clave de la historia clínica del paciente
con poliartropatía. La diabetes mellitus puede producir
Motivo de consulta destrucción articular, como la artropatía de Charcot,
Aquí se debe incluir una semiología completa del o cambios similares a la escleroderma, un proceso co-
síntoma principal que afecta al paciente. En ocasiones, nocido como queiroartropatía diabética. Los dedos en
el síntoma principal puede ser otro diferente a dolor o gatillo están asociados con la enfermedad tiroidea y con
inflamación articular. Se debe indagar sobre el inicio de la misma diabetes mellitus. Obviamente, se debe incluir
la molestia referida. En el caso de los síntomas articula- cualquier proceso que el paciente recuerde haber pade-
res, se debe especificar temporalmente el inicio de dolor, cido, ya que podría influir en el padecimiento actual o
la inflamación o ambos; si comenzó de forma aguda o en el tratamiento de las patologías poliarticulares. Por
paulatina; su localización y la presencia de eritema local, ejemplo, la historia de tuberculosis o de malignidad debe
[181]
F i g ura 18.1. Algoritmo recomendado en la evaluación del paciente con dolor osteomuscular difuso. Modificado de: American College of
Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines.
Dolor osteoarticular
generalizado
Historia clínica
completa
Generalizados:
fibromialgia
¿Sinovitis? ¿Puntos dolorosos? Localizados:
no SI bursitis
tendinitis
SI
Artropatía viral
Síntomas >6 semanas
Osteoartritis
Reumatismo muscular
Hipotiroidismo
no
SI no
Dolor neuropático
Enfermedad metabólica ósea
Depresión
Enfermedad reumática Artritis viral
sistémica Enfermedad reumática
sistémica en etapa temprana
Considerar:
pruebas de función hepática,
serologías de hepatitis B y C,
Seguimiento cuidadoso pruebas de función tiroidea,
calcio, albúmina, fosfatasa
alcalina, radiografías
Estudios recomendados: Estudios recomendados:

biometría hemática, sedimentación biometría hemática,
globular, creatinina sérica, examen sedimentación globular,
general de orina, anticuerpos pruebas de función hepática,
antinucleares, factor reumatoide, proteína C reactiva
proteína C reactiva, artrocentesis
si existe derrame articular. Considerar:
serologías de hepatitis B y C,
serologías de parvovirus
alertar al clínico cuando se considera el uso de agentes artritis séptica poliarticular.9 La actividad laboral y re-
biológicos (inhibidores del TNF-α) en el tratamiento creativa del paciente también puede suministrar pistas
de la artritis reumatoide.5,6 La presencia de hepatitis C de gran valor. La ingestión o inhalación de productos
podría contraindicar el uso de metotrexate. contaminados con plomo, como la pintura, predisponen
a la gota saturnina. Las alergias deben ser documentadas,
Antecedentes personales no patológicos ya que algunos medicamentos antirreumáticos compar-
Se debe documentar el uso de substancias recreativas, ten compuestos químicos con otros que comúnmente
legales e ilegales. El uso excesivo de bebidas alcohólicas causan alergias; por ejemplo, el uso de sulfasalazina está
puede predisponer a ataques de gota o contraindicar el contraindicado ante la presencia de alergia a las sulfo-
uso de medicamentos potencialmente hepatotóxicos. El namidas.
consumo de tabaco parece estar relacionado con la posi-
bilidad de desarrollar artritis reumatoide, así como in- Revisión por sistemas
crementar su gravedad y la frecuencia de manifestaciones Aquí se pueden ampliar o anexar los síntomas que
extraarticulares.7,8 El uso de drogas intravenosas es un se pudieron haber omitido o que no se detallaron en el
riesgo para desarrollar endocarditis y, secundariamente, motivo de consulta. Existen múltiples procesos poliarti-
[182]
culares que cursan con síntomas ajenos al aparato mus- 18.2). Por otro lado, la artritis reactiva tiende a afectar
culoesquelético. La presencia de fiebre, malestar general más las articulaciones de los miembros inferiores.
y pérdida de peso puede indicar malignidad o un proceso Un elemento clave que sugiere la presencia de espon-
inflamatorio intenso. La identificación, la integración y diloartropatía seronegativa, es la dactilitis o “dedos en
el análisis de la información obtenida en esta parte de la salchicha” causados por inflamación de las articulacio-
historia clínica son invaluables debido a la conocida aso- nes metacarpo o metatarsofalángicas y las interfalán-
ciación entre los diversos padecimientos poliarticulares gicas proximal y distal del mismo dedo (figura 18.3).
y los diferentes aparatos y sistemas del cuerpo. También se debe examinar si existe disminución en la
función de las articulaciones afectadas o si no la hay,
E x a men físico así como su intensidad. La entesitis (inflamación de los
Como siempre, el examen físico debe ser completo puntos de inserción de los tendones en el hueso) es ca-
y lo más detallado posible. En el caso del paciente con racterística de las espondiloartropatías seronegativas.
afección poliarticular, es buena idea dejar la exploración
musculo-esquelética para el final para asegurarse de que E x á m enes de l a bor ator io
no se omitan detalles importantes. El objetivo principal Aunque los exámenes de laboratorio pueden ser de
del examen de las articulaciones es, en primer lugar, de- ayuda para el diagnóstico de diversas enfermedades po-
tectar la presencia o ausencia de sinovitis o inflamación liarticulares y, en algunos casos, también ser útiles para
articular, ya que ello es vital para diferenciar la artritis el pronóstico, se debe recordar que no son completamente
per se de la artralgia. Cabe mencionar que la sinovitis sensibles ni específicos. Los reactantes de fase aguda, si
puede ser muy sutil, caso en el cual sería difícil que un bien pueden ayudar a distinguir la presencia o ausencia
médico con poca experiencia la detectara. También, se de inflamación, son muy poco específicos y pueden en-
debe recordar que en algunos procesos, como el reuma- contrarse elevados en muchos otros procesos ajenos a la
tismo palindrómico, puede haber periodos asintomáticos enfermedad reumática. Sin duda alguna, el examen del
prolongados y puede ser difícil ver al paciente durante líquido sinovial es la prueba de laboratorio más útil en
una fase activa de la enfermedad. Una vez detectada la la evaluación del paciente con poliartropatía cuando el
presencia de sinovitis, caracterizada por hinchazón, ru- diagnóstico no es claro. Estos procedimientos paraclíni-
bor y aumento local de la temperatura, se debe cuanti- cos se detallan en los capítulos 19 y 20.
ficar el número de articulaciones inflamadas, así como
la localización de las mismas y si existe bilateralidad o Est udios i m aginológicos
simetría en su distribución. Pueden ser de gran importancia en la evaluación del
Ciertos tipos de poliartritis tienden a afectar prefe- paciente reumático, ya que se pueden detectar erosiones
rentemente determinadas articulaciones. En la artritis articulares, osteofitos, pérdida del cartílago articular, os-
reumatoide es típica la afección de las articulaciones de teopenia periarticular, etc. La disminución simétrica del
la mano, específicamente la muñeca, las metacarpofa- espacio articular y la presencia de erosiones marginales
lángicas y las interfalángicas proximales, aunque tiende en las articulaciones de la mano son típicas de la artritis
a respetar las interfalángicas distales; mientras que en la reumatoide. El signo del lápiz en copa es clásico de la
artritis psoriásica, estas últimas tienden a estar afectadas artritis psoriásica. La disminución asimétrica del espacio
y casi siempre asociadas con cambios en las uñas (figura articular y los quistes subcondrales son característicos de
F i g u r a 1 8 . 2 . Paciente
con artritis psoriásica.
Se puede apreciar la
inflamación de ambos
tobillos, las lesiones en
piel y el compromiso
ungueal.
Figura 18.3.
Dactilitis o dedo
en salchicha en
una paciente
con artritis
seronegativa.
[183]
la osteoartritis. En algunos casos, el ultrasonido de alta T a b l a 1 8 .1 . C l a s i f i c a c i ó n d e l a s p o l i a r t r o p a t í a s
resolución o la resonancia magnética pueden ayudar a P o l i a r t r o pat í a i n f l a m at o r i a
detectar la sinovitis cuando es muy sutil.10,11 Artropatía por cristales (principalmente gota)
Artritis infecciosa
Cl a sific ación de Bacteriana (incluye gonococemia y enfermedad de Lyme)
l a s enfer m eda des Viral
poli a rtic ul a r es Otras infecciones
Los procesos poliarticulares se pueden subdividir en Artritis posinfecciosa
dos grandes grupos. En uno se engloban los procesos Fiebre reumática
inflamatorios y, en el otro, aquellos no inflamatorios (ta- Artritis reactiva (síndrome de Reiter)
bla 18.1).2,12 También pueden clasificarse de acuerdo con Otras espondiloartropatias seronegativas
su relación temporal en agudos, subagudos y crónicos, Espondilitis anquilosante
aunque clasificarlos de esta manera tiende a ser poco Artritis psoriásica
práctico debido a la gran variabilidad en la presentación Enfermedad inflamatoria intestinal
de estas patologías. En este capítulo nos enfocaremos en Artritis reumatoide
los procesos propiamente inflamatorios, mientras que los Osteoartritis inflamatoria
no inflamatorios se mencionarán brevemente. Enfermedades reumáticas sistémicas
Lupus eritematoso sistémico
Poli a rt ropatí a s Vasculitis sistémicas
infl a m ator i a s Polimialgia reumática
Las características básicas, así como la presentación Esclerosis sistémica progresiva (escleroderma)
de algunos de los procesos poliarticulares inflamatorios Polimiositis/Dermatomiositis
importantes, están resumidas en la tabla 18.2. Enfermedad mixta del tejido conectivo
Enfermedad de Still
Artropatía por cristales Enfermedad de Behçet
Aun cuando estos procesos son generalmente mo- Policondritis recurrente
noarticulares, también se pueden presentar de manera Otras enfermedades sistémicas
oligoarticular o poliarticular. Se deben sospechar en pa- Sarcoidosis
cientes con diagnóstico previo de gota o pseudogota, así Reumatismo palindrómico
como en aquellos con múltiples factores de riesgo para Enfermedad de Whipple
desarrollar este tipo de procesos. El diagnóstico definitivo Hiperlipoproteinemias
se hace por medio de la detección de cristales en el líquido Cáncer
sinovial, aunque la presencia de condrocalcinosis en las Síndromes hereditarios de fiebre periódica
radiografías es muy sugestiva de pseudogota. P o l i a r t r o pat í a n o i n f l a m at o r i a
Osteoartritis
Artritis infecciosa Primaria o idiopática (incluye la hereditaria)
La artritis séptica poliarticular bacteriana ocurre has- Secundaria
ta en 20% de los casos, aproximadamente. Los factores de Postraumática (incluye trauma local, obesidad, condromalacia
riesgo en estos casos son: el uso de drogas intravenosas, y edad avanzada)
la inmunosupresión por medicamentos o enfermedad, Hemocromatosis
el alcoholismo y la diabetes mellitus, así como las en- Acromegalia
fermedades articulares preexistentes, como la artritis Ocronosis
reumatoide.9 En estos casos, siempre se debe sospechar Otras endocrinopatías
la presencia de endocarditis bacteriana. Procesos hematológicos
Por otro lado, en la enfermedad gonocócica disemi- Amiloidosis
nada, la afección articular tiende a ser migratoria y aso- Leucemia
ciarse con fiebre, tenosinovitis y erupción cutánea de tipo Hemofilia
pustular. Se debe sospechar, principalmente, en pacientes Anemia de células falciformes
jóvenes sexualmente activos. Osteoartropatía pulmonar hipertrófica
La enfermedad de Lyme ocurre generalmente en la
costa noreste de los Estados Unidos y es importante tener
en mente el antecedente de picadura de garrapata, así
como el eritema migratorio.
[184]
T a b l a 1 8 . 2 . M a n i fe s t a c i o n e s d e a l g u n o s p a d e c i m i e n t o s i n f l a m a t o r i o s poliarticulares
Padecimiento Poliartritis Oligoartritis Artritis Fiebre Afección afección Presentación
periférica periférica periférica + mucocutánea visceral
componente
axial
Artritis reumatoide Sí Raro Cervical (tardío) Raro Variable Sí Subaguda y crónica

Artritis psoriásica Sí Sí Sí No Sí Raro Subaguda y crónica
Artritis reactiva No Sí Sí Sí Sí Ocasional Subaguda
Artritis séptica Ocasional Sí Posible Sí Ocasional Sí Aguda
Artritis viral Sí Ocasional No Sí Depende del tipo Depende del tipo Aguda
Espondilitis anquilosante No No Sí No No Sí Subaguda y crónica
Enfermedad inflamatoria
intestinal No Sí Sí Sí Sí Sí Subaguda
Enfermedad de Behçet No Sí No Sí Sí Sí Subaguda
Enfermedad de Still Sí Sí No Sí Sí Sí Subaguda
Fiebre reumática Sí Sí No Sí Sí Sí Aguda
Gota Ocasional Sí No Variable Sí* Sólo renal Aguda
Lupus eritematoso sistémico Sí Ocasional No Sí Sí Sí Subaguda
Síndromes hereditarios de
fiebre periódica Sí Sí No Sí Sí Sí Aguda
Sarcoidosis Sí Sí No Sí Sí Sí Aguda
* Sólo por la presencia de tofos.
Se han identificado múltiples agentes virales como nosa. En la espondilitis anquilosante el paciente, general-
causantes de síndromes poliartríticos, como la infección mente, es hombre, joven, con dolor y rigidez de espalda,
aguda por VIH, la hepatitis B, el parvovirus B-19 y mu- principalmente por la mañana y con mejoría después de
chos otros. La artritis por hongos y micobacterias tiende realizar alguna actividad física. Aunque la afección de
a ser monoarticular, pero, en ocasiones, puede afectar la columna vertebral es característica de esta enferme-
múltiples articulaciones. dad, también se presenta la artritis periférica. La artritis
psoriásica puede ser, en ocasiones, indistinguible de la
Artritis posinfecciosa artritis reumatoide, pero en la primera tiende a existir
La fiebre reumática ocurre generalmente en niños afección de las articulaciones interfalángicas distales y a
luego de la infección por Streptococcus pyogenes, princi- veces el compromiso articular puede ocurrir antes o des-
palmente faringitis; cursa con fiebre, artritis migratoria, pués de la afección cutánea. La enfermedad inflamatoria
elevación de reactantes de fase aguda y, aunque la carditis intestinal también puede cursar con oligo o poliartritis
y otras manifestaciones de esta patología pueden estar periférica que tiende a presentarse durante periodos de
ausentes en un principio, son las que tienen mayor po- patología intestinal activa.
tencial dañino para el paciente.
La artritis reactiva o síndrome de Reiter (también Artritis reumatoide
clasificada como espondiloartropatía seronegativa, En este proceso poliartrítico clásico, la presentación
vide infra) se caracteriza por la tríada de conjuntivitis, suele ser variable e incluso en un principio puede ser
uretritis y artritis primordialmente de los miembros mono u oligoarticular. Sin embargo, la afección de la mu-
inferiores y las articulaciones sacroiliacas, así como ñeca o de las pequeñas articulaciones de la mano ocurre
manifestaciones mucocutáneas. Ocurre luego de la in- prácticamente en todos los casos (figura 18.4). El paciente
fección genital por Chlamydia o gastrointestinal por experimenta dolor e inflamación articular, y rigidez ma-
Salmonella, Shigella, etc. tutina luego de períodos de inactividad prolongados. El
padecimiento tiende a causar destrucción articular y de-
Espondiloartropatías seronegativas formaciones con el paso del tiempo. Aproximadamente,
Es un grupo de padecimientos que tienen ciertas el 75% de los pacientes tiene factor reumatoide positivo,
características en común como la afección espinal y sa- por lo general relacionado con la aparición de manifes-
croilíaca, la presencia de dedos en salchicha o dactilitis y taciones extraarticulares como nódulos reumatoides,
la entesitis o inflamación de los sitios de inserción tendi- enfermedad pulmonar intersticial, vasculitis, etc.
[185]
Enfer m eda des reúnen las características para ser clasificados en los gru-
r eum átic a s sist ém ic a s pos anteriores. La presencia de artritis primordialmente
El lupus eritematoso sistémico puede causar una inde los tobillos, linfadenopatía parahiliar en la radiogra-
flamación poliarticular que es difícil de distinguir de la fía de tórax y eritema nodoso, es altamente sugestiva de
artritis reumatoide si no existen otras manifestaciones sarcoidosis.
asociadas (figura 18.5). Pueden ocurrir deformaciones En el reumatismo palindrómico, el paciente usual-
articulares, particularmente en las manos, con desviación mente presenta episodios de artritis en una o múltiples
cubital corregible y sin erosiones en las mismas, proceso articulaciones que generalmente duran menos de 72 ho-
conocido como artropatía de Jaccoud (figura 18.6). ras y, por lo tanto, es común que la exploración física sea
Aunque otras enfermedades reumáticas sistémicas normal. Un porcentaje significativo de estos pacientes
pueden cursar con poliartritis, ésta tiende a ser menos tiende a desarrollar un síndrome indistinguible de la ar-
pronunciada y suele estar asociada con otras manifesta- tritis reumatoide.
ciones extraarticulares. En la enfermedad mixta del tejido La enfermedad de Whipple es una infección crónica que
conectivo y en la esclerosis sistémica suele existir el fenó- cursa con enteritis y oligoartritis o artritis migratoria.
meno de Raynaud y cambios cutáneos clásicos de estas pa- Además, existen múltiples síndromes de fiebre pe-
tologías. La polimiositis y la dermatomiositis cursan con riódica que también causan poliartritis. En algunas hi-
debilidad muscular proximal. Los pacientes con vasculitis perlipoproteinemias, también se han descrito algunos
tienden a desarrollar cambios cutáneos, neurológicos y síndromes poliarticulares inflamatorios. Por último, cabe
viscerales (figura 18.7). La enfermedad de Still puede ser mencionar que algunos procesos malignos pueden ma-
difícil de diferenciar de los procesos infecciosos debido a nifestarse por artralgias o poliatritis.
la presencia de fiebre elevada y leucocitosis, aunque cursa
con una erupción cutánea típica y una exagerada eleva- Poli a rt ropatí a s no
ción en los niveles de ferritina sérica. La enfermedad de infl a m ator i a s
Behçet se caracteriza por úlceras orales y genitales dolo- Este grupo de padecimientos se caracteriza primor-
rosas, afección ocular y lesiones cutáneas indistinguibles dialmente por la ausencia de inflamación. La principal
del eritema nodoso y artritis. La policondritis recurrente enfermedad de este grupo es la osteoartritis, en la cual
causa, además de una poli u oligoartritis, inflamación y existe un desgaste progresivo del cartílago articular se-
destrucción de los cartílagos nasales, auricular y de las guido por neoformación de hueso (figura 18.8). La os-
vías respiratorias superiores. teoartritis puede ser primaria, sin causa atribuible o con
predisposición genética, o secundaria a otras patologías,
Otras enfermedades sistémicas incluso otras enfermedades reumáticas como la artritis
En este grupo se encuentran diversos procesos hete- reumatoide. Un ejemplo clásico de osteoartritis secun-
rogéneos que si bien pueden cursar con poliartritis, no daria es la que ocurre en la hemocromatosis que, por
Figura 1 8 . 4 . Paciente
Es claro el compromiso
de las articulaciones
metacarpofalángicas,
la atrofia de los
músculos interóseos,
la subluxación de la
apófisis estilodes y
algunas deformaciones
en cuello de cisne.
Figura 18.5. Paciente

F i g u r a 1 8 . 6 . Artropatía de Jaccoud en un paciente
con lupus eritematoso. con lupus eritematoso. También se aprecia la
Característicamente, deformación en Z del dedo pulgar.
la inflamación en
rodillas se acompaña de
lesiones en piel, púrpura
vascular y compromiso
isquémico de, por lo
menos, dos artejos del
pie izquierdo. F i g u r a 1 8 . 7 . Paciente con poliarteritis
nodosa y mononeuritis que ocasiona la
imposibilidad de la dorsiflexión del pie
izquierdo.
[186]
razones desconocidas, tiende a afectar las articulaciones
metacarpofalángicas, lo cual es excepcionalmente raro
en la osteoartritis primaria o idiopática.
Otras poliartropatías no inflamatorias ocurren en pa-
decimientos endocrinológicos como el hipotiroidismo y
la diabetes mellitus.
En la hemofilia, es común que se presenten derrames
articulares hemáticos debido a la coagulopatía caracte-
rística de esta enfermedad. Otros procesos que pueden
causar poliartralgias incluyen la amiloidosis por depósito
de esta proteína en el tejido articular, como suele ocurrir
en algunos pacientes con mieloma múltiple.
Por último, únicamente mencionaremos que los sín-
dromes de dolor crónico, como la fibromialgia, pueden
cursar con artralgias; sin embargo, no son considerados
como artropatías. Este padecimiento se discute en mayor
detalle en el capítulo 97.
Figura 18.8. Paciente con osteoartritis de ambas manos. Es

evidente la presencia de nódulos de Bouchard y de Heberden
en las articulaciones interfalángicas proximales y distales,
respectivamente.
[187]
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[188]
19
labor atorio
en enfer medades reum áticas
Javier Molina L.
Ana María Bedoya L.
Javier Márquez H.
L os resultados de algunos exámenes utilizados en

el estudio de las enfermedades reumáticas pueden con-
con actividad antioxidante. Tienen las siguientes funcio-
nes: participan en el reconocimiento y en la eliminación
firmar o negar la impresión diagnóstica; también suelen de patógenos, limitan el daño de los tejidos del huésped
ser de utilidad en el seguimiento de los pacientes y para por enzimas proteolíticas y metabolitos de oxígeno pro-
determinar el pronóstico de la enfermedad. ducidos durante los procesos inflamatorios agudos, y
En este capítulo, nos referiremos a los reactantes de reducen la reacción inflamatoria.3
fase aguda y a los principales autoanticuerpos, puesto En los hepatocitos, el incremento en la síntesis de las
que el complemento y el líquido sinovial se estudian en proteínas de fase aguda4,5 se produce por cambios en la
los capítulos 5 y 20, respectivamente. expresión genética de los mismos, mediados por acción
de la IL-6 en sinergia con la IL-1, el TNF-α, el IFNγ y la
Re a c t a n t e s d e f a s e a g u d a IL-8.6
En 1941 se introdujeron los términos de fase aguda Si bien los reactantes de fase aguda reflejan la presen-
para describir el suero de pacientes con infecciones gracia y el grado de inflamación, a veces hay discrepancia
ves; años más tarde, otros investigadores demostraron entre la intensidad y la magnitud de la respuesta, por
que estos sueros contenían proteína C reactiva (PCR).1 diferencias en la producción de citocinas específicas o
Posteriormente, se encontró que la elevación de las con- sus moduladores, en las diferentes entidades.
centraciones de esta proteína se asociaba, además, con Las pruebas más frecuentemente utilizadas en la prác-
procesos traumáticos, malignidad y reacciones de hiper- tica clínica son la velocidad de sedimentación globular
sensibilidad. y la PCR.
Las proteínas de fase aguda son aquellas cuya con-
centración plasmática cambia, al menos 25%, durante la Velocidad de sedimentación globular (VSG)
inflamación y, no obstante su nombre, también se asocian Se define como la velocidad, expresada en milímetros,
con procesos inflamatorios crónicos. Las que se incre- con la que los eritrocitos se precipitan en una hora en una
mentan se conocen con el nombre de “reactantes posi- muestra de sangre no coagulada. Por años se ha utilizado
tivos”; las principales son la PCR, algunos componentes como el método que refleja la respuesta de fase aguda; se
del complemento, la ferritina, el fibrinógeno, el amiloide utilizó por primera vez en 1924 en el estudio del reuma-
sérico A, la alfa 1 antitripsina, la ceruloplasmina y la hap- tismo agudo y crónico7 y, actualmente por su bajo costo
toglobina. La PCR y el amiloide sérico A se aumentan y fácil determinación, es la prueba más solicitada.
hasta mil veces, principalmente en procesos inflamatorios La VSG es una medida indirecta de la concentración
e infecciosos.2 Los reactantes negativos -la albúmina y la de las proteínas de la fase aguda; se modifica por variables
transferrina- disminuyen con la inflamación. como la viscosidad plasmática, el tamaño, la forma y el
Estas proteínas se clasifican en tres grupos funcio- número de eritrocitos y las fuerzas de repulsión entre ellos,
nales: las que participan en las defensas del huésped, las determinada por el ácido siálico en su superficie, cuya
inhibidoras de proteinasas de serina y las transportadoras carga negativa actúa repeliendo las otras células rojas.8 El
[189]
incremento de las moléculas asimétricas, como el fibrinó- pacientes.14 La VSG no es tan importante en el diagnós-
geno y las globulinas alfa 2 y gamma, también la elevan tico y el seguimiento del lupus eritematoso sistémico y
porque aumentan la repulsión entre los eritrocitos y, por las miopatías inflamatorias.
lo tanto, favorecen la formación de “pilas de monedas”.
La determinación de la VSG se realiza por el método Proteína C reactiva
de Westergren9, que es el más sensible para detectar eleva- Es el prototipo de las proteínas de fase aguda; se des-
ciones mayores; ha sido adoptado, hasta la fecha, como el cubrió en 1930 y se le dio el nombre por su capacidad de
estandarizado; los valores normales son de 0 a 15 mm en precipitar el polisacárido C del neumococo en presencia
una hora en los hombres y de 0 a 20 mm, en las mujeres. de calcio.15 Al parecer, su función fisiológica reside en la
Recientemente, se ha implementado un método rápido modulación de la respuesta inflamatoria; experimentos
automatizado que determina la longitud del sedimento in vitro e in vivo han demostrado que la función de esta
eritrocitario por la técnica de fotometría cinética capilar, proteína se relaciona con la habilidad de unir patógenos
con medición de rayo láser.10 microbianos y células apoptópicas del huésped, e iniciar
La VSG se eleva 48 horas después de iniciarse el proce- su eliminación por reclutamiento del sistema del comple-
so inflamatorio y se normaliza 10 días después de haberse mento y de las células fagocíticas. La PCR también juega
terminado. También aumenta con la edad; en individuos un papel en la regulación de la intensidad y la extensión de
mayores de 50 años, el valor normal se obtiene dividiendo la reacción inflamatoria aguda.16,17 Su discutible actividad
la edad en años por dos.11 proaterogénica se debe a la activación de las células endo-
Se considera como la prueba tamiz en diferentes enti- teliales que expresan moléculas de adherencia e inducen
dades inflamatorias; es útil para diferenciar los procesos secreción de IL-6, endotelina 1 y, también, disminución
inflamatorios de los no inflamatorios y, en unión de la de la disponibilidad de óxido nítrico. Igualmente, se ha
PCR, para evaluar la extensión y la gravedad de la infla- demostrado la unión de la PCR al LDL oxidado y a otras
mación, hacer el seguimiento de la enfermedad y determi- sustancias catiónicas.18
nar el pronóstico en pacientes con artritis reumatoide. La PCR se encuentra en pequeñas cantidades en el
La disminución de la VSG se debe a cambios morfo- plasma sanguíneo, pero se incrementa en los procesos
lógicos de los glóbulos rojos, como ocurre en la anemia infecciosos, inflamatorios, traumáticos o neoplásicos. Se
de células falciformes, la esferocitosis hereditaria y las puede medir cuatro horas después de la lesión tisular; su
hemoglobinopatías; también se presenta por alteración en concentración aumenta 24 a 72 horas después del estímu-
las proteínas plasmáticas, como en la hipofibrinogenemia lo inflamatorio y sus niveles disminuyen rápidamente, a
o en las enfermedades que cursan con incremento de la su estado basal, una vez que el estímulo desaparece; sin
viscosidad plasmática. Se encuentra elevada en muchos embargo, permanece elevada en procesos crónicos como
procesos reumáticos, casi siempre en relación con la ac- la artritis reumatoide. Por lo general, es más sensible que
tividad de la enfermedad; esto ocurre en la polimialgia la VSG y, a diferencia de ésta, no varía con la edad, la
reumática, la espondilitis anquilosante, las artritis reac- morfología de los eritrocitos ni las variaciones de las otras
tivas y otras enfermedades del tejido conectivo. proteínas (tabla 19.1).
También, al igual que la PCR, la VSG puede estar eleva- Por el método de turbidimetría, se consideran normales
da en la obesidad por secreción de la IL-6 por los adipoci- los valores menores de 0,6 mg/dl; en ocasiones, sube a 1
tos.12 Los valores extremadamente altos se relacionan con mg/dl, posiblemente en relación con pequeños traumas
infección, neoplasia, vasculitis o enfermedad renal.13 Suele cotidianos, pero también por obesidad, tabaquismo y dia-
ser normal en los procesos degenerativos, la osteoartritis, betes19,20; las cifras de 1 a 10 mg/dl se consideran moderada-
el reumatismo no articular, la fibromialgia, etc. mente elevadas y, como muy altas, las que están por encima
Ocasionalmente, se encuentran valores normales en de 10 mg/dl. A veces se informa en mg/L y esto hay que
individuos con enfermedades reumáticas de tipo infla- tenerlo en cuenta para evitar errores de interpretación.
matorio; el 5% de los pacientes con artritis reumatoide Los métodos nefelométricos son más costosos y pare-
activa tiene VSG normal. Las cifras persistentemente ele- cen ser más sensibles. La mayoría de los pacientes (80%
vadas, en sujetos normales, ameritan una investigación a 95%) con niveles altos, mayores de 15 a 20 mg/dl (150 a
cuidadosa. 200 mg/L), tienen infección bacteriana. En los procesos
Las determinaciones seriadas de la VSG son de uti- inflamatorios crónicos, como artritis reumatoide activa,
lidad en el seguimiento de la artritis reumatoide, la ar- tuberculosis pulmonar, neoplasias extensas y otras enti-
teritis de células gigantes y la polimialgia reumática; sin dades, se encuentran niveles persistentemente elevados
embargo, en el diagnóstico de esta entidad puede ser más (tabla 19.2).
útil la PCR por lo incierto de la VSG en personas de edad; Si bien la PCR ultrasensible es diez veces más sensible
incluso, se han encontrado cifras normales en 20% de los que la prueba convencional y se utiliza como determinan-
[190]
Laboratorio en enfermedades reumáticas
T a b l a1 9 .1 . Ve n t a j a s y d e s v e n t a j a s d e l a VSG y l a PCR
v s g PCR
Ve n t a j a s De s v e n t a j a s Ve n t a j a s De s v e n t a j a s
• Bajo costo • Sólo medida indirecta de proteínas • Respuesta rápida al estímulo • ¿Menor información clínica?
• Mucha información clínica fase aguda • No se modifica por edad ni • Relativamente mayor costo.
• Modificada por edad y sexo morfología glóbulos rojos
• Modificada por anemia, morfología • Refleja una sola proteína de
y tamaño de glóbulos rojos fase aguda
• Respuesta lenta al estímulo • Se puede medir en suero
inflamatorio coleccionado
• Requiere muestra fresca
• Se puede modificar por medicamentos
• Nivel mayor en mujeres.
T a b l a 1 9 . 2 . E n t i d a d e s a s o c i a d a s c o n e l e v a c i ó n d e l a PCR
N o r m a l o l i g e r a m e n te E l e vac i ó n m o d e r a da E l e vac i ó n m a r c a da
Aumentada < 1mg/dl 1-10 mg/dl >10mg/dl
Ejercicio fuerte Infarto del miocardio Infección bacteriana

Embarazo Infección de mucosas Tuberculosis pulmonar
Angina Neoplasias Vasculitis sistémicas
Resfriado común Mayoría de enfermedades del Trauma mayor
Convulsiones tejido conectivo Artritis reumatoide activa
te del factor de riesgo cardiovascular, no existe evidencia T a b l a 1 9 . 3 . E n fe r m e d a d e s r e u m á t i c a s y p CR e l e v a d a
total de que sea un marcador específico de bajo grado de • Fiebre reumática • Gota
inflamación o que participe en la patogénesis de las lesio- • Artritis reumatoide • Polimialgia reumática-arteritis de
nes ateroscleróticas.21,22 Tampoco hay estudios concluyen- • Artritis reumatoide juvenil células gigantes
tes sobre su utilidad en el diagnóstico o el seguimiento de • Artritis psoriásica • Vasculitis sistémica
los pacientes con enfermedades reumatológicas.23 • Espondilitis anquilosante • Granulomatosis de Wegener
En varias enfermedades reumáticas existe una buena • Artritis reactiva • Síndrome de Behçet
correlación entre la actividad clínica y la concentración • Lupus eritematoso sistémico
plasmática de la PCR (tabla 19.3). En la artritis reuma- (infección, serositis, sinovitis)
toide, los valores superiores a 5 mg/dl son factor de pre-
dicción de erosiones articulares.24
También existe otro grupo de enfermedades que, no sus moduladores. Por tanto, si bien puede haber discre-
obstante su actividad y gravedad, se asocian con una baja pancias entre la PCR y la VSG, su significado clínico es
respuesta; las más comunes son el lupus eritematoso sis- desconocido y se cree que, en la artritis reumatoide, la
témico, la polidermatomiositis, la escleroderma, la enfer- VSG refleja mejor la severidad de la inflamación y que la
medad mixta del tejido conectivo, la colitis ulcerativa y, PCR es mejor prueba de inflamación.26
posiblemente, la hepatitis autoinmune y la cirrosis biliar
primaria. Au toa nticuer pos
En pacientes con lupus eritematoso sistémico y fie- Las enfermedades reumáticas autoinmunes se carac-
bre, la determinación de la PCR puede ser de utilidad terizan por una abundante producción de anticuerpos.
para diferenciar actividad e infección, pues los valores Los principales son el factor reumatoide, el antipéptido
muy elevados (mayores de 8 mg/dl) sugieren un proceso citrulinado cíclico (anti-CCP) y los anticuerpos antinu-
infeccioso25; en estos pacientes también puede estar au- cleares (AAN); los anticuerpos antifosfolípidos y los an-
mentada, cuando presentan serositis activa o sinovitis ticuerpos anticitoplasma del neutrófilo (ANCA) se tratan
crónica. en los capítulos 85 y 91.
Aunque, por lo general, el incremento de los niveles de
los reactantes de fase aguda ocurre al mismo tiempo, pue- Factor reumatoide
de haber discrepancia en la concentración de proteínas, El factor reumatoide clásico es un autoanticuerpo IgM
debido a diferente producción de citocinas específicas o dirigido contra la fracción terminal de la región constante
[191]
de la cadena pesada de la IgG. Los factores reumatoides Ta b l a 19. 4 . E n t i da d e s c o n fac t o r
asociados con la artritis reumatoide, por lo general, son r e u m at o i d e p o s i t i vo
específicos para la IgG humana, de alta afinidad y per- E n fe r m e d a d e s r e u m á t i c a s %
tenecen a todas las inmunoglobulinas IgM, IgG, IgA e Artritis reumatoide 70 a 80

IgE; los más comunes son los isotipos IgM, IgG e IgA. Síndrome de Sjögren 70 a 90
Waaler descubrió el factor reumatoide en 1937 y sus estu- Lupus eritematoso sistémico 15 a 30
dios fueron reproducidos por Rose, en 1948.27 La técnica Esclerosis sistémica 20 a 30
Waaler-Rose determina el factor reumatoide tipo IgM por Polimiositis/dermatomiositis 5 a 10
la aglutinación de eritrocitos de carnero sensibilizados Enfermedad mixta del tejido conectivo 40 a 60
con IgG de conejo.28 E n fe r m e d a d e s n o r e u m á t i c a s %
El factor reumatoide clásico es una IgM de peso mo- Endocarditis bacteriana 25 a 50

lecular de 900.000 kd, multivalente, lo que explica su Enfermedades hepáticas crónicas 15 a 40
capacidad de aglutinarse eficientemente con partículas Infecciones virales 15 a 60
antigénicas. En la prueba de látex, los hematíes de car- Sarcoidosis 5 a 30
nero se reemplazan por partículas de látex recubiertas Enfermedades neoplásicas 5 a 25
con IgG humana purificada.29 Por su baja especificidad, Enfermedad pulmonar instersticial 10 a 50
es limitada la utilidad clínica de las pruebas de agluti- Mayores de 70 años 10 a 25
nación. Actualmente, se prefieren técnicas como las de
turbidimetría, la nefelometría y la ELISA30,31, esta última
determina los diferentes isotipos. También se encuentra en 50% a 70% de los casos en la
El factor reumatoide del isotipo IgM es positivo en fase inicial de la artritis reumatoide, cuando es importante
70% a 80% de los casos con artritis reumatoide (20% en diferenciar entre esta entidad y otras poliartritis inflama-
los de artritis juvenil, principalmente en la forma po- torias.39 Por tanto, el anti-CCP es un marcador específico
liarticular), pero su positividad, aun en pacientes con de la artritis reumatoide; además, permite hacer el diag-
síntomas articulares, no siempre significa artritis reu- nóstico temprano y predecir erosiones articulares.40
matoide. Otras entidades cursan con factor reumatoide
positivo (tabla 19.4); por lo general, son de baja afinidad, Anticuerpos antinucleares
poliespecíficos y se encuentran en título bajo. Aunque en En 1948, Hargraves, Richmon y Morton describieron
títulos altos, usualmente está presente en formas graves las células LE en la médula ósea de pacientes con lupus
de artritis reumatoide, con manifestaciones sistémicas, eritematoso sistémico.41 Este hallazgo, de ayuda valiosa
erosiones articulares y nódulos subcutáneos, en el sín- en el diagnóstico de la entidad, sirvió de estímulo en la
drome de Sjögren y en la crioglobulinemia mixta32,33, su investigación de los autoanticuerpos dirigidos contra los
papel en la patogenia de la enfermedad es desconoci- antígenos nucleares y citoplasmáticos, que se encuentran
do. Probablemente, el factor reumatoide de isotipo IgG no sólo en pacientes con lupus, sino también en varias
o IgA se asocia con manifestaciones sistémicas y peor enfermedades autoinmunes y en otras entidades de índole
pronóstico.34 no inmunológico.42-44
Con frecuencia, son marcadores específicos de dife-
Antipéptido citrulinado cíclico (anti-CCP) rentes entidades y, a veces, están directamente involu-
Hace algunos años se descubrieron otros autoanti- crados en la patogenia de las enfermedades. Por carencia
cuerpos que, si bien pueden ser de utilidad en el diagnós- de sensibilidad, especificidad y valor predictivo, y por las
tico de la artritis reumatoide, por razones técnicas no se dificultades técnicas, la determinación de las células le fue
usaron en la práctica clínica. Los más importantes son los reemplazado por la de los anticuerpos antinucleares.45
anticuerpos antifilagrina (anqueratina y antiperinuclear), Si bien a la familia de los autoanticuerpos se la co-
los anticuerpos anti-Sa y los anticuerpos anti-RA33. noce como la de los anticuerpos antinucleares, se sabe
Schellekem, en 199835, descubrió que estos autoanti- que algunos antígenos localizados por fuera del núcleo
cuerpos están dirigidos contra una proteína que contiene también son importantes en la autoinmunidad; realmente
citrulina, un aminoácido formado por la deiminación de son autoanticuerpos dirigidos contra antígenos intra-
residuos de arginina por la acción de la enzima peptidil celulares. Por tanto, los anticuerpos antinucleares son
arginina deaminasa.36 Un poco más tarde, se desarrolla- autoanticuerpos contra componentes del núcleo celular
ron técnicas de ELISA para determinar este anticuerpo37, (ácidos nucleicos y nucleoproteínas).
que es tan sensible como el factor reumatoide IgM (70% a Para detectarlos se emplean principalmente la inmu-
80%), y tiene una especifidad de 96%; cuando se combinan nofluorescencia indirecta (IFI) y la técnica de ELISA; la
los dos, la sensibilidad aumenta a 99,5%.38 primera es la más utilizada por su sensibilidad y simplici-
[192]
dad. Por medio de la IFI, se ha empleado gran variedad de de los anticuerpos específicos por medio de las técnicas
sustratos. Inicialmente, se utilizaron tejidos de ratón (ri- mencionadas. No obstante, su sola presencia no es diag-
ñón, hígado); actualmente, se utilizan las células HEp-2, nóstica de enfermedad; significa que existe una respues-
que son líneas de células epiteliales humanas derivadas de ta inmunológica que amerita el seguimiento adecuado
un carcinoma laríngeo. Estas células, por el gran tamaño del paciente. Un título menor de 1:80, con muy pocos o
del núcleo y los nucléolos, permiten identificar un amplio ningún síntoma, es poco sugestivo de una enfermedad
rango de antígenos nucleares y citoplasmáticos.46-48 Más autoinmune y el paciente requiere evaluaciones menos
recientemente, con el empleo de células HEp-2000, se frecuentes (figura 19.1).
puede detectar fácilmente el anti-Ro, además de los otros La determinación de los AAN es muy útil para el diag-
antígenos clásicos.49 nóstico y algunos, también, para el seguimiento y el pro-
Si bien está técnica es la prueba tamiz para identificar nóstico de los pacientes con enfermedades autoinmunes.
los patrones, no determina la especificidad del anticuer- Se encuentran principalmente en el lupus eritematoso
po. Para ello, se recurre a técnicas especiales como in- sistémico, la esclerosis sistémica, la enfermedad mixta del
munodifusión doble, inmunoprecipitación, inmunoblot tejido conectivo, la enfermedad muscular inflamatoria y
y, principalmente, ELISA que es la más frecuentemente el síndrome de Sjögren.48 Un paciente con AAN negativos
utilizada.48,50 y sospecha clínica de enfermedad autoinmune, requiere
Por IFI, si bien la lectura se inicia con diluciones de la determinación de los autoanticuerpos específicos51; sin
1:40, se requiere un título de 1:160 o más alto para que embargo, un resultado de AAN persistentemente nega-
se considere positiva. Un título mayor de 1:640, asociado tivo es un argumento en contra del diagnóstico de lupus
con manifestaciones clínicas, sugiere enfermedad autoin- eritematoso sistémico.
mune, principalmente lupus eritematoso sistémico, y por Ante la sospecha de lupus eritematoso sistémico, se
tanto, se debe completar el estudio con la identificación requiere la determinación de anti-ADN, anti-Sm, anti-
Figura 19.1. A l g o r i t m o p a r a e l u s o d e l o s AAN e n l a s e n f e r m e d a d e s d e l t e j i d o c o n e c t i v o
Negativo Título bajo Positivo
Poca sospecha Alta sospecha

clínica clínica
Anti-ADN nativo
Anti-U1snRNP Compromiso cutáneo,
Reconsiderar el LES Anti-Sm articular
diagnóstico
Anti-Ro
Antihistonas
LIM Medicamentos
Anticromatina
EMTC Anti-U1snRNP F. Raynaud

Miositis
Anti-tARN Telangiectasias
PM/DM sintetasas Esclerodactilia
C. pulmonar
Disfunción del
Esclerosis Anti-Scl-70 esófago
sistémica Anti-centrómero
LES: Lupus eritematoso sistémico
LIM: Lupus inducido por medicamentos Síndrome de Anti-Ro
EMTC: Enfremedad mixta del tejido conectivo Anti-La Síndrome seco
PM: Polimiositis Sjögren
DM: Dermatomiositis
[193]
U1 snRNP y anti-Ro. Igualmente, si se piensa en es- T a b l a 1 9 . 5 . Se n s i b i l i d a d d e l o s AAN e n
clerodermia, enfermedad mixta del tejido conectivo o e n fe r m e d a d e s r e u m á t i c a s y n o r e u m á t i c a s
polimiositis, se deben determinar el anti-topoisomerasa e n t i d a d Se n s i b i l i d a d
1, el anti-centrómero, el anti-U1snRNP o el anti-tRNA E n fe r m e d a d e s r e u m á t i c a s %
sintetasa, respectivamente.52 Lupus eritematoso sistémico 98 a 100

Los AAN también son positivos en el lupus inducido Enfermedad mixta del tejido conectivo 100
por medicamentos como la hidralazina, la procainami- Esclerosis sistémica 60 a 90
da, la isoniazida y la clorpromazina, y en algunos pa- Síndrome de Sjögren 40 a 70
cientes con infecciones crónicas, enfermedad hepática Artritis reumatoide 50 a 60
crónica, otras enfermedades autoinmunes reumáticas, Polimiositis 60 a 80
edad avanzada, etc. (tabla 19.5). Aproximadamente, 3% Poliarteritis nodosa 18 a 20
de los individuos sanos pueden tener AAN positivos con Lupus inducido por medicamentos 100
un título de 1:320 y hasta 32%, con un título de 1:40.48,53 Lupus discoide 15
Usualmente, los anticuerpos contra antígenos citoplas- E n fe r m e d a d e s n o r e u m á t i c a s %
máticos se presentan en enfermedades inflamatorias del Hepatitis crónica activa 100

músculo y en algunas entidades hepáticas. Miastenia gravis 50
Macroglobulinemia de Waldrestron 20
Tipos de patrones de los anticuerpos antinucleares Diabetes mellitus 25
Los patrones que se observan a la inmunofluorescen- Tiroiditis de Hashimoto 46
cia son la clave de la especificidad del anticuerpo, pero Enfermedad de Graves 5
no determinan con certeza su tipo, y su interpretación Hipertensión pulmonar primaria 40
depende del observador. Los AAN producen una gran
variedad de patrones que pueden variar en el mismo in-
dividuo; con frecuencia se encuentran patrones mixtos
en un paciente dado. Patrón homogéneo o difuso. Todo el núcleo se colorea,
Por inmunofluorescencia indirecta (células HEp-2), ocasionalmente, con mayor intensidad en la periferia, y
se identifican los siguientes patrones: las figuras mitóticas también se colorean. Se debe a an-
Figura 19.2.
Patrón homogéneo
o difuso; células
HEp-2. Nótese
también la
coloración de las
células en mitosis.
F i g u r a 1 9 . 4 . Patrón laminar; células HEp-2.

Figura Nótese la ausencia de coloración de las células
1 9 . 3 . Patrón en mitosis.
periférico o en
anillo; células F i g u r a 1 9 . 5 . Patrón moteado; células HEp-2.
HEp-2. Nótese Nótese la ausencia de coloración de las células
también la en mitosis.
coloración de
las células en
mitosis.
[194]
ticuerpos que reaccionan con el complejo ADN-histona Patrón nucleolar. Únicamente se colorean los nucléo-
(ribonucleoproteína o nucleosoma), ADN de doble cade- los. Posiblemente lo ocasionan anticuerpos que reaccio-
na y también de cadena sencilla (figura 19.2). Un título nan con el ARN nucleolar (figura 19.6). En títulos altos es
alto, mayor de 1:640, es sugestivo de lupus eritematoso más común en la esclerosis sistémica y, ocasionalmente,
sistémico o lupus inducido por medicamentos; en otras en el lupus eritematoso sistémico (<5%).
entidades se encuentran títulos menores. Patrón centromérico. Se debe a anticuerpos contra los
Patrón periférico o en anillo. El núcleo se colorea prin- centrómeros. Es similar al patrón moteado, pero con carac-
cipalmente en la periferia. Se produce por anticuerpos terísticas especiales; los puntos de fluorescencia nuclear son
que reaccionan con el ADN nativo o de cadena doble uniformes, más grandes y fáciles de contar, generalmente 40
(figura 19.3). En títulos altos, es casi exclusivo de lupus a 60 por núcleo; las células en mitosis tienen el mismo patrón
eritematoso sistémico. Infortunadamente, los anticuer- de fluorescencia en los cromosomas (figura 19.7). Sólo se de-
pos contra la membrana nuclear producen un patrón si- tecta con sustratos de cultivos celulares (células HEp-2). Este
milar, no específico de lupus eritematoso sistémico, pero patrón se encuentra principalmente en el síndrome CREST
la ausencia de coloración de las figuras mitóticas ayuda a y, con menor frecuencia, en la enfermedad de Raynaud, la
establecer la diferencia (figura 19.4). escleroderma difusa, la cirrosis biliar primaria, el lupus eri-
Patrón moteado. La coloración del núcleo es reticular tematoso sistémico y la artritis reumatoide.
o moteada. Es el menos específico de los patrones porque Patrón citoplasmático. Lo ocasionan los anticuerpos
denota la presencia de anticuerpos contra una gran va- contra componentes del citoplasma (ribosomas, mitocon-
riedad de antígenos nucleares y citoplasmáticos (figura drias, aminoacil tARN sintetasas y proteínas del citoes-
19.5). Estos anticuerpos reaccionan principalmente con queleto). Se encuentra principalmente en enfermedades
proteínas nucleares no histona (proteínas acídicas); las inflamatorias del músculo, entidades hepáticas y lupus
más frecuentes son Sm, U1 RNP, La (SS-B), Ro (SS-A), Scl eritematoso sistémico (anti-P ribosómico) (figura 19.8).
70 y ARN polimerasas II y III. Este patrón se encuentra
en el lupus eritematoso sistémico, la enfermedad mixta Anticuerpos antinucleares en el
del tejido conectivo, la esclerosis sistémica, la artritis reu- lupus eritematoso sistémico
matoide, el síndrome de Sjögren y, con menor frecuencia, El lupus eritematoso sistémico es el prototipo de enfer-
en otras entidades. medad autoinmune y, como tal, se caracteriza por la gran
Figura 19.6. Patrón nucleolar; células HEp-2.
Figura 19. 7 .
Patrón
anticentrómero;
células HEp-2. Nótese
también coloración
de las células en
mitosis.
F i g u r a 1 9 . 8 . Patrón citoplasmático; células HEp-2
[195]
“‘’
producción de anticuerpos antinucleares; estos anticuer- Anti-Sm y anti-RNP. Constituyen una familia de au-
pos se unen a una amplia variedad de macromoléculas toanticuerpos que reaccionan contra diferentes subgru-
que incluyen ADN, ARN y proteínas y complejos de propos de proteínas nucleares no histona. El antígeno Smith
teínas y ácidos nucleares; el mecanismo de su producción (Sm) abarca una serie de proteínas (B/B’D1, D2, D3, E, F
no es claro, pero se ha sugerido que el nucleosoma juega y G) que forman complejos con los fragmentos de ARN
un papel importante. Su determinación, si bien no especí- (U1, U2, U4-6, U5, U7U11 y U12); reciben el nombre
fica, es la prueba diagnóstica más sensible; se encuentran de snRNP (small nuclear ribonucleoproteins) y son ne-
en 98% a 100% de los pacientes y, recientemente, se ha cesarios para la fragmentación del precursor del ARN
demostrado que la presencia de los AAN puede preceder, mensajero.
por años, las manifestaciones clínicas.54 El anticuerpo contra el antígeno Sm (primeras letras
Los principales son los siguientes42,55 (tabla 19.6): del apellido de la paciente en quien se detectó, en 1966)61
es específico de lupus eritematoso sistémico, pero sola-
Ta b l a 19. 6 . Autoanticuerpos marc adores de mente se encuentra en 15% a 30% de los casos y tiene gran
l u p u s e r i te m a t o s o s i s t é m i c o significado diagnóstico principalmente cuando el anti-
A u t o a n t i c u e r p o P r e v a l e n c i a % A s o c i a c i ó n c l í n i c a ADN es negativo62; se debe verificar por inmunodifusión
Anti-ADN nativo 40-70 Nefritis, actividad o inmunoprecipitacion que es la técnica estandarizada,
enfermedad porque el método ELISA puede arrojar resultados equí-
Anti-Sm 10-30 Muy específico vocos. Asociado con el anti-RNP, parece proteger de la
Anti-P ribosomal 10-20 Psicosis lúpica nefropatía. Aunque controvertido, se puede correlacionar
Anti-PCNA 3-6 Bastante con la actividad de la enfermedad, pero no con manifes-
específico taciones específicas.63
El anticuerpo anti-RNP sólo se une a proteínas que
contienen ARN U1 y polipéptidos A, C o de 70 kd; en
Anti-ADN (anticuerpo contra el ácido desoxirribonu- títulos altos, es sugestivo de enfermedad mixta del tejido
cleico). Es un anticuerpo dirigido contra epítopes de la conectivo.64 También se encuentra en el lupus eritematoso
molécula del ADN. Existen dos tipos: el de cadena doble sistémico (30% a 40% de los casos)65 e, igualmente, se
o nativo, muy específico de lupus eritematoso sistémi- asocia con miositis, fenómeno de Raynaud, hipofunción
co, ocasionalmente es positivo, en título bajo, en la ar- esofágica y artralgias66; y, en títulos más bajos, se encuen-
tritis reumatoide grave y en algunos casos de hepatitis tra en la esclerosis sistémica, el síndrome de Sjögren y la
autoinmune; el de cadena sencilla o desnaturalizado, se artritis reumatoide.
encuentra en el lupus eritematoso sistémico y en otras Si bien existe poca evidencia sobre el papel patogénico
entidades, y tiene poca utilidad diagnóstica. Para detec- de estos dos autoanticuerpos, se sabe que no desaparecen
tarlos, se necesitan técnicas especiales (Crithidia luciliae durante periodos de inactividad.67 Casi todos los pacien-
por IFI, ELISA o radioinmunoanálisis); posiblemente, la tes con anti-Sm desarrollan RNP en título alto. Estos dos
primera es la más específica por la carencia de histona y anticuerpos se sospechan cuando en la IFI el patrón es
de ADN de cadena sencilla en su estructura.56 moteado, aunque para identificarlos se requieren exáme-
Se encuentra en 40% a 70% de los pacientes con lupus nes confirmatorios.
activo, principalmente cuando existe compromiso renal, Anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B. Estos au-
usualmente asociado con hipocomplementemia.54-57 Fluc- toanticuerpos reaccionan con complejos ribonucleopro-
túa con la actividad de la enfermedad y, por lo general, teicos de pequeño tamaño localizados en el núcleo y el
desaparece con la terapia. Los cambios en los títulos de citoplasma de la célula. Probablemente, participan en el
ADN nativo se correlacionan directamente con el riesgo proceso de traslación y transcripción del ARN, pero el pa-
de nefritis e, inversamente, con los niveles de C3. Por pel biológico definitivo continúa en estudio. El antígeno
tanto, la reducción de los niveles de este autoanticuerpo Ro está formado por dos componentes proteicos de 60 y
representa un objetivo terapéutico en la nefritis lúpica.58 52 kd y fragmentos de ARN (hY1 hY3, hY4 y hY5).48,68
Ocasionalmente, se encuentra en pacientes en remisión El anti-Ro se encuentra en título alto aproximadamente
o inactivos.59 Si bien se ha involucrado en la patogenia de en 60% a 80% de los pacientes con el síndrome de Sjögren
la enfermedad60, son determinantes el isotipo de IgG, la primario69 e identifica un subgrupo con manifestaciones
capacidad de fijar complemento, la carga y la afinidad por extraglandulares como vasculitis y púrpura, pero sólo se
el ADN nativo.58 Este autoanticuerpo se sospecha cuando encuentra en 10% a 15% de los casos con el síndrome de
el patrón de la IFI, con células HEp-2, es homogéneo o Sjögren asociado con artritis reumatoide. También se en-
periférico, pero se debe confirmar utilizando una de las cuentra en 25% a 40% de los pacientes con lupus eritema-
técnicas especiales. toso sistémico, principalmente lupus cutáneo subagudo,
[196]
lupus neonatal y lupus asociado con deficiencia congénita Anti-nucleosoma. Se encuentra en 70% a 80% de
de algunos componentes del complemento.70,71 los pacientes con lupus eritematoso sistémico y en 95%
Aproximadamente, la mitad de los pacientes con lupus a 100% de los que tienen lupus inducido por medica-
eritematoso sistémico que tienen anti-Ro, también tienen mentos.81 Es bastante especifico del lupus eritematoso
anti-La, pero es muy raro encontrar anti-La sin anti-Ro. sistémico y rara vez se encuentra en otras entidades; es
El anti-Ro52 kd sin anti-Ro60 kd se correlaciona con el positivo en la tercera parte de los pacientes con lupus con
síndrome de Sjögren, mientras que la presencia de ambos anticuerpos anti-ADN negativos. El isotipo IgG3 parece
o de anti-Ro60 kd sólo se encuentra en pacientes con lu- tener papel patogénico en la enfermedad y se correlaciona
pus eritematoso sistémico y, a veces, con polimiositis.72 con la actividad, principalmente compromiso renal.
El anti-La se encuentra en la mitad de los pacientes Anti-Ku. Produce un patrón nuclear difuso y nucleo-
con síndrome de Sjögren, en 10% a 15% de los sujetos con lar como reflejo de su actividad biológica.82 Fue descrito
lupus eritematoso sistémico y, rara vez, en otras enferme- en el síndrome de superposición escleroderma/miositis
dades del tejido conectivo; también es positivo en algunos (población japonesa)83 y la enfermedad mixta del tejido
casos de cirrosis biliar primaria y hepatitis autoinmune.73 conectivo. También se encuentra en 15% a 20% de los
El antígeno La es una fosfoproteína de 47 kd que se aso- pacientes con lupus eritematoso sistémico.
cia transitoriamente con los precursores de varias ARN Anti–PCNA (anticuerpo contra antígeno nuclear de
pequeños sintetizados por la ARN polimerasa III.74 células en proliferación). En la IFI se encuentra una co-
La determinación de estos dos autoanticuerpos está loración atípica moteada dependiente del ciclo. Si bien se
indicada principalmente en mujeres con lupus embaraza- considera específico de lupus eritematoso sistémico (3%
das o que deseen embarazarse, y en pacientes con historia a 6%)84, recientemente se ha encontrado en la hepatitis
de fotosensiblidad inexplicable, ante la sospecha de lupus viral.85
eritematoso sistémico con AAN negativos y en indivi-
duos con síntomas sugestivos de síndrome de Sjögren. Anticuerpos antinucleares en la
Se sospechan cuando con la IFI se encuentra un patrón esclerosis sistémica (escleroderma)
moteado, por lo general, más fino que el de los anti-Sm y Son positivos en 60% a 90% de los casos86 y, por lo
anti-RNP; sin embargo, para categorizarlos, igualmente general, son autoanticuerpos dirigidos contra antígenos
se requieren pruebas confirmatorias. nucleolares según el sustrato que se use. A diferencia a lo
Anti-histona. Se encuentra en 50% a 70% de los pa- que ocurre en el lupus eritematoso sistémico, son autoan-
cientes con lupus eritematoso sistémico, por lo general, ticuerpos contra ADN topoisomerasa 1, centrómeros,
relacionado con actividad75, en 24% de los que tienen fibrilarina y ARN polimerasa 1 y, si bien se consideran,
artritis reumatoide y en 95% de los casos de lupus indu- por su especificidad, marcadores diagnósticos de la en-
cido por medicamentos, principalmente procainamida, fermedad, rara vez existe más de un autoanticuerpo en
hidralazina, clorpromazina o quinidina.76 Típicamente, el mismo paciente87,88 (tabla 19.7).
ocasiona un patrón homogéneo nuclear en la IFI. Anti-cinetocoro (centrómero). Reconoce, al menos,
En el lupus inducido por procainamida, los anticuer- 4 antígenos constitutivos del centrómero (cinetocoro)
pos son contra el complejo H2A-H2B y ADN; si es por (CENPs): CENP-B, CENP-A, CENP-C y CENP-D.89 Se
hidralazina, contra el complejo H1, H3 y H4, y en el lupus encuentra en menos de 10% de los pacientes con esclero-
eritematoso sistémico idiopático, contra H1 y H2B. sis sistémica, pero es más específico de la forma CREST
Anti-ribosoma (anti-P ribosomal). El autoantígeno P ri- (57%). También se puede encontrar en la enfermedad de
bosomal está compuesto por tres fosfoproteínas diferentes Raynaud, el lupus eritematoso sistémico, la artritis reu-
localizadas en la subunidad 60S del ribosoma (PO, P1 y P2); matoide y la cirrosis biliar primaria.90
en la IFI produce coloración del citoplasma, donde ocu- Anti-topoisomerasa 1 (Scl-70). Reacciona con una pro-
rre la traslación de la proteína y de los nucléolos donde se teína nuclear no histona de 70 kd denominada Scl-70. Se
presenta la biogénesis del ribosoma; es específico de lupus
eritematoso sistémico y se encuentra en 10% a 20% de los
casos, principalmente relacionado con psicosis77,78 y depre- T a b l a 1 9 . 7. P r i n c i p a l e s a u t o a n t i c u e r p o s
sión, y ocasionalmente con nefritis, compromiso hepático en la esclerosis sistémica
y actividad de la enfermedad.79 Si bien no existe evidencia A u t o a n t i c u e r p o P r e v a l e n c i a % A s o c i a c i ó n c l í n i c a
de una interacción directa de estos autoanticuerpos con Anti-topoisomerasa 1 22-30 Forma difusa
las células neuronales, recientemente se ha demostrado Anti-centrómero 57 CREST
que reaccionan con células T activadas y no con células Anti-ARN polimerasas 4-23 Forma difusa
B, lo cual sugiere un posible efecto directo de los anti-P Anti-fibrilarina 6-8 Forma difusa
ribosomal sobre la regulación inmune.80
[197]
encuentra en 22% a 30% de los pacientes con la forma Ta b l a 19. 8 . P r i n c i pa l e s au t oa n t i c u e r p o s
difusa de la esclerosis sistémica, por lo general, asociado e n e n fe r m e d a d m u s c u l a r i n f l a m a t o r i a
con fibrosis pulmonar y, a veces, con compromiso car- A u t o a n t i c u e r p o P r e v a l e n c i a % A s o c i a c i ó n c l í n i c a
díaco y renal.91 Aquellos casos con anti-Scl 70 negativos Anti-Jo-1 20-30 Fibrosis pulmonar
con frecuencia tienen anticuerpos contra las ARN poli- intersticial
merasas I o III. Se puede encontrar en la cuarta parte de Anti-PL-7 3 S. antisintetasa
los pacientes con lupus eritematoso sistémico en relación Anti-PL-12 3 S. antisintetasa
con actividad de la enfermedad, presencia de anti-ADN, Anti-EJ 2 S. antisintetasa
hipertensión pulmonar y compromiso renal. Muy rara Anti-OJ 2 S. antisintetasa
vez se pueden encontrar el anticentrómero y el anti-Scl-70 Anti-KS <1 Enfermedad pulmonar
en el mismo paciente.92 intersticial
Anti-ARN polimerasas (ARNP). Reaccionan contra las Anti-Mi2 13-21 Dermatomiositis
proteinasas ARN eucarióticas. Se encuentran, aproximada-
mente, en 4% a 23% de los casos con la forma difusa de la
enfermedad. Los ARNP I y III son más específicos93 y pueden SA, inmunoprecipitación o inmunoblot. Los más comu-
ser de utilidad para el diagnóstico de la crisis renal.94 nes son el anti-Jo-1, anti-PL-7, el anti-PL-12, el anti-EJ y
Antifibrilarina. Produce un patrón nuclear agrupado en el anti-OJ que reaccionan contra la histidina, la treonina,
las células en reposo y una coloración condensada en los cro- la alanina, la glicina y la isoleucina, respectivamente; muy
mosomas de las células en metafase. Se encuentra en 6% a 8% recientemente se ha descrito el anti-KS, dirigido contra la
de los pacientes, por lo general, asociado con la forma difusa asparaginil tARN sintetasa, relacionado con enfermedad
con compromiso muscular, pulmonar y cardíaco.95 pulmonar intersticial, más que con miositis.102
Anti-PM-Scl. Reacciona, por lo menos, con 11 proteínas El anti-Jo-1, descrito en 1980, es el más común y está
nucleolares y ocasiona un patrón nuclear homogéneo en la dirigido contra la histidil tARN sintetasa. Se encuentra en
IFI. Se encuentra principalmente en el síndrome escleroder- 20% a 30% de los pacientes con polimiositis y en 10% de
matomiositis con alta incidencia de compromiso muscular, los que tienen dermatomiositis, principalmente, asociado
tendinoso y renal.96 Aproximadamente, 3% de los pacientes con fibrosis pulmonar intersticial. Los otros autoanticuer-
con esclerodermia tienen este autoanticuerpo. pos antisintetasa son menos frecuentes y menos específi-
Anti-Th ribonucleoproteína nuclear. Se encuentra en cos; se encuentran en 1% a 3% de los casos.
4% a 16% de los pacientes con la forma localizada de la Anti-SRP (anticuerpo anti-partículas de recono-
enfermedad y, a veces, se asocia con hipotiroidismo.97 cimiento). Las partículas SRP son un complejo ribo-
nucleoproteico que consiste en un ARN pequeño y 6
Anticuerpos antinucleares en la proteínas (SRP 9, 14, 19, 54, 68 y 72). El complejo SRP
enfermedad muscular inflamatoria juega un papel en la translocación de proteínas a través
Por lo general, son autoanticuerpos dirigidos contra del retículo endoplásmico. El anticuerpo se encuentra
antígenos citoplasmáticos (complejos ARN-proteínas), en 7% a 9% de los casos que, usualmente, son pacientes
presentes en todas las células y comprometidos en la sín- con miositis grave asociada con compromiso cardía-
tesis proteica. Son positivos hasta en 80% de los casos y se co resistente al tratamiento y rara vez logran remisión
clasifican en tres categorías: autoanticuerpos específicos de completa.103
miositis (anti-Jo-1); autoanticuerpos asociados con mio- Anti-Mi-2. Es un anticuerpo dirigido contra un
sitis (anti-U1RNP); y autoanticuerpos tejido específicos componente de un complejo responsable del control de
dirigidos contra antígenos musculares o endoteliales.98-100 la proliferación celular a través de la remodelación de
Al primer grupo pertenecen los anti-sintetasas, el anti- la cromatina.104 En la inmunofluorescencia se observa
SRP y el anti-Mi-2, que se encuentran aproximadamente un patrón homogéneo. Se presenta en 13% a 21% de los
en la mitad de los casos, pero se desconoce su papel fisio- pacientes y, si bien es un anticuerpo específico de mio-
patológico. El segundo grupo incluye el anti-snRNP y el sitis, usualmente se asocia con dermatomiositis105 y la
anti-PM-Scl99,101 (tabla 19.8). mayoría de los casos responden al tratamiento inmu-
Anti-tARN sintetasas. El grupo más común está di- nosupresor.
rigido contra la aminoacil tARN sintetasa que se asocia Anti-sn RNP. Por lo general, se presenta en la enfer-
con el síndrome antisintetasa, caracterizado por miositis medad mixta del tejido conectivo (con características de
(dermato o polimiositis), enfermedad pulmonar inters- polidermatomiositis o escleroderma) y en el lupus erite-
ticial, artritis y fenómeno de Raynaud. Si bien en la in- matoso sistémico asociado con miositis.106
munofluorescencia se observa un patrón citoplasmático Anti-PM-Scl. Se presenta en 10% de los pacientes con
moteado y coloración nuclear tenue, se detectan, por ELI- polimiositis, por lo general, asociada con escleroderma.
[198]
Aproximadamente, la mitad de los pacientes con este au- sólo existe anti-Ro60, los AAN pueden ser negativos por
toanticuerpo tienen un síndrome de superposición.107 la cantidad reducida y expresión variable del antígeno
También el síndrome de Sjögren, tanto el primario Ro60; esto se puede obviar utilizando las células HEp-
como el secundario, como reflejo de la activación de las 2000 como sustrato.49
células B, se caracteriza por la producción de ciertos au- Existen otros autoanticuerpos menos frecuentes
toanticuerpos que, si bien no son específicos de la entidad, como: el anti-MA-1, que es un anticuerpo dirigido con-
pueden ser de ayuda diagnóstica. La frecuencia depen- tra las proteínas localizadas en el aparato mitótico de las
de del método utilizado para su determinación. Se ha células en división; se encuentra en 8% de los pacientes
demostrado que la presencia del anti-Ro y anti-La tiene y tiene poco significado clínico. El anti-p80-Coilin, se
mayor especificidad diagnóstica que cuando solamente encuentra en 4% de los casos e igualmente tiene poca
se encuentra el anti-Ro.108 utilidad clínica.
El anti-La ocasiona un patrón moteado nuclear en
la IFI con células HEp-2 como sustrato, pero, cuando
[199]
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[202]
20
estudio del
líquido sinovial
Hernando Paúl
Introducción el volumen, el aspecto, el recuento celular, la investiga-

El estudio del líquido sinovial debe ser un examen ción de cristales y, cuando están indicados, las tinciones
rutinario en la evaluación de todo paciente con enferme- y cultivos.
dad articular. Sin embargo, es un procedimiento que, a
menudo, es omitido en la práctica diaria y que, cuando De f i n i c i ó n
se realiza, muestra inconsistencias en sus resultados en El líquido sinovial es un ultrafiltrado del plasma san-
más oportunidades de las deseables. Distintas publica- guíneo, al cual localmente se le agregan otros compo-
ciones han puesto de manifiesto la poca confiabilidad nentes. En condiciones normales, este líquido forma una
de tales estudios en laboratorios diferentes, atribuible, delgada película que cubre las superficies de la membrana
por lo general, a la impericia del personal médico y pa- sinovial y del cartílago, cumpliendo funciones determi-
ramédico al realizar las observaciones.1-3 No obstante, nantes en la nutrición y la lubricación de las articula-
su valor como prueba diagnóstica en la evaluación de ciones. El líquido sinovial y el procedente de las vainas
pacientes con sinovitis ha sido confirmado, inclusive, tendinosas son bioquímicamente idénticos.13 Cumple
por cálculos estadísticos.4 en ambos sitios funciones de nutrición y lubricación; su
Este concepto es importante, pues diferir el diagnós- presencia limita la formación de adherencias y facilita el
tico puede ser determinante para establecer el tratamien- movimiento.
to específico de una artritis gotosa, por ejemplo, y crucial
en el pronóstico de una artritis séptica. En otros casos, C a r ac ter ístic a s del
el estudio del líquido sinovial puede orientar hacia la líquido nor m a l y de l a
identificación de un proceso intercurrente. Un líquido c av i d a d a r t i c u l a r
inflamatorio permite, a su vez, reducir las posibilidades Por lo regular, el volumen no excede de 2 ml en la
diagnósticas al diferenciarlas de aquellas que suelen cur- rodilla, que es la articulación que normalmente tiene la
sar con líquido sinovial no inflamatorio. En tal sentido, mayor cantidad de fluido sinovial. En las articulaciones
tanto el examen macroscópico como el recuento celu- de la mano, el líquido sinovial sólo forma una película
lar resultan valiosos, mientras que la identificación de no mayor de 50 µ de espesor.
células con características particulares puede ayudar a El líquido sinovial normal es incoloro como el agua.
establecer el diagnóstico de otras artropatías.5-7 En otras Su pH es similar al sérico y su temperatura es inferior a
oportunidades, el líquido sinovial permite la identifi- la corporal de 37ºC. El sistema vascular de las extremi-
cación de cuerpos extraños8, parásitos9, fragmentos de dades actúa como un sistema de distribución de contra-
amiloide10, pigmento ocronótico11 o grasa proveniente corriente para la temperatura tisular, lo cual mantiene las
de fracturas subcondrales.12 temperaturas intraarticulares periféricas por debajo de
En general, el examen del líquido sinovial compren- la corporal. La baja temperatura ayuda a preservar la in-
de algunos procedimientos sencillos pero valiosos que tegridad tisular, pues las reacciones enzimáticas ocurren
los pueden practicar, preferiblemente, el mismo médico lentamente a bajas temperaturas y se aceleran al aumentar
tratante. Entre las observaciones más útiles se incluyen la temperatura por un proceso inflamatorio.14
[203]
Pr esión intr a a rticul a r moléculas de alto y bajo peso molecular, glucosa, ácido
La presión intraarticular normal en reposo es negati- úrico, colesterol, electrolitos y otros liberados localmente
va, entre -30 y -60 mm de H2O (de 0 a -5 mm de Hg). La como hialuronán, lubricina, lactato, CO2, endotelina y
presión negativa ayuda a mantener en estrecho contacto sustancia P.
las superficies articulares. Cuando la presión asciende,
se compromete el flujo sanguíneo y aumenta la hipoxia Artrocentesis
sinovial, lo cual ocasiona daño a la membrana sinovial. Al igual que todo procedimiento médico, la punción
La presión intraarticular puede ascender por la acción articular tiene indicaciones y contraindicaciones (tabla
enzimática sobre la integridad de la membrana sinovial, 20.1). Además de su importancia para el diagnóstico, la
el aumento de volumen del líquido sinovial y la poca artrocentesis puede tener valor terapéutico al disminuir
adaptabilidad de la cápsula articular.15-16 la tensión articular y el dolor, en particular cuando los
derrames son voluminosos, con la consiguiente mejoría
Lubricación funcional.
Un fluido mantiene a una articulación bien lubricada La extracción del líquido, además de permitir precoz-
cuando forma una película que separa la superficie de mente el establecimiento de un diagnóstico definitivo,
los cartílagos adyacentes y, a la vez, es capaz de reducir contribuye a disminuir la acción destructiva de diversas
eficazmente la fricción entre éstos. La magnitud de este enzimas sobre el cartílago y el hueso subcondral, facilita
fenómeno se expresa como coeficiente de fricción. El cola recuperación de la función más rápidamente y evita o
eficiente de fricción articular es muy bajo. Se estima en retarda la atrofia muscular, las contracturas y la inestabili-
0,002 - 0,005. La fricción es la consecuencia del desliza- dad articular que resultan de la permanente distensión de
miento de una superficie sobre otra. La lubricación es la cápsula y de los ligamentos articulares. En la tabla 20.2
esencial para proteger a las estructuras articulares de la se resumen las ventajas y desventajas de la artrocentesis.
fricción y depende de las propiedades del cartílago y del Para obtener una muestra adecuada de líquido sino-
líquido sinovial. Pero lubricación no es sinónimo de vis- vial, la artrocentesis debe practicarse con la técnica apro-
cosidad. Los elementos fundamentales en la lubricación piada.23,24 El procedimiento, en general, no es complicado;
son la lubricina y el proteolípido activo de superficie. El prácticamente de cualquier articulación, bursa o ganglión
elemento fundamental en la viscosidad es el hialuronán. pueden obtenerse muestras mediante su punción. La ro-
Para un buen lubricante es importante la viscosidad, pero dilla es la articulación de más fácil acceso; sin embargo,
no es determinante. La alta viscosidad influye hacien- el hombro, el codo, el tobillo y algunas bursas igualmente
do que el flujo del líquido sinovial sea más lento que el pueden ser accesibles, aunque unas con mayor dificultad
del agua, lo que minimiza la dispersión de la película que otras.
fluida interpuesta. El hialuronán tiene alta viscosidad La dificultad para el abordaje de la articulación puede
pero tiene poco efecto lubricante. Cuando se producen subsanarse recurriendo a técnicas complementarias como
derrames, las propiedades lubricantes del líquido sinovial la ultrasonografía. Las articulaciones pueden tener distin-
se pierden, reduciéndose la lubricación y aumentando la tas vías de acceso pero debe preferirse aquella que tenga
fricción con el consiguiente desgaste de las superficies una distancia más corta a la cavidad articular.
articulares.17-22 La artrocentesis exige normas estrictas de seguri-
dad, como la asepsia y la antisepsia locales, para re-
Celularidad ducir los riesgos de infección. La limpieza meticulosa
El recuento celular normal oscila entre 50 y 70 células con alcohol es suficiente para obtener una apropiada
por mm3, pero en la práctica se considera normal un re- asepsia de la piel. Otros antisépticos no parecen ofre-
cuento inferior a las 200 células por mm3. En el recuento cer ventajas. 25 Aunque la posibilidad de infección no
diferencial hay neto predominio de los mononucleares, aumenta significativamente para el paciente cuando la
los cuales pueden representar entre el 90% y 100% de las punción se realiza sin guantes, debido a que el líquido
células observadas. El líquido sinovial no debería conte- sinovial es un fluido biológico y, como tal, una poten-
ner eritrocitos, pero al practicarse la artrocentesis siempre cial fuente de contaminación, es recomendable que el
se produce rotura de algunos vasos del tejido subcutáneo personal médico y paramédico que manipula el líquido
o de la sinovial, por lo que siempre es posible observar sinovial se proteja con guantes desechables, aunque no
algunos hematíes. necesariamente estériles. 26 El Colegio Americano de
Reumatología, a través del Consejo para el Cuidado
Otros componentes nor males Reumatológico, ha publicado una serie de recomenda-
En el fluido sinovial es posible observar fibrillas de ciones dirigidas al personal que manipula materiales
colágeno y productos del filtrado plasmático como agua, y muestras biológicas. 27
[204]
Estudio del líquido sinovial
T a b l a 2 0 .1 . I n d i c a c i o n e s y c o n t r a i n d i c a c i o n e s d e l a a r t r o c e n te s i s
I n d i c a c i o n e s C o n t r a i n d i c a c i o n e s
Monoartritis aguda de causa desconocida Infección local periarticular

Sospecha de artritis infecciosa Dermatitis en la zona de punción
Derrames crónicos de etiología desconocida Bacteriemia
Sospecha de cristalopatías Trastornos de la coagulación
Conocer el grado de inflamación Poca colaboración del paciente
Sospecha de hemartrosis
T a b l a 2 0 . 2 . Ve n t a j a s y d e s v e n t a j a s d e l a a r t r o c e n te s i s
Ve n t a j a s De s v e n t a j a s
Ayuda al diagnóstico y permite el tratamiento local Por lo regular, no es un proceso curativo

Alivio rápido del dolor y de la tensión articular El alivio puede ser sólo temporal
Restablece la función rápidamente Cuando simultáneamente se practica una infiltración, puede enmascararse
Evita la laxitud articular y la atrofia muscular una enfermedad subyacente
Disminuye el requerimiento de tratamiento sistémico para problemas locales
Tiene pocos efectos secundarios y contraindicaciones
Es un procedimiento de bajo costo
E x a m en del líquido los líquidos turbios son los que sugieren inflamación. Para
sinov i a l ello es útil la prueba de la lectura (figura 20.2). El color y la
Algunos de los procedimientos practicados rutinaria- transparencia o turbidez determinan el aspecto del líqui-
mente en el estudio del líquido sinovial son innecesarios, do sinovial. El aspecto permite clasificar los fluidos sino-
irrelevantes y contribuyen poco como ayuda diagnóstica. viales en ocho categorías que pueden asociarse con mayor
Otros que no se toman en consideración, por el contrario, frecuencia a determinadas patologías (tabla 20.4).
pueden ser importantes (tabla 20.3). Todo líquido obte- Transparente o “no inflamatorio”. Es el aspecto del
nido de una articulación debe ser examinado en forma líquido sinovial normal o procedente de pacientes con
sistemática, precisando, en primer lugar, las característi- edema. Es incoloro o amarillo pálido y siempre es trans-
cas macroscópicas, luego las microscópicas y, finalmente, parente, permitiendo la lectura de la letra impresa. Puede
si hay indicación, las bioquímicas. En general, es reco- observarse en el síndrome de deprivación esteroidea y en
mendable realizar tanto el examen macroscópico como algunos períodos de enfermedades sistémicas inflamato-
el microscópico, tan pronto como sea posible.28 rias como el lupus eritematoso sistémico, la escleroderma
y la sarcoidosis, entre otras.
Examen macroscópico Turbio o “inflamatorio”. La turbidez del líquido está en
Deben registrarse las características físicas del líquido relación directa con su celularidad. No obstante, la pre-
sinovial, tales como el volumen, el color, la transparen- sencia de cristales, fragmentos tisulares y lípidos pueden
cia, la viscosidad y la formación del coágulo de mucina. influir en la turbidez (figuras 20.3-20.5). Los fragmentos
Aunque estas observaciones no permiten establecer un de tales materiales pueden ser extraídos para su observa-
diagnóstico específico, pueden orientar sobre la natura- ción microscópica y pueden proveer información valiosa
leza del proceso. para el diagnóstico. La turbidez del líquido puede variar
entre ligeramente turbio (permite leer la letra impresa a
Volumen través de él, pero con menor nitidez que cuando es trans-
La cantidad extraída puede sugerir la magnitud del parente), moderadamente turbio o translúcido (permite el
problema. No obstante, un volumen pequeño no necesa- paso de la luz pero las letras impresas se observan como
riamente significa que el proceso sea banal. bandas que hacen imposible su definición) y acentua-
damente turbio u opaco (figura 20.6). El color de estos
Color y transparencia líquidos puede ser desde amarillo pálido hasta amarillo
Deben evaluarse en un tubo de vidrio. El líquido si- intenso o con un tenue tinte verdoso.
novial normal y el “no inflamatorio” son transparentes Purulento. Es turbio en grado extremo. Indica una
e incoloros, o de color ámbar pálido (figura 20.1). Un gran celularidad. El gran número de leucocitos le con-
líquido claro puede ser inflamatorio, pero la mayoría de fiere al líquido un color blanquecino amarillento (figura
[205]
T a b l a 2 0 . 3 . Ut i l i d a d r e l a t i v a d e d ete r m i n a c i o n e s y p r o c e d i m i e n t o s e n e l e s t u d i o d e l l í q u i d o s i n o v i a l
M u y ú t i l e s Re l a t i v a m e n te ú t i l e s Út i l e s c u a n d o e s t á n P o c o ú t i l e s
bien indicados
– Medir el volumen – Recuento diferencial – Tinción de Gram y cultivo – Concentración de proteínas

– Observar color y transparencia, – Investigar presencia de ragocitos, – Inmunoelectroforesis – Glucosa
presencia de fragmentos tisulares células LE, células de Reiter y – Cromatografía de gas – Complemento total
o partículas extrañas linfocitos activados – Acidos láctico y succínico o sus fracciones
– Recuento leucocitario – Tinción con rojo de alizarina – Reacción en cadena de la – Factores reumatoides
– Examen microscópico con – Viscosidad polimerasa (PCR) – Anticuerpos antinucleares
luz polarizada – Medición del hematocrito – Crioglobulinas
– Microscopía electrónica – Estudios enzimáticos
20.7). Los fluidos francamente purulentos tienen recuen- Hemorrágico. El fluido con algunas estrías de sangre
tos celulares de 100.000 a 300.000 células por mm3; en indica laceración de pequeños vasos durante el procedi-
tales casos, los leucocitos tienden a sedimentarse, por lo miento (figura 20.8). El líquido hemorrágico uniforme,
que el tubo debe agitarse antes de practicar el estudio por lo regular, es sugestivo de traumatismo, discrasia
microscópico. El aspecto purulento, en general, sugiere sanguínea, tumores (primarios o metastásicos, sinovi-
infección; no obstante, una apariencia similar puede ver- tis villonodular o hemangioma), neuroartropatía, con-
se en la artritis reumatoide, las artropatías por cristales, drocalcinosis o medicación anticoagulante (tabla 20.5)
las espondiloartropatías seronegativas y en fluidos con (figura 20.9).
gran cantidad de lípidos. Sin embargo, en estos casos Quiloso o grasiento. Los líquidos tienen aspecto cre-
el recuento celular casi nunca llega a las 100.000 células moso por su gran contenido en lípidos (figura 20.10). En-
por mm3. tre las causas más frecuentes se destacan las dislipidemias,
Figura 20.1. El líquido F i g u r a 2 0 . 2 . La prueba

sinovial normal es de la lectura es útil para
transparente e incoloro. evaluar la transparencia
El no inflamatorio suele del líquido sinovial. El
exhibir color ámbar, primer tubo a la izquierda
siempre conservando su es normal y permite la
transparencia. lectura. El segundo tubo,
de color amarillo pálido,
es poco inflamatorio,
pues también permite
la lectura sin distorsión.
El tercer tubo, opaco, es
francamente inflamatorio.
Figura 20.3 . Figura 20.4.

El contenido Fragmentos
tofáceo de tisulares de
cristales de urato un tofo que
monosódico y producen
los líquidos muy sedimento
inflamatorios turbio.
ocasionan gran
turbidez.
Figura 20.5.
Restos tisulares
sedimentados en
el líquido sinovial
de un paciente
con artritis
reumatoide.
[206]
Ta b l a 2 0 . 4 . C l a s i f i c ac i ó n d e l l í q u i d o s i n ov i a l la necrosis grasa asociada con enfermedad pancreática, la
Se g ú n s u a s p e c t o filariasis, la artritis reumatoide, las infecciones crónicas,
– Claro o “no inflamatorio” etc. En las fracturas subcondrales se observan gotas de
– Turbio o “inflamatorio” grasa circunscritas al sobrenadante.
– Purulento Gredoso. Este aspecto, como greda o tiza, puede ob-
– Hemorrágico servarse en presencia de depósitos masivos de cristales
– Quiloso o grasiento en la gota y en ciertos casos de hidroxiapatita (OH Ap)
– Gredoso (figura 20.10).
– Grisáceo o pardo
Gris o pardo. Son infrecuentes. El color se debe a
– Fluido con partículas
cuerpos extraños o partículas de metal desprendidas de
prótesis implantadas29 (figura 20.11).
Ta b l a 2 0 . 5 . C a u s a s d e he m a r t r o s i s Con partículas. Con cierta frecuencia pueden obser-
– Trauma articular con fractura o sin ella varse fragmentos tisulares libres en el líquido sinovial.
– Sinovitis villonodular pigmentada Estos pueden corresponder a cuerpos riciformes o con
– Tumores primarios o secundarios aspecto de granos de arroz 30, restos de cartílago o partí-
– Hemangiomas culas de amiloide o pigmento ocronótico (figura 20.12).
– Artropatía de Charcot Los cuerpos riciformes son el resultado de la proliferación
– Discrasias sanguíneas y la degeneración de la membrana sinovial, que se necrosa
– Terapia anticoagulante
y es envuelta por fibrina; contienen en su interior detritus
– Enfermedades mieloproliferativas
tisulares y colágeno (figura 20.13).
– Escorbuto
– Artropatías muy inflamatorias
– Fístulas arteriovenosas
Viscosidad
– Condrocalcinosis Se determina observando la caída de las gotas de
– Infecciones: tuberculosis fluido desde una pipeta o desde una jeringa. El líquido
normal tiene una filancia de 3 a 5 cm. El fluido inflama-
Figura 20.6. Figura 20.8. Figura 20.9.

El líquido El líquido Líquidos
muy turbio sanguinolento hemorrágicos.
usualmente no uniforme, El primero a la
indica gran con estrías, izquierda es
inflamación. indica xantocrómico. El
No obstante, laceración segundo tiene color
un aspecto de vasos pardo, sugestivo
similar se durante la de sinovitis
observa en artrocentesis. villosonodular. El
fluidos con fluido de la derecha
abundantes es uniforme, oscuro,
lípidos. francamente
hemorrágico.
F i g u r a 2 0 . 1 0 . Líquido
quiloso, a la izquierda,
de aspecto cremoso por
exceso de lípidos. El otro
fluido, blanco, como tiza, es
característico del contenido
tofáceo en la gota.
Figura 20.7.
Líquido turbio,
inflamatorio. En el
sobrenadante se
observan detritos
celulares de color
blanquecino.
[207]
torio cae rápidamente a gotas, como el agua. El líquido recomendable conservar el líquido sinovial en tres tubos:
sinovial extremadamente viscoso sugiere hipotiroidismo sin anticoagulante, con heparina sódica y con EDTA. El
o condrocalcinosis (figura 20.14). recuento celular es uno de los objetivos más importantes
del estudio. Se practica utilizando la cámara de Neubauer,
Formación del coágulo y prueba pero también puede estimar con aproximación al obser-
del coágulo de mucina var una preparación en fresco.32 El recuento total permite
El líquido sinovial normal no se coagula espontá- la clasificación del líquido sinovial en normal, no infla-
neamente. Cuando hay inflamación, escapan sustancias matorio, inflamatorio y hemorrágico.33 El líquido normal
procoagulantes hacia la cavidad articular y se produce la tiene menos de 200 células por mm3, el no inflamatorio
coagulación del fluido. El tamaño del coágulo es proporcio- entre 200 y 2.000, y el inflamatorio entre 2.000 y 100.000
nal a la magnitud del proceso inflamatorio (tabla 20.6). Una (tabla 20.7). Posteriormente, mediante las coloraciones
observación similar puede obtenerse de la prueba del coá- necesarias, puede practicarse el recuento diferencial, la
gulo de mucina.31 A 1 ml de líquido sinovial se le agregan 4 búsqueda y la identificación de células particulares o de
ml de ácido acético glacial al 2%. Después de tres minutos, elementos como fibrillas y residuos tisulares. Normal-
el tubo se agita repetidas veces. Un coágulo “bueno” no mente, se observan fibras de colágeno tipos I y II. Éstas
se fragmenta y se considera normal. El coágulo “malo” se pueden aumentar en los procesos degenerativos e infla-
disgrega, lo que sugiere inflamación. El aspecto, la viscosi- matorios. Con luz regular pueden observarse fragmentos
dad, el coágulo de mucina y la formación del coágulo son de membrana sinovial, de cartílago, cuerpos extraños o
observaciones que proporcionan evaluaciones aproxima- pigmento ocronótico (figura 20.15). La tinción supravital
das e inespecíficas del proceso inflamatorio; por lo tanto, se ha utilizado con buenos resultados, lo cual ha facilitado
deben ser considerados exámenes orientadores pero no el estudio de células y cristales simultáneamente.34-38
imprescindibles en el estudio del líquido sinovial. Entre las células particulares que más corrientemente
se identifican en el liquido sinovial están los ragocitos, la
Examen microscópico células de Reiter y las células LE. Los ragocitos son células
El examen microscópico se debe realizar prontamen- polimorfonucleares (PMN) o mononucleares que exhiben
te, tanto con luz regular como con luz polarizada. Es de 1 a 20 inclusiones citoplasmáticas localizadas hacia la
F i g u r a 2 0 . 1 4 . La
viscosidad puede
apreciarse groseramente,
observando la filancia
del líquido al dejarlo
caer desde una pipeta. El
líquido sinovial normal
forma filamentos de 3 a 5
cm. El líquido inflamatorio
cae en gotas, como el
agua.
F i g ura 20.11. Figura 20.12. Figura 20.13. Cuerpos

El color gris o La ocronosis riciformes originados de
negruzco sugiere muestra la membrana sinovial
sinovitis por partículas reumatoide.
cuerpo extraño. oscuras,
El titanio de semejantes
prótesis rotas es a la pimienta
una causa que se molida.
debe considerar.
F i g u r a 2 0 . 1 5 . Pigmento ocronótico observado con luz regular.
[208]
Ta b l a 2 0 . 6 . Magnitud del coágulo
G r a d o T a m a ñ o V o l u m e n T i e m p o d e a p a r i c i ó n G r a d o d e i n f l a m a c i ó n
I Pequeño 1/4 del fluido Varias horas Ligero

II Mediano 1/2 del fluido 2-4 horas Moderado
III Grande 3/4 del fluido Rápidamente Grave
T a b l a 2 0 . 7. C l a s i f i c a c i ó n d e l l í q u i d o s i n o v i a l s e g ú n l a c e l u l a r i d a d
N o r m a l I n f l a m a t o r i o I n f l a m a t o r i o I n f l a m a t o r i o S é p t i c o Hemorr ágico
Le v e M o d e r a d o severo
Células menos de 200 200-2.000 2.000-50.000 50.000-100.000 más de 100.000 hematíes

PMN menos de 25% menos de 25% menos de 50% 50-75% 75-100%
periferia (figura 20.16). Estas células son inespecíficas, polimorfonucleares prácticamente intactos. Los núcleos
pero se observan frecuentemente en la artritis reumatoi- son densos y carecen de puentes internucleares. Aunque
de seropositiva, en la artritis reumatoide juvenil y en las estas células son más frecuentes en las espondiloartro-
espondiloartropatías seronegativas. También se han des- patías seronegativas, también pueden observarse en la
crito en un pequeño porcentaje de pacientes con osteoar- artritis reumatoide y en la artritis reumatoide juvenil.
tritis, en enfermedades por depósito de cristales y en la También ocasionalmente en el liquido sinovial pueden
artritis séptica. Las células LE son polimorfonucleares que observarse células neoplásicas o metastásicas, células de
han fagocitado abundante material homogéneo, el cual Gaucher y drepanocitos (figura 20.18).
ocupa casi todo el citoplasma y desplaza el núcleo hacia la
periferia (figura 20.17). Aunque son más frecuentes en el Examen microscópico con luz polarizada
lupus eritematoso sistémico, son inespecíficas. Las células Este examen también debe practicarse inmediatamen-
de Reiter son macrófagos que han fagocitado entre 3 y 5 te después de haber obtenido la muestra de líquido sino-
Analizador
Compensador
Portaobjetos
Polarizador
Figura 20.16. Los ragocitos, aunque Figura 20 . 1 7 . Las células LE rara vez se
inespecíficos, se observan con observan en el líquido sinovial. Aunque
frecuencia en la artritis reumatoide. Son inespecíficas, su hallazgo sugiere lupus
mononucleares o PMN con inclusiones eritematoso sistémico. Fuente de luz
citoplasmáticas, localizadas hacia la
periferia. Su número oscila entre 1 y 20.
Su significado clínico es controversial.
F i g u r a 2 0 . 1 9 . Dibujo esquemático de los
Figura 20.18. componentes del microscopio de luz polarizada,
Drepanocitos el cual permite la identificación de cristales, de
observados con acuerdo con el signo de su birrefringencia.
luz regular. En
este caso fue Figura 20.20.
un hallazgo Cristales
fortuito de urato
durante el monosódico,
examen del brillantes en el
líquido sinovial. fondo oscuro,
observados
con luz
polarizada no
compensada.
[209]
vial. En tal caso, el fluido puede estar sin anticoagulante. Se usa este término para describir al cristal que adopta
Cuando el examen se va a diferir por algunas horas, el color azul cuando se encuentra perpendicular al eje del
líquido puede conservarse con heparina. Se han descri- compensador y color amarillo cuando está paralelo (fi-
to tanto la desaparición como la proliferación de crista- guras 20.21 y 20.22).
les en los fluidos almacenados después de varios días28, Cristales de pirofosfato de calcio. Por lo regular, tienen
pero otras observaciones señalan que el examen puede forma romboidal o de bastones, con débil birrefringencia
diferirse hasta por 4 semanas.39,40 Sin embargo, si hay la positiva. Es decir, se comportan en forma opuesta a los
posibilidad de establecer un diagnóstico precozmente, no cristales de urato monosódico. Exhiben un color amarillo
hay razón válida para diferir el procedimiento. cuando están perpendiculares al eje del compensador
El microscopio de luz polarizada es un instrumen- y un color azul cuando están paralelos (figuras 20.23 y
to que se fundamenta en la incorporación de tres lentes 20.24).
denominadas polarizador, analizador y compensador (fi- Cristales de OH Ap y otras sales de calcio. Por lo re-
gura 20.19). Esta adaptación permite observar cristales gular, no muestran birrefringencia o es muy débil, por
que muestran birrefringencia.41 La birrefringencia es una lo que es inútil intentar su observación con luz polariza-
propiedad que exhiben las sustancias que tienen configu- da. En tales casos es recomendable colocar una gota de
ración tridimensional. Cuando un cristal birrefringente líquido sinovial y agregarle una gota del colorante rojo
se observa en el microscopio sin el compensador (luz pode alizarina.42 Con ello las sales de calcio y la OH Ap se
larizada no compensada), el cristal luce brillante en un tiñen de color rojo intenso y pueden observarse con luz
campo oscuro (figura 20.20). Cuando el mismo cristal se regular (figuras 20.25 y 20.26). Estos cristales pueden aso-
observa con el compensador (luz polarizada compensa- ciarse con condrocalcinosis, osteoartritis, calcificaciones
da), adquiere un color amarillo o azul, el cual se modifica periarticulares y, recientemente, se han descrito en los
al rotar la platina del microscopio. A ello se le denomina el cuerpos riciformes.43
signo de la birrefringencia. El comportamiento del cristal Otros cristales. Infrecuentemente se logran observar
es determinante para su identificación. cristales de oxalato de calcio, colesterol y cristales lípidos
Cristales de urato monosódico. Exhiben forma de agu- líquidos44-46 (figuras 20.27 - 20.29). Con mayor frecuen-
jas o de bastones, con intensa birrefringencia negativa. cia se encuentran artefactos, particularmente esteroides
F i g ura 20.21. Cristales de urato monosódico Figura 20 . 2 3 . Cristal de pirofosfato F i g u r a 2 0 . 2 5 . Tinción negativa con rojo
que exhiben forma de agujas, con intensa de calcio (CPPD) que muestra su débil de alizarina. El colorante se distribuye
birrefringencia negativa, observados con luz birrefringencia, observado con microscopía uniformemente, de color anaranjado,
polarizada compensada. de luz polarizada no compensada. cuando no hay sales de calcio o fosfato.
Figura 20 . 2 4 . Cristales de pirofosfato de F i g u r a 2 0 . 2 6 . Los depósitos de Ca-P se

F i g ura 20.22. Abundantes cristales de urato
calcio (CPPD) observados con luz polarizada tiñen rápida e intensamente con el rojo
monosódico en una muestra de contenido
compensada, que muestran su débil de alizarina. Este hallazgo es sugestivo
tofáceo. Luz polarizada compensada.
birrefringencia positiva. de cristales de OH Ap, aunque cualquier
compuesto cálcico puede ser positivo.
[210]
utilizados para las infiltraciones , que pueden ser una
47
Análisis químico
fuente de confusión (figuras 20.30 y 20.31). Aunque numerosos estudios químicos que se reali-
zan en el líquido sinovial prometen ser valiosos en la
Estudios microbiológicos comprensión de muchas de las afecciones articulares, la
Debe descartarse una infección local siempre que hay mayoría carece de utilidad clínica en la práctica diaria,
inflamación articular en presencia de un proceso infec- al menos en la actualidad. Entre éstas se encuentran las
cioso concomitante como neumonía, infección urinaria determinaciones de lactoferrina, lípidos, complemento
o sepsis. Un recuento leucocitario en el líquido sinovial hemolítico total, factores reumatoides, anticuerpos anti-
superior a 50.000 células por ml es altamente sospecho- nucleares, crioproteínas y productos de degradación del
so. En tales casos deben practicarse tinción de Gram y cartílago.41,54 Gracias a la investigación sobre mediadores
cultivos. También pueden practicarse inmunoelectro- de la inflamación, enzimas degradativas proteolíticas y
foresis, cromatografía de gas y reacción en cadena de la marcadores de reparación y destrucción tisular, se podrá
polimerasa (PCR) que pueden determinar el hallazgo comprender la fisiopatología del compromiso articular
de antígenos bacterianos, mediciones de ácido succínico en las etapas tempranas de distintas enfermedades reu-
o láctico y secuencias de aminoácidos que ayudan a la máticas, los mecanismos del daño, la progresión de la
identificación bacteriana.48-52 No obstante, al igual que la enfermedad y la respuesta de los tejidos a los distintos
medición de glucosa o de proteínas, los niveles de ácidos ensayos terapéuticos.
láctico y succínico sólo son de relativa utilidad y muchas
otras determinaciones son inespecíficas.53
Figura 20.27. Cristales de oxalato de Figu r a 2 0 . 2 9 . Partículas lipídicas fagocitadas

calcio que muestran su característica forma que muestran su característico aspecto de “bolas
bipiramidal con luz polarizada compensada. El de playa”. Luz polarizada compensada.
signo de la birrefringencia es variable.
F i g u r a 2 0 . 3 1 . Partículas de color
negro de membrana sinovial
impregnada con residuos de
titanio procedente de una prótesis
fracturada, observados con luz
regular.
Figura 20.28. Los cristales de colesterol Figu r a 2 0 . 3 0 . Cristales de triamcinolona que

exhiben forma plana romboidal o rectangular, suelen ser una fuente de contaminación en el
con débil y variable signo de su birrefringencia. líquido sinovial.
Luz polarizada compensada.
[211]
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[213]
21
r adiología
convencional
en reum atología
Carlos Pineda Villaseñor

Luis Manuel Amezcua Guerra
L a evaluación radiográfica representa una parte esen-

cial en el proceso de diagnóstico y evaluación terapéutica
íntimamente adosada al periostio. Estas áreas carecen de
cartílago articular y, por lo tanto, de su efecto protector,
de los pacientes con enfermedades reumáticas y otros por lo que el hueso subyacente es vulnerable desde las
padecimientos del sistema musculoesquelético. etapas iniciales de un padecimiento inflamatorio y da
Este capítulo intenta brindar al lector un panorama lugar a erosiones tempranas en los márgenes de la arti-
general de la evaluación radiológica de los principales culación (figura 21.1), como ocurre frecuentemente en la
padecimientos reumáticos y representa, por necesidad, artritis reumatoide.1
una versión simplificada y de ninguna manera completa
en la que se enfatizan tan sólo algunos de los aspectos
más relevantes de la evaluación radiológica de los pade-
cimientos articulares.
A rticul aciones sinov i a les

Las articulaciones más frecuentemente afectadas por
los diferentes padecimientos reumáticos son las de tipo MS
CA
sinovial que se localizan, principalmente, en el esque-
leto apendicular. Su estructura fundamental difiere de
las articulaciones fibrosas y cartilaginosas (vertebrales
y condroesternales). En una articulación sinovial, dos FC
extremos óseos se encuentran unidos por una cápsula
articular que se encuentra reforzada por ligamentos y ten- C
dones. La cápsula articular está constituida por el tejido
fibroso que rodea a la articulación, conforma la cavidad
articular y se encuentra firmemente adherido al periostio
de los huesos articulados a una distancia variable de la
interlínea articular. La cara interna de la cápsula articular
se encuentra recubierta por la membrana sinovial, una
estructura constituida por tejido especializado altamente
vascularizado, que produce el líquido sinovial contenido
F i g u r a 2 1 . 1 . Anatomía de una articulación sinovial normal;
dentro de la cavidad articular. Los extremos termina- cápsula articular (CA), membrana sinovial (MS), cartílago
les de los huesos están cubiertos casi en su totalidad por articular (C), fibrocartílago (FC) en forma de menisco que divide
parcialmente la articulación. Las flechas señalan las áreas
cartílago articular, a excepción de las llamadas “áreas desprovistas de cartílago, en donde la membrana sinovial se adosa
marginales” en donde la membrana sinovial se encuentra directamente al periostio.
[215]
Al conjunto de anormalidades radiográficas obser- miento u obliteración de diferentes estructuras anatómi-
vadas en una articulación individual se le conoce como cas normales, secundarios al acúmulo de líquido sinovial
patrón radiográfico, el cual es diferente en cada pade- intraarticular, la distensión de la cápsula articular y el
cimiento y nos permite distinguir entre las diferentes edema o la infiltración de los tejidos peri o intraarticula-
patologías articulares. Por otro lado, es bien conocida la res.4 La forma que adopta esta tumefacción de los tejidos
predilección de los diferentes padecimientos reumáticos blandos también es importante. Una tumefacción fusi-
por afectar ciertos grupos articulares y respetar otros.2 forme de los tejidos blandos, en la que el abultamiento se
El conocimiento de los mecanismos patogénicos es distribuye por igual en todas las zonas de la articulación,
importante para comprender los signos radiográficos y es sugestiva de padecimientos inflamatorios como la ar-
sus características particulares, por lo que en el análisis tritis reumatoide, las espondiloartropatías, las infeccio-
de entidades específicas se hace una correlación entre las nes articulares o las hemorragias intraarticulares (figura
principales alteraciones fisiopatogénicas y su traducción 21.2). Si el abultamiento de los tejidos blandos adopta una
radiográfica (tablas 21.1 y 21.2). configuración lobulada o nodular y produce una sombra
Las estructuras articulares reaccionan en un número radioopaca o de mayor densidad que los tejidos blandos
limitado de formas ante los diferentes daños patológicos, normales, sugiere que su origen es sinovitis villonodular
ya sean de tipo inflamatorio, degenerativo, metabólico, pigmentada, gota, xantomatosis o amiloidosis. En la ar-
infeccioso o neoplásico, por lo que en la radiología del tritis gotosa, las masas nodulares pueden contener calcio
sistema musculoesquelético existen pocas alteraciones y son un reflejo de la presencia de tofos; presentan una
estrictamente patognomónicas.3 conformación y una localización excéntricas, a diferen-
cia de la configuración fusiforme que produce la artritis
Esqueleto a pendic ul a r reumatoide. Los xantomas suelen presentarse como una
(signos r a diogr á ficos) prominencia habitualmente localizada en las estructuras
Inflamación de los tejidos blandos. La tumefacción de tendinosas, como los extensores de la mano y el tendón
los tejidos blandos que rodean una articulación sinovial de Aquiles.5
se reconoce en los estudios radiográficos simples o con- Osteopenia. La disminución de la densidad ósea ob-
vencionales como un abultamiento periarticular, como servada en las radiografías convencionales se califica
un incremento de la densidad radiográfica normal de los como osteopenia; su distribución y características ra-
tejidos blandos o ambos; también se observa desplaza- diográficas son útiles en el diagnóstico diferencial de
T a b l a 2 1 .1 . C o r r e l a c i ó n d e l a i m a g i n o l o g í a c o n l o s h a l l a z g o s a n a t o m o p a t o l ó g i c o s e n A r t r i t i s R e u m a t o i d e
I m ag e n r a d i o g r á f i c a A n at o m o pat o l o g í a
Inflamación fusiforme de los tejidos blandos Inflamación e hiperplasia sinovial

Osteopenia yuxtaarticular o generalizada Hiperemia
Disminución simétrica del espacio articular Deterioro generalizado del cartílago articular
Erosiones óseas marginales Degradación ósea en las zonas no cubiertas por cartílago
Quistes subcondrales Destrucción del hueso subcondral
Anquílosis fibrosa / ósea Fusión articular
Deformidades y subluxaciones Afección de ligamentos, tendones y cápsula articular
Ta b l a 21. 2 . C o r r e l ac i ó n d e l a i m ag i n o l o g í a c o n l o s h a l l a z g o s a n at o m o pat o l ó g i c o s e n O s t e oa r t r i t i s
I m ag e n r a d i o g r á f i c a A n at o m o pat o l o g í a
Disminución asimétrica del espacio articular Fisuras, ulceraciones y erosiones del cartílago articular
Esclerosis del hueso subcondral Celularidad y vasculatura incrementadas en el hueso subcondral
Quistes subcondrales Intrusión de líquido sinovial o contusión ósea
Osteofitos Revascularización de los remanentes cartilaginosos, osificación
endocondral y tracción de la cápsula articular
Signo del reforzamiento y osteofitosis Estimulación de la membrana sinovial y del periostio
Colapso de hueso subcondral Trabéculas óseas comprimidas, debilitadas y deformadas
Fragmentos intraarticulares libres Superficie osteocartilaginosa fragmentada
Alteración de la alineación y deformidades Disrupción de ligamentos, tendones y cápsula articular
[216]
Radiología convencional
en reumatología
las artropatías. La osteopenia localizada en las regiones espacio articular y, los de tipo degenerativo, a reducción
yuxtaarticulares se observa en las artropatías inflama- excéntrica o asimétrica.7
torias, con las zonas aledañas a la interlínea articular En la artritis reumatoide es característica la des-
más oscuras en relación con la diáfisis (figura 21.3). La trucción amplia y temprana del cartílago que conduce a
osteopenia en parches se distingue por la presencia de pérdida de todo el espacio articular, más evidente en las
imágenes apolilladas y es indicativa de una pérdida rápida articulaciones interfalángicas proximales de las manos,
de calcio. Ocurre en tres contextos: como resultado de las metacarpofalángicas, las metatarsofalángicas, las ro-
inmovilización prolongada (accidente cerebrovascular o dillas y las coxofemorales. En las espondiloartropatías es
inmovilización de las extremidades por férulas), asociada común la disminución difusa y concéntrica del espacio
a la distrofia simpática refleja (huesos de manos o pies) y articular. La artritis infecciosa bacteriana presenta una
generalizada. La osteopenia generalizada se observa en pérdida temprana y total del espacio interóseo, mientras
padecimientos articulares degenerativos (osteoartritis) que, en las artritis tuberculosas y fúngicas, la disminu-
e inflamatorios (artritis reumatoide) de larga evolución, ción del espacio articular es una manifestación radiográ-
como manifestación de desuso prolongado y como com- fica tardía. La alteración del espacio articular constituye
plicación del tratamiento esteroideo. una manifestación tardía y menos constante en la artritis
El grosor de la corteza ósea (hueso cortical) evidencia gotosa, por lo que el patrón de erosión ósea importante
alteraciones en el contenido óseo; a medida que el hueso con un espacio articular normal sugiere gota.
se torna osteopénico, la corteza se va adelgazando y la La pérdida del espacio articular es patente en la os-
densidad trabecular de la zona medular disminuye hasta teoartritis, pero tiene una distribución segmentaria y
desaparecer las trabéculas, lo que da al hueso una imagen afecta sólo una zona de la articulación; en las radiografías
de vidrio esmerilado. aparece como una disminución asimétrica, ya que el es-
La radiología convencional no es el método diag- pacio articular se estrecha sólo en la zona cartilaginosa
nóstico de elección para evaluar alteraciones en la masa dañada (figura 21.4). La pérdida del espacio articular
ósea, ya que la densidad radiológica del tejido óseo puede de la articulación coxofemoral suele ser máxima en la
estar influenciada por diferentes factores de la técnica cara superolateral de la articulación, mientras que en la
radiográfica. Los estudios muy penetrados pueden hacer rodilla los espacios femorotibial interno y patelofemoral
aparecer a los huesos osteopénicos; por el contrario, una son los que sufren disminución del espacio, mientras que
técnica radiográfica con poca penetración hace aparecer el femorotibial externo se conserva.8
a los huesos densos. El diagnóstico por imágenes de la La necrosis ósea avascular de las epífisis de los huesos
osteoporosis se realiza mediante la osteodensitometría largos se asocia con alteraciones óseas en la regiones sub-
por emisión dual de fotones, la cual determina el conte- condrales, como esclerosis, colapso y formación de quistes,
nido mineral óseo.6 en presencia de un espacio articular normal. Esta combi-
Reducción del espacio articular. El espacio articular
está ocupado por el cartílago articular y no es visible a
los rayos X, por lo que su disminución es indicativa de
anormalidades en la integridad y el grosor del cartílago.
El cartílago situado entre las superficies óseas puede ser
de dos tipos estructuralmente diferentes: cartílago hiali-
no, que es el más común en las articulaciones sinoviales
o diartrodiales, tiene un grosor variable de 1 a 7 mm
(promedio 2 a 3 mm) y está desprovisto de vasos sanguí-
neos, linfáticos e inervación; y el fibrocartílago, localizado
principalmente en las sínfisis y otras articulaciones del
plano medio-sagital, que constituye los meniscos de al-
gunas articulaciones sinoviales como las rodillas y las F i g u r a 2 1 . 2 . Inflamación fusiforme
esternoclaviculares. de los tejidos blandos en la tercera
articulación interfalángica proximal
La disminución del espacio articular representa un (flechas).
hallazgo comúnmente observado en diferentes artro-
patías y puede ser concéntrica, con pérdida uniforme y F i g u r a 2 1 . 3 . Osteopenia
difusa del espacio articular, o bien de tipo excéntrica o yuxtaarticular (flecha). Signo
radiográfico común en las artropatías
asimétrica, en donde sólo un segmento articular presenta inflamatorias, frecuentemente
disminución del espacio interóseo. Los padecimientos de observado en casos de artritis
reumatoide.
tipo inflamatorio dan lugar a reducción concéntrica del
[217]
nación de anormalidades refleja la integridad del cartíla- tuberculosis, la sinovitis villonodular pigmentada y la
go articular, el cual no se ve afectado por la interrupción condromatosis sinovial, aunque se presenta como secuela
del flujo sanguíneo al hueso subcondral. Por otro lado, la en la artritis bacteriana.
atrofia del cartílago se debe también a la falta de uso o la Calcificaciones. Además del estudio de la inflama-
inmovilización prolongada, ya que el líquido sinovial no ción de los tejidos blandos, la presencia, la localización
nutre adecuadamente al cartílago, y se hace aparente como y las características de los depósitos cálcicos ofrecen
un estrechamiento difuso del espacio interóseo. importante información para el diagnóstico de ciertas
Anquilosis. En algunas enfermedades reumáticas se afecciones reumáticas4:
desarrolla fusión ósea intraarticular, definida como an- 1) Los depósitos cálcicos en los tejidos blandos pueden
quilosis, que se evidencía radiográficamente como pérdi- indicar la presencia de padecimientos sistémicos como es-
da de los espacios entre los huesos. Existen dos variedades clerosis sistémica progresiva, síndrome de CREST, lupus
de anquilosis, la ósea y la fibrosa. En la primera, además eritematoso sistémico, dermatomiositis, hiperparatiroi-
de la pérdida del espacio articular, se observan bandas dismo, hipoparatiroidismo, hipervitaminosis D, pseudo-
o puentes trabeculares que cruzan de un extremo a otro hipoparatiroidismo, etc. (figura 21.6). También ocurren
las superficies contiguas. En la segunda, las radiografías en asociación con padecimientos que causan elasticidad
sólo muestran la ausencia del espacio articular. anormal de los tejidos subcutáneos, como en el síndrome
En la artritis reumatoide, la anquilosis suele limitarse de Ehlers-Danlos. En otras ocasiones, la presencia de cal-
al carpo y al tarso, y ser de tipo fibroso, con excepción cificaciones de los tejidos blandos puede ser secundaria a
de la artritis juvenil idiopática (figura 21.5). En las es- trauma, necrosis grasa o lesiones por agentes físicos como
pondiloartropatías, la anquilosis puede ser más extensa; quemaduras, congelamiento, radiación, etc.
en la artritis psoriásica, afecta las articulaciones inter- 2) Las calcificaciones dentro de la cápsula articular
falángicas de las manos y de los pies; en la espondilitis (intraarticulares) pueden estar representadas por depó-
anquilosante, además de las articulaciones sacroilíacas, sitos cálcicos amorfos o, bien, estar localizadas dentro
puede presentarse anquilosis en las articulaciones coxo- del cartílago articular, en cuyo caso se denominan con-
femorales y es particularmente frecuente en la región del drocalcinosis. Los depósitos masivos son, en general,
mediopié en la forma juvenil.9 extracartilaginosos y pueden ser secundarios al depósito
La anquilosis se presenta también en las variedades de tres substancias principales: hidroxiapatita de calcio,
erosiva o inflamatoria de la osteoartritis y afecta predo- urato monosódico y pirofosfato de calcio.
minantemente a las interfalángicas distales. La anquilosis Las calcificaciones del cartílago hialino o del fibrocar-
ósea es infrecuente en la gota, las neuroartropatías, la tílago representan un signo radiográfico fundamental de
F i g ura 21.4. Reducción asimétrica del Figura 21.5. Anquilosis ósea. En este caso de artritis idiopática F i g u r a 2 1 . 6 . Calcificaciones
espacio articular. Obsérvese la reducción juvenil, existen trabéculas óseas que cruzan y unen los huesos del en los tejidos blandos. En
del compartimento medial (interno) de la carpo. La anquilosis ósea es una característica radiográfica observada este caso de dermatomiositis
rodilla en un caso de osteoartritis. en casos de artritis juvenil idiopática y espondiloartropatías. juvenil, se observan extensos
depósitos de cristales de
hidroxiapatita de calcio en
diversos planos tisulares.
[218]
en reumatología
la enfermedad por depósito de cristales de pirofosfato de La enfermedad por depósito de cristales de hido-
calcio dihidratado. Los depósitos calcificados del cartílago xiapatita ofrece un cierto paralelismo con la hemodiá-
fibroso son irregulares y de aspecto punteado, y se encuen- lisis, relacionado -al parecer- con los cambios súbitos
tran localizados con mayor frecuencia en los meniscos de del pH tisular posteriores a los procedimientos de
la rodilla, en el cartílago triangular del carpo y en la sínfisis diálisis.
del pubis. La calcificación del cartílago hialino produce Erosiones óseas. Las erosiones óseas suelen presen-
líneas delgadas, radioopacas y paralelas al hueso subcon- tarse en las zonas periféricas o desprotegidas de cartí-
dral; este tipo de calcificaciones puede verse en cualquier lago articular y se denominan erosiones marginales. En
articulación, aunque afecta principalmente las rodillas y diversos padecimientos afectan la zona central de las
las muñecas. También, puede haber calcificaciones en la articulaciones, o las zonas periféricas y centrales, simul-
cápsula articular y en la membrana sinovial. táneamente.
En el hiperparatiroidismo primario y en la hemocro- Las erosiones son típicas de padecimientos inflama-
matosis pueden observarse depósitos intraarticulares de torios como la artritis reumatoide, la artritis psoriási-
pirofosfato de calcio dihidratado con condrocalcinosis. ca, el síndrome de Reiter y otros. Inicialmente, aparece
Los depósitos son prácticamente idénticos a los obser- una disminución en la definición de la zona periférica
vados en la enfermedad idiopática por cristales de piro- del hueso y pequeños defectos corticales, los que se van
fosfato de calcio dihidratado. En forma muy ocasional, haciendo más evidentes según se destruyan zonas más
pueden verse calcificaciones cartilaginosas en la gota, extensas del hueso. Con la progresión de la enfermedad, la
aunque los depósitos son menos extensos y se limitan a proliferación sinovial y la liberación de componentes in-
una o dos articulaciones. flamatorios conducen también a destrucción de mayores
3) Las calcificaciones localizadas en los tendones porciones de hueso subcondral, creando una superficie
son frecuentemente secundarias al depósito de cristales irregular. La extensión transcondral del tejido sinovial
de hidroxiapatita de calcio. La tendinitis cálcica suele inflamado (pannus) puede producir lesiones de apariencia
afectar al hombro, aunque también se ve en los aparatos quística que parecen cerradas en las radiografías pero que
tendinosos de las articulaciones de la muñeca, la cadera suelen comunicarse con la cavidad articular en el estudio
y el codo. En estos casos, la radiografía convencional anatomopatológico.10
muestra líneas o cúmulos radioopacos localizados en el Las erosiones óseas que acompañan a las espondiloar-
cuerpo tendinoso, que pueden proyectarse dentro de la tropatías, como la espondilitis anquilosante, el síndrome
articulación, aunque su trayectoria y morfología sugieren de Reiter, la artritis psoriásica y las artropatías enteropá-
su localización en los tendones. ticas, suelen tener bordes mal definidos y en su interior
Figura 21.7. Esclerosis subcondral y osteofitosis (cabeza de F i g u r a 2 1 . 8 . Erosiones óseas. En los pacientes con gota, las
flecha) en las interfalángicas proximales; las depresiones articulares erosiones son de bordes bien definidos y a menudo presentan una
centrales dan la imagen en “alas de gaviota” (flecha). El conjunto espícula ósea en “borde sobrecolgante” (flecha).
corresponde a osteoartritis inflamatoria.
[219]
se observan algunas trabéculas óseas que dan un aspecto múltiples formaciones quísticas en los huesos del carpo
deshilachado. y, en general, se desarrollan en pacientes que realizan
La variedad inflamatoria o erosiva de la osteoartritis actividades manuales muy pesadas.
se presenta con erosiones centrales de las articulaciones En la osteoartritis, es frecuente la formación de quistes
interfalángicas de las manos. La localización central ca- que aparecen por debajo de la zona de mayor desgaste del
racterística de estas lesiones óseas puede deberse a un cartílago articular; suelen ser múltiples, afectan ambos
colapso de hueso subcondral debilitado y no a un ver- lados de la articulación y se acompañan de esclerosis ósea
dadero padecimiento inflamatorio, de manera similar a y disminución del espacio articular.
las lesiones observadas ocasionalmente en el hiperpara- En la necrosis ósea avascular, la interrupción del flu-
tiroidismo donde es patente el debilitamiento óseo. En jo sanguíneo a la médula ósea es seguida por resorción
la osteoartritis inflamatoria, las erosiones centrales se osteoclástica de las trabéculas, con la consecuente forma-
acompañan de osteofitos de localización periférica, que ción de quistes. A diferencia de lo que ocurre en la os-
dan un aspecto a los bordes articulares de “alas de pájaro” teoartritis, estos quistes no se acompañan de disminución
o de “gaviota” (figura 21.7). del espacio articular, ya que el cartílago articular carece
Las erosiones óseas en la gota pueden tener una locali- de irrigación sanguínea propia.
zación tanto intraarticular como extraarticular y están en La formación de quistes es una manifestación que
estrecha relación con los depósitos de urato monosódico. acompaña también a la enfermedad por depósito de cris-
Se caracterizan por tener sus bordes muy bien definidos, tales de pirofosfato de calcio dihidratado. Los cambios
ser de tamaño variable, tener márgenes escleróticos y pre- estructurales que sufren tanto los huesos como el cartí-
sentar una espícula ósea que se proyecta hacia afuera de lago articular se denominan artropatía por pirofosfatos
la lesión erosiva conocido como “borde sobrecolgante” e incluyen, además de la formación de quistes, esclerosis,
o “borde sobresaliente” (figura 21.8); además, los pro- fragmentación ósea y osteofitosis, por lo cual dan la apa-
cesos erosivos no se asocian a disminución del espacio riencia de tratarse de una osteoartritis. Sin embargo, la
articular, pero sí a tumefacción de los tejidos blandos, de calcificación del cartílago articular y la afección de zonas
tipo lobulado. Cuando el proceso erosivo afecta el seg- articulares poco frecuentes o atípicas para la osteoartritis,
mento articular, las erosiones se pueden presentar con como el carpo y el codo, permiten un diagnóstico preciso
una localización central o marginal y, cuando se presen- en la mayoría de los casos. En la hemofilia, la amiloidosis
tan en segmentos extraarticulares, pueden aparecer en y la sinovitis villonodular pigmentada, también se obser-
cualquier lugar, incluso, a considerable distancia de las van quistes subcondrales múltiples.4
articulaciones. Esclerosis ósea y osteofitosis. La esclerosis o eburna-
La sinovitis villonodular pigmentada y la condroma- ción del hueso subcondral es un hallazgo fundamental
tosis sinovial idiopática también se asocian con erosiones en la osteoartritis (figura 21.7). Aparece en la zona de
óseas intraarticulares. En el primer caso, las erosiones desgaste de la articulación afectada, junto con la dismi-
afectan articulaciones grandes como rodillas y coxofe- nución del espacio articular y la formación de quistes
morales; morfológicamente se distinguen por presentar óseos. Es especialmente evidente en la osteoartritis de la
erosiones a ambos lados del segmento óseo, que dan la articulación coxofemoral y de la rodilla, en donde la zona
apariencia de una manzana mordida. En la condroma- de incremento de la densidad ósea radiológica se extiende
tosis sinovial, las erosiones se asocian a múltiples calci- a una distancia considerable de la interlínea articular. En
ficaciones y osificaciones intraarticulares.2 la osteoartritis interfalángica de las manos, la zona de es-
Quistes subcondrales. Son lesiones radiolúcidas, úni- clerosis no es tan extensa y se limita a una delgada banda
cas o múltiples, localizadas en las porciones subcondrales radioopaca en la zona de daño cartilaginoso. La esclerosis
de las articulaciones, rodeadas por hueso de apariencia intensa es característica de la enfermedad articular neu-
normal y debidas a una invaginación sinovial dentro del ropática (en particular, sífilis y siringomielia).2
hueso; pueden tener tal tamaño que simulan neoplasias La formación de osteofitos es también un hallazgo
y, en algunos casos, conducen a fracturas espontáneas. característico de la osteoartritis. Generalmente, comien-
Los quistes subcondrales no representan un hallazgo pa- za como un pequeño borde de hueso que sobresale del
tognomónico en ningún caso.2 margen articular. Los osteofitos nacen a unos milímetros
En la artritis reumatoide y en otras artropatías infla- del borde articular, son horizontales, triangulares de base
matorias, se deben a extensión transcondral del pannus; interna y vértice externo. Los osteofitos son un fenómeno
rara vez, los quistes intraóseos se desarrollan antes de la reparativo de osificación endocondral; los marginales son
destrucción cartilaginosa y, entonces, dan la apariencia típicos en la cara interna de la articulación coxofemoral
de una enfermedad metabólica. La artritis reumatoide y en la cara interna de la rodilla. La osteoartritis de las
del hombre robusto se caracteriza por la presencia de interfalángicas de las manos se acompaña de osteofitos
[220]
en reumatología
capsulares que aparecen en la inserción ósea de la cápsula conducen a un estrechamiento progresivo del espacio
articular.4 normalmente presente entre dos vértebras contiguas y
Otro tipo de osteofito que aparece en la osteoartri- que está ocupado por el disco intervertebral. Este signo
tis se debe a la irritación ósea causada por la membrana radiográfico puede acompañarse de una colección de gas
sinovial (equivalente intraarticular del periostio). En la nitrógeno (fenómeno de vacío) que se distingue por la
cadera, este tipo de osteofito se extiende a lo largo del presencia de líneas radiolúcidas (negras) con trayectoria
borde inferior de la cabeza femoral y se une a otros os- vertical u horizontal en la zona central (núcleo pulposo)
teofitos que proliferan a lo largo de la zona medial del del disco intervertebral; también se asocia la esclerosis de
cuello femoral; este fenómeno se denomina contrafuerte un segmento de los cuerpos vertebrales adyacentes y la
o reforzamiento.2 presencia de osteofitos pequeños en los márgenes de los
cuerpos vertebrales.2
Esqu eleto a x i a l (signos En la artritis reumatoide, el segmento cervical es el
r a diogr á ficos) afectado, donde puede presentarse disminución en la al-
El disco intervertebral es una estructura cartilaginosa tura del disco intervertebral asociada a irregularidades
que se encuentra formada por una porción central o nú- en las superficies de contacto de los cuerpos vertebrales
cleo pulposo y una periférica denominada anillo fibroso. o placas terminales; la artritis reumatoide no se asocia
La porción central del disco intervertebral está ocupada primariamente con la presencia de osteofitos, aunque és-
por el núcleo pulposo, estructura de consistencia suave tos pueden aparecer en casos de larga evolución y como
y gelatinosa al nacimiento, compuesta por material mu- manifestación de un fenómeno degenerativo secundario.
coide; gradualmente, la substancia mucoide es reempla- La subluxación atlanto-axial (C1-C2) y las subluxaciones
zada por fibrocartílago. El anillo fibroso rodea al núcleo subaxiales son frecuentes. Estas alteraciones se demues-
pulposo, contiene una zona externa de fibras colágenas y tran mejor en las radiografías laterales de columna cer-
la parte interna está constituida por fibrocartílago; en su vical o bien con el empleo de proyecciones intencionales.
aspecto anterior, el anillo fibroso se encuentra adherido A menudo, las articulaciones interapofisiarias presentan
a las placas terminales, al anillo vertebral y al periostio disminución de su espacio articular asociada con pro-
del cuerpo vertebral por medio de un fuerte tejido fibroso cesos erosivos. La afección de los segmentos vertebrales
especializado, denominado fibras de Sharpey. Normal- dorsales y lumbares es excepcional en la artritis reuma-
mente, el espacio entre dos vértebras contiguas está ocu- toide.3
pado por el disco intervertebral, estructura no visible a los Los procesos infecciosos de la columna vertebral sue-
rayos X convencionales, aunque su integridad la podemos len comenzar en el cuerpo vertebral y, posteriormente,
inferir por la altura del espacio intervertebral. se extienden al disco intervertebral y al cuerpo verte-
Las articulaciones apofisiarias se localizan entre las bral adyacente. En las radiografías simples, se observa
facetas articulares de dos vértebras adyacentes. Poseen osteolisis de un segmento del cuerpo vertebral asociada
membrana sinovial, menisco y una delgada cápsula con esclerosis de los cuerpos vertebrales y disminución
articular. El ligamento longitudinal se extiende a través de la altura del disco intervertebral. Frecuentemente,
de la superficie anterior de la columna vertebral y se ad- dos cuerpos vertebrales contiguos se ven afectados, los
hiere al borde de los cuerpos vertebrales cerca de la unión platillos o placas terminales suelen estar mal definidos
disco-vertebral. El ligamento longitudinal posterior se o presentar bordes deshilachados y no existe fenómeno
extiende a través de la cara interna de la columna verte- de vacío. Estos hallazgos radiográficos suelen facilitar
bral y está adherido al aspecto posterior de los cuerpos el diagnóstico diferencial entre osteomielitis vertebral y
vertebrales y los discos intervertebrales. Los ligamentos osteoartritis (figura 21.9).8
adicionales son: el ligamento amarillo (conecta las lá- Otra causa de pérdida del espacio intervertebral, es-
minas de vértebras adyacentes), el ligamento supraespi- clerosis e irregularidades de los cuerpos vertebrales, es
noso (conecta los vértices de las apófisis espinosas), los la artropatía neuropática o columna de Charcot, en la
ligamentos interespinosos (conectan apófisis espinosas cual la clave diagnóstica es la presencia de acentuados y
contiguas) y los ligamentos intertransversos (conectan extensos cambios degenerativos asociados con alteracio-
las apófisis transversas).1 nes acentuadas de la alineación que simulan una pared
Disminución del espacio intervertebral. La enferme- de ladrillos cayendo.
dad articular degenerativa u osteartritis puede afectar al La ocronosis (alcaptonuria), la enfermedad por depó-
anillo fibroso, al núcleo pulposo o a ambos. En la osteo- sito de cristales de pirofosfato de calcio y algunos casos de
condrosis intervertebral, los fenómenos degenerativos espondilitis anquilosante se asocian con calcificaciones
se localizan en el núcleo pulposo, donde se producen fi- de los discos intervertebrales a varios niveles. En general,
suras e irregularidades en la superficie cartilaginosa que la calcificación del disco limitada a un solo nivel no está
[221]
asociada con una enfermedad metabólica o con historia La hiperostosis esquelética idiopática difusa, también
de trauma local. conocida como DISH (del acrónimo en inglés, diffuse
Los tumores óseos primarios, que rara vez afectan al idiopathic skeletal hyperostosis), presenta excrecencias
esqueleto axial, y los metastásicos se distinguen por la vertebrales múltiples con predilección por los segmentos
presencia de lesiones destructivas que afectan tanto al dorsales inferiores y lumbares superiores. Las radiografías
cuerpo vertebral como a los elementos posteriores y que muestran un patrón de osificación ondulante a lo largo
característicamente no afectan las placas terminales ni el de la porción anterolateral de la columna vertebral, con-
disco intervertebral, datos radiográficos que distinguen a tornos vertebrales irregulares y preservación de la altura
los padecimientos neoplásicos de los infecciosos.4 de los discos intervertebrales. Aunque a cualquier nivel
La disminución del espacio intervertebral con irregula- los cambios semejan los de la espondilosis deformante,
ridades de los cuerpos vertebrales adyacentes, en ocasiones el diagnóstico preciso de hiperostosis esquelética difusa
asociada con calcificaciones del disco o los ligamentos, idiopática se hace por la presencia de los tres criterios
ocurre en condiciones traumáticas, hernias discales intra- siguientes:
esponjosas (nódulos de Schmorl) y en la enfermedad por 1) La presencia de calcificación u osificación ondu-
depósito de cristales de pirofosfato de calcio.6 lante a lo largo de la cara anterolateral de cuatro cuerpos
Osteofitosis y otras excrecencias. Los cambios dege- vertebrales contiguos, cuando menos.
nerativos del anillo fibroso de los discos intervertebrales 2) La preservación relativa de la altura del disco in-
conducen a la formación de una amplia osteofitosis ver- tervertebral en los segmentos vertebrales afectados, sin
tebral conocida como espondilosis deformante (figura fenómenos degenerativos acentuados del disco interver-
21.10), entidad que se asocia a discos intervertebrales de tebral, como son el fenómeno de vacío y la esclerosis de
altura normal y ausencia de fenómeno de vacío. Estas dos los márgenes de los cuerpos vertebrales.
últimas alteraciones radiográficas distinguen la espon- 3) La ausencia de anquilosis ósea de las articulacio-
dilosis deformante de la osteocondrosis intervertebral y nes apofisiarias y de erosiones, esclerosis y fusión ósea
ambas entidades son variantes de la osteoartritis de la intraarticular de las articulaciones sacroilíacas.
columna vertebral. Los osteofitos se caracterizan radio- Se deben cumplir estos tres criterios radiográficos
gráficamente por poseer una configuración triangular, para poder establecer el diagnóstico definitivo de hipe-
estar bien definidos, nacer a unos milímetros de la unión rostosis esquelética idiopática difusa (figura 21.11). Cada
disco-vertebral y tener una trayectoria inicialmente ho- uno de los criterios se ha elegido para eliminar otros pa-
rizontal y posteriormente vertical.4 decimientos de la columna vertebral que potencialmente
F i g ura 21.9. Disminución del espacio Figura 21.10. Osteofitosis. Obsérvense las F i g u r a 2 1 . 1 1 . Hiperostosis esquelética
intervertebral asociado con irregularidades excrecencias óseas de forma triangular ubicadas idiopática difusa (DISH). Obsérvense
y erosiones de las superficies y esclerosis en los márgenes de los cuerpos vertebrales en un las excrecencias óseas que unen
en dos cuerpos vertebrales contiguos; caso de osteoartritis. cuerpos vertebrales contiguos y que
los espacios intervertebrales vecinos son corresponden a calcificación/osificación
normales. El diagnóstico es osteomielitis de ligamentos vertebrales (flecha).
vertebral.
[222]
en reumatología
se pueden confundir con este padecimiento. El primer cación de los ligamentos interespinosos y supraespino-
criterio es de ayuda para diferenciar la hiperostosis es- sos. La intensa formación de hueso que caracteriza a este
quelética idiopática difusa de la espondilosis deformante, padecimiento produce la “columna en caña de bambú”,
el segundo criterio la distingue de la osteocondrosis incon un contorno vertebral ondulante. Muchos de estos
tervertebral y el tercer criterio elimina los pacientes con hallazgos se presentan también en la espondilitis de las
espondilitis anquilosante. enfermedades inflamatorias intestinales.2
La espondilitis anquilosante cursa con excrecencias La osificación paravertebral, o sindesmofitos atípicos, se
óseas denominadas sindesmofitos (figura 21.12), carac- ve en la artritis psoriásica y en el síndrome de Reiter, y su
terizados por la presencia de una espícula ósea delgada, apariencia difiere considerablemente de los sindesmofitos
de trayectoria vertical, que tiene su origen en el vértice (figura 21.13). Inicialmente, la osificación aparece como
o arista de un cuerpo vertebral y se extiende de un cuer- una zona radiodensa curvilínea, gruesa, localizada a un
po vertebral a otro. Los sindesmofitos comienzan en las lado de la columna vertebral; su trayectoria es paralela a la
uniones toracolumbares y lumbosacras, pero pronto se superficie lateral de los cuerpos vertebrales y del disco inter-
extienden a toda la columna vertebral. Otros hallazgos vertebral; eventualmente, puede conducir a la formación de
radiográficos característicos de la espondilitis anquilo- una excrecencia ósea grande y gruesa que une dos cuerpos
sante son: la esclerosis reactiva que se presenta en los vertebrales contiguos; su mayor tamaño, distribución asi-
ángulos anteriores de los cuerpos vertebrales (osteítis) métrica y unilateral, y localización a un lado de la columna
que se denominan “esquinas brillantes”; el aplanamiento vertebral son los hallazgos radiográficos que distinguen las
o la cuadratura de los márgenes anteriores de las vérte- osificaciones paravertebrales de los sindesmofitos. No todos
bras (pérdida de la concavidad normalmente presente los pacientes con artritis psoriásica o síndrome de Reiter
en la cara anterior del cuerpo vertebral), y la anquilosis cursan con osificaciones paravertebrales; algunos pueden
de las articulaciones costovertebrales e interapofisiarias. presentar sindesmofitos idénticos a los comúnmente ob-
En ocasiones, estos cambios se asocian con calcificación servados en la espondilitis anquilosante.
u osificación de los ligamentos interespinosos y supraes- La fluorosis, la acromegalia, el hipoparatiroidismo,
pinosos, y conforman el signo radiográfico denominado la ocronosis y, en raros casos, la osteomielitis tuberculo-
“riel de tranvía”, caracterizado por la presencia de tres sa pueden cursar con excrecencias óseas de la columna
bandas radioopacas verticales a nivel lumbar, las dos exte- vertebral.4
riores constituidas por la anquilosis de las articulaciones Calcificación de los discos intervertebrales. La pre-
apofisiarias y la intermedia, por la calcificación u osifi- sencia de calcificaciones laminares extensas de varios
F i g ura 21.12. Sindesmofitos en la Figura 21.13. Sindesmofito atípico. Estas F i g u r a 2 1 . 1 4 . En este paciente con artritis
espondilitis anquilosante. Nótense las excrecencias óseas se presentan en la artritis reumatoide de largo tiempo de evolución, se
excrecencias óseas delgadas que nacen psoriásica y en el síndrome de Reiter; se observa osteopenia generalizada, disminución
en la unión discovertebral; siguen caracterizan por ser gruesas, de bordes concéntrica de los espacios articulares y
una trayectoria vertical, sus bordes deshilachados y con distribución asimétrica, subluxaciones.
son bien definidos y unen cuerpos y representan un fenómeno de osificación
vertebrales contiguos. paravertebral.
[223]
discos intervertebrales es muy sugestiva de ocronosis. anterior del atlas y la apófisis odontoides de C2, normal-
La calcificación globular de uno o varios discos inter- mente, en el adulto no excede 3 mm; este hallazgo puede
vertebrales representa un cambio distrófico que aparece acentuarse al obtener radiografías del cuello en flexión.
después de una lesión o infección. En los niños, la cal- La subluxación atlanto-axial se observa en la artritis reu-
cificación de uno o más discos a nivel cervical se puede matoide, la artritis psoriásica, el síndrome de Reiter, la
asociar a hallazgos clínicos importantes (discitis) que son artritis juvenil idiopática y la espondilitis anquilosante.
autolimitados y desaparecen en semanas o meses. En la Esta alteración en la alineación de los cuerpos vertebrales
enfermedad por depósito de cristales de pirofosfato de puede asociarse con erosiones de la superficie anterior,
calcio dihidratado puede aparecer calcificación de las fi- posterior o el vértice de la apófisis odontoides.3
bras externas del anillo fibroso que simulan la forma de La artritis reumatoide afecta predominantemente el
los sindesmofitos. En las espondiloartropatías, principal- segmento vertebral cervical; además de la subluxación
mente en la espondilitis anquilosante, puede haber calci- C1-C2, se pueden producir luxaciones a niveles inferiores,
ficaciones centrales o excéntricas, circulares o lineares, denominadas luxaciones subaxiales. Otros hallazgos son
en uno o en varios niveles; usualmente, estos depósitos erosiones, esclerosis y fusión en las articulaciones apofi-
cálcicos están asociados a sindesmofitos y anquilosis de siarias, disminución del espacio intervertebral, erosiones
las articulaciones apofisiarias en los mismos niveles. Las y esclerosis de los márgenes de los cuerpos vertebrales,
calcificaciones discales se acentúan por la presencia de erosiones de los procesos espinosos y osteopenia.2
osteopenia de los cuerpos vertebrales. Depósitos simila-
res pueden acompañar otras condiciones de la columna Z o n a s c l av e d e
vertebral que están caracterizadas por anquilosis, como l o c a l i za c i ó n d e
la hiperostosis esquelética idiopática difusa y la artritis pa deci m ientos a rtic ul a r es
juvenil idiopática, lo que sugiere que la inmovilización Además de la morfología característica de las lesiones
de un segmento de la columna puede interferir con la de cada uno de los padecimientos articulares, su distri-
nutrición del disco y dar por resultado cambios degene- bución en el esqueleto apendicular y axial es importante
rativos y calcificaciones.4 para lograr un diagnóstico preciso. Los diferentes pade-
Subluxación atlanto-axial. La inflamación del saco cimientos articulares tienen predilección por afectar o
sinovial que existe entre el ligamento transverso de la respetar ciertas zonas, por lo que el médico, además de
primera vértebra cervical (atlas) y la superficie posterior la morfología de las lesiones articulares, debe conocer las
de la apófisis odontoides de la segunda vértebra cervical zonas clave de localización, características de las distintas
(axis), puede producir una subluxación atlanto-axial que enfermedades articulares.
se observa en las radiografías laterales de la columna cer- Mano. Las articulaciones de los dedos de la mano
vical; se determina por la distancia que hay entre el arco son las metacarpofalángicas, las interfalángicas proxi-
F i g ura 21.15. Artritis gotosa. En esta radiografía oblicua, F i g u r a 2 1 . 1 6 . Artritis psoriásica. Erosiones de bordes deshilachados con
se observa aumento de volumen nodular (flechas) así como imagen en “lápiz en copa” (flechas).
erosiones intra y extraarticulares (cabezas de flecha).
Obsérvese la preservación de algunos espacios articulares.
[224]
en reumatología
males, las interfalángicas distales y la interfalángica del compartimientos que se encuentran anatómicamente se-
pulgar. parados o sellados por medio de pequeños ligamentos in-
La artritis reumatoide afecta predominantemente las teróseos: el compartimiento radiocarpiano, situado entre
articulaciones metacarpofalángicas y las interfalángicas la porción distal del radio y la fila proximal del carpo; el
proximales y del pulgar; puede haber lesiones en las in- compartimiento mediocarpiano, entre las filas proximal
terfalángicas distales, pero son un hallazgo radiográfi- y distal del carpo; el carpometacarpiano común, limitado
co menor y poco frecuente en esta enfermedad (figura por la fila carpiana distal y los metacarpianos de los cua-
21.14).3 tro últimos dedos; el compartimiento de la primera arti-
La osteoartritis afecta en orden decreciente de fre- culación carpometacarpiana, formado por el trapecio y el
cuencia e intensidad las articulaciones interfalángicas primer metacarpiano; y, por último, el compartimiento
distales, interfalángicas proximales y metacarpofalán- radio cubital inferior, formado por las zonas articuladas
gicas; la aparición de lesiones de aspecto degenerativo, distales del radio y el cúbito.
pero con localización predominante en las metacarpo- La artritis reumatoide afecta todos los compartimien-
falángicas, debe hacer sospechar enfermedad por de- tos del carpo; son particularmente características las ero-
pósito de cristales de pirofosfato de calcio dihidratado. siones en la apófisis estiloides cubital, ya sea en su vértice,
La osteoartritis inflamatoria o erosiva afecta con mayor en su cara medial o en la lateral, debido a la vecindad de
frecuencia las articulaciones interfalángicas distales y la vaina sinovial del tendón extensor carpocubital cuya
proximales.8 superficie inflamada está en contacto con la parte externa
La enfermedad por depósito de cristales de pirofosfato o lateral de la apófisis estiloides cubital.3
de calcio dihidratado produce alteraciones estructurales La enfermedad articular degenerativa u osteoartri-
que predominan en las metacarpofalángicas; sin embar- tis primaria produce alteraciones exclusivamente en la
go, se pueden observar cambios semejantes y menos evi- zona trapecioescafoidea y en la primera articulación car-
dentes, en las articulaciones interfalángicas. La artropatía pometacarpiana. Sin historia de traumatismo, no debe
gotosa puede afectar todas las articulaciones de los dedos, diagnosticarse como osteoartritis a cualquier proceso de
incluso, las interfalángicas distales (figura 21.15). naturaleza degenerativa que no esté localizado dentro de
Aunque la artritis psoriásica tiene varias formas de estos dos compartimentos; en estos casos, la primera po-
presentación, puede presentarse como una artropatía sibilidad son enfermedades por depósito de cristales.4
inflamatoria erosiva localizada en las interfalángicas La gota produce alteraciones en todos los comparti-
proximales y distales (figura 21.16).2 mentos, aunque el más afectado suele ser el carpometa-
Carpo. El carpo no es una articulación única, sino carpiano común. La enfermedad por depósito de cristales
que consta de múltiples huesos que se articulan entre sí de pirofosfato de calcio dihidratado suele predominar en
conformando diversas articulaciones pequeñas y varios la primera fila de huesos del carpo y los compartimentos
Figura 21.17. Disminución del espacio articular

coxofemoral; superior (S), la cabeza femoral migra
hacia arriba; axial (A), la cabeza femoral tiene
migración concéntrica con respecto al acetábulo y
disminuye el espacio articular de manera simétrica.
F i g u r a 2 1 . 1 8 . Migración axial de las cabezas femorales. En esta paciente con artritis
reumatoide, se observa migración axial de ambas cabezas femorales asociada a
esclerosis subcondral y discreta protrusión acetabular derecha.
[225]
más afectados son el radiocarpiano y el medio carpiano; Articulación sacroilíaca. Las articulaciones sacroilia-
pueden observarse calcificaciones cartilaginosas.2 cas se encuentran situadas profundamente, tienen una
La artritis juvenil idiopática y las espondiloartropatías trayectoria oblicua y sus dos tercios inferiores poseen un
suelen cursar en etapas avanzadas del padecimiento con recubrimiento sinovial, mientras que su tercio superior
anquilosis de tipo óseo.9 carece del mismo; poseen una serie de irregularidades
Coxofemoral. Es una articulación única pero, desde normales, que predominan en los niños. Estos hallaz-
el punto de vista imaginológico, es útil dividirla en dos gos dificultan su exploración radiográfica y adecuada
áreas en donde se hace evidente la disminución del espa- interpretación; por tanto, cuando se desea obtener una
cio articular (figura 21.17). evaluación específica, es necesario tomar imágenes ra-
• La superior, que corresponde a la zona superoexterna diográficas en varias proyecciones.
de la articulación; la disminución del espacio articular se Existen diferentes enfermedades reumáticas, en
hace evidente por migración de la cabeza femoral hacia especial las espondiloartropatías, que producen ero-
arriba y hacia fuera en relación con el acetábulo. sión y esclerosis de las superficies articulares del ilía-
• La axial, que muestra reducción del espacio articular co y del sacro, o bien disminución o ensanchamiento
por igual en todos los sectores; esto se observa como dis- de su espacio articular, y que puede o no acompañarse
minución del espacio articular concéntrica o simétrica. de anquilosis ósea intraarticular; en consecuencia, la
En la artritis reumatoide es característica la dismi- clave para el diagnóstico diferencial es la distribución
nución del espacio articular en la zona axial, por lo que de las alteraciones. Los cambios pueden ser bilaterales
la cabeza femoral se impacta hacia la parte central de y simétricos como en la espondilitis anquilosante, o
la cavidad glenoidea y puede ocasionar protrusión ace- bilaterales y asimétricos como en la artritis psoriásica
tabular (figura 21.18). Este patrón de migración axial o y en el síndrome de Reiter. El compromiso unilateral
concéntrica de la cabeza femoral no es exclusivo de la siempre es sugestivo de un proceso infeccioso (figura
artritis reumatoide y, de hecho, la mayor parte de los pa- 21.19), aunque puede ser un signo inicial de cualquiera
decimientos inflamatorios sinoviales, como la espondi- de las espondiloartropatías. En el hiperparatiroidismo,
litis anquilosante y el resto de las espondiloartropatías, existe una reabsorción ósea subcondral que afecta a las
presentan este mismo patrón.2 articulaciones sacroilíacas y produce irregularidades,
En la osteoartritis, la pérdida del espacio articular se pérdida de definición de los bordes y ensanchamiento
presenta en la zona superior de la articulación, por lo que de los márgenes articulares, con distribución bilateral
la cabeza femoral se desplaza en dirección superoextema y simétrica.4,6
con respecto al acetábulo; como ésta es la que mayor carga Rodilla. Se le divide en tres espacios o comparti-
soporta, el cartílago articular se encuentra desgastado. En mentos: el femorotibial interno, el femorotibial externo
ocasiones, aparecen grandes osteofitos en la cara interna y el patelofemoral. Aunque todos forman parte de la
de la cabeza femoral y la imagen radiográfica puede simu- articulación de la rodilla, algunas enfermedades arti-
lar una pérdida simétrica del espacio articular.4 culares producen cambios que predominan en uno o
más de ellos.
En la artritis reumatoide y otras enfermedades sino-
viales inflamatorias, como la espondilitis anquilosante,
hay pérdida simétrica del espacio articular de los compar-
timentos femorotibiales interno y externo; esta alteración
suele combinarse con afección del espacio patelofemoral
y, por lo tanto, es frecuente el compromiso de los tres
compartimentos.
La osteoartritis produce disminución asimétrica del
espacio articular; el espacio femorotibial interno es el
que se afecta con mayor frecuencia, mientras que el fe-
morotibial externo o lateral suele estar intacto o presen-
tar alteraciones mínimas. Además, el compartimento
patelofemoral está frecuentemente afectado, por lo que
la combinación de la disminución del espacio articular
femorotibial interno y el patelofemoral son característicos
F i g ura 21.19. Sacroiliítis bilateral y asimétrica. La articulación
sacroiliaca izquierda presenta esclerosis subcondral y erosiones en la osteoartritis.
en sus dos tercios inferiores (sinoviales). Obsérvese la escasa La disminución aislada del espacio articular patelo-
afección de la articulación sacroiliaca derecha.
femoral sugiere enfermedad por depósito de cristales de
[226]
en reumatología
pirofosfato de calcio dihidratado. En el hiperparatiroi- • radiografía con el paciente en posición prona, y
dismo también se observa una predilección similar por • angular cefálicamente 30° el tubo de rayos X para
este compartimento.4 obtener una visión supina anteroposterior de ambas
Pie. Las articulaciones del pie son las interfalángicas articulaciones.
distales y las proximales, las metatarsofalángicas, la in- También, se puede recurrir a técnicas especiales de
terfalángica del primer dedo, las tarsometatarsianas, las imagen como tomografía computarizada o resonancia
mediotarsianas, las articulaciones entre los huesos de la magnética.
segunda fila del tarso y la calcaneoastragalina. En una articulación sacroilíaca normal, los márgenes
Las principales alteraciones en la artritis reumatoide están definidos nítidamente por una línea continua, sub-
se observan en las articulaciones metatarsofalángicas, condral y radiopaca, y el espacio articular es uniforme en
la interfalángica del primer dedo y en las articulacio- toda su extensión. Los cambios que se pueden observar en
nes de la región mediotarsiana. Los cambios iniciales de estas articulaciones han sido comentados previamente.
este padecimiento suelen aparecer en la cara lateral de la En 1984, se desarrollaron los criterios modificados de
quinta articulación metatarsofalángica. Los cambios en Nueva York, que son los aceptados para hacer diagnósti-
la articulación interfalángica del primer dedo ocurren cos en la mayoría de estudios sobre espondilitis anquilo-
en la región interna o medial. Otros hallazgos son las sante y se resumen en la tabla 21.3.
erosiones en la parte posterior del hueso calcáneo y en la Columna vertebral. Las alteraciones de la columna
articulación tibioastragalina.3 pueden estar localizadas en las uniones discovertebrales,
La artritis gotosa predomina en el primer dedo, tanto las articulaciones apofisiarias o facetarias, las costoverte-
en la articulación metatarsofalángica como en la inter- brales, las atlantoaxiales y en las uniones de los ligamen-
falángica, pero puede afectar cualquier articulación del tos posteriores.
pie. La siguiente es la terminología comúnmente aplicada
En la psoriasis y en el síndrome de Reiter puede afec- a las alteraciones radiográficas de la columna en la es-
tarse cualquier articulación del pie, aunque los sitios pondilitis anquilosante4:
predilectos son las articulaciones metatarsofalángicas e • Osteítis: son las erosiones óseas en las esquinas de
interfalángicas del primer dedo. La afección selectiva de los cuerpos vertebrales producidas por la entesopatía
esta última, junto con destrucción ósea extensa, es suges- que ocurre en las uniones discovertebrales.
tiva de cualquiera de estas dos enfermedades; también • Signo de las “esquinas brillantes”: se presenta como
pueden presentarse erosiones en la superficie plantar y zonas de aumento de la radiodensidad en las esquinas de
posterior del calcáneo que usualmente tienen los bordes los cuerpos vertebrales y ocurre por la esclerosis reactiva
deshilachados y mal definidos. asociada a la reparación de las erosiones de la osteítis que
La osteoartritis suele producir alteraciones en la pri- se acentúa por la osteopenia adyacente.
mera articulación metatarsofalángica. • Cuadratura vertebral: es la pérdida de la concavidad
La articulación astragaloescafoidea se compromete en normal de la superficie vertebral anterior que crea un
la neuroartropatía que acompaña a la diabetes mellitus contorno cuadrado del cuerpo vertebral; es secundaria
y en la enfermedad por depósito de cristales de pirofos- a la combinación de erosiones y formación reactiva de
fato.6 hueso nuevo. Este cambio en la configuración vertebral
es más notorio en el segmento lumbar.
E va l uac ió n r a dio gr á f ic a • Sindesmofitos: son excrecencias óseas verticales,
de l a espondilitis delgadas, que surgen del margen del disco interverte-
a nquilosa nte bral y que representan osificación de la zona periférica
Los hallazgos radiográficos más característicos se lo- del anillo fibroso (fibras de Sharpey). Los sindesmofitos
calizan principalmente en las articulaciones sacroiliacas predominan en los aspectos anterior y lateral de los cuer-
y la columna vertebral. pos vertebrales, especialmente en la unión toracolumbar.
Articulaciones sacroilíacas. El análisis radiográfico Eventualmente, los sindesmofitos forman un “puente”
de las articulaciones sacroiliacas es difícil en las proyec- sobre el espacio del disco intervertebral, conectando un
ciones habituales, ya que su trayectoria oblicua causa cuerpo vertebral con otro.
superposición de ambos huesos que impide visualizar el • Columna en “bambú”: en las etapas avanzadas de
espacio articular tangencialmente.4 Ante la sospecha de la espondilitis anquilosante, los extensos sindesmofitos
cualquier anormalidad, se deben evaluar con proyeccio- contactantes producen un contorno vertebral ondulante
nes adicionales: que semeja una caña de bambú.
• proyecciones oblicuas de cada articulación para “ver • Discitis: son anormalidades erosivas en la unión
desde abajo” el espacio articular; discovertebral asociadas con osteoporosis, cambios in-
[227]
flamatorios intraóseos, entesopatía, fractura o anquilo- Ta b l a 21. 3 . G r a d uac i ó n r a d i o g r á f i c a
sis; pueden ser localizada en las regiones centrales o pe- de l a sac roiliítis
riféricas o comprometer ambas regiones. 0: Normal

• Abombamiento discal: conformación biconvexa de 1: Sospechoso
los discos intervertebrales relacionada con deformidades 2: Anormal con erosiones o esclerosis
osteoporóticas de los cuerpos vertebrales (“vértebras de 3: Inequívocamente anormal; sacroiliítis moderada o avanzada
pescado”). que muestra uno o más de los siguientes puntos: erosiones,
esclerosis, ensanchamiento o anquilosis parcial
• Signo del “riel de tranvía”: se caracteriza por la pre-
4: Anquilosis total
sencia de tres líneas verticales radiodensas en las radio-
grafías frontales, donde las líneas externas representan
la osificación intra y extracapsular de las articulaciones
apofisiarias, y la línea central representa la osificación de
los ligamentos supra e interespinosos. Estos grupos son útiles en los estudios epidemiológicos;
• Signo de la “daga”: es una línea radiodensa central sin embargo, poseen una importancia limitada cuando
aislada en la proyección frontal; representa la osificación se evalúa la progresión del daño en los estudios clínicos.
de los ligamentos supra e interespinosos, sin afección Los métodos desarrollados posteriormente evalúan los
importante de las articulaciones apofisiarias. cambios en las articulaciones individuales. En la actua-
lidad, los sistemas más empleados son el de Sharp15, y el
E va l uac ió n r a dio gr á f ic a de Larsen16 y sus diferentes variantes.
de l a progr esión del La tabla 21.4 resume los diferentes sistemas de eva-
da ño a rticul a r en l a luación radiográfica del daño articular que se han pro-
a rtr itis r eum atoide puesto.
La imaginología en la artritis reumatoide, además de Método de Sharp. En 1971, Sharp describió su sis-
su papel en el diagnóstico, representa un método de eva- tema de evaluación15, que enfocaba principalmente las
luación objetiva del daño anatómico de las articulaciones manos y los carpos. Inicialmente, sugirió la evaluación
que se puede emplear para seguir el curso de la enferme- de 29 áreas para erosiones y 27 para disminución de los
dad y definir los efectos, a largo plazo, del tratamiento. espacios articulares. Subsecuentemente, este método fue
Las comparaciones seriadas de la progresión radiográfica simplificado para evaluar sólo 17 áreas para erosiones y
proveen mucho más información que un estudio único. 18 para disminución de los espacios articulares.17
Tan pronto como la cascada de alteraciones radiográficas En el último sistema, a cada erosión se le da un punto,
se inicia, hay una rápida progresión del daño anatómico. con un máximo de cinco puntos por área, lo que otorga
La progresión acelerada del daño anatómico sugiere que una calificación total para las erosiones de 0 a 170 cuan-
los pacientes requieren de un tratamiento adecuado para do se evalúan ambas manos. Para la disminución de los
detener la progresión de las lesiones.11,12 espacios articulares, se asigna un punto si es focal, dos si
Anormalidades evaluadas. Las alteraciones observa- es de carácter difuso, tres si es avanzado y cuatro puntos
das en los rayos X de pacientes con artritis reumatoide si existe anquilosis; cada área puede ser calificada hasta
incluyen edema de los tejidos blandos, osteopenia yux- con cuatro puntos, lo que da una calificación total que
taarticular, erosiones marginales, disminución de los oscila de 0 a 144 puntos.
espacios articulares, formación de quistes subcondrales, Modificación de Van der Heijde al método de Sharp. La
desviaciones, deformidades, subluxaciones y anquilosis modificación consiste en evaluar la presencia de procesos
fibrosa y ósea. La extensión y la gravedad de cada una de erosivos en 16 articulaciones en cada mano y muñeca,
estas alteraciones varían de un paciente a otro y a través y seis articulaciones en cada pie.18 Estas erosiones son
del tiempo. calificadas, según la superficie afectada, en una escala
Las erosiones son las alteraciones radiográficas más de 1 a 5 en las manos y de 0 a 10 en los pies. La califi-
características de la artritis reumatoide; por tanto la ma- cación total oscila de 0 a 160 en las manos y de 0 a 120
yor parte de los sistemas de evaluación del daño radio- en los pies. La disminución de los espacios articulares
gráfico se basan en la cuantificación de las erosiones y en se evalúa en 15 articulaciones en cada mano y muñeca,
la disminución de los espacios articulares. y en seis articulaciones en cada pie, con una escala de 1
Sistemas de evaluación. Los sistemas de evaluación a 4. La calificación varía de 0 a 120 en las manos y de 0
radiográfica utilizados inicialmente fueron los desarro- a 48 en los pies.
llados por Steinbrocker et al.13 y por Kellgren y Bier,14 que Método de Larsen. Este método19 emplea un juego de
demuestran la extensión del daño, lo que permite que los radiografías estándar y se clasifica a cada articulación
pacientes individuales puedan ser clasificados en grupos. en uno de seis posibles estadios, desde normal (0) hasta
[228]
en reumatología
Ta b l a 21. 4 . M é t o d o s d e e va l uac i ó n r a d i o g r á f i c a e n a r t r i t i s r e u m at o i d e
M é t o d o E r o s i o n e s D i s m i n u c i ó n O s t e o p e n i a I n f l a m ac i ó n S u b l u x ac i ó n A n q u i l o s i s Q u i s t e s
d e l e s pac i o de los tejidos
a r t i c u l a r b l a n d o s
Larsen16 + + + +
Sharp15 + + +
van der Heijde/Sharp
18
+ + + +
Scott/Larsen20 + + + + + +
Ratingen22 + +
Rau/Larsen25 + + +
Genant
23
+ + + +
seriamente dañada (5). A pesar de que las radiografías calificación. Wolfe desarrolló la cuenta corta de erosio-
de referencia están disponibles para la mayoría de las nes del método de Larsen; este sistema reduce el número
articulaciones del cuerpo humano, este método evalúa de articulaciones evaluadas de 28 a 12, incluyendo seis
solamente las articulaciones de las manos y los pies. articulaciones en cada mano, tres áreas del carpo y tres
En las manos, cada articulación interfalángica proxi- metacarpofalángicas.11 En la práctica, su rendimiento es
mal y metacarpofalángica se califica de 0 a 5 y de 0 a 25 muy similar al de las 28 articulaciones de Larsen.
en las articulaciones del carpo. En los pies, de la segun- Van der Heijde describió un método simplificado del
da a la quinta metarsofalángica y la interfalángica son método Sharp/van der Heijde.12 En lugar de graduar el
calificadas en una escala de 0 a 5. La calificación total número de articulaciones con erosiones y disminución
varía de 0 a 200 (150 en las manos y muñecas, y 50 en del espacio articular, simplemente se cuentan las afecta-
los pies). das. En este método simplificado, los procesos erosivos
Modificación de Scott al método de Larsen. En este y la disminución del espacio articular se califican de 0
sistema se realizaron pequeñas modificaciones al sistema a 86.
de cuantificación; en el grado 1 se incluyeron quistes y Reparación de las erosiones. A través del tiempo, los
erosiones menores de 1 mm de diámetro y el grado 2 se pacientes presentan daño progresivo. La reparación de las
modificó para incluir una o más erosiones mayores de 1 erosiones se ha reportado fortuitamente tanto en casos in-
mm.20,21 Esta modificación brinda una mayor correlación dividuales26 como en series pequeñas.27 El fenómeno repa-
entre los evaluadores. rativo incluye recuperación de la cortical de las erosiones
Método de Ratingen. Este método, conocido también y formación de hueso nuevo. La osteoartritis secundaria,
como modificación de Rau al método de Larsen22, implica caracterizada por osteofitosis y esclerosis subcondral, es
la evaluación de 32 articulaciones (ocho interfalángicas un fenómeno que se ha asociado con la remisión del pa-
proximales, las interfalángicas de los pulgares, 10 meta- decimiento.28 Menninger evaluó las radiografías de las
carpofalángicas, ambos carpos y 10 metatarsofalángicas), manos y los pies en un periodo de 3 años y encontró
en una escala de 0 a 5. El puntaje varía de 0 a 160. Este reparación en 9% de las articulaciones.29
método representa una medida cuantitativa de la super- Secuencia cronológica en la interpretación radiográ-
ficie ósea articular destruida. fica. Las radiografías se pueden interpretar en pares y al
Otros métodos y modificaciones. Se han propuesto azar, esto es, sin una secuencia cronológica. La evalua-
otros métodos de evaluación del daño radiográfico en la ción cronológica añade un sesgo debido a que se espera
artritis reumatoide, aunque en realidad representan peque el daño progrese a través del tiempo. Sin embargo,
queñas modificaciones a los métodos de Sharp y Larsen; la interpretación al azar tiene la desventaja de la dife-
estos incluyen el método de Genant23,24 y el de Rau y Her- rencia en técnicas y calidad radiográfica que pueden ser
born.25 A pesar de algunas ventajas potenciales, como la muy variables. La lectura de los estudios radiográficos
calificación en imágenes digitalizadas, ninguno de estos por fechas conocidas es el método más sensible y puede
métodos ha sido utilizado ampliamente. mostrar una progresión constante, mientras que otras
Sistemas simplificados de evaluación. Estos sistemas secuencias sugieren estabilización del daño en periodos
han intentado hacer el método de evaluación más sen- de hasta 12 meses de observación. 30 La opinión de los
cillo y clínicamente relevante al reducir el número de expertos favorece la evaluación cronológica de los estu-
articulaciones calificadas y la complejidad del sistema de dios radiográficos.
[229]
Progresión en diferentes articulaciones. La magnitud centra en aquellos que muestran progresión del daño y en
del daño causado por la artritis reumatoide en diferen- los que no lo presentan; este punto se denomina diferencia
tes articulaciones es variable. En una serie de artículos mínima clínicamente importante.34
informados por Kaarela31, 32, se estudiaron 103 pacientes La identificación de la diferencia mínima clínica-
con artritis reumatoide seropositiva que fueron seguidos mente importante detectable en los diferentes sistemas
hasta por 25 años. La articulación del carpo mostró la de evaluación radiográfica es un procedimiento bastante
mayor destrucción ya que, después de 20 años, 18% de complejo. Bruynesteyn et al. han analizado este punto en
los carpos estaban completamente destruidos y sólo 25% detalle. En el primero de sus dos reportes,35 definieron la
no presentaban erosiones. Las articulaciones metatar- progresión mínima detectable y encontraron que es de
sofalángicas también fueron dañadas frecuentemente, 5 unidades en el sistema de Sharp/van der Heijde y de 6
después de 20 años: 62% mostraban erosiones y 24% es- unidades en el de Larsen/Scott. En el segundo reporte,36
taban seriamente dañadas. Otras articulaciones como incluyeron las sugerencias de un panel internacional de
las coxofemorales, los codos y los hombros se dañan con expertos y los métodos de evaluación con la sensibili-
menos frecuencia. Lo previo sugiere que las manos y los dad y especificidad más altos fueron seleccionados para
carpos son un buen indicador de la progresión general evaluar la diferencia mínima detectable. El panel juzgó
del daño articular. que los cambios en el daño articular cercanos al valor de
Historia natural de la progresión del daño articular. la diferencia mínima detectable (cinco unidades Sharp/
El daño articular se incrementa a medida que aumenta la van der Heijde) constituían la diferencia mínima clíni-
duración de la enfermedad. Un estudio detallado de 256 camente importante, con una sensibilidad de 79% y una
pacientes con artritis reumatoide encontró progresión especificidad de 84%.
constante durante un periodo de 19 años.33 Por otro lado, Tiempo empleado en las evaluaciones. El realizar la
se han reportado cambios longitudinales en la puntuación evaluación radiográfica de la progresión del daño ar-
de Larsen al evaluar pacientes reclutados cuando tenían ticular lleva un tiempo variable. Wassenberg et al. estima-
menos de 3 años del diagnóstico y que fueron seguidos ron que el tiempo requerido para evaluar siete juegos de
prospectivamente hasta por 20 años.20 Al inicio, la califi- radiografías de manos y pies era de 3,9 minutos usando
cación promedio con el método de Larsen fue de 4% del el método de Larsen, 19 minutos empleando el sistema
puntaje máximo posible, a los nueve años se incrementó de Sharp, 25 minutos con el método de Sharp/van der
a 23% y después de 15 años, el puntaje excedió el 50% de Heijde y de 9 minutos con el de Ratingen.37 En otro re-
la calificación máxima. El incremento anual promedio porte se encontró que el tiempo requerido para evaluar
del puntaje es de 2% del máximo posible con el método siete radiografías de manos y pies mediante el método de
de Larsen. Sharp/van der Heijde era de 25 minutos y, tan sólo de siete
Otros estudios que utilizan el método de Sharp repor- minutos, con el método simplificado.38 Por lo tanto, una
tan también cambios longitudinales. En pacientes con desventaja del método de Sharp/van der Heijde para su
menos de dos años de evolución seguidos hasta por 19 uso rutinario es que toma demasiado tiempo y, por ende,
años, el puntaje promedio al inicio era menor de 4% del carece de valor práctico.
máximo daño posible, para los nueve años alcanzó el En resumen, los estudios radiográficos convencionales
20% y después de 15 años excedía el 28% sobre el puntaje en la artritis reumatoide proveen una medida objetiva
máximo de daño.22 del daño articular anatómico que puede ser usada para
Diferencias mínimas detectables. En los estudios que seguir el curso de la enfermedad y definir el efecto a largo
valoran la progresión radiográfica, el punto de corte se plazo del tratamiento.
[230]
en reumatología
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22
ultr asonogr afía
en reum atología
Esperanza Naredo Sánchez
Introducción: so y se reflejan integramente en su superficie. Es posible

funda mentos físicos y evaluar, sin embargo, la cortical ósea y las lesiones del
técnicos de l a sonogr a fí a periostio.
El fundamento de la técnica de la ultrasonografía o La sonografía, como herramienta valiosa incorpo-
ecografía es la emisión y la recepción de ondas sonoras rada a la clínica reumatológica, ofrece un amplio aba-
de alta frecuencia, superior a la audible por el oído hu- nico de posibilidades en el estudio de la patología peri
mano, por el transductor. Este último está compuesto e intraarticular del aparato locomotor. Las indicaciones
por cristales piezoeléctricos que transforman la energía más habituales de la ecografía en los padecimientos reu-
eléctrica en sonora y viceversa. Los ultrasonidos emitidos matológicos1-5 figuran en la tabla 22.1.
por el transductor, mientras se propagan por el cuerpo
humano, se reflejan (“ecos”) debido a la diferencia de Est udio sonogr á fico
densidad existente entre los distintos tejidos y generan, de l a s estruc t ur a s
al volver al sonógrafo, las imágenes. La ecografía obtiene per i a rticul a r es
las imágenes en la “escala de grises”, desde tonos blancos
(imágenes hiperecogénicas o hiperecoicas) hasta negros Tendones
(imágenes anecogénicas o anecoicas), con una gama de La ultrasonografía de alta frecuencia muestra imá-
grises intermedios (imágenes hipoecogénicas o hipoecoi- genes estáticas y dinámicas con alta definición anatómi-
cas o de ecogenicidad intermedia). ca de los tendones y exquisito detalle de su arquitectura
La aplicación creciente de la sonografía en el estudio interior. Por ello, está ampliamente considerada como
del aparato locomotor ha surgido del desarrollo tecno- técnica de elección en el diagnóstico de la patología ten-
lógico, en las últimas dos décadas, de transductores o dinosa.6-20
sondas lineales de alta frecuencia (mayor de 7 MHz), La ecografía ha demostrado validez y fiabilidad en la
mediante los cuales se consiguen imágenes con alta re- identificación de la tendinitis-tendinosis (figura 22.1), la
solución de las regiones anatómicas superficiales, entre peritendinitis, la tendosinovitis, la entesitis, la subluxa-
las que se encuentran las estructuras periarticulares del ción-luxación tendinosa y la rotura, parcial o total, de los
aparato locomotor y una parte variable del interior de tendones superficiales del aparato locomotor.6-20 Las imá-
las articulaciones. genes ecográficas ocasionadas por el aumento de líquido
La ultrasonografia tiene considerables ventajas sobre peritendinoso se distinguen de la proliferación sinovial
otras técnicas de imagen: es inocua, accesible, rápida, có- en la tendosinovitis (tendones recubiertos por vaina si-
moda, repetible, bien aceptada por el paciente y económica. novial), hallazgo este último inespecífico pero sugerente
Es la única técnica que estudia, de rutina, el aparato loco- de un origen inflamatorio crónico del proceso.
motor desde el punto de vista dinámico y en tiempo real.
La limitación técnica esencial de la ecografía es la Bursas sinoviales
imposibilidad de visualizar el hueso subcortical debido La sonografía es la técnica de imagen idónea para
a que los ultrasonidos no se transmiten a través del hue- el diagnóstico de las bursitis ya que ofrece una imagen
[233]
T a b l a 2 2 .1 . P r i n c i p a l e s i n d i c a c i o n e s d i a g n ó s t i c a s d e l a u l t r a s o n o g r a f í a
Tendones Bursa Derrame y sinovitis Hueso cortical Otras
Técnica de elección Técnica de elección Más sensible que Más sensible que
exploración clínica la radiografía simple
Hombro -Manguito de los -Subdeltoidea -Glenohumeral -Erosiones -Pinzamiento subacromial

rotadores -Subcoracoidea -Acromioclavicular -Fracturas ocultas
-Bicipital
Codo -Epicondilitis -Olecraneana y otras -Humerocubital -Erosiones -Gangliones
-Epitrocleitis -Humeroradial -Entesofitos -Quistes sinoviales
-Tríceps -Fracturas ocultas -Cuerpos libres intraarticulares
Muñeca y mano -Extensores -Carpo y dedos -Erosiones -Gangliones
-Flexores -Quistes sinoviales
-Tunel del carpo
Cadera -Glúteos -Iliopsoas -Coxofemoral -Fracturas ocultas -Infección o desplazamiento
-Trocantérea de prótesis
Rodilla -Cuádriceps -Prepatelar -Femorotibial -Erosiones -Ligamentos colaterales
-Patelar -Infrapatelar -Entesofitos -Ligamento cruzado posterior
-Bíceps -Fracturas ocultas -Quiste de Baker y otros poplíteos
-Anserinos -Lesiones meniscales periféricas
-Semimembranoso (incluso quistes meniscales)
Tobillo y pie -Aquiles -Retrocalcánea - Tobillo, tarso y dedos -Erosiones -Ligamento peroneo astragalino
-Tibial posterior -Maleolares -Entesofitos -Ligamento deltoideo
-Peroneos -Subcalcánea -Fracturas ocultas -Cuerpos libres tibiotarsianos
-Extensores -Neobursas -Gangliones
-Flexores - Quistes sinoviales
-Fascitis plantar
-Neuroma de Morton
Músculos Roturas, hematomas y su seguimiento, miositis inflamatorias idiopáticas, miositis infecciosas, miositis calcificantes
Cartílago Se visualiza parcialmente. Técnicas de medición de su espesor (osteoartritis). Detección de calcinosis
Además como guía en punciones articulares, biopsias de sinovial, músculo o masas de partes blandas
muy definida de éstas y bien diferenciada de los tejidos

circundantes. La proliferación de las paredes sinoviales
de las bursas se diferencia ecográficamente del líquido
intrabursal, como ocurre en la tendosinovitis.
Ligamentos
La rentabilidad de la ultrasonografía en la detección
de las lesiones de algunos ligamentos de la rodilla, el to-
billo, el codo, la muñeca y la mano se ha demostrado F i g u r a 2 2 . 1 . Entesitis del tendón extensor común del antebrazo
en estudios comparativos con resonancia magnética y (epicondilitis). Imagen sonográfica longitudinal de la inserción
hallazgos quirúrgicos.21-31 del tendón extensor común en el epicóndilo. Imagen izquierda:
codo sintomático; imagen derecha: codo asintomático del mismo
paciente. La inserción tendinosa del lado patológico se muestra
Músculos engrosada e hipoecoica respecto a la del codo asintomático. EP:
epicóndilo; R: radio; sint: sintomático; asint: asintomático; T:
La sonografía se emplea en diversos procesos pato- tendón; Ext: extensor.
lógicos del músculo como en el diagnóstico de roturas
musculares y el seguimiento del proceso de su reparación
y en la detección precoz de la miositis osificante.32,33 Esta
técnica es útil en la valoración de la extensión de las mio-
sitis infecciosas e inflamatorias y como guía en la biopsia
de zonas musculares patológicas.34,35
[234]
Ultrasonografía en reumatología
Nervios periféricos Cartílago articular
Los nervios periféricos superficiales pueden ser eva- Una parte del cartílago articular de las articulaciones
luados mediante ultrasonografía.36 El nervio mediano se de las extremidades se visualiza mediante sonografía. Va-
visualiza en el túnel del carpo y los signos ecográficos de rios estudios han demostrado la fiabilidad de la medición
su lesión a este nivel se han validado, empleando como pa- ecográfica de su espesor, así como la identificación de
trón de oro la resonancia magnética, la electromiografía y lesiones, en diferente estadío de evolución70-73 y de con-
los hallazgos quirúrgicos.37-43 Asimismo, el atrapamiento drocalcinosis.74,75
de otros nervios periféricos en túneles osteofibrosos y
algunos tumores neurogénicos pueden ser diagnosticados Cortical ósea
por esta técnica.44-48 La sonografía aporta la detección no La sensibilidad de la ultrasonografía en la detección
sólo de signos patológicos de compresión nerviosa sino de erosiones en las pequeñas articulaciones de pacientes
también de un amplio espectro de sus causas extrínsecas con artritis reumatoide ha resultado superior a la de la
como tendosinovitis, gangliones, tumores de partes blan- radiología simple.76
das, alteraciones óseas y anomalías musculares.49-51
Doppler color y
Est udio sonogr á fico pow er Doppler
i n t r aa r t i c u l a r La técnica del Doppler color ofrece información adi-
cional a la obtenida por la sonografía en escala de gri-
Derrame y sinovitis ses en los procesos inflamatorios. El Doppler de energía
Numerosos estudios han demostrado que la ultra- (power Doppler) es una nueva forma de Doppler color
sonografía detecta eficazmente y diferencia el derrame que tiene mayor sensibilidad que el Doppler color con-
de la hipertrofia sinovial intraarticular52-69 (figura 22.2), vencional para la visualización de los vasos pequeños de
comparada con la visualización artroscópica directa56,59, flujo lento o la microcirculación.77,78
con una sensibilidad similar a la de la resonancia mag- Se ha demostrado, mediante Doppler color y power
nética con contraste57,60,63,64 y con mayor sensibilidad y Doppler, la hiperemia asociada con procesos de partes
reproductibilidad que la exploración clínica.61,65,69 Esto blandas de origen inflamatorio e infeccioso79-83 y la en-
último es especialmente relevante en las articulaciones tesitis en las espondiloartropatías84 (figura 22.3). Asi-
profundas, de difícil acceso clínico, como la cadera, el mismo, se ha encontrado una buena correlación entre la
hombro o el tobillo. Por ello, es mejor la ecografía que la vascularización sinovial (Doppler color y power Doppler),
exploración clínica de estas articulaciones. la evaluación clínica de la inflamación articular85,86 y la
F i g u r a 2 2 . 3 . Entesitis aquílea (espondiloartropatía). Imagen

sonográfica longitudinal con Doppler color del tendón de Aquiles.
El tendón de Aquiles aparece hipoecoico en su inserción, con
desestructuración de su ecoarquitectura. Se observa el aumento
de flujo (color) intratendinoso y en el defecto cortical erosivo (ER)
detectado en el hueso calcáneo (CAL). T: tendón; Long: longitudinal.
Figura 22.2. Derrame del codo. Imagen sonográfica del receso

anterior del codo, sonda en posición longitudinal. La cápsula articular
aparece desplazada por aumento de líquido (L) intraarticular
hipoecoico con sinovitis ecogénica (S). CH: cóndilo humeral; R: radio;
Long: longitudinal.
[235]
presencia histológica de hipervascularización sinovial en
artritis reumatoide y otras artropatías crónicas inflama-
torias.87-89 Por último, el Doppler de energía ha demostra-
do confiabilidad90 y una alta sensibilidad y especificidad
comparado con la resonancia magnética dinámica con
contraste91 en la cuantificación de la actividad inflama-
toria sinovial en la artritis reumatoide. Estos resultados
apoyan que ambas técnicas muestran el mismo fenómeno
sinovial. A favor de la ecografía se destacan su bajo costo,
la sencillez y la posibilidad de múltiple repetición. Por
todo ello, actualmente se plantea el uso de este método
en la evaluación de la actividad inflamatoria articular y
de la respuesta a los tratamientos indicados en las artritis
crónicas inflamatorias.85,92-94
F i g u r a 2 2 . 4 . Punción guiada por sonografía de una bursitis
Punciones gui a da s infrapatelar superficial. La aguja (AG) se visualiza hiperreflectiva,
introducida en el interior de la bursa (B) mientras se aspira su líquido
por sonogr a fí a en el interno. T: tendón; Rot: rotuliano; Long: longitudinal.
a pa r ato locomotor
Una aplicación de la sonografía de gran utilidad en la
práctica clínica es como guía en la punción evacuadora y funcionalmente, relacionadas puede ser difícil porque
e infiltración, peri e intralesional, extra o intraarticular; su sintomatología y su semiología suelen ser similares o
también en las biopsias de sinovia, erosiones yuxtaarticu- confusas.111,112.
lares, músculo o masas de partes blandas.95-110 Estos pro- La sonografía permite un diagnóstico anatómico en
cedimientos son asépticos, sencillos y son más efectivos lugar de síndrómico, mediante la identificación y la carac-
en el alcance del objetivo que las referencias anatómicas terización de las lesiones implicadas en muchos procesos
externas o “a ciegas” (figura 22.4). Es posible, además, como el hombro doloroso, la talalgia, la metatarsalgia, el
confirmar en tiempo real la colocación correcta de los dolor en el compartimento interno de la rodilla y la región
glucocorticoides de depósito, habitualmente inyectados en anserina o la trocanterinalgia (trocanteritis).111-114 El cono-
las infiltraciones locales, puesto que se pueden visualizar cimiento exacto de las lesiones periarticulares puede tener
durante y después de la infiltración. importantes implicaciones pronósticas y terapeúticas. Los
procesos periarticulares del hombro constituyen el cam-
La u l t r a s o n o g r a f í a e n e l po de los reumatismos de partes blandas en el que existe
est udio de los procesos más experiencia ultrasonográfica y más estudios de vali-
de pa rt es bl a nda s dación de la técnica frente a la resonancia magnética115,116,
Los llamados reumatismos de partes blandas, o aque- la artroscopia117-122 y la cirugía.117,119,120,123-125 Estos trabajos
llos procesos locales que afectan tendones, bursas sino- han demostrado una sensiblidad y una especificidad de
viales, ligamentos, músculos, fascias y algunos nervios la sonografía superiores al 90% en el diagnóstico de las
periféricos, son muy frecuentes en la práctica clínica. Es- lesiones del manguito de los rotadores.
tos procesos pueden aparecer aislados, y por lo general
son de origen mecánico o por abuso o sobrecarga, o bien La u l t r a s o n o g r a f í a
pueden estar asociados a artropatías inflamatorias o de- en el est udio de l a s
generativas agravando, en muchas ocasiones, su propia a rt ropatí a s infl a m ator i a s
síntomatología. El diagnóstico diferencial clínico entre la La sonografía añade información muy útil a la evalua-
afectación de estructuras del aparato locomotor, anatómica ción clínica articular ya que es capaz de mostrar detalles
Ta b l a 2 2 . 2 . A p l i c ac i o n e s d e l a u lt r a s o n o g r a f í a e n l a a r t r i t i s r e u m at o i d e
1. Detección precoz de sinovitis

2. Monitorización objetiva de sinovitis
3. Detección precoz y seguimiento de erosiones articulares
4. Identificación y cuantificación de la actividad inflamatoria y la capacidad destructiva sinovial (Doppler color-Doppler de energía)
5. Diagnóstico de procesos periarticulares asociados o secundarios
[236]
anatómicos como los márgenes óseos, los recesos sinovia- La u l t r a s o n o g r a f í a
les, el cartílago articular y los tendones y bursas periar- en el est udio de l a
ticulares. Mediante esta técnica de imagen se logra una osteoa rtr itis
mejor definición de los fenómenos patológicos del aparato El fenómeno patológico primordial en la osteoartritis
locomotor que por la exploración física, tales como la consiste en la lesión y la pérdida progresiva del espesor
identificación de los distintos patrones de inflamación del cartílago articular. La radiología simple es esencial
articular o periarticular en las enfermedades reumáticas en el diagnóstico de esta entidad, pero no muestra la
(sinovitis intraarticular, tendosinovitis, entesitis, bursitis, imagen del cartílago articular. La calidad de imagen, la
celulitis).126-136 inocuidad, la sencillez, el bajo costo y la posibilidad de
El empleo del Doppler color y el power Doppler en múltiple repetición de la sonografía la convierten en una
las artropatías inflamatorias crónicas es una aplicación alternativa de la resonancia magnética y la artroscopia
reciente y prometedora de la ecografía en la valoración en el estudio del cartílago artícular, la medición de su
de la actividad inflamatoria y en el seguimiento y la su- espesor y la detección de lesiones precoces, previas a la
pervisión de la respuesta al tratamiento de estas enfer- aparición del pinzamiento articular radiológico como
medades.137 signo indirecto tardío de osteoartritis. La ultrasonografía,
La capacidad que la sonografía ha demostrado para además, es una técnica idónea en el diagnóstico de com-
detectar erosiones corticales articulares aún no visibles plicaciones de la enfermedad como derrame, sinovitis,
en radiología simple, supone su probable futuro papel cuerpos libres intraarticulares y procesos periarticulares
como método de valoración precoz del daño estructural asociados (tendinosis, bursitis, lesiones ligamentosas, le-
en las artropatías erosivas. siones periféricas de los meniscos de la rodilla).
La tabla 22.2 muestra las principales aplicaciones ac-
tuales de la sonografía en la artritis reumatoide.
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23
tomogr afía computarizada y
resonancia m agnética
en reum atología
Maurizio Massaro C.
Introducción proviene del tejido adiposo, las técnicas de supresión de

El presente capítulo pretende ilustrar otro tipo de mo- grasa pueden proporcionar una mayor sensibilidad diag-
dalidades diagnósticas por imagen que complementan el nóstica, lo cual favorece la evaluación del edema medular
estudio radiológico que proporcionan una alta capaci- óseo como reacción a patología inflamatoria, infiltrativa o
dad de resolución de las estructuras óseas y de los tejidos traumática (figura 23.3). En los exámenes por resonancia
blandos periarticulares y que facilitan una importante magnética, el uso de las diferentes secuencias está deter-
información para fines terapéuticos. Esta revisión busca minado por la indicación clínica y la orientación sugerida
comparar las técnicas de tomografía computarizada y por el especialista en radiología.
resonancia magnética en la valoración de los diferentes
tejidos del sistema músculo-esquelético, así como las di- T o m o g r a f í a c o m p u t a r i za d a
ferentes patologías inflamatorias y degenerativas, prin- A finales de la década de los ochenta y principios de
cipalmente mediante la descripción de las afecciones del los años noventa, la imagen por tomografía computari-
esqueleto apendicular. zada tuvo una gran evolución con la introducción de las
Teniendo en cuenta su mayor habilidad en la demos- técnicas helicoidales, en las que existe un movimiento
tración de la enfermedad articular, se hace especial én- simultáneo de la mesa junto con la adquisición de las
fasis en la imagen por resonancia magnética. imágenes mediante la rotación del tubo de rayos X. Poste-
riormente, se desarrolló la tomografía de cortes múltiples
R esona nci a m agnétic a que permitió adquirir más de una imagen de la zona de
Desde su introducción, la imagen por resonancia mag- interés con una sola rotación del tubo. Este último mé-
nética ha tenido una enorme repercusión en la evaluación todo incrementó la resolución de los estudios de manera
fisiopatológica de la enfermedad músculo-esquelética. La significativa, ya que permite obtener imágenes de menos
adquisición de las imágenes se obtiene en función de la de 1 mm de espesor, con alta resolución y la capacidad
composición química de los diferentes tipos de tejido, sin de obtener rápidamente las imágenes axiales, además de
usar radiación ionizante y sin efectos biológicos adversos realizar reconstrucciones de planos múltiples y de volu-
conocidos. Los principios generales de este método se men (3D) (figura 23.4).
basan en la presencia de un campo magnético que induce Aunque generalmente no es un método requerido en
estimulación a los protones del cuerpo mediante bobinas el diagnóstico de la patología articular, ocasionalmente,
conductoras que, también, se encargan de recoger la señal la tomografía computarizada puede definir la extensión
para luego realizar una conversión de la energía obtenida del compromiso óseo y permite evaluar zonas particular-
en imágenes. El contraste tisular está determinado por mente difíciles mediante técnicas convencionales, como
las secuencias de pulso empleadas que, en su mayoría, son las articulaciones apofisiarias del esqueleto axial, las
corresponden a series de spin echo, denominadas T1, T2 articulaciones costovertebrales, las esternoclaviculares,
y densidad de protones (tabla 23.1) (figuras 23.1 y 23.2). las temporomandibulares, y la región sacroilíaca. Ade-
Si la detección de un proceso patológico puede ser más, la tomografía computarizada es una modalidad
difícil debido a la presencia de una señal intensa que que puede proporcionar detalle de los tejidos blandos
[243]
T a b l a 2 3 .1 I n t e n s i d a d d e s e ñ a l d e l o s t e j i d o s
T 1 D e n s i da d P r o t ó n i c a T2
Hueso cortical Muy baja Muy baja Muy baja

Calcio Muy baja Muy baja Muy baja
Médula amarilla Alta Alta Intermedia
Médula roja Baja Baja Intermedia
Tendón / ligamento Baja Baja Baja
Grasa Alta Alta Intermedia
Músculo Intermedia Intermedia Baja
Agua Baja Intermedia Alta
(bursitis, colecciones hemorrágicas y quistes sinoviales) Un estudio retrospectivo de 31.516 artroscopias de rodilla
y demostrar depósitos de calcio, cuerpos óseos intraarti- demostró una incidencia de 60,2% de lesiones cartilagino-
culares y periarticulares, con mejor detalle inclusive que sas.4 Aunque la artroscopia es el método estándar de oro
la misma resonancia magnética. para la evaluación de las lesiones de la superficie articular,
la resonancia magnética se considera como el mejor méto-
E va l uac ió n de l do diagnóstico no invasivo3,5-8 (figuras 23.5 y 23.6).
c a rtíl ago a rticul a r La utilización del medio de contraste intraarticular
El cartílago articular es una estructura extremada- con resonancia magnética (artrorresonancia) puede brin-
mente compleja, tanto en su arquitectura como en su dar información adicional sobre el estado del cartílago
función, con un papel fundamental en la biomecánica hialino y demostrar pequeños defectos superficiales, gra-
articular.1-3 cias a la distensión capsular9,10 (figura 23.7).
La sobrecarga articular puede tener repercusión sobre Noyes11 ha clasificado las lesiones cartilaginosas de-
el cartílago hialino, cuyas lesiones son extremadamente mostradas por artroscopia (figura 23.8) con base en la in-
comunes y causa frecuente de intervenciones quirúrgicas. tegridad del cartílago, la profundidad y la localización de
Figu r a 2 3 . 1 .
Representación del
contraste tisular
mediante resonancia
magnética en las
secuencias de T1 en
un corte coronal de la
pelvis.
F i g u r a 2 3 . 3 . Secuencias de supresión grasa (SPIR),

demostrando pérdida completa de la señal de la
médula ósea amarilla, observando edema medular
en la tuberosidad mayor del húmero (flecha).
A B
F i g u r a 2 3 . 4 . Imagen axial (A) de la pelvis en que se observan cambios artrósicos

F i g ura 23.2. Representación del contraste
bilaterales con pinzamiento en los espacios articulares, con pseudoquistes y
tisular mediante resonancia magnética en las
esclerosis marginal. La reconstrucción tridimensional (B) demuestra la marcada
secuencias de T2, imagen corona del hombro.
esclerosis reactiva de las epífisis femorales, principalmente en el lado derecho.
[244]
Tomografía computarizada y
resonancia magnética en reumatología
la lesión. La correlación entre los hallazgos artroscópicos se presenta como consecuencia de la afección del cartílago
y la resonancia magnética se resume en la tabla 23.2. La hialino y de las estructuras de soporte articular, sin una
resonancia magnética tiene una sensibilidad entre el 50% lesión preexistente (osteoartritis primaria) o como resul-
y el 96% para demostrar lesiones del cartílago hialino, tado de una lesión o conexión precedente (osteoartritis
con una exactitud diagnóstica que se encuentra entre el secundaria). En términos generales, el diagnóstico es ra-
77% y el 90%.8,12 diográfico.15 Sin embargo, dado que el cartílago articular
A pesar de que existen algunas limitaciones para la es el órgano blanco de esta enfermedad, la resonancia
definición exacta de la profundidad de la lesión cartila- magnética se constituye en el examen imaginológico que
ginosa, se debe tener en cuenta la técnica de resonancia mejor demuestra las alteraciones estructurales derivadas
magnética, no sólo para el diagnóstico de la patología, de la patología degenerativa.16 Además, la patología aso-
sino para enfocar un plan terapéutico en las lesiones car- ciada o superpuesta a la osteoartritis, como la osteone-
tilaginosas, particularmente de la rodilla.13,14 crosis, se diferencia claramente mediante la resonancia
magnética (figura 23.9).
A r t r opa t í a s de ge n e r a t i va s e
infl a m ator i a s Artritis reumatoide
Tanto en las artropatías crónicas degenerativas como Con la llegada de las nuevas terapias que modifican
en las lesiones inflamatorias de origen reumático, la to- la enfermedad reumatoide, el diagnóstico precoz es una
mografìa computarizada y, especialmente, la resonancia prioridad para prevenir la deformidad secundaria cau-
magnética no son exámenes de primera línea en el abor- sada por la inflamación articular. Como la sinovia se
daje diagnóstico. Su importancia radica en la aclaración considera el blanco primario del proceso inflamatorio,
del diagnóstico en casos atípicos y en la determinación la resonancia magnética puede ser de un alto valor en
de la proliferación sinovial. el campo diagnóstico para la detección temprana y el
seguimiento de la afección sinovial.17,18
Osteoartritis La resonancia magnética es una modalidad superior
También conocida como enfermedad articular dege- a la tomografía en la evaluación de los tejidos blandos,
nerativa, es un proceso de desgaste articular crónico que las alteraciones óseas o la reacción sinovial hiperplá-
F i g u r a 2 3 . 5 . Serie
sagital volumétrica
de T2 eco-gradiente
que demuestra
la definición del
cartílago hialino
de alta señal en
la rodilla (flechas F i g u r a 2 3 . 7 . Artro-
blancas). resonancia de hombro
en el plano coronal.
Hay distensión de la
cápsula articular por el
líquido inyectado por
vía percutánea.
F i g u r a 2 3 . 8 . Imagen coronal de supresión de grasa demostrando

Figura 23.6. Imagen axial que demuestra disminución del grosor del cartílago hialino con exposición del
hiperintensidad del cartílago patelar lateral por hueso subcondral en la superficie de apoyo del cóndilo femoral
condromalacia inicial (flecha blanca). lateral (señalado por la flecha blanca).
[245]
Ta b l a 2 3 . 2 . C o r r e l ac i ó n e n t r e l a c l a s i f i c ac i ó n a r t r o s c ó p i c a d e N oy e s y
l a imagen por Resonancia Magnétic a
E s ta d i o d e N oy e s H a l l a z g o s a r t r o s c ó p i c o s R e s o n a n c i a M ag n é t i c a
0 Cartílago normal Intensidad de señal homogénea sin irregularidad superficial

I Fibrilación superficial Alteración focal de la señal sin irregularidad superficial
IIa Ulceración superficial <50% Irregularidad superficial y reducción del grosor inferior al 50%
IIb Ulceración profunda >50% Compromiso superior al 50% pero no afecta todo el espesor
III Exposición del hueso subcondral Ausencia de cartílago con o sin irregularidad del hueso subcondral
sica (figura 23.10). Este último punto es, quizá, el más zado e inflamatorio, de tipo proliferativo. Generalmente,
importante en la evaluación por resonancia magnética el pannus demuestra una señal intermedia en T1 y una
de la artritis reumatoide. Este método se considera el intermedia a alta en T2. Sin embargo, la diferenciación
estándar de oro en la patología sinovial, ya que puede entre el derrame articular y la inflamación sinovial es
revelar los cambios inflamatorios de los tejidos articu- potencialmente difícil, por lo que se hace necesario el
lares, que no son visibles mediante las radiografías, y uso de contraste endovenoso (gadolinio).
los cuales preceden la presencia de erosiones y defor- El uso de gadolinio intravenoso, medio de contraste
midades óseas.19,20 empleado en la resonancia magnética, proporciona una
En un estudio prospectivo de articulaciones meta- adecuada diferenciación entre la cápsula sinovial infla-
carpofalángicas e interfalángicas proximales, el realce mada altamente vascular y realza en forma acentuada
de las cápsulas articulares luego de la administración del el pannus del líquido articular (figura 23.11). También
medio de contraste endovenoso fue considerado como permite la diferenciación entre el pannus hipervascular
un criterio de diagnóstico positivo, con una sensibilidad y el pannus fibroso, según el estadio de la patología in-
de 96% y una exactitud diagnóstica de 94%21, lo cual de- flamatoria.18,19,21
muestra una sensibilidad superior a los criterios clínicos A pesar de su costo y su disponibilidad limitada, se
de artritis reumatoide basados en los parámetros de la considera que el papel de la resonancia magnética en el
American College of Rheumatology.22 manejo inicial de los pacientes con artritis reumatoide es
La reacción sinovial se manifiesta con la formación importante, puesto que identifica tempranamente a los
de pannus, el cual corresponde a tejido sinovial vasculari- enfermos con alto riesgo de daño estructural.23
A B C
F i g ura 23.9. Osteoartritis. Mujer de 43 años con dolor en cadera izquierda. Los rayos X no demuestran anormalidad aparente (A).
Las imágenes de resonancia magnética (B y C) ponen de manifiesto erosiones múltiples del hueso subcondral en la epífisis femoral
(ver flecha y asterisco).
[246]
Artropatías no infecciosas y requieren una evaluación adicional. Generalmente, son
Si bien la radiografía convencional es el método más características las masas articulares con erosiones yuxtaar-
ampliamente usado, su utilidad es limitada en el diagnós- ticulares excéntricas y esclerosis marginal. En ocasiones, la
tico temprano de la articulación dolorosa. La resonancia resonancia magnética puede brindar un adecuado detalle
magnética se ha convertido en el método de elección para de la lesión de los tejidos blandos o las erosiones cartilagi-
la evaluación de diferentes artropatías, ya que determina nosas que las acompañan (figura 23.14).27,28
no solamente el compromiso subcondral, sino también La sacroiliítis es una condición que se presenta en las
la afección de los tejidos blandos. En las patologías ar- artropatías seronegativas y, de manera particular, en la
ticulares inflamatorias de origen no infeccioso, muchos espondilitis anquilosante. El compromiso es simétrico
hallazgos se superponen y no son específicos, particular- y bilateral, y sus manifestaciones radiológicas son ero-
mente en las monoartritis, por lo cual debe existir una siones subcondrales, esclerosis y ampliación del espacio
estricta correlación con los parámetros de laboratorio y, articular. La tomografía computarizada y la resonancia
en ocasiones, la artrocentesis diagnóstica. magnética se han utilizado en el diagnóstico temprano
En la sinovitis villonodular pigmentada (figura 23.12), de la espondilitis anquilosante. Se ha demostrado que la
un trastorno articular proliferativo benigno -general- tomografía es una técnica más sensible para identificar
mente las calcificaciones- no son aparentes mediante el los cambios de sacroiliítis que la radiografìa convencio-
estudio radiológico tomográfico, por lo que la reacción nal.29 La actividad inflamatoria articular puede ser mejor
nodular difusa de la sinovia se detalla mejor mediante documentada con la resonancia magnética, mediante la
la resonancia magnética, que demuestra lesiones de baja captación del medio administrado de contraste por vía
señal en T1 y T2, debido a depósitos de degradación de endovenosa. Además, con la resonancia magnética, los
la hemoglobina.24,25 cambios de espondilitis erosiva, manifestados como pe-
En sus etapas iniciales, la condromatosis sinovial se queñas erosiones con esclerosis adyacente y denominadas
caracteriza por proliferación sinovial, con presencia de lesiones de Romanus, se pueden diferenciar más fácil-
múltiples nódulos cartilaginosos en la sinovia que pueden mente de los cambios causados por la espondilodiscitis
no estar mineralizados hasta en el 17% de los casos26 y piógena.
que, generalmente, se calcifican y son aparentes mediante La entesitis también es una manifestación frecuen-
los estudios radiológicos y por escáner (figura 23.13). te de la espondilitis anquilosante y de la artropatía
Las formas monoarticulares y periarticulares de la en- psoriásica, detectada más rápidamente con la resonan-
fermedad tofácea crónica pueden presentar algunas dificul- cia magnética, teniendo en cuenta los cambios de señal
tades diagnósticas con el método radiológico convencional peritendinosos y en las inserciones óseas, antes de que
F i g u r a 2 3 . 1 0 . Artritis reumatoide de la rodilla con extensa

reacción sinovial hiperplásica observada en las imágenes coronales
de supresión grasa (A y B). En la Figura C, la flecha negra señala el
pannus reactivo de alta señal en la secuencia de T2 eco-gradiente.
[247]
se presenten las erosiones visualizadas en la radiografía resonancia magnética ha demostrado un mejor detalle
convencional.30 que la radiología convencional (figura 23.16).
En sus estadios iniciales, las lesiones osteocartilagi-
Otr a s a plic aciones nosas se presentan como fracturas por compresión sub-
En la necrosis avascular de la cadera, la importancia de condral, únicamente visualizadas mediante la resonancia
la resonancia magnética radica en que demuestra cambios magnética, con apariencia radiológica normal. En pa-
morfológicos cuando los rayos X son normales (figura tologías como la osteocondritis disecante de la rodilla,
23.15), con una mayor sensibilidad y especificidad que la la resonancia magnética ha demostrado tener 90% de
gammagrafía. Hay que tener en cuenta que hasta 7,6% de sensibilidad y de especificidad.
los pacientes con terapia esteroidea crónica en protocolo En la gradación de las lesiones osteocartilaginosas,
de trasplante renal, desarrollan necrosis avascular y per- los hallazgos con la resonancia son similares a los ar-
manecen poco sintomáticos, lo cual sustenta el uso de la troscópicos, tanto en las fases iniciales con afección
resonancia magnética para el diagnóstico temprano.31 superficial del hueso subcondral como en los grados
En los cambios óseos secundarios a patologías me- avanzados con presencia de fragmentos óseos intraar-
tabólicas, como el hiperparatiroidismo secundario, la ticulares libres.32
A C
F i g u r a 2 3 . 1 3 . Condromatosis
sinovial. Las flechas grises
demuestran cuerpos libres
F i g ura 23.11. Artritis reumatoide del hombro. Imagen axial post- calcificados (A y B) en un estudio
contraste en la que se observa el pinzamiento en el espacio articular, de tomografía computada de
las erosiones marginales y la notoria captación sinovial por la rodilla. En la resonancia magnética
presencia de pannus hipervascular. se observa un gran cuerpo
osteocondral intraarticular que
Figura 23.12. En la radiografía sigue la misma señal del hueso (C).
A antero-posterior de cadera
izquierda (A), se identifican
erosiones en las superficies
óseas y disminución del espacio
articular. Con la imagen por
resonancia magnética (B), se
aprecian múltiples focos de
baja señal intra-articulares por
depósitos de hemosiderina
en una paciente con sinovitis
villonodular pigmentaria.
F i g u r a 2 3 . 1 4 . Enfermedad tofácea crónica de la mano con una

masa bien definida de alta señal en la resonancia magnética y
resorción ósea de la falange distal del primer dedo.
[248]
En los procesos infecciosos, tanto del esqueleto axial ha incrementado en la evaluación de las diferentes ar-
como del apendicular, la resonancia magnética puede tropatías debido a su capacidad de planos múltiples, la
identificar más precozmente que otras modalidades diag- ausencia de radiación ionizante y la excelente caracteri-
nósticas, como los rayos X y la gammagrafía, los patrones zación de los tejidos de acuerdo con su comportamiento
de edema medular óseo reactivo mediante las técnicas de según la intensidad de la señal.
saturación grasa y de reconocer las alteraciones corticales Es interesante anotar que la resonancia magnética no
y periósticas33-34, con una mejor delimitación de posibles solamente puede diferenciar la reacción sinovial infla-
colecciones inflamatorias, endósticas (figura 23.18) o en matoria del líquido articular, sino, también, proveer una
los tejidos blandos. elevada resolución espacial y de contraste de los tejidos
blandos periarticulares, del cartílago hialino y del hueso
Conclusión subcondral. Esta técnica facilita el diagnóstico temprano
En muchos casos, la evaluación de la patología articu- de condiciones articulares patológicas, cuando los cam-
lar requiere de métodos imaginológicos avanzados, como bios radiológicos son inaparentes. Además, evalúa los
la tomografía computarizada y la resonancia magnética. tejidos blandos periarticulares y se pueden determinar
Particularmente, la utilización de esta última técnica se los cambios inducidos por el tratamiento médico.
F i g u r a 2 3 . 1 6 . Paciente
A A B con insuficiencia renal
crónica, que presenta
dolor y sensación
de masa en mano
derecha. La radiografía
convencional (A) pone
de manifiesto lesiones
expansivas en el
segundo, tercer y quinto
metacarpianos. En las
series de T1 (B, C y D) se
aprecian claramente las
lesiones bien definidas
B de señal intermedia,
C D que corresponden a
tumores pardos del
hiperparatiroidismo.
Figura 23.15. Hombre de 58 años con dolor en cadera izquierda

y gamagrafía ósea con lesión blástica inespecífica en la epífisis
femoral izquierda (A). En los rayos X se aprecia alteración del
contorno de la cabeza femoral izquierda, mientras que en el lado
derecho no se identifica anormalidad (B). La imagen por resonancia
F i g u r a 2 3 . 1 7 . Absceso de Brodie. En la serie de saturación
magnética (C), pone de manifiesto la alteración de señal de ambas
de grasa se identifica una imagen heterogénea de centro
epífisis femorales por necrosis avascular bilateral, más notoria en el
hiperintenso y halo escleroso de baja señal.
lado izquierdo.
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[250]
24
medicina
nuclear
en reum atología
Juan Luis Londoño Blair
L a medicina nuclear es una especialidad médica, en la

que se usan los diferentes métodos de obtención de imá-
macos marcados con isótopos emisores de partículas beta
que tienen propiedades citolíticas, con poco o ningún
genes diagnósticas de los radionúclidos. Éstos se utilizan daño a otros órganos.
en formas químicas simples o en estructuras moleculares
complejas como marcadores o trazadores, que se deno- La m e d i c i n a n u c l e a r
minan radiofármacos. en el di agnóstico
Los radiofármacos son compuestos formados por sus- de l a s enfer m eda des
tancias químicas, péptidos o anticuerpos que van unidos osteoa rticul a r es
a isótopos radioactivos que emiten radiación gamma. Per-
miten detectar algunos procesos fisiopatológicos como el Artritis reumatoide
flujo sanguíneo regional, el metabolismo celular y tisular, Las nuevas modalidades imaginológicas, como la
la inflamación, la hiperplasia, el crecimiento neoplásico ecografía de alta resolución y la resonancia magnética
o la distribución de receptores.1 con gadolinio, han permitido visualizar el desarrollo del
La gammagrafía suministra información sobre las pannus en la articulación; permiten medir su espesor y
características bioquímicas de los procesos fisiopatoló- volumen, proporcionan información sobre su vascula-
gicos. En este aspecto difiere de otras técnicas imagino- rización y posibilitan la medición de las erosiones óseas
lógicas, como los rayos X, la tomografía computarizada y en forma temprana. Sin embargo, no suministran infor-
la resonancia magnética, que brindan información -con mación sobre la actividad metabólica de la sinovitis.2 Las
muy alta resolución- de los cambios morfológicos que técnicas gammagráficas, con imágenes del metabolismo
ocurren en las entidades patológicas. Además, las téc- molecular, muestran las características bioquímicas de
nicas de medicina nuclear permiten obtener imágenes los tejidos in vivo y son de gran ayuda en la valoración
de cuerpo entero, mientras que la resonancia magnética de la actividad de la articulación.
y la tomografía computarizada se enfocan sólo en una La artritis reumatoide es la entidad reumatológica más
parte del cuerpo. estudiada con la gammagrafía ósea. La técnica gamma-
Se usan aparatos especiales llamados “gammacáma- gráfica se basa en las propiedades biológicas de algunos
ras” para detectar la emisión de la radiación gamma, pro- compuestos que se fijan en el tejido óseo, especialmente
cesar los datos y producir imágenes de la distribución de los compuestos de la familia de los difosfonatos que pue-
los radiofármacos en los tejidos. den ser marcados con isótopos radioactivos que luego de
En reumatología, la medicina nuclear ayuda en el ser administrados por vía intravenosa, permiten obtener
análisis de las enfermedades osteoarticulares y en la imágenes del metabolismo del sistema óseo, mediante su
valoración del compromiso de los sistemas digestivo, localización en las zonas de patología de dicho metabo-
respiratorio, cardiovascular y nervioso, en los procesos lismo, especialmente del intercambio mineral.
reumatológicos. También, tiene un papel importante en Uno de los radiofármacos más utilizados es el metilén
reumatología en la terapia mediante el uso de radiofár- difosfonato marcado con tecnecio-99m (99mTc-MDP). Se
[251]
usa una dosis de tecnecio de 25 mCi y, luego de 2 horas, Las principales indicaciones de la gammagrafía ósea
se adquieren imágenes de cuerpo entero e imágenes loca- en reumatología son para confirmar un diagnóstico de ar-
lizadas de acuerdo con la patología que se esté estudiando tritis inflamatoria, osteoartritis o fractura, o para excluir,
(figura 24.1). ante la sospecha clínica, artritis inflamatoria, enferme-
Existe una variante de la gammagrafía ósea que se dad maligna o fractura. Sin embargo, una de las razones
llama “gammagrafía ósea de tres fases”, en la cual se ad- para realizar una gammagrafía ósea es para excluir el
quieren imágenes en tres momentos diferentes: 1) duran- compromiso óseo en el diagnóstico de reumatismo de
te la administración intravenosa del radiofármaco (fase tejidos blandos.
vascular), que permite valorar zonas con hiperemia u La gammagrafía ósea modifica el diagnóstico en 25%
oligoemia; 2) durante la perfusión tisular (fase tisular o de los casos y el manejo de los pacientes, hasta en el 43%.
del pool vascular); y 3) durante la tercera fase o fase ósea, Disminuye la necesidad de realizar nuevos exámenes has-
que permite valorar el recambio del metabolismo óseo. ta en 60%. La técnica es exitosa en excluir un diagnóstico
Esta técnica tiene especial validez en la valoración de las hasta en 63%-88% de los casos y confirmarlo en 80% de
fases tempranas de la inflamación articular y le permite al los pacientes.3
clínico predecir el desarrollo de erosiones óseas futuras; Para un manejo óptimo, especialmente en la elección
además, ayuda en el diagnóstico diferencial de lesiones de los medicamentos antirreumáticos, se debe estar al
infecciosas de los tejidos blandos en las que se sospecha tanto del grado de actividad de la artritis, que actualmen-
compromiso óseo (figura 24.2). te se cuantifica por medios subjetivos o no específicos.
Una gammagrafía ósea normal excluye la artritis acti- La visualización directa de la articulación con artritis
va en pacientes con poliartralgia persistente. Sin embargo, es una gran ventaja de las técnicas gammagráficas, en
la gammagrafía ósea con difosfonatos no es muy específi- comparación con las modalidades clínica y radiológica4
ca, ya que puede mostrar alteraciones en otras enferme- (figura 24.3).
dades reumáticas no inflamatorias, como osteoartritis y Se han usado varios radiofármacos nuevos para eva-
otras patologías óseas. luar la actividad de la enfermedad en pacientes con artri-
Figu r a 2 4 . 2 . Gammagrafía ósea de tres fases, con 25 mCi de99m

Tc-MDP. Estudio
F i g ura 24.1. Gammagrafía ósea normal, con
normal en paciente adolescente. (A) Imágenes del primer paso (fase vascular). (B)
Tc-MDP (25 mCi). (A) Imagen anterior. (B) Imagen
99m Fase tisular o pool vascular. (C) Fase ósea. (D) Imagen localizada de las rodillas. (E)
posterior. Imágenes de cuerpo entero. Obsérvese los núcleos de crecimiento con incremento
de la captación por mayor actividad osteoblástica.
[252]
Medicina nuclear
en reumatología
tis reumatoide, como los leucocitos marcados con 99mTc o La gammagrafía con anticuerpos contra antígenos especí-
con indio-111 (111In) o la inmunoglobulina G policlonal ficos de la superficie de los granulocitos también se puede
humana marcada con tecnecio-99m (99mTc-HIG), que se usar en la detección de procesos infecciosos agudos, aun-
acumulan de forma inespecífica en las articulaciones con que la técnica preferida en estos casos es la gammagrafía
artritis o en las zonas de inflamación por diversos me- con leucocitos marcados.
canismos, como el aumento del flujo sanguíneo y de la La marcación de los leucocitos se realiza con muestras
permeabilidad capilar, y por su unión con antígenos de sanguíneas de 30 a 40 ml, previa sedimentación, centri-
superficie de los linfocitos, característicos de la inflama- fugado y lavado para separar los leucocitos del plasma
ción crónica. Existen otros radiofármacos, como anti- y de otros elementos sanguíneos. Luego de esta separa-
cuerpos marcados contra la superficie de los granulocitos, ción, los leucocitos son incubados con un radiofármaco,
anticuerpos contra moléculas del interior de algunos mi- especialmente 99mTc-hexametil propilén-amino-oxina
croorganismos o contra antígenos de las moléculas de al- (99mTc-HMPAO) o con 111In-oxina. Luego, se lavan y se
gunas enfermedades, que pueden usarse para la detección resuspenden en el plasma antes de administrarlos por
de enfermedades inflamatorias o procesos degenerativos vía intravenosa. Las imágenes se realizan 1 a 24 horas
(figura 24.4). después de la marcación con 99mTc-HMPAO o 24 a 72
La inmunogammagrafía con estos compuestos ha horas luego de la marcación con 111In-oxina. Los niveles
demostrado ser más sensible que el examen clínico en de captación en las articulaciones se correlacionan con
la identificación de sinovitis, lo cual se ha confirmado otros índices de la enfermedad y se han usado también
por histología.1 Esta técnica gammagráfica también ha en la valoración de la respuesta a la terapia farmacológica.
demostrado tener un alto valor predictivo positivo en Algunos estudios comparativos, entre la gammagrafía
la valoración del comienzo de la artritis reumatoide en con leucocitos marcados y la inmunoglobulina marcada,
pacientes que sufren de artropatías inespecíficas. Además, han mostrado una mejor eficacia diagnóstica de la 99mTc-
la inmunogammagrafía tiene valor en el seguimiento de HIG para valorar el grado de compromiso de la sinovitis
la evolución de la enfermedad y su respuesta a la terapia. en la artritis reumatoide. La gammagrafía con leucocitos
Figura 24.3. Gammagrafía ósea de tres fases, con 25 mCi de 99m

Tc-MDP. Artritis
reumatoide. (A) Fase vascular: hiperemia de la región escafoidea bilateral,
predominantemente derecha. (B) Fase tisular: incremento de la captación en la
región escafoidea bilateral, especialmente derecha. (C) Fase ósea: hipercaptación en
F i g u r a 2 4 . 4 . Gammagrafía con
99m
Tc-HIG (IgG).
el escafoides derecho; hipercaptación en la región del carpo izquierdo. (D) Imagen
Osteomielitis. Imágenes de cuerpo entero.
localizada de la rodilla: hipercaptación en el cóndilo externo y los platillos tibiales. (E)
Hipercaptación en el fémur derecho, en el sitio
Imágenes de cuerpo entero.
de la amputación reciente (flecha). Captación
normal en la región paranasal, el hígado, el bazo
y el sistema vascular.
[253]
marcados con 99mTc-HMPAO tiene gran utilidad clínica de la perfusión ósea. Tiene utilidad en la detección de
en la valoración cuantitativa de la migración de los neu- fracturas ocultas, especialmente del escafoides, que pue-
trófilos en las articulaciones inflamadas y en la valoración den detectarse con la gammagrafía ósea tan precozmente
de la actividad de la artritis reumatoide.5 como desde las primeras 7-24 horas y su sensibilidad es
La técnica de tomografía por emisión de positrones cercana a 100% en los dos primeros días de la fractura.
(positron emission thomography, PET) con fluorodeoxi- Una gammagrafía ósea negativa descarta fracturas en los
glucosa marcada con flúor-18 (18F-FDG) tiene gran utili- casos dudosos, con un valor predictivo negativo cercano
dad en la detección y la caracterización del compromiso a 100%7 (figura 24.5).
sinovial en la artritis reumatoide.2 Este radiofármaco es Dado que la gamagrafía ósea es un estudio netamente
captado por los macrófagos y por el tejido de granulación fisiológico, puede diferenciar las anomalías metabólica-
alrededor de la articulación; también el factor de necrosis mente activas que están causando los síntomas, de aque-
tumoral (TNF) incrementa el ingreso de la 18F-FDG en llas que son metabólicamente inactivas. La de tres fases
los macrófagos y regula el transporte y su metabolismo es muy útil en la detección de fracturas ocultas cuando la
en los fibroblastos. Dado el papel que juega el TNF en la anamnesis, el examen físico y los rayos X simples conven-
inflamación sinovial crónica de la artritis reumatoide, la cionales no permiten su identificación, como en los casos
tomografía por emisión de positrones con 18F-FDG es una de fracturas de los huesos escafoides y ganchoso; además,
técnica ideal para la valoración metabólica de la sinovitis permite valorar el tiempo de evolución de la fractura y:
en esta enfermedad. • se obtienen hallazgos positivos en las tres fases, en
Varios estudios han indicado el incremento de la las lesiones agudas de hasta 4 semanas;
apoptosis en la membrana sinovial en la artritis reu- • si los hallazgos están en la fase tisular y en la fase tar-
matoide.6 La demostración de la presencia y el grado de día, sugieren una lesión subaguda, de 4 a 12 semanas, y
apoptosis en las articulaciones afectadas y en el tejido • si se observa la lesión solamente en la fase tardía,
periarticular ayudan en el estudio y la evaluación clínica indica un proceso crónico.
de esta entidad. Las zonas con incremento de la perfusión del radiotra-
La anexina V, una proteína de unión específica a la zador en la primera fase y en la fase tisular, y con capta-
fosfatidilserina dependiente del calcio, se puede marcar ción normal en las imágenes tardías indican inflamación
con 99mTc y permite detectar in vivo el proceso de muerte de los tejidos blandos y descartan patología ósea.
celular en la artritis reumatoide. Los estudios clínicos La gammagrafía ósea de tres fases es un método sensi-
en humanos con anexina V marcada con 99mTc también ble y específico en el diagnóstico de fractura del escafoides,
permiten valorar, mediante la obtención de imágenes, que ayuda a disminuir la duración de la inmovilización
el mecanismo de muerte celular en el infarto agudo del en pacientes sin fractura y la tasa de complicaciones en
miocardio, en el rechazo de trasplante, en los tumores y pacientes con fractura. Esta técnica gammagráfica tam-
en la respuesta de la quimioterapia en cáncer de pulmón, bién es útil para diferenciar una fractura de otro tipo de
de mama, el linfoma y el sarcoma, entre otros. patología, como los cambios degenerativos. Una gam-
Las imágenes cuantitativas de la apoptosis, mediante magrafía ósea de tres fases, normal, excluye una fractura
el uso de anexina V marcada con 99mTc en la artritis reu- del escafoides.8
matoide, permiten verificar la presencia y la extensión de Dolor del pie. La gammagrafía tiene utilidad en el
la enfermedad y su respuesta al tratamiento. diagnóstico del dolor del pie, especialmente porque:
Dolor de muñeca. La muñeca es tal vez la articulación • puede identificar alteraciones en las cuales existe un
más complicada del cuerpo y la más importante para el incremento del recambio óseo y proporciona índices de
hombre en la era de la computación y la Internet. A mela intensidad del cambio patológico;
nudo, el dolor es el síntoma predominante y un verdadero • permite identificar alteraciones patológicas en múl-
reto para el reumatólogo. tiples sitios, inclusive aquellos distantes de donde se lo-
La gammagrafía ósea es una herramienta diagnóstica calizan los síntomas;
invaluable por su naturaleza sensible y no invasiva. Cada • ayuda a confirmar o excluir procesos patológicos
día se usa más en el diagnóstico del dolor de muñeca ya que específicos, como infección, síndrome doloroso regional
permite la detección temprana de alteraciones infecciosas, complejo o aflojamiento de prótesis;
inflamatorias, traumáticas e isquémicas de sus componen- • puede demostrar lesiones antes de que sean recono-
tes. También, tiene utilidad cuando el paciente se presenta cibles en los rayos X simples y se puede usar como una
con dolor a pesar del tratamiento o cuando el examen prueba de tamizaje luego de la identificación de anoma-
físico o los rayos X simples no son concluyentes. lías con otras técnicas imaginológicas.9
La gammagrafía ósea provee información fisiológica En la fascitis plantar, el hallazgo gammagráfico con-
temprana, no sólo de la actividad metabólica ósea sino siste en una zona con incremento de la captación en el
[254]
Medicina nuclear
en reumatología
tubérculo medio del calcáneo. También se puede usar la Artritis infecciosa
gammagrafía ósea para valorar la respuesta al tratamien- La gammagrafía ósea de tres fases es el estudio de
to con glucocorticoides y para definir los pacientes que elección en la artritis infecciosa, ya que un estudio
no responden a la terapia y por tanto deben ser sometidos negativo excluye la inf lamación aguda.1 Sin embargo,
a radioterapia. un estudio positivo tiene baja especificidad. El diag-
En muchos pacientes con dolor plantar localizado, la nóstico diferencial se realiza de forma más precisa
gammagrafía ósea identifica zonas específicas con ano- cuando la gammagrafía osteoarticular se combina con
malías de la captación y, de esta forma, permite orientar técnicas gammagráficas como los leucocitos marca-
el tratamiento. dos con 99mTc-HMPAO o con 99mTc-HIG. De hecho,
La gammagrafía ósea normal en pacientes con sín- la gammagrafía con leucocitos confirma o descarta el
tomas en los pies permite predecir el curso benigno y la diagnóstico por la cantidad de células inf lamatorias
mejoría temprana de los síntomas (figura 24.6). presentes en la artritis infecciosa y, también, permi-
Una de las indicaciones más comunes para la gamma- te la valoración de su extensión e intensidad (tabla
grafía ósea, en pacientes con dolor difuso en el pie, es la 24.1).
identificación de la presencia y la extensión de la artritis En pacientes con fiebre de origen desconocido, las téc-
inflamatoria. En estos casos, permite localizar regiones nicas gammagráficas permiten localizar el foco infeccioso;
específicas de alteraciones patológicas y el diagnóstico luego, la biopsia dirigida por tomografía computarizada o por
clínico puede confirmarse con el patrón de compromiso resonancia magnética puede ayudar a aclarar la naturaleza
gammagráfico articular. del proceso infeccioso. De igual forma, la etiología infecciosa
F i g u r a 2 4 . 6 . Gammagrafía
ósea con 99mTc-MDP. Fractura
oculta bilateral de calcáneo.
(A y C) Radiografías normales.
(B y D) Intensa hipercaptación
en ambos calcáneos,
especialmente en el lado
derecho.
Figura 24.5. Gammagrafía

ósea de tres fases con
99m
Tc-MDP. Estudio normal.
Paciente con dolor de
muñeca izquierda. (A y B)
Imágenes de primer paso
(fase vascular). (C) Fase
tisular. (D) Fase ósea.
[255]
T a b l a 2 4 .1 . R a d i o f á r m a c o s u s a d o s e n i n f e cc i ó n / i n f l a m a c i ó n
R a d i o t r a z a d o r M e c a n i s m o d e c a p tac i ó n
99m
Tc MDP Quimioabsorción en el tejido óseo
99m
Tc, nanocoloides Inespecífico, por incremento de la permeabilidad capilar
Captación activa en las células endoteliales activadas
67
Ga citrato Unión a receptores de transferrina
Unión a receptores de lactoferrina
99m
Tc - granulocitos marcados Incremento de la permeabilidad de anticuerpos
Unión específica como anticuerpos antigranulocitos
111
In-oxina/99mTc-HMPAO, leucocitos marcados Activación específica de la quimiotaxis
99m
Tc/ Inm inmunoglobulina humana (HIG)
111
Inespecífico, por incremento de la permeabilidad capilar
18
F-FDG Captación en los receptores GLUT-1 de los leucocitos activados, linfocitos y monocitos
de un proceso localizado por tomografía computarizada o es más sensible que la gammagrafía ósea planar para su
resonancia magnética puede confirmarse con las técnicas identificación temprana.
gammagráficas de infección.10
Cuando se sospecha una lesión ósea infecciosa aguda, Sacroiliítis
después de los rayos X simples, la gammagrafía ósea de El diagnóstico de la enfermedad inflamatoria en las
tres fases con 99mTc-MDP es el primer paso.11 Aunque articulaciones sacroilíacas se basa en la historia clínica, el
la técnica es muy sensible, es poco específica, ya que el examen físico y en los métodos imaginológicos. El dolor
trauma, la artritis degenerativa y otras alteraciones óseas lumbar no es un indicador específico de sacroiliítis y el
pueden dar falsos positivos. Tampoco permite excluir valor del examen físico para el diagnóstico y el diagnós-
infección sobre agregada en la osteomielitis crónica. Se tico diferencial es limitado.13
pueden obtener mejores cifras de especificidad usando al- La gammagrafía osteoarticular, mediante la técnica
guno de los radiofármacos más específicos para infección. planar y con medición de los índices de captación sa-
Cada uno, con sus fortalezas y debilidades, debe ser con- croilíacos o con SPECT, es el mejor método diagnóstico
siderado por separado de acuerdo con la disponibilidad o disponible para la detección temprana y la cuantificación
las preferencias de cada servicio de medicina nuclear. de la sacroiliítis.
Usualmente, los pacientes en quienes se sospecha es-
Osteoartritis pondiloartritis seronegativa tienen hipercaptación del
La osteoartritis es la causa más común de artritis.12 Es radiofármaco en la articulación sacroilíaca mucho antes
una de las enfermedades crónicas con mayor prevalen- que cualquier alteración detectable con los rayos X. Sin
cia y discapacidad en los Estados Unidos. La prevalencia embargo, en el estadio fibroesclerótico, la gammagrafía es
se incrementa con la edad y, alrededor de los 65 años, negativa, al contrario de los cambios radiológicos persis-
cerca del 80% de las personas están afectadas. El dolor y tentes. La gammagrafía también es útil para el diagnósti-
la limitación del movimiento restringen las actividades co diferencial de un proceso inflamatorio o degenerativo,
diarias de los pacientes. en pacientes con cambios clínicos o radiológicos en la
Los métodos imaginológicos convencionales son la articulación sacroilíaca.
prueba de elección para el diagnóstico de osteoartritis. En las fases tempranas y en los estados agudos de
Las técnicas gammagráficas tienen un papel complemen- sacroiliítis, el diagnóstico es difícil por la capacidad li-
tario en las siguientes alteraciones: mitada de los rayos X si no se han presentado cambios
• osteoartritis de la rodilla; en esta entidad la gamma- óseos. También, existe una importante variabilidad inter
grafía tiene un papel importante en la decisión del tipo e intraobservadores. La tomografía computarizada es más
de cirugía y en el pronóstico, ya que las lesiones hipocap- sensible, pero menos específica.
tantes tienen una progresión más lenta; La gammagrafía ósea de tres fases, con el SPECT óseo,
• osteoartritis nodular de las manos; la hipercaptación es el método más efectivo para aclarar los hallazgos clí-
de los radiofármacos en estas articulaciones es un signo nicos ante la sospecha de sacroiliítis13 (figura 24.7). Esta
temprano de osteoartritis que evoluciona más rápida- técnica refleja los cambios metabólicos de la inflamación
mente hacia la forma erosiva; y activa. Puesto que no existen síntomas clínicos específicos
• osteoartritis de la articulación patelofemoral; en esta o pruebas de laboratorio para diferenciar la sacroiliítis
entidad la técnica de tomografía por emisión de fotones, de las causas mecánicas del dolor lumbar bajo, su diag-
single photon emission computed tomography, SPECT, nóstico clínico es difícil de confirmar, especialmente
[256]
Medicina nuclear
en reumatología
en los estadios iniciales de la enfermedad. La detección mejora las cifras de especificidad. Los trazadores de cap-
radiológica de la sacroiliítis depende de cambios avan- tación en la médula ósea, como los coloides marcados con
zados como la erosión, la esclerosis y la anquilosis de las 99m
Tc, tienen un papel diagnóstico importante ya que la
articulaciones, cambios que usualmente están ausentes ausencia de captación en la médula ósea tiene una alta
en las etapas iniciales.14 especificidad en el diagnóstico de necrosis avascular.
La gammagrafía ósea tiene un importante papel en
Necrosis avascular el diagnóstico temprano de la necrosis avascular, incluso
El diagnóstico radiológico de esta enfermedad de- varios días antes de que aparezcan los cambios anató-
pende del incremento de la densidad radiológica en el micos que se encuentrán tardíamente con los rayos X.
hueso anormal, cambio que ocurre de forma tardía luego En los casos con patologías concomitantes que producen
de la compresión del hueso, con la consiguiente muerte falsos positivos, como la osteoartritis acetabular con ne-
celular, revascularización y neoformación ósea. En las crosis avascular de la cabeza femoral, puede mejorarse
fases iniciales de la enfermedad (días o semanas), no se la especificidad mediante la realización de SPECT óseo
observan cambios radiológicos y, si los hay, no son sig- (figura 24.8).
nificativos. En la enfermedad leve a moderada, los rayos
X muestran esclerosis y cambios en la densidad ósea. En Síndrome doloroso regional complejo tipo I
estadios avanzados, pueden observarse deformidad ósea Aunque el diagnóstico es esencialmente clínico, se ha
como aplanamiento, líneas radiolúcidas subcondrales aceptado por más de 20 años que la gammagrafía ósea de
y colapso de la cabeza femoral. La necrosis avascular tres fases es una técnica de gran ayuda.15 Las imágenes de
avanzada muestra deformidad de la superficie articular diagnóstico se han usado para excluir otras alteraciones.
y calcificación, que son detectables por rayos X simples Los rayos X simples muestran desmineralización difusa.
o tomografía computarizada. La resonancia magnética demuestra edema periarticular
La gammagrafía ósea de tres fases tiene alta sensibi- y de los tejidos blandos con derrame articular. La gam-
lidad en las fases iniciales de la necrosis avascular pero, magrafía ósea convencional demuestra incremento de la
infortunadamente, tiene menor especificidad que la re- captación del radiofármaco de localización periarticular
sonancia magnética. Sin embargo, la técnica de SPECT en el miembro afectado.
Figura 24.7. Gammagrafía ósea de tres fases con 99m

Tc-MDP. Sacroiliítis izquierda. (A y B) Imágenes de la fase vascular. Incremento de la
perfusión del radiotrazador en la región sacroilíaca izquierda. (C) Fase tisular. Aumento de la captación del radiotrazador en la articulación
sacroilíaca izquierda. (D y E) Fase ósea. Hipercaptación del radiotrazador en la articulación sacroilíaca izquierda.
[257]
Por lo general, la gammagrafía ósea de tres fases mues- Otra técnica gammagráfica para el diagnóstico del
tra incremento del flujo sanguíneo local (fase vascular) síndrome doloroso regional complejo tipo I es la que uti-
y aumento de la captación en los tejidos blandos luego liza como radiotrazador al metoxi-isobutil-isonitrilo con
de la administración del radiofármaco (fase tisular). Las tecnecio-99m (99mTc-MIBI) que es un catión lipofílico am-
imágenes tardías, de 3 a 4 horas, muestran incremento pliamente utilizado en medicina nuclear en los estudios de
de la captación en el hueso (fase ósea), con sensibilida- perfusión miocárdica. En este síndrome, puede ayudar en
des y especificidades altas, con cifras que fluctúan en la la valoración de los estadios de vasodilatación, vasocons-
literatura entre 80% y 100% de sensibilidad y 80% de es- tricción o perfusión normal de la enfermedad y puede tener
pecificidad16-19 (figura 24.9). utilidad en la elección del tratamiento cuando se usa con-
La gamagrafía ósea es muy sensible y suministra sig- juntamente con la gammagrafía ósea de tres fases. En los
nos más tempranos que los rayos X. A diferencia de otras pacientes con disminución de la captación del 99mTc-MIBI
patologías óseas que, generalmente, se limitan a un solo pueden utilizarse vasodilatadores y, en los que tienen in-
segmento óseo o una sola articulación, los cambios del cremento de la captación, pueden usarse vasoconstrictores.
síndrome doloroso regional complejo tipo I comprometen Los pacientes con captación normal no requieren de estos
una zona más extensa, amplia y mal definida, general- tratamientos ni de bloqueo simpático.17
mente, inervada por uno o más nervios. Se han descrito cambios en la perfusión cerebral con
En el patrón gammagráfico de incremento difuso de SPECT cerebral con 99mTc-HMPAO que es un trazador
la captación, también coexisten áreas de hipercaptación de perfusión cerebral en éste y en todos los síndromes
focalizada que, generalmente, están en los sitios que son la dolorosos, ya que la percepción del dolor es un proceso
causa de los síntomas y que pueden explicarse por fractu- central. Los cambios se han encontrado principalmente
ras o necrosis óseas delimitadas. Además, la gammagrafía en las zonas somatosensoriales primarias y secundarias:
ósea de tres fases se puede usar para predecir la evolución, la corteza del cíngulo, la corteza insular, el tálamo y el
la cual generalmente es reversible. cerebelo.
F i g u r a 2 4 . 9 . Gammagrafía ósea de tres

fases con 99mTc-MDP. Síndrome doloroso
regional complejo tipo I. (A) Imágenes de la
fase vascular. Obsérvese la hiperperfusión
del trazador en todo el miembro
superior derecho. (B) Fase tisular: zonas
hipercaptantes en las articulaciones de la
muñeca y la mano. (C y D) Imágenes tardías
(fase ósea): hipercaptación en todas las
articulaciones del miembro superior derecho.
F i gura 24.8. Gammagrafía ósea de tres fases con 99m

Tc-MDP. Necrosis avascular
de cabeza femoral derecha. (A y B) Imágenes de la fase vascular. Obsérvese la
zona central redondeada hipocaptante por oligohemia de la cabeza femoral
(flecha). (C) Fase tisular: zona hipocaptante en la cabeza femoral derecha
(flecha). (D) Fase ósea: zona central hipocaptante, con halo periférico, por la
reacción blástica de reparación (flecha).
[258]
Medicina nuclear
en reumatología
Pa p e l d e l a m e d i c i n a n u c l e a r venoso. Este compuesto se capta de forma activa en las
en el di agnóstico del glándulas parótidas y submaxilares. La gammagrafía
com prom iso sist ém ico de l a s muestra el arribo del trazador, la captación tisular, su
enfer m eda des r eum átic a s distribución y su excreción.
En el síndrome de Sjögren existe una reducción de la
Sistema digestivo captación del radiotrazador en las glándulas salivares,
La mayoría de las manifestaciones clínicas de las enfer- lo cual se hace más evidente a medida que progresa la
medades gastrointestinales reflejan una función anormal. entidad, por el reemplazo progresivo del tejido glandular
Los síntomas, como disfagia, dispepsia, cambios en los funcional.
hábitos intestinales, dolor abdominal, sangrado digestivo Las indicaciones de la gammagrafía de glándulas sa-
e ictericia, son manifestaciones de alteraciones en la fisio- livares son las siguientes:
logía gastrointestinal. Mientras que las alteraciones ana- • caracterización de masas,
tómicas se investigan adecuadamente con la radiología • aplasia o agenesia,
convencional, la ecografía, la tomografía computarizada • sialoadenitis,
o la resonancia magnética, las alteraciones fisiológicas • sialolitiasis,
se definen mejor y se exploran más adecuadamente con • masas que ocupan espacio,
técnicas radioisotópicas. Las técnicas de medicina nuclear • tumor de Warthin,
proveen información fisiológica complementaria a otras • metástasis,
técnicas imaginológicas. • xerostomía,
• lesiones traumáticas,
Gammagrafía de glándulas salivares • fístulas u obstrucción,
En este estudio, se obtienen imágenes en momentos • inflamación o infección y
específicos luego de la administración del 99mTc intra- • síndrome de Sjögren.
Figura 24.10. Gammagrafía de glándulas salivares con 99m

Tc.
Sialoadenitis crónica en la parótida izquierda. (A) Imágenes
dinámicas. Obsérvese la hipocaptación del trazador en
la parótida izquierda (flecha). (B) Suma de imágenes. (C)
Generación de curvas de radioactividad-tiempo.
[259]
Debe realizarse un cuidadoso análisis de las imágenes alternativo, sensible, seguro y objetivo que brinda infor-
secuenciales y estáticas en todas sus fases, verificarse la mación morfológica y funcional del compromiso de las
simetría de la captación y excluirse la presencia de zonas glándulas salivares en el síndrome de Sjögren; se corre-
con hipercaptación o hipocaptación del trazador. Poste- laciona con el cuadro clínico y las características anato-
riormente, se generan curvas de radioactividad-tiempo mopatológicas. La técnica tiene cifras de sensibilidad de
que brindan información más precisa que el análisis vi- 86%, con especificidad de 71%.22-24
sual de las imágenes; y, por último, se calculan los índi- Cuando se usan los índices de captación glandular, la
ces de perfusión, captación del parénquima, respuesta al velocidad de secreción glandular (se considera normal la
estímulo ácido y fracción de eyección, en cada una de las fracción de eyección de las parótidas mayor de 50%), las
glándulas salivares. curvas de radioactividad en el tiempo y los índices de
El estudio gammagráfico de las glándulas salivares radioactividad oral, se obtienen indicadores sensibles de
se realiza mediante la administración intravenosa de la función glandular en el síndrome de Sjögren.21,25,26
pertecnetato de sodio con 99mTc que, por sus caracterís- Compromiso neurológico del síndrome de Sjögren. El
ticas (catión lipofílico), se une al transportador de yo- SPECT con 99mTc-HMPAO, o con etilen cisteína dímero
duro (symporter de yoduro) presente en la superficie de marcada con tecnecio-99m (99mTc-ECD), se usa para va-
las células acinares para, posteriormente, incorporarse lorar el flujo cerebral en el síndrome de Sjögren primario,
a la saliva y excretarse con ésta hacia la cavidad oral. La con manifestaciones neuropsiquiátricas o sin ellas. El
técnica incluye: la adquisición de imágenes dinámicas SPECT muestra defectos de perfusión en 56,3% de los pa-
secuenciales de la perfusión sanguínea del trazador en las cientes con síndrome de Sjögren, especialmente en los ló-
glándulas salivares mayores; su incorporación a los teji- bulos parietales, territorio de la arteria cerebral media. La
dos y la eliminación a la cavidad oral luego de administrar vasculitis necrosante se ha implicado en la patogenia de
sustancias sialogogas como pilocarpina, o simplemente las manifestaciones cerebrales y esto se ha correlacionado
jugo de limón, para estimular la secreción salivar y obte- con los hallazgos anatomopatológicos. Se recomienda
ner información sobre la permeabilidad de los conductos realizar SPECT cerebral con HMPAO en los pacientes con
salivares y de la integridad funcional global del sistema20 síndrome de Sjögren y síntomas neuropsiquiátricos, por
(figura 24.10). tener una mejor sensibilidad que la resonancia magnéti-
Xerostomía. La xerostomía (sequedad de la boca) ca, lo cual permite instaurar un tratamiento temprano,
ocurre por la reducción de la secreción salivar hacia la realizar un mejor seguimiento del tratamiento y prevenir
cavidad oral. Está ocasionada por alteraciones sistémi- complicaciones graves.27
cas de las glándulas salivares, como en el síndrome de
Sjögren, el uso de algunos medicamentos, enfermedades Gammagrafía esofágica
autoinmunes y otras patologías, como la sialoadenitis y Las técnicas con radioisótópos se emplean para valorar
las infecciones virales, la irradiación externa de la cabeza la función esofágica mediante la medición de la velocidad
y el cuello, o luego de terapia con yodo-131 en pacientes con la cual un bolo radioactivo es deglutido y pasa por el
con hipertiroidismo o cáncer de tiroides. Solamente con esófago. El paciente, que debe estar en ayunas, se coloca
el cuadro clínico puede ser difícil diferenciar los estadios bajo la gammacámara de tal manera que la orofaringe,
tempranos del síndrome de Sjögren de los hallazgos en todo el esófago y el antro estomacal queden en el campo
pacientes normales. Sin embargo, es importante hacer de visión. Se le pide al enfermo que trague un bolo líquido
un diagnóstico oportuno, porque la xerostomía en el o semisólido marcado con 99mTc-sulfuro coloidal, inicial-
síndrome de Sjögren puede tratarse de varias formas, mente en decúbito supino y, luego, en bipedestación. Se
incluso, con esteroides y otros medicamentos inmuno- pueden obtener los siguientes parámetros después del
supresores.21 análisis de las imágenes obtenidas en secuencia rápida:
Síndrome de Sjögren. La sialografía es un método • duración del tránsito esofágico,
sensible y reproducible, y es la prueba que ha servido • índices de retención esofágicos en intervalos pre-
de patrón de referencia en el síndrome de Sjögren22; sin determinados y
embargo, es un método invasivo y presenta algunas com- • imágenes sumadas de los primeros 30 segundos,
plicaciones. La gammagrafía de glándulas salivares con con curvas de radioactividad en el tiempo generadas de
99m
Tc-pertecnetato es un método fácil de realizar, dispo- estas imágenes.
nible, no invasivo y económico, y ha sido incluido en el En el espasmo esofágico, se observan múltiples picos
estudio diagnóstico por el Grupo de Estudio Europeo del de varias contracciones, mientras que en la acalasia no se
síndrome de Sjögren y otras asociaciones.22 observan contracciones ni movimientos del bolo hacia las
La gammagrafía de glándulas salivares con métodos regiones inferiores. En la esclerosis sistémica, el esófago
cualitativos y cuantitativos es un método diagnóstico tiene un compromiso temprano, con discinesia que es
[260]
Medicina nuclear
en reumatología
evidente en más de 90% de los pacientes, aunque el 50% moléculas tan pequeñas que permiten una buena difusión
es asintomático. alveolar. El ácido dietilén-triamino-pentaacético marca-
La principal aplicación clínica de la gammagrafía de do con tecnecio-99m (99mTc-DTPA) y administrado en
tránsito esofágico es la demostración del compromiso forma de aerosol cumple con estos requisitos. El estudio
de este órgano en enfermedades sistémicas como en la de la depuración pulmonar con este radiofármaco pro-
escleroderma, o la dermatopolimiositis. porciona un buen índice de la integridad de la barrera
alveolocapilar. Tiene una alta sensibilidad para detectar
Sistema nervioso central los cambios en el epitelio alveolar en la enfermedad pul-
El SPECT cerebral permite la evaluación tanto de monar intersticial en estadios preclínicos antes de que
la distribución de los receptores como de la perfusión aparezcan los cambios radiológicos, lo cual hace de este
cerebral. El estudio de la perfusión cerebral se basa en método no invasivo una herramienta muy efectiva, espe-
la propiedad de algunos radiofármacos, luego de su in- cialmente, en el diagnóstico temprano del compromiso
yección intravenosa, de ser captados en el parénquima pulmonar de la escleroderma, enfermedad en la que las
cerebral proporcionalmente al flujo cerebral; permiten complicaciones del intersticio pulmonar son la principal
demostrar alteraciones fisiológicas que anteceden al causa de muerte.
daño anatómico, el cual puede ser diagnosticado con En los estadios más avanzados de las enfermedades
tomografía computarizada o resonancia magnética. Los intersticiales, la tomografía computarizada de alta re-
radiofármacos más utilizados para el SPECT cerebral solución muestra los cambios radiológicos típicos de fi-
son el 99mTc-HMPAO o el 99mTc-ECD que permiten medir brosis, en forma de imágenes del parénquima en vidrio
el flujo sanguíneo cerebral de forma semicuantitativa y esmerilado, o de engrosamiento pleural; mientras que,
valorar las áreas con defectos de perfusión por alteración en estos estadios, la depuración alveolar puede norma-
en la barrera hematoencefálica. Muchas enfermedades lizarse y mostrar únicamente defectos de ventilación en
reumáticas, como el lupus, el síndrome de anticuerpos las imágenes.
antifosfolípido, la enfermedad de Behçet y el síndrome
de Sjögren, muestran signos y síntomas de compromiso Sistema cardiovascular
del sistema nervioso central. En ciertas enfermedades sistémicas, como la esclerosis
sistémica, el lupus eritematoso sistémico, la enfermedad
Sistema respiratorio de Behçet y la polimiositis, la valoración del compromiso
Varias entidades reumatológicas, como la artritis reu- cardiovascular tiene un papel fundamental en la evalua-
matoide, el lupus, la polimiositis y la dermatopolimiositis, ción general de los pacientes. Las técnicas gammagráficas
la enfermedad mixta del tejido conectivo, la esclerosis permiten analizar la función y la perfusión miocárdicas
sistémica, la granulomatosis de Wegener, la sarcoidosis en reposo y durante el ejercicio o con estrés farmacológico
y la enfermedad de Churg-Strauss, pueden tener com- en quienes no pueden realizar ejercicio. La valoración de
promiso respiratorio por afección de las vías aéreas su- la función se realiza con la ventriculografía isotópica que
periores o de los alvéolos. Por su alta sensibilidad, las permite identificar los primeros signos de compromiso
técnicas gammagráficas se usan, no sólo para detectar miocárdico en la esclerosis sistémica progresiva al mos-
los cambios pulmonares en los estadios tempranos de trar el retardo en los tiempos de llenado ventricular lento,
la enfermedad, sino también para obtener información lo cual es el reflejo de la disminución de la distensibilidad
sobre la actividad de la enfermedad, el pronóstico y la ventricular pasiva.
valoración de la terapia. La ventriculografía isotópica también puede utilizarse
La gammagrafía con 67Ga se usa frecuentemente en el para mostrar la efectividad de algunas terapias farma-
diagnóstico y en el manejo clínico de la sarcoidosis. La cológicas. Algunas manifestaciones cardíacas de las en-
captación pulmonar es un signo diagnóstico útil para fermedades sistémicas mencionadas son el resultado de
discriminar entre la evolución a fibrosis y la sarcoidosis procesos de vasculitis que inducen alteraciones isquémi-
activa. La gammagrafía de cuerpo entero brinda informa- cas que, en algunas ocasiones, son difíciles de evaluar con
ción sobre el posible compromiso extrapulmonar. las técnicas convencionales como el electrocardiograma o
Otra técnica para valorar los cambios en el sistema la ecocardiografía. Los estudios de perfusión miocárdica
respiratorio se basa en examinar la permeabilidad de la permiten obtener información útil en el diagnóstico, el
membrana alveolocapilar que está formada por el endo- pronóstico y la evaluación terapéutica de los pacientes.
telio capilar, el epitelio alveolar y el tejido conectivo del Otra técnica gammagráfica de utilidad es la que per-
espacio intersticial. La permeabilidad de esta membrana mite la valoración del daño miocárdico con radiofár-
puede valorarse in vivo con la gammagrafía de la depu- macos que identifican procesos patológicos específicos,
ración pulmonar de un aerosol radioactivo formado por mediante la captación específica en los sitios de necrosis
[261]
celular miocárdica. Uno de ellos es el pirofosfato marcado ten hacer el diagnóstico en pacientes con síntomas
con 99mTc que se une a los sitios en donde se acumulan inespecíficos y serología no concluyente,
sustancias como cristales de hidroxiapatita y fosfatos • definir la distribución de las lesiones inflamatorias y
amorfos, tal como ocurre en el daño celular miocárdico. • hacer el seguimiento de la respuesta al tratamiento
También pueden utilizarse anticuerpos monoclonales de las lesiones inflamatorias.
antimiosina marcados con 99mTc o con 111In que se unen Los pacientes con vasculitis pueden presentarse con
a la miosina expuesta por el daño celular. Además, este fiebre de origen desconocido y se les puede realizar un
método puede utilizarse para seleccionar con precisión el estudio gammagráfico con leucocitos como parte de los
sitio de la toma de biopsia en casos de miocarditis, como estudios diagnósticos.
en el lupus o la esclerosis sistémica. En la vasculitis, las características de las imágenes
de la gammagrafía con leucocitos son: un importante
Sistema genitourinario incremento en la captación pulmonar temprana que des-
El renograma con radioisótopos es un método no in- aparece por depuración a medida que los neutrófilos se
vasivo para evaluar a los pacientes con diversas anoma- eliminan del torrente circulatorio, el cual es el reflejo del
lías renales, incluso, las enfermedades del colágeno. El tránsito prolongado de los neutrófilos en los vasos pul-
renograma tiene una sensibilidad cercana al 100% para monares; zonas focales de incremento de la captación
la detección de compromiso renal en pacientes con enfer- en los tejidos blandos y, en los casos de granulomatosis
medad del colágeno. La ecografía tiene una sensibilidad de Wegener, hipercaptación en la región nasal; también,
de 94%.28 Las alteraciones en el renograma aparecen antes zonas de hipercaptación focal en el cráneo por compro-
que otros hallazgos como la proteinuria. miso meníngeo o zonas de hipercaptación en el bazo, el
El renograma es un método no invasivo, fácil de prac- pulmón, el riñón o el intestino cuando hay compromiso
ticar, económico y que se puede realizar en pacientes con de estos órganos.
falla renal; no produce alteraciones osmóticas, hemodi-
námicas ni alérgicas y permite cuantificar por separado Arteritis de Takayasu
la función renal. La gammagrafía de perfusión pulmonar con macro-
Para su realización, se administra 99mTc-DTPA por agregados de albúmina marcados con tecnecio-99m
vía venosa y se adquieren imágenes dinámicas en la ga- (99mTc -MAA) muestra defectos de los lóbulos, segmen-
mmacámara. Se valora la llegada del trazador en ambos tos o subsegmentos en 55% de los pacientes con la en-
riñones (fase vascular); la acumulación en el parénquima fermedad. 29 Los defectos de perfusión se encuentran,
renal (fase parenquimatosa) y la excreción. Se pueden especialmente, en personas mayores y en pacientes con
realizar valoraciones cuantitativas, como los índices de intervalos amplios entre el comienzo de los síntomas
perfusión, y el cálculo de parámetros como los tiempos de arteritis y la realización de la gammagrafía, lo que
de aparición en el parénquima y los tiempos medios de confirma el compromiso tardío del pulmón en la enfer-
excreción. Permite calcular la respuesta a medicamentos medad de Takayasu. La gammagrafía puede realizarse en
como diuréticos o inhibidores de la enzima convertidora forma seriada para valorar la progresión de la arteritis,
de la angiotensina. También, puede calcularse la función especialmente cuando aparecen síntomas de hiperten-
glomerular o tubular, de forma precisa e individual. sión pulmonar.
En la investigación de la arteritis de Takayasu, los
Vasculitis métodos imaginológicos no invasivos, como la PET con
La medicina nuclear tiene varios papeles en el manejo 18
F-FDG, la resonancia magnética y la angiografía por
de los pacientes con vasculitis sistémica, que se enumeran resonancia magnética son mejores en el diagnóstico que
enseguida: la angiografía convencional. La PET es una metodología
• determinación de la función renal, ideal en la detección de la inflamación activa de la aorta
• obtención de imágenes inespecíficas de las compli- en la arteritis de Takayasu, en la arteritis de las grandes
caciones isquémicas e inflamatorias de la vasculi- arterias en la polimialgia reumática y en la arteritis de
tis, como los estudios de ventilación/perfusión en células gigantes, con una sensibilidad de 56% y una es-
pacientes con compromiso de las arterias pulmo- pecificidad de 98%, con un valor predictivo positivo de
nares de grande y mediano calibre, o las imágenes 93% y un valor predictivo negativo de 80%.29
de perfusión cerebral en pacientes con vasculitis Otro beneficio importante del uso de 18F-FDG en
cerebral, la arteritis de Takayasu es la identificación de todas las
• obtención de imágenes de inflamación con radio- regiones de inflamación en los grandes vasos lo cual,
fármacos que se unen específicamente con algún ocasionalmente, no es posible con la biopsia u otras mo-
componente del proceso inflamatorio y que permi- dalidades diagnósticas.
[262]
Medicina nuclear
en reumatología
En conclusión, las imágenes de la PET con 18F-FDG sensibles en la localización y el diagnóstico de la exten-
son altamente sensibles y específicas en el diagnóstico y el sión del compromiso cerebral, en el lupus eritematoso
manejo de los pacientes con esta enfermedad; potencial- sistémico.32,33
mente, podrían reemplazar a la angiografía en el diagnós- Se han usado varios métodos para medir la función
tico. También sirven en el seguimiento del progreso de la cerebral, como la medición del flujo sanguíneo cerebral
enfermedad y en la evaluación final del tratamiento. con SPECT utilizando xenón-133 (133Xe), 99mTc-HMPAO
o 123I-yodoanfetaminas; también, la medición de la uti-
Síndrome de Reiter lización de la glucosa mediante PET con 18F-FDG que
La gammagrafía ósea es muy sensible en la detección puede identificar fluctuaciones en el metabolismo cere-
del compromiso óseo en el síndrome de Reiter y de las bral regional en el lupus, aun cuando no existan lesiones
entesopatías en las espondiloartropatías sistémicas.30 A aparentes en la resonancia magnética. Los hallazgos son
diferencia de la artritis reumatoide, en el síndrome de usualmente anormales (hasta en 100%) en los pacientes
Reiter la artropatía usualmente es oligoarticular y asimé- con lupus activo y con compromiso del sistema nervio-
trica; además, el compromiso es mayor en el pie, el tobillo so central, con evidencia de defectos en la captación del
y la rodilla, con una incidencia dos veces mayor que el oxígeno o captación de la glucosa, aun sin evidencia de
compromiso de los miembros superiores o del esqueleto alteración en el flujo cerebral con otras técnicas como la
axial (68% vs. 32%).30 La cadera es el sitio comprometido resonancia magnética y la tomografía computarizada.
con menor frecuencia. Los hallazgos de hipometabolismo son más frecuentes
La gammagrafía ósea permite caracterizar la osteo- en la corteza parietooccipital.34 La técnica de PET tiene
entesis y la artritis, características de las espondiloartro- muy buena sensibilidad y excelente correlación con los
patías seronegativas. resultados del tratamiento.
El patrón más común con el SPECT es el de múl-
Espondiloartropatías seronegativas tiples zonas pequeñas de disminución de la captación,
En las espondiloartropatías seronegativas, la gamma- lo cual sugiere hipoperfusión en parches.34 Las anoma-
grafía con leucocitos marcados se puede usar para valorar lías de la perfusión son más comunes en el territorio de
el compromiso abdominal cuando hay síntomas gastro- distribución de la arteria cerebral media, y afectan los
intestinales manifiestos con resultados endoscópicos o lóbulos parietales en 57% a 65% de los casos; los lóbu-
radiológicos negativos. Este método es sensible, mucho los temporales, en 46% a 57%, y los ganglios basales, en
más fácil de realizar y menos molesto para el paciente 12% a 30%. 34 Debe tenerse en cuenta que las técnicas
que la ileocolonoscopia. Permite evaluar la presencia y del SPECT cerebral y de la resonancia magnética son
la extensión de la enfermedad. Además, se puede valorar complementarias.
la actividad inflamatoria en la colitis ulcerativa y en la Sistema cardiovascular. La gammagrafía de perfusión
enfermedad de Crohn, que tienen un patrón gammagrá- miocárdica con 99mTc-MIBI con SPECT es una técnica no
fico diferente de las espondiloartropatias seronegativas. invasiva muy útil en la detección temprana del compro-
En éstas, la captación de los leucocitos ocurre principal- miso cardiovascular en los pacientes con lupus eritema-
mente en el colon ascendente, con poco compromiso del toso sistémico con síntomas cardíacos inespecíficos. 35
intestino delgado o del rectosigmoide. La frecuencia de los defectos reversibles de la perfusión,
Dada la relación entre la captación en la gammagrafía indicativos de isquemia, fluctúan según los diferentes
y la actividad de la enfermedad desde el punto de vista informes entre 38% y 64%.36,37
clínico, la gammagrafía es un método útil en la evalua-
ción de la respuesta terapéutica. Es una herramienta in- A plic aciones ter a péu tic a s
valuable para determinar la extensión de la enfermedad
y la actividad de las lesiones intestinales, y para valorar el Sinoviolisis con radioisótopos
tratamiento en la enfermedad inflamatoria intestinal. La Los efectos citotóxicos de la radiación beta que emi-
sensibilidad y la especificidad son de 85% a 100%.31 ten algunos isótopos como, por ejemplo, el yodo-131, se
utilizan para tratar algunas patologías en enfermedades
Lupus eritematoso sistemico benignas y malignas de la tiroides. Estos isótopos también
Sistema nervioso central. La resonancia magnética es se utilizan para tratar algunas anomalías reumatológicas
muy sensible y se usa para identificar lesiones focales en benignas, que van desde la inflamación aguda hasta la
pacientes con lupus eritematoso sistémico y evidencia hiperplasia crónica.
clínica de compromiso cerebrovascular reciente, sin ano- La irradiación directa de la membrana sinovial puede
malías en la tomografía computarizada. Sin embargo, producir un efecto terapéutico en la sinovitis persistente y
las imágenes basadas en la función metabólica son más resistente al tratamiento farmacológico convencional.
[263]
Los radiofármacos que se utilizan para la sinovio- estas células. Algunos autores recomiendan la adminis-
lisis están hechos de partículas coloidales pequeñas tración de glucocorticoides para reducir la inflamación
marcadas con isótopos emisores de partículas beta, local y prolongar el tiempo de estadía del radioisótopo
como el itrio-90 (90Y), el renio-186 (186Re), el erbio-169 en la articulación.
(169Er), el samario-153 (153Sm) y el fósforo-32 (32P). Estos Las partículas β que emiten estos radiofármacos cau-
isótopos radioactivos liberan su energía de radiación san daño en el sitio en donde se absorben (membrana
en un radio de unos pocos milímetros en los sitios de sinovial) por ionización de los átomos y moléculas cerca-
captación. El mecanismo biológico subyacente es la nas al crear un gran número de partículas secundarias y
rápida fagocitosis de estas sustancias por los sinovio- formar radicales libres; de esta forma se inician los efectos
citos, lo cual crea una fuente de radiación que actúa bioquímicos con la apoptosis secundaria y la ablación de
localmente y reduce la inf lamación y los elementos la membrana sinovial inflamada.38
proliferativos. Las tasas de respuesta informadas en la literatura va-
Aunque la sinoviolisis radioisotópica se usa princi- rían entre 60% y 80%.39 Se ha demostrado una mejoría
palmente en el tratamiento de artropatías en estados significativa hasta 3 años después del tratamiento, con
avanzados o resistentes al tratamiento, por su bajo una reducción importante de la progresión cuando se
costo y la ausencia de toxicidad sistémica, también compara con otras técnicas.
es una herramienta útil para los reumatólogos en el Luego de una artroscopia o de la cirugía articular, la
manejo del dolor y para mejorar la función articu- sinoviolisis isotópica debe posponerse, al menos, por 6
lar en los estadios iniciales de la artritis reumatoide. semanas. La sinoviolisis isotópica puede repetirse luego
También se utiliza en la espondilitis anquilosante, la de 6 meses.38
enfermedad de Paget, la sinovitis hemofílica y la si- Las indicaciones para la radiosinoviortesis son38,39:
novitis villonodular. Una premisa fundamental es que • tratamiento del dolor articular en la artritis reu-
el tratamiento se haga de forma temprana en el curso matoide,
de la enfermedad, ya que en las articulaciones con • espondiloartropatías seronegativas,
daño avanzado del cartílago el componente sinovial • derrame articular recurrente,
no existe. • sinovitis villonodular,
Las técnicas de sinovectomía quirúrgica, química • hemartrosis en hemofílicos,
o radioisotópica (radiosinoviortesis) se usan principal- • artritis por depósito de cristales,
mente en pacientes con artritis reumatoide o con otras • osteoartritis (artropatía activada) con sinovitis,
artropatías inflamatorias, osteoartritis y artropatía he- engrosamiento sinovial o derrame,
mofílica. En la mayoría de los pacientes, la sinovectomía • luego de un reemplazo total de la rodilla con de-
en cualquiera de sus modalidades ofrece el tratamiento rrame persistente,
local de una articulación en una enfermedad sistémica • artritis indiferenciada con sinovitis y
inflamatoria, por lo que se debe continuar el tratamiento • enfermedades articulares inflamatorias de otro ori-
sistémico, además de la sinovectomía. En ausencia de gen (enfermedad de Lyme, enfermedad de Behçet,
respuesta con la infiltración local con glucocorticoides artritis psoriásica, espondilitis anquilosante)
en pacientes con artritis reumatoide, la sinoviolisis con Las contraindicaciones absolutas son:
radioisótopos proporciona una restauración de la mem- • embarazo,
brana sinovial en la articulación intervenida con mejoría • lactancia,
de la función articular, reducción del dolor, el edema y • ruptura de quiste de Baker,
la rigidez. • infección local de la piel y
Mecanismo de acción. El radiofármaco ideal en la • hemartrosis masiva.
sinoviólisis radioisotópica debe cumplir los siguientes Las contraindicaciones relativas son:
criterios: debe unirse a una partícula lo suficientemente • edad menor de 20 años (sólo si el beneficio supera
pequeña para ser fagocitada, pero no tan pequeña para al riesgo),
que escape de la articulación (2 a 10 µm); la unión entre • evidencia de pérdida importante de cartílago y
el radiofármaco y la partícula debe ser estable durante • inestabilidad de la articulación con destrucción
el tratamiento, y las partículas deben distribuirse uni- ósea.
formemente en el espacio articular para no iniciar una Los efectos secundarios son:
respuesta inflamatoria.38 • incremento del dolor articular por la sinovitis por
Luego de la administración intraarticular, las células radiación,
superficiales de la membrana sinovial absorben las partí- • linfedema o fiebre en pocos casos y
culas y la radiación β produce necrosis de coagulación de • radionecrosis (rara).
[264]
Medicina nuclear
en reumatología
Selección y preparación de los pacientes. Los pacientes El total de la dosis administrada en cada sesión no
deben tener radiografías simples recientes o resonancia debe exceder los 750 MBq (20 mCi).40
magnética de la articulación. Además, la ecografía de Cuando se trate más de una articulación, la actividad
la articulación permite evaluar el grosor sinovial y la acumulada del 186Re no debe exceder los 370 MBq (10
estructura de la articulación, la cantidad de derrame en mCi) por cada sesión. La actividad administrada del 169Er
el manguito rotador y la tenosinovitis. En la rodilla, la varía con la articulación y el volumen inyectado no debe
ecografía es necesaria para excluir un quiste de Baker exceder los 0,3 ml por articulación.39
o hemartrosis. La gammagrafía ósea de tres fases per- La administración simultánea de glucocorticoides
mite valorar la gravedad de la inflamación activa de las puede mejorar los resultados. La inmovilización por 48
articulaciones, especialmente si hay compromiso po- horas de las articulaciones tratadas evita el paso de las
liarticular. partículas hacia el sistema linfático.
La inflamación sinovial se detecta y se demuestra Seguimiento.40 El seguimiento incluye los siguientes
mejor mediante la gammagrafía ósea de tres fases con aspectos.
99m
Tc-MDP que permite la valoración del grado de in- • imágenes posterapia, para verificar la distribución
flamación activa. del trazador en el espacio articular,
Como en cualquier punción articular, deben seguirse • los pacientes deben revisarse a las 6-8 semanas. Hay
estrictas técnicas de asepsia. Para la administración en que valorar los índices clínicos y de laboratorio de
articulaciones pequeñas o medianas, debe utilizarse fluo- respuesta al tratamiento, la inflamación sinovial y
roscopia y, en algunas oportunidades, artrografía para la remota posibilidad de radionecrosis,
colocar adecuadamente la aguja en la cavidad articular. • valoración, con resonancia magnética o ecografía,
Luego de la administración intraarticular del isótopo, de los cambios en el volumen sinovial y en la vas-
puede realizarse una gammagrafía (excepto cuando se cularización,
utilice 32P o 169Er) para verificar su distribución. • el examen clínico y la ecografía deben repetirse
Si se tiene que realizar una artroscopia o una cirugía cada 3-4 meses inicialmente y, luego, al año y
en la articulación en la que se administró el trazador, ésta • la reducción del dolor ocurre usualmente 1 a 3 se-
debe retardarse hasta 4-6 semanas, por lo menos. manas después de la administración del radiofár-
maco. Si no hay respuesta a las 6 semanas después
Radiotrazadores de la inyección, el tratamiento se considera fallido.
• 90Y en forma de silicato o citrato: en la articulación Algunos pacientes mejoran con un segundo tra-
de la rodilla. La cantidad de radioactividad reco- tamiento después de 6 meses. No deben realizarse
mendada es de 185-222 MBq (5-6 mCi). más tratamientos cuando se presentan dos fallas.
• 186Re-sulfuro coloidal para articulaciones media- Los resultados de los tratamientos son buenos o ex-
nas: hombro, cadera, codo, muñeca y subtalar. No celentes hasta en 80% de los pacientes.38
debe excederse una dosis total de 370 MBq (10 Efectos secundarios. En casos aislados, pueden pre-
mCi). sentarse fiebre y reacciones alérgicas. La necrosis por ra-
• 169Er-sulfuro coloidal en las articulaciones peque- diación en el canal de inyección o en los tejidos blandos
ñas: metacarpofalángicas, metatarsofalángicas e vecinos es rara si se toman las medidas de precaución
interdigitales. como administrar solución salina antes de retirar la je-
• Otros: oro coloidal 198Au, 32P-fosfato crómico y ringa y la aguja.38
165
Dy (disprosio).
[265]
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Rheumatol Dis 2005;61:774-8. for Radiosynovectomy. Eur J Nucl Med
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sympathetic dystrophy. Clin Nucl Med in patients with collagen disease. Clin
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16. Intenzo C. The role of nuclear 29. Castellani M. Ventilation-perfusion
Las lecturas recomendadas son agrupadas de
medicine in the evaluation of complex lung scan for the detection of pulmonary
acuerdo a la evaluación de los autores en:
regional pain syndrome type I . Clin involvement in Takayasu’s arteritis. Eur J
Nucl Med 2001;28:1801-5. * Artículos considerados por los autores
Nucl Med 2005;30:400-407.
[266]
Medicina nuclear
en reumatología
** Artículos considerados por los autores
1. **Colamussi P. Scintigraphy in rheu-
matic diseases. Best Practice & Research
Clinical Rheumatology 2004;18:909-26.
2. *Duncan I. The utility of bone scans in
rheumatology. Clin Nuc Med 1999;24:9-
14.
3. **Becker W, Meller J. The role of nu-
clear medicine in infection and inflam-
mation. Lancet Infect Dis 2001;1:326-33.
4. *Corstens F. Nuclear medicine’s role
in infection and inflammation. Lancet
1999;354:765-70.
[267]
C UA R TA SECCIÓN
Ter apéutica en
r eum atologí a
[269]
E n los últimos años el arsenal terapéutico del reumatólogo ha aumentado
considerablemente. Los avances alcanzados en el laboratorio básico han generado un mejor
entendimiento de los mecanismos patogénicos responsables de la iniciación y perpetuación del
proceso inflamatorio, tanto en las articulaciones como en otros órganos y sistemas. Mientras
este avance continúe, también son importantes las expectativas terapéuticas para el paciente
reumático.
El desafío para la comunidad reumatológica mundial es doble; por una parte, se requiere del
trabajo en armonía de sus integrantes para poder llevar a cabo las pruebas terapéuticas necesarias
que permitan la introducción al mercado de nuevos compuestos; por otro lado, cambios en los
sistemas actuales de cobertura de medicamentos que permitan que los nuevos fármacos puedan
usarse con base en la indicación clínica y no según los recursos económicos del paciente.
A menos que se descubra un medicamento o compuesto “antirreumático” tan
categóricamente eficaz (como fue el caso de la penicilina en los años cincuenta), se necesita del
trabajo conjunto de reumatólogos en centros académicos y privados a nivel mundial para poder
reunir en un plazo relativamente corto el número necesario de pacientes que permita demostrar
la eficacia de estos nuevos compuestos. No es posible llevar a cabo estos estudios solamente en
las “torres de marfil” que son las instituciones académicas, sino también en centros de atención
privada. Esto se ha puesto claramente en evidencia en las pruebas terapéuticas llevadas a cabo
con la leflunomida y con los compuestos anti-factor de necrosis tumoral a finales del siglo
pasado y principios del presente. Así ha sido posible llevar al mercado estos compuestos (luego
de la aprobación correspondiente por las entidades reguladoras).
Por otra parte, es más difícil para el reumatólogo alcanzar el segundo objetivo trabajando
individualmente; sin embargo, el trabajo en equipo, a través de las diversas sociedades
profesionales locales, regionales y nacionales, puede redundar en cambios positivos en la
política y los sistemas de salud que permitan que estos nuevos compuestos puedan ser utilizados
por quienes realmente los necesitan, no sólo en países desarrollados sino también en aquellos en
vías de desarrollo. Si los nuevos paradigmas terapéuticos van a excluir de facto una proporción
importante de nuestra población de pacientes, nosotros, los reumatólogos, no estamos
cumpliendo con nuestra misión de apoyo a los mismos.
Esta sección de terapéutica reúne en sus páginas colaboraciones de diversos clínicos del
continente americano (Argentina, Colombia, Estados Unidos, México, Perú y Venezuela), así
como de España, en el uso de los compuestos actualmente disponibles para el tratamiento de
pacientes con diversas enfermedades reumáticas. Han sido desarrollados de manera tal que las
bases científicas para su uso racional se han hecho claramente evidentes (en la medida en que
la literatura lo permite); ello no ha sido en desmedro de ninguno de los aspectos prácticos del
uso de estos compuestos, ya que se han incluido tablas e ilustraciones en la medida que ha sido
necesario y posible. Esta sección se complementa con los comentarios hechos en las secciones
correspondientes a cada una de las enfermedades reumáticas, ya que en ella sólo se desarrolla de
manera completa el uso de agentes modificadores del curso de la artritis reumatoide (México,
Argentina, Perú y Estados Unidos).
Esta sección de terapéutica se completa con la inclusión de un capítulo sobre fisioterapia y
rehabilitación, que incluye el papel del ejercicio y la gimnasia programada para pacientes con
fibromialgia y reumatismos no articulares (México), y de otro sobre nutrición (Colombia) en
el cual, igualmente, se despejan mitos y leyendas sobre diferentes nutrientes como causa de
[271]
dolencias reumáticas; se proporcionan, en cambio, las ventajas para el paciente reumático de
ingerir dietas saludables y balanceadas de manera tal, que en la medida de lo posible, se mantenga
una masa corporal ideal. Cierra la sección el capítulo sobre cirugía ortopédica (México), el cual
cubre los aspectos más importantes de la cirugía reconstructiva de las articulaciones.
En resumen, esta sección ofrece al lector de habla hispana la oportunidad de actualizarse en el
uso racional de compuestos antirreumáticos nuevos y antiguos y sienta las bases científicas para
el uso de nuevos compuestos y estrategias terapéuticas. En tanto nuestra comprensión de las bases
científicas de la patogenia de las diversas enfermedades reumáticas avance, lo cual es innegable
que ha de suceder, han de mejorar las posibilidades terapéuticas para nuestros pacientes. Es de
esperar que una mayor capacidad para controlar el proceso inflamatorio se traduzca en un mejor
pronóstico, no sólo en la calidad sino también en la expectativa de vida, al evitarse la perpetuación
del daño articular, la incapacidad que éste conlleva y sus consecuencias indirectas.
gr aci el a s. a l a rcón
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[272]
25
antiinflamatorios
no esteroideos
Hermann González B.
Jorge Rueda G.
Introducción aine conocidos hoy como “tradicionales”, que siguen

Los antiinflamatorios no esteroideos (aine) consti- teniendo vigencia terapéutica en el mundo entero debido
tuyen el grupo de medicamentos más importante para a su bien conocido perfil clínico de eficacia y seguridad;
el tratamiento sintomático de los pacientes con enfer- vale decir que su poder analgésico no ha sido superado
medades reumáticas. Como grupo farmacológico, es el por ninguna de las nuevas moléculas de reciente intro-
más grande a nivel mundial con ventas totales al año ducción en el mercado; aparentemente, el avance ha sido
cercanas a 15 mil millones de dólares. Estados Unidos sólo en la seguridad gastrointestinal mas no en el poder
consume una tercera parte de esta suma, con 112 millones antiinflamatorio.
de prescripciones durante el año 2000. De este volumen, La disponibilidad de nuevos aine también ha crecido
los nuevos coxib configuran la tercera parte, mientras que de forma muy rápida con gran variabilidad entre los países,
a los aine de venta libre y al acetaminofén les corres- por ejemplo, mientras en Escandinavia sólo están disponibles
ponden ventas adicionales de 3 mil millones de dólares unos siete aine, en Italia hay alrededor de 40 moléculas
anuales. Por su poder analgésico, relativa rapidez de ac- diferentes y en Latinoamérica el número se acerca a 20. Es
ción y un perfil de efectos adversos muy bien conocido, el importante anotar que, aunque todos estos agentes compar-
rango de indicaciones terapéuticas ha crecido de manera ten unas características farmacológicas, usos, indicaciones y
rápida y ahora se utilizan para el tratamiento del dolor en efectos adversos, siguen existiendo diferencias sutiles entre
diversidad de condiciones como cefalea, cólicos renales y unos y otros, así como una gran variabilidad en la respuesta
postoperatorios del sistema músculo-esquelético. individual en la práctica clínica.
La aspirina, que lleva más de 100 años de uso, es y se- La historia del desarrollo de estos medicamentos se ha
guirá siendo la molécula aine por excelencia, alrededor caracterizado por la identificación de nuevos “blancos”
de la cual se ha generado todo un cúmulo de nuevas mo- para inhibir, sean estos enzimas o receptores, y el rápido
léculas que han servido, entre otras cosas, para ayudar desinterés y olvido de las moléculas previas, muchas veces
a despejar complejos mecanismos comprometidos en la aún antes de conocerse completamente su mecanismo
inflamación. En particular, un grupo de investigadores del de acción y su verdadero papel en la farmacopea. Es así
Reino Unido encabezados por Sir John Vane, al ocuparse como en la búsqueda de nuevos aine, que sean más
del estudio de la aspirina durante los años setenta del siglo seguros y eficaces, tanto la industria farmacéutica como
XX, propusieron la inhibición de la biosíntesis de las pros- la academia han tenido momentos de gran entusiasmo y,
taglandinas como su principal modo de acción. Con esta también, de frustración. Algunos han tenido corta vida en
hipótesis se dio inicio a una línea de investigación que, aún el mercado por sus graves e inaceptables efectos adversos
en nuestros días, sigue creciendo con la identificación de y otros se han convertido en medicamentos “estrella” por
nuevas vías de acción, otras enzimas blanco de inhibición y su potencial analgésico y antiinflamatorio y por ser el
nuevas prostaglandinas proinflamatorias, así como una ge- resultado de complejos procesos de diseño basados en
neración reciente de prostaglandinas antiinflamatorias. la investigación celular básica de alta tecnología. Como
Aproximadamente, hacia la mitad del siglo XX, es sea, es indudable que hoy la medicina cuenta con aine
decir, 50 años después de la aspirina, aparecieron otros muy potentes para el tratamiento del dolor y la infla-
[273]
terapéutica en reumatología
mación del sistema músculo-esquelético y que, sin ellos, menor que la necesaria para observar un efecto antiin-
la historia de sufrimiento, discapacidad y desesperanza flamatorio. La concentración de los aine en el líquido
para la humanidad serían inaceptables y de algún modo sinovial es más estable que la concentración plasmática,
similares al periodo anterior a la aspirina cuando los palo que permite un intervalo de dosificación mayor que su
cientes obtenían escaso alivio del dolor con medios físicos vida media plasmática.1
como el calor húmedo. Sin duda alguna, hoy estamos La vida media plasmática de los aine es variable,
mejor capacitados que hace dos siglos para enfrentar las desde una hora para el ketoprofeno hasta 72 horas para la
consecuencias de estas enfermedades y ello se debe prin- fenilbutazona. Desde el punto de vista práctico, se pueden
cipalmente a la disponibilidad de los nuevos aine. clasificar en de vida media plasmática corta (menos de
6 horas) y de vida media larga (más de 12 horas) (tabla
Fa r m acocinétic a 25.1). Con los de vida media corta el efecto terapéutico
La absorción gastrointestinal de la mayoría de los completo puede observarse más rápidamente que con los
aine es casi total. El pH gástrico facilita la liberación y de vida media larga. El riesgo de toxicidad de los aine
la absorción de estos fármacos. Sin embargo, la presencia de vida media larga en pacientes con insuficiencia renal
de alimentos y la elevación del pH gástrico pueden dis- o hepática puede ser mayor, aun a dosis menores.
minuir su velocidad de absorción.
La unión a proteínas, especialmente albúmina, es su- M eta bolismo del ácido
perior al 90% para todos estos agentes y, por lo tanto, la a r aquidónico y mec a nismo
concentración de medicamento activo libre es baja. Es im- de acción de los a i n e
portante recordar que algunas situaciones clínicas, como El proceso inflamatorio es muy complejo; en él parti-
la hipoalbuminemia, pueden aumentar la concentración cipan células, mediadores solubles y múltiples reacciones
de medicamento libre. Los aine pueden desplazar fár- metabólicas. Los aine inhiben con gran éxito algunas
macos que estén unidos a proteínas plasmáticas, como el de estas respuestas. Particularmente, la aspirina y los
litio y la fenitoína, y aumentar así la concentración plas- tradicionales actúan inhibiendo la biosíntesis y la libe-
mática de medicamento libre con riesgo de toxicidad. ración de las prostaglandinas celulares (figura 25.1). Este
Su metabolismo es hepático y la excreción de sus mecanismo de acción fue establecido en 1971 por Sir John
metabolitos se hace primordialmente por vía renal. Al- Vane; sin embargo, no explica todos los efectos antiinfla-
gunos, como el ácido acetilsalicílico, el sulindac y la na- matorios ni analgésicos de estos medicamentos, puesto
bumetona, deben ser metabolizados para transformarse que la participación de prostanoides es sólo una parte
en su metabolito activo; esta transformación se realiza del intrincado proceso humoral de la inflamación; los
en el hígado, excepto la del sulindac que ocurre en el componentes celulares y metabólicos contribuyen enor-
intestino. Algunos, como la indometacina, el sulindac, memente a la generación del dolor, el edema, el eritema y
el meclofenamato y el celecoxib, tienen algún grado de la disminución de la función del órgano inflamado.
eliminación biliar. En la tabla 25.2 se presenta una lista de los efectos
Estos fármacos son moléculas lipofílicas lo que per- potencialmente significativos que se han descubierto re-
mite su distribución en todos los tejidos; provienen de cientemente. Los llamados aine tradicionales logran su
una variedad de clases químicas que les confieren carac- objetivo inhibiendo las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2
terísticas farmacológicas, de seguridad y efectos adversos de forma reversible. Algunos estudios de cristalografía
distintivos: por ejemplo, los más liposolubles atraviesan indican que la mayoría de los tradicionales se unen al
la barrera hematoencefálica (ketoprofeno, ibuprofeno, aminoácido polar arginina en la posición 120 de las ci-
indometacina y naproxeno) y se concentran en el cerebro, clooxigenasas: de esta forma, bloquea el acceso del ácido
lo que puede dar origen a algunos efectos secundarios ca- araquidónico al sitio activo de la enzima que se encuentra
racterísticos como son el vértigo, la cefalea y los cambios en el ápex del canal hidrofóbico dentro de la misma.2 Las
en el afecto. Con excepción de la nabumetona, todos los prostaglandinas que ya han sido liberadas no se afectan
aine son ácidos débiles, lo cual, sumado a su unión a por los aine y la capacidad celular de biosíntesis de las
proteínas y a que son lipofílicos, facilitan su concentra- mismas se recupera. La aspirina se diferencia de los de-
ción en áreas de inflamación. más aine tradicionales por su capacidad de inhibición
Su concentración plasmática se correlaciona muy bien irreversible de la COX-1 de las plaquetas, lo que le confiere
con la respuesta clínica en los pacientes y con su grado de el papel antitrombótico cardiovascular.3,4
toxicidad. La dosis y la concentración plasmática de un Las prostaglandinas son sustancias moduladoras de
aine son diferentes según el efecto terapéutico que se un gran número de procesos bioquímicos en los mamífe-
busca. Por esta razón, como regla general, la dosis nece- ros, participan en eventos fisiológicos y también patológi-
saria para obtener un efecto antipirético y analgésico es cos como la inflamación, el cáncer, la regulación inmune
[274]
Antiinflamatorios
no esteroideos
T a b l a 2 5 .1 . V i d a m e d i a p l a s m á t i c a d e l o s A I N E
C o r ta ( < 6 h o r a s ) La r g a ( >12 h o r a s )
Aspirina Celecoxib
Diclofenaco Meloxicam
Etodolaco Nabumetona Fosfolípidos de membrana celular
Flurbiprofen Naproxeno
Glucocorticoides Fosfolipasa A 2
Ibuprofen Piroxicam
Indometacina Rofecoxib Inhibidores Inhibición Ácido 5-lipooxigenasa
COX-1/COX-2 araquidónico Inhibidora
Ketoprofeno Sulindac
Dual
Nimesulide Tenoxicam Ciclooxigenasa 1 y 2 5-LOX-COX 5-lipooxigenasa
Inhibidores
Ácido mefenámico
Endoperóxidos Cíclicos 5-HPETE
Ta b l a 2 5 . 2 . P r i n c i pa l e s ac c i o n e s
PGI2 TXA2 LTA4
inhibitorias de los AINE Vasodilatador. Hiperalgésico. Estimulador de agregación
Inhibidor de agregación plaquetaria. Vasoconstrictor
plaquetaria LTB4 (quimotaxina)
1. Síntesis de prostaglandinas
2. Síntesis de leucotrienos
PGF2 PGD2 PGE2
3. Formación de radicales tóxicos del oxígeno LTA4 Broncoconstrictor
Broncoconstrictor. Inhibidor de agregación Vasodilatador.
Contracción plaquetaria. Hiperalgésico. LTD4 Incremento de la
4. Liberación de histamina. miometrial. Vasodilatador. permeabilidad
LTE4 vascular
5. Liberación de enzimas lisosómicas
6. Agregación y adhesión de los neutrófilos
7. Producción del factor reumatoide
f i g u ra 2 5 . 1 . Metabolismo del ácido araquidónico y mecanismo de
8. Síntesis de óxido nítrico acción de los AINE.
9. Producción de citocinas
10. Función de los linfocitos
11. Metabolismo del cartílago
y la artritis. La síntesis de prostaglandinas es controlada la mucosa; en el riñón, contribuyen a su fisiología regu-

por la liberación del ácido araquidónico, que es un ácido lando el tono vascular y el flujo sanguíneo normal.5
graso esencial de la serie omega 6 contenido en los fos- Por el contrario, la COX-2 casi no es detectable en
folípidos de la membrana celular; esta acción la lleva a condiciones fisiológicas celulares; es una enzima que pue-
cabo la fosfolipasa A2. Por lo tanto, el principal provee- de inducirse por variados estímulos, como las citocinas
dor de ácido araquidónico para las diversas funciones del proiinflamatorias, la interleucina 1 y el factor de necrosis
organismo, en condiciones normales y patológicas, es el tumoral alfa, los factores de crecimiento, los mitógenos y
mecanismo enzimático de la fosfolipasa A2, ya que el otro los lipopolisacáridos bacterianos. Aunque su papel prin-
mecanismo de peroxidación no enzimático no constituye cipal es la inflamación, también se ha demostrado una
una fuente abundante de substrato para la formación de COX-2 constitutiva en las células renales del mesangio.
prostaglandinas. Recientemente, se ha clonado la tercera isoforma
Las enzimas ciclooxigenasas catalizan luego la conver- o COX-3, que comparte con las otras dos sus caracte-
sión del ácido araquidónico en prostaglandinas H2, que rísticas catalíticas y se encuentra principalmente en la
es el precursor de la principal prostaglandina con acción corteza cerebral y el tejido cardíaco. Esta enzima puede
inflamatoria que es la prostaglandina E2. Hasta el moser inhibida en forma selectiva por el acetaminofén y la
mento, se han identificado tres isoformas de ciclooxige- dipirona, y parece relacionarse con el efecto antipirético
nasa, conocidas como COX-1, COX-2 y COX-3. A su vez, y analgésico de los mismos.6 También se ha propuesto
se han identificado otras isoformas de éstas en diferentes un papel antiinflamatorio de esta enzima y se le ha rela-
tejidos de mamíferos, pero sus funciones aún no se han cionado con la resolución de la inflamación a través de
aclarado. La COX-1 se ha identificado en muchos tejidos la generación de la 15-deoxi-prostaglandina J2, que es
en forma constitutiva y se cree que su función es generar antiinflamatoria y antiartrítica en un modelo animal de
prostaglandinas que participan como reguladoras de la ratones con sinovitis.7 Por otro lado, se han clonado dos
homeostasis en la mucosa gastrointestinal, inhibiendo la sintetasas de prostaglandina E2, una de ellas localizada
secreción de ácido y pepsina, estimulando la secreción de en el citosol y la otra, en la membrana perinuclear, que
moco y bicarbonato, y aumentando el flujo sanguíneo en pueden inducirse por estímulos inflamatorios, en forma
[275]
similar a la COX-2, y ser por glucocorticoides; es decir, inflamación, el aumento de la temperatura y la migración
hay una especie de coexpresión de estas dos enzimas para de los leucocitos. Estos derivados son responsables de
producir prostaglandinas inflamatorias.8 Es posible que la broncoconstricción, la migración de eosinófilos y el
los aine participen también a través de la inhibición de aumento de las secreciones en el asma. Los leucotrienos
estas sintetasas. son sintetizados en cantidad suficiente in situ por los leu-
La homología de estas isoenzimas es muy alta en cocitos residentes en el área y por los que han migrado al
cuanto a su actividad catalítica y la estructura molecu- sitio de la inflamación.
lar. Pequeñas variaciones en los aminoácidos valina e Teniendo en cuenta estos conocimientos, se está desa-
isoleucina permiten la apertura de una especie de “bol- rrollando una nueva generación de aine con el objetivo
sillo lateral” en el canal de la COX-2 donde se localiza de inhibir la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos.
el aine inhibidor selectivo y así bloquea el ingreso del Este grupo se conoce con el nombre de inhibidores duales
ácido araquidónico al sitio activo, con lo que se evita su 5-lipooxigenasa/ciclooxigenasa9,10, cuya mejor prome-
conversión a prostaglandina H2. sa es lograr un efecto antiinflamatorio, de algún modo
Los primeros inhibidores selectivos de COX-2 fueron parecido al de los glucocorticoides, pero sin sus efectos
identificados en la década de 1980 por su bajo potencial secundarios metabólicos y endocrinos; de hecho, el lico-
ulcerogénico; en este grupo se incluyen el meloxicam, el felone es un inhibidor dual en fase avanzada de desarrollo
nimesulide y el etodolac.2 Estos compuestos se pueden que se está ensayando en pacientes con osteoartritis. Los
denominar inhibidores selectivos de COX-2, en el senti- resultados preliminares de estudios a 52 semanas han
do de que inhiben de manera “preferencial” la COX-2, mostrado una clara ventaja sobre el naproxeno en su segu-
pero que no están desprovistos de acción inhibitoria de la ridad gastrointestinal, produce menos edema periférico
COX-1. Estos han demostrado un perfil de seguridad gas- que el celecoxib y, además, no incrementa la toxicidad
trointestinal más favorable que los aine clásicos y más gastrointestinal cuando se usa simultáneamente con la
parecido al de los inhibidores específicamente diseñados aspirina para la protección cardiaca.11
para inhibir exclusivamente la COX-2. Actualmente, hay Nuevos estudios sobre el mecanismo de acción de
disponibles dos inhibidores COX-2 que se han clasifica- los aine a nivel molecular han demostrado que el gru-
do como específicos5: el celecoxib, y el lumiracoxib (el po de las metilsulfonamidas, al cual pertenecen, entre
rofecoxib y el valdecoxib fueron retirados del mercado otros, el nimesulide y el sulindac, pueden actuar sobre
recientemente; el etoricoxib está disponible en algunos receptores intracelulares adipogénicos, como el receptor
países latinoamericanos). Los métodos de laboratorio gamma activado proliferador de peroxisomas (RAPP),
que se emplean actualmente para medir la inhibición que controlan genes de la acil-coenzima A y la proteína
de la ciclooxigenasa por estos nuevos agentes, dependen ligadora de lípidos P2 de los adipocitos, hepatocitos y
del tipo y la concentración del substrato, del tiempo de células del colon.12,13 Los RAPP también se expresan en
incubación y la fuente de enzima, así que no es posi- células inflamatorias e inmunes, como los macrófagos,
ble comparar estos estudios entre sí para concluir cuál los linfocitos B y T, los osteoclastos, los fibroblastos sino-
aine es inhibidor especifico y cuál preferencial frente viales y los condrocitos. Los aine como grupo han sido
a las COX-1 y COX-2. Se debe interpretar cada estudio recientemente catalogados como antagonistas del RAPP;
dentro de sus propias características y resultados. Es más de esa forma suprimen la producción de mediadores de la
práctico evaluar los resultados de los ensayos clínicos de inflamación derivados de los monocitos, incluso el factor
eficacia y seguridad. de necrosis tumoral alfa y a la interleucina 1 beta.14 La
Otros efectos de estos fármacos que pueden tener re- expresión de COX-2 también es regulada por el RAPP en
levancia in vivo y que podrían favorecer el control de la algunas células epiteliales y de la mucosa del colon aso-
inflamación y del dolor son, entre otros, la inhibición de ciadas con malignidad, así que la supresión de COX-2 es
la formación de radicales tóxicos del oxigeno, la inhibi- un efecto deseable para disminuir la formación de pólipos
ción de la liberación de histamina y de otros mediadores intestinales y como anticancerígeno, lo que sugiere una
solubles como las colagenasas y las metaloproteasas, y la nueva propiedad de estos agentes como terapia emergente
inhibición de la síntesis del óxido nítrico (tabla 25.2). para el cáncer.
Por otro lado, un segundo sistema enzimático dife- El nimesulide también ocasiona cambios intracelula-
rente al de las ciclooxigenasas puede también generar res en el flujo de calcio, la formación de radicales libres y
sustancias proiinflamatorias a partir del ácido araqui- la liberación de prostaglandinas, a través de la inhibición
dónico. Nos referimos a la enzima 5-lipooxigenasa que de la síntesis proteica, de la expresión del ARN mensajero
actúa en los leucocitos y da origen a los leucotrienos A4, y de la actividad y la expresión de la COX-2 inducida por
B4 y C4. Sus funciones conocidas hasta el momento tienen las citocinas.15 Mediante este antagonismo funcional del
que ver con la mediación de los cambios vasculares de la RAPP, el nimesulide y otros aine inhiben la expresión
[276]
Antiinflamatorios
no esteroideos
de los genes de la COX-2.16 Este fenómeno puede tener im- son más importantes que los locales. El efecto sistémico
portancia si se considera que los fibroblastos sinoviales de es secundario a la inhibición de la síntesis de prostaglan-
pacientes con osteoartritis tienen aumento de la expresión dinas en la mucosa gastroduodenal, lo que lleva a una
de COX-2 por activación génica a través del RAPP; sería disminución en la producción de moco, de la secreción
entonces ésta una nueva vía de acción antiinflamatoria de bicarbonato, del flujo sanguíneo de la mucosa y de la
de algunos aine. proliferación epitelial, factores que conducen a una menor
Finalmente, y como un efecto adicional de la COX- resistencia de la mucosa gastroduodenal a la lesión.20
2 en condiciones fisiológicas identificado hace algunos Los eventos adversos gastrointestinales bajos son
años, esta enzima tiene un papel importante en el proceso menos frecuentes e incluyen, entre otros, diarrea, dolor
reproductivo, al afectar la ovulación, la fertilización, el abdominal y sangrado digestivo. Un estudio reciente de-
implante uterino del blastocito y la formación de la de- mostró que su importancia no se puede desestimar, ya
cidua, y aún en el inicio del parto prematuro; en todas que las reacciones secundarias gastrointestinales bajas
estas etapas se ha encontrado aumento de la expresión serias fueron responsables del 39% de todos los eventos
de la COX-2 y generación de prostaglandinas especificas adversos gastrointestinales serios.21
que pueden afectarse por el uso de aine.17 Debido a la alta morbimortalidad de los eventos ad-
En resumen, y teniendo en cuenta los nuevos estudios, versos gastrointestinales, se han desarrollado varias es-
podemos concluir que la separación de las isoformas de trategias para disminuir el riesgo. Las dos estrategias más
la ciclooxigenasa en una mediadora “fisiológica” y otra utilizadas son la administración concomitante de un fár-
mediadora “inflamatoria” no es un fiel reflejo de la reali- maco que disminuya el riesgo de lesión gastrointestinal o
dad, ya que existe superposición de funciones entre ellas la utilización de aine menos lesivos para este sistema.
y hay cierto grado de heterogeneidad en la expresión y la La utilización profiláctica de antiácidos y antagonis-
función de las ciclooxigenasas, según el tipo de célula, el tas H2 en pacientes sin antecedentes de gastropatía por
órgano especifico y la situación normal o patológica. Para estos medicamentos, no solamente demostró ser inefec-
cada momento del proceso inflamatorio puede haber un tiva, sino que aumentó el riesgo de hospitalizaciones por
tipo de prostaglandina actuante, así que las enzimas ci- efectos gastrointestinales secundarios de los aine.22,23
clooxigenasas pueden sintetizar prostaglandinas proiin- El sucralfate tampoco ha demostrado ser efectivo en la
flamatorias, así como prostaglandinas antiinflamatorias prevención de ulcera gástrica inducida por aine.24 Los
y promotoras de la cicatrización.10 antagonistas H2, como la ranitidina, han demostrado ser
efectivos en la prevención de úlcera duodenal pero no de
Ef e c t o s s e c u n d a r i o s ulceraciones gástricas.25 Un estudio con dosis altas de
Gastrointestinales. Las reacciones adversas gastroin- famotidina (80 mg/día) mostró un beneficio moderado
testinales de los aine son de las más prevalentes dentro en la prevención de úlceras gástricas y duodenales.26 Por
de los efectos secundarios de todos los medicamentos. lo tanto, no se recomienda el uso de antagonistas H2 para
La gama de efectos adversos gastrointestinales altos es la prevención y el tratamiento de las lesiones gastroduo-
variada e incluye dispepsia en el 20% de los pacientes denales inducidas por aine.
(rango, 5% a 50%), gastritis, ulcera gástrica y duodenal, El misoprostol, a dosis de 200 µg tres veces al día,
hasta sangrado digestivo alto y perforación de ulcera demostró ser efectivo en la prevención de úlceras gastro-
péptica.18 El riesgo de complicaciones gastrointestinales duodenales, pero no en la disminución de los síntomas
serias oscila entre 7,3 y 13 por mil por año de uso de dispépticos; sin embargo, la diarrea y el dolor abdominal
aine. La mortalidad en pacientes hospitalizados por son efectos secundarios frecuentes en todos los estudios
sangrado digestivo alto secundario a uso de estos medi- con este fármaco cuando se utiliza en dosis útiles.27
camentos, oscila entre el 5% y el 10%; se estima que en los Los inhibidores de la bomba de protones han demos-
EE. UU. ocurren 16.500 muertes anuales por sus efectos trado ser efectivos en la prevención y el tratamiento de las
secundarios.19 Los siguientes son factores de riesgo aso- lesiones gastroduodenales producidas por los aine. En
ciados con el desarrollo de gastropatía por aine: edad el estudio ASTRONAUT, el omeprazol fue superior a la
avanzada, historia de úlcera péptica, uso concomitante de ranitidina y, en el estudio OMNIUM, el omeprazol fue tan
glucocorticoides, dosis altas de ellos o combinaciones de efectivo como el misoprostol, pero mejor tolerado.28-30
aine, administración de anticoagulantes y enfermedad En conclusión, el uso concomitante de inhibidores de
sistémica grave.20 la bomba de protones (omeprazol, 20 mg/día) o análogos
La patogenia de la lesión de la mucosa gastroduode- de prostaglandinas (misoprostol, 200 µg tres veces al día)
nal por los aine incluye mecanismos locales, mediados disminuye significativamente la incidencia de los efectos
por el efecto de la acidez de la mayoría de ellos sobre la gastrointestinales secundarios de estos agentes. La alta
mucosa gástrica, y sus mecanismos sistémicos, los cuales frecuencia de eventos adversos del misoprostol al utili-
[277]
zarlo a dosis efectivas, así como su alto costo, favorece el produce displasia renal y deterioro progresivo de la fun-
uso de inhibidores de la bomba de protones. ción. En humanos, se ha demostrado la existencia de la
Otra estrategia consiste en usar aine más segu- COX-2 en el sistema vascular renal, en la mácula densa
ros para el tracto gastrointestinal; los selectivos para la cortical y en las células intersticiales medulares; su expre-
COX-2 ofrecen teóricamente esta ventaja. No hay estu- sión aumenta con la edad, quizá como indicación de su
dios a gran escala de nimesulide y etodolaco para confir- importante papel para mantener la homeostasis renal.
mar su seguridad gastrointestinal. El estudio MELISSA También hay expresión de la COX-1 en el sistema
comparó la seguridad gastrointestinal del meloxicam vascular renal, los túbulos colectores y en el asa de Henle.
versus el diclofenaco y el estudio SELECT comparó al Debido a la existencia de las dos isoformas de ciclooxi-
meloxicam con el piroxicam; en los dos ensayos clíni- genasa en los vasos sanguíneos renales, es muy probable
cos la terapia con meloxicam presentó menos efectos que ambas sean necesarias para generar prostaglandinas
gastrointestinales secundarios.31,32 vasodilatadoras en el momento crítico de mantener el flu-
Los resultados de los estudios VIGOR y CLASS, con jo plasmático renal cuando hay disminución del volumen.
rofecoxib y celecoxib respectivamente, mostraron un Esta respuesta hemodinámica es inhibida por los aine
menor número de eventos gastrointestinales, en parti- y es la responsable de los efectos adversos más comunes
cular, de eventos serios como sangrado, perforación o en el riñón.4
úlcera, al compararlos con aine no selectivos (naproxe- Todos estos agentes pueden inducir grados variables
no en el estudio VIGOR e ibuprofeno y diclofenaco en el de edema, hipertensión e hiperpotasemia que son rever-
CLASS).33,34 En otros estudios el etoricoxib, el valdecoxib sibles. Los pacientes mayores de 65 años o con disfunción
y el lumiracoxib han demostrado tener menor número renal previa son los más susceptibles a sufrir toxicidad
de eventos gastrointestinales adversos que los aine no renal, así que se deben extremar las precauciones en estos
selectivos. casos. Algunos estudios con coxib, recientemente pu-
La magnitud del efecto “gastroprotector” del celecoxib blicados, muestran que la incidencia de toxicidad renal
fue similar a la combinación de omeprazol con diclofena- puede aumentar desde 4% en individuos jóvenes hasta
co, en un estudio publicado recientemente.35 Por lo tanto, 24% en mayores de 65 años; con un aine tradicional
con la evidencia disponible, se puede recomendar el uso este porcentaje puede subir al 30%. No hay duda de que
de inhibidores de la COX-2, en particular los coxib, o la el riesgo aumenta en los individuos mayores cuando se
combinación de un aine no selectivo con omeprazol en exponen a cualquier clase de aine. También se han
pacientes con alto riesgo de toxicidad gastrointestinal. descrito nefritis intersticial, falla renal aguda y necrosis
La aspirina a dosis bajas, utilizada para la protección papilar.3
cardiaca, aumenta el riesgo de sangrado digestivo alto El análisis posterior de mercadeo del celecoxib ha per-
en una forma dependiente de la dosis, desde 2,3 veces mitido identificar algunos de los efectos secundarios re-
para la dosis de 75 mg/día, hasta 3,9 veces para la dosis nales más importantes y que pueden tener repercusión de
de 300 mg/día.36 Un metaanálisis de 24 estudios clínicos importancia clínica. Entre ellos están: edema en el 2,1%
confirmó que la aspirina a dosis bajas aumenta el riesgo de los pacientes, hipertensión en el 0,8% y exacerbación
de sangrado gastrointestinal alto.37 Un reciente ensayo de la hipertensión en el 0,6%; estas cifras son similares
clínico mostró que el uso concomitante de celecoxib y a las que se han publicado con los aine clásicos. En un
aspirina a dosis bajas, aumentó el riesgo de sangrado.34 estudio con rofecoxib a dosis de 25 mg/día, el edema se
La recomendación actual, para pacientes con alto riesgo presentó en el 3,8% de los pacientes.4
de complicaciones gastrointestinales que toman aspirina El uso masivo de aine ha permitido identificar otros
a dosis bajas para profilaxis cardiovascular, es adicionar factores de riesgo de toxicidad renal grave como diabetes
una terapia protectora de la mucosa gastrointestinal, in- mellitus, hipertensión, uso de diuréticos, cirrosis hepá-
dependientemente del tipo de aine utilizado.14 tica, insuficiencia cardiaca, deshidratación y cualquier
Renales. Los efectos renales de estos medicamentos otra condición que curse con disminución del volumen
están directamente relacionados son su mecanismo de plasmático. Con relación a la hipertensión, es importante
acción. Debido a que las prostaglandinas regulan muchas recalcar que son más susceptibles a un aumento de la pre-
acciones fisiológicas renales, como la tasa de filtración sión sistólica los pacientes en tratamiento con inhibidores
glomerular, el flujo sanguíneo, la liberación de renina y de la enzima convertidora de angiotensina y con beta-blo-
los intercambios tubulares de agua y electrolitos, su in- queadores que con otros agentes antihipertensivos. Si bien
hibición puede producir muchos efectos tóxicos renales. el aumento de la presión sistólica no es mayor de 5 mm
Desde las etapas tempranas del desarrollo embrionario Hg en la mayoría de los casos, este aumento prolongado
renal se requieren prostaglandinas derivadas de COX-2; en el tiempo puede convertirse en un factor de riesgo muy
su ausencia, en animales manipulados genéticamente, significativo y de consecuencias clínicas.
[278]
Antiinflamatorios
no esteroideos
Nuestra recomendación es llevar a cabo un segui- La explicación teórica del efecto trombogénico de las
miento cercano de todos los pacientes en tratamiento COX-2 sería un desequilibrio en la producción de pros-
con aine; dicho seguimiento debe incluir frecuentes taciclina y tromboxanos en el endotelio; sin embargo,
visitas al médico, con tomas de la presión arterial y el este punto también es controversial, ya que la expresión
peso; además, todo paciente en tratamiento con cual- de COX-2 está aumentada en la arterioesclerosis y, por
quier tipo de estos agentes debe tener una medición de la lo tanto, la COX-2 puede contribuir a la aterogénesis
creatinina sérica, al menos, al inicio de la terapia y dentro mediante la producción de eicosanoides mediadores de
de los primeros 90 días de uso del medicamento.39 Esta la inflamación vascular y la disfunción endotelial. En
observación debe mantenerse regularmente para detec- apoyo de este punto de vista, un estudio con celecoxib
tar oportunamente cualquier variación de importancia mostró mejoría en la función endotelial en pacientes con
clínica. enfermedad coronaria49, mientras que con rofecoxib se ha
Cardiovasculares. La aspirina produce una inhibi- observado un efecto neutro sobre la disfunción endotelial
ción irreversible de la COX-1 plaquetaria, lo que lleva a en pacientes con enfermedad coronaria.50
la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por el Otra hipótesis para explicar los resultados del estudio
tromboxano A2. Todos los aine no selectivos producen VIGOR es el efecto antiplaquetario del naproxeno; un
una inhibición reversible de la COX-1 plaquetaria, pero estudio reciente demostró este efecto a dosis de 500 mg
sus efectos no son uniformes y dependen, no solamente cada 12 horas.51 Un análisis de múltiples estudios con
del aine, sino de la dosis y el intervalo de administra- rofecoxib, naproxeno y otros aine sugiere una dismi-
ción. La aspirina a dosis bajas (75 mg/día a 300 mg/día) nución en el riesgo de infarto de miocardio en pacientes
ha demostrado ser un agente antitrombótico efectivo en la que recibieron naproxeno.52 Es importante mencionar,
prevención primaria y secundaria de accidentes cardiovas- que hasta la fecha, no se ha realizado un estudio prospec-
culares.39,40 Varios estudios han demostrado una reducción tivo que demuestre un efecto protector cardiovascular del
entre 25% y 30% de infartos de miocardio y accidentes ce- naproxeno. Se requieren estudios a gran escala diseñados
rebrovasculares.41 Solamente la aspirina, y no otros aine, para evaluar los efectos de los coxib sobre el riesgo de in-
ha demostrado su utilidad en la prevención primaria del farto de miocardio para responder este interrogante.53
infarto de miocardio.42 La administración concomitante Algunos autores aconsejan agregar aspirina a dosis
de ibuprofeno, pero no la de diclofenaco, acetaminofén o bajas a todos los pacientes con riesgo de enfermedad car-
rofecoxib, antagoniza el efecto antiplaquetario de la aspi- diovascular que reciban un inhibidor de la COX-2.54 Sin
rina a dosis bajas.43 Los estudios de casos y controles han embargo, la reciente información dada a conocer por el
arrojado resultados diferentes al analizar esta interacción panel de expertos convocado por la FDA para evaluar la
en pacientes. Un estudio mostró una disminución de los seguridad de los COX-2, sugiere que la administración
efectos protectores del corazón de la aspirina en pacientes concomitante de aspirina a dosis bajas no disminuye en
que recibieron ibuprofeno y aspirina a dosis bajas.44 Otros forma consistente el riesgo cardiovascular potencial de
investigadores no encontraron un riesgo incrementado los inhibidores COX-2. Por lo tanto, los pacientes que
de infarto agudo de miocardio en pacientes que usaron requieren protección cardíaca con aspirina no son can-
simultáneamente aspirina e ibuprofeno.45 didatos para terapia con COX–2.
Por lo tanto, la aspirina a dosis bajas es el aine de A finales de 2004, el fabricante del rofecoxib lo retiró
elección para la “profilaxis” del infarto de miocardio y voluntariamente del mercado después de conocerse que
los accidentes cerebrovasculares en pacientes de riesgo; los pacientes que recibieron rofecoxib 50 mg/día, des-
en aquellos pacientes que se requiera en forma simultá- pués de 18 meses en el estudio APPROVE (estudio para
nea de un antiinflamatorio, no es recomendable usar el la prevención de pólipos adenomatosos), presentaron el
ibuprofeno. doble de accidentes cardiovasculares y cerebrovasculares,
El aumento de infartos de miocardio en pacientes que comparados con los que recibieron placebo. El uso con-
recibieron rofecoxib en el estudio clínico VIGOR33, plan- comitante de aspirina no cambió estos resultados.
teó la posibilidad de un efecto trombogénico de las COX-2 Varios estudios han mostrado que dosis de hasta 200
selectivas. Un estudio retrospectivo de cohorte mostró un mg al día de celecoxib no parecen estar asociadas con
aumento del riesgo de enfermedad coronaria en pacien- incremento en el riesgo cardiovascular. Es importante
tes que recibieron rofecoxib a dosis de 50 mg/día, efecto mencionar que no hay datos que confirmen la seguridad
que no se observó a dosis de 25 mg/día o menos, lo que a estas dosis de celecoxib por periodos mayores de 18
plantea la posibilidad de que este efecto sea dependiente meses. Los estudios con dosis de 400 mg/día de celecoxib,
de la dosis.46 Los análisis subsiguientes no han podido en la prevención de pólipos adenomatosos y en la enfer-
demostrar este potencial trombogénico del rofecoxib ni medad de Alzheimer, mostraron un aumento en el riesgo
de otras COX-2 selectivos.47,48 de accidentes cardiovasculares.
[279]
La información sobre riesgo cardiovascular de otros titis.3 En estudios de cohorte se ha detectado toxicidad
coxibs (valdecoxib, etoricoxib y lumiracoxib) sugiere hepática grave en un caso por 100.000 prescripciones y
un aumento en el riesgo, que parece ser dependiente de también se han encontrado necrosis hepáticas fulminan-
la dosis y relacionarse con el tiempo de exposición. Sin tes, así como grados leves de colestasis, con el uso de
embargo, el número de pacientes estudiados no permite aine tradicionales.
obtener conclusiones definitivas. Actualmente se están
llevando estudios a gran escala para examinar el efecto Interacciones con otros medicamentos, alergias y
a largo plazo de estos nuevos inhibidores COX-2. efectos dermatológicos
La seguridad cardiovascular y cerebrovascular de los Las personas de mayor edad, generalmente, tienen
aine convencionales ha sido cuestionada. Sin embargo, morbilidades asociadas que los exponen a muchos medi-
no se dispone de estudios concluyentes al respecto. Con camentos en forma simultánea. Por lo tanto, en este grupo
relación al naproxeno, la mayoría de los estudios no ha se requieren mayores precauciones para evitar interaccio-
mostrado un aumento en el riesgo cardiovascular. nes peligrosas. De particular importancia es recordar que
El panel de expertos de la Food and Drug Adminis- el uso concomitante de aspirina con un coxib elimina el
tration concluyó: 1) El riesgo-beneficio de los inhibidores efecto benéfico gastrointestinal del inhibidor COX-2, por
COX-2 favorece su utilización y se recomienda advertir lo que el paciente queda expuesto al riesgo de sangrado
a los pacientes sobre el riesgo cardiovascular funcional. digestivo; sin embargo, este riesgo es mayor si se combina
2) Todos los aine pueden aumentar el riesgo cardio- la aspirina con un aine convencional. Todos los estos
vascular; no obstante, el naproxeno y el celecoxib, a dosis agentes aumentan los niveles séricos de warfarina; por lo
de 200 mg/día, podrían ser más seguros que otros aine tanto, se debe hacer un seguimiento cuidadoso de la an-
como rofecoxib, valdecoxib, diclofenaco e ibuprofeno. 3) ticoagulación, en especial, al inicio de la terapia o cuando
El aumento del riesgo cardiovascular con los inhibidores se hacen cambios de las dosis del anticoagulante. Igual
COX-2 podría estar relacionado con la dosis, el tiempo de vigilancia es necesaria cuando se usa el litio simultánea-
exposición y el uso en pacientes de alto riesgo. 4) El uso mente con celecoxib, rofecoxib o valdecoxib.3
de bajas dosis de aspirina no elimina consistentemente el La utilización de fluconazol puede elevar los niveles
riesgo potencial de los COX-2. Los pacientes que requie- plasmáticos de los coxibs, mientras que el rofecoxib a dosis
ren protección cardíaca, no son candidatos ideales para altas (75 mg/día) puede aumentar en 23% los niveles plas-
el tratamiento con inhibidores COX-2 ni aine. máticos del metotrexate; sin embargo, esta interacción no
El uso de aine convencionales en individuos sus- representa mayor problema clínico a las dosis normales
ceptibles puede duplicar el riesgo de desarrollar falla que se usan en reumatología. Ni el celecoxib ni el valde-
cardíaca. De igual manera, los pacientes con falla renal, coxib afectan la farmacocinética del metotrexate.3
diabetes mellitus o hipertensión arterial tienen un ma- Los pacientes con historia de alergia a las sulfona-
yor riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca al recibir midas no deben recibir por ningún motivo celecoxib ni
aine. Algunos fármacos, como la indometacina, pare- valdecoxib, debido al riesgo de reacción alérgica al me-
cen incrementar el riesgo en una magnitud mayor que tabolito hidroxilamino de estos coxib.
otros aine. La seguridad de los COX-2 selectivos en Existe una clara limitante para el uso de aine en
esta situación no ha sido definida, pero, dado que estos individuos asmáticos; sin embargo, se estima que sólo
fármacos aumentan la tensión arterial y producen reten- 10% de los asmáticos son hipersensibles al ácido acetil-
ción de sodio y agua, el riesgo teórico es similar al de los salicílico, lo cual es más común en mujeres y muy raro
aine convencionales.55 en niños.57 Este tipo de asma inducida por la aspirina se
Hepáticos. Una elevación transitoria de las amino- caracteriza por inflamación recalcitrante de la mucosa del
transferasas no es rara en usuarios de aine. Alrededor tracto respiratorio superior e inferior, ataques graves de
del 15% de los pacientes pueden tener alteraciones en las asma y rinitis desencadenados por la aspirina y la mayoría
pruebas de función hepática, pero suelen desaparecer de los otros aine. Se asocia también con poliposis nasal y
rápidamente a pesar de la continuación del tratamiento; sinusitis. El mecanismo no es mediado por la inmunoglo-
sin embargo, ocasionalmente se puede presentar hepa- bulina E y se cree que está relacionado con la inhibición de
titis, como en el síndrome de Reye por aspirina. Se han la COX-1 y producción exagerada de leucotrienos. Todos
demostrado elevaciones de 3 a 4 veces el límite superior los aine que inhiben la COX-1 pueden causar este tipo
en las aminotransferasas en el 1% de los pacientes en de reacción, inclusive el acetaminofén, el nimesulide y el
ensayos clínicos con aine. Cuando un paciente desa- meloxicam en altas dosis pueden desencadenar reacción
rrolla ictericia o síntomas sistémicos mientras está en de hipersensibilidad.
tratamiento con inhibidores COX-2, esta terapia debe Dos estudios doble-ciego recientemente publicados
suspenderse inmediatamente por la posibilidad de hepa- demostraron que el rofecoxib y el celecoxib no presentan
[280]
Antiinflamatorios
no esteroideos
reacción cruzada con la aspirina en pacientes que sufren Uso clínico de los aine
enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina.58,59 Si Los aine encuentran su mayor utilidad en el campo
un paciente es sensible a la aspirina y requiere la admi- de las enfermedades músculo-esqueléticas debido a que
nistración de un aine, se debe, entonces, administrar el dolor y la inflamación son dos de las principales causas
una pequeña dosis del aine en un ambiente hospita- de utilización de los recursos de salud a nivel mundial.
lario controlado y con las facilidades para revertir un Tanto el dolor agudo como el crónico son indicaciones
posible broncoespasmo. No debe suministrarse ningún para utilizarlos. Por ello, hoy se incluyen la dismenorrea,
tipo de estos agentes a estos pacientes en otras circuns- el dolor dental y posterior a la extracción dental y el dolor
tancias distintas a las mencionadas. Más raramente, se postoperatorio, como indicaciones importantes al lado
han informado casos de alveolitis pulmonar y se conside las enfermedades osteoarticulares (tabla 25.3). Los pa-
derará esta posibilidad si un paciente presenta deterioro cientes muestran una gran variabilidad en la respuesta.
respiratorio que aparenta infección y no responde a los Por lo tanto, el reto para el médico será encontrar el equi-
antibióticos. librio preciso entre la efectividad del medicamento para
Los aine se han asociado con una variedad de reac- aliviar el dolor y el mínimo de riesgo para el paciente, y
ciones dermatológicas, que van desde urticaria, reacciones a un costo razonable.
morbiliformes y lesiones mucosas, hasta otras tan graves Estos fármacos están indicados en el tratamiento de
como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epi- todas las formas de artritis, incluso la artritis reumatoide,
dérmica tóxica.59,60 Estas dos últimas son tan graves que las artritis seronegativas, la gota, las tendinitis, las bursitis
ponen en peligro la vida de los pacientes y se caracterizan y otros síndromes dolorosos localizados; también, en el
por fiebre, malestar general, máculas eritematosas ampo- alivio sintomático de las artralgias del lupus, el síndrome
llosas y lesiones localizadas en forma de diana. Aunque de Sjögren, la polimiositis, la escleroderma y las vasculitis
son muy raras en la población general, estas entidades y aunque la osteoartritis no se clasifique siempre como
se presentan con mayor frecuencia en los usuarios de artritis, igualmente pueden después del acetaminofen
estos medicamentos. El establecimiento de una relación estar indicados.62
etiológica no siempre es fácil, puesto que algunos de los Una conferencia de consenso recientemente publi-
síntomas iniciales del síndrome de Stevens-Johnson y de cada63 concluye que se deben preferir los coxib a los
la necrólisis epidérmica tóxica se tratan frecuentemente aine tradicionales, en todos los pacientes con riesgo
con aine, y esto puede confundir el diagnóstico y difi- gastrointestinal de úlcera, sangrado y perforación. El
cultar la asignación de la responsabilidad etiológica del uso concomitante de aspirina para protección cardía-
caso. Un estudio multinacional reciente61 encontró que ca obliga a utilizar medidas protectoras adicionales de
las primeras semanas de uso de aine representan las la mucosa gastrointestinal, debido a que la aspirina au-
de mayor riesgo y exigen estrecha vigilancia por parte menta significativamente el riesgo. Aunque los dos coxib
del médico. más estudiados son muy parecidos en sus mecanismos
Los oxicam (piroxicam) son los de mayor riesgo, de acción y perfiles de eficacia y seguridad, hay algunas
con un estimado de 1 caso por 100.000 nuevos usua- diferencias de importancia clínica en la biodisponibilidad
rios en las primeras 8 semanas de terapia. Estas cifras, oral, la vida media y las vías de metabolismo hepático.4 La
por comparación, son similares a las causadas por otros realidad en nuestros sistemas de salud es que la mayoría
medicamentos como el alopurinol y la carbamazepina. de los pacientes con riesgo gastrointestinal deben utili-
En cambio, los derivados del ácido propiónico y el di- zar aine tradicionales con protección gastrointestinal
clofenaco tienen un riesgo 10 veces menor que el del concomitante.
piroxicam. De la revisión de la base de datos de la Food Un hallazgo interesante de estudios de población en
and Drug Administration sobre informes espontáneos usuarios crónicos de aspirina y aine tradicionales es la
de efectos adversos, se concluyó, en este mismo estudio, reducción del riesgo de cáncer colorrectal hasta en 50%.
que el diflunisal, el sulindac, el oxaprozin y el etodolac Al menos dos estudios controlados con sulindac y con
tienen tasas comparables a las del piroxicam para estos celecoxib han demostrado disminución en el tamaño de
dos efectos. Los autores concluyeron que, aunque sean los pólipos en pacientes con poliposis familiar adenoma-
poco frecuentes, y dada la gravedad y la amenaza para tosa.64 Es probable que la inhibición de la COX-2 juegue
la vida que producen el síndrome de Stevens-Johnson un papel importante en el crecimiento y el desarrollo de
y la necrólisis epidérmica tóxica, se justifica que todos estas neoplasias gastrointestinales. Más intrigante aún
los pacientes sean alertados sobre la inmediata suspen- es el posible papel de la inflamación mediada por pros-
sión del medicamento en caso de presentar cualquier taglandinas en la destrucción neuronal que se presenta
brote dermatológico, lesión mucosa o fiebre sin causa en la enfermedad de Alzheimer; un estudio demográfico
explicada.61 demostró disminución del riesgo de sufrir esta enfer-
[281]
T a b l a 2 5 . 3 . In d i c a c i o n e s y d o s i s d e l o s A I N E m á s u t i l i z a d o s
N o m b r e In d i c ac i o n e s D o s i s y v í a d e a d m i n i s t r ac i ó n
Diclofenaco Artritis reumatoide, bursitis, tendinitis 50 mg, tres veces al día, VO

Dolor agudo, osteoartritis, trauma músculo-esquelético 75 mg, una vez al día, IM
100, una vez al día, rectal
Ibuprofeno Las anteriores 400-600 mg, tres veces al día, VO
Naproxeno Las anteriores 250 mg, tres veces al día, o 500 mg, dos veces al día, VO
Acetamicina Las anteriores 60-90 mg, una vez al día, VO
Tenoxicam Las anteriores 20 mg, una vez al día, VO o IM
Nabumetona Las anteriores 500-750 mg, dos veces al día, VO
Ketoprofeno Dolor agudo, trauma 100 mg o 200 mg, una vez al día, VO
100 mg, una vez al día, IM o IV
Etofenamato Dolor agudo, trauma 1 g, una vez al día, IM
Meloxicam Dolor agudo, crónico, AR, OA 7,5- 15 mg, una vez al día, VO
15 mg, una vez al día, IM
Nimesulide Dolor agudo, crónico, OA, AR 100 mg, dos veces al día, VO
Indometacina Dolor agudo, gota, espondiloartropatías 50-75 mg, dos veces al día, VO
Celecoxib AR, bursitis, tendinitis, dolor agudo, OA, trauma músculo-esquelético 100-200 mg, dos veces al día, VO
Lumiracoxib Dolor agudo, crónico, OA, AR 100-400 mg, una vez al día, VO
AR: artritis reumatoide; OA: osteoartritis
VO: vía oral; IM: intramuscular; IV: intravenosa
medad en usuarios que utlizaban aine por más de 2 ducir depresión respiratoria y tener una vida media más
años.3,65 larga que la mayoría de los opioides. Por otro lado, los
Aunque la última década ha sido de avances en la coxib no afectan la agregación plaquetaria y se pueden
investigación de los nuevos inhibidores COX-2, todavía usar sin problema antes y después de una cirugía. Ésta es
se necesita obtener más información farmacológica sobre una ventaja adicional en reumatología, especialmente en
estos medicamentos, en particular, los efectos cardio- pacientes con artritis que son sometidos a procedimientos
vasculares y renales, sus interacciones con aspirina y el de cirugía ortopédica.3
potencial real como terapia del cáncer de colon, de mama, En resumen, la utilización diaria de este grupo tan
de esófago y en la enfermedad de Alzheimer. importante de medicamentos obliga al médico a conocer
En el tratamiento del dolor, en general, los aine po- en detalle todos los aspectos farmacológicos, los efec-
seen unas características ventajosas sobre otros analgési- tos secundarios y los factores de riesgo asociados que
cos potentes, como no producir dependencia ni adicción, permitan la obtención de los efectos antiinflamatorios y
reducir la activación de nociceptores periféricos, poderse analgésicos al menor costo y con la máxima seguridad
usar como profilácticos del dolor postoperatorio, no pro- para el paciente.
[282]
Antiinflamatorios
no esteroideos
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[284]
26
glucocorticoides
or ales y parenter ales
Elías Forero Illera

José A. Salas Siado
Introducción el cortisol (hidrocortisona), el principal glucocorticoide

Los glucocorticoides han sido utilizados para el tra- endógeno. La secreción basal de cortisol sigue un ritmo
tamiento de las enfermedades reumáticas desde el 21 de circadiano que logra su máxima concentración plasmáti-
septiembre de 1948, cuando Philip Hench administró la ca alrededor de las 08:00 a.m. En los humanos normales
17-hidroxi-11-dehidrocorticosterona (cortisona) a una que no están sometidos a ningún estrés, la glándula su-
paciente con artritis reumatoide. Los resultados iniciales prarrenal secreta de 10 a 30 mg/día. La vida media cir-
fueron tan alentadores que Edward Kendall, Philip Hench culante del cortisol es de 60 a 90 minutos.
y Tadeus Reichstein recibieron el premio Nobel por sus Las hormonas esteroides se derivan de una vía meta-
aportes en la síntesis y la utilización de la cortisona en bólica común que comienza con la conversión del coles-
diciembre de 1950. El entusiasmo inicial por sus notables terol en pregnenolona. La ruptura de la cadena lateral de
efectos antiinflamatorios cedió a un temor general al des- colesterol y las reacciones de hidroxilación posteriores se
cubrir sus efectos adversos. Durante más de cincuenta producen en el sistema del citocromo P450.
años los glucocorticoides han sido ampliamente estu- Los esteroides son moléculas de 21 carbonos; todos
diados y, aunque todavía hay controversias importantes tienen una estructura básica de cuatro anillos aromáticos
en cuanto a su uso, hoy se tienen indicaciones más preci- interconectados. Tres tienen seis átomos de carbono y
sas, se conocen mejor sus efectos secundarios y la forma el otro, cinco; su estructura química básica es el anillo
de disminuirlos, lo cual permite que los pacientes con ciclopentano-perhidro-fenantreno; los anillos se identi-
afecciones reumáticas puedan beneficiarse de su potente fican con una letra del alfabeto (A, B, C, D) y cada átomo
acción inmunomoduladora y antiinflamatoria. de carbono, con un número. Los corticosteroides con un
grupo cetónico en el carbono 11 (cortisona y prednisona)
A spec tos fa r m acológicos son biológicamente inactivos hasta que son reducidos a
Las glándulas suprarrenales contienen dos órganos un grupo 11-hidroxilo, con formación de hidrocortisona
endocrinos diferentes, la corteza y la médula. La corteza y prednisolona, respectivamente1 (figura 26.1).
suprarrenal compuesta por tres capas, externa o glomeru- La investigación farmacológica ha producido modi-
lar, media o fasciculada, e interna o reticular, sintetiza y ficaciones en la estructura molecular básica del cortisol,
secreta cuatro clases de hormonas esteroides: glucocorti- produciendo fármacos con potencia, actividad minera-
coides, mineralocorticoides, andrógenos y estrógenos. locorticoide y perfil farmacocinético diferentes. La me-
Los estímulos físicos, como la inflamación, el dolor, la tilación del carbono 6 en posición alfa de la prednisolona
infección o aun el estrés mental, producen la activación produce la metilprednisolona; esto le incrementa la po-
del eje hipotálamo-hipófisis-glándula suprarrenal. Este tencia antiinflamatoria con menor actividad mineralo-
estímulo induce en el hipotálamo la secreción de la hor- corticoide (tabla 26.1). La necesidad de un glucocorticoide
mona liberadora de corticotropina (CRH) que, a su vez, con escasos efectos secundarios y actividad antiinflama-
actúa en la hipófisis anterior para inducir la síntesis y la toria potente ha llevado a la síntesis de sustancias como
liberación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). el deflazacort, análogo oxazolínico de la prednisona con
La ACTH estimula la zona fasciculada para que se libere vida media corta y pocos efectos mineralocorticoides, y
[285]
T a b l a 2 6 .1 . C l a s i f i c a c i ó n y e q u i va l e n c i a d e l o s g l u c o c o r t i c o i d e s
M e d i c a m e nt o D u r ac i ó n P o t e n c i a P o t e n c i a D o s i s
d e l a ac c i ó n glucoco r ticoide min e r alo - co r ticoide e q u i va l e nt e ( m g )
Acción corta
Cortisol (hidrocortisona) 8-12 horas 1 1 20
Cortisona 8-12 horas 0,8 0,8 25
Acción intermedia
Prednisona 12-36 horas 4 0,8 5
Prednisolona 12-36 horas 4 0,8 5
Metilprednisolona 12-36 horas 5 0,5 4
Triamcinolona 12-36 horas 5 5 4
Acción prolongada
Dexametasona 36-72 horas 25-30 0 0,7
Betametasona 36-72 horas 25 0 0,7
CH2 OH CH 2OH
CH2OH CH2 OH
CO CO
CH 3 C=O C=O
CH 3 OH CH3
O OH HO HO OH OH
HO
CH 3 CH 3 CH3 CH3
F
O O O
O
Hidrocortisona Acetónido de triamcinolona

Cortisona Hidrocortisona
CH2 OH CH2 OH
CH3 C = O CH3
C=O
O OH HO OH
CH 2OH CH2 OH CH3 CH3

C=O C=O
CH 3 CH 3
O OH HO OH
O O
CH 3 CH 3
Prednisona Prednisolona
CH2 OH CH2 OH
O O
C=O C=O
CH3 OH CH CH3
HO 3 OH CH
Prednisona Prednisolona HO 3
CH3 CH3
F F
O O
Betametasona Dexametasona
F i g ur a 26.1. Estructura química de los principales glucocorticoides.
la budesonida, agente estructuralmente relacionado con vida media plasmática. Por tanto, la hidrocortisona, la
la 16α-hidroxiprednisolona, que se caracteriza por una prednisona y la prednisolona se catalogan como corticoi-
alta actividad tópica y escasos efectos sistémicos por su des de acción corta; la triamcinolona, la metilprednisona
rápida inactivación hepática. Sin embargo, los resultados y el deflazacor, de acción intermedia; y la betametasona y
con deflazacort en dosis equivalentes no han sido los es- dexametasona, de acción prolongada (tabla 26.1).
perados y por tanto no ha sido aprobado en los Estados La farmacocinética está relacionada con la absorción,
Unidos.2 el metabolismo y la excreción. La absorción oral de los
glucocorticoides es excelente; la prednisona se absorbe
Farmacodinámica y farmacocinética entre 80% y 90% cuando se administra por vía oral, lo
La farmacodinámica de los glucocorticoides está rela- que no se afecta con el contenido gástrico. Una vez se
cionada con la vida media, la potencia y la duración de su absorben, los glucocorticoides se unen fuertemente a las
acción. La vida media plasmática es el tiempo que toma proteínas séricas; sólo su fracción libre presenta actividad
reducir a la mitad la concentración plasmática inicial de biológica. El 80% del cortisol está unido en forma rever-
la hormona. La potencia antiinflamatoria no está relacio- sible a la transcortina, una alfaglobulina sintetizada en
nada en forma directa con la vida media del fármaco, aun el hígado, 10% se une a la albúmina y el restante 10% es
cuando los glucocorticoides desaparecen de la circulación cortisol libre, que es la fracción biológicamente activa.
en un lapso que varía entre 60 y 300 minutos, sus efectos Los glucocorticoides sintéticos tienen menor afinidad
biológicos en los tejidos persisten horas o días. No debe por la transcortina y la albúmina, lo que implica mayor
confundirse la duración de su acción con la vida media potencia y difusión hacia los tejidos que el cortisol. La
plasmática: la acción antiinflamatoria es mayor que la capacidad de los glucocorticoides de unirse a la albúmina
[286]
Glucocorticoides
orales y parenterales
tiene importancia clínica; en la hipoalbuminemia hay cambio, los glucocorticoides fluorinados (dexametasona
menor unión de los glucocorticoides a las proteínas, ma- y betametasona) atraviesan con facilidad la membrana
yor proporción de esteroide libre y más efectos adversos. placentaria y se encuentran concentraciones similares
Cuando la albúmina plasmática desciende a menos de 2,5 en la madre y el feto. Estas consideraciones farmacoci-
g, la frecuencia de los efectos adversos se duplica, y por néticas permiten concluir que, cuando se desea tratar a
tanto se indican menores dosis del medicamento. La in- la madre y no al feto, el glucocorticoide de elección es la
activación de los glucocorticoides ocurre principalmente prednisolona y, cuando se trata de medicar al feto, deben
en el hígado por vía de la glucoronización y sulfatación, utilizarse los glucocorticoides fluorinados.
lo que le confiere solubilidad en el agua y permite su ex- Las concentraciones de prednisona y prednisolona
creción por vía urinaria.1 en la leche materna, aun con dosis tan altas como 80 mg
por día, son bajas, equivalentes a menos del 10% de la
Farmacocinética en circunstancias especiales1,3,4 producción endógena de cortisol neonatal. La Academia
Enfermedad hepática. La prednisona es una sustancia Americana de Pediatría considera que el tratamiento con
inactiva que se convierte a prednisolona en el hígado; esta prednisolona o prednisona puede ser compatible con la
conversión es rápida y eficiente. Por tanto, dicha capacidad lactancia materna.
se disminuye en la enfermedad hepática. A su vez, este En relación con los efectos indeseados por el uso de los
efecto es balanceado por la reducida depuración hepática glucocorticoides en las mujeres embarazadas, son poten-
de la prednisolona. Así, los pacientes con enfermedad he- cialmente los mismos que los descritos cuando se utilizan
pática grave tienen niveles más altos de prednisolona. En en la población general aunque se han observado otras
estos pacientes, los mayores efectos adversos atribuidos complicaciones más específicas.
a la hipoalbuminemia pueden deberse a la elevación de Aunque existe cierta controversia sobre los posibles
las concentraciones plasmáticas de prednisolona y no a efectos teratogénicos de estos agentes en los fetos se han
la hipoalbuminemia misma. observado en animales expuestos a dosis altas de glu-
Enfermedad renal. Los glucocorticoides son inactiva- cocorticoides (7-8 mg/kg al día). La malformación más
dos en el hígado y sufren un proceso de glucoronización frecuentemente descrita es el paladar hendido. Otras ano-
y sulfatación que los hace hidrosolubles para permitir malías comunes son el aborto espontáneo, el retardo en el
la excreción renal. Se ha demostrado incremento de los crecimiento intrauterino, la espina bífida y la enfermedad
niveles séricos de los glucocorticoides en pacientes con poliquística.
falla renal crónica y en algunos casos con trasplante renal. Si bien la información en humanos no es concluyente,
En pacientes con síndrome nefrótico y reducción de las los resultados de algunos estudios recientes han motivado
concentraciones de albúmina, se ha encontrado dismi- a la Food and Drug Administration (FDA) a modificar la
nución total, pero sin alteración de las concentraciones clasificación de riesgo teratogénico de los glucocorticoides
de prednisolona libre. sistémicos. Actualmente, están incluidos en la categoría
Edad. Se ha observado una significativa relación in- C, es decir, la información disponible sobre su seguridad
versa entre la edad y la depuración hepática y renal de durante el embarazo es limitada y deben utilizarse única-
la prednisolona. Las personas ancianas tienen mayores mente cuando el posible beneficio para la madre justifique
niveles de prednisolona libre. Sin embargo, la biodispo- el posible riesgo para el feto; y en la categoría D, existen
nibilidad de la prednisolona oral y la transformación de pruebas de riesgo fetal en humanos, aunque en ocasio-
prednisona en prednisolona se encuentran inalteradas nes los beneficios del uso del fármaco en embarazadas
en personas mayores de 65 años. puede superar a los riesgos, si se administran durante el
Hipertiroidismo. Tanto la fracción libre de prednisolo- primer trimestre del embarazo, cuando hasta ahora los
na como la unida a las proteínas están significativamente glucocorticoides como la prednisona o la prednisolona se
disminuidas en los pacientes con hipertiroidismo, como hallaban clasificados en la categoría B, existen pruebas de
resultado de una disminución en la absorción y el incre- riesgo teratogénico en estudios animales que no se han
mento de la depuración hepática. confirmado en humanos.2,4,5
Embarazo y lactancia. El uso de glucocorticoides du-
rante el embarazo y la lactancia con frecuencia, es nece- M ec a nismo de acción
sario en la práctica reumatológica y en general, son bien Por ser lipofílicos, los glucocorticoides atraviesan
tolerados durante el embarazo. La relación de la concen- con facilidad la membrana celular en donde se unen al
tración entre prednisolona y prednisona es de 1:10 en receptor citosólico para los esteroides, que se expresa en
la sangre del cordón umbilical y esto se explica por la casi todas las células del ser humano. Este receptor exis-
capacidad que tiene la placenta de convertir la predni- te en dos isoformas, alfa y beta. El receptor alfa media
solona, forma activa, en prednisona, forma inactiva. En los efectos hormonales clásicos mientras que el beta es
[287]
incapaz de unirse a la hormona y actúa como una forma car la eficacia observada con los glucocorticoides a dosis
antagónica del receptor alfa. altas en el tratamiento de las crisis inflamatorias de los
En ausencia de glucocorticoides, el receptor alfa se procesos inmunológicos. Estas acciones, por supuesto,
encuentra localizado en el citosol unido a un complejo de serían adicionales a las ya comentadas en los mecanismos
proteínas de choque térmico de 90 kd y a la inmunofilina. mediados por vía genómica.3
Este complejo determina que el receptor se presente en Los efectos de los glucocorticoides en la modulación
una estructura tridimensional formando tres dominios, de la inflamación y en las diferentes células que median el
uno para la unión de la proteína de choque térmico, otro proceso inflamatorio se resumen en la tabla 26.2. Debido
para el ADN y el otro para el esteroide. Al producirse la a la acción sobre las sustancias mencionadas y también
unión con el glucocorticoide, ocurre un cambio alostérico por un efecto directo, los glucocorticoides afectan de
en el complejo de la proteína de choque térmico, que se manera importante las células que median el proceso
disocia del receptor y permite la traslación del receptor inflamatorio. Dentro de las enzimas que son inhibidas
alfa dentro del núcleo. Una vez allí el complejo receptor- se encuentran la ciclooxigenasa-2 y la sintasa que puede
hormona se une a genes de respuesta a los glucocorticoi- inducir el óxido nítrico. El bloqueo en la producción de
des mediante secuencias genéticas específicas llamadas estas sustancias se debe a procesos mediados por el efec-
elementos de respuesta a los glucocorticoides. Esto inicia to sobre la inhibición del complejo AP-1 y del complejo
la estimulación o la inhibición de la trascripción de ge- NF-kB, ya que los genes de las mencionadas enzimas no
nes blanco; este proceso se conoce como mecanismo de poseen las secuencias de unión al receptor de glucocor-
acción genómico.6 ticoides.
Los glucocorticoides también interactúan con otros Actividad sobre los neutrófilos. Si bien los glucocor-
factores de trascripción o traslación. El AP-1 (activated ticoides aumentan el número de neutrófilos circulantes,
protein complex 1) activa la trascripción genética; los probablemente por inhibición de la apoptosis en la me-
esteroides inactivan este complejo al unirse al compo- dula ósea, alteran poco su funcionalidad, pues no dis-
nente c-jun y frenan, así, el proceso de trascripción. Los minuyen en la capacidad de migración y acumulación
glucocorticoides igualmente regulan eventos posterio- en los sitios inflamados.
res a la trascripción, como la síntesis de proteínas y su Actividad sobre los macrófagos. A diferencia de los
secreción.6,7 neutrófilos, los macrófagos son afectados tanto en el nú-
Sin embargo, el amplio espectro de acciones de los mero como en la calidad de sus funciones. Se produce
glucocorticoides no puede ser explicado solamente por los una disminución en la capacidad fagocítica y bactericida
efectos nucleares y, por esto, se plantea la hipótesis de los de estas células, una disminución en la síntesis de inter-
efectos no genómicos de estas sustancias. En esta catego- leucina 1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-
ría estarían los efectos que se producen en la membrana α), una disminución en su capacidad de migración a los
citoplasmática y los canales iónicos. Como ejemplos, se sitios de inflamación y una pérdida de su capacidad de
pueden mencionar la acción de retroalimentación nega- presentación de antígenos.
tiva que ocurre entre el cortisol y la ACTH, y también los Actividad sobre los linfocitos. El efecto inducido por
efectos en el comportamiento, el sistema cardiovascular los glucocorticoides en los linfocitos es similar al obser-
(atribuidos a efectos transmembrana celular), la apoptosis vado en los macrófagos. La administración de una dosis
(se ha encontrado un antígeno tipo receptor de glucocor- única de glucocorticoides induce una disminución en el
ticoides en membranas de linfomas y éste se ha asociado número de linfocitos circulantes, al igual que de mono-
con la muerte celular) y, posiblemente, en las reacciones citos y eosinófilos. Así mismo, se afecta la capacidad de
anafilácticas (los glucocorticoides tendrían una acción tránsito y la producción de citocinas, y se disminuyen la
antianafiláctica por un efecto estabilizador de la mem- proliferación y la activación celulares. Efectos similares
brana).5 a los observados en los linfocitos y los macrófagos se ob-
Otro ejemplo importante, dentro de la hipótesis de los servan en los eosinófilos y basófilos.3,8,9
mecanismos de acción no genómicos, está relacionado Luego de esta breve revisión del mecanismo de ac-
con la actividad inmunomoduladora de los glucocorti- ción de los glucocorticoides, se concluye que su efecto
coides en algunas células como los linfocitos. La metil- final es producir una poderosa inhibición del recluta-
prednisolona inhibe el flujo transmembrana de iones de miento celular en los sitios de inflamación y bloquear
calcio y sodio, y disminuye el uso de ATP y el calcio libre los mediadores proinflamatorios -tanto en su producción
citosólico. A su vez, por efecto directo sobre la membrana como en sus efectos-, particularmente los implicados
interna de la mitocondria, se produce un aumento en la en la inmunidad celular. La producción de anticuerpos
permeabilidad de los protones, lo que genera un desacople tiende a ser menos sensible al efecto inhibidor de los
en la fosforilación oxidativa. Estos efectos pueden expli- glucocorticoides.
[288]
Glucocorticoides
Ta b l a 26 . 2 . E f e c t o s d e l o s g l u c o c o r t i c o i d e s e n Ta b l a 2 6 . 3 . E f e c t o s a d v e r s o s d e l o s g l u c o c o r t i c o i d e s
l a s s u s tan c i a s m o d u l a d o r a s d e l a i n f l a m a c i ó n 1 - En l a fa s e t e m p r ana d e l t r ata m i e nt o
S u s tan c i a s i n h i b i da s ( p r ác t i c a m e nt e i n e v i ta b l e s )
1. Citocinas: interleucinas, IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-a, • Labilidad emocional
interferón gamma (IFN-g), prostaglandinas, factor estimulador de • Insomnio
colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), y leucotrienos
• Aumento del apetito, peso o ambos
2. Sintasa que puede inducir el óxido nítrico
2 - En pac i e nt e s c o n fac t o r e s d e r i e s g o
3. Activador del plasminógeno
• Hipertensión arterial
4. Expresión de moléculas de adhesión (ICAM-1 y ELAM-1)
• Diabetes mellitus
S u s tan c i a s e s t i m u l a da s • Insuficiencia cardiaca
1. Lipocortina-1 • Úlcera péptica
2. Endopeptidasas neutras • Acné vulgar
3. Enzima convertidora de angiotensina 3 - En pac i e nt e s c o n d o s i s a lta s a l a r g o p l a z o
4. Inhibidor del activador del plasminógeno • Supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal

5. Vasocortina • Predisposición a infecciones
6. Algunas anexinas • Retardo en la curación de heridas
• Cushing iatrogénico
• Necrosis ósea
• Fragilidad capilar
• Miopatías
• Amenorrea
Ef e c t o s a d v e r s o s • Retardo del crecimiento
El límite entre los poderosos efectos antiinflamato- • Hiperlipidemias
rios de los glucocorticoides y sus efectos adversos es muy 4 - E f e c t o s d e c o m i e n z o i n s i d i o s o o ta r d í o
tenue. El efecto benéfico o la presentación de los efectos ( p r o b a b l e m e nt e d e p e n d i e nt e s d e d o s i s ac u m u l at i va s )
secundarios depende de factores tales como la concentra- • Osteoporosis

ción, la duración de la exposición y las múltiples variables • Cataratas
celulares y titulares. Además, los glucocorticoides son • Atrofia cutánea, estrías, etc.
hormonas que cumplen un papel regulador y que, al ser • Ateroesclerosis acelerada
administradas por vía exógena, generan manifestaciones • Retardo en el crecimiento
fisiológicas inadecuadas como el síndrome de Cushing; • Hígado graso
su suspensión abrupta después del uso crónico induce • Glaucoma
las crisis addisonianas por supresión del eje hipotálamo- • Fragilidad capilar
hipófisis-suprarrenal.3,10 5 - C o m p l i c ac i o n e s r a r a s e i m p r e d e c i b l e s
Las múltiples dosis y vías de administración, y las di- • Alteraciones psiquiátricas (psicosis)
ferentes patologías que se tratan con estos medicamentos, • Pseudotumor cerebral
hacen que sea difícil conocer la verdadera incidencia de • Pancreatitis
los efectos secundarios, lo que genera siempre riesgos • Lipomatosis epidural
potenciales al utilizarlos. Por tanto, los glucocorticoides • Catarata subcapsular
deben complementar, pero no reemplazar, a otros medi- Adaptado de: Boumpas DT et al. Ann Intern Med 1993:119.
camentos. La tabla 26.3 resume sus principales efectos
adversos.3,11
La administración de glucocorticoides por períodos
Supresión crónica del eje hipotálamo- menores de 3 semanas o dosis menores de 10 mg de pred-
hipófisis-suprarrenal nisona por tiempo prolongado son considerados seguros
La supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y no producen una insuficiencia suprarrenal significativa.
es consecuencia de la inhibición en la liberación de la Las dosis mayores de 20 mg diarios por más de 3 semanas
hormona liberadora de corticotropina y ACTH, como deben ser consideradas como supresoras del eje. La re-
resultado del uso crónico con todos los glucocorticoi- cuperación de la actividad secretora del eje puede tardar
des; sin embargo su presentación es variable. Tanto la de 6 a 9 meses y depende de la dosis y el tiempo de ex-
supresión como la recuperación dependen de las dosis posición a los glucocorticoides; se restaura con la misma
administradas, el tiempo de tratamiento, la frecuencia secuencia de la supresión, primero el hipotálamo, luego
de las dosis, la hora y la vía de administración. la hipófisis y finalmente las glándulas-suprarrenales. Se
[289]
ha observado una recuperación más rápida en niños que No obstante el gran conocimiento del efecto óseo por
en adultos.11 el uso crónico de los glucocorticoides, la formulación de
La deficiencia de glucocorticoides se presenta en for- una terapia protectora por parte de los médicos no es la
ma de crisis addisoniana: fiebre, náuseas, vómito, hipo- esperada. Un trabajo de Peat, publicado en 1995, muestra
tensión, hipoglucemia, hiperpotasemia e hiponatremia y, que de 214 pacientes que recibían terapia crónica con estos
con gran frecuencia, los pacientes pueden presentar una medicamentos por diferentes patologías, sólo 6% recibían
exacerbación de la enfermedad inflamatoria. algún régimen preventivo. Esta conducta prevalece pese
Los pacientes en riesgo de padecer crisis addisonia- al desarrollo de guías de tratamiento y mayor difusión
na deben recibir suplemento de glucocorticoides cuando del conocimiento sobre la profilaxis para la osteoporo-
sean sometidos a situaciones de estrés, procedimientos sis.17,18
quirúrgicos o presenten una enfermedad aguda.2,5 Las principales estrategias para reducir el efecto me-
tabólico óseo son:
Efectos óseos 1) el uso de la dosis más baja posible de glucocorticoi-
Los mecanismos por los cuales los glucocorticoides des de acción corta o preparaciones tópicas;
inducen la pérdida ósea incluyen: disminución de la ab- 2) mantener una dieta bien balanceada y baja en so-
sorción intestinal e incremento de la excreción urinaria dio, con ejercicios de soporte de peso e isométricos para
de calcio, hiperparatiroidismo secundario, inhibición de prevenir la debilidad muscular proximal;
la función de los osteoblastos, inhibición de los facto- 3) asegurar una dosis de calcio de 1.500 mg diarios
res de crecimiento (factores de crecimiento similares a más 400 a 800 unidades de vitamina D pero vigilando
la insulina I y II, y factor de crecimiento transformante la hipercalciuria;
beta), incremento en la resorción ósea y disminución de 4) a menos que exista contraindicación, el reemplazo
las hormonas sexuales.12 hormonal debe iniciarse en toda mujer posmenopáusica,
El efecto intestinal es mediado por varios mecanis- mujeres premenopáusicas con bajo nivel de estradiol y
mos: 1) disminución del transporte activo transcelular hombres con bajo nivel de testosterona;
de calcio; 2) disminución del transporte de calcio en el 5) prescribir un diurético tiacídico para controlar la
borde en cepillo; 3) disminución de la síntesis de proteínas hipercalciuria;
transportadoras de calcio; 4) disminución de la liberación 6) medir la densidad mineral ósea al inicio y cada 6
de este ion por parte de la mitocondria; y 5) disminución a 12 meses, durante los primeros 2 años de terapia, para
de la unión de la 1-25 dihidroxivitamina D y aumento de evaluar la eficacia del programa de prevención; y,
la tasa de su degradación en la mucosa intestinal.12 7) si la pérdida ósea se presenta pese a una prevención
La función de los osteoblastos es inhibida directa- apropiada o si la terapia hormonal está contraindicada,
mente por los glucocorticoides, efecto que se presenta se debe considerar el uso de otro agente para evitar la
en la primera semana de inicio del tratamiento, y que resorción ósea, como los bifosfonatos o la calcitonina.
permanece mientras se use el medicamento; se aprecia Los agentes anabólicos pueden jugar un papel en el
replicación de los preosteoblastos y deterioro del desarro- tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocor-
llo de los osteoblastos maduros, e inhibición de la síntesis ticoides. El número de estudios que evalúan la eficacia
de osteocalcina y expresión de colágeno tipo I.13 del fluoruro de sodio es limitado, y por tanto no hay una
La pérdida ósea inducida por glucocorticoides es más indicación aparente para el uso de este medicamento. La
rápida durante los primeros 6 a 12 meses de tratamiento información reciente con el uso de la PTH, en osteopo-
y afecta más el hueso trabecular que el cortical. La reduc- rosis posmenopáusica y en la inducida por glucocorti-
ción en la densidad mineral ósea es un hallazgo común coides, es alentadora y sugiere el papel potencial de esta
con el uso crónico de estos agentes. Laan demostró que hormona en el tratamiento de la osteoporosis inducida
una dosis de 7,5 mg diarios de prednisona durante cinco por glucocorticoides.19-21
meses, ocasiona una disminución de 8% en la densidad La necrosis ósea avascular es una complicación que se
mineral ósea en la columna lumbar. La osteoporosis es presenta usualmente con el consumo de glucocorticoides
dependiente de la dosis de glucocorticoides y aunque no y aunque su fisiopatología no está bien esclarecida, se
hay una dosis verdaderamente segura, menos de 5 mg atribuye a un fenómeno de isquemia multifactorial que
por día de prednisona parece ser el umbral por debajo ocurre con mayor frecuencia en la cabeza femoral, las
del cual ocurre menor efecto nocivo para el hueso. Las rodillas y los hombros. El riesgo de esta complicación
dosis diarias entre 5 y 9 mg de prednisona se asocian con está relacionado con la dosis y el tiempo de exposición,
pérdida ósea en la columna lumbar, pero no en el cuello del medicamento y por lo general ocurre cuando se uti-
femoral. La terapia de días alternos no disminuye el riesgo lizan dosis altas Un estudio reciente, en 77 pacientes con
de osteoporosis por glucocorticoides (figura 26.2).14-16 lupus eritematoso sistémico que consumían 40 mg o más
[290]
Glucocorticoides
de prednisona al día, mostró que 32 (44%) desarrollaron penia coexistente, se deben considerar infección por P.
osteonecrosis de la cabeza femoral o las rodillas durante carinii, tuberculosis, nocardiosis u otras infecciones por
los primeros cinco meses y no en etapas posteriores del gérmenes oportunistas; por tanto se deben tomar medi-
tratamiento.22 das profilácticas.24,25
En pacientes con lupus eritematoso sistémico se re-
Efectos musculares comiendan las inmunizaciones contra la influenza, el
De la larga lista de medicamentos que producen neumococo y el tétanos pero las vacunas con virus vivos
miopatías, se encuentran los glucocorticoides. La mio- atenuados, como la de la poliomielitis y la fiebre amarilla,
patía inducida por estos agentes suele presentarse con están contraindicadas.
dosis superiores a los 30 mg diarios; en general, es de
tipo proximal y se pueden encontrar alteraciones electro- Efectos en el sistema cardiovascular
miográficas mínimas. El diagnóstico no siempre es fácil, Entre los efectos secundarios de los glucocorticoides,
máxime si se tiene en cuenta que los glucocorticoides son el compromiso del sistema cardiovascular, en ocasiones,
frecuentemente utilizados para el control de las miopatías pasa desapercibido y su impacto es de trascendental im-
inflamatorias.2,3 portancia. En efecto, se ha documentado que estos agentes
son responsables de la aceleración de la ateroesclerosis,
Efectos inmunológicos e infecciones una de las principales causas de muerte en el mundo occi-
Aunque parece claro que los glucocorticoides predis- dental. El uso crónico de estos medicamentos en pacien-
ponen infecciones debido a su mecanismo de acción sobre tes con artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico
las células efectoras del sistema inmune, se sugiere que acelera la ateroesclerosis por diferentes mecanismos como
esta relación, en parte, es controversial. El ser utiliza- generación de intolerancia a la glucosa, dislipidemia26 y
dos en entidades que por sí mismas aumentan el riesgo desequilibrio entre los mecanismos de fibrinólisis y trom-
de infecciones, el uso concomitante con medicamentos bosis, además de su conocido efecto hipertensivo. Como
inmunosupresores y la baja tasa de infecciones en los pa- se ha mencionado los pacientes con artritis reumatoide
cientes que utilizan dosis bajas de glucocorticoides por tienen incremento en la mortalidad, y la enfermedad car-
tiempo prolongado, son los aspectos que favorecen el me- diovascular es una de las dos causas que más contribuyen
nor riesgo de infecciones. Por otro lado, la reducción de la en la disminución de la supervivencia.27 En el lupus eri-
inflamación es probablemente responsable de la mejoría tematoso sistémico, la mortalidad cardiovascular causa
del pronóstico observado en la neumonía por Pneumo- el segundo pico de mortalidad; por esto es importante
cystis carinii y la meningitis por Haemophilus influenzae disminuir los efectos aterogénicos en parte ocasionados
que son tratadas con altas dosis de glucocorticoides como por los glucocorticoides. 28 Los efectos secundarios de
terapia adjunta. estos medicamentos se resumen en la tabla 26.3.
Sin embargo, los estudios que plantean la tesis opuesta
no son menos. La incidencia de infección después de la Efectos neuropsiquiátricos
terapia con glucocorticoides fue examinada en un meta- Los glucocorticoides ocasionan un amplio rango de
análisis por Stuck; se encontró que la tasa total de com- síntomas psiquiátricos, incluso labilidad emocional, eu-
plicaciones infecciosas fue 12,7% en los 2.111 pacientes foria, insomnio, depresión y psicosis. Se observan incluso
que recibieron glucocorticoides y, 8,0%, en los 2.087 con- con preparaciones parenterales como la triamcinolona.
troles (riesgo relativo [RR]=1,6; IC95% 1,3-1,9; P<0,001). Los trastornos en la conducta representan el 90% de sus
Además, los pacientes tratados con menos de 10 mg de efectos adversos y se relacionan con la dosis. Los even-
prednisolona al día, o una dosis acumulativa de menos tos secundarios ocurren en el 1,3% de los pacientes que
de 700 mg, tuvieron menor riesgo de infección.23 Otros reciben, por lo menos, 40 mg diarios de prednisona, el
estudios muestran que los pacientes que reciben dosis 4,6% de los que toman entre 41-80 mg diarios y el 18,4%
bajas de glucocorticoides tienen mayor frecuencia de inde los que reciben más de 80 mg diarios. Si bien no existe
fecciones y mortalidad más alta por infecciones que los otro factor de predicción fehaciente de riesgo que la dosis,
que no los utilizan. Además de lo mencionado, los glu- muchos pacientes tienen cambios de conducta con 3 mg
cocorticoides pueden reactivar una tuberculosis latente o diarios de prednisona.
una histoplasmosis, y predisponer a formas aceleradas de Aunque más de la mitad de los casos con efectos adver-
queratitis herpética que pueden ocasionar ceguera.2,3 sos psiquiátricos los presentan durante los cinco prime-
Cuando los pacientes deben recibir dosis altas de glu- ros días de terapia, se han observado respuestas tardías,
cocorticoides por tiempos prolongados (como en lupus semanas después de haber terminado el tratamiento. La
eritematoso sistémico o vasculitis sistémicas), se utilizan llamada “psicosis esteroidea” que experimentan algunos
inmunosupresores concomitantes o se encuentra linfo- pacientes suele ser rara. Los síntomas remiten en días o
[291]
semanas al disminuir la dosis de los glucocorticoides. El proceso es desconocida. Otra complicación gastrointesti-
tratamiento con fenotiacinas o litio parece ser efectivo. nal es la disminución de los síntomas y signos de defensa
Pseudotumor cerebral. También conocido como hi- intestinal en casos de perforación, lo que puede llevar a
pertensión intracraneal benigna, se presenta con signos retardo en el diagnóstico y aumento en la mortalidad.
de aumento de la presión intracraneal (cefalea, papile- Algunos factores que incrementan este riesgo son la
dema). Su relación con la terapia con glucocorticoides es administración concomitante con antiinflamatorios no
muy inusual. A veces, puede ocurrir con la reducción de esteroideos (AINE), consumo de más de 1 g de predni-
las dosis. Los niños parecen tener mayor riesgo que los sona (o equivalente) como dosis total, o terapia de más
adultos.2,29,30 de 30 días de duración. La dosificación en días alternos
no ha sido evaluada en este aspecto.31,32
Efectos en el sistema endocrino Para disminuir el riesgo de estas complicaciones, se
Hidratos de carbono. Los glucocorticoides, naturales o sugiere tomar los medicamentos con las comidas y, de ser
sintéticos, afectan el metabolismo de los hidratos de car- necesario, utilizar inhibidores de la bomba de protones
bono porque aumentan la gluconeogénesis, el glucógeno o misoprostol.26
hepático, y producen intolerancia a la glucosa debido a
que generan resistencia periférica a la insulina. También Efectos dermatológicos
disminuyen la captación periférica de glucosa en diver- La mayoría de los efectos adversos cutáneos por el uso
sos tejidos: piel, tejido adiposo, fibroblastos y timocitos. crónico de glucocorticoides tienen poca relevancia clínica
El tratamiento prolongado eleva el glucagón plasmático pero por la mayor notoriedad para los pacientes, afectan
que, a su vez, estimula la gluconeogénesis. La diabetes es la adherencia al tratamiento. Las principales son la re-
reversible al suspender el medicamento. distribución de la grasa subcutánea, adelgazamiento de
Proteínas. Los glucocorticoides promueven el cata- la piel con incremento en la fragilidad, púrpuras y equi-
bolismo proteico, inhiben la captación de aminoácidos mosis, estrías atróficas, acné e hirsutismo (figuras 26.4 y
y la síntesis de proteínas por parte de diversos tejidos 26.5). Se han observado reacciones alérgicas que incluyen
extrahepáticos, y producen un balance negativo de ni- erupciones maculopapulares y urticaria; también deterio-
trógeno. Estos efectos se reflejan en disminución de la ro de la cicatrización de las heridas, lo que predispone al
masa muscular, osteoporosis, adelgazamiento de la piel paciente a infecciones por hongos y bacterias.2,3
con atrofia de las fibras elásticas, aumento de la fragilidad
capilar por alteración de la sustancia intercelular de la Efectos oftalmológicos
pared capilar, atrofia del tejido linfático y disminución Aproximadamente, 30% de los pacientes tratados
del crecimiento en niños; este último efecto estaría me- con glucocorticoides tienen catarata subcapsular poste-
diado por la inhibición de la síntesis o la liberación de rior, relacionada con la dosis y duración del tratamiento;
somatomedina. una vez presente, puede progresar si no se descontinúa
Lípidos. Los glucocorticoides tienen acción de lipólisis el tratamiento. En niños y adultos jóvenes, se aumenta
y antilipogénica. Ésta es la razón de la peculiar redis- este riesgo con menor tiempo de administración y dosis
tribución del tejido adiposo con el uso de dosis altas de menores. Estos medicamentos son un factor de riesgo
estos agentes; se aprecia disminución del tejido adiposo en pacientes con glaucoma, porque aumentan la presión
en las extremidades y aumento en la cara, el tronco y el intraocular y la suspensión del tratamiento la disminuye.
abdomen, conocida como obesidad centrípeta, y la ca- Para detectar estas complicaciones, se debe realizar un
racterística joroba de búfalo del síndrome de Cushing examen oftalmológico adecuado cada 6 a 12 meses.30
(figura 26.3). También se pueden encontrar niveles altos
de colesterol y triglicéridos que suelen incrementarse en Pr incipios bá sicos
pacientes con hiperlipidemia.3,30 de l a corticot er a pi a
en r eum atologí a
Efectos gastrointestinales Después del entusiasmo inicial por los espectaculares
Si bien la enfermedad ulceropéptica está asociada, en efectos de los glucocorticoides en los pacientes con artri-
algunas ocasiones, con la administración de glucocorti- tis, empezó una etapa de rechazo a estos fármacos debido
coides orales, no existe una evidencia que documente una a los efectos secundarios, hasta tal punto que en los años
relación directa de causa y efecto. Los mecanismos pro- sesenta se encontraban proscritos por muchos profesio-
puestos para las úlceras inducidas por glucocorticoides nales. Es cierto que los glucocorticoides forman un grupo
incluyen incremento en la secreción gástrica de ácidos, de potentes antiinflamatorios, pero también lo es que son
inhibición de las prostaglandinas protectoras y efecto in- hormonas cuya administración no está exenta de efectos
munosupresor. Sin embargo, la incidencia exacta de este secundarios. Al igual que con todo tipo de medicamento,
[292]
Glucocorticoides
hay que hacer un balance entre los efectos terapéuticos Existen tres tipos de dosificaciones: altas, de 1 a 2 mg/
esperados y los efectos colaterales previsibles, con el fin kg de peso al día de prednisona; medias, 0,5 mg/kg de
de establecer si su uso está justificado. En caso de ser ne- peso al día, y bajas, de 0,1 a 0,2 mg/kg de peso al día.
cesarios, deben administrarse durante el menor tiempo En conclusión, la dosis “adecuada” de glucocorticoides
posible y en la menor dosis eficaz. Finalmente, en caso se puede fijar inicialmente de acuerdo con los esquemas
de ser utilizados durante períodos prolongados, se debe propuestos para las diferentes entidades pero su uso cró-
vigilar y prevenir la aparición de los efectos adversos. nico y las alternativas de su dosificación son parte del
llamado arte de la medicina.33
Guí a s pa r a el uso de ¿Cuándo utilizar dosis altas? Las dosis altas se reservan
glucocorticoides para los casos en que la vida del paciente corre peligro
¿Cuál es la dosis de glucocorticoides? Para establecer por presentar una exacerbación de la enfermedad como
la dosis se deben tener en cuenta varios factores, lo que ocurre en el lupus eritematoso sistémico, la polimiositis
plantea dificultades en el momento de definir el concepto y las vasculitis. Las dosis se deben disminuir tan pronto
de dosis adecuada. los signos de actividad de la enfermedad disminuyen.
En efecto, 1) las diferentes enfermedades requieren es- Preferentemente se debe evitar emplearlas por más de
quemas de dosificación diferentes; 2) en los períodos de 6 a 10 semanas y al presentarse la recuperación, se debe
actividad se amerita utilizar dosis elevadas, y durante los disminuir a la dosis media. En la artritis reumatoide, las
períodos de remisión, se disminuye o inclusive se puede dosis altas no están indicadas, aunque los estudios recien-
suspender la medicación; 3) las dosis utilizadas no son igua- tes apoyan su uso de dosis altas en las etapas iniciales de la
les en todos los pacientes; 4) el uso de otros medicamentos enfermedad, con disminución a dosis bajas y suspensión
permite utilizar menores dosis de glucocorticoides; por del medicamento por cortos períodos.34 Siempre que las
ejemplo, con la administración concomitante de un AINE dosis altas sean necesarias, deben considerarse los me-
se puede disminuir las dosis gracias a un mejor control del dicamentos inmunomoduladores con el fin de facilitar la
dolor; tanto en artritis reumatoide, como en el lupus y otras disminución más rápida de los glucocorticoides.
enfermedades inflamatorias, la administración de ciertos ¿Cuándo utilizar pulsos de glucocorticoides intraveno-
fármacos (metotrexate, azatioprina, cloroquina) permite, sos? La corticoterapia administrada en altas dosis, conoci-
a largo plazo, usar menos glucocorticoides. da como “pulsos” o “bolos”, permite obtener los beneficios
Fig u ra 2 6 . 2 .
Fractura
vertebral en cuña
producida por el
uso crónico de
glucocorticoides.
Fi g u ra 2 6 . 4 .
Estrías violáceas.
Figu ra
26.3 . Fascies
característica de
Cushing. Nótese
el eritema facial y
el hirsutismo.
Fi g u ra 2 6 . 5 .
Acné inducido por
glucocorticoides.
[293]
de los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores de nal y disminuye la posibilidad de otros efectos adversos.
estos medicamentos de una manera más rápida debido al Puede iniciarse inclusive con una dosificación diaria y
mecanismo de acción no genómico, que produce estabi- progresivamente pasar a una dosis en días alternos.36 Esta
lización de la membrana de las células inflamatorias. La forma de tratamiento es eficaz en entidades como el lupus
dosis usualmente utilizada es de 1 g por m2 de superficie eritematoso sistémico, la dermatomiositis/polimiositis y
corporal de metilprednisolona, que se aplica durante tres las vasculitis, cuando ya se encuentran controladas. En la
a cinco días, según la entidad y la gravedad de la mani- artritis reumatoide, este esquema no permite un control
festación. El efecto del pulso puede durar varias semanas adecuado de la enfermedad.16,33
e inclusive algunos meses. Los defensores de estos pulsos Consideraciones que se deben tener en cuenta al de-
argumentan que con esta forma de administración se cidir administrar glucocorticoides:
presenta en menor proporción la osteoporosis y los efec- a. Tener una indicación precisa.
tos endocrinológicos son menos graves. Sin embargo, la b. Valorar el riesgo-beneficio de su administración.
osteonecrosis, las infecciones y los trastornos neuropsi- c. Evitar su uso si la enfermedad puede ser controlada
quiátricos, también pueden ocurrir. La dexametasona con otros fármacos de menor toxicidad.
también se ha utilizado en las terapias de pulsos con dosis d. Tener en cuenta sus contraindicaciones: estado de
altas, aunque con menor frecuencia.35 inmunodeficiencia asociado, diabetes e hipertensión ar-
La infusión se debe administrar durante, al menos, 30 terial no controlada, y psicosis grave.
minutos con seguimiento estrecho para detectar la apari- e. Utilizar la dosis más baja y por el menor tiempo
ción de efectos secundarios cardiovasculares (sobrecarga posible.
hidrosalina, incremento de las cifras de presión arterial y f. Educación del paciente: el médico debe instruir al
arritmias), particularmente en los cardiópatas, además, paciente sobre los potenciales efectos adversos que pue-
reacciones anafilácticas y convulsiones. den resultar del tratamiento instaurado.
¿Cómo disminuir la dosis de glucocorticoides? Las dosis
altas de glucocorticoides deben disminuirse tan pronto Uso de glucocorticoides
como sea posible. En ocasiones puede ser difícil determi- de depósito
narlo pero parece estar indicado cuado ceden los sínto- Las preparaciones de depósito están diseñadas para
mas agudos de la enfermedad o mejoran los parámetros tener un efecto de liberación retardado, de 3 a 4 semanas,
de actividad. La velocidad para disminuir la dosis no está después de una inyección intramuscular o intraarticular.
bien determinada, pero es conveniente ser cautelosos al Las aplicaciones intramusculares se usan por sus poten-
respecto: una reducción muy rápida puede ocasionar la tes efectos sistémicos y las intraarticulares, por su acción
reactivación de la enfermedad o la aparición de síntomas local en la articulación afectada37, con un menor riesgo
de insuficiencia suprarrenal. Reducir 10% de la dosis cada de efectos sistémicos aunque se pueden presentar. Se pue-
semana es una recomendación prudente en las enferme- de considerar el uso intramuscular de glucocorticoides
dades articulares inflamatorias; cuando se alcancen dosis de depósito durante los episodios de exacerbación, no
de 10 a 20 mg al día, esta reducción puede ser aún más grave, de las enfermedades reumáticas. Sin embargo, el
lenta. Es imprescindible vigilar los signos clínicos y pa- efecto antiinflamatorio puede ser variable y con respues-
raclínicos de actividad de la enfermedad durante este tas individuales, razón por la cual no se debe prescribir
proceso. La adición de un agente inmunosupresor ayuda con periodicidad y los pacientes deben ser informados
a controlar la enfermedad y puede permitir el retiro del de estos efectos para no motivar el uso sin formulación
glucocorticoide. Cuando se presenten manifestaciones de médica.
reactivación, se debe volver a la dosis anterior que con-
trolaba la enfermedad, si ésta no es muy grave. En casos La corticoterapia en diferentes
graves se deben reiniciar las dosis altas y, disminuirlas enfermedades reumáticas
más lentamente, cuando el cuadro clínico lo permita. En la tabla 26.4 se presentan de manera concisa las
¿Cómo hacer la terapia de mantenimiento? Cuando la principales indicaciones y posibles dosificaciones de los
enfermedad que está siendo tratada no permite el retiro glucocorticoides en diversas enfermedades. Sin embargo,
de los glucocorticoides y es necesario su uso crónico, se y a pesar de que se pretende establecer pautas terapéu-
debe utilizar la dosis más baja posible, idealmente menos ticas más o menos definidas, no debe olvidarse que una
de 7,5 mg al día de prednisona Algunos autores prefieren, misma enfermedad en pacientes diferentes se comporta
el esquema de dosificación en días alternos (administrar de manera distinta; más aún, una enfermedad en un pa-
una “dosis doble”, pero a intervalos más largos); este es- ciente determinado tiene un comportamiento variable a
quema permite reducir el riesgo de insuficiencia suprarre- través del tiempo.
[294]
Glucocorticoides
T a b l a 2 6 . 4 . U s o p r á c t i c o d e l o s g l u c o c o r t i c o i d e s e n r e u m at o l o g í a
V í a o r a l : b e ta m e ta s o na , d e f l a z ac o r t, p r e d n i s o na , p r e d n i s o l o na y m e t i l p r e d n i s o na
V í a i nt r av e n o s a : b e ta m e ta s o na , m e t i l p r e d n i s o l o na
Int r aa r t i c u l a r : b e ta m e ta s o na , t r i a m c i n o l o na
En f e r m e da d r e u m át i c a Vía de dosis m e d i c a m e nt o
a d m i n i s t r ac i ó n D e f l a z ac o r t b e ta m e ta s o na P r e d n i s o na
Artritis reumatoide Vía oral De ataque 12-18 mg/día 1 mg/día 10-15 mg/día
Vía oral Mantenimiento 6 mg/día 0,5 mg/día
– Enfermedad activa Vía intravenosa En pulsos metilprednisona 1 g/día por 3 a 5 días
– Complicaciones (vasculitis, síndrome
de hiperviscocidad, etc.) Vía oral 60-90 mg/día 8-12 mg/día 50-75 mg/día
Vía intravenosa En pulsos metilprednisona 1 g/día por 3 a 5 días
– Leve a moderado Vía oral 18-60 mg/día 2,5-8 mg/día 15-50 mg/día
– Moderado a severo Vía oral 30-90 mg/día 5-12 mg/día 30-75 mg/día
– Compromiso crítico Vía intravenosa En pulsos metilprednisona 1 g/día por 3 a 5 días
Polidermatomiositis Vía oral De ataque 60-90 mg/día 8-12 mg/día 50-75 mg/día
Vía oral Mantenimiento 15-30 mg/día 2,5-5 mg/día 15-30 mg/día
– Enfermedad activa o refractaria Vía intravenosa En pulsos metilprednisona 1 g/día por 3 a 5 días
Vasculitis Vía oral De ataque 60-90 mg/día 8-12 mg/día 50-75 mg/día
Enfermedad mixta del tejido conectivo Vía oral 45-60 mg/día 5-8 mg/día 30-50 mg/día
Vía oral 15-30 mg/día 2,5-5 mg/día 15-30 mg/día
Escleroderma
– Enfermedad activa o refractaria Vía intraarticular Betametasona
Acetato de triamcinolona
Síndrome de Sjögren Vía oral De ataque 30-48 mg/día 2,5-8 mg/día 15-45 mg/día
Gota No es de elección
– Enfermedad activa o refractaria Vía oral De ataque 12-24 mg/día 1-3 mg/día 10-20 mg/día
– Monoartritis Vía intraarticular Betametasona
Polimialgia reumática Vía oral De ataque 60-90 mg/día 8-10 mg/día 45-60 mg/día
Arteritis de la temporal Vía oral De ataque 60-90 mg/día 8-12 mg/día 50-75 mg/día
Osteoartritis No es de elección
– Enfermedad monoarticular Vía intraarticular Betametasona
Sarcoidosis Vía oral 30-60 mg/día 4-8 mg/día 25-50 mg/día
Reumatismos de partes blandas Vía oral De uso excepcional 12-24 mg/día 1-3 mg/día 10-20 mg/día
– Enfermedad refractaria Vía intraarticular Betametasona
[295]
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[297]
27
glucocorticoides
intr a articulares y
sinoviortesis
Philippe Chalem
Fernando Chalem [†]
L os años 1948 y 1949 marcaron un hito en la historia

del tratamiento de las enfermedades reumáticas cuando
En 1963, Ansell y Makin, de manera independiente,
utilizaron el oro coloidal radiactivo para el tratamiento de
se administraron los primeros tratamientos sistémicos la inflamación articular. En 1967 se inició la utilización de
con glucocorticoides a pacientes con enfermedades reu- isótopos radiactivos en el Hospital Cochin (París) donde,
máticas. Poco después, en 1951, Hollander realizó las pri- en 1972, se habían tratado alrededor de 1.500 articulacio-
meras inyecciones intraarticulares de glucocorticoides, nes y, en 1981, más de 10.000. En 1968, Florian Delbarre,
utilizando la hidrocortisona. Durante la década de los del Hospital Cochin, usó el término sinoviortesis para
cincuenta, tuvo lugar el descubrimiento de la mayoría de definir un conjunto de tratamientos intraarticulares que
moléculas esteroides conocidas en la actualidad, algunas tienen por objeto el destruir la membrana sinovial enfer-
de las cuales se utilizaron para inyecciones intraarticu- ma. En palabras del propio Delbarre, “este neologismo
lares, y con las que se obtenía un efecto más prolongado significa que se destruye la sinovial enferma y agresiva
que con la hidrocortisona. Sin embargo, si bien los es- con la esperanza de que crezca nuevamente en forma
teroides intraarticulares producen un rápido alivio de normal”. Se trata en cierta forma de una “sinovectomía
los síntomas en la articulación tratada, su efecto sigue no quirúrgica”. En 1968, Ahlberg y Petterson, en Sue-
siendo transitorio, habitualmente de algunas semanas o cia, utilizaron el oro radiactivo para el tratamiento de la
unos pocos meses; es decir, proveen un efecto antiinfla- artropatía hemofílica. En la actualidad, el tratamiento
matorio y analgésico, pero no constituyen un tratamiento con isótopos se ha constituido en una de las modalidades
definitivo en las enfermedades articulares inflamatorias terapéuticas más importantes para la prevención de las
o degenerativas.1,2 hemartrosis recurrentes.4,6-8
Por ello, se ha propuesto el uso de otras sustancias in- Se han ensayado en inyección intraarticular otras sus-
traarticulares que tengan un efecto más prolongado sobre tancias, como la rifampicina para la hemofilia y el me-
la membrana sinovial inflamada. Es así como, en 1951, totrexate y los agentes alquilantes para los reumatismos
von Reis y Swensson utilizaron por primera vez el ácido inflamatorios. Sin embargo, su eficacia es cuestionable y
ósmico en combinación con un anestésico y un esteroide. la posibilidad de efectos sistémicos (con los agentes alqui-
Esta sustancia se ha utilizado para el tratamiento local de lantes) hacen que el uso de estas terapias no sea popular
enfermedades articulares inflamatorias y de la artropatía hoy en día.9-11
hemofílica en Europa, principalmente, en los países es-
candinavos y Francia. Sin embargo, la posibilidad de las T écnic a pa r a l a
reacciones inflamatorias graves posteriores a la inyección y in y ección de susta nci a s
el riesgo de necrosis tisular en caso de extravasación fuera intr a a rticul a r es
de la articulación, contribuyeron al abandono progresivo Independientemente de la sustancia que se vaya a in-
de esta terapia. Hay que tener en cuenta, además, que el yectar en una articulación, es fundamental la observan-
ácido ósmico no es reconocido como medicamento y no se cia de las técnicas de asepsia y antisepsia: limpieza de la
ha llevado a cabo ningún procedimiento de registro.3-5 superficie cutánea, uso de material estéril y desechable,
[299]
e inyección de sustancias que hayan sido preservadas de con componente inflamatorio. Las indicaciones de un
manera adecuada, para asegurar su eficacia y minimizar tratamiento intraarticular son diversas (tabla 27.2). Pro-
la posibilidad de efectos adversos por introducción de bablemente, una de las más obvias sea la presencia de una
gérmenes o pirógenos en la cavidad articular.12 monoartritis o de una oligoartritis de origen no infeccioso
Deben respetarse ciertas normas de aplicación que que, quizá, no amerite el uso de una terapia sistémica.
aparecen resumidas en la tabla 27.1. Cada articulación No hay que olvidar que los tratamientos utilizados para
tiene una o varias vías de abordaje que el médico debe la artritis reumatoide u otras enfermedades inflamatorias
conocer perfectamente (figuras 27.1 - 27.7). Se puede poliarticulares tienen un sinnúmero de efectos indesea-
realizar la inyección de glucocorticoides en las articula- bles. Por lo tanto, en casos de monoartitris u oligoartritis
ciones interapofisiarias vertebrales y en las sacroilíacas, que no estén muy bien diferenciadas, y que a juicio del mé-
utilizando la ayuda de un fluoroscopio o de la tomografía dico tratante no requieran una terapia sistémica, se puede
computarizada. El fluoroscopio, al igual que la ultrasono- realizar un tratamiento intraarticular siempre y cuando se
grafía, son herramientas importantes para la realización haya descartado una infección o una causa mecánica que
de inyecciones intraarticulares de isótopos radiactivos, sería abordable por otra vía terapéutica.1,3,12,15-17
cuyo eventual depósito fuera de las articulaciones reves- En las enfermedades poliarticulares con persistencia
tiría un riesgo de necrosis tisular, además de predisponer de la actividad inflamatoria en una o más articulacio-
a la migración de partículas radiactivas con un potencial nes, también están indicadas las infiltraciones. Este es
efecto sistémico. Bajo visión fluoroscópica -mejor aún si el caso de un paciente con artritis reumatoide con un
se utiliza un medio de contraste- o ultrasonográfica, se tratamiento sistémico adecuado, pero en quien, a pe-
puede asegurar la adecuada ubicación de la aguja dentro sar de ello, persiste la actividad inflamatoria en una o
de la cavidad articular.12,13 más articulaciones. En vez de incrementar la dosis del
tratamiento administrado, puede realizarse una terapia
Tr ata mientos intraarticular.15-17
intr a a rticul a r es con Las inyecciones intraarticulares están indicadas si se
glucocorticoides quiere obtener un rápido alivio de los síntomas y los sig-
La inyección local, intraarticular o en tejidos blan- nos de inflamación, con fines analgésicos o para lograr la
dos, de glucocorticoides es uno de los procedimientos recuperación de la movilidad de una extremidad o de un
terapéuticos más frecuentemente utilizados gracias a su grupo de articulaciones y poder así iniciar cuanto antes
rápida eficacia, facilidad técnica y seguridad. Sin lugar un programa de terapia y de rehabilitación.
a dudas, la posibilidad de obtener los efectos benéficos Finalmente, el riesgo de deterioro rápido en una o
de los glucocorticoides y poder evitar los desagradables varias articulaciones podría también constituir una indi-
efectos sistémicos es muy tentadora. cación, aunque existe controversia con respecto al papel
Se han sugerido varios mecanismos de acción de los que puedan tener los glucocorticoides locales en el retar-
glucocorticoides intraarticulares: alteración de la quido del deterioro articular.16,17
miotaxis y la función de los neutrófilos, efectos sobre
los macrófagos, inhibión de metaloproteasas y disminu- Contraindicaciones
ción del complemento en el líquido intraarticular, entre Las contraindicaciones para el uso de glucocorticoi-
otros.14, 15 des intraarticulares se encuentran resumidas en la tabla
La mayoría de las infiltraciones intraarticulares con 27.3. Es fundamental descartar el diagnóstico de artritis
uno de estos agentes se realizan “a ciegas”, es decir, sin un séptica antes de realizar una inyección con estos agentes,
control fluoroscópico o ultrasonográfico, ya que su inyec- sobre todo en los casos de monoartritis u oligoartritis
ción extraarticular no produce, en general, consecuencias aguda de origen desconocido. No debe olvidarse que los
graves. Sin embargo, es importante evitar su aplicación pacientes con enfermedades articulares inflamatorias
dentro de un tendón o la inyección de un producto como crónicas, especialmente, si están desnutridos, reciben
la hexacetonida de triamcinolona en tejidos blandos, por inmunosupresores o si se les han realizado procedimien-
lo cual son indispensables cierta pericia y conocimiento tos intraarticulares, pueden complicarse con cuadros de
técnicos.1 artritis séptica. Las infecciones sistémicas, acompañadas
de bacteriemia o sepsis, y las cutáneas cercanas al sitio de
Indicaciones para el uso de inyección, constituyen otras contraindicaciones obvias.
glucocorticoides intraarticulares También hay que recordar que una monoartritis crónica
Las inyecciones de glucocorticoides se realizan en puede corresponder a una infección por hongos o mico-
enfermedades articulares inflamatorias, artritis por mi- bacterias que, evidentemente, ameritan un tratamiento
crocristales y osteoartritis, sobre todo, en aquellos casos específico.12,16,17
[300]
Glucocorticoides
intraarticulares y sinoviortesis
FIGUR A 27.1. Infiltración de hombro. Para la infiltración FIGURA 2 7 . 2 . Infiltración de codo. Para una infiltración de codo, los
intraarticular del hombro, el punto de referencia anatómico puntos de referencia anatómicos (amarillos) son el olécranon y el
(amarillo) es la apófisis coracoides, cuya palpación es levemente epicóndilo, con el codo en flexión de 90°. El sitio de inyección (punto
dolorosa. El sitio de inyección (punto rojo) se ubica alrededor de 1 rojo) se ubica en la mitad de los dos puntos de referencia y un poco
cm abajo y afuera de la apófisis coracoides. La punta de la aguja se distal a la recta que los une. La punta de la aguja se dirige hacia el
dirige hacia la articulación gleno-humeral, ligeramente hacia arriba y centro del pliegue anterior del codo.
afuera. Se recomienda mantener el hombro en rotación externa.
FIGURA 2 7 . 3 . Infiltración de
la articulación radiocarpiana.
El punto de inyección se palpa
frecuentemente como una leve
depresión que es apenas distal
al radio y se localiza en el lado
ulnar del tendón del extensor
policis longus. La dirección de la
aguja es perpendicular a la piel.
FIGUR As 27.4 y 27.5. Infiltración de articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas. La infiltración se puede realizar en el aspecto
lateral o medial de estas articulaciones. Debido a que la ubicación de la interlínea articular es difícil sin el uso de imágenes, se recomienda
que esta infiltración se realice en presencia de sinovitis, que permita la inserción de la aguja en la cavidad articular (por debajo del aparato
extensor).
[301]
FIGURA 2 7 . 6 . Infiltración
de la rodilla. Sin lugar a
dudas la más sencilla desde
el punto de vista técnico;
la infiltración de la rodilla
puede hacerse por medio de
un abordaje medial o lateral.
Se toma como referencia a
la patela, cuyo polo superior
se encuentra marcado en la
figura por un punto amarillo.
La inyección se hace en un
punto (marcado en rojo)
localizado en la zona central
de este hueso y posterior a
su borde externo (delineado
en la figura) o interno.
FIGUR A 27.7. Infiltración

del cuello de pie. La
inyección se hace en un
punto (rojo) ubicado entre
el maléolo medial (punto
amarillo) y el tendón
del tibial anterior (línea
negra). La punta de la
aguja se dirige hacia la
articulación tibiotarsiana
y ligeramente hacia la
línea media. Durante el
procedimiento, el ángulo
entre la pierna y el pie es
de aproximadamente 90°.
[302]
Glucocorticoides
T a b l a 2 7.1 . N o r m a s p a r a l a a p l i c a c i ó n d e s u s tan c i a s i nt r aa r t i c u l a r e s
– Realización del procedimiento por personal especializado y entrenado

– Conocimiento anatómico de las estructuras articulares a infiltrar
– Explicar al paciente el procedimiento, sus riesgos y beneficios
– Si es necesario, obtener la firma de un consentimiento informado
– Situar al paciente en posición cómoda
– Elegir la vía de acceso con la que se esté más familiarizado
– Tener el material preparado antes de iniciar el procedimiento
– Realizar el procedimiento de manera aséptica:
1. limpieza del área a infiltrar, de preferencia con soluciones yodadas
2. manipulación aséptica del material de infiltración
3. la aguja para cargar la jeringa debe ser diferente de la que se usa para realizar la infiltración
– El calibre y la longitud de la aguja deben ser apropiados para la articulación que se vaya a infiltrar; así mismo, el volumen de la jeringa debe ser proporcional
al volumen de líquido que se va a inyectar y al calibre de la aguja (en efecto, si se utiliza una jeringa grande con una aguja muy fina, se presenta demasiada
resistencia al realizar la inyección)
– Anestesiar previamente los planos superficiales con una aguja fina, en caso de utilizarse agujas de grueso calibre (para artrocentesis, por ejemplo) o para la
inyección de áreas muy sensibles
– Introducir la aguja con prudencia
– Si es posible, realizar una artrocentesis previa a la inyección de la sustancia terapéutica
– No intentar vencer resistencias al empujar el émbolo
– No inyectar un volumen superior al que pueda contener la articulación; sobre todo en las articulaciones interfalángicas y metacarpofalángicas puede
presentarse una resistencia después de inyectar un pequeño volumen de líquido. El volumen aproximado para cada articulación es: interfalángicas, 0,3 ml;
metacarpofalángicas o metatarsofalángicas, 0,5 ml; radiocarpianas, 1 ml; codos, hombros y cuellos de pie, 2 a 3 ml; caderas, 3 a 5 ml; rodillas, 5 a 10 ml.
– Si es necesario, una vez retirada la aguja hacer presión en el sitio de punción para una hemostasia adecuada
– Recomendar reposo de la articulación tratada durante 24 a 48 horas
– Advertir al paciente acerca de las reacciones inflamatorias no infecciosas (en general, al cabo de pocas horas de la inyección) o infecciosas que pueden
presentarse
T a b l a 2 7. 2 . In d i c a c i o n e s d e l o s t r ata m i e nt o s l o c a l e s c o n g l u c o c o r t i c o i d e s
– Tratamiento de monoartritis u oligoartritis de origen no infeccioso (incluidas las artritis por microcristales)
– Complemento de la terapia sistémica en una enfermedad inflamatoria poliarticular, cuando persiste la actividad inflamatoria en una o más articulaciones
– Obtención de un alivio rápido del dolor
– Obtención de una rápida mejoría de los síntomas y signos de inflamación para lograr una recuperación más rápida de la función articular
– Retardo del deterioro articular (discutido)
T a b l a 2 7. 3 . C o nt r a i n d i c a c i o n e s d e l o s Aun cuando no se menciona en muchos textos, la

t r ata m i e nt o s l o c a l e s c o n g l u c o c o r t i c o i d e s presencia de necrosis avascular del hueso en una arti-
A b s o l u ta s culación constituye otra contraindicación relativa para
– Hipersensibilidad a las sustancias las inyecciones de glucocorticoides. Debe solicitarse una
– Desconocimiento de la técnica radiografía de la articulación que se va a tratar, para des-
– Artritis infecciosa cartar esta afección en pacientes que han recibido gluco-
– Bacteriemia o sepsis corticoides sistémicos a dosis altas o en quienes se han
– Infección cutánea cercana al sitio de inyección realizado varias inyecciones intraarticulares previas con
– Necrosis avascular estos agentes: es bien conocida la relación entre la necrosis
R e l at i va s avascular y los glucocorticoides sistémicos e, inclusive,
– Artroplastia intraarticulares.18,19
– Alteraciones de la coagulación La presencia de sinovitis en una artroplastia ha sido consi-
– Falta de respuesta a inyecciones intraarticulares previas derada por muchos como una contraindicación para este tipo
– Atrofia local de tejidos blandos secundaria a inyecciones previas de inyecciones. Sin embargo, de acuerdo con la experiencia de
– Inestabilidad articular algunos autores, éstas han demostrado ser efectivas y seguras
para combatir la inflamación en estos casos.1
Las alteraciones de la coagulación (hemofilia, anticoa-
gulación, trombocitopenia) constituyen una contraindi-
[303]
cación relativa para efectuar este tratamiento. En caso de compuestos para uso intraarticular. En la tabla 27.5 se re-
necesidad, la corrección de los tiempos de coagulación sumen las dosis de triamcinolonay betametasona usadas
gracias a la infusión de factores específicos, como se hace habitualmente para inyección intraarticular. Si se quiere
en la hemofilia o la suspensión del uso de anticoagulan- determinar la dosis de otros compuestos, deben tenerse en
tes, permite realizar el procedimiento con seguridad. En cuenta las equivalencias mencionadas previamente.12
pacientes con trombocitopenia, debe asegurarse que el No existe un consenso acerca de la periodicidad y el
recuento plaquetario permita realizarlo.16,17 número de inyecciones de glucocorticoides intraarticula-
La inestabilidad de la articulación constituye otra con- res. Sin embargo, varios autores parecen coincidir en que
traindicación relativa, ya que algunos autores sostienen no deben realizarse más de tres o cuatro aplicaciones en
que las inyecciones con estos medicamentos, sobre todo un año, con intervalos de tres a cuatro meses.El efecto de
repetidas, podrían acelerar su destrucción.15,16 estas inyecciones dentro de las articulaciones se observa,
en general, rápidamente. Al cabo de uno o dos días, e
Productos utilizados inclusive en menos de 24 horas, el paciente va a referir
Los compuestos utilizados inicialmente eran de alta un alivio. 15,21
solubilidad, como la hidrocortisona. Tenían un buen
efecto local, aunque probablemente no muy duradero, y Efectos adversos
también un efecto sistémico, no siempre deseable. Hollan- Los efectos adversos de estas inyecciones intraarticu-
der y McCarty iniciaron la inyección de glucocorticoides lares se pueden dividir en aquellos relacionados con el
en pacientes con artritis reumatoide en 1951 y, para esa procedimiento y los relacionados con la medicación; estos
época, McCarty comenzó a mencionar la “sinovectomía últimos, a su vez, pueden ser locales o sistémicos.
química”. Dentro de los posibles efectos adversos relacionados
Existen en la actualidad diversas preparaciones: el ace- con el procedimiento, independientemente de la sustan-
tato de metilprednisolona, la acetonida de triamcinolona, cia inyectada, el principal es la infección iatrogénica. La
el fosfato disódico de betametasona, acetato dipropionato hemartrosis podría presentarse en casos de trastornos de
de betametasona, el fosfato disódico de dexametasona la coagulación en los cuales no se tomen las precauciones
o el acetato de dexametasona; tienen un efecto y una necesarias. La punción accidental del nervio mediano, en
duración de acción más o menos equivalentes. Con la el caso de una inyección del túnel del carpo, no es una
hexacetonida de triamcinolona se puede conseguir un complicación frecuente.12,16,17 La inyección de articula-
efecto más duradero que con las otras presentaciones de ciones como las sacroilíacas y las interapofisiarias en la
glucocorticoides para uso intraarticular incluso hasta 24 columna requieren de ayudas radiológicas para verificar
meses.12,16,19,20 la adecuada posición de la aguja, asegurando el buen
Las dosis intraarticulares de estos medicamentos no resultado del procedimiento y evitando complicacio-
se encuentran definidas con exactitud, pero obviamente nes. Raramente, se han descrito luxaciones articulares
dependen del tamaño de la articulación en tratamiento y posteriores a la inyección de glucocorticoides, pero no
varían según cada compuesto. En la tabla 27.4 se mencio- es posible afirmar si están relacionadas con la sustancia
nan las dosis equivalentes aproximadas de los diferentes inyectada.19 Es obvio pensar que entre mayor experiencia
y conocimiento de la técnica tenga quien realiza el pro-
T a b la 2 7. 4 . D o sis e q u i v alentes ap r o x imadas cedimiento, menor será la tasa de complicaciones (tabla
de l o s dife r entes c o mp u est o s pa r a u s o 27.6).
int r aa r tic u la r . E stas d o sis se dete r minan Los efectos adversos relacionados con los derivados
c o n b ase en la p o tencia antiinflamat o r ia esteroides, tanto locales como sistémicos, se mencionan
r elati v a de cada m o l é c u la este r o ide en la tabla 27.6. Aun inyectados dentro de la articulación,
C o m p u e s t o D o s i s e q u i va l e nt e ( m g) poseen un efecto sistémico, que se presenta inclusive con
Acetato de hidrocortisona 25 los compuestos de menor solubilidad, por ejemplo, hexa-
Acetato de metilprednisolona 5 cetonida de triamcinolona. Los efectos sistémicos, con
Acetonida de triamcinolona 5 excepción quizá de las reacciones de hipersensibilidad,
Hexacetonida de triamcinolona* 5 son proporcionales a la dosis inyectada.12,16,17,22
Fosfato disódico de dexametasona 1
Los efectos adversos de los glucocorticoides locales
Acetato de dexametasona 1
incluyen la osteonecrosis, entre 0,1% y 3% de los casos,
Acetato y fosfato sódico de betametasona 1
* Aun cuando la hexacetonida de triamcinolona tiene una potencia intermedia (igual
aun cuando debe tenerse en cuenta que este hallazgo pue-
a la acetonida de triamcinolona, por ejemplo), su baja solubilidad asegura una mayor
de ser el resultado de la administración de preparados
eficacia local que otros compuestos al ser inyectada dentro de una articulación. sistémicos o la consecuencia de la enfermedad que se esté
tratando. Existe, también, controversia en cuanto al papel
[304]
Glucocorticoides
T a b l a 2 7. 5 . D o s i s d e t r i a m c i n o l o na y cir a su deterioro o inclusive a su ruptura. En caso de una
b e ta m e ta s o na h a b i t u a l m e nt e u s a d a s extravasación en los tejidos blandos de la hexacetonida
p a r a i n y e c c i ó n i nt r aa r t i c u l a r de triamcinolona, pueden presentarse calcificaciones que
articul ación triamcinolona b e ta m e ta s o n a probablemente no se van a observar con los demás gluco-
dosis ( m g ) dosis (mg) corticoides, así como atrofia cutánea que se observa con
Hombro 20 a 30 4a6 mayor frecuencia que con las demás sustancias.
Codo 20 a 30 4a6 También se han descrito calcificaciones intraarticu-
Muñeca 10 a 20 2a4 lares posteriores a la inyección de hexacetonida de tria-
Metacarpofalángicas 5 a 10 1a2 mcinolona. La sinovitis aguda generada por la presencia
Interfalángicas 3 a 5 0,6 a 1 de microcristales de esteroides se inicia, por lo general,
Cadera 30 a 50 6 a 10 pocas horas después del procedimiento y dura hasta 48
Rodilla 50 a 60 10 a 12 horas. El tratamiento obvio consiste en la administración
Cuello de pie 20 a 30 4a6 de antiinflamatorios no esteroides y se debe ser pruden-
Metatarsofalángicas 5 a 10 1a2 te en no confundir este efecto adverso benigno con una
artritis infecciosa.12,15-19,23
Tr ata mientos intr a-

T a b l a T a b l a 2 7. 6 . E f e c t o s a d v e r s o s d e a rtic ul a r es con isótopos
las inyecciones de glucocorticoides r a di ac ti vos: sinov iortesis
rel acionados con el proc edimiento Según la definición de Charles J. Menkès, el término
– Infección iatrogénica sinoviortesis sirve para designar “un tratamiento intraar-
– Hemartrosis ticular, químico o radiactivo, capaz de actuar de manera
– Punción accidental del nervio mediano benéfica sobre la sinovial patológica después del fraca-
– Luxaciones articulares so con las inyecciones de glucocorticoides y del posible
– Síncope vasovagal relacionado con dolor y ansiedad tratamiento sistémico de la enfermedad responsable. La
rel acionados con los glucocorticoides sinoviortesis está indicada como tratamiento único en
– Sistémicos los ataques mono u oligoarticulares”.3
- inhibición del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal La sinoviortesis química, con sustancias como el ácido
- síndrome de Cushing secundario ósmico y la rifampicina, goza de menor popularidad que
- descompensación diabética la sinoviortesis isotópica y existe controversia en torno
- cefalea, calor, diaforesis, eritema en cara y tronco a su aplicación. Por tal motivo, no se incluye su revisión
- elevación de la tensión arterial en hipertensos en este capítulo.
- reacciones alérgicas
– Locales Indicaciones de la sinoviortesis con isótopos
- osteonecrosis La sinoviortesis isotópica está indicada para el tra-
- deterioro articular tamiento local intraarticular en diversas patologías
- lesiones y ruptura tendinosa inflamatorias como la artritis reumatoide y las espon-
- lipoatrofia cutánea diloartropatías seronegativas. Al igual que los gluco-
- calcificaciones intraarticulares o yuxtaarticulares corticoides, los isótopos son útiles en el tratamiento de
- sinovitis reactiva por microcristales de esteroides monoartritis u oligoartritis de origen no infeccioso y
como complemento de la terapia sistémica en una en-
fermedad inflamatoria poliarticular, cuando persiste la
actividad inflamatoria en una o más articulaciones.
Las hemartrosis recurrentes en los pacientes hemofí-
licos constituyen otra indicación. Se utiliza, también, en
de los glucocorticoides locales como causa de deterioro los derrames articulares crónicos en la osteoartritis de
articular, ya que si bien existen reportes de lesiones simi- rodillas, cuando la cirugía no está indicada o está contra-
lares a una neuroartropatía en articulaciones tratadas con indicada. En el tratamiento de la sinovitis villonodular,
estas sustancias, no hay evidencia suficiente para afirmar la sinoviortesis isotópica constituye un buen comple-
que estos agentes sean responsables de algún deterioro del mento de la sinovectomía quirúrgica. Existe, también,
cartílago articular. Es bien conocido su efecto deletéreo experiencia -aunque muy escasa-, en el tratamiento de la
sobre los tendones y no debe olvidarse que la inyección condrocalcinosis articular, la condromatosis sinovial y la
dentro de estas estructuras o cerca de ellas puede condu- sinovitis asociada a prótesis articulares.3,6,9,24-28
[305]
Contraindicaciones de la culación y uno menor favorecería la migración extraar-

sinoviortesis con isótopos ticular.3,9
Las contraindicaciones son similares a las de las in- La tabla 27.7 resume las características físicas de al-
yecciones intraarticulares de glucocorticoides (tabla 27.3), gunos de los isótopos utilizados en la práctica clínica. La
con excepción de las contraindicaciones propias para el dosis aproximada de radiación depende del tamaño de la
uso de glucocorticoides, por ejemplo, fenómenos de hi- articulación en tratamiento (tabla 27.8). Para la selección
persensibilidad a algunas sustancias. del producto, también se tiene en cuenta el tamaño articu-
En opinión de algunos autores, la sinoviortesis iso- lar: deben reservarse los isótopos con alta penetración,
tópica está contraindicada en niños y adolescentes e, in- como el itrio 90, para la rodilla; el renio 186, para cadera,
clusive, en adultos jóvenes, ya que existe incertidumbre hombro, codo, tobillo y muñeca; y el erbio 169, para meta-
acerca del efecto de los isótopos sobre el cartílago de cre- carpofalángicas e interfalángicas. Estas recomendaciones
cimiento, los ganglios linfáticos, las gónadas y las células se han establecido con base en la experiencia de diferentes
hematopoyéticas. Sin embargo, la amplia experiencia en autores, en el conocimiento de las propiedades físicas de
jóvenes hemofílicos, en quienes no se ha observado al- los diferentes compuestos y en estudios experimentales.
teración en el crecimiento, inclusive con varios años de Aun cuando un isótopo relativamente penetrante como el
seguimiento después de la aplicación de los isótopos, los fósforo 32 haya sido utilizado en articulaciones de todos
estudios de dosimetría extraarticular que demuestran los tamaños, desde las rodillas hasta las interfalángicas, la
irradiación poco significativa en gónadas y ganglios lin- comprobada penetración hasta el cartílago y el hueso sub-
fáticos, y la realización del cariotipo en células sanguí- condral en la articulación de la rodilla haría preferible que
neas que muestra escasos efectos a corto plazo sobre los no se utilice en articulaciones pequeñas. La dosis máxima
cromosomas, contribuyen a disipar ciertas dudas acerca recomendada, acumulada a lo largo de la vida, oscila alre-
de la seguridad de estos compuestos.29-31 dedor de 20 mCi (740 MBq) para los adultos.3,9,32,33
El fósforo 32 tiene una vida media particularmente
Productos utilizados larga (14 días), lo que teóricamente podría favorecer la
En la década de los sesenta, el oro radiactivo (Au 198) migración extraarticular de partículas radiactivas, moti-
fue el primer isótopo utilizado para las sinoviortesis. vo por el cual algunos expertos prefieren no aplicarlo. Sin
Sin embargo, sus características físicas, en particular embargo, es ampliamente utilizado, pues presenta poca
sus abundantes radiaciones gamma, hicieron que este migración extraarticular y su perfil de efectos colaterales
producto fuera abandonado y reemplazado por otros más no parece diferir del de los demás isótopos.34
apropiados. Las características de un isótopo para uso
intraarticular deben ser las siguientes: que no produzca Efectos adversos
irradiación corporal (sin radiaciones gamma); que sean Los efectos adversos relacionados con el procedi-
emisores “puros” de partículas beta; que tengan una vida miento en sí son semejantes a los mencionados para los
media corta (discutido por algunos); y que la penetración glucocorticoides (tabla 27.6). Los efectos relacionados
se ajuste al tamaño de la articulación.3,9 con el producto radiactivo incluyen el riesgo teórico de
Se busca que la mayor parte del producto permanez- enfermedades inducidas por la migración extraarticular
ca dentro de la articulación, mejorando el efecto local y de partículas radiactivas. Sin embargo y a pesar de la
minimizando la migración extraarticular. Para ello, el evidencia de algunas anomalías cromosómicas en células
isótopo debe ligarse a un coloide, cuyo tamaño ideal se sanguíneas, no existe conocimiento de un incremento en
ha calculado en 100 nm; un mayor tamaño impediría la la frecuencia de enfermedades neoplásicas o de afección
distribución homogénea del producto dentro de la arti- grave de las gónadas. También se mencionó el riesgo teó-
ta b l a 2 7. 7. c a r a c t e r í s t i c a s d e a l g u n o s i s ó t o p o s p a r a u s o i nt r aa r t i c u l a r
r adioisótopo vida media ( d í a s ) emisión má x. energía de penetr ación tejidos
r adiación ( M e V ) blandos (mm)

p r o m e d i o m á x i m o
Itrio 90 2,7 Beta 2,2 3,6 11

Renio 186 3,7 Beta + rayos gamma 0,98 1 3,7
Erbio 169 9,5 Beta + gamma 0,34 0,3 1,0
Disprosio 165 140 minutos Beta + rayos gamma 1,30 1,3 5,7
Samario 153 1,95 Beta + rayos gamma 0,70 0,7 2,5
Fósforo 32 14 Beta 2,2 7,9
Modificado de: Menkès CJ. Tratamiento local en reumatología. En: Chalem F, Campos J, Esguerra R, Chalem
P, eds. Tratado de Medicina Interna. Bogotá: Celsus Editores; 2005: 2023-2028.
[306]
Glucocorticoides
ta b l a 2 7. 8 . d o s i s a p r o x i m a d a s d e intraarticulares secundarios a un proceso inflamatorio
r a d i a c i ó n i nt r aa r t i c u l a r crónico o a hemartrosis a repetición. Después de la inyec-
articul ación d o s i s MB q (mCi) ción del isótopo radiactivo, se inyecta por la misma aguja
Rodilla 148 – 185 MBq (4 -5 mCi) un glucocorticoide. La articulación tratada se inmoviliza
Cadera 111 MBq (3 mCi) en lo posible 48 horas, con el fin de reducir la migración
Hombro 74 MBq (2 mCi) extraarticular del producto. Debe realizarse siempre una
Codo 74 MBq (2 mCi) consulta previa al procedimiento, con estudio radiológico
Tobillo 74 MBq (2 mCi) de la articulación tratada, un control clínico una semana
Muñeca 74 MBq (2 mCi) después y un control clínico y radiológico algunos meses
MCF 37 MBq (1 mCi) después del procedimiento.8,9 La inyección intraarticular
IFP 18 MBq (0,5 mCi) del isótopo también podría hacerse utilizando un control
MBq = megabequerelios mCi = milicurios ultrasonográfico, aunque no se disponen hasta la fecha
MCF = metacarpofalángica de publicaciones suficientes al respecto.
IFP = interfalángica proximal
Sinoviortesis isotópicas en artritis
reumatoide y osteoartritis
Son muchos los artículos publicados que sustentan
la utilidad de los isótopos en la artritis reumatoide, con
rico de alteraciones del crecimiento, no documentadas mejoría del dolor en reposo, el dolor con el ejercicio y la
hasta el momento. Al igual que con los glucocorticoides, rigidez después del reposo.6,8-10,35 Los estudios realiza-
se puede presentar una reacción inflamatoria aguda al- dos en osteoartritis, principalmente de rodilla, muestran
gunas horas después de la inyección. En caso de reflujo también buenos resultados con mejoría del dolor y la rigi-
del isótopo en el sitio de la inyección y de acumulación dez.24,35 Los estudios histológicos en artritis reumatoide
del mismo en la piel, se puede presentar una radionecro- han demostrado reducción de los infiltrados inflamato-
sis cutánea, que sana difícilmente y que puede requerir rios y de la hiperplasia de las capas de sinoviocitos, así
tratamiento con un injerto de piel.3,29-34 como la generación de una densa capa de tejido fibroso
en reemplazo de la membrana sinovial.36
Algunos aspectos técnicos de las
sinoviortesis isotópicas Sinoviortesis isotópicas en artropatía hemofílica
Deben respetarse las normas para la aplicación de Los numerosos estudios publicados demuestran re-
sustancias intraarticulares (tabla 27.1). Después de reali- ducción en el número de hemartrosis, disminución de la
zar una punción y una evacuación de la articulación, se limitación funcional y ahorro en las dosis de factores de
realiza una artrografía que permite verificar la posición la coagulación, que son altamente costosos y son utili-
de la aguja dentro de la articulación. La artrografía es in- zados en la prevención y el tratamiento de los episodios
dispensable para el tratamiento de cualquier articulación, de hemartrosis. Obviamente, la inyección del isótopo
con excepción de la rodilla. Para esta última, sin embar- intraarticular debe ir precedida por la infusión del fac-
go, se recomienda la verificación con fluoroscopia en los tor específico para evitar una hemartrosis posterior al
casos en los cuales se sospeche la existencia de tabiques procedimiento.25,37
[307]
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28
antim al ár icos
José Félix Restrepo S.
L a cloroquina y la hidroxicloroquina son 4-aminoqui-

nolonas que se utilizan en el tratamiento de las enferme-
mente, y el promedio de absorción para una dosis de 200
mg de hidroxicloroquina varía entre 1,9 y 10 horas.3
dades reumáticas, especialmente de la artritis reumatoide La mayor parte del medicamento absorbido se excreta
y el lupus eritematoso sistémico, desde principios de los en la orina sin ningún cambio, y una pequeña porción se
años cincuenta; son los únicos antimaláricos que se uti- metaboliza. Aproximadamente, el 8% se puede encontrar
lizan en la práctica clínica diaria. Difieren entre sí úni- en las heces. Pequeñas cantidades de cloroquina se pueden
camente por la sustitución de un grupo hidroxietil por encontrar en el plasma, los eritrocitos y la orina, incluso, 5
un etil en el aminonitrógeno terciario de la cadena lateral años después de la última dosis.4 Se ha propuesto que los
de la cloroquina (figura 28.1). La hidroxicloroquina es la niveles séricos óptimos para la hidroxicloroquina están
más prescrita en los Estados Unidos; en Latinoamérica entre los 700 y los 2.100 ng/ml para la artritis reumatoide,
se utiliza más la cloroquina, posiblemente, por las limi- sin que se haya establecido definitivamente el rango.
taciones económicas de nuestros países.
Estos medicamentos se derivan de la corteza del árbol M ec a nismo de acción
peruano de la quina. Los agentes activos, la cinconina El mecanismo de acción de estos medicamentos es
y la quinina, fueron aislados por Pelletier y Caventau desconocido. Se ha propuesto que tanto la cloroquina
en 1820.1 Posteriormente, se desarrollaron la cloroqui- como la hidroxicloroquina incrementan el pH en las va-
na y la hidroxicloroquina con el ánimo de minimizar
la toxicidad por antimaláricos. En 1959, Hobbs et al.2 Cl N
reconocieron que el tratamiento prolongado con estos

fármacos inducían toxicidad retiniana, lo que condujo a HN -R
una disminución importante de su uso. Derivados 4 - aminoquinolonas
Fa r m acocinétic a Cl N Cl N
La farmacocinética de ambas sustancias se caracteriza

por su extensa acumulación en los tejidos, con grandes C2 H5 C2 H 4 OH
HN CH (CH 2 )3 N HN CH (CH2 )3 N
volúmenes de distribución, lo cual las lleva a tener vida Cloroquina CH3
C2 H5
Hidroxicloroquina CH 3
C2 H5
media prolongada. Las células mononucleares tienen

mayor concentración que los neutrófilos. Se localizan
intracelularmente en los lisosomas y, también, alcanzan Cl N
altas concentraciones en los tejidos pigmentarios del ojo. OCH 3
Para alcanzar niveles estables en el plasma se necesitan 3 HN CH (CH 2 ) 3 N(C 2 H 5 ) 2
a 4 meses, aproximadamente, lo cual puede explicar su Quinacrina

CH3
acción terapéutica retardada.2 Se absorben rápidamente Fi g u ra 2 8 . 1 . Composición química de la cloroquina y la

después de la administración oral en 74%, aproximada- hidroxicloroquina.
[311]
cuolas intracelulares y alteran el proceso de degradación asesinas naturales y la formación de complejos inmunes.
de las proteínas por las hidrolasas ácidas de los lisosomas, Se ha observado un efecto benéfico hipolipemiante con el
el ensamblaje de las macromoléculas en los endosomas uso de estos medicamentos principalmente en pacientes
y las modificaciones postraslacionales de proteínas en el con lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide.12,13
aparato de Golgi, todo lo cual conduce a una interferencia Por su mecanismo de acción tan diverso (tabla 28.1), y
con el procesamiento antigénico en los macrófagos y otras probablemente diferente a otros medicamentos induc-
células presentadoras de antígenos. Los compartimentos tores de remisión, estos fármacos pueden complementar
citoplasmáticos ácidos se requieren para que la proteína a otros en la terapia combinada de la artritis reumatoide
antigénica sea digerida y se acople con las cadenas alfa y y de otras enfermedades autoinmunes.
beta del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH)
de clase II. Como resultado, los antimaláricos disminuyen Ef e c t o s s e c u n d a r i o s
la formación de los complejos de proteínas del CMH y los La mayor toxicidad de los antimaláricos es la retino-
péptidos antigénicos que se requieren para estimular a patía que, aunque es un evento poco frecuente, puede al-
los linfocitos T CD4+ y se produce una disminución en la terar la agudeza visual (figura 28.2). La hidroxicloroquina
respuesta inmune contra los péptidos autoantigénicos.5 parece ser menos tóxica que la cloroquina para la retina14;
En algunos trabajos se ha documentado la disminu- sin embargo, el tema es materia de debate.
ción significativa de la IL-10 en pacientes con artritis reu- La mayoría de los estudios que demuestran la mayor
matoide de reciente comienzo, tratados con ciclosporina toxicidad de la cloroquina respecto a la hidroxicloroquina
más hidroxicloroquina.6 En un estudio de Karres et al. se comparan trabajos antiguos que emplean dosis altas de
demostró el potente efecto antiinflamatorio de la cloro- cloroquina.15 En nuestros países latinoamericanos es muy
quina sobre la síntesis de las citocinas proinflamatorias importante considerar los costos del tratamiento y, sin
(IL-1β, TNF-α e IL-6) inducida por las endotoxinas, lo duda, la cloroquina es muchísimo mas económica que la
cual sugiere que esta medicación puede ser útil no sólo hidroxicloroquina.
en enfermedades con inflamación crónica como la artri- Al compararlas con otras drogas modificadoras de
tis reumatoide, sino también en la inflamación inducida la enfermedad, tienen la menor toxicidad y son menos
por bacterias.7 También se ha demostrado en estudios in costosas en el monitoreo de la enfermedad. En un me-
vitro la inhibición de la producción de citocinas, como taanálisis de 66 estudios con medicamentos de segunda
el interferón γ, el TNF-α y la IL-6, inducida por la fi- línea, se demostró que los antimaláricos y el metotrexate
tohemaglutinina, los lipopolisacáridos o ambos en las eran los menos tóxicos y las sales intramusculares de oro,
células mononucleares de sangre periférica, al ponerlas las más tóxicas.16 En 940 pacientes estudiados entre 1985
en contacto con la cloroquina o la hidroxicloroquina.8 y 1993 sólo se documentó un caso de retinopatía proba-
Otros han demostrado la inducción de apoptosis en cé- ble/posible, por lo cual los autores sugirieron practicar
lulas endoteliales humanas in vitro, lo cual podría ser un un examen oftalmológico completo al inicio y, luego,
índice de la disminución de la angiogénesis.9 La acción anualmente o dos veces por año; sin embargo, no hay
de estos medicamentos se ha estudiado en macrófagos de consenso entre reumatólogos, oftalmólogos generales y
ratones10 en los que se demuestra su acción inhibitoria oftalmólogos especialistas en retina acerca de cómo se
sobre la liberación de ácido araquidónico, eicosanoides,
TNF-α y de IL-1β. También inhibe la quimiotaxis y la
fagocitosis de los polimorfonucleares. Se ha demostrado
in vitro la protección del cartílago del daño inducido por
las prostaglandinas.
La acción sobre el ácido araquidónico es mayor con la
cloroquina y la quinacrina y, menor con la hidroxicloro-
quina. Su acción sobre la IL-1β y el TNF-α es mayor con
la quinacrina y, menor con la cloroquina. Estos medica-
mentos también pueden disminuir la inflamación en la
piel por un efecto fotoprotector atribuible a la absorción
de la luz ultravioleta, a una modificación de una respuesta
anormal de los tejidos a tal radiación11, lo cual podría
explicar la mejoría que experimentan los pacientes con
lupus y lesiones cutáneas. Otros efectos sobre la función Fi g u ra 2 8 . 2 . Maculopatía en “ojo de buey”. Se observa el centro
hiperpigmentado rodeado de un halo hipopigmentado que
inmune son la disminución de la formación de receptores compromete el área de la fóvea, característico de la toxicidad por
de membrana en los linfocitos, la inhibición de las células antimaláricos, más por cloroquina que por hidroxicloroquina.
[312]
Antimaláricos
T a b l a 2 8 .1 . M e c an i s m o d e a c c i ó n d e l o s ant i m a l á r i c o s
M e c an i s m o E f e c t o
Se acumulan en las vacuolas intracelulares, incrementan el pH y alteran Interfiere con el procesamiento antigénico en macrófagos y otras células
el proceso de degradación de proteínas por las hidrolasas ácidas presentadoras de antígenos
Disminuyen la formación de complejos del CMH y péptidos antigénicos
Disminuyen la producción de citocinas (IL-1, IL-6, TNF-a, IL-10, interferón g)
Inhiben la actividad de la fosfolipasa A2 y C Disminuyen la producción de leucotrienos y prostaglandinas, con la consecuente
disminución de la fagocitosis y la quimiotaxis
Actúan sobre las células endoteliales Inducen la apoptosis
Disminuyen la angiogénesis
Absorben la luz ultravioleta o modifican la respuesta a la misma Disminuyen la inflamación de la piel
por los tejidos Efecto fotoprotector
Mejoría de las lesiones cutáneas
Unión al ADN, intercalándose entre los pares de bases Estabiliza el ADN inhibiendo su desnaturalización
Bloquea el fenómeno de las células LE
debe vigilar y diagnosticar la toxicidad ocular por la hi- pus eritematoso sistémico; se encontró que la incidencia
droxicloroquina.17 La retinopatía como tal es extremada- era muy baja en los pacientes con examen oftalmológico
mente rara a las dosis que se utilizan estos medicamentos: normal al inicio de la terapia y que por tanto se puede
5 mg/kg por día para la cloroquina y 6 mg/kg por día utilizar de manera segura durante los primeros seis años
para la hidroxicloroquina. El mayor riesgo de toxicidad si la dosis no ha excedido los 6,5 mg/kg por día. Después
ocular parece ser la dosis acumulada mayor de 800 g y la de este tiempo, se recomienda un examen oftalmológico
edad mayor de 70 años. Una dosis superior a 6-6,5 mg/kg anual.21 Como método de tamizaje algunos recomiendan
de hidroxicloroquina, particularmente en pacientes con la prueba de Amsler (figura 28.3) o la modificada de Ams-
función hepática y renal anormal, puede incrementar el ler, que examina el campo visual central y puede practicar
riesgo de toxicidad retiniana.18,19 el médico familiar del paciente. El electrorretinograma y
En una publicación reciente de un grupo mexicano
sobre los factores asociados con la retinopatía inducida
por la cloroquina, se demostró que la dosis diaria pro-
medio, la dosis diaria ajustada al peso corporal magro
y el antecedente de queratopatía eran los factores más
importantes para predecir el desarrollo de retinopatía.20
Sugieren, también, que la dosis para la cloroquina debe
ajustarse a 3 mg/kg de peso magro o menos para dismi-
nuir la posibilidad de desarrollar toxicidad ocular.
A los pacientes que estén recibiendo cloroquina o hi-
droxicloroquina se les debe pedir que informen cuanto
antes cualquier síntoma visual que presenten, especial-
mente, si tienen dificultad para observar rostros com-
pletos, fotofobia, disminución de la visión nocturna o
pérdida de la visión periférica. La meta de la monitori-
zación de la hidroxicloroquina es detectar la toxicidad
retiniana de manera temprana y que sea eventualmente
reversible. Si no hay factores de riesgo, se recomienda un
examen oftalmológico computarizado del campo visual
central cada 6 a 12 meses, el cual examina la sensibili- Fi g u ra 2 8 . 3 . Rejilla de Amsler: se evalúan los 10 grados centrales
dad de la retina en el centro de la mácula, lugar donde de la mácula, donde visión es mejor. Se realiza con la mejor
iluminación posible y la corrección para cerca si el paciente la
se inicia la toxicidad por estos medicamentos y donde, utiliza. Debe evaluarse independientemente cada ojo. Se le pide al
eventualmente, se podrían detectar alteraciones retinia- paciente que la coloque a 30 cm, que fije la vista en el punto central
y se le pregunta si observa las cuatro esquinas de la cuadrícula; si
nas precoces. percibe alguna línea distorsionada o levantada, o si observa alguna
El riesgo de toxicidad retiniana irreversible se estudió “mancha” dentro de la cuadrícula, se considera que existe una
patología macular.
en 335 pacientes con artritis reumatoide y 191 con lu-
[313]
el electrooculograma pueden ser anormales en las fases sión borrosa, fotofobia o halos visuales que, usualmente,
tardías y no son útiles en la detección temprana de la toxi- desaparecen en varias semanas y no hay que confundir-
cidad. La angiografía con fluorescencia puede mostrar los con la toxicidad retiniana. Sin embargo, como ya se
cambios pigmentarios pero no es tan sensible como un mencionó anteriormente, la queratopatía es un factor de
buen examen oftalmoscópico de la retina con biomicros- riesgo para desarrollar retinopatía; por ello, en estos casos
copía con lente y oftalmoscopia indirecta; está indicada debemos ajustar la dosis o suspender los medicamentos
únicamente en casos con patología macular preexistente sospechosos.20 Otros efectos secundarios que se han in-
al inicio del tratamiento. Las fotos a color de la mácula formado con esta medicación23 son los gastrointestinales,
son prácticas para el seguimiento de los pacientes.22 los neuromusculares, las discrasias sanguíneas, la toxici-
En resumen, la evidencia actual sugiere que la retino- dad cardíaca, la psoriasis pustular24 y otras alteraciones
patía por hidroxicloroquina es extremadamente rara si de la piel (tabla 28.2).
se utilizan los medicamentos a las dosis recomendadas; La unión de la cloroquina a la melanina ocasiona una
cuando se presenta, usualmente es reversible, especial- decoloración negro-azulosa de la piel, el pelo y las uñas
mente cuando los cambios maculares están empezando. (figura 28.4). Entre el 10% y el 25% de los pacientes que
Los antimaláricos pueden depositarse inicialmente en reciben antimaláricos a largo plazo desarrollan pigmen-
la córnea, lo que puede dar lugar a síntomas como vi- tación en la cara, el paladar duro, el cuello, los miembros
T a b l a 2 8 . 2 . E f e c t o s s e c u n d a r i o s d e l o s ant i m a l á r i c o s
O f ta l m o l ó g i c o s Neuromusculares
Disminución de la agudeza visual Disminución de los reflejos

Fotofobia Convulsiones
Disminución de la visión nocturna Dificultad para la acomodación
Pérdida de la visión periférica Cefalea
Dificultad para enfocar Insomnio
Visión nublada Movimientos involuntarios
Halos alrededor de la luz Lasitud
Retinopatía Reacción miasteniforme
Escotomas Confusión mental
Pérdida del reflejo de la córnea Nerviosismo o irritabilidad
Polineuropatía
Polirradiculoneuropatía
Psicosis tóxica
gastrointestinales discrasias sanguíneas
Indigestión Leucopenia
Diarrea Agranulocitopenia
Náuseas Anemia aplásica
Vómito
Pérdida de peso
Disminución del apetito
piel y mucosas órganos de los sentidos
Coloración negro-azulosa de piel, pelos y uñas Ototoxicidad

Pigmentación en cara, paladar duro, cuello y miembros inferiores Acúfenos
Prurito Pérdida de la agudeza visual neurosensorial
Eritrodermia Disfunción vestibular
Alopecia
Fotosensibilidad
Erupciones liquenoides
Anhidrosis
Atrofia cutánea
Cambios de la uña
Blanqueamiento del cabello
Ampollas en la boca
[314]
Antimaláricos
Fi g u ra 2 8 . 5 . Pigmentación
facial por la cloroquina.
F igur a 28.4. Cambios de la uña por la cloroquina.
inferiores, especialmente, en la cara anterior de las pier- T a b l a 2 8 . 3 . En f e r m e d a d e s r e u m á t i c a s e n l a s q u e s e
nas, y los miembros superiores25 (figura 28.5). La pig- h an u t i l i z a d o l o s ant i m a l á r i c o s
mentación de la piel puede oscurecerse con la exposición Artritis reumatoide

a la luz ultravioleta. La pigmentación, generalmente, se Artritis reumatoide juvenil
resuelve al suspenderse el tratamiento; paradójicamente Lupus eritematoso sistémico
pueden inducir blanqueamiento de los pelos del cuero Lupus juvenil
cabelludo y de la cara. Cerca del 3% de los pacientes que Dermatomiositis
reciben antimaláricos tienen que descontinuar el trata- Dermatomiositis infantil
miento por reacciones cutáneas adversas.14 Fascitis eosinofílica
Se ha informado ototoxicidad con sordera y acúfenos Artropatías seronegativas
con la cloroquina. Recientemente se presentó un caso de Osteoartritis erosiva
pérdida de la agudeza visual neurosensorial reversible con Condrocalcinosis
la hidroxicloroquina en una paciente de 34 años después
de 5 meses de recibir esta medicación.26 En pacientes con
sospecha de cardiomiopatía por antimaláricos debe con- mento de primera línea y de mantenimiento en pacientes
siderarse la biopsia endomiocárdica con fines diagnóstico con artritis reumatoide. 30 En algunos estudios31 se ha
y terapeútico.27 demostrado que la hidroxicloroquina es menos tóxica,
pero igualmente menos efectiva que la cloroquina. En
Uso clínico estudios abiertos se ha demostrado una eficacia de los
Se han utilizado con buena efectividad en diversas antimaláricos del 60% al 70%, y una capacidad de inducir
enfermedades reumáticas como el lupus eritematoso sis- remisión completa o mejoría mayor del 75% en el 28% de
témico, la osteoartritis erosiva28, las artritis seronegativas, los pacientes con artritis reumatoide.32
la artritis reumatoide juvenil, la fascitis eosinofílica, la Peña evaluó la cloroquina y la hidroxicloroquina en 76
dermatomiositis juvenil, la artritis por depósito de cris- pacientes con artritis reumatoide por un periodo de dos
tales de pirofosfato de calcio y el sindrome de Sjögren29, años. Los parámetros utilizados para evaluar la respuesta
entre otros (tabla 28.3). fueron la clínica, el factor reumatoide, la radiología y los
efectos colaterales. La respuesta clínica fue buena en 39
Artritis reumatoide (51%), regular en 28 (36%) y nula en 9 (13%). Se observó,
Los antimaláricos se han utilizado más ampliamente también, en el mismo periodo detención de las lesiones
en la artritis reumatoide; por tanto, es de la que se ha radiológicas en 12 pacientes (15%). Los efectos colaterales
obtenido la mayor experiencia respecto a sus beneficios que se presentaron fueron náuseas, vómitos y diarrea en
y efectos secundarios. algunos pacientes.33 Sin embargo, un análisis de ocho
En un estudio a 5 años que comparó la eficacia de estudios aleatorizados y controlados del efecto de la clo-
la hidroxicloroquina con la de la D-penicilamina, el roquina y la hidroxicloroquina sobre la progresión de las
aurotiomalato sódico y el auranofin; como las otras la lesiones radiológicas en la artritis reumatoide, demostró
hidroxicloroquina resultó ser tan efectiva como medica- que estos dos medicamentos tienen mínimo efecto, si es
[315]
que tienen alguno, sobre la progresión de las erosiones la terapia triple tuvieron una eficacia del 80% comparada
o la destrucción articular ocasionada por la artritis reu- con el 40% de los del grupo de sulfasalazina-hidroxiclo-
matoide.34 roquina y con el 38% de los que recibieron metotrexate
En la actualidad, la mayoría de pacientes con artritis como único medicamento. La toxicidad no se incrementó
reumatoide están siendo tratados con varios medicamen- en el grupo de terapia triple y los fármacos fueron tan bien
tos para tratar de inactivar la enfermedad. Casi siempre tolerados como el metotrexate solo. La hidroxicloroquina
utilizamos un antiinflamatorio no esteroide o asociado puede disminuir la toxicidad ocasionada por los gluco-
a una o más agentes modificadores del curso de la artri- corticoides al disminuir sus efectos hiperlipémicos.13
tis reumatoide (DMARD, del inglés, disease modifying En conclusión, los antimaláricos cloroquina e hidroxi-
anti-rheumatic drugs). Al tener a disposición diferentes cloroquina son medicamentos que han demostrado ser
DMARD, es importante seleccionar adecuadamente el eficaces en la inducción de la remisión de la artitis reu-
tratamiento para cada paciente, conocer su farmacocinéti- matoide, y, especialmente, en combinación con otros
ca, su mecanismo de acción y los efectos secundarios, y la DMARD, con un margen terapéutico seguro. Actual-
posibilidad de que la asociación con otros medicamentos mente, son un componente frecuente de los esquemas te-
pueda aumentar la eficacia sin incrementar su toxicidad. rapéuticos combinados y su interacción con metotrexate
Todos los DMARD actualmente en uso clínico han de- y sulfasalazina es aditiva. Hay que seleccionar muy bien
mostrado en estudios cortos de 36 a 48 semanas, aleatori- el paciente, hacerle los controles clínicos, especialmen-
zados y controlados, que son más efectivos que el placebo te el examen oftalmológico inicial y el seguimiento con
para controlar la inflamación y mantener o mejorar la exámenes paraclínicos cuando se requiera con el fin de
capacidad funcional. obtener su máxima eficacia con pocos o ningún efecto
La utilidad de la cloroquina y la hidroxicloroquina en secundario indeseable. Constituyen una opción terapéu-
la artritis reumatoide, asociadas con otros tratamientos tica buena y segura para la artritis reumatoide.
en terapia combinada, ha sido comprobada en diversos
estudios. La asociación de hidroxicloroquina con meto- Lupus eritematoso
trexate se comparó en un estudio de seis meses de dura- Se ha documentado la utilidad de los antimaláricos en
ción de 40 pacientes con artritis reumatoide asignados el lupus discoide y el efecto benéfico se observa en pocas
al azar para recibir 200 mg/día de hidroxicloroquina o semanas. En pacientes con lupus cutáneo subagudo, tam-
placebo (20 pacientes) o hidroxicloroquina más 7,5 mg bién se ha observado buena respuesta. En el lupus sisté-
semanales de metotrexate (20 pacientes). Se analizaron mico hay mejoría de las artralgias, la fiebre, los síntomas
seis variables clínicas, cinco pruebas de laboratorio y un constitucionales y, especialmente se utiliza como agente
estudio radiológico. Todas las variable clínicas y dos de ahorrador de glucocorticoides. También se ha observado
laboratorio fueron influenciadas positivamente por la su efecto benéfico en el tratamiento del dolor torácico y
terapia combinada durante los seis meses del estudio. de las manifestaciones cutáneas como el brote en alas de
También hubo menor progresión radiológica en el grupo mariposa del lupus agudo. En algunos casos, la combi-
de terapia combinada, lo cual sugiere que la combinación nación de hidroxicloroquina con quinacrina demostró
de la hidroxicloroquina con el metotrexate es más potente beneficios en el tratamiento del lupus discoide crónico y
que la hidroxicloroquina en el tratamiento de la artritis en el mantenimiento de la remisión de la enfermedad con
reumatoide.35 No sólo es más favorable la combinación compromiso de órganos importantes.
de estos dos medicamentos en la inducción de la remisión En pacientes controlados con hidroxicloroquina, el
de la enfermedad reumatoide activa, sino que la hidroxi- retiro de la terapia puede ocasionar recaída de la enfer-
cloroquina, como fármaco único, es capaz de mantener medad.39
la remisión por tiempos prolongados.36 Se ha informado mejoría en el perfil de las lipoproteínas
En otro estudio de 88 pacientes se demostró que la con el uso de los antimaláricos, especialmente, en pacientes
asociación de metotrexate con cloroquina era más efecti- que reciben glucocorticoides o con síndrome nefrótico e
va que el metotrexate con placebo. Todos los parámetros hipercolesterolemia secundaria. Se ha documentado que
medidos excepto el dolor mostraron mejoría. Los efectos la cloroquina inhibe la síntesis de colesterol por diferentes
adversos fueron un poco mayores en el grupo de tera- mecanismos, entre ellos, el aumento de la actividad de la
pia combinada pero este hallazgo no fue significativo.37 reductasa de HMG-CoA, la estimulación de la actividad
La combinación de hidroxicloroquina, sulfasalazina y de los receptores LDL y su efecto sobre la ciclasa 2,3 oxi-
metotrexate fue más efectiva que el metotrexate solo o doescualeno-lanesterol. Varios estudios han demostrado
la combinación de hidroxicloroquina y sulfasalazina en disminución del colesterol total, los triglicéridos y el coles-
un estudio controlado y aleatorizado de dos años en que terol LDL tanto en pacientes que reciben glucocorticoides
participaron 102 pacientes.38 Los pacientes que recibieron como en los que no los reciben.
[316]
Antimaláricos
Otro efecto benéfico de los antimaláricos es la profi- (psoriasis, espondilitis anquilosante) y la osteoartritis
laxis sobre los eventos tromboembólicos. Se ha demos- erosiva47 entre otras. En el tipo de osteoartritis con com-
trado, en estudios abiertos y controlados, que el uso de la promiso inflamatorio importante y lesiones erosivas en
hidroxicloroquina antes y después de una intervención manos, se ha utilizado y se ha observado un mejor y más
quirúrgica, previene la trombosis venosa de las piernas rápido control de los síntomas y del progreso de la en-
y el tromboembolismo pulmonar. En el lupus también se fermedad.
ha visto un efecto benéfico de la hidroxicloroquina en la
prevención de eventos trombóticos venosos y arteriales y Antimaláricos y embarazo
se ha postulado que esto ocurre por inhibición de la agre- Con respecto a su utilización en el embarazo, la Food
gación plaquetaria, su efecto inmunomodulador al dismi- and Drug Administration de los Estados Unidos cataloga
nuir la actividad de los anticuerpos antifosfolípido, y su la hidroxicloroquina en el grupo C, es decir, que no se
capacidad de reducir la actividad del lupus o disminuir puede descartar el riesgo; no hay estudios en humanos
los factores aterogénicos como la hipercolesterolemia. y, en animales, los resultados para riesgo fetal han sido
positivos o sin riesgo alguno. Sin embargo, los beneficios
Condrocalcinosis potenciales pueden justificar su riesgo potencial. La hi-
En un estudio controlado que comparaba la hidroxi- droxicloroquina atraviesa la placenta y la concentración
cloroquina con un placebo en pacientes con condrocalci- fetal es del 50% con respecto a la de la madre. La toxicidad
nosis de más de tres meses de evolución, se observó una del medicamento sobre la madre y el feto es escasa. Los
disminución en el número de articulaciones inflamadas antimaláricos, específicamente la hidroxicloroquina, se
en 17 pacientes tratados con hidroxicloroquina. Sin em- utilizó con éxito en un estudio de 33 mujeres embara-
bargo, estos hallazgos requieren confirmación y más estu- zadas con lupus.48 Otros investigadores también la han
dios para considerarla como alternativa terapéutica.40 utilizado durante el embarazo sin observar efectos se-
cundarios.49 En otro estudio de 21 niños hijos de madres
Síndrome de Sjögren que tomaron hidroxicloroquina o cloroquina durante el
En esta enfermedad, los antimaláricos se han utiliza- embarazo, no se observaron lesiones oftalmológicas.50
do especialmente para el tratamiento de las manifestacio- Más recientemente, en un estudio de 90 mujeres y
nes del aparato locomotor (artralgias, artritis, mialgias) 133 embarazos, que recibían hidroxicloroquina en dosis
y de los síntomas constitucionales, al igual que para la de 200 mg dos veces al día (122 embarazos) o 200 mg
sequedad ocular y de la mucosa oral. La velocidad de se- por día (11 embarazos), se compararon con 53 mujeres
dimentación globular y los niveles de inmunoglobulinas control con 70 embarazos que tenían enfermedad similar
suelen disminuir con el tratamiento.41,42 pero que no recibían hidroxicloroquina. Los resultados
apoyaron los hallazgos preliminares de estudios más pe-
Dermatomiositis queños, en el sentido de que es un medicamento seguro
Se ha informado la utilidad de los antimaláricos para durante el embarazo y que, probablemente, debería ser
controlar las manifestaciones cutáneas y como ahorra- continuado durante la gestación en pacientes con lupus
dor de glucocorticoides en pacientes con dermatomiosi- eritematoso sistémico.51
tis para tratar la miopatía. También han demostrado ser No existe información sobre si los antimaláricos afec-
efectivos en los casos con exacerbación de las lesiones tan la fertilidad; aunque pudieran estar contraindicados
cutáneas, y en sujetos con dermatomiositis sin miositis. en la lactancia ya que se eliminan por la leche materna52,
la Academia Americana de Pediatría conceptúa que esta
Dermatomiositis infantil medicación puede utilizarse en madres lactantes.53 No
La hidroxicloroquina es efectiva en el tratamiento de se han informado efectos fetales adversos en diversos
la dermatomiositis infantil cuando existe pobre respuesta estudios durante el embarazo, aunque la mayoría se han
a los glucocorticoides. También, se ha demostrado me- llevado a cabo con exposición del medicamento durante
joría de las manifestaciones cutáneas de la enfermedad el primer trimestre del embarazo.54
e igualemte se considera como medicamento ahorrador En conclusión, no hay consenso sobre si los antimalá-
de glucocorticoides.43 ricos se pueden utilizar con seguridad durante el embara-
zo; sin embargo, si una paciente se encuentra controlada
Otras enfermedades reumáticas de su enfermedad y queda embarazada, podríamos op-
Existen informes de los beneficios clínicos de estos tar por dejar la medicación, sobre todo en pacientes con
agentes en otras enfermedades reumáticas o del tejido lupus, ya que existe cada vez más evidencia de que los
conectivo como el lupus eritematoso sistémico infantil44, efectos adversos sobre el feto están ausentes. Obviamente,
la fascitis eosinofílica45, las artropatías seronegativas46 este tipo de decisión debe tomarse con el concurso de la
[317]
madre y del padre, poniéndoles de presente los estudios perlipidemia, principalmente en pacientes que reciben
previos para que tomen parte activa en la decisión de glucocorticoides, o también como profilácticos contra
continuar con la medicación durante la gestación. eventos tromboembólicos. Si bien son medicamentos
eficaces y seguros, son importantes los controles perió-
Conclusiones dicos orientados a la detección precoz de anormalidades
Los antimaláricos son medicamentos de acción lenta y visuales, en especial, la retinopatía tóxica; por tanto se
dado su amplio mecanismo de acción se han utilizado por recomienda la evaluación y el control de los factores de
muchos años para el tratamiento de diversas enfermeda- riesgo, las pruebas de función renal y hepática, un control
des inflamatorias, especialmente la artritis reumatoide y oftalmológico indispensable cada 6 a 16 meses y cualquier
el lupus eritematoso sistémico. Además, han demostrado hallazgo clínico que alerte sobre la posibilidad de efectos
su papel como coadyuvantes en el tratamiento de la hi- secundarios.
[318]
Antimaláricos
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S67-9.
[320]
29
agentes
modificadores
del cur so de la artritis reum atoide
y otr as entidades relacionadas
América G. Uribe
Sergio M.A. Toloza
Graciela S. Alarcón
Introducción el metotrexate es el DMARD de uso más frecuente.1,2 La

En los últimos años se ha reconocido que la destruc- misma encuesta fue aplicada también a reumatólogos
ción articular en la artritis reumatoide es un proceso que hispanoamericanos coautores de este libro y se constató
comienza tempranamente y que, una vez que ocurre, que el uso de estos compuestos todavía ocupa un lugar
progresa de manera casi inexorable. Debido a ello y a la importante en el tratamiento de la artritis reumatoide y,
aparición de nuevos compuestos y de terapias biológicas, por ello, se incluyen en este capítulo (tabla 29.2).
la manera como se aborda el tratamiento del paciente con
artritis reumatoide ha cambiado significativamente. Es Sa les de oro
necesario identificar en cada paciente, desde el inicio de Historia. El uso de las sales de oro en pacientes con en-
la enfermedad, los probables factores de mal pronóstico, fermedades reumatológicas data de los años 1920, cuando
tales como el número de articulaciones persistentemente se utilizaron para el tratamiento de los síntomas articu-
inflamadas, la presencia de factor reumatoide (FR) o de lares de las enfermedades infecciosas; en 1935, Forestier
marcadores de inflamación [velocidad de sedimentación describió su efecto benéfico en 550 pacientes con diversos
globular (VSG) acelerada o niveles elevados de proteína diagnósticos, artritis reumatoide entre ellos.3
C-reactiva]. Si se identifican factores de mal pronóstico, Farmacología y estructura. Las preparaciones de oro
el tratamiento debe ser más enérgico que si éstos no se utilizadas en la práctica clínica contienen oro elemental
encuentran presentes. monovalente (Au+) unido a moléculas orgánicas (figura
En este capítulo se incluyen los agentes modificadores 29.1). El aurotiolamato sódico y la aurotioglucosa (com-
del curso de la artritis reumatoide (DMARD, del inglés puestos hidrofílicos) se administran por vía parenteral;
disease modifying anti-rheumatic drugs) que se encuen- se absorben rápidamente y alcanzan niveles plasmáticos
tran en uso actualmente. En la preparación para este ca- máximos dentro de las primeras dos horas. Su excreción
pítulo llevamos a cabo una encuesta informal entre los se realiza principalmente por vía renal y, en menor me-
reumatólogos de nuestro centro de trabajo y constatamos dida, por las heces. El auranofín (compuesto lipofílico)
el uso limitadísimo de las sales de oro (oral y parente- se administra por vía oral; su absorción y excreción de-
ral) y de la D-penicilamina; ello se puede apreciar en penden de la dosis utilizada (20% a 30% de absorción
la tabla 29.1. Esta encuesta no incluyó los antimaláricos en dosis mayores de 6 mg). Las sales de oro tienen un
dado que estos compuestos no habían sido considerados amplio volumen de distribución, 85% del compuesto se
para este capítulo; por lo tanto, es difícil comparar los acumula en médula ósea, hígado, ganglios linfáticos, piel
datos obtenidos con los reportados recientemente en la y cortical del hueso; más del 90% del compuesto circula
literatura. Coincidimos, sin embargo, en reconocer que unido a proteínas.4
[321]
T a b l a 2 9 .1 . U s o d e DM A RD * ( % ) p o r l o s r e u m at ó l o g o s T a b l a 2 9 . 2 . U s o d e DM A RD * ( % ) p o r r e u m at ó l o g o s
d e l a D i v i s i ó n d e In m u n o l o g í a C l í n i c a y R e u m at o l o g í a l at i n o a m e r i c an o s †
d e l a Un i v e r s i d a d d e A l a b a m a , e n B i r m i n g h a m † DM A RD S o l o En T o ta l
DM A RD S o l o En T o ta l c o m b i nac i ó n
c o m b i nac i ó n con otros
con otros DM A RD
DM A RD Sales de oro
Sales de oro Oral 0,0 0,0 0,0
Oral 0,0 0,0 0,0 Parenteral 1,2 1,8 3,0
Parenteral 0,4 0,2 0,6 D-penicilamina 0,2 1,3 1,5
D-penicilamina 0,0 0,1 0,1 Minociclina 0,0 0,4 0,4
Minociclina 0,7 0,2 0,9 Sulfasalazina 4,0 13,2 17,2
Sulfasalazina 1,1 5,4 6,5 Metotrexate 29,9 34,8 64,7
Metotrexate 55,4 39,5 94,9 Leflunomida 6,4 6,9 13,3
Leflunomida 2,0 0,8 2,8
*Agentes modificadores del curso de la artritis reumatoide (del inglés, Disease
* Agentes modificadores del curso de la artritis reumatoide (del inglés, Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs); † Treinta y un reumatólogos hispanoamericanos
Modifying Anti-Rheumatic Drugs); † Doce reumatólogos en práctica académica con coautores de este libro, en prácticas asistencial y privada, con un volumen
un volumen total de 2.000 pacientes con artritis reumatoide, aproximadamente. total de 7.000 pacientes con artritis reumatoide, aproximadamente.
S
40%) y trombocitopenia (1%-3%). Es de notar que, aunque
CH2 OAc
infrecuentes, las manifestaciones hematológicas pueden
Au O S Au P(C 2H5) 3
ser graves y aun fatales, a pesar de contarse con mejores
R S Au S R OAc recursos terapéuticos que en décadas previas. Las reaccio-
OAc nes vasomotoras (reacción nitritoide) se manifiestan con
Au
OAc = CH C 3 hipotensión, sudoración y pérdida de conciencia; son de
S
cuidado en pacientes con enfermedad aterosclerótica o en
ancianos en quienes aumenta la posibilidad de un evento
F i g ur a 29.1. Estructura química de las sales de oro: izquierda,
arterial oclusivo. Finalmente, las sales de oro pueden oca-
complejo polimérico de oro (por ejemplo, aurotiomalato de sodio,
aurotioglucosa); derecha, auranofín. sionar manifestaciones adversas en el tracto respiratorio
que pueden ser letales: bronquiolitis obliterante o bron-
Mecanismo de acción. Las sales de oro, probablemente, quiolitis obliterante con neumonía organizada, pneumo-
interactúan con los grupos sulfhidrilos de las proteínas. Se nitis por hipersensibilidad y alveolitis intersticial.
ha demostrado una reducción en la cantidad de comple- Consideraciones terapéuticas y seguimiento. Éstas se
jos inmunes circulantes y en los niveles séricos de factor detallan en la tabla 29.3. No deben usarse las sales de oro
reumatoide e inmunoglobulinas totales en pacientes con durante el embarazo o la lactancia.
artritis reumatoide tratados con estos agentes.5,6
Eficacia clínica. La utilidad clínica de las sales de oro D -penicil a m in a
ha sido demostrada en estudios aleatorios, doble ciego, Historia. La eficacia de la D-penicilamina en el tra-
en comparación con placebo o con otros DMARD.4,7 La tamiento de la artritis reumatoide fue documentada en
respuesta clínica se observa, por lo general, dentro de los estudios llevados a cabo durante los años 1960 y 1970,
primeros tres meses. Debido a sus efectos adversos y a la posterior a que se reportara la capacidad de la misma
pérdida de su eficacia8, menos del 50% de los pacientes para disociar los puentes disulfuro del factor reumatoide
permanecen en crisoterapia por más de cinco años; 60% de tipo IgM (inmunoglobulina M).9
de los casos que suspenden las sales de oro lo hacen de- Farmacología y estructura. La penicilamina es un
bido a sus efectos adversos. análogo de la cisteína y existe en dos formas isoméricas:
Toxicidad y efectos adversos. Los efectos adversos, D- y L-; sólo la primera es de uso clínico (figura 29.2).
por lo general, son leves y ocurren en los primeros 12 La molécula posee un grupo sulfhidrilo que capta ca-
meses; la mayoría de ellos responden a una disminución tiones metálicos (actividad quelante) e interactúa con
en la frecuencia de su administración o a un ajuste en la otros grupos sulfhidrilos localizados en proteínas séricas
dosis. Las manifestaciones más frecuentes son las mu- o tisulares, razón por la cual comparte varios efectos bio-
cocutáneas (75%), las renales (10%) y las hematológicas: lógicos con las sales de oro. Su absorción oral es rápida y
granulocitopenia, anemia aplásica (0,5%), eosinofilia (5%- varía entre el 40% y el 70%; se alcanzan concentraciones
[322]
Agentes modificadores del curso
de la artritis reumatoide
Ta b l a 2 9 . 3 . C o n s i d e r ac i o n e s t e r a p é u t i c a s y p o s o l o g í a d e l a s s a l e s d e o r o
Sa l e s d e o r o d e u s o pa r e nt e r a l*
Dosis de prueba: 10 y 25 mg, separadas por una semana

– De tolerarse las dosis de prueba, administrar 50 mg por semana hasta alcanzar el efecto terapéutico o se presente toxicidad
– Una vez alcanzada la dosis acumulada de 1.000 mg, disminuír la frecuencia en la aplicación a cada 2-4 semanas
– Seguimiento†: hemograma y examen de orina cada 1-2 semanas durante las primeras 20 semanas de tratamiento y posteriormente antes de cada otra
aplicación
Sa l e s d e o r o d e u s o o r a l
– Dosis recomendada‡: 3 mg dos veces al día

– Seguimiento†: hemograma y examen de orina cada 4-12 semanas
* Raramente se ha usado más de 50 mg (100 mg) en una sola aplicación; el paciente debe permanecer 30 minutos en el consultorio para comprobar la
ausencia de reacciones adversas inmediatas.
† Modificado de las recomendaciones del American College of Rheumatology, ACR.94
‡ Dosis mayores de 9 mg al día se asocian con mayor intolerancia gástrica.
con hipersensibilidad al medicamento y son tratadas con

antihistamínicos; las tardías incluyen lesiones eritemato-
CH 3 H sas descamativas en los pliegues cutáneos, posiblemente,
relacionadas con deficiencia de zinc, y transtornos aso-
SH C C COOH ciados con la maduración anormal de colágeno y elastina.
El efecto adverso más importante sobre la médula ósea
CH 3 NH 2 es la trombocitopenia; con menor frecuencia ocurren
anemia aplásica, aplasia de la serie roja e hipogammag-
lobulinemia, manifestaciones que potencialmente pue-
F igur a 29.2. Estructura química de la D-penicilamina.
den ser fatales. La presencia de bronquiolitis obliterante
y el síndrome reno-pulmonar son infrecuentes. Entre el
10% y el 20% de los pacientes presentan proteinuria que
puede progresar a síndrome nefrótico si el tratamiento
séricas máximas dentro de las primeras tres horas de su continúa; la hematuria microscópica es, por lo general,
ingestión. Su excreción es predominantemente renal.10 benigna e infrecuente.
Mecanismo de acción. La D-penicilamina posee efec- Consideraciones terapéuticas y seguimiento. El trata-
tos antioxidantes y quelantes, lo cual le permite inhibir la miento se inicia con una dosis de 250 mg que se aumenta
actividad de diversas enzimas leucocitarias con actividad de 125 a 250 mg cada 4 a 10 semanas. La mayoría de los
lítica tales como la mieloperoxidasa y diversas colage- pacientes responden a una dosis de 500 a 750 mg al día, y
nasas y proteasas. Se ha demostrado el efecto inhibidor la dosis máxima es de 1.000 mg al día. Al obtenerse una
de la D-penicilamina sobre la proliferación linfocitaria, respuesta clínica adecuada se puede instituír una tera-
así como la disminución en la producción de factor reu- pia intermitente, por ejemplo, una semana por mes. Este
matoide de tipo IgM por linfocitos B y la producción de medicamento debe tomarse una hora antes o dos horas
interleucina 2 (IL-2) por linfocitos T cooperadores.11 después de los alimentos; los antiácidos o preparaciones
Eficacia clínica. Debido a que la dosis debe ser incre- que contengan hierro deben administrarse de seis a ocho
mentada gradualmente, el efecto terapéutico se observa horas después de su ingestión. El seguimiento es similar
sólo varios meses después de iniciado el tratamiento. Su al de las sales de oro.14
administración reduce los síntomas articulares y la sen-
sación de fatiga, incrementa los niveles de hemoglobina Mi n o c i c l i n a
y disminuye los títulos de factor reumatoide, las concen- Historia. El uso de las tetraciclinas en la artritis
traciones séricas y articulares de complejos inmunes y la reumatoide data de finales de los sesenta al postularse
VSG.12 Este medicamento no ha demostrado retardar la la etiología infecciosa de la enfermedad, en particular,
progresión radiográfica de la artritis reumatoide. por micoplasmas.15 El interés en el uso de estos agentes
Toxicidad y efectos adversos. Los efectos adversos disminuyó como consecuencia de un estudio negativo,
ocurren, en general, durante los primeros dos años de aunque pequeño, de Skinner et al. La utilidad clínica de
tratamiento; sin embargo, disminuyen a partir de los 18 las tetraciclinas resurgió en los años 1990 al demostrarse
meses.13 Las reacciones cutáneas tempranas se asocian sus efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores.
[323]
Farmacología y estructura. La minociclina es un de- ras. Con menor frecuencia se presentan diarrea, elevación
rivado sintético de la tetraciclina (figura 29.3). Se absor- de las enzimas hepáticas con disfunción hepática o sin
be rápidamente en el tracto gastrointestinal y alcanza ella -más probable en pacientes que reciben dosis altas de
concentraciones plasmáticas máximas, junto con niveles minociclina-, hipersensibilidad, hiperpigmentación de
apreciables en el líquido sinovial, dentro de las primeras piel y uñas, leucocitosis, atipia linfocitaria, insuficiencia
dos horas de su ingestión. Este compuesto entra a la cir- renal y síndromes autoinmunes.
culación enterohepática donde es metabolizado; la vía de Consideraciones terapéuticas y seguimiento. La dosis
eliminación es renal y biliar. La vida media aproximada es usual es de 100 mg dos veces al día; en ancianos, se inicia
de 15 horas, pero se prolonga en presencia de insuficiencia con 50 mg dos veces al día, incrementándola si se tolera.
renal y hepática. No hay pautas formales para su seguimiento, pero se re-
Mecanismo de acción. Las propiedades antiinflama- comienda obtener un hemograma y química sanguínea
torias de las tetraciclinas se deben al bloqueo de la fosfo- basal para saber el funcionamiento renal y hepático. La
lipasa A2 y la consecuente disminución en la síntesis de absorción de la minociclina se retarda con los alimentos
prostaglandinas y leucotrienos, así como a la disminución o medicamentos que contienen cantidades considerables
de la producción de óxido nítrico. Sus propiedades inde calcio, aluminio, magnesio y hierro. Debido a que la
munomoduladoras incluyen la supresión de la quimio- minociclina altera la actividad de la protrombina, se debe
taxis y la disminución de la actividad fagocítica de los vigilar y reajustar la dosis de anticoagulantes orales; a
leucocitos, así como una reducción en la proliferación las usuarias de anticonceptivos orales se les aconseja un
y la activación linfocitaria y de células sinoviales. Las método adicional de control de la natalidad ya que la
tetraciclinas inhiben también el funcionamiento de co- minociclina disminuye el efecto de los mismos. No se
lagenasas y metaloproteasas, posiblemente, protegiendo recomienda el uso de minociclina -y de tetraciclinas, en
el cartílago articular; algunos de estos efectos se asocian general- durante el embarazo y la lactancia, así como en
con la actividad quelante de las mismas, por ejemplo, niños menores de seis años, ya que produce alteraciones
calcio, zinc.16 en el desarrollo del esqueleto fetal y dentario.
Eficacia clínica. Su eficacia se ha demostrado en
cuatro estudios aleatorios, controlados con placebo o Sulfa sa l a zina
en comparación con otro dmard, por ejemplo, con Historia. La posible utilidad clínica de la sulfasalazina
hidroxicloroquina17-21, al mejorar el estado funcional, data de 1942.23 El estudio negativo de Sinclair y Duthie24
el número de articulaciones dolorosas e inflamadas, la y el advenimiento de los glucocorticoides y otros agentes
actividad de la enfermedad y disminuir la rigidez matu- como las sales de oro y la D-penicilamina, contribuyeron
tina, la VSG y los niveles séricos de proteína C reactiva. a que se perdiera el interés en su uso; este resurgió cua-
Este compuesto no ha demostrado retardar la progresión tro décadas más tarde con los estudios de McConkey y
radiográfica de la artritis reumatoide.22 los de otros autores.25-29 La sulfasalazina ocupa un lugar
Toxicidad y efectos adversos. El porcentaje de pacien- prominente en el tratamiento de la artritis reumatoide,
tes que suspenden la minociclina por efectos adversos va- particularmente en Europa.
ría del 6% al 12,5%. Las náuseas, probablemente debidas Farmacología y estructura. Luego de su ingestión, se
a irritación gástrica, son el efecto más común; les siguen absorbe en el intestino delgado; ~30% de la dosis entra
la cefalea y el vértigo de etiología vestibular y de mayor a la circulación enterohepática; en el colon se absorbe
importancia en los ancianos, por causar caídas y fractu- aproximadamente 10%-30%. 30 La porción restante es
F i g ur a 29.3. Estructura química de la minociclina. Fi g u ra 2 9 . 4 . Estructura química de la sulfasalazina

(superior) y sus derivados (inferior izquierda, ácido 5-
aminosalicílico e inferior derecha, sulfapiridina).
OH O OH O COOH
OH HO
O
11 1
10 12 C N=N SO 2 NH
N
9 2
NH 2
8 3
7 6 5 4 OH
COOH
R7 R 6 OH H R5 H N(CH 3 ) 2 HO
H2N SO 2 NH
N
NH 2
[324]
modificada por enzimas azoreductasas bacterianas que neral, desaparecen o mejoran sustancialmente al ajustar
liberan sus dos componentes: una sulfonamida (sulfapiri- la dosis. Se debe informar al paciente sobre los posibles
dina) y un componente salicílico (ácido 5-aminosalicílico efectos adversos graves, una reacción hematológica o una
o mesalamina) (figura 29.4). La primera se absorbe en un de hipersensibilidad; éstas pueden ser malinterpretadas
alto porcentaje y es acetilada e hidroxilada en el hígado; el como una enfermedad viral por presentar malestar gene-
fenotipo o la velocidad de acetilación (acetilador lento o ralizado, fiebre y erupciones cutáneas. Si bien raramente
rápido) determina su velocidad de eliminación y su conse lleva a cabo, se ha recomendado la desensibilización
centración plasmática, aunque no parece afectar su efica- de los pacientes.
cia clínica. La mayor parte del ácido 5-aminosalicílico no Los efectos gastrointestinales adversos más frecuentes
se absorbe. La excreción de sulfasalazina y sulfapiridina son anorexia, náuseas, vómito y dispepsia, que ocurren
se realiza mayormente por vía renal, mientras que la del luego de un incremento en la dosis; son más frecuentes en
ácido 5-aminosalicílico se hace por las heces. acetiladores lentos, mujeres y ancianos. Las preparaciones
Mecanismo de acción. El mecanismo exacto de acción con capa entérica o el tratamiento sintomático mejoran
de la sulfasalazina y sus dos componentes se desconoce, la tolerabilidad gástrica.
aunque la evidencia sugiere que tanto la sulfasalazina El efecto hematológico más grave es la neutropenia
como la sulfapiridina son las sustancias biológicamente que ocurre entre el 1 a 5% de los pacientes; por lo general,
activas.31 Es improbable que su efecto antirreumático sea se presenta tempranamente y responde con el retiro del
debido a sus propiedades antibacterianas, ya que otras medicamento. Raramente se presentan agranulocitosis,
sulfonamidas no poseen tal efecto; de igual manera, es linfopenia, trombocitopenia, anemia megaloblástica, ma-
improbable que su efecto antirreumático sea como antifó- crocitosis -por deficiencia de ácido fólico-, hemólisis -más
lico. La sulfasalazina tiene propiedades antiinflamatorias frecuente en pacientes con deficiencia de glucosa 6-fosfato
sobre la síntesis de prostaglandinas, leucotrienos y factor deshidrogenasa-, anemia aplásica e hipogammaglobuli-
activador plaquetario, e inmunomoduladoras: disminu- nemia (mixta o selectiva de IgM, IgA o IgG).
ción de inmunoglobulinas séricas y de factor reumatoi- Los efectos adversos en el sistema nervioso son infre-
de de tipo IgM, alteración de la función de neutrófilos y cuentes (2%); se describen cefalea, mareos, irritabilidad,
linfocitos T, de la proliferación de linfocitos T y B, de la ansiedad, alteraciones en el patrón sueño-vigilia, confu-
unión del factor de necrosis tumoral (TNF, del inglés, sión y crisis convulsivas.
tumor necrosis factor) a su receptor y de la producción de Las reacciones cutáneas ocurren en 10% de los pacien-
IL-1, IL-12 y de IL-16. Otros efectos no inmunológicos tes, aproximadamente. Las erupciones maculopapulares
incluyen la inhibición de la proliferación de fibroblastos generalizadas, en su mayoría pruriginosas, se presentan
y células endoteliales, y la reducción de la síntesis de me- comúnmente dentro de la primera semana de tratamien-
taloproteasas y citocinas sinoviales. to y se relacionan con sensibilización previa. Cuando la
Eficacia clínica. La respuesta clínica se observa dentro erupción se asocia con fiebre, astenia o linfadenopatía,
de las primeras 4 a 10 semanas. La sulfasalazina disminu- se debe suspender el medicamento y considerarse una
ye la VSG, el recuento plaquetario, los índices articula- reacción de hipersensibilidad generalizada. Se han in-
res, la rigidez matutina, la escala del dolor y la actividad formado también fotosensibilidad, reacciones alérgicas
de la enfermedad en pacientes con artritis reumatoide, (urticaria, angioedema), úlceras orales, alopecia difusa,
independientemente de la duración de la misma o de la eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y ne-
presencia de factor reumatoide de tipo IgM. Su utilidad crólisis epidérmica tóxica; de ocurrir estas dos últimas, se
para retrasar la progresión radiográfica de la enfermedad debe evitar la reexposición a la sulfasalazina, o derivados
es comparable a la de otros DMARD.32,33 La sulfasalazina sulfonamídicos como los diuréticos de tipo tiazídicos o
como monoterapia en la artritis reumatoide es tan eficaz sulfonilureas.
como las sales de oro intramuscular, la D-penicilamina, el Las complicaciones pulmonares son raras pero gra-
metotrexate y la leflunomida, y superior a la hidroxicloro- ves; la más común es la neumonitis eosinofílica por hi-
quina, la azatioprina y al auranofín. Recientemente se han persensibilidad, seguida por la alveolitis fibrosante. La
publicado resultados alentadores sobre la experiencia con primera se presenta con disnea, tos, fiebre y pérdida de
su uso en combinación con metotrexate, en terapia triple peso, acompañada por infiltrados bilaterales en la ra-
con metotrexate e hidroxicloroquina, o con metotrexate diografía de tórax; el lavado broncoalveolar con biopsia
y prednisolona.34-36 transbronquial o sin ella resulta útil para el diagnóstico
Toxicidad y efectos adversos. Aproximadamente, 20% de ambas.
a 30% de los pacientes suspenden la sulfasalazina por En pacientes varones se puede presentar infertilidad
sus efectos adversos. La gran mayoría ocurren dentro secundaria a oligospermia, cambios en la morfología ce-
de los primeros tres meses de tratamiento y, por lo ge- lular y disminución de la motilidad de los espermatozoi-
[325]
des; en la mayoría de los casos esto se revierte luego del paraaminobenzoil y glutamil (figura 29.5). La absorción
retiro del medicamento, aunque la morfología anormal de del metotrexate varía según su vía de administración; es
los espermatozoides puede persistir hasta tres meses. Es total por vía endovenosa, casi completa por vía subcutá-
altamente recomendable, por lo tanto, suspender el me- nea o intramuscular y dependiente de la dosis por vía oral.
dicamento tres meses antes de intentar engendrar.37,38 La absorción gastrointestinal del metotrexate no se afecta
Consideraciones terapéuticas y seguimiento. La ta- por la ingestión de alimentos y su biodisponibilidad es
bla 29.4 resume las recomendaciones posológicas y de mayor a dosis de 5 a 25 mg (60%, aproximadamente).
seguimiento de este medicamento. La sulfasalazina está El metotrexate se une en 50% a la albúmina y su prin-
contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a los cipal producto catabólico es el 7-hidroxi-metotrexate.
salicilatos y las sulfonamidas, y debe usarse con cautela en Tanto el metotrexate como el 7-hidroxi-metotrexate son
pacientes con insuficiencia renal o hepática. No se acon- poliglutamilados, principalmente en el hígado; los com-
seja su uso durante el embarazo y la lactancia, aunque puestos resultantes (poliglutamatos de metotrexate) pue-
no se han informado efectos teratogénicos ni deletéreos den permanecer en el compartimiento intracelular por
en embarazadas o en lactantes. La sulfasalazina puede largo tiempo. El metotrexate se excreta por dos vías, la
reducir la absorción de los glucósidos cardíacos (digoxi- renal (la más importante, 80%) y la biliar (20%) y debe ser
na). Este medicamento puede producir una coloración usado con suma precaución en pacientes con insuficiencia
naranja en el sudor y la orina. renal y en aquellos que están siendo dializados (hemo-
diálisis o diálisis peritoneal) dado que los poliglutamatos
Metotr ex ate de metotrexate no son dializables.
Historia. Gubner, en 1951, fue el primero en informar La interacción del metotrexate con otros fármacos
el efecto benéfico de un antifólico (la aminopterina) en se debe al desplazamiento de su unión con la albúmina
pacientes con artritis reumatoide y artritis psoriásica; (salicilatos, por ejemplo) o a la alteración de su elimina-
sin embargo, este informe no fue seguido por el uso te- ción renal (antiinflamatorios no esteroideos); ello puede
rapéutico de éste u otros antifólicos ya que coincidió con potenciar la toxicidad del metotrexate, aunque el signifi-
el advenimiento de los glucocorticoides. Años más tarde, cado de esto es aún más teórico que práctico.
otro antifólico, el metotrexate, fue utilizado por los der- Mecanismo de acción. El metotrexate inhibe la en-
matólogos en el tratamiento de la psoriasis y de la artritis zima dihidrofolato reductasa implicada en la síntesis
psoriásica. Fue a principios de los años ochenta cuando se de novo de las purinas y de las bases pirimidínicas ne-
demostró la eficacia del metotrexate en la artritis reuma- cesarias para la síntesis del ácido desoxirribonucleico
toide y su uso por los reumatólogos para el tratamiento (ADN) y de las proteínas necesarias para la prolifera-
de esta enfermedad se generalizó.39 ción celular, un mecanismo de acción importante en
Farmacología y estructura. El metotrexate es un aná- el tratamiento de enfermedades malignas cuando se
logo del ácido fólico; ambos compuestos son estructural- usan dosis altas. A dosis bajas (5 a 25 mg por semana)
mente similares y comparten las moléculas de pteridinil, su efecto antirreumático parece estar relacionado con
T a b l a 2 9 . 4 . C o n s i d e r a c i o n e s t e r a p é u t i c a s y p o s o l o g í a* d e l a s u l f a s a l a z i na
Esqu e ma habitual
Dosis de inicio: 500 mg al día

– De tolerarse la dosis inicial, proceder a incrementarla (500 mg por semana) hasta alcanzar la dosis de mantenimiento† (2 a 3 g al día)
– En caso de toxicidad leve, reducir la dosis a 1-1,5 g al día e incrementar la dosis 250 mg cada semana hasta alcanzar la dosis efectiva
E s q u e m a a lt e r n o
– Dosis de inicio: 500 mg dos veces al día por cuatro días

– Incrementar a 500 mg por la mañana y 1.000 mg por la noche por los siguientes cuatro días
– A partir del noveno día, administrar 1.000 mg dos veces al día
S e g u i m i e nt o ‡
– Basal: hemograma, química sanguínea (funcionamiento hepático y renal)

– Hemograma y transaminasas cada dos a cuatro semanas por los primeros tres meses y, posteriormente, al menos cada cuatro meses
* Es posible utilizar la presentación en suspensión (250 mg/5 ml) en pacientes con dificultad para deglutir tabletas
† Se recomienda dividir la dosis durante el día para minimizar su toxicidad
‡ Modificado de las recomendaciones del American College of Rheumatology, ACR.94
[326]
T a b l a 2 9 . 5 . M e c an i s m o s d e a c c i ó n
OH COOH d e l m e t o t r e x at e
H H
N CH 2 N CO N CH – Inhibe la enzima dihidrofolato reductasa
N
CH 2 CH 2 COOH – Inhibe la enzima 5-aminoimidazol-4-carboxiamida ribonucleótido (AICAR)
H2 N N N transformilasa, aumentádose la liberación de adenosina en sangre
– La adenosina:
- Disminuye la producción de TNF-α, INFg e IL-6, 8 y 12
NH 2 CH 3 COOH
H - Estimula la producción de IL-10 (potente citocina antiinflamatoria)
N CH 2 N CO N CH
N - Inhibe la adhesión de neutrófilos
CH 2 CH 2 COOH
- Inhibe la proliferación linfocitaria en respuesta a mitógenos
H2 N N N
- Modula la producción de óxido nítrico en células endoteliales
– Antagoniza el receptor de IL-1
F igur a 29.5. Estructura química del ácido fólico (superior) y del – Reduce la actividad de la enzima ciclooxigenasa 2
metotrexate (inferior).
– Disminuye la producción de leucotrienos B4
– Inhibe la proliferación linfocitaria
– Inhibe la producción de inmunoglobulinas
la inhibición de las enzimas distales en la vía metabó-
lica del ácido fólico. Una de estas enzimas, la 5-ami-
noimidazol-4-carboxiamida ribonucleótido (AICAR)
transformilasa40 conduce a un aumento intracelular de
AICAR, un inhibidor competitivo de la enzima ade- Administration, FDA46, y para que el American College of
nosina deaminasa; consecuentemente, se produce un Physicians, ACP47, fijara en 1987 su posición con respecto
aumento de adenosina en sangre, la que interactúa con al uso del mismo en la artritis reumatoide.
receptores transmembrana específicos (A1, A2α, A2β En ensayos clínicos posteriores se demostró que el me-
and A3) localizados en los neutrófilos y se produce un totrexate es comparable a las sales de oro, la azatioprina
incremento de adenosina monofosfato cíclico (AMPc). y la leflunomida48-50, superior a la hidroxicloroquina51,
Este incremento se traduce en potentes efectos antiin- pero menos potente que los nuevos compuestos biológicos
flamatorios debido, por un lado, a la disminución en la (anti-TNF)52-54; sin embargo, en uno de estos estudios54
producción de TNF-α, interferón gamma (INFγ) e IL-6, que incluyó pacientes con artritis reumatoide temprana
8 y 12, y, por el otro, al estímulo en la producción de y en el cual se comparó el etanercept con el metotrexate,
una citocina con potentes propiedades antiinflamatorias se demostró que el etanercept era más efectivo que el me-
(IL-10). In vitro, el metotrexate ejerce un aumento en la totrexate durante los primeros seis meses de tratamiento
expresión genética de IL-10 (por lo tanto, una respuesta pero comparable al metotrexate a los 12 meses. El meto-
de tipo Th2) y actúa como antagonista del receptor de trexate se considera actualmente el DMARD con mejor
IL-1 disminuyendo su actividad. perfil de toxicidad/eficacia ya que tiene menor toxicidad
El metotrexate puede también disminuir la activi- que las sales de oro parenterales y la D-penicilamina,
dad de las enzimas ciclooxigenasa 2 y fosfolipasa A2 y comparable al de la sulfasalazina pero mayor que el de
la producción de leucotrienos B4 (LTB4); estas acciones la hidroxicloroquina.
pueden explicar su potente actividad antiinflamatoria y Además de su uso como DMARD único, se ha de-
su rápido comienzo de acción. Sus propiedades inmuno- mostrado su eficacia en combinaciones que han incluído
supresoras pueden explicarse por su capacidad de inhibir ciclosporina55, sulfasalazina, hidroxicloroquina56 y leflu-
la proliferación linfocitaria y de inducir apoptosis no sólo nomida [un estudio en Norteamérica (US301)50 y dos en
en las células leucémicas sino también en los linfocitos Europa (MN301 y MN302)]29,57 y, más recientemente, con
activados y las células sinoviales (in vitro). otros compuestos tales como los anti-TNF (etarnecept,
Finalmente, otros efectos del metotrexate incluyen su infliximab y adalimumab)58-60, el anti-IL-1-ra (anakin-
propiedad de inhibir la producción de inmunoglobulinas ra)61 y el tacrolimus62.
-aunque, paradójicamente, a dosis bajas puede producir El metotrexate disminuye la progresión radiográfica
lo contrario- incluido el factor reumatoide de tipo IgM. de la enfermedad, retardando, por lo tanto, la aparición
Estos efectos se resumen en la tabla 29.5. de erosiones; sin embargo, ello no fue convincentemente
Eficacia clínica. La eficacia del metotrexate se demos- demostrado en los estudios iniciales de los años 1980 ya
tró en cuatro ensayos clínicos de corta duración41-44; estos que se incluyeron pacientes con artritis reumatoide de
estudios sirvieron de base para el metaanálisis de Tugwell larga duración; en contraste, en estudios más recientes
et al.45, para su aprobación en 1986 por la Food and Drug (metotrexate y leflunomida o etanercept e infliximab) se
[327]
T a b l a 2 9 . 6 . E f e c t o s a d v e r s o s e n ò r g an o s y s i s t e m a s r e l a c i o na d o s c o n e l u s o d e d o s i s b a j a s d e
m e t o t r e x at e e n p a c i e nt e s c o n a r t r i t i s r e u m at o i d e
Ga s t r o i nt e s t i na l H e m at o l ó g i c o N e u r o l ó g i c o M ú s c u l o - e s q u e l é t i c o
• Estomatitis o úlceras orales* • Macrocitosis‡ • Cefalea‡ • Exacerbación de síntomas articulares‡

• Dispepsia, anorexia* • Citopenias‡ • Mareo‡ • Osteopatía‡
• Náuseas, vómito* • Alteraciones neurocognitivas‡
• Dolor abdominal* • Convulsiones‡
• Diarrea* • Encefalopatía‡
• Sangrado gastrointestinal‡ • Diabetes insípida‡
• Elevación de transaminasas*† • Demencia‡
• Fibrosis†‡ • Neuropatía‡
• Cirrosis†‡
P u l m o na r R e p r o d u c t i v o Ca r d i o va s c u l a r M u c o c u tá n e o
• Neumonitis intersticial aguda† • Abortivo/muerte fetal‡ • Aumento de homocisteína* y • Erupciones cutáneas varias* †
• Fibrosis intersticial‡ • Anomalías congénitas‡ predisposición a aterosclerosis y • Alopecia‡
• Edema pulmonar no cardiogénico‡ • Síndrome de aminopterina‡ eventos vasculares oclusivos§ • Queratosis actínica‡
• Pleuritis, derrame pleural‡ • Dermatofitosis‡
• Nodulosis pulmonar‡ • Cáncer de piel‡
• Nodulosis‡
T r ac t o u r o g e n i ta l N e o p l a s i a s In f e c c i o n e s
• Disfunción eréctil‡ • Linfomas†‡ • Gérmenes comunes y

• Ginecomastia‡ • Leucemias‡ oportunistas, principalmente‡
• Enfermedad de Peyrone‡ • Cáncer de pulmón‡
Tipos de estudios en los que se informa los efectos adversos en pacientes tratados con dosis bajas de metotrexate:
* ensayos clínicos controlados; † estudios longitudinales u observacionales; ‡ informes de casos; § concepto teórico
demostró claramente este efecto, aunque su eficacia fue plemento con ácido fólico o la administración parenteral
menor que la de los agentes biológicos y comparable a del compuesto; esto último requiere confirmación.
la de la leflunomida.39 Hepatotoxicidad. En 1993, Walker63 mediante una
En estudios controlados y observacionales se ha de- encuesta a miembros del American College of Rheuma-
mostrado que los pacientes suspenden con menor fre- tology, ACR, determinó que uno de cada 1.000 pacientes,
cuencia el metatrexate que los otros DMARD como las aproximadamente, que recibían metotrexate por cinco
sales de oro, la D-penicilamina y la leflunomida. Es pro- años desarrollaban hepatotoxicidad; los factores de riesgo
bable que esta curva haya cambiado, ya sea por un mayor identificados en ese estudio fueron la edad avanzada, la
suplemento con ácido fólico y mayor exposición a este duración y la dosis acumulada del compuesto. Subsecuen-
medicamento o por la introducción de nuevas terapéuti- temente, West64, en un estudio independiente, identificó
cas en la artritis reumatoide, disminuyendo la exposición la presencia de diabetes mellitus como un factor de riesgo
a la misma. Por lo general, son los efectos adversos y no la adicional de hepatotoxicidad. Se han descrito diversos
falta de eficacia o efectividad clínica del metotrexate los cambios anatomopatológicos por el uso de metotrexate,
que determinan que se suspenda el medicamento. desde esteatosis hasta fibrosis hepática. En la tabla 29.7 se
Toxicidad y efectos adversos. Los efectos adversos aso- indica la conducta que se debe seguir ante la presencia de
ciados con el uso de metotrexate se resumen en la tabla cambios histopatológicos hepáticos según la clasificación
29.6. A continuación se describen los más importantes de Roenigk.65
clínicamente y más frecuentes. Es de notar que ni las concentraciones séricas ni las
Tracto gastrointestinal. Las manifestaciones gastro- hepáticas de metotrexate predicen hepatotoxicidad. Es
intestinales ocurren aproximadamente en 70% de los por ello que en 1994 un comité establecido por el ACR,
pacientes, durante los primeros meses de tratamiento e luego de revisar la literatura existente y la información
incluyen anorexia, náuseas, diarrea y dispepsia. También suministrada por la compañía productora de metotrexa-
suelen observarse úlceras orales dolorosas o estomatitis; te en ese entonces, delineó las recomendaciones para la
el 10% de los pacientes suspende el medicamento por esta evaluación y seguimiento de los pacientes que reciben
razón. Estos síntomas pueden mitigarse mediante el su- este medicamento 66; estas recomendaciones han sido
[328]
cuestionadas por más de un grupo de reumatólogos, par- T a b l a 2 9 . 7. R e c o m e n d a c i o n e s p a r a
ticularmente, en los últimos dos años.67-70 Sin embargo, l a e va l u a c i ó n y e l s e g u i m i e nt o d e l
hasta la fecha no han sido reemplazadas. En la tabla 29.7 m e t o t r e x at e e n a r t r i t i s r e u m at o i d e *
se resumen. In i c i a l m e nt e
En el año 2001, Van Ede71 describió que la presencia * Hemograma completo (con recuento plaquetario)
de polimorfismos del gen de la enzima metileno-tetrahi- * Niveles séricos de transaminasas, albúmina,
dro-folato reductasa (MTHFR), como el que ocurre en fosfatasa alcalina, bilirrubina total y directa, y creatinina
la región C677T, en el cual la alanina es sustituída por * Niveles séricos de ácido fólico y vitamina B12
la valina en el codón del nucleótido 677, conlleva a una * Serología para hepatitis B y C
mayor frecuencia de efectos adversos por metotrexate, al * Radiografía de tórax y pruebas de función pulmonar†
abandono del mismo por síntomas gastrointestinales y * Biopsia hepática sólo si el paciente tiene los siguientes factores de riesgo:
a elevación de las enzimas hepáticas. Este polimorfismo - historia de ingestión crónica de alcohol
parecería tener mayor valor que la falta de suplemento con - elevación persistente de transaminasas
ácido fólico para predecir la aparición de efectos adversos, - evidencia de infección crónica por hepatitis B, C o ambas
sobre todo los hepáticos. S e g u i m i e nt o ( d e b e r e a l i z a r s e c a da 6 a 8 s e m ana s )
Aparato respiratorio. El daño pulmonar puede apare- * Hemograma completo (con recuento plaquetario)
cer en cualquier momento luego del inicio de metotrexate; * Niveles séricos de transaminasas, albúmina y creatinina
sin embargo, Alarcón en 199772 identificó, en un estudio * Se indica biopsia hepática si se documenta lo siguiente:
multicéntrico los factores de riesgo para su aparición, - en cinco de nueve (si se obtienen cada seis semanas) o en seis de doce
los cuales incluían edad avanzada, compromiso pleuro- (si se obtienen mensualmente) determinaciones, las transaminasas
son anormales (elevaciones superiores al límite superior normal) y no
pulmonar previo (debido a artritis reumatoide), diabetes disminuyen con la reducción de la dosis semanal de metotrexate, o con
mellitus e hipoalbuminemia. Los criterios para el diag- el retiro de un posible agente hepatotóxico (AINE), o
nóstico de compromiso pulmonar agudo (neumonitis) - una disminución de la albúmina sérica (<3,4 g/dl o 34 g/L)
por metotrexate se presentan en la tabla 29.8. en pacientes con artritis reumatoide bien controlada
Hematológicos. Se han descrito citopenias de distinta * Si la biopsia hepática muestra un:

magnitud en 25% de los pacientes tratados con metotrexa- - Grado I, II o IIIA de Roenigk‡, se continúa el metotrexate y se
te, las cuales se relacionan con la depleción de folatos; controlan los niveles séricos de transaminasas (vide supra)
el uso concomitante de otros antifólicos como trimeto- - Grado IIIB or IV de Roenigk‡, se suspende el metotrexate
prim-sulfametoxazol o la presencia de insuficiencia renal * Se suspende el metotrexate en aquellos pacientes con anomalías
aumentan significativamente este riesgo. En el caso de persistentes en las pruebas hepáticas (vide supra) o en los que
se indica una biopsia hepática pero que se niegan a ella
citopenias graves debe administrarse leucovorina; para
las leves se puede reducir la dosis del medicamento o * Las condiciones que requieren continuo seguimiento y
administrarse ácido fólico. vigilancia incluyen: mielosupresión, fibrosis hepática y cirrosis,
Linfomas. Estas neoplasias se han descrito en asocia- fibrosis pulmonar y neumonitis; † Sólo si se justifica clínicamente;
ción con metotrexate; sin embargo, en la artritis reuma- ‡ I: Normal; II: Infiltración grasa moderada a grave; IIIa: Fibrosis
toide, la enfermedad en sí confiere un mayor riesgo para el portal leve; IIIb: Fibrosis portal moderada a grave; IV:Cirrosis
desarrollo de estas neoplasias; por lo tanto, resulta difícil
definir la participación del metotrexate en su génesis. La
aparición de linfomas se relacionaría con la gravedad de pacientes tratados con metotrexate a diferencia de los
la artritis reumatoide, la inmunosupresión crónica, la que recibieron agentes biológicos. Los factores de riesgo
predisposición genética y la infección latente por el virus identificados en este estudio fueron edad avanzada, sexo
de Epstein-Barr. masculino y un bajo nivel educativo. Es importante men-
Durante los últimos 20 años, de un total de 2.000 cionar, sin embargo, que estas neoplasias suelen mejorar
pacientes tratados con metotrexate en nuestro centro, luego de suspender el metotrexate.
hemos encontrado linfomas en seis casos (0,3%), dos de Infecciones. Aun cuando inicialmente se pensó que
ellos tenían un linfoma asociado con el virus de Epstein- la administración de metotrexate aumentaba el riesgo de
Barr, mientras que el otro paciente tuvo un linfoma tipo infecciones, particularmente las postoperatorias, esto no
B (rico en células T)73. Más recientemente, en un estudio ha sido corroborado en dos estudios recientes que inclu-
conducido en Wichita, Kansas, y que incluyó 18.572 pa- yeron pacientes sometidos a distintos procedimientos
cientes con artritis reumatoide, Wolfe74 investigó la fre- ortopédicos.75,76
cuencia de linfomas de acuerdo con el tipo de tratamiento Consideraciones terapéuticas y seguimiento. El me-
recibido y se detectaron sólo 29 casos de linfomas (0,16%); totrexate puede administrarse por vía oral o parenteral
la proporción estandarizada de incidencia fue menor en (intramuscular o subcutánea). Antes de iniciar el tra-
[329]
tamiento, el paciente debe recibir consejería acerca del Ta b l a 29. 8 . C r i t e r i o s d i ag n ó s t i c o s pa r a
consumo de alcohol, el cual debe evitarse por completo. d a ñ o o t o x i c i d a d p u l m o na r a s o c i a d o
Cuando se usa por vía oral, es preferible que se admi- c o n e l u s o d e m e t o t r e x at e *
nistre en una sola toma; sin embargo, si causa molestias C r i t e r i o s m ayo r e s
gastrointestinales se puede administrar en dosis divididas 1. Evidencia histopatológica de neumonitis por

-sobre todo en aquellos pacientes que toman más de 10 hipersensibilidad (sin evidencia de microorganismos)
mg por semana- o parenteralmente. La dosis inicial ha- 2. Evidencia radiográfica de infiltrados pulmonares intersticiales o alveolares
bitual es de 7,5-10 mg por semana, la cual se incrementa 3. Hemocultivos negativos (en paciente febril) y cultivo de
gradualmente cada cuatro a seis semanas hasta alcanzar esputo inicial negativo para microorganismos
una dosis de 25 mg por semana; algunos reumatólogos Criterios menores
prefieren comenzar con dosis mayores, cosa que no re- 1. Disnea de ocho semanas de duración
comendamos. Algunos pacientes pueden requerir una 2. Tos no productiva
dosis mayor de metotrexate; en ellos, la administración 3. Saturación de O2 <90% respirando aire ambiental en la evaluación inicial
parenteral es una opción viable ya que aumenta la bio- 4. Capacidad de difusión de dióxido de carbono <70% del predicho según
disponibilidad del medicamento y, en principio, las dosis la edad
altas se toleran adecuadamente.77,78 5. Recuento de glóbulos blancos <15.000 por mm3

En estudios llevados a cabo en nuestra institución se * Neumonitis “definitiva”: criterio mayor 1 ó 2, o criterio mayor
ha demostrado que el suplemento de ácido fólico dismi- 3 más tres de los cinco criterios menores; neumonitis “probable”:
criterios mayores 2 y 3 más dos de los cinco criterios menores
nuye la incidencia de efectos adversos en mucosas, apa-
rato gastrointestinal y médula ósea, sin alterar la eficacia
clínica; sin embargo, esta medida, generalmente, se ha Tabl a 29.9. Consideraciones a d i c i o na l e s en
adoptado en las Américas pero no en Europa, aunque esto p a c i e nt e s c o n a r t r i t i s r e u m at o i d e q u e r e c i b e n
está cambiando.79 De hecho, esto ha sido corroborado en m e t o t r e x at e
los estudios de metotrexate y leflunomida.50, 57 – El paciente debe ser informado y educado sobre la abstinencia absoluta
En el ensayo clínico conducido por van Ede AE,80 se de alcohol
demostró que en los pacientes con artritis reumatoide – El uso concomitante de ácido fólico es siempre recomendable
tratados con metotrexate y suplemento de folatos (ácido – Otros antifolatos deben administrarse con mucha precaución (por ejemplo,
fólico, ácido folínico), se presentaron menos elevaciones trimetoprim/sulfametoxazol)
de las enzimas hepáticas, en comparación con los pa- – Tanto el hombre como la mujer deben utilizar medidas anticonceptivas
cientes que recibieron placebo; este efecto benéfico no se antes de recibir metotrexate
acompañó de una disminución en otras manifestaciones – Tanto el hombre como la mujer deben suspender el metotrexate durante
clínicas claramente relacionadas con la depleción de fo- tres meses antes de intentar concebir
latos (síntomas en mucosas y gastrointestinales). Puede – No debe administrarse a mujeres embarazadas

concluirse que el suplemento de ácido fólico (1-5 mg por – La edad así como la dosis acumulada de metotrexate pueden predisponer
día) o de ácido folínico (5 mg por semana), 8-24 horas a toxicidad hepática
después de la toma de metotrexate, es altamente reco- – La toxicidad pulmonar suele ser de aparición súbita y puede aparecer en
mendable para evitar los síntomas relacionados con la cualquier momento
depleción de folatos. – La presencia de infecciones oportunistas, y posiblemente linfomas, deben

Las tablas 29.7 y 29.9 sintetizan las recomendaciones supervisarse continuamente
clínicas del ACR para la evaluación y el seguimiento de

los pacientes que reciben metotrexate, al igual que otras
consideraciones de importancia para su uso en la práctica ción oral, sin que la interfiera los alimentos; posterior-
clínica. mente el fármaco sufre una conversión no enzimática a
su metabolito activo A77 1726, el cual circula en el 100%
Leflunomida unido a proteínas plasmáticas, predominantemente,
Historia. La leflunomida (HR486) fue desarrollada en albúmina. Debido a su fuerte unión con las proteínas,
el laboratorio Hoechst en los años 1980 como un com- su vida media plasmática es prolongada (~15 días, 5-40
puesto capaz de inhibir la proliferación linfocitaria esti- días). La leflunomida se metaboliza en el hígado y 30%
mulada por mitógenos.81 a 40% es eliminada por la vía biliar; dada su circulación
Farmacología y estructura. La leflunomida es un deri- enterohepática puede ser removida fácilmente del cuerpo
vado isoxazólico de bajo peso molecular que no comparte mediante el uso de colestiramina oral. El resto se excreta
relación estructural alguna con otros DMARD (figura por vía renal como ácido trifluoro-metil-anilina-oxaníli-
29.6). Su absorción es del 100% luego de su administra- co. La leflunomida no interactúa significativamente con
[330]
Ta b l a 2 9.10 . M e c an i s m o s d e ac c i ó n d e l a l e f l u n o m i da
O O
– Inhibe la enzima dihidroorato-deshidrogenasa
H C N CF3 N C C C N CF3
– Inhibe las cinasas de tirosina*
H C H
_ – Inhibe la glucosilación de membranas*
N OH HO CH 3
O CH 3 – Inhibe la expresión de moléculas de adhesión y la expresión de quimiocinas
en células endoteliales
– Incrementa la producción de TGF†-b1 (una citocina inmunosupresora)
Leflunomida A77 1726
– Inhibe la actividad de la enzima ciclooxigenasa 2
– Inhibe el factor de transcripción nuclear kB
F igur a 29.6. Estructura química de la leflunomida (izquierda) y su
metabolito A77 1726 (derecha). – Inhibe metaloproteasas, radicales de oxígeno y la capacidad quimiotáctica
de neutrófilos
*Relevancia clínica desconocida en AR; † Factor de crecimiento transformante (del

agentes tales como warfarina, anticonceptivos orales, inglés, Transforming Growth Factor)
hipoglicemiantes orales o AINE.82
Mecanismo de acción. La leflunomida inhibe la enzi-
ma dihidroorato-deshidrogenasa, la cual es clave para la
síntesis de novo de bases pirimidínicas, inhibición que T a b l a 2 9 .1 1 . E f e c t o s a d v e r s o s d e l a l e f l u n o m i d a e n
ocurre durante la fase G1 del ciclo celular; esto conduce a p a c i e nt e s c o n a r t r i t i s r e u m at o i d e
una disminución en la proliferación y la diferenciación de P r ác t i c a c l í n i c a :
los linfocitos T implicados en la patogénesis de la artritis – Cutáneos: erupciones diversas, prurito

reumatoide.81 Otros mecanismos de acción importantes – Gastrointestinales: náuseas, diarrea, vómito, dispepsia, dolor abdominal
de este compuesto se resumen en la tabla 29.10. y elevación de las transaminasas
Eficacia clínica. La eficacia y la tolerabilidad de la le- En s ayo s c l í n i c o s :
flunomida se demostraron inicialmente en dos estudios – Mucocutáneos: erupciones diversas, prurito y alopecia * †
europeos no controlados83,84; en el segundo se demostró – Gastrointestinales: náuseas, diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal
que una dosis de 20 mg tiene mayor eficacia para el tra- y elevación de las transaminasas* †
tamiento de la artritis reumatoide. – Hematológicos: leucopenia*

Posteriormente, se llevaron a cabo tres ensayos clí- – Renales: hipertensión (en pacientes con hipertensión previa) †
nicos multicéntricos, uno en Norteamérica (US301)50 y – Infecciones: respiratorias altas y bajas e infecciones urinarias y otras como
dos en Europa (MN301 y MN302)29,57, y se concluyó que ginecológicas y cutáneas * †
la leflunomida posee un buen perfil de eficacia/toxicidad Reportes de casos :
clínica; en 1998, el medicamento fue aprobado por la – Insuficiencia hepática aguda

FDA para el tratamiento de la artritis reumatoide. En – Vasculitis
estos tres estudios se demostró que la leflunomida es su- – Necrolisis tóxica epidérmica
perior al placebo y de eficacia comparable al metotrexate – Alopecia areata
y la sulfasalazina para mejorar los signos y síntomas de la – Pancitopenia
artritis reumatoide, retardar su progresión radiográfica – Insuficiencia renal aguda con presencia de anticuerpos antimembrana
y clínica y mejorar la calidad de vida de los pacientes; basal glomerulares
estas respuestas se obtienen de forma temprana y se – Neuropatía periférica

mantienen hasta por dos años. En estos estudios se basa
el metaanálisis de Osiri. 85 En las extensiones clínicas *Ensayo clínico US301 y MN302 (leflunomida Vs. metotrexate)
abiertas de los estudios europeos (MN301 y MN302) se † Ensayo clínico MN301 (leflunomida Vs. sulfasalazina)
demostró que las respuestas clínicas se mantienen has-
ta por cinco años y los efectos adversos son similares a
los encontrados en los estudios originales.86 Resultados beneficio adicional al de cada compuesto administrado
similares se demostraron en un ensayo clínico abierto en forma aislada con aceptables tolerabilidad y efectos
a un año denominado relief (del inglés, Rheumatoid adversos; sin embargo, la combinación de leflunomida
arthritis evaluation of leflunomide: further insights into y metotrexate se acompaña de una mayor frecuencia de
its efficacy).87 Además, se ha confirmado que la eficacia reacciones adversas, especialmente, elevaciones de las
y el mantenimiento del tratamiento con este compuesto enzimas hepáticas.89,90
son comparables a los observados con el uso de la sulfa- Toxicidad y efectos adversos. En la tabla 29.11 se re-
salazina y el metotrexate.88 sumen los más frecuentes; es importante señalar que
La leflunomida también se ha utilizado en combina- tienden a perpetuarse en el tiempo dada la vida media
ción con metotrexate e infliximab, demostrando poseer prolongada de la leflunomida. En los últimos años, este
[331]
Ta b l a 2 9 .1 2 . e va l u a c i ó n y S e g u i m i e nt o de los Ta b l a 2 9 .1 3 . Eva l u a c i ó n y S e g u i m i e nt o de los
p a c i e nt e s c o n l e f l u n o m i d a* p a c i e nt e s c o n l e f l u n o m i d a*
En pacientes que reciben leflunomida como monoterapia se recomienda En aquellos pacientes en quienes se observe:
obtener: – Elevaciones de las transaminasas superior a 1 ó 2 veces el límite superior
In i c i a l m e nt e :
normal:
– Transaminasas - Repetir el seguimiento como se indica en la tabla 29.12 (no es necesario

– Hemograma completo (con recuento plaquetario) un cambio en la dosis de la leflunomida)
D u r ant e l o s p r i m e r o s 6 m e s e s d e t r ata m i e nt o : – Elevaciones de las transaminasas de mayor de 2 pero menor de 3 veces el

– Transaminasas mensualmente límite superior normal
– Hemograma completo (con recuento plaquetario) mensualmente - Disminuir la dosis a 10 mg por día y vigilar las transaminasas como se
Posteriormente, cada 2-3 meses, si no se observaron anormalidades: indica en la tabla 29.12; si los niveles de las mismas continúan elevados
se recomienda suspender el tratamiento
– Transaminasas
– Hemograma completo (con recuento plaquetario) – Si las anormalidades en las transaminasas son persistentes o superiores
En pacientes que reciben leflunomida en combinación con metotrexate: en 3 veces el límite superior normal
– Transaminasas y albúmina sérica mensualmente mientras dure el tratamiento - Suspender la droga y comenzar tratamiento de eliminación con
combinado colestiramina como se indica en la tabla 29.14
* Recomendaciones según la compañía productora de leflunomida y el American College *Recomendaciones según la compañía productora de leflunomida y el American College
of Rheumatology, ACR. of Rheumatology, ACR
Ta b l a 2 9 .1 4 . Consideraciones terapéuticas en
p a c i e nt e s c o n a r t r i t i s r e u m at o i d e q u e r e c i b e n
leflunomida
Consideraciones adicionales:
• Utilizarse con precaución en: medicamento ha recibido mucha atención por su asocia-
- pacientes en tratamiento con metotrexate ción con anormalidades en las transaminasas y evidencia
- diálisis (hemodiálisis o diálisis peritoneal); se ha documentado un adicional de hepatotoxicidad. De hecho, ocurren eleva-
incremento en la fracción libre del compuesto activo A77 1726 ciones entre 1,2 a dos veces el límite superior normal de
• Toda mujer que inicie leflunomida debe usar medidas anticonceptivas la enzima hepática alanina-transferasa (ALT) en 14% a
• Contraindicada en: 18% de los pacientes, y tres veces el límite superior nor-
- insuficiencia hepática mal se han observado en 1,5% a 4,4% de los casos: estas
- insuficiencia renal anomalías se presentan durante los primeros seis meses
- hipoproteinemia grave de tratamiento. En el año 2001, tanto la European Agency
- mujeres embarazadas (o que planeen embarazo) for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA,91, como
- mujeres lactando la FDA92, alertaron sobre el riesgo de hepatotoxicidad en
- menores de 18 años* pacientes con artritis reumatoide; esto fue seguido por
- infecciones activas graves una petición pública en marzo del 2002 solicitándose la
- trastornos hematológicos serios (anemia grave, leucopenia, neutropenia remoción de la leflunomida del mercado. Esta solicitud
y trombocitopenia) fue denegada por la FDA93 que, luego de revisar bases
• Puede administrarse una dosis diaria de 10 mg en ancianos o cuando se de datos con un gran número de pacientes con artritis
combina con metotrexate reumatoide tratados con leflunomida, concluyó que la
• La dosis de carga (100 mg por día durante tres días) puede reducirse o insuficiencia hepática aguda por leflunomida es un even-
evitarse del todo si no es esencial una repuesta terapéutica rápida to raro y que existiría una relación con enfermedades
En pacientes que presentan efectos adversos serios mientras reciben mórbidas asociadas y con el uso concomitante de otros
leflunomida o en pacientes que planeen embarazarse (o se hallan compuestos hepatotóxicos. Tanto la ACR como la com-
embarazadas):
pañía farmacéutica productora de la leflunomida han
• Administrar colestiramina, 8 g tres veces por día, por un total de 11 días establecido recomendaciones para su administración,
(verificar que los niveles plásmáticos del medicamento sean menores de las cuales se resumen en las tablas 29.12 y 29.13.
0,02 mg/L en dos determinaciones separadas por 14 días)
Consideraciones terapéuticas y seguimiento. Dada la
En pacientes que desarrollen un efecto adverso menor o una reacción alérgica vida media prolongada de la leflunomida, se debe iniciar
por leflunomida o en pacientes no embarazadas: con una dosis de carga de 100 mg por día durante tres
• Administrar colestiramina, 4-8 g tres veces por día, durante dos o tres días, seguida por una dosis de mantenimiento de 20 mg
días por día; si existe una buena respuesta clínica o hay into-
*Falta de datos (2003) lerancia, se puede disminuir a 10 mg por día. En la tabla
29.14. se resumen las recomendaciones adicionales para
[332]
T a b l a 2 9 .1 5 . C o n s i d e r a c i o n e s t e r a p é u t i c a s e n p a c i e nt e s c o n a r t r i t i s r e u m at o i d e q u e r e c i b e n DM A RD
Sa l e s d e o r o D - p e n i c i l a m i na M i n o c i c l i na S u l fa s a l a z i na M e t o t r e x at e L e f l u n o m i da
Asociación clínica
Insuficiencia renal* ± ± ± ± - -
Insuficiencia hepática* + + ± ± - -
Enfermedad pulmonar + ± + + - +
Trastornos hematologicos* ± ± + ± - -
Infecciones graves + + + ± - -
Hipoproteinemia grave + + + + - -
Poblaciones especiales
Embarazo - - - - - -
Lactancia - - - - - -
Grupos de edad - - - - - -
Menores de 18 años† - - - - + -
Ancianos ± - ± + ± ±
+: uso permitido; ±: usar con precaución (ajustar dosis o seguimiento más estrecho); -: uso contraindicado o no recomendable; *: el uso de sales de oro, D-penicilamina y
sulfasalazina está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal terminal, cirrosis o pancitopenias graves; † el uso de minociclina sólo se restringe en niños menores de 6 años.
el uso de este medicamento y el empleo de la colestira- na y la sulfasalazina tienen un uso limitado; finalmente,
mina, cuando es necesario. aunque la leflunomida tiene probablemente un perfil de
toxicidad/eficacia comparable al del metotrexate, su uso
Conclusiones no se ha generalizado, probablemente por su alto costo.
La tabla 29.15 resume información terapéutica prác- Por cuánto tiempo más el metotrexate seguirá siendo el
tica del uso de los dmard incluidos en el presente dmard de primera elección en el tratamiento de la ar-
capítulo en diversos escenarios clínicos y situaciones tritis reumatoide, es difícil de anticipar. Los avances en
especiales. En la actualidad, el dmard de mayor uso a la investigación básica ciertamente han de contribuir a
nivel mundial es el metotrexate, sea en monoterapia o en que se produzcan cambios importantes en el tratamien-
combinación con otros dmard o con terapias biológi- to de esta y otras enfermedades reumáticas en los años
cas. Las sales de oro y la D-penicilamina se encuentran venideros.
prácticamente en desuso en Norteamérica y la minocicli-
[333]
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30
inmuno-
supr esor es
Rosa L. Chacón Díaz
Isaac Abadí A.
Introducción Ci c l o f o s f a m i d a
Los medicamentos inmunosupresores se han venido Se trata de un agente alquilante, análogo de la mostaza
utilizando de larga data en reumatología, probablemente nitrogenada. Es un fármaco inactivo, cuyo efecto está
aún antes de conocerse con exactitud sus mecanismos de mediado por sus metabolitos activos como la mostaza
acción, y se han usado con la finalidad de restablecer la fosforamida y la aldosfosfamida. La reacción inicial es
respuesta inmune que, en estos pacientes, se encuentra realizada en el hígado, a través del sistema citocromo P450
alterada. para formar los compuestos 4-hidroxiciclofosfamida y
Estos medicamentos pueden o no afectar específi- aldofosfamida (dos compuestos activos) que se difun-
camente los diversos pasos del proceso de la respuesta den del hepatocito al plasma y se distribuyen en forma
inmune; por ejemplo, la ciclofosfamida, el clorambucil general. Estos compuestos no son polares y penetran a
y la azatioprina pueden interferir en la síntesis de ADN, las células por difusión. La aldofosfamida se descompo-
otros como el metotrexate y el micofenolato mofetil, in- ne para producir mostaza fosforamida y acroleína, que
terfieren con la síntesis de nucleótidos; la ciclosporina y son compuestos polares con pobre capacidad de difusión
el tacrolimus afectan la activación de la célula T a través celular y, en el caso de la acroleína, con gran capacidad
de la inhibición de la calcineurina o alteran las señales de producir efectos tóxicos vesicales.
de transducción que siguen a la unión de la interleucina La figura 30.1 demuestra el metabolismo de la ciclo-
2 con sus receptores, alterando el proceso de prolifera- fosfamida. Los compuestos marcados en rojo correspon-
ción celular (rapamicina o sirolimus). Se han diseñado den a metabolitos con poder citotóxico, entre ellos, la
estrategias de mayor especificidad que pueden alterar acroleína que puede causar cistitis hemorrágica, fibrosis
la fase efectora por medio de anticuerpos monoclona- y carcinoma vesical. Estos efectos tienen mayores pro-
les dirigidos contra la acción de citoquinas o diversas babilidades de presentarse cuando el medicamento se
proteínas del sistema del complemento. administra por vía oral y pueden evitarse con hidratación
Sin embargo, estas estrategias de inmunosupresión adecuada y la administración de mesna (mercapto-ácido
han resultado ser herramientas complejas por la estrecha etanesulfónico).
línea divisoria entre los efectos beneficiosos y el riesgo Absorción y distribución. Se obtienen concentraciones
potencial de presentar efectos colaterales que podrían plasmáticas similares luego de la administración oral y en-
poner en peligro al paciente. dovenosa.1 Las concentraciones plasmáticas pico aparecen
Nos disponemos a describir algunos de los inmuno- a la hora de la administración oral; la unión a las proteínas
supresores más utilizados en reumatología y a revisar en es baja (20%), y se distribuye ampliamente en la mayoría
forma breve algunos nuevos medicamentos que se han de los fluidos corporales (alcanza el 50 a 80%).2,3
utilizado en el tratamiento del rechazo de órganos. En la Metabolismo y absorción. El tiempo de su vida media
tabla 30.1 se resumen los inmunosupresores más usados es de 2 a 8 horas. Su actividad alquilante no se detecta
en reumatología. en la mayoría de los pacientes hasta 24 horas después de
[339]
Ta b l a 3 0 .1. fá r m ac o s i n m u n o s u p r e s o r e s u t i l i z a d o s e n R e u m at o l o g í a
F á r m a c o s D o s i s y v í a s d e a d m i n i s t r a c i ó n U s o s
Ciclofosfamida VO: 1-3 mg/kg por día Nefritis lúpica (inducción y mantenimiento), diversos tipos de
VEV: 500-1.000 mg/m2 mensual por 6 meses, granulomatosis de Wegener (oral y endovenosa), vasculitis
luego variable, cada cuatro meses por 18 meses asociada a enfermedad autoinmune
Clorambucil 0,1-0,2 mg/kg por día por VO o EV Enfermedad de Behçet, dermatomiositis refractaria a tratamiento
convencional
Ciclosporina 5 mg/kg por día con o sin metotrexate Artritis reumatoide como agente único o asociado a metotrexate e
hidroxicloroquina; artritis psoriásica, pioderma gangrenoso,
enfermedad de Behçet, vasculitis asociada a ANCA
Tacrolimus VO: 2-3 mg/kg por día Artritis reumatoide resistente a metotrexate; experimentalmente
Existe presentación tópica en dermatomiositis y enfermedad pulmonar, enfermedad de Behçet.
Recientemente la FDA envió una alerta de potencial carcinogénico
(linfomas y cáncer de piel) en jóvenes
Azatioprina VO: 1-2 mg/kg al día En artritis reumatoide aunque no mejor que el metotrexate; nefritis
lúpica como mantenimiento, no de inducción; no es mejor que la
ciclofosfamida; para manifestaciones cutáneas y músculo-esqueléticas
del lupus con la finalidad de disminuir las dosis de glucocorticoides;
miositis con metotrexate o sin él; artropatía psoriásica
Micofenolato mofetil 1 g dos veces al día por 6 meses, Nefritis lúpica proliferativa, estudios en glomerulonefritis membranosa,
luego, 0,5 mg dos veces granulomatosis de Wegener, poliangeítis microscópica;
contradictoria en la escleroderma
Ciclofosfamida de creatinina entre 25 y 50 ml/min, y entre 30 y 50%, en

caso de lesión renal grave.6
Citocromo P450 Interacciones medicamentosas. La administración
simultánea con cimetidina puede incrementar la expo-
4 HidroxiCiclofosfamida 4 CetoCiclofosfamida sición a metabolitos alquilantes y aumentar la toxicidad
medular en modelos murinos.7 El alopurinol incremen-
Oxidación
ta la vida media de la ciclofosfamida8 y la frecuencia de
leucopenia.9
Aldofosfamida Carboxifosfamida Mecanismo de acción. El mecanismo de acción pri-
mario se cumple mediante la alquilación del ADN por
sus metabolitos activos; estos metabolitos cargados en
No enzimático
forma positiva alquilan bases nucleofílicas del ADN,
Moztaza fosforamida + Acroleína
y producen graves alteraciones en la síntesis de ADN
y, finalmente, apoptosis. 2,10 El medicamento afecta
las células de división rápida, altera el ciclo celular y,
F i g ura 30.1. Metabolismo de la ciclofosfamida.
como consecuencia, modifica las respuestas humoral y
celular.11, 12 Produce disminución de las células B y T,
una dosis de 12 mg/kg.4 Se elimina, principalmente, en la la proliferación celular, la producción de anticuerpos y
orina como metabolito inactivo; hasta 10 a 20% se elimina la supresión de la hipersensibilidad retardada a nuevos
como metabolitos como mostaza fosforamida y acroleí- antígenos. Tiene, además, un acentudado efecto en la
na.2-5 No se requieren modificaciones de las dosis ante la función de los linfocitos B, tanto de las células en reposo
presencia de alteración hepática2, 4, 5, aunque el tiempo de como activas.10,12
vida media puede prolongarse hasta 12 horas. Efectos adversos:
En pacientes con compromiso renal puede detectarse • Hematológicos. La ciclofosfamida puede producir
aumento de los niveles de metabolitos activos o de la ciclo- mielosupresión de carácter reversible y el grado de leu-
fosfamida intacta en la orina, lo que sugiere la posibilidad copenia y neutropenia dependiente de la dosis. Luego
de acumulación de metabolitos.2,3 En estos casos, la dosis de la administración endovenosa, el tiempo nadir de los
debe disminuirse 25%, aproximadamente, si se obtienen glóbulos blancos es de 8 a 14 días, con recuperación com-
niveles de creatinina entre 2 y 2,5 mg/dl o depuración pleta a los 21 días.13
[340]
Inmunosupresores
• Infección. Es una complicación que se presenta en Usos en reumatología
forma habitual. De 100 pacientes evaluados, se presentó Múltiples estudios han demostrado la eficacia de la
infecciones serias en 45, de los cuales 33 correspondieron ciclofosfamida en el tratamiento de la nefritis lúpica,15,
a infecciones bacterianas (5 con infecciones múltiples 21-27 y diversos tipos de vasculitis. Con el advenimiento
simultáneas).14 En este trabajo, las infecciones se presen- del uso de inmunosupresores se ha demostrado un mejor
taron generalmente asociadas al nadir de los leucocitos control sobre la mortalidad, la prevención de daño y la
con cuentas celulares menores de 3000/mm3, aunque en calidad de vida1, 12 Felson27 examinó ocho trabajos de 250
el momento de infección el recuento podía ser normal. pacientes con nefritis lúpica que fueron asignados al azar
La mitad de los casos evaluados de infección ocurrió en para recibir prednisona sola, o con ciclofosfamida o aza-
pacientes que recibían en forma concurrente dosis de tioprina. Los pacientes que recibieron inmunosupresores
glucocorticoides menores de 40 mg/d de prednisona o con prednisona tuvieron menos deterioro de la función
su equivalente.14 En fechas recientes, el grupo europeo de renal (p=0,006), y menor riesgo de desarrollar enfer-
nefritis lúpica, luego de seguir durante 41 meses, aproxi- medad renal terminal (p=0,023) o morir de enfermedad
madamente, a 89 pacientes a quienes se les administraron renal (p= 0,024), en comparación con los pacientes que
altas y bajas dosis de ciclofosfamida, estableció que en 15 recibieron prednisona sola. En 1997 Bansal y colabora-
de ellos (10 con dosis altas y 5 con dosis bajas) se presen- dores28 examinaron 19 trabajos de nefritis lúpica, con un
taron 24 episodios de infecciones graves (17 con dosis total de 440 pacientes, que comparaban la evolución con
altas y 7 con dosis bajas).15 prednisona sola, azatioprina sola, azatioprina con predni-
• Trastornos urológicos. La cistitis hemorrágica y el sona, ciclofosfamida oral con prednisona o ciclofosfamida
cáncer de la vejiga son los hallazgos mas comúnmente endovenosa con prednisona, y sus resultados se estable-
informados y están mediados por la presencia de me- cieron como enfermedad renal en fase terminal y muerte.
tabolitos como la acroleína.16 Estos efectos están rela- Cuando se comparó el tratamiento con prednisona sola
cionados con la ruta de administración, la duración del vs inmunosupresores y prednisona, se demostró mayor
tratamiento y la dosis acumulada. Para prevenirlos, se eficacia para este último esquema, con diferencia de ries-
recomienda ingerir abundante cantidad de líquidos, au- go absoluto de 12,9% para enfermedad renal terminal y
mentando la diuresis con la finalidad de que metabolitos de 13,2% para la mortalidad. Al comparar los diferentes
como la acroleína permanezcan el menor tiempo en la esquemas de inmunosupresores utilizados, las diferencias
vejiga17, y también administrar mesna. La hematuria no favorecieron la administración de ciclofosfamida por vía
glomerular, desde el patrón microscópico al sangrado endovenosa para la enfermedad renal terminal con 16,9%.
macroscópico, es la manifestación más frecuente de la En este estudio, ningún inmunosupresor demostró ser
cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida.18,19 El mejor que otro para definir la mortalidad. El análisis de
riesgo de padecer cáncer vesical es de mayor dificultad número necesario de tratar (NNT), indicó que se debe
de predicción. En una cohorte de pacientes que recibió tratar a 7 pacientes con ciclofosfamida endovenosa para
ciclofosfamida para el tratamiento de la granulomatosis prevenir 1 caso de enfermedad renal terminal y 5, para
de Wegener, seguidos durante 8-19 años, el riesgo de prevenir la muerte.
cáncer vesical se incrementó 31 veces (con intervalo de De acuerdo con los trabajos mencionados anterior-
confianza del 95% entre 13 y 65) y 7 de 145 pacientes de- mente, se concluye que, para el tratamiento de la nefritis
sarrollaron cáncer19; este hallazgo, siempre fue precedido lúpica, el uso de inmunosupresores y de glucocorticoides
de hematuria no glomerular. mejora aspectos como la enfermedad renal terminal y la
• Efecto gonadal. Las dosis de ciclofosfamida usa- mortalidad; y el empleo de ciclofosfamida por vía endo-
das en reumatología producen toxicidad gonadal: el venosa en forma de bolos mejora más la función renal
riesgo de amenorrea sostenida varía de 11 a 59%. 20 El y ocasiona menor efecto adversos que cuando se utiliza
riesgo de insuficiencia ovárica puede ser menor con la la forma oral del medicamento. Recientemente, Hous-
administración endovenosa que con el esquema oral y siau15 estableció que, en la nefropatía lúpica proliferativa,
también aumenta con la edad del paciente, la dosis de el régimen de bajas dosis endovenosas de ciclofosfamida
ciclofosfamida y su tiempo de administración. En el tra- (dosis acumulada de 3 gr) seguida de azatioprina era com-
bajo de Illei, en el cual se administró ciclofosfamida y parable a la obtenida con dosis altas de ciclofosfamida.
se evaluaron los pacientes durante 11 años, se demostró
insuficiencia ovárica prematura en el 60% de los casos.21 Clorambucil
Los estudios preliminares han demostrado una poten- Es un agente alquilante que, al igual que la ciclofos-
cial protección utilizando mensualmente análogos de la famida, está relacionado con la mostaza nitrogenada, y
hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH-a), por en el cual se reemplaza el grupo metil por el ácido fenil-
vía intramuscular.22 butírico. Se ha empleado ampliamente en el tratamiento
[341]
de linfomas y otras neoplasias. En reumatología, se ha

utilizado como alternativa de la ciclofosfamida o en el 6 Metilmercaptopurina
tratamiento de la enfermedad de Behcet. Tiopurina metiltransferasa
Farmacología. Se absorbe más del 70% luego de su
HGPRT
ingestión oral, con pico a las dos horas29; se metaboliza AZT 6MP
Nucleótidos de
tiopurina
por oxidación al ácido fenilacético mostaza ácida (meta-
bolito citotóxico)29,30 y la vida media, tanto del cloram- Glutatión
S. transferasa
bucil como de la mostaza ácido fenilacético, es de 30 a
Xantina oxidasa
180 minutos.29,30
Eventos adversos. Aunque se han descritos casos 6 Ácido
irreversibles31 también puede ocasionar mielosupresión metiltioúrico
reversible y el grado de neutropenia y leucopenia es de-
f i g u r a 3 0 . 2 . Metabolismo de la azatioprina.
pendiente de la dosis. Al igual que con la ciclofosfamida,
hay aumento del riesgo de infecciones y también se in-
crementa el riesgo de desarrollar leucemias y linfomas32,
especialmente leucemia mieloide. Aunque no se presen-
tan efectos urológicos, ocasionalmente pueden ocurrir distribuye ampliamente, con un volumen de distribución
trastornos gonadales. de 4-8 L/kg.39
Uso clínico. Se ha utilizado con buena respuesta a dosis Tiene un metabolismo complejo; como se ha plantea-
de 0,1 mg/kg por día, que puede aumentarse o disminuir- do anteriormente, los metabolitos activos dependen de la
se según sea la respuesta, en pacientes con enfermedad presencia y la actividad de las enzimas xantina oxidasa
de Behcet y con compromiso ocular importante33 y en y tiopurina metiltransferasa. El fármaco (6 mercapto-
algunos casos de dermatomiositis refractaria al trata- purina) tiene una vida media de 1-2 horas39, pero la vida
miento. 34 También se han usado, con una pobre res- media intracelular de sus metabolitos activos puede al-
puesta, en pacientes con nefritis lúpica que no toleran la canzar 1-2 semanas con concentraciones plasmáticas de
ciclofosfamida.35 azatioprina que no cambian en 24 horas.40 Aproxima-
damente, el 1% se excreta en la orina, pero a veces puede
Azatioprina producir toxicidad en pacientes con lesiones renales, por
La azatioprina (AZT) se convierte rápidamente en 6 lo cual se recomienda disminuir la dosis.41
mercaptopurina (6MP) in vivo por remoción de grupo Interacción medicamentosa. El uso de alopurinol
imidazólico36 y, por medio de dos enzimas claves como puede ser mortal ya que aumenta la toxicidad por la in-
la tiopurina metiltransferasa (TPMT) y la xantina oxi- hibición de la xantina oxidasa42; se recomienda dismi-
dasa, se convierte en metabolitos no tóxicos como la 6 nuir la dosis de azatioprina o administrar micofenolato,
metilmercaptopurina y el ácido 6 metiltioúrico; si estas y practicar exámenes hematológicos constantes en pa-
enzimas tienen baja actividad o se usan medicamentos cientes que deben recibir ambos medicamentos, ya que
como el alopurinol que inhiben la xantina oxidasa, se con la disminución hasta de 75% del medicamento se ha
favorece la formación de compuestos activos como los presentado mielosupresión.42 La sulfazalacina se ha usa-
nucleótidos de tiopurina.37 (Figura 30.2). do ampliamente con azatioprina en el tratamiento de la
Mecanismo de acción. La acción de azatioprina y sus enfermedad intestinal inflamatoria; sin embargo, por su
metabolitos en las enfermedades inmunes se conoce muy efecto inhibidor de la enzima tiopurina metiltransferasa,
poco. Sin embargo, se plantea que disminuye la prolife- puede aumentar su efecto citotóxico.43, 44
ración celular, mediante la disminución de la síntesis de Efectos adversos. La tolerancia gastrointestinal es
novo de nucleótidos de purinas inhibiendo las enzimas moderada; aproximadamente, 15 a 30% de los pacientes
amidotransferasas, y que además tiene una acción cito- abandonan el tratamiento a los seis meses por trastor-
tóxica a través de la incorporación de los nucleótidos de nos gastrointestinales como náuseas, vómito, diarrea.38,45
tiopurina en los ácidos nucleicos como ADN y ARN.36 Desde el punto de vista hematológico, se produce mielo-
La azatioprina suprime la proliferación celular, inhibe la supresión reversible; el 4 a 5% de los pacientes que reciben
producción de anticuerpos, la producción de monolitos dosis de 1-2 mg/kg por día presentan leucopenia y el 2%,
y la inmunidad celular y humoral.38 trombocitopenia.45 Estos efectos dependen de la activi-
Farmacología. Luego de su absorción, se convierte en dad de las enzimas mencionadas anteriormente, ya que la
6 mercaptopurina en forma enzimática y no enzimática. preponderancia de la reacción hacia los productos activos
La biodisponibilidad es variable, puede oscilar de 27 a aumenta su efecto citotóxico. Rara vez se observa hiper-
83%, con un promedio de 47%.39 La 6 mercaptopurina se sensibilidad, la cual aparece, aproximadamente, a las dos
[342]
Inmunosupresores
semanas de iniciado el tratamiento y se caracteriza por una gran gama de interacciones medicamentosas.58 To-
fiebre, exantema, pancreatitis e insuficiencia renal.46 dos los medicamentos que inhiben el sistema CYP3A
Usos en reumatología: se ha usado en dosis de 0,5 a disminuyen el metabolismo de la ciclosporina, lo cual
1mg/kg por día con buena tolerabilidad, aunque la do- incrementa sus concentraciones; los principales son: la
sis puede incrementarse a 2-2,5 mg/kg por día luego de eritromicina, los antimicóticos como el ketoconazol, el
1-2 semanas. El inicio del efecto terapéutico es lento, a fluconazol, el itraconazol, los antagonistas de los canales
veces de semanas. Se ha usado en el tratamiento de la de calcio (inhiben P-GP), el alopurinol y el danazol. Los
artritis reumatoide, pero su efecto terapéutico no es me- medicamentos que estimulan el sistema CYP3A, como la
jor que el del metotrexate.47,48 No es tan efectiva como fenitoína, el fenobarbital, y la nafcilina, pueden disminuir
la ciclofosfamida para el tratamiento de la nefritis lú- las concentraciones y el efecto del medicamento. Las con-
pica49, pero sí hay estudios que respaldan que es mejor centraciones plasmáticas y la toxicidad de las estatinas se
que los glucocorticoides solos.28 Se usa como tratamiento aumentan pero la fluvastatina es la menos alterada.59 Hay
de otras manifestaciones lúpicas como las cutáneas, las estudios que demuestran que la administración simultá-
musculares, etc., con la finalidad de disminuir la dosis nea de ciclosporina y de AINE, no tiene efecto nefrotóxi-
de glucocorticoides.50 Es efectiva para el tratamiento de co60-62; sin embargo, esto sigue siendo controversial.
miositis refractaria al tratamiento y se ha usado en com- Efectos adversos. Varían desde alteraciones gastroin-
binación con metotrexate y glucocorticoides.50 También testinales hasta hipertricosis, hiperplasia gingival, mas-
se ha utilizado en el tratamiento de la artritis psoriásica51, talgia, temblor, hiperpotasemia e hipermagnesemia63; sin
la artritis reactiva y la vasculitis.52 embargo, los efectos sobre la tensión arterial y los renales
son quizá los más importantes.
Ci c l o s p o r i n a • Hipertensión arterial. Aproximadamente, 20% de los
Es un derivado de hongos, lipofílico, que altera la pro- pacientes reumáticos que reciben ciclosporina presentan
ducción de la interleucina 2 y, en consecuencia, disminuye esta complicación; es de carácter leve y, en ocasiones, se
la proliferación celular. resuelve disminuyendo la dosis del medicamento o ad-
Mecanismo de acción. La ciclosporina penetra en el ministrando tratamiento antihipertensivo.63
citosol y se une a las inmunofilinas (moléculas ubicadas • Renales. Las concentraciones plasmáticas de creati-
en el citosol); inhibe la calcineurina (una fosfatasa serina nina se elevan en forma reversible casi en el 100% de los
treonina) y evita el traslocación al núcleo de factores de pacientes que reciben el medicamento. Puede haber un
activación nuclear requeridos para la transcripción de incremento hasta del 20% en un lapso de 6-12 meses, que
genes como los de interleucina 2 y, por lo tanto, se frena puede revertirse al disminuir la dosis.60, 61, 64 Otros inves-
la activación de las células T.53, 54 tigadores han demostrado que la mitad de los pacientes
Farmacología. Es pobremente absorbida desde el in- que presentan alteración de los niveles de creatinina, no
testino y las comidas ricas en grasas incrementan su revierten al disminuir la dosis del medicamento.63, 65 Se
absorción55; tiene una biodisponibilidad del 30% aproxi- han descrito casos de nefrotoxicidad irreversible inducida
madamente. El tiempo de concentración y el tiempo de por este fármaco, generalmente, en pacientes transplanta-
vida media son ampliamente variables: oscila de 1 a 8 ho- dos aun con dosis bajas de ciclosporina. Se cree que esto
ras para la primera y entre 3 y 20 horas para la segunda.55 se debe a la producción de sustancias vasoconstrictoras,
Por esta propiedad, el medicamento se puede determinar como tromboxano y endotelinas, y disminución de la pro-
en la sangre.55,56 ducción de prostaglandinas vasodilatadores y fenómenos
Metabolismo y eliminación. Hay dos factores determi- sensibilidad.66 Con dosis mayores de 5 mg/kg por día,
nantes de la disponibilidad del fármaco. El primero es la puede observarse nofretoxicidad crónica, generalmen-
glicoproteína P(P-GP), que es una bomba de transporte te, precedida por elevación del 50% de la creatinina con
de drogas que usa a la ciclosporina como sustrato y la respecto al valor basal.67,68
transporta fuera de la célula y, por consiguiente, limita • Malignidad. No hay estudios sobre seguimientos a
su ingreso celular. En segundo lugar, el medicamento largo plazo en pacientes con enfermedades reumáticas
es ampliamente metabolizado por el sistema enzimático que reciben ciclosporina.
CYP3A, que se encuentra en el hígado y en el epitelio Usos clínicos: Algunos estudios han demostrado su
intestinal.57 Si bien la eliminación no está alterada en la eficacia clínica en la artritis reumatoide, como agente
insuficiencia renal, por su efecto nefrotóxico está contra- único o asociado al metotrexate, la hidroxicloroquina o
indicado en estos casos. La enfermedad hepática limita a ambos.60, 69 La combinación de ciclosporina con inflixi-
la excreción de metabolitos del fármaco. mab puede ser una alternativa terapéutica a largo plazo; se
Interacciones medicamentosas: Por su efecto sobre la han realizado estudios preliminares que han demostrado
glicoproteína P y el sistema enzimático CYP3A, posee su efectividad con escasos efectos colaterales.70 También
[343]
Célula presentadora
de antígenos
Estimulación
antigénica
Receptor de
interleucina 2
Rapamicina o
Receptor de Sirolimus
Señal células T
coestimuladora Síntesis
Calcio de purinas
Interleucina 2
Tacrolimus MMF
Ciclosporina - P G
S
Calcineurina NFAT - Ciclo celular
activada
M G
NFAT Glucocorticoide Azatioprina -
Ciclofosfamida
Gen promotor
de la interleucina 2 Linfocitos T
F i g ura 30.3. El esquema representa la activación de las células T y los puntos donde es posible intervenir con diferentes fármacos y
ocasionar inmunosupresión. Una célula T requiere dos señales de activación y una tercera de proliferación y de diferenciación. La primera
señal es producida por la unión del antígeno presentado por moléculas CMH II en la célula presentadora de antígenos al receptor T específico.
La segunda señal es la unión de moléculas coestimuladoras como B7, CD80, CD86, CD28. Estas dos señales activan la célula T, se inicia la
transcripción de genes de IL-2, expresión de receptores de IL-2, la unión de la IL-2 a sus receptores induce la tercera señal que provoca la
proliferación celular. Una vez que ocurre la estimulación del receptor del linfocito T, se activa la calcineurina, proceso que es inhibido por
la ciclosporina y el tacrolimus a través del bloqueo de la ciclofilina y la FKBP-12, respectivamente, y de esta forma se inhibe la producción
de interleucina 2. Aunque los glucocorticoides no están contemplados en este capítulo, ejercen parte de su acción inmunosupresora a
través de la inhibición de la transcripción del gen de la interleucina 2. La proliferación celular que resulta de la estimulación del receptor
de la interleucina 2, puede ser bloqueada por el sirolimus. Una vez se produce el ciclo celular, éste puede ser afectado por la azatioprina, la
ciclofosfamida y el micofenolato mofetil a través de la inhibición de la síntesis de purinas y otros mecanismos expuestos anteriormente.
se ha demostrado su efectividad en psoriasis.71,72 Existen controlada o alteración renal o hepática y parcialmente

estudios no controlados en lupus eritematoso sistémico contraindicada en obesos y en pacientes con hipertensión
que demuestra mejoría en la actividad clínica, la protei- arterial.
nuria, la trombocitopenia y la leucopenia.73 Igualmente
ha demostrado su efectividad en el pioderma gangreno- Ta c r o l i m u s o F K 5 0 6
so, la enfermedad de Behcet y la vasculitis asociada con Es un macrólido obtenido del actinomiceto Streptomy-
ANCA.74 El tratamiento se inicia con 2,5 mg/kg por día ces tsukubaensis; bioquímicamente no está relacionado
en dosis divididas, y se ajusta según el peso ideal en casos con la ciclosporina, excepto por tener un mecanismo
de sobrepeso u obesidad. La respuesta clínica se observa a de acción similar. Se ha usado como alternativa de la
partir de la cuarta semana y la máxima no aparece hasta ciclosporina en transplantes de órganos sólidos y, ex-
la semana 12. Se puede aumentar la dosis a razón de 0,5 perimentalmente, en reumatología. En el único estudio
mg/kg por día cada 4-8 semanas y se debe suspender el multicéntrico, aleatorio, controlado con placebo, se estu-
medicamento si no hay respuesta clínica a los 4 meses de diaron 268 pacientes con artritis reumatoide resistentes
tratamiento. La ciclosporina está contraindicada si hay o con intolerancia al metotrexate, se evaluó el tacrolimus
antecedente o presencia de carcinoma, hipertensión no como monoterapia a razón de 1; 3 y 5 mg por día y se
[344]
Inmunosupresores
observó mejoría dosis respuesta en sólo 141 pacientes reclutamiento de linfocitos y monocitos en el sitio de la
que culminaron el estudio; sin embargo, hubo un alto inflamación. Actúa, además, sobre el metabolismo del
porcentaje de abandono del estudio por falta de efica- óxido nítrico, produciendo una menor capacidad de daño
cia o efectos colaterales.75 También se ha utilizado, en de los macrófagos activados.82
forma experimental, en pacientes con dermatomiositis y Este medicamento es rápidamente absorbido y dees-
enfermedad pulmonar76, el lupus eritematoso sistémico terificado en ácido micofenólico que se une ampliamente
con manifestaciones refractarias al tratamiento77, y en la a las proteínas plasmáticas. Es glucuronizado a un meta-
enfermedad de Behcet.78, 79 Recientemente, la FDA alertó bolito pobremente inactivo, el ácido fenólico glucorónido
sobre su potencial carcinogenético, especialmente, por que es eliminado en la orina. Su vida media es de 16 horas.
aumento en el riesgo de presentar cáncer de piel, linfomas La enfermedad renal o hepática no amerita ajustes de la
o ambos. dosis.83
Los eventos adversos más frecuentemente son diarrea
R a pa m ic i n a o s i rol i mu s (35%), anemia (25%), leucopenia (24%), trombocitopenia
Es un macrólido aislado del Streptomyces hygroscopi- (10%) y aumento del riesgo de infecciones por citomega-
cus que ejerce su acción mediante la inhibición posterior lovirus y virus herpes.
a la transcripción de la proteína FK-RAPA.80 Sólo hay Recientemente, se ha demostrado su efecto promisorio
reportes experimentales en estudios in vitro y en modelos para el tratamiento de la nefritis lúpica84-86 con evidencia
animales de enfermedades reumáticas. de mejoría de los índices renales y excreción de proteínas.
Sin embargo, aún queda por establecer si se puede indicar
Mi c o f e n o l a t o m o f e t i l este medicamento como fármaco de primera elección o
Es un compuesto aislado del cultivo de la penicilina, como tratamiento de mantenimiento, o si se utiliza en
ampliamente usado en el tratamiento del rechazo agu- pacientes que no toleran otros nmunosupresores. Se ha
do y crónico en los transplantes; recientemente, se ha demostrado en el estudio de Chan84 que los pacientes
comprobado su utilidad en reumatología. Se trata de un con nefropatía lúpica tratados con micofenolato mofetil
profármaco, la morfolinoetil éster que, luego, es metabo- o ciclofosfamida oral (2.5 mg/kg por día) presentan una
lizada al ácido micofenólico. respuesta clínica similar pero menor incidencia de efectos
Este fármaco tiene un efecto inmunosupresor, me- adversos principalmente infecciones y mielosupresión en
diante la inhibición de la inosina 5 monofosfato deshi- los casos tratados con micofenolato.
drogenasa y la depleción de los depósitos de guanosina, Este medicamento también se ha utilizado en el tra-
principalmente de los linfocitos T y B, lo cual produce tamiento y mantenimiento de pacientes con granuloma-
una inhibición de la proliferación, ya que induce una tosis de Wegener y poliangeítis microscópica. No ha sido
disminución de los sustratos de la ADN pollimerasa; es- efectivo en la enfermedad de Behcet, con dosis de 3000
tos efectos no producen mielosupresión80,81 pero dismi- mg por día.87 Igualmente se ha usado en polimiositis 88,
nuyen la producción de anticuerpos. También tiene un dermatomiositis 89-90 y miositis por cuerpos de inclusión91
efecto antiinflamatorio ya que inhibe la glucorilación y y hay experiencias contradictorias en el tratamiento de
la expresión de las moléculas de adhesión, así como el la escleroderma.92
[345]
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[348]
31
gamm aglobulina
endovenosa
Arturo Rodríguez de la Serna
Introducción Uso clínico en

El primer uso de las gammaglobulinas con fines te- i nmunodeficienci a s
rapéuticos se remonta a 1890, cuando von Behring de- Inmunodeficiencias primarias. El tratamiento con
sarrolló un suero específico contra la difteria, aunque inmunoglobulinas para aumentar el número de anti-
no sería sino hasta la década de los setenta cuando las cuerpos, ante la presencia de un valor bajo de IgG, tiene
modernas tecnologías permitieron el fraccionamiento poca eficacia y no está claramente indicado. La indicación
del plasma y la preparación de inmunoglobulinas para formal para la utilización del tratamiento de reemplazo
poder ser administradas por vía endovenosa. con IgG es la incapacidad para formar inmunoglobulinas
De esta manera, se han usado para tratar enfermeda- por parte del organismo afectado.
des como inmunodeficiencias primarias y enfermedades Este defecto se observa en las enfermedades por in-
infecciosas graves, así como trastornos inflamatorios y munodeficiencia primaria, en las cuales no se observa o
autoinmunes. En estos últimos procesos, la gammaglo- se obtienen cantidades mínimas de inmunoglobulinas de
bulina endovenosa presenta numerosas actividades bio- las cinco clases en el suero, como ocurre en la agamma-
lógicas, moduladoras del sistema inmune, como: efectos globulinemia ligada al cromosoma X, en la inmunodefi-
sobre el receptor Fc de las inmunoglobulinas, modulación ciencia común variable y en la inmunodeficiencia ligada
del complemento, regulación de la producción de citoci- al cromosoma X con hiperinmunoglobulinemia M.
nas, neutralización de superantígenos, neutralización de Igualmente, se acepta la indicación de tratamiento con
autoanticuerpos por la red de antiidiotipos, aumento del gammaglobulina para pacientes con niveles normales o
catabolismo de las inmunoglobulinas (tabla 31.1) y, tam- casi normales de inmunoglobulinas, pero que presentan
bién, otros efectos biológicos producidos por otras sustan- una acentuada incapacidad para producir anticuerpos
cias diferentes de las gammaglobulinas que se encuentran después de ser tratados con inmunización, como ocurre
presentes en los preparados utilizados en la práctica clí- en el síndrome de Wiskott-Aldrich y en la ataxia-telan-
nica para su infusión endovenosa. Recientemente, se ha giectasia; no obstante, existen algunos pacientes con esta
considerado que las preparaciones de gammaglobulinas incapacidad que no presentan ninguna característica de
son productos heterogéneos y es difícil determinar cuál estos síndromes.
es el mecanismo exacto por el cual ejercen su acción bio- Por otro lado, algunos niños con hipogammaglobuli-
lógica. Asimismo, la mayor experiencia clínica, derivada nemia transitoria presentan respuestas normales de anti-
de un uso más frecuente, ha permitido una mejor indica- cuerpos específicos después de la inmunización. En ellos,
ción y una mayor tolerancia; actualmente, menos del 5% la utilización de anticuerpos exógenos puede inhibir esta
de los pacientes en quienes se utiliza presentan efectos respuesta de formación de anticuerpos específicos. En los
indeseables.1,2 niños, la utilización de gammaglobulina endovenosa debe
[349]
T ABLA 3 1 .1 . MECANISMOS DE INMUNOMODULACIÓN Una inmunodeficiencia puede ocurrir en personas

DE l a s GAMMAGLOBULINAS POR VÍA ENDOVENOSA previamente normales quienes presentan neoplasias he-
– Bloqueo del receptor Fc de los macrófagos y células efectoras matológicas o que están siendo tratadas con fármacos
– Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos inmunosupresores como tratamiento de su enfermedad
– Inducción de receptores FcgRIIB de carácter inhibitorio o como preparación para un trasplante de médula ósea.
– Disminución del daño mediado por el complemento La eficacia del tratamiento con inmunoglobulina en-
– Atenuación de la inflamación mediada por inmunocomplejos dovenosa en pacientes con leucemia linfática crónica
– Inducción de citocinas antiinflamatorias se ha demostrado ampliamente mediante estudios con-
– Inhibición de la activación de las células endoteliales trolados.
– Neutralización de toxinas bacterianas Asimismo, se sabe que su uso después del trasplante
– Linfocitos B y producción de anticuerpos de médula ósea reduce la aparición de neumonía intersti-
– Control de la producción de células B por la médula ósea cial relacionada con citomegalovirus, sepsis y enfermedad
– Señales negativas a través del receptor Fc injerto contra huésped. Los niveles plasmáticos de IgG se
– Regulación selectiva de la producción/disminución de anticuerpos han encontrado anormalmente bajos en otra serie de en-
– Neutralización de anticuerpos circulantes por antiidiotipos fermedades como: hipoproteinemias de diferentes causas,
– Acción sobre células T síndrome nefrótico, enteropatía perdedora de proteínas,
– Regulación de la producción de citocinas por las células T quemaduras y después de plasmaféresis de repetición. En
– Neutralización de superantígenos T la mayoría de estos casos, la capacidad de formación de
– Acción sobre las células presentadoras de antígenos IgG es normal y es poco probable que el tratamiento con
– Modulación de la función de las células dendríticas inmunoglobulina endovenosa signifique algún beneficio,
– Acción sobre el crecimiento celular salvo en el caso de que el paciente se encuentre con una
– Inhibición de la proliferación de los linfocitos infección activa.
– Regulación de la apoptosis Una situación especial se produce en el caso de pa-
cientes infantiles con infección por VIH, quienes pueden
presentar una importante incapacidad para formar anti-
cuerpos específicos, aun cuando los niveles plasmáticos
de inmunoglobulinas suelen estar elevados. En algunos
reservarse cuando existen defectos graves de formación ensayos clínicos, el uso de inmunoglobulina endovenosa
de anticuerpos y no cuando se encuentran niveles sericos reduce la incidencia de infecciones piógenas y prolonga
inferiores a lo normal. la supervivencia.5
En los portadores de deficiencias de cualquier subcla-
se de IgG, se describe un aumento de las infecciones de Contraindicaciones en inmunodeficiencias
senos paranasales y pulmonares, y otras. Se ha tratado El déficit selectivo de IgA es la más frecuente de las
de relacionar esta susceptibilidad con alguna subclase, inmunodeficiencias primarias bien caracterizadas y mu-
en particular, la IgG2, aduciendo que en ellos existía una chos de los pacientes que la presentan sufren de infeccio-
incapacidad para generar anticuerpos contra los carbohi- nes mucosas recurrentes. Algunos casos se asocian con
dratos, pero se ha observado que los pacientes con déficit déficit de alguna subclase de IgG y presentan defectos
de IgG2 forman anticuerpos de la subclase IgG1 contra los de formación de anticuerpos contra antígenos de car-
carbohidratos. Por otro lado, los pacientes con déficit de bohidratos, pero la mayoría suelen producir cantidades
IgG2 no presentan alteraciones de ningún tipo. Asimis- normales de IgG de todas las subclases.
mo, las concentraciones consideradas normales para las El 40% de los pacientes con déficit de IgA, lo presentan
subclases de IgG varían enormemente de un laboratorio por la formación de anticuerpos contra la misma y no
a otro. Por lo tanto, como señalamos para los casos ante- por un déficit de formación primario. Estos anticuerpos
riores, es la incapacidad para producir anticuerpos, y no estarían implicados en las reacciones de tipo anafiláctico
la deficiencia de una subclase de IgG, la que está asociada secundarias a transfusiones que, con frecuencia, se obser-
con un aumento de las infecciones y sería potencialmente van en estos pacientes. Igualmente, en los que cursan con
candidata para ser tratada con gammaglobulina endo- inmunodeficiencia común variable, se encuentran anti-
venosa.3,4 cuerpos contra la IgA. Por estos motivos, el tratamiento
Inmunodeficiencias secundarias. La falta de forma- con gammaglobulina endovenosa está contraindicado
ción de anticuerpos o los niveles excesivamente bajos de en los pacientes con déficit selectivo de IgA y se debe
inmunoglobulinas en suero pueden ser consecuencia de extremar la precaución cuando se utilice en pacientes
una amplia serie de enfermedades o traumatismos, no con inmunodeficiencia común variable, especialmente
directamente relacionados con el sistema inmune. en los que no se detectan niveles de IgA.3,6
[350]
Gammaglobulina endovenosa
Uso clínico en Ta b l a 31. 2 . E n f e r m e da d e s e n l a s c u a l e s s e
enfer m eda des au toi nmunes h a u s a d o g a m m ag l o b u l i n a e n d o v e n o s a
La gammaglobulina por vía endovenosa se ha utilizado – Púrpura trombocitopénica idiopática*

en multitud de enfermedades inflamatorias generalizadas y – Trombopenias inmunes adquiridas
en procesos de carácter autoinmune, en ocasiones de forma – Neutropenia autoinmune
empírica con descripciones de casos clínicos y, a veces, – Anemia hemolítica autoinmune
mediante ensayos clínicos controlados1,2,7-9 (tabla 31.2). – Eritroblastopenia autoinmune
Su utilización en enfermedades hematológicas y neu- – Aplasia eritrocítica asociada a parvovirus B19
rológicas de carácter autoinmune escapa al objetivo de – Enfermedad autoinmune por anti-factor VIII
este tratado, por lo que analizaremos de forma específica – Enfermedad de von Willebrand adquirida
su uso en procesos de tipo reumático-inflamatorio. – Síndrome de Guillain-Barré*
En pacientes con artritis reumatoide, se han publica- – Polineuropatía crónica inflamatoria desmielinizante*
do varias series sin carácter comparativo, con resultados – Miastenia gravis*
variables en alrededor del 60% de los pacientes tratados y – Neuropatía multifocal
una respuesta valorada en el 50% de mejoría de los pará- – Esclerosis múltiple
metros medidos.10-12 En la artritis reumatoide juvenil se – Polimiositis
observó una mejoría importante en las manifestaciones – Dermatomiositis*
sistémicas y una pobre respuesta en los síntomas articu- – Enfermedad de Kawasaki*
lares.13 En pacientes con poliartritis juvenil asociada a – Vasculitis sistémicas ANCA-positivas
parvovirus B19 se ha visto buena respuesta en los pará- – Granulomatosis de Wegener
metros de laboratorio, pero poca respuesta clínica.14 – Síndrome de Churg-Strauss
En pacientes con lupus eritematoso sistémico, la ga- – Síndrome antifosfolípido
mmaglobulina endovenosa se ha utilizado para tratar las – Artritis reumatoide
manifestaciones hematológicas. Se ha descrito que uno de – Síndrome de Felty
sus mecanismos de acción en estos pacientes, es dismi- – Artritis reumatoide juvenil
nuir la diferenciación de las células dendríticas inducidas – Lupus eritematoso sistémico
por el interferón alfa presente en el suero.1,2,7,15-17 – Escleroderma
Se han publicado casos aislados sobre la utilización – Síndrome de Sjögren
del medicamento en pacientes con escleroderma, y sus – Síndrome de fatiga crónica*
variantes con mejoría en el compromiso cutáneo.18-19 – Uveítis
Las miopatías inflamatorias, tanto la dermatomiositis – Oftalmopatía tiroidea
como la polimiositis responden bien a la inmunoterapia. – Retinocoroidopatía de Birdshot*
Recientemente, se han realizado ensayos clínicos con- – Enfermedad injerto contra huésped*
trolados con inmunoglobulinas endovenosas en derma- – Diabetes insulino-dependiente
tomiositis con resultados favorables. Asimismo, se ha – Asma dependiente de glucocorticides
demostrado su utilidad para reducir las dosis de gluco- – Dermatitis atópica dependiente de glucocorticoides
corticoides en pacientes con polimiositis dependientes – Pénfigo bulloso
de los mismos.20-21 También se ha descrito un beneficio – Escleromixedema
similar en pacientes con síndrome de Sjögren.7 – Enfermedad de Crohn
En algunos pacientes con vasculitis de Churg-Strauss, – Abortos recurrentes espontáneos
especialmente los que presentan compromiso cardíaco o * Existen ensayos clínicos controlados
del sistema nervioso, el tratamiento habitual con gluco-
corticoides, ciclofosfamida o ambos es poco efectivo; se
han descrito cinco pacientes con estas complicaciones Los anticuerpos antiidiotipo pueden actuar sobre el
que respondieron satisfactoriamente a dosis elevadas de sistema inmune de tres formas: 1) neutralizando el an-
gammaglobulina endovenosa.22 ticuerpo por la formación de un dímero idiotipo-antii-
En otras vasculitis, especialmente las relacionadas diotipo; de esta forma evita la unión del anticuerpo con
con anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos, se han el antígeno y facilita su eliminación por la unión de los
demostrado efectos beneficiosos relacionados con una mismos a través de su porción Fc con las células del sis-
disminución de los niveles de anticuerpos. tema reticuloendotelial; 2) los anticuerpos antiidiotipo se
En la mayoría de estos casos parece que su mecanismo unen y regulan la unión de las células B con el antígeno
de acción sería a través de la manipulación del sistema por medio del bloqueo del receptor para el mismo y, de
inmune por anticuerpos antiidiotipo. esta manera, disminuyen la producción de anticuerpos;
[351]
3) probablemente, y mucho más importante que las dos por VIH, anemia hemolítica autoinmune, síndrome de
anteriores, regulan la función de las células T mediante Guillain-Barré, polimiositis corticorresistente y mias-
el reconocimiento por parte de éstas de los anticuerpos tenia gravis.
antiidiotipo o del complejo idiotipo-antiidiotipo. La posología recomendada es: inyección endoveno-
Se requiere una mínima concentración de estos com- sa, con una velocidad inicial de infusión de 0,5 ml/kg
plejos para la activación subsecuente de las linfocinas con por hora, con incremento gradual hasta un máximo de 4
acción inhibitoria sobre los linfocitos T.7,23-27 ml/kg por hora. En las inmunodeficiencias primarias, se
recomienda: 100-400 mg/kg cada 4 semanas o con mayor
A spec tos pr ác ticos frecuencia según la clínica.
en el tr ata miento En la púrpura trombocitopénica idiopática aguda:
con g a m m aglobulina una dosis de 0,8 g/kg el primer día y repetir el tercer día
endov enosa si es necesario. Otra posible alternativa es: 0,4 g/kg por
En la utilización de la gammaglobulina endovenosa día, de dos a cinco días. Este tratamiento puede repetirse
como método terapéutico, se debe tener presente una cada 3-6 semanas en caso de recidiva de la enfermedad
serie de consideraciones que incluyen: el metabolismo, o si se trata de una púrpura trombocitopénica idiopática
la dosificación, la forma de administración y los efectos crónica.
secundarios. En la hipogammaglobulinemia asociada a leucemia
Metabolismo. Mediante estudios con gammaglobu- linfoide crónica de células β, la dosis recomendada es de
lina marcada se ha demostrado que la eliminación de la 400 mg/kg cada tres o cuatro semanas.
IgG está relacionada con su concentración plasmática. La enfermedad de Kawasaki se trata habitualmente
Aproximadamente, la mitad de la dosis, inyectada por con dosis de 2 g/kg en una sola dosis, en infusión durante
vía endovenosa, se distribuye en el compartimiento ex- 10 horas, o, en su lugar, una dosis de 400 mg/kg por día
travascular tres a cinco días después de la inyección. La durante cuatro días.
vida media farmacológica de la IgG es de 18 a 23 días, en En el síndrome de Guillain-Barré, se utilizan 400 mg/
personas normales, pero estas cantidades varían según kg por día durante cinco días, 1 g/kg por día durante dos
las diferentes subclases. días o, también, 2 g/kg en una dosis única.
En pacientes con inmunodeficiencia, la vida media de En los pacientes con trasplante de médula ósea, se
la IgG es variable, pero suele aumentar alcanzando inclu- usan 500 mg/kg durante los días 2-7 antes del trasplante
so una supervivencia de 70 días. Con tratamientos repe- y en el día 6 después del trasplante. Después, si se nece-
tidos con gammaglobulina endovenosa, la vida media se sita, se recomiendan 500 mg/kg por semana durante 9
prolonga, en parte debido al control de la infección -lo que meses.
conlleva un menor gasto-, porque existe menor cantidad La polimiositis resistente a los glucocorticoides se ha
de anticuerpo uniéndose al agente infeccioso.28 tratado con dosis variables y, como no existe una pauta
Dosificación y forma de administración. Para el única establecida, la más utilizada es: 1 g/kg por día du-
tratamiento con gammaglobulina endovenosa se reco- rante dos días, dosis que se repite cada tres a seis semanas
mienda utilizar inmunoglobulinas policlonales de ori- según la respuesta; generalmente, se utiliza asociada con
gen humano en dosis elevadas. 29 Se han empleado en glucocorticoides u otro inmunosupresor.
inmunodeficiencia humoral y, también de forma empí- En la infección pediátrica por VIH, se utilizan 400
rica, como inmunosupresor (con mecanismo de acción mg/kg en una dosis cada 4 semanas. En la trombocito-
desconocido) en un número creciente de procesos auto- penia asociada a VIH, se dan dosis de 500-1.000 mg/kg
inmunes. No obstante, se debe tener presente su precio por día durante tres a cinco días.
elevado. Como medidas adicionales de precaución se reco-
Aunque algunas presentaciones farmacéuticas pue- mienda iniciar el tratamiento con dosis bajas y diluidas,
den diluirse en suero glucosado al 5% (confirmar en el con una velocidad de infusión lenta e ir aumentando en
prospecto adjunto), es importante no diluirla. En general forma gradual. Hay que extremar las precauciones en
esta indicada en el tratamiento de inmunodeficiencias pacientes con trombocitopenia y también en mujeres em-
primarias y secundarias: púrpura trombocitopéni- barazadas. Si existen antecedentes o factores de riesgo
ca idiopática, hipogammaglobulinemia asociada con de trombosis, la infusión debe mantenerse lenta durante
leucemia linfoide crónica de células β, enfermedad de todo el tratamiento y no hay que superar una concentra-
Kawasaki, profilaxis de infecciones y de la enfermedad ción final de Ig superior al 5%.
injerto contra huésped después del trasplante de médula El tratamiento con inmunoglobulina endovenosa está
ósea. También se ha empleado, experimentalmente, en formalmente contraindicado en pacientes con historia
infecciones en prematuros y en pacientes con infección previa de sensibilidad grave a las inmunoglobulinas hu-
[352]
manas o en individuos con déficit selectivo de IgA que Transmisión de agentes infecciosos. La transmisión de
tienen anticuerpos contra la IgA. agentes virales, principalmente de la hepatitis B, se ha
Las diferentes presentaciones farmacéuticas son en descrito esporádicamente. No se han informado casos
viales de: 2,5; 5 y 10 g, y también de 500 mg. de transmisión de VIH. La hepatitis C es la más común,
Reacciones adversas. De carácter no anafiláctico. Las y si bien ocurrió en los inicios de su utilización, en la ac-
reacciones de tipo no anafiláctico son las más frecuen- tualidad es una posibilidad remota, debido a los nuevos
tes; las más importantes son: dolor abdominal, náuseas y métodos de inactivación viral con que son tratados los
vómito durante la primera media hora de infusión. Ra- preparados comerciales de gammaglobulinas.3,7
ramente, se observa disnea, hipotensión u otros cambios
en los signos vitales. Después de finalizada la infusión, se Conclusiones
puede presentar fiebre, escalofríos, cefalea, mialgia y sen- Se han registrado progresos significativos en el cono-
sación de fatiga, que pueden persistir durante varias horas. cimiento de los mecanismos por los cuales el tratamiento
Muchas de estas molestias se evitan haciendo más lenta la con gammaglobulina endovenosa actúa en las diferen-
infusión o con la administración preventiva de ácido acetil tes enfermedades autoinmunes. Aunque su principal
salicílico. Si las reacciones son de carácter importante se indicación siguen siendo las inmunodeficiencias, tanto
requiere la premedicación con glucocorticoides. Su causa primarias como secundarias, también se han precisado
probable es la unión de los anticuerpos con antígenos de con pulcritud sus indicaciones y contraindicaciones. Su
agentes bacterianos del paciente y, en general, desaparecen uso en la prevención de las complicaciones infecciosas,
después del tratamiento de la infección con antibióticos o en pacientes sometidos a trasplante de médula ósea, ha
que las infusiones repetidas logren controlarlas.3 supuesto un avance considerable.
De carácter anafiláctico. En general, este tipo de re- Su mecanismo de acción es complejo e involucra la
acciones son raras. La mayoría se presentan en pacientes modulación de la expresión de los receptores Fc, interfiere
con déficit selectivo de IgA o con inmunodefiencia común con la activación del complemento y de la red de citocinas,
variable, quienes tienen anticuerpos contra la IgA por regula la formación de anticuerpos antiidiotipo, del cre-
tratamientos previos. cimiento celular y la diferenciación de los linfocitos T y
Los síntomas son los clásicos de las reacciones media- B, e induce apoptosis.30 En realidad, su efecto terapéutico
das por IgE de tipo anafiláctico: rubor facial, sudoración, se asemeja a la capacidad natural de los anticuerpos para
disnea, cianosis, ansiedad, náuseas, vómito, hipotensión, mantener la homeostasis en el sistema inmune.
malestar general inespecífico y disminución de la con- En los últimos veinte años, ha sido el tratamiento
ciencia. Ocasionalmente se presenta una reacción tipo preferido para el síndrome de Guillain-Barré, la poli-
anafiláctico con infarto agudo de miocardio, tromboem- neuropatía crónica desmielinizante y el síndrome de
bolismo pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria o Kawasaki.
cefalea grave, que pueden ocasionar la muerte del pacien- Aunque se usa frecuentemente para tratar enferme-
te. El momento de aparición es variable; puede ocurrir dades inflamatorias autoinmunes, su evidencia cientí-
inmediatamente después de la infusión o minutos u horas fica está insuficientemente documentada, por lo que se
después del procedimiento. En algunos casos estudiados, justifica y se requiere la realización de ensayos clínicos
se han encontrado títulos elevados de IgE e IgG contra controlados.
IgA, en el momento de la reacción, incluso con niveles sé- La utilización de nuevos preparados de inmunog-
ricos previos de ambas muy disminuidos. El tratamiento lobulinas, para uso endovenoso, presenta posibilidades
debe ser inmediato con la interrupción de la infusión y la terapéuticas mayores y menor frecuencia y gravedad de
administración de epinefrina, oxígeno, antihistamínicos efectos indeseables.31
y glucocorticoides intravenosos.3,5,6,7
[353]
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[355]
32
agentes biológicos:
principios básicos de
tr atamiento
Inés Colmegna
Luis R. Espinoza
Introducción IL-18, TNF, quimiocinas, y factor estimulador de colonias

El significativo avance en la comprensión de la pato- granulocito-macrófago -GM-CSF) y antiinflamatorias
génesis de las enfermedades reumáticas, sumado al desa- (IL-3, IL-4, IL-10, IL-13, interferón β y factor transfor-
rrollo biotecnológico, ha resultado en el diseño de agentes mador de crecimiento, TGF).14,17,18
biológicos dirigidos a la restauración de una respuesta Los agentes biológicos aprobados para uso clínico en
inflamatoria normal y a la supresión de ciertos meca- la actualidad modulan la acción de dos citocinas pleotró-
nismos de daño tisular.1-5 Dada su gran especificidad, picas y centrales en la patogénesis de gran parte de las
estos “modificadores de las respuestas biológicas” tienen enfermedades reumáticas: la IL-1 y el TNF-α. A éstos en
el beneficio teórico de mayor eficacia y menor toxicidad particular, y a otras tácticas como la depleción de linfo-
respecto a las terapias tradicionales, lo que en la práctica citos B y el bloqueo de la coestimulación de linfocitos T,
ha tenido un impacto significativo en la mejoría de la canos referiremos en el presente capítulo.
lidad de vida de los pacientes.6 No obstante, es necesario
considerar que la complejidad y la multiplicidad de los I nhibidor es de l a
procesos implicados en la génesis de las enfermedades i n t e r l e u c i n a 1 ( I L -1)
reumáticas, muchos de los cuales aún desconocemos, La familia IL-1 se conforma por tres polipéptidos
hacen que una intervención farmacológica aislada no estructuralmente relacionados: dos agonistas (IL-1α e
sea suficiente para curar la enfermedad o suprimir las IL-1β) y un antagonista (antagonista del receptor de IL-
respuestas inmunes específicas.7 1: IL-1ra), el cual es una variante estructural de la IL-1
Los blancos del tratamiento de los agentes biológicos que se une con avidez al receptor tipo 1, y funciona como
han incluido: linfocitos T, linfocitos B, complemento y un inhibidor competitivo.19 La IL-1α es un regulador de
diferentes citocinas.1 La tabla 32.1 presenta diferentes eventos intracelulares y un mediador local de inflama-
estrategias de inmunoterapia ensayadas como tratamien- ción, mientras que la IL-1β es responsable de la mayor
to de enfermedades reumáticas. De éstas, los agentes parte de los efectos sistémicos. Los receptores de IL-1 son
con propiedades biológicas anticitocinas11,15 son los de dos, el tipo 1 (IL-1-RI) que traduce la señal proveniente
mayor uso clínico. Conceptualmente, las citocinas son de su interacción con IL-1 y el tipo 2 (IL-1-RII), que se
proteínas solubles de bajo peso molecular y corta vida comporta como un “receptor señuelo” (no traduce la señal
media, sintetizadas por distintos tipos celulares, cuyos de IL-1) y puede ser liberado de la célula (IL-1-RII soluble)
efectos (fisiológicos o patológicos) resultan de la unión uniéndose a IL-1 y previniendo que esta citocina llegue a
a receptores de la superficie celular.14 Estos mediadores la superficie celular.20
de la comunicación intercelular pueden actuar en forma La IL-1 fue la primera citocina proinf lamatoria
paracrina, intracrina, autocrina o endocrina y, así, juegan identificada y bien caracterizada. Es producida por di-
un papel fundamental en la regulación del sistema in- ferentes tipos celulares (macrófagos, sinoviocitos, cé-
mune.16 Las citocinas pueden clasificarse de acuerdo con lulas endoteliales, condrocitos y osteoclastos) y ejerce
sus efectos en proinflamatorias (IL-1, IL-6, IL-8, IL-15, múltiples acciones (tabla 32.2), algunas vinculadas con
[357]
Ta b l a 3 2 .1. I n m u n o t e r a p i a s e va l u a da s e n e l la patogénesis de enfermedades y otras con la defensa

t r ata m i e n t o d e e n f e r m e da d e s r e u m át i c a s 1 , 3 , 6 , 8 -14 del huésped. 20,22
Terapias anti-linfocitos T Algunos estudios en artritis reumatoide han eviden-
a. Ac monoclonales que causan depleción de linfocitos: ciado un incremento de los niveles séricos y sinoviales de
T CD4+ Subgrupo T y B CD5+ IL-1, así como una disminución de la concentración del
T activados (CD7+) T activados (CD25+) IL-1ra, los cuales se correlacionan con la gravedad de la
T-B (CD52: antiCampath 1H) enfermedad y pueden tener importancia patogénica.23
Abandonados por su toxicidad Mas aún, en los animales a los cuales genéticamente se
b. Ac monoclonales que no causan depleción de: les inhibe la expresión de IL-1ra (IL-1ra knockout mice)
Linfocitos T CD4+ desarrollan espontáneamente artritis (semejante a la ar-
Linfocitos que expresan receptor de IL-2 (CD25+) tritis reumatoide)24 o vasculitis25, asociadas con la pro-
Sin beneficio comprobado ducción de anticuerpos anti-ADN nativo y anti-colágeno
Terapias anti-linfocitos B tipo II.
a. Ac monoclonal quimérico antiCD20 (rituximab) Las distintas estrategias para inhibir la IL-1 incluyen:
Estudios fase III-IV artritis reumatoide, IL-1ra recombinante humano (Anakinra®)23, receptores
I-II lupus eritematoso sistémico solubles (tipo II) de IL-1 (sIL-1RI), IL-1 Trap (proteína
Inhibición del HLA/Modulación de linfocitos T de fusión que une el dominio extracelular del receptor
a. Antagonistas de alelos del HLA (vacunación tipo I y su proteína accesoria con la región Fc de la IgG1),
con péptidos sintéticos HLA-DR1/DR4 ) prainacasan (un inhibidor de la enzima convertidora de
b. Vacunación con péptidos antireceptor de linfocitos T IL-1 requerida para la liberación de IL-1 de la superficie
c. Vacunación con linfocitos T autólogos celular) y modulación génica (gen de IL-1ra).11 El único
a, b, c: requieren mayor evidencia de beneficio medicamento de este grupo en uso en la actualidad es el
d. Bloqueo de la coestimulación de linfocitos T: IG quimérica anakinra.1,26
anti-CTLA4 (abatacept), Ac monoclonal antiCD40L, proteína Anakinra. El anakinra (IL-1ra recombinante huma-
de fusión antiCD2 (alefacept), Ac monoclonal antiCD11a no) es un inhibidor competitivo de la unión de la IL-1β
(efalizumab) Actualmente en estudios (fase II-III) al receptor de tipo 1.23 Tras haber demostrado un ade-
Tolerancia oral cuado perfil de eficacia y seguridad en estudios clínicos
a. colágeno tipo II. Requieren mayor evidencia de beneficio (tabla 32.3), recibió aprobación de la FDA (2001) para uso
Interferón en pacientes adultos con artritis reumatoide con falla al
a. INFβ, INFα tratamiento con uno o más DMARD (disease modyfying
Terapias antiquimiocinas, anti-factores de transcripción, antimoléculas anti-rheumatic drugs) Asimismo, este fármaco ha mos-
de adhesión. Inducción de apoptosis en el tejido sinovial. trado reducir la progresión del daño radiológico en pa-
Etapa experimental cientes con artritis reumatoide luego de 24 y 48 semanas
Terapias anticomplemento de tratamiento.1,26,29,30
a. Anticuerpo humanizado anti-C5 El anakinra puede ser usado como monoterapia o aso-
Requieren mayor evidencia de beneficio, estudios en curso ciado a otros DMARD. La dosis recomendada es de 100
Modulación de citocinas o sus receptores mg subcutáneos por día, pero dado que el 80% de la elimi-
a. Ac monoclonales anti-TNF-α nación es renal, la dosis debe ajustarse en la insuficiencia
b. Proteínas de fusión contra el receptor de TNF renal (100 mg cada tres días en pacientes con insuficiencia
c. Antagonista del receptor de IL-1 recombinante humano renal grave). La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no
a, b, c: aprobadas por la FDA remueven cantidades sustanciales de anakinra.23,31
d. Receptor soluble de IL-1, IL-1 Trap, IL-1RAc El efecto adverso más frecuente en los estudios clíni-
e. Anticuerpo monoclonal neutralizante anti-IL-6, receptor soluble de IL-6 cos fue reacciones en el sitio de inyección (70% con dosis
f. Citocinas recombinantes: IL-10, IL-11, IL-13, IL-4 de 100 mg por día).27-30,32,33 Otros efectos adversos me-
g. Anti-IFNγ + anti-IL-2 (ciclosporina: aprobada nos frecuentes incluyeron: neutropenia (8%), neutropenia
para uso en artritis reumatoide y psoriasis) grave (0,3%), cefaleas (12%) e infecciones de vía aérea
h. Anti IL-2: sirolimus (FK506), daclizumab superior (13%). Dado que el riesgo de infección (prima-
i. Bloqueo de: IL-18, IL-15 y IL-17 riamente bacteriana) parece estar aumentado en pacientes
j. Receptor soluble tipo I de TNF, pegilado tratados con anakinra (infecciones graves: 2,1% anakinra
k. Inhibición de la enzima convertidora de TNF-α vs. 0,4% placebo)31, el uso de este biológico está contrain-
Requieren mayor evidencia de beneficio, estudios en curso dicado en pacientes con infecciones activas o recurrentes
l. Terapias con acción anti-TNF: talidomida, pentoxifilina, pamidronato y, debido al riesgo de neutropenia, se recomienda solicitar
el recuento mensual de leucocitos durante los primeros 3
[358]
Agentes biológicos:
principios básicos de tratamiento
Ta b l a 3 2 . 2 . F u n c i o n e s d e l a IL -1 1 , 3 , 21 , 2 2
Células endoteliales Estimulan la liberación/expresión del factor activador plaquetario, el óxido nítrico, la prostaglandina E,
las quimiocinas y las moléculas de adhesión endotelial
Linfocitos Estimulan la liberación de factores de crecimiento que llevan a la activación de linfocitos T y B
Sinoviocitos, condrocitos Producción de colagenasas, estromelisina, metaloproteinasas (degradación de cartílago)
Músculo liso Producción de factores de crecimiento
Macrófagos Activación del precursor de osteoclastos e incremento de resorción ósea
Fibroblastos Liberación de mediadores de inflamación
Otras Inducción de fiebre, mialgias, artralgias, cefaleas, confusión, anorexia, hipotensión y choque. Inducción
de otras citocinas y quimiocinas (IL-6, TNF, IL-8)
Ta b l a 3 2 . 3 . E s t u d i o s c l í n i c o s d e a n a k i n r a e n l a a r t r i t i s r e u m at o i d e 1 , 2 3 , 2 6
B r e s n i h a n 2 7 C o h e n 2 8 C o h e n 2 9 F l e i s c h m a n n 3 0
Intervención Monoterapia Metotrexate más IL-1ra Metotrexate más DMARD+IL-ra

Combinación IL-1ra Evaluó seguridad
Pacientes (n) 472 419 506 1.414
Años de enfermedad 4 7,4 10,8 10,3
Respuesta a los 6 meses con dosis de: 150 mg 1 mg/kg 100 mg 100 mg
Respuesta del grupo placebo • (%) 27 27 22 ND
ACR 20 (%) 43 42 38 ND
ACR 50 (%) 19 24 17 ND
ACR 70 (%) 1 10 6 ND
Abandono (%) 27,1 22 24,3 21,9 *

“ por reacciones adversas (%) 17,3 13,6 10,9 13,4
Reacciones adversas en el lugar
de aplicación (%) 68 64 71 71
Infecciones VAS •• (%) 17 13 13
Infecciones graves (%) 2,1**
* Vs. 9,2% en el grupo placebo.

** Vs. 0,4% en el grupo placebo. La neumonía fue la infección grave más frecuente. El riesgo es mayor en pacientes con tratamiento esteroide (3%) y en asmáticos (5,5%).
• evaluada como ACR20 •• VAS: vías aéreas superiores.
meses de tratamiento y, luego, trimestralmente.1 Se debe no neutralizantes, pero ello no se asocia con reducción de
realizar un control especial si se indica anakinra a pacien- la respuesta clínica o la presencia de efectos adversos.1
tes con asma/EPOC, ya que en este subgrupo se observó
mayor frecuencia de infecciones respiratorias asociadas Inhibidor es del fac tor de
con el uso de este biológico.26 No se ha demostrado la aso- n e c r o s i s t u m o r a l α ( TNF - α )
ciación de anakinra con infecciones por micobacterias o El TNF-α es una citocina que, tras haber sido identifi-
con el desarrollo de enfermedades desmielinizantes.26 cada y clonada en la década del ochenta5,14,15, se reconoció
La asociación de anakinra e inhibidores de TNF se como un elemento crítico, mediador de la inflamación y
contraindica debido al aumento significativo del riesgo de modulador de la respuesta inmune.4,5,15,36 El TNF-α per-
infecciones graves (6,8% combinación vs. 1,5% anakinra tenece a una familia de citocinas triméricas y proteínas
como monoterapia) sin incremento del beneficio clíni- de superficie celular integrada por linfotoxina α (LTα),
co.32,34,35 La combinación anakinra/metotrexate parece ligando de Fas (FasL), receptor-activador del ligando del
ser bien tolerada, pero debido a que ambos medicamentos NF-κB (RANKL), ligando de CD40 (CD40L), ligando in-
pueden producir leucopenia, el seguimiento debe ser más ductor de apoptosis relacionado al TNF (TRAIL), TNFR
estrecho.31 Se han encontrado anticuerpos anti-anakinra inducido por glucocorticoides (GITR), factor activador
[359]
Ta b l a 3 2 . 4 . L i g a n d o s y r e c e p t o r e s d e l a fa m i l i a d e l T NF, s u f u n c i ó n
y a s o c i ac i ó n c o n e n f e r m e da d e s a u t o i n m u n e s 1 , 3 8
L i g a n d o s R e c e p t o r e s F u n c i o n e s E n f e r m e d a d e s a s o c i a d a s *
TNF TNF-R1, TNF-R2 Inflamación AR, LES, EII, EM, DBT
LTα TNF-R1, TNF-R2, Inflamación AR, LES, EII, EM, DBT

HVEM
LTα/β LTβ-R Respuesta Th1, AE, LES, EII, EM, DBT
desarrollo ganglionar/
esplénico
LIGHT LTβ-R, HVEM, Activación linfocitos T DBT, AR?
DcR3
FasL Fas, DcR3 Apoptosis LES, EEA, DBT,
tiroiditis/ hepatitis autoinmune
CD40L CD40 Supervivencia, estimulación LES, SS, EII, AR, EEA.
y diferenciación linfocitos B
TRAIL TRAIL-R1, R2, R3, Apoptosis de células AR, tiroiditis? EM?
R4, OPG tumorales y bloquea
proliferación linfocitos T
RANKL RANK Supervivencia células AR
dendríticas,
osteoclastogénesis
CD30L CD30 Modula función linfocitos T LES, AR, SS, tiroiditis,
cirrosis biliar primaria
4-1 BBL 4-1 BB Regula y coestimula linfocitos T EEA, AR
OX 40L OX40 Coestimula linfocitos T EEA, AR, EII
GITRL GITR Regula y coestimula linfocitos T ¿?
BAFF TACI, BCMA, BAFF-R Maduración/supervivencia LES, SS, AR.
linfocitos B, coestimula linfocitos T?
*AR: artritis reumatoide, LES: lupus eritematoso sistémico, EII: enfermedad inflamatoria intestinal, EM: esclerosis
multiple, DBT: diabetes, EEA: encefalitis experimental autoinmune, SS: síndrome de Sjögren.
de linfocitos B perteneciente a la familia TNF (BAFF), tinocitos, fibroblastos, sinoviocitos y condrocitos)40 en

LIGHT, ligando de CD30, 4-1 BBL y ligando de OX40. respuesta a un estímulo proinflamatorio41 y la forma bio-
Estas proteínas comparten el 25%-30% de similitud en sus lógicamente activa (soluble) resulta del clivaje intracelular
secuencias, especialmente en los residuos responsables que realiza la enzima convertidora de TNF del precursor
de su trimerización. Por el contrario, hay poca similitud de transmembrana de 26 kd.18
entre las superficies externas de los trímeros (que son las Para ejercer sus funciones biológicas, el TNF se debe
responsables de la selectividad por el receptor).37 La tabla unir a uno de sus dos receptores: p55 (TNFR-1) o al p75
32.4 muestra los ligandos y receptores de la familia del (TNFR-2) presentes en distintos tipos celulares. Estos
TNF y sus funciones generales. receptores tienen un dominio extracelular que puede ser
Diversas evidencias documentan el papel crucial del clivado y que se libera como soluble y funciona como un
TNF-α en la patogénesis de diferentes tipos de artritis. inhibidor natural de TNF.15 Los efectos del TNF difieren
A modo de ejemplo, cuando a ratones que no expresan según el receptor que activa. La activación del TNFR-1 es
antagonista del receptor de IL-1 (el cual es un modelo de importante en la defensa del huésped y lleva a inflama-
artritis autoinmune) se les bloquea la expresión de TNF-α, ción, destrucción tisular y citotoxicidad. Por el contrario,
el desarrollo de la artritis se suprime por completo. Por el la activación del TNFR-2 sería “protectora” en el proceso
contrario, las ratas transgénicas que producen altos niveles de artritis reumatoide, pues estimula la proliferación y la
de TNF-α, desarrollan artritis espontáneamente.39 apoptosis de linfocitos T.19 La mayoría de las acciones del
El TNF es expresado fundamentalmente por macró- TNF no son directas, sino dependientes de la activación
fagos (pero, además, por linfocitos, monocitos, quera- de dos factores de transcripción: AP-1 y NF-κB.42 Las
[360]
F igura 32.1.
principales acciones biológicas del TNF-α se detallan en ción-disociación; un factor importante es que el TNF que
la figura 32.1. se disocia del etanercept sigue siendo bioactivo.50,66
La estrategia de neutralización del TNF lleva a la des- Farmacológicamente, dos elementos diferencian el
activación de la cascada de citocinas proinflamatorias en etanercept del infliximab: 1) el etanercept es capaz de
el sitio de inflamación y disminuye el reclutamiento de unirse al TNF-α y al TNF-β (linfotoxina) (el infliximab
células inflamatorias desde la circulación al órgano blan- sólo se une al TNF-α); 2) el etanercept no puede inducir
co.14,33,43-45 Esto resulta en la reducción de la inflamación lisis de las células que expresan TNF, ya sea en presen-
sinovial y la prevención de erosiones óseas.4,46,47 Los es- cia o en ausencia de complemento (el infliximab puede
tudios iniciales en reumatología incluyeron pacientes con mediar la citotoxicidad).1,26,31 La vida media de este com-
artritis reumatoide, pero el beneficio observado en este puesto es de 68 horas, por lo que la dosis recomendada
grupo estimuló su uso en otras condiciones en las que el en adultos es 25 mg subcutáneos, dos veces por semana
TNF juega una función patogénica.15,17,48-50 ó 50 mg por semana en dosis única (igual de efectiva
En la actualidad, tres inhibidores del TNF han sido que 25 mg bisemanal). La dosis de 50 mg bisemanal no
aprobados por la FDA, con distintas indicaciones: el eta- aumenta la eficacia, pero sí los efectos adversos.14,35,55-57
nercept, el infliximab y el adalimumab (figura 32.2). La En niños, la dosis es de 0,4 mg/kg subcutáneos (hasta 25
tabla 32.5 muestra las características generales de estas mg/dosis) bisemanal.48 No hay estudios farmacocinéticos
moléculas. Los estudios clínicos iniciales no se pueden que hayan evaluado la necesidad de ajustes de dosis en
comparar debido a que difieren sustancialmente en su la insuficiencia renal o hepática, o las interacciones con
diseño y en las características de los pacientes inclui- metotrexate.
dos1,15,54, por lo que se presentan en tablas independientes Los estudios iniciales de eficacia y seguridad del eta-
(tablas 32.6 - 32.8). nercept, así como los que demostraron inhibición de la
Un rápido comienzo de acción, una mejoría de la cali- progresión radiológica, se hicieron en pacientes con ar-
dad de vida, una inhibición de la progresión radiológica, tritis reumatoide (tabla 32.6) y llevaron a su aprobación
una eficacia sostenida y una buena tolerabilidad son ca- (monoterapia o en combinación con otros DMARD) por
racterísticas comunes de los inhibidores del TNF. la FDA en 1998.17 Recientemente, se ha demostrado el
mayor beneficio clínico (reducción de la actividad de
Eta nercept la enfermedad y mejoría de la capacidad funcional) y,
Es un receptor de TNF-α compuesto por dos recep- también, el retardo en la progresión radiológica de los
tores solubles p75 unidos a la porción Fc de la IgG1 hu- pacientes con artritis reumatoide establecida tratados con
mana1,35 (figura 32.2). Esta proteína de fusión es capaz de la combinación de etanercept (25 mg bisemanales) y me-
unirse 1 a 1 con el trímero TNF (circulante o unido a la totrexate (media: 10 mg por semana) vs. cualquiera de los
célula) ocupando dos de los tres sitios de unión al receptor dos como medicamentos únicos.67 Más aún, un detallado
e inhibiendo esta última. La unión del etanercept al TNF análisis de los datos radiológicos de los pacientes tratados
es relativamente inestable, con una rápida tasa de asocia- con la combinación (etanercept más metotrexate) mostró
[361]
Ta b l a 3 2 . 5 . C a r ac t e r í s t i c a s g e n e r a l e s d e l o s ag e n t e s b i o l ó g i c o s d i s p o n i b l e s pa r a u s o c l í n i c o 1 ,17, 2 6 , 3 5 , 51 - 5 3
A n t a g o n i s t a s d e l T NF A n t a g o n i s t a s d e IL - 1
G e n é r i c o Et a n e r c e p t I n f l i x i m a b A d a l i m u m a b A n a k i n r a
Nombre comercial E n b r e l R e m i c a d e H u m i r a K i n e r e t
Estructura Receptor soluble de TNF Ac monoclonal quimérico Ac monoclonal Antagonista del receptor
(proteína de fusión: 2 anti- TNF (región variable anti-TNF tipo 1 de IL-1
receptores p75 solubles murina más IgG1 constante totalmente humanizado recombinante humano
unidos a la porción humana)
Fc de la IgG1)
Blanco TNF-α y linfotoxina α (TNF-β), 2 moléculas de TNF-α soluble o unido a Receptor tipo 1 de IL-1
unión 1 a 1 TNF-α solubles o membrana
unidas a la membrana
celular
Tipo de unión Inestable (rápida asociación/ Estable Estable Estable
disociación)
Fijación de complemento más No Sí Sí No
lisis celular
Vida media 4,3 días (68 horas) 8-9,5 días 10-13,5 días 4-6 horas
Dosis 25 mg subcutáneo bisemanal 3-10 mg/kg cada 8 40 mg subcutáneos 100 mg subcutáneos/día
ó 50 mg semanales semanas IV cada 2 semanas
Indicaciones * aprobadas Artritis reumatoide naive, Adultos. Artritis reumatoide Adultos. Artritis Adultos. Artritis
por la FDA/Año artritis reumatoide refractaria, naive, artritis reumatoide reumatoide refractaria reumatoide refractaria
artritis reumatoide juvenil, refractaria, artritis psoriásica, 2003 2001
artritis psoriásica, espondilitis espondilitis anquilosante,
anquilosante 1998 enfermedad de Crohn moderada/
grave/ fistulizante 1999
Inhibe la progresión radiológica Sí Sí Sí Sí
Infecciones que requirieron 35% Vs. 32% 36% Vs. 26% 52,7% Vs. 46,7% 40% Vs. 35%
tratamiento
(% tratamiento Vs. % placebo)
Infecciones graves ** 0,04 0,06 0,04 % tratamiento Vs. % placebo
(paciente/año) 1,8% Vs. 0,6%
Reacciones en el sitio de 37% Vs. 7% Reacciones infusionales 20,9% Vs. 14% 71% Vs. 28%
inyección 22% Vs. 9%
(% tratamiento Vs. % placebo)
Positivización de ANA 11% Vs. 5% 26-49% Vs. 27% 12% Vs. 7% ¿?
(%tratamiento Vs. % placebo)
Positivización dsADN 3-15% Vs. 4% 8-15% Vs. 0% 5,6 ¿?
(%tratamiento Vs. % placebo)
HACA 2% • M••: 8-50% M: 12% 28% •••
C: 0-15% C: 1%
Tasa de linfoma 0,03 0,017 ¿? ¿?
(/100 paciente/ años de
seguimiento)***
* AR naive: pacientes con artritis reumatoide que no han recibido metotrexate, artritis reumatoide refractaria al tratamiento con DMARD
con enfermedad moderada/grave, ARJ: artritis reumatoidea juvenil, APs: artritis psoriásica, EA: espondilitis anquilosante.
**que requieran hospitalización o antibióticos parenterales; riesgo de infecciones graves en pacientes con artritis
reumatoide previo al uso de antagonistas del TNF 0,03-0,09 casos/paciente-año
*** tasa de linfomas esperada en la población: 0,03/100 pacientes-años de seguimiento
¿? datos no disponibles
• Anticuerpos anti-etanercept
•• M: agente anti-TNF como droga única, C: combinación agente anti-TNF más metotrexate
••• Ac anti-kineret no neutralizantes
[362]
Ta b l a 3 2 . 6 . E s t u d i o s c l í n i c o s d e l e ta n e r c e p t e n l a a r t r i t i s r e u m at o i d e 1 , 3 5
M o r e l a n d 5 5 M o r e l a n d 5 6 W e i n b l a tt 5 7 B a t h o n 4 6
Intervención Monoterapia Monoterapia Etan+ metotrexate Artritis reumatoide

reciente
(10 Vs. 25 mg) Etan+ Plac comienzo
Vs. Plac (Etan Vs. metotrexate)
Duración del tratamiento (meses) 3 6 6 12
Pacientes (n) 180 234 89 632
Años de enfermedad 77% >5 12 13 0,99
Respuesta al finalizar estudio con dosis de etanercept de 25 mg bisemanal
Placebo (%) ACR 20 14 (16 mg/m2) 11 27 NE
ACR 20 (%) 75 (16 mg/m2) 59 71 metotrexate 65/Etan 72
Mejoría del HAQ al 6o mes respecto al basal
Placebo 0 0,2
Etanarcept 0,6 0,6 0,7
Ac Anti-ADN (%) ND 4–9 7 ND
Ac Anti etanercept (n pacientes) 0 1 1 <3%
Abandono de ptes c/ tto (%) 5 (16 mg/m2) 28 3 7
“ por reacciones adversas (%) 1 paciente 18 2,2 5
Reacciones en sitio de inyección (%) ND 49 (25 mg) 42 37
Infecciones VAS ND 33 22 35
ND: no disponible, MTX: metotrexate, Etan: etanercept, VAS: vía aérea superior
evidencias de reparación ósea.68 Otros usos aprobados del el TNF in vivo e in vitro y media la citotoxicidad de las
etanercept son la artritis reumatoide juvenil poliarticular células que expresan el TNF in vitro. (Figura 32.3).15
(1999)48, la artritis psoriásica (2002)69 y la espondilitis El infliximab fue el primer agente anti-TNF estudiado
anquilosante (2003).70 en la artritis reumatoide44 (tabla 32.7) y fue aprobado
Las reacciones adversas más frecuentes asociadas por la FDA (1999) para su uso en combinación con me-
con el etanercept son lesiones eritemato-pruriginosas totrexate en pacientes adultos con artritis reumatoide
en el sitio de inyección (en el 37% al 49% de los pacien- moderada/grave que no responden al metotrexate. Un
tes)35,43,46,55-57 por hipersensibilidad retardada mediada año antes había sido aprobado para su uso en pacientes
por linfocitos T. Estas lesiones aparecen 1 a 2 días des- con enfermedad de Crohn moderada/grave o fistulizan-
pués de la inyección, se resuelven en 3 a 5 días y ocurren, te.17 En 2004, recibió aprobación para su uso en pacien-
generalmente, durante las primeras 4-8 semanas del uso tes adultos con artritis psoriásica y, posteriormente, en
del etanercept. La frecuencia de desarrollo de anticuer- aquellos con espondilitis anquilosante. Para estas dos
pos anti-etanercept varía entre 0,89% y 3%, pero no son indicaciones la dosis es de 5 mg/kg.
neutralizantes ni se asocian con efectos adversos.46 Un estudio comparativo del uso combinado de inflixi-
mab y metotrexate vs. metotrexate como monoterapia, en
Inflixim ab el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide mode-
El infliximab es un anticuerpo monoclonal quiméri- rada/grave de menos de tres años de evolución, mostró la
co (humano-ratón) anti-TNF que resulta de la unión de superioridad de la combinación. Los beneficios observa-
IgG1k humana y la región Fv de un anticuerpo neutra- dos no se limitaron a la mejoría de los parámetros clínicos
lizante de alta afinidad anti-HuTN-α de ratón (llamado y funcionales, sino además, de los radiológicos.71
A2)1 (figura 32.2). El anticuerpo cA2 se une con alta afi- El infliximab tiene una vida media de 8 a 9,5 días y se
nidad al soluble y al unido a la membrana. Cada molécula administra como infusión intravenosa durante 2 horas. La
de infliximab puede unirse a dos de TNF y hasta tres dosis recomendada en artritis reumatoide es de 3 mg/kg
moléculas de infliximab pueden unirse a cada una de inicialmente en las semanas 0, 2 y 6, y luego, cada 8 sema-
TNF.26,53 Como consecuencia, el infliximab neutraliza nas. En determinados pacientes, son necesarios algunos
[363]
Ta b l a 3 2 .7. E s t u d i o s c l í n i c o s d e l i n f l i x i m a b e n a r t r i t i s r e u m at o i d e 1 ,17, 5 3
E l l i o t 5 8 E l l i o t 5 9 M a i n i 6 0 K a v a n a u g h 6 1 L i p s k y 4 7
A T T RAC T t r i a l
Intervención Monoterapia Monoterapia Inf+ MTX7,5 Inf+MTX10 MTX15+ Inf

(1 Vs. 10 mg/kg) Inf+ Plac (3/10 mg/kg)
(1/3/10 mg/kg) MTX15+ Plac
Evaluación (semanas) 6 4 26 12 54
Pacientes (n) 20 73 101 28 428
Años de enfermedad 10,5 7,3-9 7,6-14,3 6,2 8,4
Respuesta al finalizar el estudio Inf. 3mg/kg c/8sem
Placebo ACR20 (%) NE 8 14 20 MTX+plac: 17
ACR 20 (%) Paulus 20: 100 79 (10 mg) 60 (3 mg) 52 42
ACR 50 (%) Paulus 50: 90 58 (10 mg) 29 27 21
ACR 70 (%) ND ND ND 8 10
RAM 5-12%
HACA 4/8 ND 17,4% 2/8 8,3%
Abandono 1/20 ND 17% 0 21%
ANA/ADN 3/1 de 7 ND ND/8% 5/4 de 24 61/9,7%
ND: no disponible, NE: no evaluado, MTX, metotrexate, Inf: infliximab, plac: placebo, HACA: anticuerpos anti-quimera, RAM: reacción adversa a medicación
Receptor soluble Anticuerpos monoclonales
Infliximab
(Anticuerpo monoclonal quimérico)
IgG1
humana Región Fv murina
del anticuerpo
Etanercept neutralizante
(Receptor soluble humano) de alta afinidad
anti Hu TNF
Adalimumab
Región Fc Dominio extracelular (Anticuerpo monoclonal humano)
de la IgG1 del receptor p75 de
humana TNF (sitio de unión IgG1
al TNF) humana
Región variable
humana
(sitio de
unión a TNF)
F i g ura 32.2. Mecanismo de inhibición del factor de necrosis tumoral alfa.
[364]
TNF-A
TNF
Receptor
Célula Blanco
F igura 32.3. Infliximab se conjuga con gran afinidad tanto a las formas solubles como de transmembrana del Factor de Necrosis Tumoral alfa
(TNF-a), neutralizando así su actividad biológica. Las células que expresan el TNF-a transmembrana pueden ser lisadas in vitro por mecanismos del
complemento o efectores, mediados por células, después de la conjugación con infliximab.
Ta b l a 3 2 . 8 . E s t u d i o s c l í n i c o s d e l a da l i m u m a b e n l a a r t r i t i s r e u m at o i d e 1 , 5 2
W e i n b l a tt 6 2 V a n d e P u tt e 6 3 K e y s t o n e 6 4 F u r s t 6 5
ARMADA S T AR
Intervención* Adal. más MTX Adal. Adal. más MTX Adal. más DMARD
Vs. Placebo más MTX Vs. Placebo Vs. Placebo más MTX Vs. Placebo más MTX“
Evaluación (semanas) 24 26 52 24
Pacientes (n) 271 544 619 636
Media de duración de la enfermedad en los cuatro estudios: 9,3-13,1 años
Respuesta (mes 6)
Placebo ACR 20 (%) 13 19 30 35
ACR 20 (%) 65 46 63 53
ACR 50 (%) 52 22 39 29
ACR 70 (%) 24 12 21 15
Adal.: Adalimumab
Análisis conjunto de los cuatro estudios (A: adalimumab, P: placebo)
Reacciones en sitio de inyección: A: 20,9 % Vs. P: 13,8%
Positivización de ANA: A: 12% Vs. P: 7%
HACA en bajos títulos: A: 5%
Tasa de infecciones: A: 1,0 Vs. P: 0,9 /paciente/año
Tasa de infecciones graves: A: 0,04 Vs. P: 0,02 /paciente/año
*Adalimumab dosis 40 mg cada 2 semanas
[365]
ajustes de las dosis (incremento a 5 ó 10 mg/kg) o de los variable, es humana. Se une con alta afinidad al TNF-α
intervalos interdosis.15,53 La administración de esta tera- bloqueando su interacción con el receptor p55 y p75 de la
pia debe realizarse en un contexto que posibilite el rápido superficie celular. Es capaz de lisar in vitro las células que
acceso al manejo de las complicaciones posinfusión. expresan TNF-α en presencia de complemento.1
La administración del infliximab se ha asociado con la Fue aprobado en 2003 por la FDA para su uso en pa-
producción de anticuerpos humanos anti-quimera en el cientes adultos con artritis reumatoide moderada/grave
8% al 50% de los pacientes.1 El porcentaje de positividad que no responden a 1 ó más DMARD convencionales
de estos anticuerpos guarda relación inversa con la dosis y, en 2004, para el tratamiento de la artritis psoriásica.
de infliximab (positividad de 53%, 21% y 7%, con dosis Comparativamente, el adalimumab es menos inmuno-
de 1, 3 y 10 mg/kg) y la administración concomitante de génico que el infliximab72 y su vida media (10-13,5 días)
metotrexate reduce la probabilidad de desarrollar estos es la más prolongada de los antagonistas del TNF dispo-
anticuerpos (15%, 7%, 0%, con dosis de 1, 3 y 10 mg/kg de nibles en la actualidad. La dosis es de 40 mg subcutáneos
infliximab, respectivamente). Los anticuerpos humanos (jeringas llenadas previamente de 0,8 ml) 2 veces por mes,
anti-quimera se comportan como anticuerpos neutrali- como monoterapia o asociado con metotrexate u otros
zantes y varios informes los han asociado con disminu- DMARD. No hay datos farmacocinéticos en pacientes
ción de la eficacia del tratamiento y aumento del riesgo con compromiso hepático o renal. El metotrexate modi-
de reacciones a la infusión.26 fica la eliminación del adalimumab: luego de una dosis
Reacciones menores posinfusión (prurito, urticaria, única de metotrexate, la excreción del adalimumab se
cefaleas, fiebre, escalofríos, nauseas, taquicardia o disnea) reduce 20% y, luego de dosis múltiples, 44%.52
se presentan hasta en 20% de los pacientes luego de la La eficacia y la seguridad del uso del adalimumab fue-
primera o la segunda hora de administrada la terapia y, ron evaluadas en la artritis reumatoide (tabla 32.8). Las
en general, no requieren de la suspensión del tratamiento. reacciones adversas más frecuentes con el adalimumab
Estas reacciones pueden estar asociadas con la rapidez de son las reacciones en el sitio de inyección (20% adalimu-
la infusión (menor a 2 horas), por lo que se recomienda mab Vs. 14% placebo), las cuales son generalmente leves y
la reducción del goteo y el tratamiento sintomático (pre- no requieren de la suspensión del tratamiento.62-65 La tasa
medicación con paracetamol, antihistamínicos o esteroide infección informada asociada con el adalimumab es de
des de acción corta). En menos del 2% de los pacientes, 1/paciente/año vs. 0,9/paciente/año en el grupo placebo, y
se informan reacciones graves como dolor precordial, la incidencia de infecciones graves es de 0,04/paciente/año
broncoespasmo, hipotensión, diaforesis o anafilaxis que Vs. 0,02/paciente/año en el grupo placebo. El porcentaje
obligan a suspender el tratamiento.1 No se aconseja la de pacientes en los que los AAN se vuelven positivos es
reexposición después de que un paciente ha presentado de 12% en el grupo del adalimumab Vs. 7% en el placebo,
una reacción grave. y la frecuencia de anticuerpos humanos anti-quimera
En el seguimiento poscomercialización se han does de 12% en pacientes que reciben adalimumab como
cumentado las siguientes reacciones adversas hepáticas monoterapia, pero se reduce al 1% con la asociación al
graves: insuficiencia hepática aguda, ictericia/colestasis y metotrexate. Los anticuerpos humanos anti-quimera au-
hepatitis (inclusive, hepatitis autoinmune), lo que requie- mentan la eliminación del adalimumab.52
re en algunos casos de trasplante hepático. En 576.000
pacientes tratados, se informaron 38 casos de reacciones Consider aciones comunes a
hepáticas graves (3 eran pacientes en estudios clínicos l o s a n t a g o n i s t a s d e l TNF
y 35 informes voluntarios). Estas reacciones ocurrieron Infecciones. A pesar de que los antagonistas del TNF
entre 2 semanas y más de 1 año después de iniciado el no alteran la capacidad de respuesta inmune49, un tercio
tratamiento y en la mayoría de los casos no estuvieron de los pacientes tratados con inhibidores de citocinas
precedidas de elevación de las transaminasas. Como presentan una infección menor (bronquitis, sinusitis,
consecuencia de lo descrito, la FDA alertó de este efec- faringitis e infecciones urinarias). 26 Esta frecuencia es
to adverso y sugirió que, ante la presencia de ictericia o semejante a la de los pacientes con artritis reumatoide en
elevación de las transaminasas mayor a 5 veces el valor el grupo placebo y no causa abandono del tratamiento.
basal, la administración del infliximab debería discon- La tasa de infecciones graves (neumonía, pielonefri-
tinuarse. tis, infecciones óseas o de partes blandas) en los estudios
clínicos que precedieron a la aprobación por la FDA, no
A da l i mum a b fue mayor en el grupo tratado con inhibidores que en el
El adalimumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 tratado con placebo.1 No obstante, 6 meses después de
recombinante humano específico contra TNF-α (figura la aprobación del etanercept y luego de haber sido pres-
32.2). Toda la molécula, incluidas la región constante y la crito en 25.000 casos, los estudios posteriores de merca-
[366]
Ta b l a 3 2 . 9 . Ag e n t e s i n f e c c i o s o s a s o c i a d o s a l u s o d e i n h i b i d o r e s d e l T NF 2 6 , 41 , 5 3 ,7 3 ,75 ,7 8 ,7 9
O r g a n i s m o s P a r t i c u l a r i d a d e s R e c o m e n d a c i o n e s ^
p r e v i a s a l i n i c i o d e l a n t i - T NF
Micobacterias Formas extrapulmonares,

Mycobacterium avium-intracelular, diseminadas y atípicas con
Mycobacterium tuberculosis elevada mortalidad Profilaxis indicada*
Bacterias
Nocardia
Streptococcus pneumoniae Sepsis - fascitis necrosante Vacunación
Listeria monocytogenes Formas sistémicas Evitar lácteos no pasteurizados
Hongos Formas diseminadas e invasivas
Candida albicans
Pneumocystis jiroveci (carinii) Profilaxis a considerar**
Aspergillus fumigatus
Coccidioides immitis
Histoplasma capsulatum Ag positivo en orina = enfermedad activa
Cryptococcus neoformans Ag positivo en suero o LCR = enfermedad Profilaxis secundaria ***
activa
Virus
Influenza Vacunación
Citomegalovirus
Herpes
Parásitos
Toxoplasma
^ En todos los casos, instruir al paciente a consultar precozmente ante cualquier signo de infección.
*Se debe indicar profilaxis con isoniacida, 300 mg/día, más vitamina B6 durante 9 meses a pacientes con PPD>5mm más radiografía de tórax normal (infección latente),
aquellos que estando en tratamiento con anti-TNF tengan contacto con un caso índice de tuberculosis y los que presenten en la radiografía estigmas de tuberculosis.
** Considerar profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol en pacientes con dosis de prednisona ≥15 mg durante ≥4 semanas.
*** En pacientes con historia de infección por criptococo se debe indicar fluconazol, 200- 400 mg/día.
deo mostraron una tasa de infecciones graves del 0,12% un papel fundamental en la respuesta del huésped a la
y una mortalidad asociada del 0,02%.73 Generalmente, infección tuberculosa, en especial, en la formación del
estas complicaciones ocurrieron durante las primeras granuloma y el mantenimiento del estado de latencia de
16 semanas de tratamiento y en pacientes con morbi- la infección.41 Esto depende de que el TNF media la apop-
lidad asociada. Es importante recalcar que, si bien las tosis de macrófagos luego de la infección por tuberculo-
terapias anti-TNF se asocian con un aumento del riesgo sis.76 Se han informado enfermedades granulomatosas
de infecciones graves comparativamente con la pobla- (en especial, tuberculosis e infecciones micóticas disemi-
ción general, éstas son similares a las de los pacientes nadas) en asociación con los tres anti-TNF aprobados por
con artritis reumatoide tratados con DMARD en la era la FDA, pero con mayor frecuencia con infliximab.
anterior al TNF.26 De acuerdo con los datos provenientes del sistema de
En el caso del infliximab, las infecciones graves docu- reporte de efectos adversos a la FDA, entre 1998 y 2002,
mentadas en los estudios antes y después de la comercia- la tasa de tuberculosis fue de ~144/100.000 y ~35/100.000
lización incluyeron neumonía, celulitis, abscesos, úlceras pacientes tratados con infliximab y etanercept, respectiva-
cutáneas y sepsis. mente (tuberculosis en pacientes con artritis reumatoide
Como premisa, los antagonistas del TNF no deben antes del uso de terapias anti-TNF: 6,2 casos/100.000 en
iniciarse, o deben suspenderse, en pacientes con infec- EUA).51,77 El riesgo relativo de tuberculosis en pacientes
ciones graves74, pero luego del tratamiento adecuado de con artritis reumatoide tratados con infliximab, compa-
la infección, pueden ser reestablecidos. rativamente con pacientes tratados con DMARD, es de
La tuberculosis ha sido la infección más frecuente- 19,9.78 El tiempo promedio entre la administración del
mente informada luego de la comercialización de los in- fármaco y el diagnóstico de tuberculosis es de 46 semanas
hibidores del TNF.75 En modelos animales, el TNF juega con el etanercept, 30 semanas con el adalimumab y 12
[367]
semanas con el infliximab.75 La diferencia en la prevalen- ADN nativo (clase IgM) ocurre en el 8% al 14% de los
cia de tuberculosis entre los antagonistas del TNF podría pacientes tratados con infliximab, del 3% al 15%, con
estar relacionada con las diferencias farmacológicas entre etanercept y el 5,6%, con adalimumab. Por el contrario,
estas terapias: con el infliximab, los niveles de neutra- estas terapias disminuyen los niveles de factor reumatoide
lización del TNF se sostienen por semanas debido a la tipo IgM.34,42-44
lenta eliminación de las IgG de la circulación, mientras El riesgo de desarrollo de lupus inducido por inflixi-
que la duración de la neutralización con el etanercept es mab es de 0,2% y también hay casos asociados a etaner-
significativamente menor y cíclica.34,41 cept y adalimumab, pero no hay informes de compromiso
La mayoría de los pacientes con tuberculosis asociada neurológico o renal secundario.17 En todos los casos in-
con inhibidores del TNF tiene compromiso extrapulmonar formados, la suspensión de la terapia se asoció con la
(57% vs. 18% de compromiso extrapulmonar en tubercu- reversión del cuadro clínico. Dado que el riesgo de lupus
losis en inmunocompetentes)76, el 25% tiene enfermedad inducido por agentes anti-TNF es bajo (similar al indu-
diseminada (menos del 2% en pacientes con tuberculosis cido por sulfazalacina), no se indica el tamizaje de anti-
sin VIH) y muchos casos son de presentación clínica e cuerpos anti-ADN de rutina, en ausencia de elementos
histopatológica atípica (ausencia de granulomas).41 clínicos que sugieran lupus14; no obstante, el tratamiento
A pesar de que la tasa de anergia en pacientes con se debe suspender ante la evidencia de síntomas similares
artritis reumatoide tratados con DMARD o glucocorti- a los del lupus.83
coides puede llegar al 37%79, y dado que el mecanismo Otras enfermedades autoinmunes informadas lue-
de tuberculosis en estos pacientes sería la reactivación go del uso de anti-TNF-α en la artritis reumatoide son:
de una infección previa, en la actualidad se recomienda vasculitis leucocitoclástica, vasculitis necrosante y poli-
el tamizaje de los pacientes con PPD antes de iniciar la miositis.78
terapia anti-TNF. En pacientes con PPD mayor a 5 mm o En estudios clínicos de esclerosis múltiple, inflixi-
aquellos con signos/síntomas de infección respiratoria o mab y enercept evidenciaron aumento de la actividad de
contacto con un caso índice, se debe realizar radiografía dicha enfermedad y desarrollo de nuevas lesiones en la
de tórax para evaluar la infección activa.80 Los pacientes resonancia magnética.45,84 Se postula que, dado que los
con infección latente (PPD>5mm más radiografía de tó- agentes biológicos no son capaces de atravesar la barrera
rax normal), aquellos que bajo tratamiento con anti-TNF hematoencefálica, al bloquear el TNF “periférico”, altera-
tengan contacto con un caso índice o los que presenten rían la función de las células presentadoras de antígeno,
en la radiografía estigmas de tuberculosis, deben recibir disminuyendo la apoptosis de linfocitos T autorreactivos,
isoniacida, 300 mg por día, más vitamina B6 durante 9 alguno de los cuales sería específico anti-mielina.34,42,85
meses (al menos, 1 mes de profilaxis antes de iniciar el La exacerbación, así como la aparición de enfermedades
anti-TNF).80 En aquellos pacientes que han recibido BCG, desmielinizantes (esclerosis múltiple, neuritis óptica,
la PPD debe interpretarse y tratarse como si la vacunación encefalitis, mielitis transversa, Guillain Barré, leucoen-
no hubiese existido, debido a la dificultad en diferenciar cefalopatía y neuropatía), parece ser un efecto de clase,
ésta de la infección latente.81 por lo que no se recomienda su uso en pacientes con an-
Otras infecciones se han asociado al tratamiento con tecedentes de estas enfermedades y su suspensión ante la
agentes biológicos (tabla 32.9). La mayoría de éstas ocu- presencia de las mismas.34,74,83
rren dentro de los primeros tres meses del tratamiento Neoplasias. En la actualidad, no hay evidencia de que
y su cronología y asociación con infecciones endémicas los inhibidores del TNF se asocien a un aumento de la
sugieren la reactivación de una infección latente como incidencia de tumores sólidos. Los análisis de estudios de
mecanismo patogénico.79,80 poblaciones mostraron que el riesgo relativo de desarro-
Aún es incierta la seguridad del uso de terapias anti- llo de linfomas es 3,47 a 6,45 (intervalo de confianza de
TNF en pacientes con enfermedades reumáticas y sero- 95%), semejante al de pacientes con artritis reumatoide
positivos para hepatitis C. Hay evidencia que sugiere que activa.75 Los datos actuales son insuficientes para esta-
la destrucción del hepatocito en la hepatitis C crónica blecer una asociación causal entre los antagonistas del
es mediada por citocinas proinflamatorias, entre ellas el TNF y el desarrollo de linfomas86, no obstante, el tiem-
TNF. Por otro lado, en la práctica, los análisis retrospecti- po de uso de los mismos es aún limitado. Los pacientes
vos de pacientes que habían recibido inhibidores del TNF tratados con anti-TNF que han desarrollado linfomas
no documentaron deterioro de la hepatitis.82 (en su mayoria tipo B no Hodgkin), generalmente, son
Manifestaciones autoinmunes. La incidencia de po- mayores de 60 años y con artritis reumatoide activa y
sitivización de AAN es de 26% a 62% en los pacientes de larga data.87
tratados con infliximab, 11%, con etanercept y 13%, con Insuficiencia cardíaca. Los estudios de antagonistas
adalimumab, mientras que la positivización del anti- del TNF en la insuficiencia cardíaca debieron ser sus-
[368]
Ta b l a 3 2 .10 . Ag e n t e s b i o l ó g i c o s a n t i -T NF e n e l t r ata m i e n t o d e :
espondilitis anquilosante
A n t i - T NF D o s i s n T i e m p o E n f e r m e d a d R e s p u e s t a
(semanas)
Infliximab: (I) 5 mg/kg 70 12 Espondilitis ASAS 20: I=70% P=25%

Braun98 0-2-6 Sem anquilosante ASAS 50: I=53% P=8%
Infliximab: 5 mg/kg
ASSERT99** 0-2-6 Sem 279 24 Espondilitis ASAS 20: I=61% P=19%
anquilosante Reducción del compromiso axial
evaluado por RM. Media de
reducción de inflamación: 73% Vs. 0%
Etanercept: (E) 25 mg 40 16 Espondilitis anquilosante BASFI, recuento articular, RM, dolor lumbar
Gorman70 * 2/sem E:80% Vs. P:30%
Etanercept 25 mg 30 24 Espondilitis anquilosante Semana 6:
Brandt100 2/sem ASAS 50: E: 57% P: 6%
Etanercept 25 mg 277 24 Espondilitis anquilosante Semana 12
Davis101 2/sem ASAS 20: E: 59% P: 28%
Semana 24:
ASAS 20: E: 57% P:22%
Etanercept 25 mg 84 12 Espondilitis anquilosante 70% de pacientes tratados tuvieron
Calin93 2/sem puntajes <40 de BASDAI
artritis psoriásica 40,49,92 ,95 -97
A n t i - T NF D o s i s n T i e m p o E n f e r m e d a d R e s p u e s t a
( semanas)
Etanercept 25 mg 205 24 Artritis psoriásica Semana 12:

Mease69 2/sem ACR 20: E=59% P=15%
ACR 50: E= 38% P= 4%
En semana 24:
ACR 20: E=50% P=13%
ACR 50: E=37% P=4%
ACR 70: E=9% P=1%
PASI 50
47% de 66 pacientes grupo E
18% de 62 pacientes grupo P
Inhibición de progresión radiológica
Infliximab 5 mg/kg 0,2,6,14 104 50 Artritis psoriásica Semana 16
IMPACT102 *** luego c/8 sem ACR 20: I=69% P=8
PsARC: I=78% P=18
Detención de progresión radiológica
Infliximab 5 mg/kg sem: 200 24 Artritis psoriásica Semana 14:
IMPACT II103 0-2-6-14 y 22 ACR20: I=58% P=11%
PsARC: I=77% P=27%
PASI: Psoriasis Area and Severity Index - ASAS: Assessments in Ankylosing Spondylitis
PsARC: Psoriatic Arthritis Response Criteria - * en este estudio los pacientes podían seguir recibiendo medicación previa (DMARD 40% o esteroides 25%)
**ASSERT: ankylosing spondylitis study for the evaluation of recombinant infliximab therapy
*** IMPACT: infliximab multinational psoriatic arthritis controlled trial
[369]
pendidos precozmente dada la tendencia a una mayor nes de TNF en la membrana y el líquido sinovial, y la
mortalidad en el grupo tratado (los estudios RENAIS- piel.16,40
SANCE, RECOVER y RENEWAL evaluaron el etaner- Las terapias anti-TNF han demostrado un rápido,
cept y el ATTACH evaluó el infliximab).88-90 Luego de sostenido y sustancial control de los síntomas, índices
la comercialización de los antagonistas del TNF, se han de función y parámetros de laboratorio en espondiloar-
informado casos de deterioro de la insuficiencia cardíaca tropatías y espondilitis anquilosante, lo que se traduce
previa y de desarrollo de novo de insuficiencia cardíaca. como mejoría de la calidad de vida y reducción de los
Los datos disponibles muestran que la incidencia-pre- días de hospitalización de estos pacientes.91
valencia de la insuficiencia cardíaca es la misma en los En las artritis reactivas y espondiloartropatías indi-
pacientes con artritis reumatoide tratados y no tratados ferenciadas, sólo hay informes de casos y estudios abier-
con agentes biológicos.90 tos que sugieren el beneficio del uso de antagonistas de
Las recomendaciones actuales sugieren que los TNF92, pero no hay consenso respecto a esta indicación,
pacientes sin historia de insuficiencia cardíaca, a los así como tampoco evidencia clara de que los pacientes con
cuales se les deba indicar antagonistas del TNF, no artritis reactivas o espondiloartropatías indiferenciadas
necesitan un ecocardiograma basal; al contrario, los se beneficiarían de dichas terapias.
que presentan insuficiencia cardíaca clase funcional El etanercept y el infliximab han sido aprobados por
I-II bien compensada deben tener un ecocardiograma la FDA para su uso en adultos con artritis psoriásica y
basal. Si en éste, la fracción de eyección (FE) es mayor espondilitis anquilosante. La dosis recomendada de in-
de 50%, pueden recibir la medicación con vigilancia fliximab es 5 mg/kg en las semanas 0, 2, 6 y, luego, cada 6
estrecha; si la FE es menor de 50%, los antagonistas del semanas, y no requiere estar asociado con el metotrexate.
TNF, se deben evitar. En los pacientes que desarrollan El perfil farmacocinético del etanercept en las espondi-
síntomas de insuficiencia cardíaca mientras son trata- loartropatías es similar al observado en la artritis reu-
dos con inhibidores del TNF, éstos deben interrumpirse matoide.93
y el paciente debe ser evaluado en busca de otras causas El perfil de seguridad de los agentes anti-TNF en las
de descompensación. En pacientes con insuficiencia espondiloartropatías es similar al observado cuando se
cardíaca clase funcional III-IV, no se recomienda el usan en la artritis reumatoide. Una consideración par-
uso de anti-TNF.90 ticular en la espondiloartropatía es que el etanercept es
Compromiso hematológico. Se han descrito casos de capaz de desencadenar uveítis en pacientes susceptibles,
pancitopenia y anemia aplástica en pacientes tratados a pesar de su eficacia en el manejo de los síntomas arti-
con antagonistas del TNF.74 El TNF no está involucrado culares.94 Los estudios de los agentes de anti-TNF en las
en la hematopoyesis normal, por lo que estos informes espondiloartropatías se resumen en la tabla 32.10.
son difíciles de explicar y pueden estar asociados con En la espondilitis anquilosante, el tratamiento con
otros factores. anti-TNF mejora tanto las manifestaciones periféricas
Embarazo. Infliximab, etanercept y adalimumab se como las axiales que incluyen las entesitis graves. La corta
consideran terapias de categoría B por su riesgo respec- duración de la enfermedad, la menor edad, el mejor estado
to al embarazo. Esto significa que no se ha demostrado funcional y la mayor actividad de la enfermedad (indicado
embriotoxicidad ni teratogenicidad en los estudios con por mayor BASDAI y elevada PCR), son factores pronósti-
animales, pero no hay estudios controlados en mujeres cos de la respuesta a los agentes biológicos.97 Los estudios
embarazadas. Hasta el 2001, la incidencia de recién na- con resonancia magnética demostraron reducción de la
cidos vivos, pérdidas fetales y abortos terapéuticos en progresión de las lesiones espinales agudas y crónicas.92
pacientes tratadas con inhibidores del TNF era semejante Actualmente, en la espondilitis anquilosante se re-
a lo observado en mujeres sanas (62%, 16% y 22%, res- comienda el uso de agentes biológicos en pacientes: 1)
pectivamente).51 No se ha establecido la seguridad de los sin contraindicaciones para los mismos; 2) que cumplan
antagonistas del TNF en el período de lactancia.83 con criterios diagnósticos (criterios de New York); 3) con
enfermedad activa (BASDAI>4 por 4 semanas, al menos,
A n t a g o n i s t a s d e l TNF e n más la opinión de un experto basada en hallazgos clíni-
el tr ata m iento de l a s cos, reactantes de fase aguda e imágenes), y 4) con enfer-
espondiloa rt ropatí a s medad refractaria (falla a dos AINE durante un período
El TNF juega un papel patogénico en las espondi- de tres meses, falla a glucocorticoides intraarticulares si
loartropatías. Los pacientes con espondilitis anquilosan- estuvieren indicados y a sulfazalacina en pacientes con
te presentan sobreexpresión del TNF en la articulación artritis periférica).96,97 A las 6-12 semanas se debe evaluar
sacroilíaca, las entesis y la columna, mientras que aque- nuevamente a estos pacientes y se continúa el tratamiento
llos con artritis psoriásica expresan altas concentracio- en aquellos con respuesta significativa (mejoría del 50%
[370]
Ta b l a 3 2 .11. M o l é c u l a s q u e p u e d e n i n d u c i r c o e s t i m u l ac i ó n d e l i n f o c i t o s T 3 ,1 0 9
R e c e p t o r s o b r e l i n f o c i t o T L i g a n d o s o b r e CPA C o n s e c u e n c i a
CD28 B7.1 (CD80) > producción de citocinas,

B7.2 (CD86) > proliferación y señal antiapoptótica
CTLA4* (CD152) B7.1 (CD80) Off signal
B7.2 (CD86) Tolerancia periférica
ICOS ByRP-1 > producción de citocinas
PD1 PD-L1 Off signal
PD-L2 Inhibición de proliferación
CD40L (CD154) CD40 Aumento de la expresión de B7
y secreción de citocinas
CD2 LFA-3
>: aumento
*CTLA4: cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen- 4
cpa: células prescatadoras de antígenos
en dos unidades de BASDAI y opinión de experto de que ecocardiograma si está indicado, como referencias ante la
el tratamiento debe continuarse).104 eventual aparición de un efecto adverso.17 No hay eviden-
Los datos del seguimiento a dos años de pacientes cias que orienten en la elección de uno u otro antagonista
con espondilitis anquilosante tratados con infliximab del TNF83, pero en cualquier caso, el paciente debe ser
y, a 1 año, con etanercept, sugieren eficacia sostenida y advertido de las posibles reacciones adversas comunes a
adecuado perfil de seguridad, con una tasa de abandono este grupo de terapias.
del infliximab del 8% durante el segundo año y del eta-
nercept del 12% al año.105,106 Modul ación de l a
En la artritis psoriásica, hay evidencias concluyentes coest i mu l ación de
de la eficacia y la seguridad del tratamiento con agentes l i n f o c i t o s T ( CTLA 4 I g )
biológicos anti-TNF74,95 (tabla 32.10), así como de la me- Es reconocido el papel de los linfocitos T en la pa-
joría de la calidad de vida de los pacientes y la reducción togénesis de las enfermedades autoinmunes. Para la
de la progresión radiológica.49 activación del linfocito T se necesitan dos señales. La
primera consiste en la unión del receptor del linfocito T
Consider aciones a un antígeno presentado en el contexto del HLA clase
fin a les r espec to a los II. Esta señal provee especificidad a la activación T. La
a g e n t e s a n t i - TNF segunda señal (coestimulación) proviene de la interac-
Debido al diseño de los estudios de que disponemos, ción de pares de receptores-ligandos en linfocitos T y las
no es posible concluir que los inhibidores del TNF sean células presentadoras de antígeno, lo cual no es antígeno
más eficaces que los DMARD tradicionales.10,46,54,107 específico. Si un linfocito recibe la primera señal, pero
En la práctica diaria, se considera el uso de agentes no la segunda (señal coestimuladora), se transforma en
biológicos en aquellos pacientes activos a pesar de trata- anérgico y muere por apoptosis.109
miento convencional. Al evaluar el posible candidato, es La coestimulación se definió inicialmente como un
fundamental considerar factores tales como la actividad mecanismo regulador del control de la iniciación de las
de la enfermedad, el daño estructural, la calidad de vida respuestas inmunes adaptativas.110 El mecanismo de co-
del paciente, la toxicidad de los tratamientos previos, las estimulación mejor descrito es el que utiliza los receptores
enfermedades concomitantes o previas, el medio epi- CD28 y CTLA4 (localizados en el linfocito T) y el ligando
demiológico, la adherencia y la posibilidad de acceso al B7 en las células presentadoras de antígenos activadas
sistema de salud.74,108 (macrófagos, células dendríticas y linfocitos B) (tabla
Se debe contar con medidas objetivas (puntajes de ac- 32.11). La unión del CD28 al B7 lleva a la activación, la
tividad, daño, capacidad funcional) que permitan evaluar proliferación y la diferenciación de linfocitos T. A pesar
el beneficio de la terapia (en general, luego de 12 semanas) de que CTLA4 es homólogo al CD28, se expresa sólo en
y decidir su continuación, suspensión, asociación con linfocitos T activados. Luego de la unión del CTLA4 al B7,
otros DMARD o modificación de la dosis o el intervalo en se inhibe la activación y la proliferación de linfocitos T, lo
casos de respuestas incompletas. Asimismo, se debe tener que resulta en una señal reguladora negativa. El CTLA4
documentación del estado de la PPD, los laboratorios y del se une al B7 con 100 veces más avidez que el CD28.109
[371]
La importancia del CTLA4 en la inhibición de la res- Depleción de linfocitos B

puesta inmune es evidente en ratas deficientes en CTLA4, Los linfocitos B contribuyen en la generación de ma-
las cuales desarrollan activación linfocítica con infiltra- nifestaciones autoinmunes a través de diferentes mecanis-
ción tisular por estas células.111 mos: producción de anticuerpos que dirigen la expresión
La modulación del mecanismo de segunda señal de la enfermedad, producción de citocinas (IL-6, IL-10)
CD28/CTLA4:B7 ha sido posible a través del uso del CT- que pueden alterar la expresión de otras células, presen-
LA4Ig. Ésta es una proteína de fusión soluble compuesta tación de autoantígenos a los linfocitos T (funcionan
por un dominio extracelular CTLA4 y por IgG1. Esta como excelentes células presentadoras de antígenos) y
molécula se une con alta afinidad al B7 y actúa como un proveyendo señales coestimuladoras requeridas para la
inhibidor competitivo de la interacción CD28-B7. Como expansión clonal y funciones efectoras de los linfocitos
consecuencia, disminuye la activación y la proliferación T.117,118
de linfocitos T, así como la producción de anticuerpos Hay diferentes estrategias anti-linfocitos B en estudio
dependientes de linfocitos T ayudadores. Otros meca- (figura 32.4). El rituximab (anticuerpo monoclonal hu-
nismos de acción del CTLA4Ig son: 1) la inducción de la manizado anti-CD20 IgG) y los anticuerpos anti-factor
expresión de indolamina 2,3 deoxigenasa (enzima que estimulador de linfocitos B (anti-BLyS) son los dos agen-
degrada el triptófano), que lleva a la depleción de este tes biológicos de los que se dispone mayor evidencia en
aminoácido esencial y a la producción de productos de la actualidad.119
degradación que de por sí son tóxicos para los linfocitos El rituximab (Mab Thera, Rituxan) es un anticuerpo
T112, y 2) inhibición de la expresión de citocinas inflama- monoclonal quimérico anti-CD20 (región constante IgG1
torias y moléculas de adhesión. kappa humana, región variable anti-CD20 múrida). El
Los diferentes estudios en animales han confirmado la rituximab se une con alta afinidad a células que expre-
efectividad del CTLA4 en modelos de diabetes autoinmu- san el antígeno CD20: linfocitos B inmaduros, maduros
ne, inmunoterapia postrasplante, encefalitis autoinmune (naive) y memoria, pero no plasmocitos, células pluri-
y lupus. Específicamente en modelos animales de lupus potenciales o células dendríticas. El CD20 es un antí-
eritematoso sistémico, el CTLA4 suprime la producción geno de superficie que actúa como un canal de calcio
de anti-ADN, reduce la gravedad de la nefritis y aumen- de transmembrana y desempeña una función clave en la
ta la supervivencia global, sin causar linfopenia y con activación de linfocitos B. A través de diferentes meca-
un efecto que se mantiene hasta 3 meses después de la nismos, el rituximab produce depleción de linfocitos B:
inyección.113 Los efectos del CTLA4Ig en la supresión citotoxicidad mediada por Ac, citotoxicidad mediada por
de la progresión de la enfermedad son semejantes a los complemento (principal mecanismo in vivo), inhibición
obtenidos con ciclofosfamida, inclusive el monoclonal de la proliferación celular e inducción directa de apop-
fue más efectivo en prevenir la esclerosis glomerular y tosis en linfocitos B.120,121
el daño tubular.112 La combinación de ambos agentes en El rituximab fue aprobado en 1997 para el tratamien-
este modelo tiene un efecto de sinergia. to de linfoma no Hodgkin recidivante o refractario de
La primer experiencia clínica con CTLA4Ig fue en bajo grado o folicular CD20 positivo, en un esquema que
psoriasis, en un estudio fase I (43 pacientes, dosis entre consiste en 4-8 infusiones semanales de 375 mg/m2. Se
0,5-50 mg/kg) que demostró una mejoría del 50% de la ha usado también en otras enfermedades como mieloma
evaluación global por el médico en el 45% de los pacientes. múltiple, macroglobulinemia de Waldenström, enferme-
Esto se correlacionó en la histología con la reducción del dad de Castleman, linfoma gástrico difuso de células B y
número de linfocitos T intralesionales y de la prolifera- linfoma del manto.
ción epidérmica.114 En la artritis reumatoide, un estudio doble ciego in-
En la artritis reumatoide, dos estudios controlados cluyó al azar 161 pacientes con enfermedad activa en 4
Vs. placebo (uno fase 2 en 339 pacientes tratados con grupos en los que todos recibieron altas dosis de gluco-
metotrexate ± CTLA4Ig 2 Vs. 10 mg/kg y el segundo, corticoides: 1-metotrexate, 2-rituximab, 3-rituximab más
en 121 pacientes tratados con etanercept ± CTLA4Ig 2 metotrexate y 4-rituximab más ciclofosfamida. La dosis
mg/kg) mostraron que la tasa de respuesta ACR20 con de rituximab fue de 1 g endovenoso en los días 1 y 15.
CTLA4Ig oscila entre 50% y 60%; los efectos adversos fue- En los grupos 3 y 4, el 40% de los pacientes alcanzaron
ron comparables entre los grupos.115,116 Los resultados de ACR50 a las 24 semanas. A las 48 semanas, el beneficio se
estos estudios en la artritis reumatoide son comparables mantuvo en el 28% y 35% de los pacientes en los grupos 3
a los alcanzados con antagonistas del TNF. No obstante, y 4, respectivamente. Los niveles de factor reumatoide se
quedan muchos interrogantes respecto al mecanismo de redujeron significativamente en todos los grupos, excepto
acción de estos agentes, como la posibilidad de inducir en el 1, y los niveles de inmunoglobulinas permanecie-
tolerancia a agentes infecciosos.112 ron en los límites normales. La tolerabilidad a la terapia
[372]
No hay evidencia de que el rituximab aumente el riesgo
4 de infecciones oportunistas en los adultos en quienes los
niveles de inmunoglobulinas se mantienen estables.117
BCR En niños, sin embargo, se han observado reducciones de
1 CD
20 los niveles de inmunoglobulinas asociados a infecciones
CD22
graves, por lo cual el reemplazo con inmunoglobulinas
Linfocito B endovenosas puede realizarse profilácticamente en esos
Blys CD
casos.120
FFR 40 El factor estimulador de linfocitos B (BLyS or BAFF)
BA CD
40
3 L es un miembro de la superfamilia de ligandos del TNF ex-
presado en monocitos, macrófagos y células dendríticas.
Linfocito T
Funciona estimulando la maduración, la diferenciación
2
y la supervivencia de linfocitos B. Se ha documentado
aumento de los niveles séricos de BLyS en enfermedades
caracterizadas por hipergammaglobulinemia policlonal,
F igura 32.4. Estrategias terapéuticas anti-linfocito B. 1. Anticuerpos mono-
clonales contra antígenos de superficie específicos de linfocitos B: rituximab
incluyendo enfermedad de Sjögren, artritis reumatoide,
(Anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD20), epratuzumab (Anticuerpo lupus eritematoso sistémico y VIH. En un estudio fase I,
anti-CD22). 2. Bloqueo de señales coestimuladoras: Anticuerpos monoclonales
un anticuerpo monoclonal totalmente humanizado, que
anti-ligando de CD40. 3. Anticuerpos monoclonales anti-factor estimulador de
linfocitos B (BlyS). 4. Inactivación funcional con moléculas que reaccionan en neutraliza el factor BLyS (LymphoStat-B), demostró que
forma cruzada con el receptor de linfocito B causando anergia. el mismo tiene una vida media de 15 días y no se asoció
con eventos adversos graves.3
Otras estrategias de modulación de linfocitos B en
estudio son el bloqueo de la señal coestimuladora de lin-
fue buena y las reacciones después de la infusión fueron focitos B (CD40/CD154) mediante anti-CD154 y el uso de
los efectos adversos más frecuentes (36% después de la anticuerpos monoclonales contra otro antígeno específico
primera infusión).118 de linfocitos B: CD22 (epratuzumab).122
En el lupus, la experiencia en 21 pacientes con enfer-
medad activa refractaria a la ciclofosfamida y el mofetil Consider aciones fin a les
micofenolato mostró mejoría significativa de los puntajes Sin duda, la Reumatología en la transición del siglo
de SLAM, junto con mejoría de los síntomas clínicos. El XX al XXI ha experimentado un cambio radical. La me-
desarrollo de anticuerpos anti-quimera se asoció con mejor comprensión de ciertos mecanismos implicados en la
nores niveles de rituximab, menor depleción de celulas B, patogénesis de las enfermedades autoinmunes, sumada
mayores puntajes de SLAM y la etnia afroamericana.122 al desarrollo biotecnológico, han resultado en una vasta
El rituximab se ha ensayado, con buenos resultados, disponibilidad de agentes terapéuticos. Por otro lado, la
en estudios abiertos o casos de pacientes con crioglobu- experiencia clínica del uso de estos agentes ha genera-
linemia, dermatomiositis, granulomatosis de Wegener, do nuevos conceptos y ha llevado a la reconsideración
enfermedad de Goodpasture, miastenia gravis, pénfigo de mecanismos previamente descritos y su papel en la
refractario y trombocitopenia idiopática refractaria. enfermedad. Todo esto impacta en la práctica como un
Actualmente, en algunas de estas condiciones se están mayor número de opciones para nuestros pacientes, con
desarrollando estudios fase II/III.120 el objetivo final de intentar suprimir los mecanismos de
En general, el tratamiento con rituximab es bien tole- enfermedad (remisión).
rado y la mayoría de las reacciones posteriores a la infusión Sin embargo, el gran desafío hoy sigue siendo la utili-
responden a la disminución de la velocidad de infusión, la zación racional de estos recursos con el paciente particu-
suspensión transitoria de la infusión o a la premedicación lar, sin caer en el “exitismo” de lo nuevo y no perdiendo
con paracetamol, antihistamínicos o glucocorticoides. de vista aquello de primun non nocere.
[373]
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[377]
33
tr a spl a nte de
médul a ósea
en enfer medades r eum átic a s
Alejandro A. Cardona T.
L a médula ósea es un extenso órgano distribuido en las

cavidades de los huesos centrales del cuerpo. Es responsa-
Se postula útil el trasplante de medula ósea en las
enfermedades autoinmunes por las observaciones rea-
ble de la producción de un gran número de células como lizadas en pacientes con malignidad hematológica y en-
los eritrocitos, los granulocitos, los megacariocitos y los fermedades autoinmunes concomitantes, en los que el
linfocitos de rapidísima proliferación. Está sujeta a gran procedimiento mejoró ambas condiciones.
número de enfermedades adquiridas y congénitas y es lábil En las enfermedades autoinmunes, la pérdida de la
a diferentes factores como la radiación y la quimioterapia. tolerancia y el daño tisular ocurren por la interacción
Los estudios realizados desde la década de los cincuenta, entre el sistema inmune y múltiples factores ambientales
inicialmente en animales y posteriormente en humanos, que afectan al individuo a lo largo de su vida. La estruc-
han permitido demostrar la posibilidad de trasplantar las tura genética de cada paciente es condición necesaria
células medulares de un individuo a otro y de un individuo pero no suficiente para el desarrollo de la enfermedad.
a sí mismo. Cuando se administran intravenosamente, Teóricamente, la eliminación del sistema inmune
estas células pueden encontrar el camino a las cavidades anormal y el cambio por un nuevo sistema inmune no
medulares, interactuar con el microambiente y restaurar expuesto a los factores ambientales disparadores, podría
la celularidad y la función medular. mejorar y, más aún, curar la enfermedad.
El trasplante de células madre hematopoyéticas es un Por ser las enfermedades autoinmunes en gran parte
procedimiento diseñado para la recolección y la aplica- adquiridas, se prefiere el trasplante autólogo por su ma-
ción de células madre (stem cells) hematopoyéticas con el yor seguridad y menor mortalidad.
objetivo de reconstituir un sistema hematológico nuevo. En el trasplante autólogo, las células madre propias
Las células para el trasplante medular se pueden obtener son seleccionadas, guardadas y posteriormente rein-
por aspiración medular, de la sangre periférica (se aumen- fundidas luego de que el paciente recibe el tratamiento
ta su número mediante un proceso llamado movilización) mieloablativo. La recolección de las células madre pue-
y de sangre del cordón umbilical (tabla 33.1).1 de hacerse de la médula ósea o de la sangre periférica
El trasplante de células madre cumple con dos ob- luego de la administración de filgastrim (G-CSF). Con
jetivos: 1) reemplazar un sistema linfohematopoyético la recolección de células CD 34+ de la sangre periféri-
anormal por un sistema nuevo de función adecuada, y ca se alcanza una recuperación hematopoyética más
2) tratar el cáncer con terapia mieloablativa. rápida.3
El trasplante puede ser alogénico o autólogo. El tras- Las células madre se pueden clasificar en adultas y
plante alogénico requiere unas condiciones más estrictas fetales o embrionarias. Actualmente, se desarrollan téc-
y conlleva una morbimortalidad más alta.2 El objetivo nicas para el desarrollo de células madre embrionarias
de este procedimiento es suprimir el sistema inmune al a partir de las células del paciente, ya que las células
máximo y después rescatar al paciente de la falla hema- madre adultas tienen menor posibilidad de curación,
tológica mediante la infusión de las células progenitoras por la persistencia en el trasplante de células linfoides
del sistema hematopoyético. maduras y autorreactivas.
[379]
Ta b l a 3 3 .1. F u e n t e d e l a s c é l u l a s m a d r e Ta b l a 3 3 . 3 . Eta pa s d e l p r o c e d i m i e n t o
– Médula ósea Selección del paciente

– Sangre periférica: requiere movilización con G- CSF y ciclofosfamida Movilización de las células CD34 a la sangre periférica
– Cordón umbilical Leucoforesis para la selección celular
Condicionamiento
Ta b l a 3 3 . 2 . S e l e c c i ó n d e l pac i e n t e Transfusión de las células seleccionadas
– Enfermedad autoinmune progresiva y grave Soporte postrasplante
– Falla terapéutica para tratamiento convencional enérgico
y para las nuevas alternativas de terapia biológica
– Amenaza clara a la vida y la integridad del paciente – Ciclofosfamida 500 mg por m2 día por 4 días
– Mortalidad de la condición clínica del paciente – Filgastrim (G-CSF), 10 μg/kg por día
superior a la informada para el procedimiento Se realiza la leucoforesis8 diariamente hasta alcanzar
– Estado general del paciente permite la realización del procedimiento un mínimo de células CD34+ de 2 x 106.
– Consentimiento informado del paciente y la familia 2. Selección celular:9
– Se seleccionan mediante anticuerpos monoclonales
las células CD34 +.
Indic ación del tr a spl a nt e – Eliminación de los linfocitos.
de célul a s m a dr e en 3. Régimen de condicionamiento: en los casos de enfer-
enfer m eda des au toi nmunes medad reumática no es fundamental la depleción com-
Paciente menor de 50 años con enfermedad autoin- pleta de los linfocitos T medulares.
mune activa, grave y refractaria al tratamiento. – Ciclofosfamida, 50 mg/kg por día los días -5,-4,-3 y
-2, en infusión endovenosa por 2 horas.
Protocolo de pr epa r ación – Globulina antitimocítica, 30 mg/kg por día, los días
El protocolo de preparación depende de la enfermedad -4, -3 y -2, en infusión endovenosa por 10 a 12 horas,
que se va a tratar. Para las enfermedades autoinmunes, iniciando 8 a 10 horas después de finalizar la infusión
el protocolo pretrasplante es más simple ya que se usa el de ciclofosfamida. Se administra 1 g de metilpredni-
trasplante autólogo y, de esta manera, se evitan el riesgo solona 30 minutos antes de cada dosis de gammaglo-
de rechazo, la enfermedad de injerto contra huésped y la bulina antitimocítica.
inmunosupresión prolongada. Con el uso de altas dosis – Otros: irradiación corporal total que en los nuevos pro-
de ciclofosfamida y de gammaglobulina antitimocítica es tocolos no se recomienda; irradiación linfoide total.
suficiente para que el paciente acepte el trasplante. Los 4. Infusión de células CD34+ al día siguiente de fina-
aspectos más importantes para la adecuada selección del lizar la ciclofosfamida: se descongela y se infunde rápi-
paciente se resumen en la tabla 33.2. damente según la tolerancia del paciente.
5. Soporte postrasplante: se administra filgastrim (G-
Procedi m iento CSF), 5 μg/kg por día hasta que el recuento de neutrofilos
Desde el ingreso, se inicia fluconazol, 400 mg al día, sea mayor de 1.000/mm3, por 3 días consecutivos.
y valaciclovir, 500 mg cada 8 horas, hasta que el recuento Todos los pacientes deben permanecer en la unidad
de neutrófilos sea mayor de 500/mm3. oncológica con habitaciones aisladas con filtro de aire y
La ventaja de un esquema de condicionamiento sobre con dieta hipomicrobiana.10 Se propone la administración
otro no se ha demostrado; sin embargo, el esquema de de gammaglobulina endovenosa, 0,4 mg/kg por día por
menor toxicidad (ciclofosfamida más globulina antitimo- 3 semanas después del procedimiento.11
cítica) tiene resultados similares a los de otros esquemas Después del trasplante de células madre, los pacientes
más tóxicos. Las etapas del procedimiento se resumen presentan un incremento en el riesgo de infección. En el
en la tabla 33.3.4-7 periodo inmediato, el condicionamiento intensivo causa
una amplia supresión del sistema linfohematopoyético
R econst it ución que constituye el ambiente oportuno para el desarrollo
i nmunológic a post er ior de infecciones bacterianas, fúngicas y virales. El estado de
a l tr a spl a nte de aplasia medular se ha disminuido por la administración
célul a s m a dr e de los factores estimuladores de crecimiento de colonias
1. Movilización y recolección de las células madre de hematopoyéticas a un promedio de 10 días.
sangre periférica: Sin embargo, la restauración del nuevo sistema inmu-
Aumenta el número de CD34 50 a 100 veces en sangre ne es un proceso escalonado, no sólo relacionado con el
periférica: número, sino también con la función. La integridad de
[380]
Trasplante de médula ósea
en enfermedades reumáticas
Ta b l a 3 3 . 4 . O r d e n e n l a r e c o n s t i t u c i ó n Ta b l a 3 3 . 5 . E n f e r m e da d e s r e u m át i c a s e n e s t u d i o
inmune después del trasplante pa r a t r a s p l a n t e d e c é l u l a s m a d r e ( EULAR )
– Integridad de piel y mucosas Esclerosis sistémica

– Plaquetas y neutrófilos 8 a 30 días Lupus eritematoso sistémico
– Linfocitos B y síntesis de anticuerpos 6 meses Artritis reumatoide
– Linfocitos T CD8 con inversión de la relación CD4/CD8 por 3 a 18 meses Artritis reumatoide juvenil
– Linfocitos T CD4 de 6 a 18 meses Enfermedad muscular inflamatoria
– Integridad funcional inmunidad humoral y celular 24 meses Vasculitis sistémicas
Síndrome antifosfolípido
la piel y las mucosas, así como el recuento de neutrófilos

y de plaquetas, se recupera en días.
El proceso de recuperación de los linfocitos es mucho tidos a trasplante de medula ósea informados en la base
más lento, en semanas a meses, y es mucho más tardía la de datos EBMT/EULAR desde 1996 fueron registrados y
recuperación de los linfocitos T. Numéricamente, los lin- seguidos durante 3 años. En los 57 pacientes recopilados
focitos B se recuperan más rápidamente, pero su función se encontró una respuesta parcial o completa en el 92%,
y síntesis de inmunoglobulinas se mantienen alteradas con una mortalidad del 8% asociada y 35% de recaídas
por la falta de ayuda coordinada de los linfocitos T. Los en los primeros 10 meses luego del procedimiento. La
pacientes de trasplante autólogo alcanzan niveles adecua- mortalidad está relacionada con la función ventricular
dos de inmunoglobulinas en los primeros 6 meses. Los previa (fracción de eyección menor al 40%).
niveles de IgA pueden permanecer bajos por años. En la escleroderma se demuestra una respuesta par-
En el grupo de los linfocitos T se observa una recupe- cial o completa en dos tercios de los pacientes por un
ración más temprana de los CD8+ que invierte la relación periodo superior a 3 años después del trasplante.13,14 Ac-
CD4/CD8, lo que se traduce en una mayor alteración de tualmente, se adelanta el primer estudio fase 3 para esta
la función. La recuperación completa de la inmunidad enfermedad.
humoral y celular puede tardar entre uno y dos años. El El trasplante de médula ósea en los pacientes con lu-
orden de la reconstitución inmune después del trasplante pus eritematoso sistémico puede lograr una remisión clí-
se aprecia en la tabla 33.4.12 nica y paraclínica prolongada y resolver el daño orgánico
grave aun en estados avanzados. Un caso demostrativo
Utilida d en l a es el de una paciente de 16 años con compromiso neuro-
pr ác tic a clínic a lógico progresivo, a pesar de la terapia inmunosupresora
El esfuerzo más grande para aclarar la utilidad del intensa, por lo que se decidió realizar el procedimiento
trasplante de médula ósea en las enfermedades autoin- de trasplante de células madre, luego del cual el déficit
munes (reumáticas y no reumáticas) y su seguridad se neurológico mejoró rápidamente, involucionaron las le-
está realizando mediante el trabajo colaborativo de los siones del cerebro y la médula, y pudo limitarse la inmu-
grupos europeos de trasplante de médula ósea (EBMT) y nosupresion a dosis bajas de ciclosporina.15
de reumatología (EULAR), que actualmente tienen estu- El registro EBMT/EULAR informó 34 pacientes con
dios clínicos en fase 1 y 2. En la tabla 33.5 se mencionan lupus eritematoso sistémico refractario grave y encontró
algunas enfermedades reumáticas susceptibles de tras- respuesta parcial o completa en el 83% de ellos. El 21,7%
plante de células madre. presentó recaída posterior.6 y 16
Estos trabajos incluyen pacientes con esclerosis múl- En otro grupo de 6 pacientes con lupus eritematoso
tiple, escleroderma, lupus eritematoso sistémico, artritis sistémico refractario, se encontró respuesta clínica y se-
reumatoide, artritis reumatoide juvenil y enfermedad rológica completa en todos. Se informa en este trabajo la
muscular inflamatoria. Se informa una respuesta parcial muerte de uno de los casos por una aspergilosis invasiva
o completa en el 70% de los casos, pero en el grupo ex- en la fase temprana del trasplante y una recaída a los 17
clusivo de enfermedades reumáticas se informa respuesta meses de seguimiento.17
hasta del 100%. Se evaluaron en forma retrospectiva 34 pacientes con
En la escleroderma estos estudios demuestran que el artritis juvenil del registro EBMT/ EULAR. Todos los pa-
procedimiento es factible y con baja mortalidad si se rea- cientes tenían curso poliarticular grave, uso crónico de glu-
liza una adecuada selección de los pacientes. La respuesta cocorticoides, falla del metotrexate a dosis altas más otro
clínica alcanzada es prometedora y, sobre todo, superior DMARD, o toxicidad grave con el tratamiento. Del grupo
a cualquier otro tipo de tratamiento intentado para esta de pacientes en quienes falló el tratamiento con anti-TNF-
enfermedad. Todos los pacientes con escleroderma some- α, 8 respondieron muy bien al trasplante de células madre.
[381]
Todos los pacientes lograron la recuperación hematológica. aplasia medular secundaria a la medicación y por linfoma
Se obtuvo remisión completa libre de medicación en 53% y (mayor prevalencia en artritis reumatoide).
respuesta parcial, en 18%. La mortalidad relacionada con La mayoría de estos pacientes presentan una respuesta
el procedimiento fue del 9%. De los 5 pacientes muertos prolongada mayor de 2 años, pero continúan requiriendo
luego del procedimiento, 3 murieron por síndrome hemo- medicación a bajas dosis y su control es más fácil.
fagocítico agudo asociado a infección. Luego de analizar En el registro EBMT/EULAR se informan 76 casos
estas muertes, en 1999 se cambió el protocolo buscando de pacientes con artritis reumatoide con un tiempo pro-
un mejor control de las enfermedades sistémicas concomi- medio de seguimiento de 16 meses y respuesta parcial o
tantes, una menor depleción de los linfocitos T y una re- completa en el 70% de los casos.19
ducción más lenta en la dosis de los glucocorticoides, luego La respuesta clínica al trasplante de médula ósea en
de lo cual no se han presentado nuevos casos de síndrome enfermedades autoinmunes graves y refractarias a otros
hemofagocítico. Cinco pacientes presentaron recaída 3 a tratamientos es buena, pero la reconstitución de un nuevo
6 meses después del procedimiento.18 sistema inmune no es suficiente en algunos pacientes que
En el marco de estos trabajos colaborativos, se pre- presentan recaídas, lo que indica persistencia de células
sentaron en la reunión del ACR (octubre de 2004) varios patogénicas en el injerto o en el paciente; sin embargo, la
trabajos de trasplante de médula ósea en diferentes enfer- evidencia actual indica que la depleción adicional de los
medades autoinmunes. En un grupo de 8 pacientes con linfocitos T no es la respuesta para mejorar el resultado
diferentes enfermedades reumáticas, se encontró respues- y puede ser deletérea en algunos casos al prolongar el
ta parcial o completa en todos los casos, con recaída en 2 tiempo de restauración del sistema inmune.
de ellos, 8 y 16 meses después del trasplante. El principal problema para el desarrollo de trasplante
En la artritis reumatoide, el trasplante de médula ósea de células madre en las enfermedades autoinmunes es
se puede considerar en aquellos pacientes con compromi- su alta mortalidad (3% a 9%) y morbilidad; sin embargo,
so poliarticular grave que no tienen respuesta a la tera- su aplicación puede ser la única opción en ese grupo de
pia inmunosupresora con metotrexate, glucocorticoides, pacientes en quienes cualquier otra alternativa ha fallado
cloroquina, sales de oro, leflunomida o inhibidores del o no ha logrado los objetivos requeridos en disminución
TNF-α . de muerte y deterioro funcional.5,6
Se han informado descripciones previas de trasplante
de médula ósea en pacientes con artritis reumatoide por
[382]
Trasplante de médula ósea
en enfermedades reumáticas
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tality and transplant related morbidity. plantation in the treatment of systemic
[383]
34
tr ata m ien tos
no tr adicionales
en r eum atologí a
César Ramos Remus

Francisco Javier Aceves Ávila
Gabriela Sierra Jiménez
Introducción informadas sobre el uso de remedios o la búsqueda de

La controversia se inicia en si se deben llamar reme- proveedores de terapias alternas en la población general
dios no convencionales o terapias alternas, medicina al- y en enfermos reumáticos en diversos países.1
ternativa y complementaria, remedios folclóricos, etc., y La investigación sobre los patrones de uso de remedios
continúa en cómo se deben definir. Sin embargo, cuales escasa. Se ha descrito que, en general, las personas
quiera que fuere el término que se desee emplear y a pesar que utilizan remedios o acuden con proveedores de és-
de los rápidos avances científicos de la medicina moderna, tos vienen de todas las clases sociales, más que todo de
estas modalidades y remedios son una realidad en la bús- las clases medias y altas y con mayor nivel de educación
queda de la salud de la población general. Por ejemplo, formal. Existe también una tendencia de uso mayor entre
se han descrito más de 130 de estas modalidades y más mujeres de 25 a 50 años de edad.2-6 Los pacientes reumá-
de 500 remedios para tratar enfermedades reumáticas. ticos que utilizan remedios no convencionales también
Éstos van desde cremas para untarse, aceite de motor y provienen de todas las clases socioeconómicas, pero no ha
marihuana con alcohol, hasta la ingestión de orina y los sido consistente la asociación con el nivel de educación o
implantes de hipófisis de fetos de cerdo. el ingreso económico. Al igual que la población general,
En este capítulo se hace referencia a aquellas sustan- los pacientes reumáticos utilizan en forma simultánea
cias, intervenciones o manipulaciones que no tienen un medicina convencional y remedios, aunque existen pe-
sustento científico y que no se enseñan comúnmente en riodos en los que utilizan exclusivamente remedios no
las escuelas de medicina. Se revisan, también, los aspectos convencionales. Sin embargo, lo que sí es consistente a
más relevantes de la literatura biomédica sobre la frecuen- través de los diferentes estudios de prevalencia realizados
cia, los patrones de uso y los costos de los remedios no en diferentes países es que: 1) la mayoría de los pacientes
convencionales empleados por pacientes reumáticos. no informan a su médico reumatólogo que están utili-
zando remedios no convencionales o que han acudido
¿Quiénes usa n r em edios con algún prestador de estos servicios4,7,8; 2) la mayoría
no con v enciona les? de los pacientes utilizan remedios no convencionales sin
Al parecer, el uso de remedios no convencionales es un ninguna supervisión médica4, y c) la mayoría de los pro-
fenómeno mundial y que no se restringe a ningún grupo veedores de terapias alternas en diversos países, inclusive
étnico, nivel social, situación económica o enfermedad en Gran Bretaña, Estados Unidos y México, no tienen en-
particular. Las enfermedades reumáticas tienen, por su trenamiento médico alguno.9
parte, una alta prevalencia en la población general. Muchas
cursan con dolor, conllevan un riesgo de discapacidad e, ¿Por qué los pacient es
infortunadamente, no existe un tratamiento curativo para u tiliz a n r em edios no
la mayoría. Por esto no es sorprendente que los pacientes con v enciona les?
reumáticos utilicen remedios o acudan a proveedores de Existen muy pocos estudios de investigación sobre las
terapias alternas.1 La figura 34.1 describe las frecuencias motivaciones de los pacientes para buscar remedios no
[385]
F i g ura 34.1. Prevalencia mundial de la utilización de remedios y terapias no convencionales.
convencionales o para acudir a prestadores de terapias no identificar más de dos enfermedades reumáticas. Sin em-
convencionales. Algunos han señalado que una posible bargo, sí conocían la existencia de “alfabióticos”, pulseras
causa es el desencanto de los pacientes con la medicina de cobre, hierbas y té para el tratamiento de las “reumas”
moderna.2 Sin embargo, la metodología de estos estudios y la “artritis”.12
es deficiente, con múltiples sesgos y falta de control en los El tercer origen de las motivaciones para el uso de
factores de confusión. estos remedios está relacionado con el factor “negocio”.
También es posible que las motivaciones de los pa- Extrapolando los datos de la literatura, se puede calcular
cientes tengan tres orígenes más simples. El primero que el mercado potencial para remedios no convencio-
está relacionado con la congruencia cultural.10 Mientras nales en las Américas, constituidas por 35 países inde-
que en la medicina tradicional se desconoce la etiología pendientes, aproximadamente, es alrededor de 23.000
de la mayoría de las enfermedades reumáticas inflama- millones de dólares por año, lo que constituye un buen
torias, y los medicamentos que utilizamos hoy fueron negocio para los fabricantes y prestadores de remedios y
descubiertos cuando más hace apenas unas décadas, el terapias no convencionales.1
pensamiento mágico de donde se derivan la mayoría de Estos tres factores combinados -la congruencia cultu-
los remedios y terapias no convencionales asigna desde ral, la publicidad y el negocio- resultan, entonces, en una
hace miles de años una etiología para la “artritis” y sus penetrancia cultural ancestral para el uso de remedios y
tratamientos tienen la misma antigüedad.10,11 Por ejem- terapias no convencionales que es reforzada a través de
plo, la primera descripción de las pulseras de cobre para la publicidad, la cual es justificada, a su vez, por ganan-
la “artritis” aparece en el papiro de Ebers en el año 1550 cias cuantiosas. Sin embargo, deben hacerse más estudios
a.C.; estas pulseras aún se venden en forma periódica en para validar estos puntos de vista.
algunos mercados de México y Europa.
El segundo origen está relacionado con la publicidad. ¿C uá l es l a efic aci a de los
Mientras que los remedios no convencionales y los pres- r em edios y l a s t er a pi a s
tadores de servicios utilizan los medios de comunica- no con v enciona les en l a s
ción masiva para publicitarse, los médicos reumatólogos enfer m eda des r eum átic a s?
permanecen desconocidos para la población general.12 El lector puede encontrar una revisión extensa sobre
Por ejemplo, en un estudio reciente de grupos focales de su eficacia desde el punto de vista médico-científico en la
sujetos sanos con alta escolaridad de la población general referencia 13. Sin embargo, si se toma en cuenta que una
en una ciudad de México, se encontró que los entrevista- gran proporción de pacientes reumáticos utiliza remedios
dos no sabían qué eran los reumatólogos y no pudieron y terapias no convencionales y que la mayoría de estos
[386]
Tratamientos no tradicionales
en reumatología
pacientes no lo informan a su médico reumatólogo, sería Ta b l a 3 4 .1. Fac t o r e s d e r i e s g o r e l ac i o n a d o s
lógico, entonces, abordar el tema de eficacia más desde el con el uso de remedios no convencionales
punto de vista del paciente que del científico. y d e p r o v e e d o r e s d e t e r a p i a s a lt e r n a s
El paciente no es ignorante con respecto a la enfer- Toxicidad directa

medad que padece; de hecho, sabe más que el médico. Adición fraudulenta de fármacos de prescripción
Mientras que el paciente “sabe” que su artritis es causada - Antiinflamatorios no esteroideos
por pasar de lo frío a lo caliente bruscamente4,7,10,12, el - Analgésicos
médico reumatólogo asigna una etiología desconocida o - Glucocorticoides
“multifactorial” para el mismo problema. Mientras que - Psicotrópicos
el paciente “sabe” que debe evitar carnes rojas para no Contaminación
empeorar su “reumatismo” 4,7,10,12, el médico reumatólogo - Metales pesados
no conoce con precisión si existen en el medio ambiente - Microorganismos
exposiciones que se deben evitar. - Aditivos
El paciente evalúa el éxito de un tratamiento también Autenticidad y adulterantes
desde una perspectiva diferente a la del médico. No tiene Interacciones farmacológicas con medicamentos de prescripción
entre sus parámetros de eficacia la protección articular ni Patrones conductuales de los usuarios
la prevención de discapacidad a largo plazo, por lo que su - Descontinuación de fármacos de prescripción
expectativa en la mayoría de los casos se restringe a que - Ausencia de supervisión médica
disminuyan sus molestias a corto plazo. Dicho de otra - Retraso en diagnóstico y tratamiento adecuados
forma, el paciente percibe que su problema principal es el
dolor y no tiene claro el concepto de daño; por lo tanto, su
motivo de consulta es el dolor. Es aquí donde interviene tarios” o con alguna variante de este término. Muchos
el concepto de placebo.14 En los grandes ensayos clínicos remedios pueden contener las sustancias listadas y en
asignados al azar, con metodología científica adecuada, las cantidades que se dicen en la etiqueta, pero no lo ha-
sobre fármacos de prescripción y publicados en revistas cen necesariamente. Russell analizó el contenido de 14
biomédicas de alto impacto, entre el 20% y el 40% de los productos comerciales de sulfato de glucosamina y en-
pacientes con artritis reumatoide a los que se les asignó contraron que la cantidad de glucosamina varió de 59%
placebo tuvieron mejoría clínica significativa. Si a esto le a 138% de lo declarado en la etiqueta.15 Por otra parte,
agregamos que muchas enfermedades reumáticas tienen el remedio puede ser dañino por sí mismo16-22 o por la
un curso clínico fluctuante y que algunas tienen remisión adición fraudulenta y no declarada de fármacos como
espontánea, entonces, existe un campo fértil para procla- benzodiacepinas, efedrina, glucocorticoides o antiinfla-
mar que un remedio o terapia alterna es “eficaz”. matorios no esteroideos.23-26
Infortunadamente, en una era de grandes avances En un estudio se documentó que el 23% de 2.609
científicos y de medicina basada en la evidencia, la tra- muestras de medicina china estaban adulteradas, prin-
dición, la cultura, los medios de comunicación y los pro- cipalmente las que promocionaban ser efectivas para las
motores de terapias alternas emplean las mismas medidas enfermedades reumáticas. Las principales sustancias para
de eficacia que busca la población general para pregonar adulterarlas fueron cafeína, analgésicos y prednisona.25
la bondad de los remedios y terapias no convencionales. En otra revisión, de 50 preparaciones comerciales de gin-
seng vendidas en 11 países, 12% no contenía ginseng, 1
¿C uá les son los r iesgos de contenía efedrina y en 44 de estas preparaciones la con-
los r em edios y t er a pi a s centración de ginseng variaba entre 1,9% y 9,9%.27 En otro
no con v enciona les? estudio realizado en California, se encontró que 32% de
Existe evidencia creciente de que el uso de remedios y los 260 remedios estudiados contenía metales pesados o
terapias alternas puede ser un factor de morbilidad y de fármacos no declarados en la etiqueta y el 9% tenía más de
mal pronóstico, aun si éstos son de origen “natural”. En una sustancia para adulterarlos.28 Existen también infor-
la tabla 34.1 se presentan los principales factores de riesgo mes de contaminación con arsénico, mercurio, microor-
por su uso. El lector podrá encontrar una amplia revisión ganismos o aditivos27,29-32 o de interacción farmacológica
sobre seguridad de los remedios no convencionales en la entre remedios y fármacos de prescripción.33,34
referencia 13. Otro origen de morbilidad que es poco reconocido
Los remedios no convencionales escapan a la mayo- por los clínicos está relacionado con las conductas del
ría de las legislaciones y controles gubernamentales a los usuario de remedios no convencionales. Una de ellas es
que son sujetos los fármacos de prescripción, ya que sus la suspensión del tratamiento con fármacos de prescrip-
productos son etiquetados como “suplementos alimen- ción para tomar los remedios o acudir con prestadores de
[387]
terapias alternas. De hecho, en una serie identifican esta 1) La verdad es irrelevante. Lo que importa son las
conducta como la principal causa subyacente de muer- percepciones que hay en la mente del paciente. La esencia
te en pacientes con lupus eritematoso sistémico.8 Otra de la idea consiste en aceptar que las percepciones del
conducta es acudir a múltiples remedios y proveedores paciente son reales y, luego, reestructurarlas para crear
de terapias alternas antes de buscar atención especiali- la posición que el médico desea.
zada.7 Esto ocasiona un retraso en el tratamiento que 2) La mente humana, por consiguiente, la del paciente,
es un factor de mal pronóstico en varias enfermedades rechaza la información que no corresponde a sus conoci-
reumáticas. Otra conducta más es que una proporción mientos o experiencias anteriores y muchas veces actúa
importante de pacientes usuarios de remedios no consul- sin contar con éstos.
tan a ningún médico en caso de sufrir efectos adversos 3) Si el médico quiere entrar al mundo del paciente
por estos remedios.35 para ayudarlo al máximo en el menor tiempo posible, no
debe ignorar la posición de su competidor (los remedios y
¿Cómo a bor da r el terapias no convencionales) ni alejarse de la suya. “Juegue
t em a de r em edios no a lo que ve”.
con v enciona les y t er a pi a s Con esto en mente, el mejor abordaje sería escuchar
a lt er n a s c on el pac i e n t e? al paciente y brindar con la mayor claridad y empatía
No existe una respuesta absoluta ni aplicable para cada posible la información necesaria sobre los remedios y
caso. Posiblemente, el punto más importante sea enten- terapias no convencionales y los beneficios y expectativas
der la percepción del paciente. Para tal efecto, el lector de la medicina moderna. El paciente, entonces, tendrá el
puede encontrar útiles tres conceptos que adaptamos de poder y la responsabilidad de elegir.
un libro de posicionamiento36 que, aplicados al tema de
este capítulo, serían así:
[388]
Tratamientos no tradicionales
en reumatología
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[390]
35
nutrición
y enfer medades reum áticas
Reinaldo Badillo Abril
D esde la antigüedad la dieta se ha relacionado con

síntomas reumáticos. Hipócrates (5 siglos A.C.), atribuía
Ta b l a 3 5 .1. Fac t o r e s d i e t é t i c o s a s o c i a d o s
c o n e n f e r m e da d e s r e u m át i c a s
la “gota” al excesivo consumo de comidas y vino. Celso 1. Deficiencia o aporte excesivo de nutrientes:
(25 A.C.-50 D.C.) recomendaba controlar la obesidad para Cobre
evitar la artritis gotosa, y Galeno (131-200 D.C.) insistió Zinc
en la dieta para su tratamiento. Selenio
A pesar de este temprano reconocimiento, la dieta Hierro
era considerada una terapia poco o nada aceptada por la Vitaminas
comunidad científica. Sin embargo, la dieta en el manejo Aminoácidos
de las enfermedades reumáticas, ha tomado un rumbo Ácido úrico
nuevo en las dos últimas décadas, relacionado con la 2. Alergia a ciertos componentes de la dieta
mejor comprensión de la inflamación, la inmunidad, la 3. Aporte de ácidos grasos que modifican la respuesta inflamatoria
biología celular, el metabolismo de los eicosanoides y,
sobre todo con los diferentes estudios clínicos, epidemio-
lógicos y bioquímicos, que han confirmado la efectividad Cobre: el cobre es un nutriente esencial para diversos
de las manipulaciones dietéticas en modelos animales y sistemas biológicos; la mayor parte del cobre sérico está
en humanos con estas enfermedades. ligado a la ceruloplasmina, un reactante de fase aguda.
Al igual que el manganeso, el cobre es un cofactor de la
Fac tor es diet éticos enzima superóxido dismutasa, esencial para inhibir el
r el aciona dos daño de los radicales libres en los tejidos.
Los factores dietéticos asociados con las enfermedades Los brazaletes de cobre se han usado desde la antigüe-
reumáticas se pueden dividir en tres grupos para su medad para aliviar el dolor. Estudios recientes han demos-
jor estudio, teniendo en cuenta que no son mutuamente trado que los pacientes con dolor musculo-esquelético
excluyentes, a saber: 1) deficiencia o aporte excesivo de que usan estos brazaletes ionizados, experimentan me-
nutrientes (cobre, zinc, selenio, hierro, vitaminas, ami- joría subjetiva con igual frecuencia que los que portan
noácidos y ácido úrico); 2) alergia a ciertos componentes brazaletes placebo.1
de la dieta, y 3) aporte de ácidos grasos que modifican la Los pacientes con artritis reumatoide, activa o inac-
respuesta inflamatoria (tabla 35.1). tiva, tienen niveles elevados de cobre; como este mineral
forma parte de la ceruloplasmina, se supone que los nive
Deficiencia o aporte excesivo de nutrientes les altos son secundarios al proceso inflamatorio crónico
Diferentes minerales, vitaminas y aminoácidos, así y no a alteraciones nutricionales.
como algunas dietas especiales, incluso el ayuno y el so- La formación de un complejo cobre-D-penicilamina
brepeso, se han estudiado como factores relacionados con puede ser necesario para los efectos antirreumáticos de la
el desarrollo de artritis o con la disminución o exacerba- D-penicilamina; por lo tanto, la depleción de los depósi-
ción de los síntomas. tos de cobre por este medicamento puede, eventualmente,
[391]
llevar a una recaída. Sin embargo, el agregarle sulfato de sinovial en diferentes modelos animales de artritis. Ade-
cobre a los pacientes que reciben D-penicilamina, y se en- más, en pacientes con artritis reumatoide, las infusio-
cuentran en recaída, no los mejora significativamente.2 nes de hierro dextrán pueden exacerbar la inflamación
Zinc: este mineral es necesario para el mantenimiento articular, lo que demuestra que las acciones oxidativas
de numerosas reacciones celulares e inmunes y tiene efec- catalizadas por el hierro influyen en el proceso inflama-
tos antiinflamatorios in vitro. En la artritis reumatoide, torio, al menos, en la artritis reumatoide.8
activa o inactiva, se encuentran niveles séricos bajos, pro- La deficiencia nutricional de hierro ha demostrado
bablemente secundarios al proceso inflamatorio. Diferen- efectos benéficos sobre la inflamación articular en dife-
tes estudios que utilizan suplementos de este elemento rentes modelos de artritis por coadyuvante. Las activida-
no han demostrado ningún papel terapéutico, lo cual des del hierro al promover la formación de radicales de
demuestra que el nivel bajo de zinc es uno de los hallazgos oxígeno podrían explicar las propiedades antiinflamato-
inespecíficos de la inflamación.3 rias de la deficiencia nutricional del mineral y lo innece-
Un estudio prospectivo de casi 30.000 mujeres evaluó sario de tratar las enfermedades inflamatorias crónicas
la asociación entre los elementos traza y las vitaminas con con suplencia de hierro.
la presencia de artritis reumatoide después de 11 años de La hemocromatosis hereditaria es una enfermedad
seguimiento; se encontró asociación pronóstica significa- autosómica recesiva, relativamente común en algunas
tiva solamente con la beta-criptoxantina y el suplemento poblaciones. Se caracteriza por el incremento de la ab-
de zinc, dos antioxidantes. Este estudio sustenta la idea sorción y el depósito de hierro en los tejidos, que puede
que el consumo de ciertos micronutrientes antioxidantes llevar a cirrosis, enfermedad cardíaca, diabetes y artritis.9
puede proteger contra el desarrollo de artritis reumatoide. Muchas veces la artritis es el síntoma inicial y, aunque
Si estos hallazgos se confirman, representaría uno de los no es causa de muerte en estos pacientes, sí conlleva una
pocos factores de protección contra esta enfermedad.4 incapacidad significativa.10 Se cree que la artropatía está
Selenio: su importancia biológica radica en que for- relacionada con la acumulación y la toxicidad del hierro
ma parte de la glutatión-peroxidasa, enzima que reduce en los tejidos sinoviales.
el peróxido de hidrógeno y otros peróxidos orgánicos, Vitaminas: existen varios mecanismos por medio de
sustancias con reconocida actividad inflamatoria. Se en- los cuales las vitaminas A, B, C, D y E pueden relacionarse
cuentran niveles séricos bajos de selenio en pacientes con con los procesos que desarrollan o previenen algunas
artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil y artritis enfermedades reumáticas. Estos nutrientes juegan pape-
psoriásica; sin embargo, cuando se les suministra selenio, les fundamentales en la modulación del estrés oxidativo,
aunque los niveles séricos y en eritrocitos se incrementan, participan en la respuesta inmune y contribuyen a la di-
no se obtienen efectos antirreumáticos significativos. ferenciación celular. La investigación del papel de estas
Se ha observado disminución de las concentraciones de vitaminas en estas enfermedades es complejo; es difícil
selenio, de alfa-tocoferol y beta-caroteno antes de realizar- separar sus funciones, y las personas rara vez consumen
se el diagnóstico de artritis reumatoide y lupus eritemato- independientemente estas sustancias.11
so; esto indica que el nivel bajo de estas y otras sustancias En la artritis reumatoide se encuentran niveles redu-
antioxidantes podrían ser factores de riesgo o marcadores cidos de vitamina C en la sangre, comparados con los de
previos al desarrollo de estas enfermedades.5 personas normales; pero no existen datos concluyentes,
Hierro: las enfermedades reumáticas, como cualquier en términos de eficacia y seguridad, cuando se usan como
proceso inflamatorio crónico, se asocian con alteracio- suplemento en estos pacientes.12
nes del metabolismo del hierro. Existen evidencias de Varios estudios anteriores de corta duración habían
que el hierro y la ferritina se acumulan en la membrana sugerido que la vitamina C podría proteger contra la os-
sinovial y en los fibroblastos y los macrófagos de dicha teoartritis; sin embargo, en un estudio reciente, la expo-
membrana de los pacientes con artritis reumatoide.6 Se sición prolongada a altas dosis de vitamina C empeora la
ha sugerido, tentativamente, que el hierro se acumula osteoartritis de rodilla en cobayos. Al término del estudio
en los macrófagos sinoviales por la inflamación inicial de 8 meses, los cobayos expuestos a las mayores dosis
y los microsangrados; las citocinas proinflamatorias, sufrieron una artrosis más importante que los animales
como la IL-1 y el TNF, llevan a un aumento en la síntesis expuestos a dosis baja o media. La vitamina C activa el
de ferritina y a mayor retención de hierro por parte de factor beta-transformador del crecimiento (TGFβ); la
los macrófagos que podrían liberar parte de este hierro exposición crónica intraarticular a este factor aumenta
dentro de la articulación, lo que contribuiría al daño de la formación de osteofitos y explica el empeoramiento
los tejidos.7 de la artrosis en estos modelos animales.13 Este estudio
Estas observaciones se sustentan al demostrar la re- subraya los potenciales efectos nocivos de la ingestión
ducción de la inflamación articular al remover el hierro de dosis altas de vitamina C, lo que sugiere que la dieta
[392]
Nutrición y enfermedades
reumáticas
normal no debería tener suplementos con compuestos cados en el triptófano.21 Esta entidad está estrechamente
adicionales de la vitamina que superen las cantidades relacionada con el síndrome por aceite tóxico de España,
diarias recomendadas. descrito en 1981, asociado al consumo de aceite de cocina
El bajo consumo y los niveles séricos bajos de vitamina adulterado con un aceite industrial. Este síndrome afectó
D se relacionan con un riesgo aumentado de progresión a más de 20.000 personas y ha causado cerca de 2.500
de la osteoartritis de rodilla.14 La vitamina D, además de fallecimientos hasta la fecha.22
un potente regulador de la homeostasis del calcio, tiene Esta epidemia es un ejemplo de cómo un país se puede
efectos inmunomoduladores. Diversos estudios prospec- ver afectado por una epidemia masiva de origen ambien-
tivos han encontrado que el consumo de altas cantidades tal, si los sistemas de control del Estado que regulan el
de vitamina D se relaciona con disminución del riesgo de suministro de alimentos y otros productos de consumo,
desarrollar artritis reumatoide.15. fallan en su tarea de vigilancia.
Los estudios en animales y en seres humanos sugieren Ácido úrico: la hiperuricemia es una anomalía bioquí-
que la deficiencia de la vitamina B6 afecta las respuestas mica común, producida por la interacción de diferentes
inmunes celulares y humorales. Los marcadores del esta- factores hereditarios, patológicos, farmacológicos y die-
do de la vitamina B6 se asocian con actividad y severidad téticos. La obesidad está relacionada con una producción
de la artritis reumatoide, lo cual aumenta la posibilidad de aumentada y una disminución de la excreción de uratos;
que el estado deteriorado de esta vitamina sea el resultado por lo tanto, la reducción de peso en pacientes muy obesos
del proceso inflamatorio crónico.16 resulta en la disminución moderada en la concentración
La vitamina E (alfa-tocoferol) es el mayor antioxidan- sérica de urato. En contraste, una dieta libre de purinas
te soluble en lípidos. Los estudios iniciales sugerían un disminuye ligeramente los niveles séricos de ácido úrico,
papel importante del tratamiento antioxidante para la entre 1 y 2 mg/dl. Por lo tanto, la restricción dietética del
osteoartritis; sin embargo, en los trabajos recientes, la consumo de purinas tiene escaso efecto sobre la concen-
vitamina E no parece tener efecto benéfico en el manejo tración sérica del ácido úrico.23,24
de la osteoartritis de rodilla; no afecta el volumen del A los pacientes con gota se les aconseja con frecuencia
cartílago ni los síntomas de la enfermedad.17 que eviten el consumo habitual de alimentos ricos en pu-
Aminoácidos: diferentes aminoácidos han sido inves- rinas y proteínas, pero la asociación entre estos alimentos
tigados en el desarrollo o la progresión de las enfermeda- y el desarrollo de gota no se ha confirmado en estudios
des reumáticas. Se encuentra disminución significativa de prospectivos. Un reciente estudio prospectivo de 12 años
la L-histidina pero no de otros aminoácidos en pacientes de duración evaluó la asociación entre el consumo de
con artritis reumatoide y artritis psoriásica, cuando se les estos alimentos y la incidencia de nuevos casos de gota.
compara con individuos normales.18 Se incluyeron en el estudio más de 47.000 hombres, y se
La ingestión crónica de L-canavanina, un aminoácido diagnosticaron 730 nuevos casos de gota. Los resultados
análogo de la arginina que se encuentra en la alfalfa, pue- indican que el consumo elevado de carne y pescado se
de inducir un síndrome semejante al lupus en animales asocia con un mayor riesgo de gota, mientras que el con-
y en humanos.19 Los mecanismos exactos por los cuales sumo de productos lácteos se asocia con un menor riesgo.
se produce este nuevo modelo de autoinmunidad, lupus El consumo moderado de verduras y hortalizas ricas en
sistémico inducido por la dieta, no son bien conocidos. purinas o proteínas no se asocia con un mayor riesgo de
El L-triptófano es un aminoácido esencial utilizado esta enfermedad.25
con frecuencia como suplemento nutricional y en el tra- La asociación entre hiperuricemia y enfermedad car-
tamiento de diferentes enfermedades neuropsiquiátricas. diovascular parece ligada a la resistencia a la insulina.
La ingestión de esta sustancia se ha relacionado con una Esta relación, en parte, explica la coexistencia de la into-
enfermedad multisistémica conocida como síndrome lerancia a la glucosa y la hiperlipidemia en pacientes con
mialgia-eosinofilia. Durante la fase aguda, la mayoría gota. Por consiguiente, se recomienda poner más atención
de los pacientes presentan mialgias intensas, pérdida de a la manipulación dietética de los pacientes con gota en
peso, fiebre y diversos exantemas de piel. Aproximada- relación con la hipertensión, la obesidad, la hiperlipide-
mente, la mitad de los casos tienen artralgias, y artritis mia y el abuso de alcohol.26
en el 20%. Las alteraciones cutáneas son comunes; 50% Dietas especiales: muchos pacientes con artritis pre-
de los pacientes presentan cambios esclerodermatosos, guntan si ciertas dietas influyen en su enfermedad, y un
como edema difuso de las extremidades, fasciítis y en- gran porcentaje intenta terapias dietéticas con la super-
grosamiento cutáneo similar a la esclerosis sistémica visión de los médicos o sin ella.
idiopática pero sin compromiso de los dedos.20 La causa El ayuno total por pocos días disminuye significati-
de este síndrome aparentemente se relaciona con varios vamente el dolor, la rigidez matutina y la tumefacción
contaminantes, incluidos el pico E y el pico X, identifi- articular en los pacientes con artritis reumatoide; re-
[393]
F i g ura 35.1. Metabolismo
del ácido araquidónico. En
la vía de la lipooxigenasa
se produce inicialmente 5-
Ácido
hidroperoxieicosatetraenoico araquidónico
(5-hpete) un intermediario
inestable. El 5-
Omega -6
hidroxieicosatetraenoico (5-
hete) activa los neutrófilos.
El leucotrieno A 4 (LTA 4 )
genera leucotrieno B 4 (LTB 4 ), Ciclooxigenasa 5-lipooxigenasa
potente quimiotáctico, para
la agregación y activador
de la producción de los
PGG2 PGH2 5-HPETE
radicales superóxido de
los neutrófilos. En la vía
de la ciclooxigenasa,
inicialmente se producen PGI2 TXA2 5-HETE
LTA4
las prostaglandinas
inestables G2 y H2 , de
las cuales se derivan las
diferentes prostaglandinas LTB4
y el tromboxano A2 PGF2 PGD2 PGE2
(TXA 2 ), potente agregante
plaquetario.
LTC4
LTD4
LTE4
duce, igualmente, la eritrosedimentación, la proteína C de incremento en el índice de masa corporal (unos 5 kg),
reactiva, la interleucina 6 y otros reactantes de fase agu- la probabilidad de desarrollar osteoartritis de rodillas
da.27 Esta mejoría desaparece gradualmente después de comprobada radiológicamente, se aumenta 1,36 veces.33
la reanudación de la dieta occidental típica. En algunos La pérdida de unos 5 kg, en promedio, puede reducir has-
pacientes, la mejoría persiste cuando se inicia una dieta ta en 50% el riesgo de presentar osteoartritis sintomática
vegetariana,28,29 de la rodilla en mujeres.34
Los mecanismos involucrados son múltiples: el ayuno Un estudio llevado a cabo por investigadores suecos
puede afectar la actividad de los neutrófilos, disminuye en pacientes con artritis reumatoide, estable y modera-
los anticuerpos contra algunos microorganismos invo- damente activa, concluye que la dieta mediterránea, rica
lucrados con “alergia” a las comidas, y origina diferentes en pescado, fruta, verdura, legumbres y aceite de oliva
cambios metabólicos y diversas reacciones neuroendocri- ayuda a disminuir los síntomas en comparación con los
nas y psicológicas. En los últimos años se ha implicado a pacientes que mantienen una dieta de tipo occidental,
la disminución por el ayuno de la producción de leptina, especialmente en lo relacionado con el dolor, la actividad
proteína que, además de regular el peso corporal, dirige de la enfermedad y la cantidad de articulaciones infla-
la actividad de las células T y la generación de citocinas madas.35
proinflamatorias. En la artritis reumatoide, el papel de la
leptina no es claro, aunque la evidencia sugiere que pue- Alergia a las comidas y enfermedades reumáticas
de influenciar la enfermedad de dos maneras opuestas, Los diferentes antígenos que ingresan al organismo,
negativa y positivamente.30,31 como parte de las comidas, se han relacionado con una
Aunque se puede utilizar con mínimas molestias para extensa variedad de síntomas, principalmente, cutáneos
los pacientes, el principal inconveniente del ayuno es la y de los sistemas respiratorio, gastrointestinal y articu-
imposibilidad de prolongarlo. Además los pacientes mal lar. Hay evidencia de varios casos bien documentados de
nutridos con artritis reumatoide tienen mayor probabi- pacientes con artritis reumatoide, cuya enfermedad se
lidad de tener una enfermedad más grave que aquellos agrava con el consumo de diferentes ingredientes de la
sin problemas de nutrición.32 dieta, incluidos la leche y los productos lácteos, el maíz,
Por otra parte, la obesidad es el factor modificable más los cereales y las carnes.36
importante para el desarrollo de la osteoartritis de rodi- Aproximadamente, la tercera parte de los pacientes
lla. El estudio Chingford mostró que por cada 2 unidades con artritis reumatoide refieren que sus síntomas reu-
[394]
reumáticas
máticos se aumentan al ingerir determinados alimentos. cosa” significa “veinte” en griego), potentes mediadores
Sin embargo, cuando se hacen estudios controlados con inflamatorios, así como importantes reguladores de la
alimentos encapsulados, la gran mayoría no presenta exa- función celular y de la respuesta inmune.
cerbación de la enfermedad. Se estima que menos del 5% Para discutir las modificaciones dietéticas en las en-
de los pacientes con artritis reumatoide tiene sensibilidad fermedades reumáticas es importante conocer algunos
inmunológica a las comidas pero son de difícil identifi- aspectos de la dieta convencional y comprender la res-
cación.37 puesta metabólica a la inflamación crónica.
Por otra parte, algunos pacientes con artritis reu- Dos grupos de ácidos grasos son esenciales para el
matoide experimentan una significativa mejoría clínica organismo: los omega-6, derivados del ácido linoleico
cuando consumen dietas experimentales, hipoalérgicas, (18:2), y los omega-3, derivados del ácido alfa-linolénico
en comparación con consumidores de dietas típicas.38 (18:3). La primera cifra de estos números (el 18) indica la
Entre los factores responsables de esta alergia se han cantidad de átomos de carbono de la molécula; la segunda
estudiado las alteraciones de la permeabilidad intestinal, cifra, seguida de los dos puntos, indica la cantidad de
sitio donde el antígeno extraño ingresa al cuerpo. Los dobles enlaces. El sistema omega de nomenclatura de-
daños en la barrera mucosa por enfermedades o fárma- nomina el grupo metilo terminal de la cadena del ácido
cos pueden llevar a la sensibilización inmunológica, lo graso, como el carbono omega, la posición del primer
mismo que la deficiencia selectiva de inmunoglobulina doble enlace a lo largo de la cadena. En los omega-6, el
A y algunos factores de la luz intestinal como los cambios primer doble enlace se encuentra a seis átomos de carbo-
en el pH. no del grupo metilo terminal; en los omega-3, el primer
Las observaciones clínicas han informado la presencia doble enlace se encuentra a 3 carbonos del grupo metilo
de artritis periférica y axial en pacientes con enteropatía terminal.
por gluten o enfermedad celíaca. Esta manifestación ex- Los ácidos grasos omega–6 y omega-9 son, primaria-
traintestinal varía de acuerdo con la dieta; en los pacientes mente, sintetizados por las plantas vegetales; los omega-3
con dieta regular, la prevalencia de artritis fue de 41% y son producidos también por algunas plantas terrestres,
de 21% con la dieta libre de gluten.39 pero su fuente principal son los mamíferos y los peces
En algunos pacientes con artritis reumatoide, la dieta marinos; estos ácidos grasos los sintetizan las plantas de
vegetariana libre de gluten disminuye los síntomas clí- las que se alimentan estos mamíferos y peces.
nicos de la enfermedad; este beneficio se relaciona con El ácido araquidónico se deriva de fuentes animales
la disminución de los niveles de anticuerpos contra la (mamíferos terrestres) así como de la conversión del ácido
gliadina y betaglobulina. De este modo, se reduce la in- linoleico. Es una estructura de 20 carbonos y 4 dobles
munorreactividad para ciertos antígenos de las comidas, enlaces (20:4), pertenece a la serie omega-6 y es el prin-
en este caso, el gluten, eliminados por los cambios en la cipal ácido graso en individuos que consumen una dieta
dieta.40 Los pacientes con artritis psoriásica tienen una occidental típica. El ácido araquidónico es un componente
prevalencia aumentada de enfermedad celíaca, y aun básico de las membranas celulares, y hace parte de los fos-
pacientes con artritis psoriásica, sin una clara enferme- folípidos; sirve de sustrato para la enzima ciclooxigenasa
dad celíaca, presentan niveles elevados de anticuerpos que produce eicosanoides de la serie 2 -por el número
antigliadina de tipo inmunoglobulina A; estos pacientes de dobles enlaces-, como el tromboxano A2 y la pros-
tienen un proceso inflamatorio clínico y serológico más taglandina I2 o prostaciclina. En los leucocitos, el ácido
pronunciado que aquellos con concentraciones bajas del araquidónico es convertido por la enzima lipooxigenasa a
anticuerpo IgA.41 leucotrienos de la serie 4, potentes factores quimiotácticos
Se han informado algunos pacientes con espondiloar- y activadores de neutrófilos (figura 35.1).
tritis seronegativas, en quienes los síntomas articulares Los peces marinos contienen ácido eicosapentaenoico
son inducidos por antígenos de los alimentos. De par- (EPA; 20:5) y ácido decosahexaeonico (DCHA, 22:6). És-
ticular interés es la asociación entre los aditivos de las tos son incorporados en los fosfolípidos de la membrana
comidas, como el sulfato de níquel, y la exacerbación de celular, donde son sustratos alternativos para la ciclooxige-
la artritis en este tipo de enfermedades reumáticas.42 nasa y la lipooxigenasa, y resultan en eicosanoides con tres
dobles enlaces. La presencia de estos tres dobles enlaces
Aportes de ácidos grasos que puede tener importantes efectos sobre diversas actividades
modifican la inflamación biológicas. El leucotrieno B5, derivado de EPA, tiene poco
Las alteraciones cualitativas y cuantitativas de los áci- efecto quimiotáctico y estimulante de neutrófilos, si se
dos grasos poliinsaturados de la dieta afectan la síntesis compara con el LTB4.43 De manera similar, el tromboxano
endógena de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrie- A3 tiene poca actividad como vasoconstrictor y estímulo
nos, conocidos colectivamente como eicosanoides (“ei- para la agregación plaquetaria, a diferencia del tromboxa-
[395]
F i g ura 35.2. Metabolismo del ácido
eicosapentaenoico (EPA). Por la vía
de la lipooxigenasa se produce el
leucotrieno B5 (LTB5) que es 30 veces
menos potente que el leucotrieno B4
en la activación de los neutrófilos.
La prostaglandina l3 (PGI3), formada
por la vía de la ciclooxigenasa, es
similar en su actividad vasodilatodora
a la prostaciclina I2; en cambio, el
3
tromboxano A3 es inactivo.
EPA Omega -3
Lipooxigenasa Ciclooxigenasa
5-HPETE PGG3 - PGH3
5-HETE TXA3 PG l3
LTA5
LTB5
LTC5 - D5 - E5
no A2. En contraste, las prostaglandinas I3 mantienen side EPA. Mostraron mejoría en el número de articulaciones
milares actividades antiagregantes que la prostaglandina sensibles y en el tiempo de iniciación de la fatiga, hallazgos
I2. Estos cambios pueden explicar parcialmente la dismi- correlacionados significativamente con la reducción de las
nución en el riesgo de morbimortalidad cardiovascular, concentraciones de LTB4 en los neutrófilos.48
asociado con el consumo de estos ácidos grasos omega-3 Muchos estudios clínicos controlados, seleccionados
(figura 35.2).44,45 al azar y revisados por pares, han establecido la utilidad
Los estudios en voluntarios humanos que ingie- de estos aceites para disminuir en forma moderada la
ren lípidos marinos ricos en EPA y DCHA, confirman actividad de la artritis reumatoide, entre 8 y 12 semanas
la reducción en la producción de tromboxano A2, con después del inicio de la terapia, con reactivación luego
disminución en la agregación plaquetaria; lo mismo que de la suspensión del tratamiento, y sin cambios en el ni-
descenso en los niveles de leucotrieno B4. Por otra parte, vel de hemoglobina, sedimentación o títulos del factor
los mononucleares de sujetos normales que reciben esta reumatoide.49,50
dieta producen cantidades menores de interleucina 1, Un megaanálisis (análisis usando datos originales) de
factor de necrosis tumoral y factor activador plaquetario, un metaanálisis de 10 estudios doblemente enmascara-
cuando se comparan con personas normales que ingieren dos, controlados con placebo, con selección al azar, sobre
la típica dieta occidental.47 la utilización de aceite de pescado en artritis reumatoide
En 1985, Kremer et al. demostraron que con la mani- confirma sólidamente la eficacia de estas sustancias para
pulación de los ácidos grasos poliinsaturados de la dieta mejorar, en forma modesta pero constante, a los pacien-
de pacientes con artritis reumatoide obtenían resultados tes con artritis reumatoide.51 Al ser sometidos a estos
benéficos moderados en algunos parámetros clínicos de análisis, los datos clínicos logran el estándar más alto de
la inflamación. prueba de eficacia propuesto para la medicina basada en
En 1987, estos mismos investigadores llevaron a cabo la evidencia.
un estudio de 14 semanas, doble ciego, con grupo control, También otros pacientes con enfermedades reumáti-
en pacientes con artritis reumatoide tratados con 2,7 g/día cas diferentes a la artritis reumatoide han sido tratados
[396]
reumáticas
con estos ácidos grasos; los individuos con fenómeno hay evidencia de que su suplemento tenga efectos tera-
de Raynaud primario obtienen beneficios significativos péuticos.
cuando su dieta se complementa con EPA, lo que no ocu- • La ingestión de dosis altas de vitamina C empeora
rre en los pacientes que reciben placebo.52 la osteoartritis de rodilla en modelos animales de la en-
Los beneficios del suplemento de ácidos grasos poliin- fermedad. La dieta normal no debe tener un suplemento
saturados de peces marinos no se limitan a las enferme- de esta vitamina.
dades reumáticas. Los estudios epidemiológicos a largo • El hierro se deposita en los sitios de inflamación cró-
plazo han demostrado que el consumo de ácidos grasos nica y puede contribuir al daño tisular; no se recomienda
omega-3 se correlaciona con baja incidencia de enferme- a no ser que exista deficiencia concomitante de hierro.
dad cardíaca coronaria, de enfermedades como asma y • El alto consumo de carne y pescado se asocian con
diabetes mellitus, disminución de la presión arterial y de un mayor riesgo de gota, mientras que el consumo de
triglicéridos, entre otros.53,54 productos lácteos, verduras y hortalizas se asocian con
Estos efectos benéficos, especialmente la baja inciden- un menor riesgo.
cia de enfermedad coronaria, son de especial importancia • Menos del 5% de los pacientes con artritis reuma-
en la artritis reumatoide, en la cual hay evidencia de una toide presentan sensibilidad inmunológica a las comi-
tasa de mortalidad alta, atribuida generalmente a proble- das (alergia) que puede exacerbar la enfermedad pero la
mas cardiovasculares.55 identificación es difícil. La terapia más simple es supri-
Los efectos secundarios de estas sustancias son limi- mir los alimentos que se sospecha pueden incrementar
tados; la reducción de la función plaquetaria y la prolon- la sintomatología.
gación en el tiempo de sangría pueden, eventualmente, • El alto consumo de ácidos grasos omega-6 altera
ocasionar hemorragias, especialmente en personas que la fisiología corporal y lleva a un estado protrombótico,
reciben anticoagulantes. proagregante, caracterizado por aumento de la viscosidad
Pero, a pesar de la evidencia de su eficacia en el trata- sanguínea, vasoespasmo, vasoconstricción y aumento del
miento de la artritis reumatoide y sus beneficios de tipo tiempo de sangrado.
cardiovascular, estas sustancias no se prescriben común- • El suplemento de la dieta con ácidos grasos omega-
mente en la práctica de los reumatólogos. Se han conside- 3, básicamente EPA y DCHA, al alterar la producción de
rado varias razones: no son productos patentados y, por eicosanoides y citocinas tiene efectos antiinflamatorios,
lo tanto, hay poco incentivo comercial para promover su antiarrítmicos, antitrombóticos, hipolipemiantes y pro-
uso; los beneficios de estos suplementos tienen un efecto piedades vasodilatoras.
retardado de 3 a 4 meses para que inicien su acción; existe • Basados en los datos de eficacia, seguridad, efectos
poca información de los médicos sobre estos productos benéficos colaterales en la salud y bajo costo, los suple-
y el sabor es poco agradable.56 mentos dietéticos de aceite de pescado se deben consi-
derar como parte integral del tratamiento de la artritis
Conclusiones reumatoide.
• El ayuno es antiinflamatorio en pacientes con artritis • La relación entre la dieta y las enfermedades reu-
reumatoide, el problema es su prolongación. máticas proporciona conocimientos para el desarrollo
• En los pacientes con artritis reumatoide existen de nuevos enfoques terapéuticos y mejor entendimiento
deficiencias de diferentes nutrientes; sin embargo, no de su patogénesis.
[397]
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Las enfermedades reumáticas son causa muy impor- Funcionamiento, de la Discapacidad y de la Salud (figu-
tante de discapacidad en la población ya que el dolor, la ra 36.1). De acuerdo con este modelo, las enfermedades
limitación del movimiento y la fatiga que las caracteri- reumáticas afectan el funcionamiento del individuo en la
zan frecuentemente interfieren con las actividades que forma y la función de las articulaciones y producen atrofia
la persona puede realizar y su participación en la vida muscular (deficiencias); por lo tanto alteran las activida-
doméstica y el trabajo remunerado. De acuerdo con la Or- des que una persona puede realizar tales como caminar,
ganización Mundial de la Salud (OMS), las enfermedades manipular objetos y subir escaleras (actividades), y en la
reumáticas son la causa más común de dolor crónico y participación en el trabajo remunerado, los quehaceres
discapacidad física en el mundo.1 La mayor parte de esta domésticos y las funciones sociales.4
discapacidad se asocia a dos enfermedades reumáticas:
la enfermedad articular degenerativa y el reumatismo
extraarticular (lumbalgia, fibromialgia y otros síndromes
relacionados).2 Condición de salud
Aunque las enfermedades reumáticas asociadas con (trastorno o enfermedad)
inflamación intensa son menos frecuentes en la población

general, su impacto a nivel individual puede ser devas-
tador, incluso, acortando la expectativa de vida. Estas Funciones y Actividades Participación
estructuras corporales
enfermedades (artritis reumatoide, espondiloartropatías,
enfermedades del tejido conectivo) se caracterizan por
un curso con exacerbaciones y remisiones, comúnmente
relacionadas con aumentos en el grado de inflamación en
las articulaciones y otros órganos (el grado de actividad
Factores Factores
de la enfermedad). A largo plazo, las articulaciones, las ambientales personales
estructuras periarticulares y otros órganos del cuerpo
experimentan daños permanentes que gradualmente se
adicionan con el transcurrir de los años.3 Tanto la activi-
dad de la enfermedad como el daño acumulado tienen un F i g u r a 3 6 . 1 La clasificación internacional del funcionamiento
impacto importante en el grado de discapacidad asociado de la discapacidad y de la salud. De acuerdo con este diagrama,
el funcionamiento de un individuo en un dominio específico
a dichas enfermedades. se entiende como una relación compleja o interacción entre
Diversos autores usan diferentes términos para rela condición de salud y los factores contextuales (factores
ambientales y personales). Existe una interacción dinámica entre
ferirse a la discapacidad generada por las enfermedades estos elementos: las intervenciones en un elemento tienen el
reumáticas y las enfermedades en general. Para evitar potencial de modificar uno o más de los otros elementos. Estas
interacciones son específicas y no siempre se dan en una relación
confusiones, la OMS ha propuesto que el impacto de la recíproca predecible.4
enfermedad en el funcionamiento de la persona se docu-
[401]
El impacto de las enfermedades reumáticas en el fun- Esta información es esencial para definir con el enfermo
cionamiento del individuo depende en gran medida de la metas realistas e intervenciones con alta posibilidad de
situación individual del enfermo, sus factores personales éxito. El proceso de evaluación se repite de manera pe-
tales como habilidad de adaptación y educación previa, y riódica para saber si las metas se han o no alcanzado. La
sus factores ambientales como vivienda, tipo de trabajo evaluación puede ser relativamente informal en el trans-
y acceso a utensilios, y modificaciones ambientales en el curso de la consulta con el reumatólogo, o más formal con
trabajo y en el hogar. La rehabilitación integral del enfer- la ayuda de cuestionarios de evaluación y profesionales en
mo reumático requiere atención a estos factores, a fin de rehabilitación como fisioterapistas, terapistas ocupacio-
modificarlos para mejorar las deficiencias, las actividades nales, trabajadores sociales o médicos especializados en
y la participación. rehabilitación. En la tabla 36.1 se listan las actividades y
Dos corrientes de pensamiento han afectado nuestra cuestionarios de evaluación más comúnmente usados.
manera de pensar y diseñar la rehabilitación del enfermo La evaluación de las deficiencias, generalmente, inclu-
reumático durante la última década: la medicina, y la ye la medición del arco del movimiento de las articulacio-
rehabilitación, basada en la evidencia, y la rehabilitación nes, las deformidades presentes y la fuerza muscular.7 Una
centrada en el enfermo. La rehabilitación basada en la parte importante de esta evaluación, particularmente en
evidencia postula que la recomendación de estrategias la artritis reumatoide y otras enfermedades reumáticas
de rehabilitación se debe basar en la mejor evidencia caracterizadas por inflamación, es definir el grado de
disponible de investigaciones.5 La rehabilitación basada actividad de la enfermedad y distinguirla de los cambios
en el enfermo postula que las estrategias escogidas sean permanentes que reflejan el daño acumulado. Los ins-
aquellas con mejor posibilidad de obtener las metas que trumentos habitualmente utilizados incluyen el conteo
el enfermo considera importantes en su vida diaria.6 La de articulaciones dolorosas, articulaciones inflamadas
función del reumatólogo, por lo tanto, es clarificar con (actividad) y articulaciones deformadas (daño acumula-
el enfermo cuáles son las metas que se persiguen y cuáles do). Estas deficiencias pueden describirse en un listado de
son los tratamientos que, de acuerdo con la evidencia, articulaciones o en un esquema del cuerpo humano que
tienen mejor posibilidad de alcanzar esas metas, para contenga las principales articulaciones (figura 36.2).
de esta manera diseñar un programa individualizado de El impacto de la enfermedad en las actividades del
rehabilitación que ofrezca las mejores opciones para el enfermo puede describirse preguntando al enfermo el
enfermo. grado de dificultad para alcanzar y manipular objetos y
El objetivo de este capítulo es describir los conceptos deambular (caminar, subir y bajar escaleras, correr, etc.).
básicos que le permitan al reumatólogo asistir al enfermo Los cuestionarios comúnmente usados en reumatología,
en la planeación y la supervisión de un programa de re- tales como el HAQ8,9, se han diseñado cuidadosamente, y
habilitación apropiado para obtener las metas deseadas. son reproducibles y válidos. En muchas clínicas este cues-
La primera sección se dedica a la evaluación del enfermo tionario se aplica de manera rutinaria en el seguimiento
reumático desde el punto de vista de la rehabilitación. Las del enfermo reumático.10 El WOMAC es un cuestionario
secciones subsecuentes revisan la evidencia más impor- usado en pacientes con enfermedad articular degenera-
tante en relación con la eficacia de diferentes modalidades tiva que afecta la cadera o la rodilla.11,12
terapéuticas y sus indicaciones y contraindicaciones. En El impacto de la enfermedad en la participación se
la penúltima sección se revisan casos especiales, como la evalúa pidiéndole al enfermo que describa lo que hace en
rehabilitación posquirúrgica, y el capítulo concluye con un día típico, desde que se levanta hasta que se acuesta; o
un resumen y sugerencias para combinar las diferentes preguntándole sobre la habilidad para trabajar, completar
modalidades de rehabilitación con el fin de obtener las los quehaceres domésticos o cuidar a otros (a los hijos o
metas deseadas por el enfermo. padres ancianos), o el tiempo dedicado a entretenimiento
y deportes. La OMS ha propuesto recientemente el uso
E va l uac ió n e n l a de cuestionarios para la evaluación de las discapacida-
r eh a bil itación del des.13
enfer mo r eum ático La evaluación de los factores personales debe incluir
Desde el punto de vista de la rehabilitación, la eva- preguntas sobre las metas deseadas, la habilidad de adap-
luación del enfermo reumático tiene dos aspectos prin- tación del enfermo (coping, en inglés) y el grado de control
cipales. En primer lugar, se requiere una descripción que el enfermo experimenta en cuanto a su enfermedad
cuidadosa del impacto de la enfermedad en el momento (self-efficacy, en inglés).14,15 También es importante eva-
actual (deficiencias, actividades y participación) y, en se- luar el grado de depresión experimentado por el enfermo
gundo lugar, la exploración y la descripción de los factores y sus creencias en relación con las causas y consecuencias
personales y ambientales que pueden ser modificados. de su enfermedad.16,17
[402]
Fisioterapia y rehabilitación
en el paciente reumático
Ta b l a 3 6 .1. E va l u ac i ó n d e r e h a b i l i tac i ó n e n e l e n fe r m o r e u m át i c o
Á r e a D u r a n te l a c o n s u l t a M é t o d o s f o r m a l e s
Deficiencias ¿Cuáles articulaciones están inflamadas, deformadas o limitadas? Medición de deformidades y arcos de movimiento
Fuerza muscular, fuerza del puño con goniómetro; medición de fuerza muscular con
dinamómetros
Actividades ¿Hay alguna dificultad para alcanzar o manipular objetos, caminar, Cuestionarios HAQ y WOMAC; tiempo y dificultad en
subir o bajar escaleras? observación de manipulación y ambulación
Participación ¿Qué es lo que el enfermo hace en un día típico desde que se Cuestionarios especiales de evaluación de
levanta hasta que se acuesta? discapacidad; participación en actividades
¿Dificultades con higiene personal, empleo, quehaceres domésticas y productivas; partes de los cuestionarios
domésticos, deportes? HAQ y AIMS
Factores personales ¿Cuáles son las causas y consecuencias de la enfermedad de Cuestionarios que miden capacidad de adaptación,
acuerdo con el enfermo? grado de autocontrol, depresión y creencias
Educación y ocupación, grado de control sobre la enfermedad, acerca de la enfermedad
metas deseadas
Factores ambientales ¿En qué tipo de casa vive el enfermo, qué utensilios y Visitas al hogar y lugar de trabajo
aditamentos usa? Cuestionarios de soporte social
¿Cuál es el ambiente de trabajo? Inventario de barreras físicas para la
¿Quién apoya al enfermo en el hogar y el trabajo? ambulación y manipulación
Figura 36.2. Dos maneras de documentar deficiencias articulares

detectadas durante el examen físico del paciente reumático.
Articulación Dolor Inflamación Deformación Limitación

D I D I D I D I
TMD
Cuello
Hombro
Codo
Muñeca
Base del pulgar
MCF 1-5
IFP 1-5
IFD 1-4
Lumbar
Cadera
Rodilla
Tobillo
Tarso
MTF 1-5
IFP 1-5
[403]
La evaluación de los factores ambientales debe incluir las articulaciones, por ejemplo, saltar, baloncesto, etc. Los
preguntas acerca de la vivienda y el lugar de trabajo (nú- ejercicios de impacto moderado son aceptables cuando
mero de escaleras y escalones, presencia de pasamanos, las articulaciones en cuestión no están activamente in-
acceso al baño y otras áreas esenciales), y los utensilios y flamadas. En términos generales, las articulaciones muy
modificaciones que el enfermo está utilizando en el mo- inflamadas deben ser sometidas solamente a ejercicios de
mento actual (tales como cucharas y tenedores de mango flexibilidad que movilizan la articulación en la totalidad
grueso, calzado ortopédico, bastones e instrumentos para del arco de movimiento disponible.20,23,24
alcanzar objetos en estantes, cambios en las rutinas y dis-
posición de objetos de manera que sean más accesibles, Te r a p i a s f í s i c a s
etc.). Un aspecto importante que siempre se debe incluir es El tratamiento de los enfermos reumáticos con medios
el ambiente social, especialmente, la familia y las personas físicos, como el calor y la electricidad, data de tiempos
con quienes convive el enfermo en el hogar o en el trabajo.18 muy antiguos.25 Muchos de estos tratamientos han sido
¿Saben que el enfermo padece de artritis? ¿Han ofrecido aceptados por tradición y, tan sólo recientemente, algunos
ayudarlo? ¿Qué apoyo le han proporcionado al enfermo? se han estudiado en ensayos clínicos controlados.26,27
La evaluación del enfermo reumático, desde el punto El uso de calor local en las articulaciones y los tejidos
de vista de la rehabilitación, debe concluir con una dis- periarticulares inflamados disminuye el dolor, al menos,
cusión detallada de las metas deseadas. Normalmente, el transitoriamente, y puede ser aplicado por el enfermo o
enfermo tiende a definir metas ambiciosas a largo plazo, sus familiares si se tienen ciertas precauciones. Por esta
que se deben dividir en metas más alcanzables a corto razón, es un componente muy frecuente en el progra-
plazo. Este es un proceso de negociación que, con fre- ma de rehabilitación del enfermo reumático a pesar de
cuencia, requiere varias consultas hasta que el paciente y que existe poca evidencia de estudios adecuadamente
el reumatólogo logren ponerse de acuerdo en una, dos o controlados.26 Se han propuesto diversas teorías sobre su
tres metas que sean mensurables y que se van a intentar mecanismo de acción28; tradicionalmente, está contra-
en un plazo razonablemente corto (unos cuantos meses). indicado cuando hay riesgo de quemadura (el enfermo
Una vez se definan estas metas, el siguiente paso es recono siente o no se puede comunicar) o existen áreas con
mendar tratamientos de rehabilitación que tengan una infección o cáncer, por temor de facilitar la diseminación
buena posibilidad de alcanzar dichas metas. de la enfermedad.29
El calor local se puede aplicar por contacto (compresas
Ejercicio, r eposo y calientes, bolsas de agua caliente, etc.), radiación (lámpa-
c o ns e r vac ió n de e n e r gí a ras incandescentes, lámparas infrarrojas), inmersión en
El ejercicio y los programas de rehabilitación basados agua caliente o con baños de parafina.28 No hay evidencia
en ellos son las intervenciones de rehabilitación con más sólida para que se prefiera un método u otro y la elección
apoyo desde el punto de vista de la investigación. Nume- depende más que nada de los medios disponibles y de la
rosos ensayos clínicos controlados han demostrado que parte del cuerpo afectada. Así, por ejemplo, es fácil su-
el ejercicio mejora el arco de movimiento, la fuerza y las mergir las manos de un paciente con artritis en un baño
actividades funcionales de los enfermos con enfermedad de parafina, pero para proporcionar calor en la espalda,
articular degenerativa19, artritis reumatoide20, fibromial- una lámpara incandescente o infrarroja es más apropia-
gia y reumatismo extraarticular.21 Los tipos principales da. Cuando el calor local lo va a aplicar el enfermo o la
de ejercicio y sus indicaciones y contraindicaciones se familia sin supervisión, es preferible un método con bajo
resumen en la tabla 36.2. Los componentes de un pro- riesgo de quemadura como las bolsas de agua caliente o
grama típico se ilustran con el programa para pacientes las compresas.
con artritis reumatoide (tabla 36.3).20 Se ha propuesto el uso del frío y los baños de contraste
Las estrategias para la protección articular, la con- (calientes y fríos), pero no existen estudios apropiados
servación de energía y el control del ritmo de actividad para sustentarlos30 y además muchos pacientes infor-
física se recomiendan frecuentemente por los terapistas man que los baños de contraste son incómodos. El uso
ocupacionales y, con frecuencia, el enfermo por sí mis- del frío es común en traumas y esguinces y, al menos,
mo ha desarrollado estas estrategias para adaptarse a su proporciona disminución transitoria del dolor y, quizá
enfermedad. La evidencia de ensayos controlados es más de la inflamación, ya que produce vasoconstricción. 31
limitada y mucha de la literatura es anecdótica.22 Algunos enfermos con reumatismo extraarticular ma-
El programa de ejercicio debe ser individualizado de nifiestan que las aplicaciones de frío son más cómodas
acuerdo con el grado de actividad de la enfermedad, el que las aplicaciones de calor y, en ausencia de evidencia
daño articular y los intereses y deseos del enfermo. En científica, se deben tener en cuenta la comodidad y la
general, se deben evitar los ejercicios de alto impacto en preferencia del enfermo.
[404]
Ta b l a 3 6 . 2 . T i p o s d e e j e r c i c i o y s u s p r i n c i pa l e s i n d i c ac i o n e s y c o n t r a i n d i c ac i o n e s
E j e r c i c i o I n d i c a c i o n e s P r e c a u c i o n e s
Flexibilidad • Para mantener el arco de movimiento articular • Periodo postoperatorio inmediato en reparación
Pasivo cuando hay inflamación o debilidad intensas de tendones y ligamentos; fracturas inestables
Activo asistido • Al inicio y al final de la rutina de ejercicios
Activo
Aeróbicos • Para mantener función cardiopulmonar y • Periodo inmediato de infartos y angina inestable;
Caminar ayudar en el control de peso corporal crisis asmáticas; trotar no se recomienda cuando hay
Nadar y acuáticos • Caminar y trotar para prevenir osteoporosis inflamación o daño grave en caderas y rodillas
Bicicleta
Trotar
Fortalecimiento • Para fortalecer músculos debilitados por • Ejercicios con mucho peso sólo cuando los de bajo peso
Poco peso, muchas repeticiones enfermedad reumática e inmovilidad han sido bien tolerados y se requiere mayor
Mucho peso, pocas repeticiones fortalecimiento; osteoporosis avanzada

Deportes • Para combinar recreación con ejercicio y • No se recomiendan ejercicios de alto impacto cuando hay
Bajo impacto: facilitar seguimiento a largo plazo articulaciones inflamadas o sumamente dañadas por
Tai chi enfermedad reumática
gimnasia
golf
Alto impacto:
baloncesto
fútbol
voleibol
tenis
Ta b l a 3 6 . 3 . p r o g r a m a d e e j e r c i c i o s u g e r i d o pa r a e n fe r m o s c o n a r t r i t i s
r e u m at o i d e e s ta b l e ( u n a h o r a , d o s a t r e s v e c e s p o r s e m a n a ) 2 0 , 2 3
Calentamiento y flexibilidad Cinco minutos de caminata y cinco minutos de ejercicios de flexibilidad de las extremidades superiores,
espalda y extremidades inferiores
Ejercicio aeróbico, deportes o ambos Iniciar con poca duración e intensidad y aumentar gradualmente hasta alcanzar 20-40 minutos de aeróbicos,
ejercicios en piscina o bicicleta estacionaria. Ajustar para obtener 60-85% de la frecuencia cardíaca máxima
(220-edad), o medida en prueba de esfuerzo. Puede substituirse por deportes como badminton, tenis, voleibol
Fortalecimiento muscular Iniciar con pocas repeticiones y bajo peso y aumentar gradualmente hasta alcanzar 10-20 repeticiones
del 50%-80% de la máxima contracción voluntaria en 8-10 grupos musculares de las extremidades superiores
e inferiores. Pueden usarse pesas, bandas elásticas o máquinas de ejercicio
Enfriamiento y flexibilidad Cinco minutos de relajación y estiramiento
El ultrasonido y la diatermia son medios indirectos El uso de corriente eléctrica en el tratamiento de las
para la aplicación de calor a los tejidos más profundos, artropatías tiene aplicación limitada; sin embargo, con
aunque puede haber mecanismos de acción adicionales.28 frecuencia se usa en el reumatismo extraarticular. Hay
Estudios recientes con ultrasonido sugieren su eficacia dos tipos principales: las corrientes de interferencias que
en los síndromes de hombro doloroso, pero no hay evi- proporcionan una cantidad de electricidad suficiente para
dencia de su utilidad en otras condiciones reumáticas.32 estimular las contracciones musculares34, y el TENS, o
Recientemente, algunos estudios han informado sobre estimulacion neural transcutánea, que estimula las termi-
el tratamiento de la tendonitis y la fascitis con ondas de nales nerviosas sensoriales para bloquear la transmisión
choque, pero se requieren estudios con mayor número de los estímulos dolorosos en la médula espinal.35 El uso
de pacientes para poder establecer las indicaciones apro- de campos electromagnéticos ha demostrado su utilidad
piadas.33 en el tratamiento de fracturas, pero su aplicación en las
[405]
enfermedades reumáticas es anecdótica.36,37 Los rayos láser Existe un gran número de aditamentos que se pueden
de baja potencia han sido poco estudiados, aunque pueden clasificar en tres grupos principales. Los que se adhieren
tener un efecto analgésico y placebo significativo.38 al cuerpo del enfermo (aparatos ortopédicos férulas u or-
Las indicaciones y contraindicaciones más común- tesis, zapatos ortopédicos), los que el enfermo usa cuando
mente citadas para el uso de medios físicos se refieren en la los requiere (bastones, utensilios de mango grueso, etc.) y
tabla 36.4. Las contraindicaciones se basan principalmente los que modifican el medio físico (cerraduras especiales,
en la tradición, el sentido común e informes de casos que asientos especiales, alacenas accesibles, rampas en lugar
varían de acuerdo con la referencia consultada.29 de escalones, etc.). En este capítulo nos concentramos en
los dos primeros. En la tabla 36.6 se describen los prin-
Te r a p i a s m a n u a l e s cipales aparatos ortopédicos y utensilios comúnmente
y mec á nic a s usados por enfermos reumáticos.
El uso de terapias manuales en los síndromes de do-
lor musculoesquelético data de tiempos inmemoriales Utensilios para facilitar la manipulación de objetos
y, en el último siglo, estos tratamientos se consideran y corregir las deformaciones de las manos
como terapias alternativas que habitualmente no son La figura 36.3 muestra los aparatos ortopédicos y
enseñadas en las escuelas de medicina. Los enfermos otros utensilios frecuentemente usados por enfermos con
reumáticos con frecuencia reciben estos tratamientos, afección de las articulaciones de las manos. Los aparatos
con pleno conocimiento del reumatólogo o sin él. 39,40 ortopédicos o férulas son utensilios que se adhieren al
La evidencia disponible se refiere, principalmente, a la cuerpo del enfermo para proteger los tejidos inflamados
lumbalgia y a otros tipos de reumatismo extraarticular. o dañados, corregir o prevenir deformaciones y facilitar
En estos síndromes, los ensayos clínicos controlados la función.49 Existe evidencia limitada del beneficio de los
sugieren que el masaje y la manipulación tienen efectos aparatos ortopédicos en los pacientes con artritis reuma-
terapéuticos y no sólo efecto placebo.41 Es menos claro toide.50 Las férulas de reposo se pueden usar por periodos
si su eficacia es mayor que la del tratamiento conven- cortos para reducir el dolor cuando existe inflamación
cional con agentes antiinflamatorios.42 Los efectos in- intensa de las articulaciones de la muñeca y los dedos.
deseables del masaje son extremadamente raros, pero Su uso prolongado puede ser contraproducente, ya que
la manipulación intensa en el cuello se ha asociado con puede reducir el arco de movimiento y aumentar la atrofia
accidentes vasculares cerebrales y compresión de ner- muscular.51 La férula debe removerse varias veces al día
vios espinales.43 para movilizar la articulación (botón de camisa).
La tracción musculoesquelética es una modalidad te- Los aparatos ortopédicos en forma de anillo y otras
rapéutica usada en pacientes con dolor de cuello o lum- variantes se usan con frecuencia en pacientes con defor-
balgia. Los estudios clínicos controlados han demostrado maciones en cuello de cisne, boutonniere y desviación
que no es eficaz y puede producir efectos indeseables44; cubital con el fin de mejorar la apariencia de los dedos
por esta razón, no se recomienda. y facilitar su función (figura 36.3). Es fundamental que
La acupuntura es un tratamiento originado en China el enfermo tome parte en la decisión y elección de estos
hace miles de años. Su utilidad para controlar el dolor aparatos y que comprenda las metas que se persiguen y la
musculo-esquelético no se ha demostradodo de manera forma de usarlos (cuántas horas, durante el día o la noche,
definitiva, aunque varios estudios controlados sugieren etc.). El aparato ortopédico ideal es simple, cómodo y de
que puede ser efectiva.45,46 buena apariencia.49
Las indicaciones y contraindicaciones más común- La artritis reumatoide y otras enfermedades reumáticas
mente citadas para el uso de terapias manuales y mecáni- con frecuencia limitan la fuerza del puño. Los utensilios de
cas se listan en la tabla 36.5. En las referencias de Weiner47 mango grueso, tales como cucharas, cuchillos, tenedores,
y Fransen48 se encuentra información adicional. alcanzadores y perillas, pueden facilitar la preparación y
el consumo de alimentos, y el acceso a puertas y alacenas.
U t ensilios y a dita m en tos Simples aditamentos, como fragmentos de hule, pueden
Como se comentó en la introducción de este capítulo, aumentar la tracción y facilitar el abrir tarros y conservas.
un buen número de las estrategias de rehabilitación se
dirigen a modificar el medio ambiente del enfermo en Aparatos, zapatos ortopédicos y otros
el hogar y el trabajo con fin de facilitar la participación utensilios para facilitar la ambulación
del enfermo en los quehaceres domésticos, la vida fami- La figura 36.4 muestra ejemplos de zapatos ortopédi-
liar y el trabajo renumerado. Una parte importante es la cos, férulas y otros aditamentos para facilitar la deam-
modificación del ambiente físico mediante utensilios y bulación. Como se mencionó, existen pocos estudios
aditamentos especiales. controlados en relación con sus indicaciones y contra-
[406]
Ta b l a 3 6 . 4 . T e r a p i a s f í s i c a s c o m ú n m e n te u s a da s p o r e n fe r m o s r e u m át i c o s 2 6 - 3 0 , 3 3 - 3 7, 4 8 , 4 9
T e r a p i a De s c r i p c i ó n y a c c i ó n E v i d e n c i a e n e s t u d i o s I n d i c a c i o n e s
control ados y prec auciones
Calor • Calor superficial se aplica con lámparas • Los pocos estudios disponibles no han • Como estrategia complementaria para
infrarrojas, compresas o baños de parafina demostrado ventajas en el grado facilitar el ejercicio
• Calor profundo con diatermia, microondas de inflamación, arco de movimiento o • Contraindicado en infección,
o ultrasonido. Aumenta flujo sanguíneo fuerza del puño en artritis reumatoide cáncer, trauma reciente y en pacientes
y flexibilidad de los tejidos con alto riesgo de quemadura
Frío • Compresas de agua fría, gel de • Estudios sugieren que el masaje con • Como analgésico en osteoartritis
enfriamiento, cubos de hielo cubos de hielo mejora el arco de y en esguinces y contusiones
• Disminuye el flujo sanguíneo y la movimiento y la función en la • Contraindicado si hay fenómeno
transmisión de los impulsos dolorosos osteoartritis de rodilla de Raynaud, compromiso circulatorio
o hipersensibilidad al frío
Ultrasonido • El terapista desliza el transductor sobre la • Equivalente al placebo o a la diatermia • Como estrategia complementaria para
piel a través de un gel o en agua en la osteoartritis de rodilla o cadera facilitar el ejercicio
• Funciona como calor profundo y hay • Dos estudios de baja calidad sugieren • Contraindicado en prótesis, cáncer
efecto de cavitación y ondas estacionarias mejoría en la fuerza del puño y la e infección
inflamación en la artritis reumatoide
Estimulación eléctrica • Electricidad de intensidad suficiente para • Estudios preliminares sugieren que • Para mantener la masa muscular en
muscular e producir contracción muscular no dolorosa; puede mejorar la fuerza y la fatiga pacientes con enfermedad muy activa
interferenciales se aplica por 10-20 minutos por sesión muscular en la osteoartritis de la rodilla • Como estrategia complementaria
• Estimula nervios y músculos y bloquea la y en la artritis reumatoide de las para facilitar el ejercicio
transmisión del dolor manos • Contraindicado si hay marcapasos
u otros aditamentos eléctricos
Estimulación nerviosa • Electricidad de baja intensidad que produce • Estudios preliminares sugieren que • Como estrategia complementaria para
transcutánea (TENS) mínima sensación eléctrica sin contracción AL-TENS mejora el arco de movimiento, facilitar el ejercicio
muscular el dolor y la fuerza muscular en la • El enfermo puede aplicarlo en su
• Bloquea transmisión de estímulos osteoartritis y la artritis reumatoide domicilio
dolorosos en la médula espinal • C-TENS no parece efectivo aunque es • Contraindicado si hay problemas
preferido por pacientes cutáneos (heridas, eccema, infecciones)
Láser de bajo poder • Rayo de luz concentrada con penetración • Estudios preliminares sugieren que • Como estrategia complementaria
limitada bajo la piel puede disminuir el dolor y la rigidez, para facilitar el ejercicio
• Se aplica por 10-20 minutos en al menos, transitoriamente • Precauciones para evitar la
cada sesión • Diferentes longitudes de onda pueden exposición ocular
tener distintos efectos
Campos • La extremidad afectada se sitúa en un • Estudios recientes sugieren que puede • Como estrategia complementaria
electromagnéticos campo electromagnético generado por mejorar el dolor y el arco de movimiento para facilitar ejercicio
imanes o fuentes de electricidad en la osteoartritis de la rodilla • Según la fuerza del campo puede estar
• Efecto demostrado en el tratamiento contraindicado si hay marcapasos
de fracturas y equipo similar
Ondas de choque • Se enfocan en el área afectada ondas de • Existe controversia • Opción en tratamiento de
choque transmitidas a través de un fluido • Estudios controlados de buen tamaño tendonopatías en el hombro,
• Similar a la litotripsia: reciente desarrollo sugieren efecto en tendonopatías el codo y el talón, cuando otros
de máquinas portátiles pero otros estudios de tamaño similar tratamientos han fallado
no muestran efecto • Contraindicado si hay operaciones o
fracturas recientes
[407]
A B
C D
F i g ura 36.3. Aparatos ortopédicos y utensilios comúnmente usados por enfermos con deformaciones reumáticas en las manos. A. Ortesis en forma de anillo
para reducir deformaciones en cuello de cisne y boutonniere, B. Ortesis para corregir desviación cubital de los dedos, C. Ortesis de descanso para disminuir dolor en
articulaciones intensamente inflamadas, D. Utensilios de mango grueso y alcanzadores.
indicaciones, y con mucha frecuencia se usa el ensayo y zo y andadoras, se encuentran disponibles y pueden ser
error hasta encontrar los aditamentos que sean útiles.22 de utilidad. Como es el caso con otros aditamentos, su
El calzado atlético de buena calidad con frecuencia es uso no ha sido documentado en estudios adecuadamente
más barato y tiene apariencia más aceptable para el en- controlados.22,50 En términos generales, es preferible que
fermo, que el calzado ortopédico tradicional. El calzado el enfermo tome prestado o alquile el aditamento por
debe ser lo suficientemente amplio para acomodar las algunas semanas, para probarlo antes de comprarlo.
deformaciones existentes y además tener una plantilla
modelada. La meta no es corregir las deformaciones, Re h a b i l i t a c i ó n
sino acomodarlas adecuadamente dentro del calzado posquirúrgic a y
para disminuir el dolor y facilitar la ambulación.52 Los en pacient es con
aparatos ortopédicos plásticos modelados de tobillo y pie d e bi l i d a d ava n z a d a
pueden ser de utilidad para soportar tobillos inestables o
cuando hay “pie caído” como consecuencia de vasculitis Rehabilitación posquirúrgica
reumatoide.53 Los aparatos ortopédicos de rodilla se usan El reemplazo de las articulaciones de la cadera y la
con frecuencia para disminuir la carga en el comparti- rodilla por prótesis construidas con metal y plástico
miento medial en los pacientes con osteoartritis (figura es una de las operaciones quirúrgicas de mayor éxito.
36.4).54 Numerosos estudios han demostrado los beneficios en
La ambulación del paciente reumático es esencial para términos de reducción del dolor y mejoría de la función
mantener la independencia en el hogar y la comunidad. (ver el capítulo 37).
Un gran número de utensilios para la ambulación, tales Las técnicas quirúrgicas y los materiales protésicos
como bastones, muletas de hombro, muletas de antebra- han alcanzado un grado de refinamiento tal que per-
[408]
A B
C D
Figura 36.4. Aparatos ortopédicos y utensilios comúnmente usados por enfermos reumáticos para facilitar la ambulación. A. Zapato ortopédico con plantilla
modelada, B. Ortesis de tobillo y pie, C. Ortesis de rodilla para disminuir la carga en el compartimiento medial, D. Bastones y muletas.
miten al enfermo ponerse de pie y empezar a caminar Rehabilitación en pacientes con debilidad avanzada
en unos pocos días después de la cirugía. Los ensayos La rehabilitación del paciente con miopatías idiopáti-
controlados han demostrado que el periodo inicial cas o asociadas a lupus eritematoso u otras enfermedades
de rehabilitación requiere supervisión solamente por del tejido conectivo puede ser extremadamente difícil,
1 ó 2 semanas en la mayoría de los casos y que ésta especialmente cuando la inflamación muscular es intensa
puede realizarse en la casa del enfermo. 55 La tabla y el grado de debilidad restringe al paciente a su cama.57
36.7 muestra un programa de rehabilitación modelo En tales condiciones, existe un alto riesgo de complica-
sugerido por Enloe. 56 Claro está que las condiciones ciones tales como broncoaspiración, neumonías y úlceras
particulares del enfermo y los apoyos disponibles en de decúbito. Esta situación puede requerir hospitalización
el hogar y la comunidad requieren adaptaciones de del enfermo en un servicio de rehabilitación donde el
este programa. personal esté entrenado en movilización periódica, ejer-
La rehabilitación después de otras intervenciones qui- cicios pasivos del arco de movimiento y uso de férulas
rúrgicas en enfermos reumáticos ha sido menos estudiada para evitar contracturas. Los pacientes con escleroder-
y muchas veces se basa en la tradición y el entrenamiento ma avanzada o artritis reumatoide en clase funcional IV
que el cirujano y su equipo han recibido. La decisión en presentan problemas similares.
cuanto al tipo de ejercicios y el grado de carga que se En las miopatías, una vez que los niveles de enzimas
pueden aplicar a las articulaciones que han sido operadas musculares se estabilizan, el enfermo puede iniciar ejerci-
depende del cirujano; los otros miembros del equipo de cios activos asistidos con disminución gradual del grado
rehabilitación diseñan un programa con base en dichas de asistencia proporcionado. La mayoría de los pacientes
restricciones. Esto también aplica en casos complicados que han estado en grado funcional IV por más de un mes
de reemplazo articular. requieren reentrenamiento de ambulación y transición
[409]
Ta b l a 3 6 . 5 . T e r a p i a s m a n u a l e s y m e c á n i c a s c o m ú n m e n te u s a da s p o r e n fe r m o s r e u m át i c o s 41 , 47
T e r a p i a De s c r i p c i ó n y a c c i ó n E v i d e n c i a e n e s t u d i o s I n d i c a c i o n e s y p r e c a u c i o n e s
controlados
Masaje • Estimulación mecánica de los tejidos • Varios estudios controlados sugieren utilidad • Como estrategia complementaria para
blandos con las manos del terapista en lumbalgia y reumatismo extraarticular producir analgesia y relajación
• Se ha propuesto que induce relajación, • No hay estudios adecuados en osteoartritis • Contraindicado cerca de heridas, infecciones
analgesia y movilización del fluido y artritis reumatoide cutáneas, eccema o neoplasias
extracelular
Manipulación • El terapista mueve las articulaciones • Varios estudios controlados en dolor de • Para disminuir el dolor y facilitar el ejercicio
espinales súbitamente por distancias cortas, cuello y espalda muestran efectos en el reumatismo extraarticular
para eliminar restricciones del movimiento superiores al placebo, pero similares a • Puede producir exacerbación transitoria del
otros tratamientos dolor
• Contraindicado si hay inestabilidad articular
• Se han informado casos de embolia cerebral
y compresión neural
Movilización • El terapista mueve articulaciones por • Menos estudiada que la manipulación, • Para disminuir el dolor y facilitar el ejercicio
distancias largas ejerciendo efecto de pero estudios controlados recientes en el reumatismo extraarticular
palanca sugieren efecto similar con menos riesgos • Puede producir exacerbación transitoria
• A veces en convinación con la del dolor
contracción muscular • Contraindicada si hay inestabilidad articular
Tracción • Pesos aplicados a través de poleas para • Estudios controlados en buen número de • No se considera indicada actualmente
estirar los tejidos blandos, generalmente en pacientes con lumbalgia no han • Usada por algunos terapistas
el cuello o espina dorsal demostrado ningún beneficio para disminuir el dolor y la compresión
• Se propone que disminuye la neural por discos intervertebrales
compresión de discos y nervios
Acupuntura • Aplicación de varias agujas de fino calibre • Estudios en reumatismo extraarticular • Como terapia adjuvante para producir
en “meridianos”, en las orejas o en puntos sugieren que puede tener efecto más analgesia y facilitar el ejercicio
gatillo que placebo, pero quizás similar a otros • Deben usarse agujas desechables y
• Se propone que regularizan el flujo tratamientos aplicarse por terapista entrenado
de energía vital (Qi) • Estudios preliminares sugieren beneficio en • Contraindicada en diátesis hemorrágica,
• Aumenta las endorfinas osteoartritis y artritis reumatoide de rodilla infección o neoplasia cutánea

gradual a silla de ruedas, andadoras y, si la recuperación fermedades en las cuales la inflamación no predomina
es adecuada, eventualmente, muletas y bastones. (enfermedad articular degenerativa y reumatismo ex-
traarticular), el ejercicio se aumenta gradualmente con
L a indi v idua liz ación el uso de cuotas, empezando con la cantidad de ejercicio
del progr a m a de que el enfermo tolera en el momento actual. En personas
r eh a bil itación con discapacidad avanzada, el aumento del ejercicio debe
Como se comentó al principio del capítulo, la función ser estrictamente gradual para facilitar el cumplimiento
del reumatólogo y el equipo de rehabilitación (fisiotera- del enfermo con el programa de rehabilitación.
pista, terapista ocupacional, trabajadora social, médico El otro tipo de intervenciones que han demostrado
especialista en rehabilitación) es “negociar” con el enfer- eficacia son los programas educacionales que enseñan
mo metas realistas de rehabilitación importantes para el al enfermo a tomar control de su enfermedad, como los
enfermo y diseñar un programa que, de acuerdo con la programas establecidos por fundaciones y grupos de en-
evidencia científica actual, ofrezca las mejores posibili- fermos.58 Estos programas han sido valorados en varios
dades de obtener esas metas. estudios controlados59 y son bien recibidos por la mayoría
La evidencia disponible sugiere que la actividad física de los enfermos.
y el ejercicio deben ser parte fundamental del progra- Las terapias físicas y manuales son parte secundaria
ma de rehabilitación de la mayoría de los enfermos. En del programa de rehabilitación y se usan para disminuir
aquellas enfermedades reumáticas caracterizadas por in- el dolor y facilitar el ejercicio y la actividad física. Estas
flamación, el grado de actividad de la enfermedad dicta terapias pasivas se deben usar con metas específicas y por
la intensidad del ejercicio recomendado. En aquellas en- periodos predefinidos. Hay poca evidencia para preferir
[410]
Ta b l a 3 6 . 6 . A pa r at o s o r t o p é d i c o s y u te n s i l i o s c o m ú n m e n te u s a d o s p o r e n fe r m o s r e u m át i c o s 5 0 - 5 3
A p a r a t o De s c r i p c i ó n y a c c i ó n E v i d e n c i a e n e s t u d i o s I n d i c a c i o n e s y p r e c a u c i o n e s
o r t o p é d i c o controlados
o u te n s i l i o
Férulas • Aparatos ortopédicos metálicos o plásticos • Un estudio reciente en artritis reumatoide • Deformaciones reducibles (no fijas) para
digitales para corregir deformaciones en cuello de sugiere que facilitan el uso de las manos mejorar el aspecto y la función de los dedos
cisne y boutonniere pero no disminuyen el dolor ni aumentan • Pueden ocasionar molestias cutáneas
la fuerza del puño

Férulas para la • Aparatos ortopédicos plásticos rígidos o • No hay estudios controlados específicos • Una opción que puede intentarse para
desviación flexibles para corregir la desviación en las • Algunos estudios con férulas de trabajo mejorar el aspecto de los dedos o cuando
cubital articulaciones metacarpofalángicas han demostrado disminución de la fuerza la desviación cubital interfiere con
del puño actividades específicas
Férulas de • Aparatos ortopédicos plásticos rígidos que • Estudios preliminares sugieren que no tienen • Pueden intentarse por periodos cortos
reposo se usan durante el reposo para disminuir el efecto en el dolor o el arco de movimiento para disminuir las molestias
dolor • Evitar el uso prolongado por riesgo de
facilitar contracturas
Cubiertos de • Cucharas, tenedores y otros utensilios • No hay estudios controlados • Pueden intentarse para facilitar el uso de
mango grueso fabricados con mangos gruesos o cilindros utensilios para consumir y preparar alimentos,
plásticos que se ajustan sobre utensilios etc.
normales
Alcanzadores • Utensilios de plástico o metal que • No hay estudios controlados • Ensayo y error
funcionan como extensiones de la mano • Vale la pena pedirlos prestados antes de
para alcanzar estantes, calzado, objetos comprar para ver si el enfermo los
en el suelo, etc. encuentra útiles
Perillas especiales • Perillas extragruesas o diseñadas para • No hay estudios controlados • Opción que puede intentarse para ver si
y aditamentos proporcionar mejor prensión y ángulo el enfermo los encuentra útiles

para abrir frascos de palanca
Zapatos • Calzado que proporciona suficiente • Estudios controlados sugieren que los • Útiles cuando hay deformaciones
ortopédicos espacio para acomodar deformaciones zapatos extraamplios con plantilla substanciales y áreas de presión con dolor
con plantilla existentes modelada disminuyen el dolor y aumentan y propensión a úlceras
modelada • Disminuye áreas de presión en pie y dedos la tolerancia al caminar o subir escaleras • Su alto costo puede ser problemático
Férulas de tobillo • Aparatos ortopédicos plásticos modelados, • No hay estudios controlados en las • Opción cuando hay inestabilidad del
y pie o metálicos unidos al calzado enfermedades reumáticas tobillo o “pie caído” en los pacientes
• Múltiples posibles acciones según • Estudios en otras enfermedades sugieren con artritis reumatoide o vasculitis
el modelo que pueden facilitar ambulación • Además, pueden modificar las cargas a
nivel de la rodilla y la cadera

Férulas de • Aparatos ortopédicos de metal y plástico • Estudios biomecánicos sugieren que • Opción cuando otros tratamientos han
rodilla para disminuir cargas o aumentar estabilidad reducen cargas substancialmente fallado y el paciente no es candidato
en la articulación de la rodilla • Un estudio controlado demostró mejoría quirúrgico
• También hay férulas elásticas para del dolor y función en la osteoartritis • Puede producir escoriaciones en la piel y
disminuir molestias patelofemorales es difícil mantener su uso a largo plazo

Bastones y • Aditamentos de madera o metal que se usan • Estudios biomecánicos sugieren efecto, • Opción que puede intentarse
muletas para disminuir cargas en las extremidades pero hay pocos estudios controlados y • Es mejor probar antes de comprar
inferiores o para mejorar el equilibrio muchos enfermos abandonan su uso • Algunos estudios sugieren que los bastones
pueden empeorar el riesgo de caídas

Andadoras • Aditamentos de aluminio que trasmiten • Algunos estudios sugieren mayor • Pueden intentarse para ver si mejoran
cargas de las dos extremidades inferiores a estabilidad que con bastones y muletas la movilidad y disminuyen el riesgo de
las superiores y que pueden tener • No hay estudios controlados. Con caídas
2 ó 4 ruedas frecuencia son abandonados por el enfermo • Probar antes de comprar
Sillas de ruedas • Sillas que pueden ser impulsadas por el • Ensayos controlados comparan diferentes • En casos de enfermedad reumática
enfermo, familiares o motor eléctrico tipos de sillas y tipos de asientos avanzada para facilitar las actividades
fuera del hogar
[411]
Ta b l a 3 6 .7. p r o g r a m a d e r e h a b i l i tac i ó n p o s o p e r at o r i a s u g e r i d o pa r a
e n fe r m o s c o n p r ó te s i s d e c a d e r a o r o d i l l a 5 5 , 5 6
Visita preoperatoria Clarificar el proceso de hospitalización, rehabilitación y los resultados esperados

Demostrar los ejercicios que pueden iniciarse antes y después de la operación
Demostrar el uso de bastones y andaderas después de la operación
Revisar las complicaciones frecuentes y cómo prevenirlas
Clarificar las modificaciones y ayuda en el hogar requeridas al darse de alta
Primer día posoperatorio Descanso en cama con almohada abductora (en caso de reemplazo de cadera)
Vigilancia de la herida quirúrgica y condición neurovascular de la extremidad
Analgesia epidural o intravenosa
Iniciar anticoagulación profiláctica
Segundo día posoperatorio Practicar traslado de cama a silla
Ejercicios en el cuarto: cuádriceps, glúteos (cadera), flexión activa-asistida de rodilla, flexión y extensión de tobillos
De pie con andadora y primeros pasos en el cuarto
Cambiar a analgesia oral
Empezar dieta
Precauciones de prótesis de cadera
Tercer día y subsecuentes Los mismos ejercicios que en el segundo día y, además, flexión y abducción activa de la cadera, elevación activa
de la extremidad inferior, extensión pasiva de rodilla
Entrenamiento en ambulación: empezando con andadora luego muletas, bastón y traslado al baño y pasillo; aumentar
distancia en terreno plano, subir y bajar escaleras
Entrenamiento en cuidado personal: empezando con ayuda moderada para aseo y baño hasta obtener independencia
Criterios para dar de alta Demostrar precauciones de prótesis de cadera
Demostrar los ejercicios para realizar en el hogar
Demostrar la administración de heparina subcutánea
Independencia (o regreso a nivel preoperatorio) en cuidado personal; traslados cama, silla, baño; ambulación por 30 m
o más; subir y bajar escaleras (si se requiere en el hogar); las modificaciones y ayuda necesarias
en el hogar están disponibles
Documentación de los Escala de independencia funcional y cuidado personal
resultados de operación y Arco de movimiento de caderas y rodillas
rehabilitación Intensidad del dolor
Escala de Harris para cadera
Distancia máxima de caminata o distancia caminada en 6 minutos
Índice WOMAC
ciertas modalidades sobre otras. En términos generales, han demostrado eficacia en los ensayos controlados en
aquellas modalidades que se pueden aplicar directamente osteoartritis, artritis reumatoide y fibromialgia.60-62
por el enfermo y la familia en su hogar son preferibles, ya La evaluación periódica de las metas y de los cambios
que facilitan la independencia y el enfermo tiene control en la situación del enfermo es parte integral del programa
sobre cuándo y cómo se aplican. En vista de que su efica- de rehabilitación. Esta reevaluación permite reforzar la
cia no se ha establecido, las terapias que requieren equipo confianza del enfermo cuando se alcanzan las metas, o
especializado y el traslado del enfermo para su aplicación, renegociar metas y refinar el programa de rehabilitación.
tales como el ultrasonido y las corrientes interferencia- La figura 36.5 muestra en diagrama el ciclo de evaluación,
les, son menos utilizadas. Un elemento importante en la negociación, intervención y reevaluación, que es el núcleo
selección de las terapias es la experiencia previa del enfer- fundamental de la rehabilitación del enfermo reumático.
mo. No se deben incluir terapias que previamente no han Hasta que la ciencia médica descubra cómo curar las en-
ayudado al paciente, excepto cuando no se aplicaron ade- fermedades reumáticas, el proceso de rehabilitación es y
cuadamente o se usaron por un periodo inadecuado. será parte integral de la vida del paciente reumático y de
Si bien es claro que el programa debe ser individuali- la práctica diaria del reumatólogo.
zado, un buen lugar para empezar son los programas que
[412]
Evaluación
Deficiencias Factores ambientales
Actividades Factores personales
Participación
Negociación
Metas deseadas Factores y evidencia
¿Se lograron las metas
negociadas? Ocupación y educación Recursos disponibles
Metas alcanzables en corto plazo
Intervención
¿Cuales intervenciones pueden alcanzar las
metas negociadas, de acuerdo a la evidencia?
Actividad física y ejercicio

Educación y autocontrol
Utensilios y aditamentos
Terapias físicas y manuales
Modificación del ambiente físico y social
Figura 36.5. Resumen del proceso de rehabilitación; es un ciclo continuo que incluye evaluación, negociación, intervención y reevaluación.
[413]
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cir u gí a
or topédic a
e n r e um atol o gí a
David Marcial Barba

Efraín Díaz Borjón
Juan Montejo Vargas
Miguel Lora Martínez
Georges Makdissy Salomón
Martín Iglesias Morales
Óscar Suárez Rivera
L a finalidad de la cirugía de un proceso degenerativo

o inflamatorio en el paciente reumático es quitar el dolor,
La cirugía raramente se indica en estadio I, ya que
muchos pacientes obtienen remisión de los síntomas; se
mejorar la función y prevenir el deterioro futuro; por practica tempranamente en los estadios II y IIIa, y se
tanto, debe ser parte del programa integral en el manejo indica la artroplastia en los estadios IIIb y IV. Los pro-
del paciente. El equipo debe estar integrado por el mé- cedimientos más utilizados son:
dico tratante, el reumatólogo, el cirujano ortopedista, el 1. sinovectomía (tendón, bursa o articulación)
anestesiólogo y el personal paramédico como enferme- 2. osteotomía
ras, terapista físico, terapista ocupacional y trabajadora 3. liberación de partes blandas
social; todos ellos deben tener conocimiento de la historia 4. artroplastia
natural de la enfermedad. 5. artrodesis
La cirugía se clasifica de acuerdo con cada paciente y el Cuando se considera un procedimiento quirúrgico, es
estadio en que se encuentre el daño articular radiográfico muy importante la instrucción del enfermo sobre sus posi-
según la clasificación del American College of Rheuma- bles complicaciones y el conocimiento de las expectativas
tology (tabla 37.1). del paciente con la operación. Cuando se piensa interve-
Ta b l a 3 7.1. C l a s i f i c ac i ó n r a d i o g r á f i c a d e l da ñ o a r t i c u l a r
E s ta d i o C a r a ct e r í s t i c a s
I (temprano) Radiografía normal; osteoporosis o edema de partes blandas

II (temprano a moderado) Sólo se aprecia ligera disminución del espacio articular
IIIa (moderado)
IIIb (tardío) Pérdida del espacio articular, erosión y deformidad
IV (terminal) Anquilosis o gran destrucción articular
[417]
nir a un paciente con artritis reumatoide se deben tener La frecuencia de los hallazgos radiográficos cervicales
precauciones especiales con los medicamentos que recibe, varía de 43% a 86% en relación con el tiempo de evolu-
principalmente los inmunosupresores, su calidad ósea y ción de la enfermedad, con una media de aparición de 16
las condiciones de la piel y de la columna cervical, sobre años.8 Es importante notar que, si bien un alto porcentaje
todo en pacientes con subluxación atlantoaxoidea; por de pacientes con artritis reumatoide de larga evolución
esto, la evaluación anestésica previa es indispensable. tienen hallazgos radiológicos de afección cervical, sólo el
Con frecuencia, los pacientes reumáticos tienen com- 50% presentan síntomas.9 Sin embargo, cuando se diag-
promiso de varias articulaciones; por tanto, es necesario nostica una mielopatía, la posibilidad de recuperación
determinar qué cirugía se debe efectuar primero; hay que es baja y el riesgo de muerte aumenta de manera im-
tener en cuenta, por ejemplo, si el paciente puede utilizar portante.10 Por este motivo, algunos autores aconsejan
muletas después de una cirugía en las extremidades in- manejar el concepto de “daño neurológico acechador”,
feriores, cuando existe daño en las superiores. También definido como una subluxación atlantoaxoidea de 8 mm
se debe saber si el paciente tiene asistencia de familiares o mayor, y ofrecer cirugía temprana aun en ausencia de
en su casa o puede disponer de un terapista físico con déficit neurológico.11-15
experiencia en pacientes reumáticos. La gravedad del daño cervical está estrechamente rela-
Si bien la cirugía se realiza por la existencia de limi- cionada con la actividad periférica y, también, con el uso
tación funcional y dolor, éste es el factor más importante de glucocorticoides, la seropositividad, los niveles altos
para realizar la intervención quirúrgica. de proteína C reactiva, el sexo masculino, los nódulos
Cuando existe compromiso importante de los miem- subcutáneos y las erosiones articulares.16,17
bros superiores e inferiores, se deben intervenir primero
las grandes articulaciones de los miembros inferiores; Anatomía funcional
esto permite que el paciente pueda deambular con mayor La primera vértebra cervical, el atlas, llamada así por-
facilidad y con menor demanda en los miembros superio- que sostiene al cráneo, es un hueso en forma de anillo
res. Si, por ejemplo, un paciente tiene daño importante de modificado por sus carillas articulares; las superiores,
una cadera y de un hombro, es recomendable intervenir cóncavas y con forma de riñón, reciben a los cóndilos
primero la cadera y, luego, el hombro. occipitales y forman articulaciones relativamente esta-
Cuando están involucradas múltiples articulaciones bles que permiten solamente movimientos de flexión-
de una misma extremidad, es aconsejable intervenir la extensión (figura 37.1). Las inferiores se articulan con sus
articulación más proximal; por ejemplo, si existe afección correspondientes del axis (figura 37.2).
del codo y el hombro, la intervención inicial del hombro La segunda vértebra cervical, el axis, presenta dos cari-
puede mejorar la sintomatología del codo ocasionada por llas articulares superiores, sobre las cuales rota el atlas. Su
dolor referido. rasgo característico es la apófisis odontoides (dens). Ésta se
mantiene en posición por el ligamento atloideo transverso
M a nejo quirúrgico de que impide el desplazamiento horizontal del atlas.
l a colum na cerv ic a l La cabeza y el atlas se mueven como una unidad sobre
El daño progresivo de la columna cervical por la el axis (C2) durante la flexión cervical18,19; este movimien-
artritis reumatoide se caracteriza por desplazamientos to prueba la estabilidad de la articulación atlanto-odon-
anormales entre las carillas articulares de las diferentes toidea y tiende a desplazar posteriormente a la odontoides
articulaciones sinoviales con pérdida de la alineación en el área ocupada por la médula espinal cervical. Las tres
-subluxación- de los segmentos vertebrales, principal- articulaciones entre C1 y C2 son responsables del 50%
mente en la unión craneocervical.1-3 Estas alteraciones del movimiento rotatorio de la columna cervical y todas
son de tres tipos: subluxación atlanto-axoidea, migración ellas son articulaciones sinoviales (figuras 37.3 y 37.4).
superior de la odontoides, también llamada invaginación Las restantes cinco vértebras cervicales son relativamente
basilar, y subluxación subaxial.4,5 constantes y responsables del resto del movimiento de la
El tratamiento quirúrgico de estos pacientes está in- columna cervical.
dicado con el fin de reducir o eliminar el dolor refracta-
rio al manejo médico y, de ser posible, prevenir el daño Subluxación atlanto-axoidea
neurológico. La estabilidad atlanto-axoidea depende de los liga-
Del 70% al 100% de los pacientes con artritis reuma- mentos transversos, alar y apical (figuras 37.3 y 37.4). Ge-
toide de más de 10 años de evolución, con deterioro im- neralmente, la distancia ínterósea entre el borde posterior
portante de las articulaciones periféricas, tienen síntomas del arco anterior del atlas y el borde anterior de la apófisis
por compromiso de la columna cervical y una incidencia odontoides no debe exceder 3 mm en los adultos; cuando
de mielopatía de 17%, aproximadamente.6,7 la competencia del ligamento transverso se compromete
[418]
Cirugía ortopédica
en reumatología
Arco anterior del atlas Odontoides Faceta articular

superior
F igura 37.1. Vista superior del atlas. Obsérvese las articulaciones:

anterior entre la odontoides y el arco anterior del atlas, posterior
entre la odontoides y el ligamento transverso.
Axis Foramen
transversum
Fi g u r a 3 7 . 3 . Articulaciones atlanto-axoidea y atlanto-occipital,

vista dorsal. Nótese las articulaciones sinoviales entre los cóndilos
occipitales y el atlas, entre el atlas y el axis.
Arco anterior
del atlas
Odontoides
F igura 37.2. Vista posterior de la articulación atlanto-axoidea.

Obsérvese la relación entre el arco anterior del atlas y la odontoides.
El canal medular está limitado por el ligamento transverso
Fi g u r a 3 7 . 4 . Vista lateral de las articulaciones atlanto-axoidea y
anteriormente y el arco posterior del atlas por atrás.
atlanto-occipital. Nótese la cavidad articular sinovial entre el arco
anterior del atlas y la odontoides.
por el proceso inflamatorio reumatoide, el atlas se separa borde posterior de la odontoides y el borde anterior del
anteriormente del axis durante el movimiento de flexión. arco posterior del atlas. Este espacio corresponde con el
Una subluxación atlanto-axoidea de 10 a 12 mm implica diámetro del canal medular y refleja el espacio disponible
destrucción completa del complejo ligamentario y dismi- para la médula (SAC).
nuye el espacio disponible para la médula. La mayoría de En los últimos 10 años, el estudio de resonancia mag-
las subluxaciones, en pacientes con artritis reumatoide, nética (RM) se ha convertido en el estándar en el estudio
se encuentran en este rango (figura 37.5). de la afección reumatoide de la columna cervical, ya que
El estudio radiológico inicial generalmente incluye permite identificar los cambios en los tejidos blandos,
radiografía de la columna cervical con proyecciones la- como la hipertrofia de ligamentos y el paño sinovial (pan-
terales, en posición neutra, flexión y extensión, además nus), que disminuyen el diámetro del canal mas allá de
de una proyección anteroposterior con la boca abierta lo que indica el intervalo atlanto-dental posterior. Las
(para visualización de la odontoides). El intervalo atlan- desventajas de este estudio incluyen el costo, la disponibi-
to-dental anterior (AADI, por sus siglas en inglés), es la lidad limitada y la incomodidad del examen para algunos
distancia entre el borde posterior del arco anterior del pacientes; probablemente no es necesario en pacientes
atlas y el borde anterior de la odontoides. El intervalo asintomáticos con subluxación atlanto-axoidea menor
atlanto-dental posterior (PADI) es el espacio entre el de 6 mm.
[419]
En el adulto, el intervalo atlanto-dental anterior se Migración superior de la odontoides

considera normal si es menor de 3 mm. Tradicionalmen- La dislocación vertical de la odontoides, generalmen-
te, se ha considerado candidato a tratamiento quirúrgico te, es secundaria a destrucción cartilaginosa y erosión
todo paciente con intervalo atlanto-dental anterior de 8 a ósea de las carillas articulares del atlas y los cóndilos
10 mm.11,17,20 Recientemente, se ha visto que el intervalo occipitales, y entre las carillas articulares del atlas y el
atlanto-dental posterior es un parámetro más sensible axis. A medida que éstas pierden altura, la odontoides se
para predecir el compromiso neurológico.1-4 Un estudio a desplaza hacia arriba con el peligro de contactar estruc-
largo plazo mostró que un intervalo atlanto-dental poste- turas neurológicas vitales en la unión bulbo-medular.
rior menor de 14 mm tiene una sensibilidad de 97% para La extensión de este desplazamiento se mide en di-
predecir deterioro neurológico, a diferencia del intervalo ferentes formas; probablemente, la más conocida es la
atlanto-dental anterior que, en ese estudio, no tuvo valor línea de McGregor (figura 37.6) que es la distancia entre
pronóstico.21 la punta de la odontoides y una línea trazada desde el
Si los estudios radiológicos demuestran un intervalo paladar duro hasta el borde inferior del occipital en una
atlanto-dental posterior de 13 mm o menor, se debe tomar proyección lateral de rayos X.
una resonancia magnética. Se ha demostrado que pacien- Cuando se detecta migración superior de la odon-
tes con artritis reumatoide y un espacio disponible para toides en las placas simples, incluso en ausencia de
la médula de 13 mm o menor, presentan invariablemente síntomas, se sugiere tomar una resonancia magnética.
compresión medular. Este estudio, además de permitir una mejor visualiza-
Normalmente, los pacientes con artritis reumatoide ción del canal medular y de los tejidos blandos, permite
no desarrollan afección neurológica secundaria exclu- medir el ángulo cérvico-medular. Los valores menores
sivamente a subluxación atlanto-axoidea hasta que el de 135° indican migración superior importante de la
intervalo atlanto-dental anterior aumenta a 9 mm o el odontoides y se relacionan con mielopatía (figuras 37.7
intervalo atlanto-dental posterior disminuye a 14 mm. y 37.8).
Fi g u r a 3 7 . 5 . Radiografía
lateral en flexión que
muestra subluxación
atlanto-axoidea y radiografía
frontal con la boca abierta
que muestra colapso y
subluxación de las carillas
articulares.
Figura 37.6 . La línea de

McGregor se traza desde el
borde posterior del paladar
duro hasta el borde caudal
del occipital. Normalmente,
la punta de la odontoides
no debe sobrepasar más
de 4,5 mm por encima de
esta línea (De: McGregor M.
The significance of certain
measurements of the skull
in the diagnosis of basilar
impression. Br J Radiol
Fi g u r a 3 7 . 7 . Radiografía frontal con la boca abierta.
1948;21:171).
Obsérvese la relación (normal) entre las carillas articulares
de C1-C2 en la figura de la izquierda (flechas) y la posición
de la odontoides. La imagen de la derecha muestra erosión y
colapso de las carillas articulares (flechas).
[420]
en reumatología
Tratamiento riesgo operatorio. Los fármacos utilizados, como gluco-
Las principales indicaciones para el tratamiento qui- corticoides exógenos y antimetabolitos, pueden también
rúrgico son dolor refractario, radiculopatía cervical o contribuir a las potenciales complicaciones perioperato-
mielopatía cervical.11,13 rias. A pesar de los avances importantes en las técnicas
El dolor suboccipital es secundario a la compresión de anestésicas y el manejo médico perioperatorio, la mor-
la raíz de C2; la mielopatía se relaciona con el grado de talidad asociada con los procedimientos de estabiliza-
subluxación y la gravedad de la formación de pannus. ción cervical en pacientes con artritis reumatoide fluctúa
La mayoría de los autores están de acuerdo en que entre el 5% y el 15%.9,22-24
la subluxación atlanto-axoidea asociada con dolor re- Algunos autores sugieren que los pacientes con ar-
fractario o síntomas de afección neurológica progresiva, tritis reumatoide, en buen estado clínico, en ausencia de
constituyen indicaciones apropiadas para una interven- compromiso multisistémico grave y menores de 65 años,
ción quirúrgica. Sin embargo, la cirugía en pacientes sin deben ser considerados candidatos para estabilización
déficit mielopático es todavía controversial. La decisión quirúrgica de la columna cervical si se encuentra una
debe tener en cuenta la probabilidad de subluxación subluxación atlanto-axoidea mayor de 6 mm.25
progresiva, el riesgo de daño neurológico irreversible El manejo estándar de la migración superior de la
e inherente al procedimiento quirúrgico, la expectativa odontoides incluye tracción esquelética preoperatoria y
de vida de cada paciente en particular y la posibilidad fijación posterior occipito-cervical.
de muerte súbita. Los pacientes con artritis reumatoide Los métodos de estabilización posterior consisten en
tienen una expectativa de vida 10 años menor que la injertos óseos, generalmente autólogos, combinados con
población general, independientemente de la presencia algún tipo de fijación posterior destinada a estabilizar y
de subluxación cervical13; en casos de larga evolución fijar el injerto para permitir la fusión ósea (figura 37.9).
y compromiso cervical, con frecuencia existe afección Si se decide que la estabilización quirúrgica es la op-
endocrina, cardiovascular y pulmonar que aumenta el ción adecuada para el paciente, las nuevas técnicas de
Fi g u r a 3 7 . 8 . Resonancia magnética,
corte sagital (T1) de la unión cráneo-
cervical. Obsérvese la importante erosión
y la migración superior de la odontoides,
la formación de pannus y la compresión
bulbo-medular; a la derecha esquema lateral
y coronal de la migración superior de la
odontoides.
F igura 37.9 . A. Resonancia magnética,

corte sagital (T1) que muestra subluxación
atlanto-axoidea, migración superior de la
odontoides y compresión importante de la
unión bulbo-medular. B. Radiografía lateral
posoperatoria por fijación occipito-cervical.
[421]
fijación, que incluyen barras en forma de U invertida hombro, tienen rupturas masivas del manguito rotador
combinados con alambres sublaminares y, más recien- que no son reparables; en estos casos, está indicada la
temente, placas occipito-cervicales que utilizan tornillos hemiartroplastia sin reemplazo de la glenoides;29,30 como
intraóseos como método de fijación, ofrecen importantes los resultados de la artroplastia de hombro dependen en
ventajas técnicas con un alto grado de estabilidad y mayor gran parte de un manguito rotador funcional, es muy
porcentaje de fusión ósea en un número importante de importante la intervención temprana, antes de que se
los casos. presente la ruptura. Sin embargo, incluso los pacientes
en clase funcional IV, con rupturas masivas del manguito
M a nejo quirúrgico rotador, tienen una mejoría sintomática y funcional des-
del hom bro pués de un reemplazo de hombro.
Artritis reumatoide. La historia clínica, la exploración Osteonecrosis (necrosis avascular). En presencia de
física y algunas radiografías simples son esenciales para osteonecrosis de la cabeza humeral, los pacientes en es-
el diagnóstico y en ocasiones la ultrasonografía y la re- tadios tempranos y asintomáticos pueden ser manejados
sonancia magnética.26-28 Un manguito rotador intacto es en forma conservadora. Los casos de estadios III y IV
muy importante para el éxito de una cirugía reconstruc- requieren reemplazo con hemiprótesis de hombro y los
tiva del hombro en la artritis reumatoide. La valoración casos en estadio VI necesitan reemplazo total de hom-
del espacio subacromial en una radiografía convencional bro (incluso, la glenoides); en general, los resultados son
de hombro es una forma sencilla e indirecta de determi- favorables.
nar la integridad del manguito rotador; no obstante, la Rupturas tendinosas. Anatómicamente, el aspecto
artrografía, el ultrasonido y la resonancia magnética son más significativo es la forma del arco coraco-acromial. El
muy útiles cuando se sospecha lesión. acromion puede ser plano, curvo o ganchoso y si bien las
En muchas ocasiones, los pacientes con artritis reuma- rupturas tendinosas se pueden presentar en cualquiera de
toide que son intervenidos para reemplazo protésico del las formas, el 70% de las rupturas de espesor total se aso-
F i g ura 37.10. Proyección de salida del supraespinoso. Nótese la Fi g u r a 3 7 . 1 1 . Artropatía del manguito rotador. Nótese la
forma del acromion tipo III (ganchoso) en dirección de la apófisis migración proximal de la cabeza humeral y la “acetabulización” de la
coracoides. cavidad glenoidea y el acromion.
[422]
en reumatología
cian con la forma ganchosa del acromion y sólo el 3% con pues no todas evolucionan de esta manera. Neer sugiere
un acromion de forma plana (figura 37.10). En contraste que los episodios de inestabilidad, con frecuencia asociada
con las rupturas por trauma agudo, más del 90% de las a la ruptura masiva del manguito rotador, son responsa-
rupturas del manguito rotador son secundarias a desgaste bles del proceso degenerativo y de la destrucción ósea.
y uso. Pueden ser parciales o totales, y habitualmente se El manejo quirúrgico de esta artropatía es muy difícil
acompañan de debilidad muscular. y, si bien el reemplazo del hombro se puede llevar a cabo,
Artropatía del manguito rotador. Fue descrita inicial- la reparación del manguito rotador es prácticamente im-
mente por Neer; es una entidad patológica caracterizada posible. Por tanto, existe una alta probabilidad de que se
por ruptura crónica y masiva del manguito rotador y os- forme un hombro inestable después de la cirugía.
teoartritis de la articulación glenohumeral. Se encuentra
daño del cartílago, pérdida ósea, tanto en la cabeza hume- Artroscopia
ral como en la glenoides, destrucción de una gran parte del En la artritis reumatoide con sinovitis hipertrófica se
manguito rotador y de la cápsula articular, inestabilidad puede practicar una sinovectomía para retardar la evolu-
glenohumeral y, en muchas ocasiones, también erosión ción agresiva de la enfermedad y, si el manguito rotador
del acromion y de la porción distal (figura 37.11) de la está íntegro, se debe hacer todo lo posible para preservarlo
clavícula. Esta entidad es un estadio muy avanzado de y permitir un mejor resultado en caso de requerir un
lesión del manguito rotador. Es más común en las mujeres procedimiento reconstructivo de la articulación. Téc-
y más frecuente en los pacientes ancianos. Es común el nicamente, la sinovectomía abierta es difícil y se puede
compromiso bilateral asociado con derrame articular y, a realizar en forma más amplia y con menor trauma con la
veces, con hemartrosis. La etiología específica, ya sea me- artroscopia; aunque la sinovitis puede recidivar, se pue-
cánica, bioquímica o neuropática, no se ha demostrado. Es den prolongar los periodos funcionales libres de dolor;
importante diferenciarla de la osteoartrosis glenohumeral además, se puede practicar con cierto intervalo con una
primaria acompañada de ruptura del manguito rotador, morbilidad relativamente baja. Esta técnica artroscópica
Fi g u r a 3 7 . 1 3 . Artroplastia total de hombro. Tanto la cabeza

humeral como la cavidad glenoidea se han substituido; ambos
componentes se han cementado.
F igura 37.12. Hemiartroplastia de hombro. Aún existe cartílago
articular en la cavidad glenoidea y no fue necesario su reemplazo; el
vástago humeral no se cementó.
[423]
también permite extraer cuerpos libres y hacer algunas Los procedimientos intraarticulares son los siguien-
reparaciones del manguito rotador. tes.
La resección del extremo distal de la clavícula es muy Sinovectomía. Aunque la sinovectomía puede ser
efectiva en el tratamiento de la osteoartritis acromio- abierta, mediante una incisión lateral, es preferible la
clavicular y se puede realizar, con buenos resultados, por técnica artroscópica porque disminuye el periodo de
medio de la artroscopia; la resección del extremo medial convalecencia y permite una rehabilitación más rápida.
de la clavícula también se puede hacer en la osteoartritis Además, con esta técnica de sinovectomía amplia se pue-
esterno-clavicular. de practicar la extracción de cuerpos libres. Sin embar-
La resección artroplástica de la cabeza humeral sola- go, sus complicaciones más frecuentes son las lesiones
mente está indicada cuando no es posible colocar un nue- neurológicas y los síndromes de compartimentos. No se
vo implante, en las enfermedades neurológicas sin control aconseja cuando existe rigidez articular o gran deterioro
muscular o en los procesos infecciosos recidivantes. articular.
Plastias de cápsulas y ligamentos. La inflamación cró-
Artroplastia nica origina inestabilidad articular, laxitud de ligamentos
Los pacientes con osteoartritis son los mejores candi- y deterioro importante del cartílago, con disminución
datos para la artroplastia total del hombro porque usual- del espacio articular que puede llevar a la anquilosis. La
mente el manguito rotador está intacto y la musculatura cirugía consiste en mejorar la tensión capsular y de los
relativamente conservada. Sin embargo, existe contro- ligamentos. Si bien la interposición de la fascia en la su-
versia sobre el uso del reemplazo total o de la hemiartro- perficie articular mejora el dolor y la movilidad articular,
plastia. Posiblemente, la artroplastia total del hombro está este procedimiento se debe realizar antes de que ocurra
indicada cuando ambos componentes de la articulación pérdida de la congruencia articular.
están deteriorados, la calidad ósea es buena y el manguito La remoción quirúrgica de la cúpula radial y de los
rotador está intacto. En casos de relativa integridad de la osteofitos mejora la movilidad articular, sin incremento
glenoides, se debe practicar únicamente el reemplazo de la de la inestabilidad del codo.
cabeza humeral (hemiprótesis). El componente humeral Osteotomías de alineación. Las osteotomías que eli-
puede ser cementado o no, y el glenoideo, generalmente, minan la rotación se indican de acuerdo con la función
es cementado (figuras 37.12 y 37.13). de la mano, con el fin de mejorar la función y favorecer
Aproximadamente, el 90% de los pacientes con reem- la prono-supinación del brazo. Las osteotomías de ali-
plazo total de hombro logran un buen resultado31,32 y, al neación se utilizan para corregir las secuelas de la falta
igual que en la artroplastía de cadera o rodilla, el arco de unión de las fracturas supracondíleas.
de movimiento es, aproximadamente, dos tercios del de Reemplazo articular. Si bien con la cirugía de reem-
una articulación normal, después de la cirugía. En los plazo articular de la cadera y la rodilla se han logrado ex-
pacientes jóvenes, sin importar su diagnóstico primario, celentes resultados, la respuesta no es igual en el hombro,
el resultado funcional es menos satisfactorio y requieren el codo y el tobillo debido a dificultades con los diseños
más cirugías.33 del implante (articulaciones muy demandantes), los cos-
tos elevados, la idoneidad del paciente y la experiencia del
Artrodesis cirujano. En el codo se presentan complicaciones como
En la actualidad, las indicaciones son muy limitadas inestabilidad y luxaciones y, por el mayor desgaste del
y se pueden incluir pacientes con lesiones neurológicas implante y tratarse de un implante subcutáneo, las in-
graves, procesos infecciosos y algunos casos muy selec- fecciones son más frecuentes (7%).
cionados. Si bien las limitaciones funcionales son im- Las principales indicaciones para la prótesis del codo
portantes, la función articular se puede mejorar con este son el dolor, la pérdida del rango de movilidad y la ines-
procedimiento. tabilidad articular.
Los principales modelos protésicos son: semicons-
M a nejo quirúrgico treñidos, constreñidos y no constreñidos, y su elección
del codo depende del diagnóstico, el tipo de lesión en el codo y la
El tratamiento quirúrgico de la articulación del codo experiencia del cirujano.
incluye procedimientos extraarticulares como las resec- En las diferentes patologías reumáticas se prefieren
ciones de bursas olecraneanas en ocasiones acompaña- los implantes semiconstreñidos puesto que, además del
das de plastias de ligamentos, reparaciones tendinosas, dolor, existe inestabilidad de ligamentos y el diseño de la
osteotomías de alineación, limpieza quirúrgica en artritis prótesis permite mayor estabilidad articular. Las artro-
séptica y transposiciones neurológicas, como en las com- plastias totales de codo pueden ser, como en la mayoría de
presiones nerviosas (radial, cubital e interóseo). los casos, cementadas de ajuste a presión. Usualmente es
[424]
en reumatología
necesaria la resección de la cúpula radial con la finalidad quirúrgica está indicada. El procedimiento consiste en la
de mejorar la movilidad; se colocan implantes de metal resección de la cabeza del cúbito (procedimiento de Da-
con interposición de polietileno de alta densidad en el rrach), casi siempre combinada con tenosinovectomía de
húmero y el cúbito. los tendones extensores y sinovectomía de la articulación
radiocubital, la radiocarpiana o ambas. La complicación
Tr ata m iento quirúrgico más frecuente de este procedimiento es la desviación cu-
de l a m a no bital de la muñeca.
Si bien la función total de la mano (fuerza y destre- Sinovectomía. En presencia de sinovitis articular, la
za manual) no se mejora totalmente con los diferentes sinovectomía disminuye el dolor pero, infortunadamente,
procedimientos quirúrgicos, cuando se efectúan, se de- ocasiona disminución de la movilidad por la fibrosis pos-
ben tener en cuenta las siguientes consideraciones34: 1) quirúrgica. En la sinovitis incipiente de las articulaciones
la deformidad de la mano no es indicación de cirugía; radiocarpiana y radiocubital, es mejor la artroscopia; la
2) planear las correcciones quirúrgicas de acuerdo con sinovectomía abierta está indicada cuando se realiza jun-
las necesidades de cada paciente; 3) la cirugía profilác- to con otros procedimientos quirúrgicos, como la resec-
tica no frena la progresión de los daños propios de la ción de la cabeza del cúbito, la tenosinovectomía dorsal
enfermedad; 4) no realizar varios procedimientos en una o palmar de la muñeca, o ambas.
sola intervención; 5) realizar, preferentemente, proce- Usualmente, en las articulaciones metacarpofalángi-
dimientos quirúrgicos no complicados; 6) expectativas cas, la sinovectomía se practica al mismo tiempo que la
realistas tanto para el paciente como para el cirujano, y liberación de los interóseos cubitales con la reubicación
7) la cirugía reconstructiva de la mano reumática no es del aparato extensor cuando existe desviación cubital de
para el cirujano ocasional de mano.35 los dedos.
Los procedimientos quirúrgicos en la mano y la mu- Reconstrucción de tendones. La ruptura tendinosa
ñeca reumáticas son la sinovectomía, la tenosinovecto- es una complicación común en la artritis reumatoide;
mía, la reconstrucción de tendones, las artroplastias y la los tendones más frecuentemente comprometidos son
artrodesis. el extensor propio del quinto dedo y, por orden de fre-
Tenosinovectomía. Con el tratamiento quirúrgico de cuencia, los extensores del quinto al segundo dedo (figura
la tenosinovitis se alivia el dolor y, si se practica antes de 37.15). La ruptura de los flexores es menos frecuente y el
que ocurran cambios secundarios, se previene la pérdida más comúnmente comprometido es el flexor largo del
de la función y la deformidad. Por esta razón, la tenosino- pulgar. Se aconseja realizar la reparación tendinosa tan
vectomía de los extensores o de los flexores en la muñeca, pronto como se diagnostica, con el objeto de evitar rup-
como también la de los dedos en la región palmar, gene- turas adicionales e inestabilidad articular. El tratamiento
ralmente es el primer procedimiento quirúrgico indicado consiste en la reconstrucción por tenodesis, transposicio-
en los pacientes reumáticos. nes tendinosas, artrodesis de las articulaciones, y menos
La tenosinovectomía de los tendones extensores está frecuentemente, injertos tendinosos.
indicada en pacientes con tenosinovitis dorsal que persis- Artroplastia. La artroplastia de las metacarpofalángi-
ta durante 6 meses, a pesar de un buen tratamiento médi- cas con prótesis de silicón está indicada si existe incapaci-
co, o en pacientes con sinovitis rápidamente destructiva; dad para abrir la mano o hay destrucción articular. Con
se puede lograr con radiación o quirúrgicamente36; esta esta técnica, la mejoría funcional es moderada puesto que,
última modalidad es la más utilizada, pues previene la aunque el rango de movilidad no se modifica mucho, el
ruptura tendinosa, tiene baja probabilidad de recurrencia paciente puede abrir la mano con mayor facilidad, pero a
y su morbilidad es mínima (figura 37.14). expensas de la disminución de la fuerza de prensión. Si bien
La tenosinovectomía de los flexores de la muñeca está el movimiento es mejor durante los dos primeros años,
indicada en pacientes con síndrome del túnel del carpo después tiende a disminuir. También la recurrencia de la
que no hayan respondido al tratamiento médico conser- desviación cubital es común y no se demuestra mejoría en
vador con férulas o la aplicación local de glucocorticoides. la fuerza de la pinza. Se han demostrado fractura de los
La cirugía alivia el dolor y previene el daño adicional del implantes y resorción ósea en estudios a largo plazo (figura
nervio mediano. 37.16). Sin embargo, y a pesar de las desventajas menciona-
La tenosinovectomía de los flexores de los dedos está das, la satisfacción de los pacientes es buena. Las prótesis
indicada cuando hay dolor a la flexión digital y cuando de titanio ofrecen mejores resultados a largo plazo.
la flexión activa es menor que la pasiva. Artrodesis. Cuando existe desviación radial y supina-
En presencia de tenosinovitis de los extensores, aso- ción del carpo, se debe realizar una fusión limitada de
ciada con luxación de la cabeza del cúbito e irregularida- la muñeca (artrodesis radio-semilunar o radio-escafo-
des radiológicas en la superficie articular, la corrección semilunar).37
[425]
M a nejo quirúrgico prótesis de Charnley, diseñada hace más de treinta años,

de l a c a der a tiene aún vigencia en los pacientes con artritis reuma-
Aunque generalmente el dolor y la limitación del mo- toide; es un implante con vástago de cromo-cobalto con
vimiento de la cadera son progresivos, cuando el deterio- cabeza de 22 mm y copa acetabular de polietileno, ambos
ro articular es rápido se debe pensar en una alternativa componentes fijados al hueso con cemento óseo (metil-
quirúrgica. El dolor en reposo, primero en posición sen- metacrilato). Actualmente, se tienen componentes de
tado y después nocturno, sugiere progresión del daño titanio con revestimiento de hidroxiapatita, con cabezas
articular. femorales de 28, 32 y 38 mm; las superficies de fricción
En la actualidad, el reemplazo total de la cadera (sus- son de metal/polietileno, cerámica/cerámica y, muy re-
tituir la cabeza femoral y la superficie articular del ace- cientemente, de metal/metal con pulido en espejo; todo
tábulo) es el procedimiento de elección para el manejo esto con el fin de lograr menor desgaste y, a su vez, menor
quirúrgico, tanto de la enfermedad reumática como de aflojamiento de los implantes (figuras 37.17 y 37.18). Aun-
la osteoartritis de la cadera. En los últimos veinte años, que la tendencia actual es no usar cemento óseo para la
la técnica quirúrgica y los materiales empleados en los fijación de los implantes, no existe otra alternativa para
implantes han evolucionado y se han perfeccionado con el pacientes con mala calidad ósea. Como usualmente el
fin de que la cirugía sea más duradera y exitosa. No es tan paciente con osteoartritis de la articulación de la cadera
preocupante practicar esta cirugía a pacientes menores de tiene una mejor calidad ósea, la fijación de la prótesis no
40 años de edad, ya que las técnicas de revisión (recambio) requiere cemento óseo.
de las prótesis y la disponibilidad de implantes especiales, En algunos casos, como en la necrosis avascular en
nos permiten ofrecer una mejor calidad de vida a los pa- estadio temprano, el daño se limita únicamente a la cabe-
cientes jóvenes con limitaciones por daño articular. za femoral; por tanto, se puede efectuar una artroplastia
El tipo de implante y su fijación al hueso dependen parcial de la cadera (hemiartroplastia), en la que se subs-
de las condiciones del paciente y de su calidad ósea. La tituye sólo la cabeza femoral. En estas circunstancias, se
A Fi g u r a 3 7 . 1 5 .
Ruptura de los
tendones extensores
del quinto, cuarto y
tercer dedos.
Fi g u r a 3 7 . 1 6 . Mano
B con luxación de la cabeza
de cúbito, deformidad
C de boutonniere del
pulgar, y desviación
cubital de dedos, más
importante en el quinto,
(recidivante).
F i g ura 37.14. A) Tenosivitis de

extensores. B) Tendones limpios. C)
Sinovial resecada.
[426]
en reumatología
puede colocar una prótesis con movilidad doble a nivel de daño incipiente de la articulación con preservación del
la cabeza femoral (bipolares), pero con el tiempo se puede cartílago o no se ha logrado obtener respuesta satisfacto-
necesitar una artroplastia total de la cadera. ria con el manejo conservador durante, por lo menos, 6
meses; sin embargo, no se debe efectuar cuando existen
M a nejo quirúrgico otras articulaciones seriamente comprometidas. Es im-
de l a rodill a portante explicar al paciente que el resultado a largo plazo
Si bien el genu valgo es la deformidad angular más fre- es impredecible, pues se ha demostrado la formación de
cuente en los pacientes con artritis reumatoide, algunos nueva sinovial un año después de la sinovectomía.
casos presentan deformidad en varo. Las contracturas en La sinovectomía se puede realizar en forma abierta
flexión de la rodilla se vuelven incapacitantes a medida utilizando la técnica artroscópica; las ventajas de esta últi-
que se hacen mayores; por tal razón, no debemos permitir ma son la poca morbilidad y el rápido restablecimiento de
que se presente, sobre todo mayor de 15º; es aquí donde la función articular. Si se encuentra un quiste poplíteo, se
la terapia física es de suma importancia. Las deformida- debe extirpar durante la sinovectomía. La rehabilitación
des angulares (varo-valgo) deben ser tratadas desde un temprana de la rodilla es de suma importancia para un
inicio con aparatos ortopédicos del tipo de rodilleras con buen resultado final.
soportes laterales. Artroplastia. En la rodilla del paciente reumático, la
Si bien existen varios procedimientos quirúrgicos, artroplastia total (prótesis total de rodilla) es el proce-
la sinovectomía y la artroplastia son los más útiles en el dimiento quirúrgico más común. Está indicada cuando
paciente reumático. no hay respuesta terapéutica satisfactoria a las medidas
Sinovectomía. Como la rodilla tiene la cavidad si- conservadoras, en presencia de dolor con pérdida del
novial más grande del cuerpo, es fácil evaluarla cuando cartílago articular en áreas de apoyo (estadio III o IV), y
existe proliferación sinovial. La sinovectomía está indica- cuando otros procedimientos como la sinovectomía, la
da cuando hay dolor con marcada proliferación sinovial, osteotomía o la hemiartroplastía de la rodilla han fraca-
F igura 37.17. Artroplastía total

de cadera con prótesis híbrida
(componente acetabular no cementado
y vástago femoral cementado). Fi g u r a 3 7 . 1 9 . Proyecciones
anteroposterior y lateral de
Figura 37.18. artroplastia total de rodilla,
Artroplastía total de cementada, con prótesis de
cadera con prótesis substitución del ligamento cruzado
no cementada posterior.
(ninguno de los dos
componentes se han
cementado).
[427]
sado. Es importante tener en cuenta que la inestabilidad contralateral. Existen más de treinta técnicas diferentes,
de los ligamentos y las deformidades angulares acentúan pero las más utilizadas son la fijación externa compresiva
el dolor. y la fijación interna rígida que presenta menos compli-
Durante el procedimiento se debe efectuar la sino- caciones.41,42
vectomía de la rodilla (habitualmente no es necesaria El candidato ideal para la artroplastia es un paciente
en las rodillas osteoartríticas); la selección del implante con demandas funcionales bajas, sin deformidad o inesta-
es de suma importancia para el buen resultado de la in- bilidad del tobillo; además, la articulación subastragalina
tervención. La gran mayoría de los pacientes con artritis debe tener una alineación normal y la densidad ósea debe
reumatoide tienen afectados, por proliferación sinovial, ser suficiente para soportar los componentes, teniendo en
los ligamentos intracapsulares de la rodilla (ligamentos cuenta que el tobillo soporta cargas compresivas de hasta
cruzados anterior y posterior); por esta razón, las prótesis cinco veces el peso corporal y fuerzas en cizalla de hasta
de rodilla con sacrificio del ligamento cruzado posterior el 80% de éste.43,44
son de elección en estos casos (figura 37.19). Como el Retropié. Las tenosinovitis aisladas se pueden tra-
deterioro de los ligamentos y las partes blandas en la os- tar con tenosinovectomía; las rupturas parciales de los
teoartritis suele ser menor, la substitución del ligamento tendones se desbridan y las completas, sin deformidad
cruzado posterior no es indispensable. La rehabilitación secundaria, se pueden manejar mediante transferencia.
se debe iniciar con movilidad, el mismo día de la ciru- La artrodesis se debe limitar a la articulación afectada,
gía; generalmente, la deambulación se debe iniciar 48 puesto que se ha demostrado que acelera los cambios
horas después de la intervención. Con gran frecuencia se degenerativos en las articulaciones contiguas. El 85% de
encuentra compromiso bilateral, pero el equipo médico las artrodesis astrágalo-escafoideas proporcionan alivio
debe decidir si se efectúa, en forma simultánea, la colo- completo del dolor y mejoría en la marcha.
cación de ambas prótesis, o si se difiere, en unas semanas, La triple artrodesis sólo se debe realizar cuando existe
la cirugía de la rodilla contralateral. compromiso de las tres articulaciones del retropié. En au-
En lo que respecta a la utilización de prótesis unicon- sencia de deformidad, la técnica de espiga es la indicada;
dilares (reemplazo únicamente de la mitad de la superficie tiene ventajas sobre la osteotomía en cuña pues no acorta
articular), ya sea del compartimiento medial o el lateral, el pie, es menos traumática y menos mórbida. Sin embar-
es limitada para el paciente con osteoartritis, pues en la go, cuando existe deformidad significativa se recomienda
artritis reumatoide el daño articular es generalizado y es la técnica de injerto óseo moldeado.40,45,46
más conveniente el reemplazo total de la rodilla. Mediopié. En comparación con el retropié y el antepié,
Osteotomía. Sólo es de utilidad en pacientes con en- el mediopié requiere intervención quirúrgica en pocas
fermedad inflamatoria controlada que presentan cambios ocasiones. La artrodesis es el procedimiento de elección
osteoartríticos incipientes acompañados de deformidad en en la región tarso-metatarsiana y, cuando la deformidad
varo o valgo; en general, se hace osteotomía en la tibia para es mínima, la artrodesis tipo espiga es la adecuada. En
corregir la deformidad en varo y en fémur, para el valgo. presencia de una mayor superficie involucrada, compro-
miso de grandes articulaciones del tarso o deformidad
M a nejo quirúrgico significativa, se practica un procedimiento mayor con
del tobil lo y el pie remoción de mayor cantidad de hueso que deja un seno
Las múltiples alternativas quirúrgicas se clasifican que, a la postre, se llena de hueso esponjoso.38
como procedimientos de tejidos blandos, resecciones Antepié. La cirugía se realiza por dolor y no por de-
óseas, artrodesis, osteotomías y artroplastias. La selección formidad; se ha descrito un inmenso número de proce-
del procedimiento depende del tipo y la localización de dimientos quirúrgicos que varían desde la sinovectomía
la deformidad, las necesidades funcionales del paciente, hasta la amputación digital. En el hallux se practica
la morbilidad asociada al procedimiento y la habilidad artrodesis o plastia tipo Keller y, en los demás artejos,
del paciente para cooperar durante el período de conva- artroplastias de resección parcial o completa en las arti-
lecencia.38-40 culaciones metatarso-falángicas. La artroplastia de resec-
Tobillo. En el tobillo, los procedimientos quirúrgicos ción, en el hallux, se reserva para pacientes ancianos con
incluyen sinovectomía, artrodesis y artroplastia de re- tejido conectivo o vascular frágil y necesidad de apoyo
emplazo. La artrodesis es el procedimiento de elección inmediato. El tratamiento quirúrgico de los demás artejos
en pacientes con demandas funcionales altas y hallazgos depende del grado de deformidad; cuando es leve y no
radiográficos sintomáticos. Para que la intervención sea hay dolor en las cabezas metatarsianas, se puede realizar
exitosa, debe existir suficiente movilidad compensatoria una resección de las bases de las falanges proximales del
en las articulaciones del tarso y en las tarsometatarsianas segundo, el tercer y el cuarto artejos, dejando intactas las
e, igualmente, arco de movilidad funcional en el tobillo cabezas metatarsianas. Cuando existe deformidad mode-
[428]
en reumatología
rada con metatarsalgia y artejos en garra, se recomienda
la resección de las cabezas metatarsianas y también de
la base de las falanges proximales del segundo, tercero y
cuarto artejos. Es preferible evitar la resección de la base
de la falange proximal del quinto artejo, con el fin de
proporcionar estabilidad lateral. En presencia de defor-
midad severa, se puede resecar la totalidad de la falange
proximal de los artejos 2, 3 y 4, y de la mitad proximal
de la falange proximal del quinto.47-50
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[431]
QUI N TA SECCIÓN
Artr itis
r eum atoide
[433]
L a artritis reumatoide es una de las artropatías de mayor prevalencia en el mundo y una
de las de mayor impacto por su capacidad de inducir daño articular permanente, ocasionar
discapacidad funcional de grado variable y disminuir la expectativa de vida del paciente. En esta
sección, Blanca Hernández-Cruz y Rafael Ariza-Ariza describen los aspectos epidemiológicos
más relevantes de la enfermedad, destacando la tendencia a una menor prevalencia en
poblaciones de estirpe hispanoamericana y el aumento de la mortalidad estandarizada en estos
pacientes. Las recientes alternativas terapéuticas derivadas de la biología molecular y de su
brazo operativo, la biotecnología, están abriendo nuevos horizontes al aportar herramientas de
gran eficacia para la prevención del daño articular cuando son aplicadas en forma temprana.
Ello ha sido posible gracias al mejor entendimiento de los mecanismos que llevan al inicio y la
perpetuación de la enfermedad, descritos en esta sección por Martín A. Rodríguez, escenario
que permitirá identificar nuevos blancos para futuras intervenciones terapéuticas.
El principal reto para el médico que atiende pacientes con molestias músculo-esqueléticas
es el diagnóstico temprano de la enfermedad, con el fin de proceder a una remisión temprana
al reumatólogo o para el inicio de las medidas terapéuticas en una ventana de oportunidad de
prevención del daño, que se ha estimado, aproximadamente, en un lapso de dos años luego del
inicio de los síntomas. Este es uno de los propósitos del capítulo de Sergio Jacobelli y Miguel
Gutiérrez, al describir las manifestaciones clínicas de la enfermedad y enfatizar sobre los
marcadores de enfermedad temprana, así como el valor de predicción de nuevos marcadores
paraclínicos, como la investigación de anticuerpos anti-péptido citrulinados. La descripción
de las manifestaciones clínicas extraarticulares, por Antonio Iglesias y Rafael Valle, destaca
el carácter sistémico de la enfermedad, demuestra su valor como indicadores pronósticos y
afirma la necesidad de identificar potenciales complicaciones que pueden ocurrir fuera del
sistema músculo-esquelético. Algunos de los avances más importantes en el manejo racional
de estos enfermos han sido el desarrollo y la validación de diversos instrumentos de medida de
la actividad clínica y del impacto de la enfermedad en la capacidad funcional de los pacientes,
los cuales permiten una valoración más objetiva y precisa del curso evolutivo y el impacto de
las estrategias terapéuticas empleadas. Estos instrumentos proporcionan una base racional
para la medición del impacto de las modalidades de tratamiento actualmente disponibles y de
otras que se avizoran en un futuro próximo, tema presentado por Mario Enrique Díaz Cortés
y Javier Molina quienes reafirman la importancia de establecer un diagnóstico temprano y de
anticipar el pronóstico con base en factores de riesgo conocidos. La farmacogenética emerge
como una nueva herramienta en pleno desarrollo, que permitirá anticipar el potencial perfil
de respuesta y tolerancia para cada medicamento inductor de remisión en los pacientes con
esta enfermedad. Andrés Quinceno discute la artritis reumatoide en la variedad Still del
adulto, una condición patológica asentada en predios compartidos por la inflamación crónica,
la actividad no regulada de los macrófagos y la activación endotelial, y que produce uno de los
cuadros clínicos más desconcertantes desde el punto de vista diagnóstico y terapéutico para el
reumatólogo.
En resumen, todo médico que vea un enfermo con dolor articular crónico se debe plantear
el diagnóstico de artritis reumatoide. Al cubrir en forma amplia, clara y actualizada los diversos
[435]
aspectos de la enfermedad, esta sección aportará herramientas muy útiles a los médicos que
compartimos esta alta responsabilidad.
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[436]
38
epidemiología
Blanca Hernández-Cruz
Rafael Ariza-Ariza
L a artritis reumatoide es una enfermedad crónica

presente en prácticamente todas las poblaciones estu-
tritis inflamatoria. Este registro cubre una población de
485.000 personas y, de acuerdo con sus datos5, la inci-
diadas y con un impacto socioeconómico importante. dencia anual de artritis reumatoide en 1990 -definida
En este capítulo se revisan los aspectos más relevantes por los criterios del American College of Rheumatology de
relacionados con la incidencia, la prevalencia y la mor- 1987- fue de 36 casos por 100.000 habitantes para mujeres
talidad de esta enfermedad. y de 14 por 100.000 para hombres. Por debajo de los 45
años, la incidencia en hombres fue muy baja (relación de
Incidenci a 1 a 6) y, en general, las tasas de incidencia tendieron a
La incidencia de una enfermedad tiene interés para incrementarse con la edad, y fueron considerablemente
la planificación de los servicios de salud y la identifica- mayores en hombres que en mujeres por encima de los
ción de factores etiológicos. Los estudios de incidencia 75 años.
de la artritis reumatoide resultan difíciles ya que se re- Otro importante registro de artritis reumatoide -tam-
quieren poblaciones grandes para detectar un número bién definida por los criterios de 1987- es el del condado de
significativo de casos incidentes. Además, un problema Oslo (Noruega) con una población de 385.000 habitantes
común a dichos estudios es la propia definición de “caso entre los 20 y los 79 años de edad en 1994.6 Entre los años
incidente”, ya que los criterios disponibles -fundamental- de 1988 y 1993, la incidencia anual de artritis reumatoide
mente, los de 1958 y 1987- son de clasificación más que de fue de 36,7 por 100.000 para mujeres y de 13,8 por 100.000
diagnóstico propiamente dicho y, además, parecen existir para hombres, cifras similares a las del NOAR. Las tasas
diferencias de sensibilidad y especificidad entre ellos.1-3 se incrementaron con la edad y las más altas fueron las
Se han usado diferentes aproximaciones metodoló- del grupo de 70 a 79 años y en todos los grupos de edad
gicas para estudiar la incidencia de la artritis reumatoi- fueron mayores en mujeres que en hombres. En las seis
de. Una posibilidad es calcular de manera indirecta los cohortes incipientes analizadas (1988-1993), las tasas de
nuevos casos surgidos entre la realización de encuestas incidencia permanecieron estables.
transversales sucesivas. Este método fue usado en el Reino De los estudios basados en poblaciones en las que el
Unido4 y se calculó una incidencia anual de 1.200 casos acceso a los servicios de salud es conocido y registrado,
por 100.000 habitantes, una de las cifras más elevadas se destacan, sin lugar a dudas, los llevados a cabo en Ro-
entre las que se manejan en los diferentes estudios. Sin chester, Minnesota (Estados Unidos).7-9 Se trata de una
embargo, las aproximaciones más frecuentemente utiliza- población seguida a lo largo del tiempo en la que se tiene
das son las basadas en registros existentes de artritis o en acceso a todos los expedientes clínicos de los residentes
poblaciones o comunidades concretas en las que el acceso que utilizan los servicios de salud. Entre 1955 y 1984 la
a los servicios sanitarios es bien conocido y registrado. tasa anual de incidencia de artritis reumatoide en una
Uno de los ejemplos más importantes de registros es cohorte formada por todos los residentes con edad igual o
el Norfolk Arthritis Register (NOAR), creado en Norwich mayor de 35 años fue de 75,3 por 100.000 (98,1 en mujeres
(Reino Unido) para la detección de nuevos casos de ar- y 49,7 en hombres).8 Estas cifras son claramente superio-
[437]
artritis reumatoide
res a las obtenidas en los estudios basados en el NOAR5 y poblaciones como los indios de Norteamérica17-19 y en el
en el registro de Oslo6, lo cual es probablemente debido noroeste de Grecia23 ha servido también de base para la
a diferencias metodológicas entre los estudios y a la ex- búsqueda de factores etiológicos ambientales que no se
clusión de individuos menores de 35 años en la cohorte han identificado; estas diferencias de incidencia se han
de Rochester. Los datos más recientes de esta población9 atribuido a factores genéticos. En la tabla 38.1 se resumen
se refieren a una cohorte seguida durante 40 años (1955- los resultados de los principales estudios enumerados y
1994) en la que se incluyeron todos los sujetos mayores algunos otros realizados en Estados Unidos24, Suecia 25
de 18 años. La incidencia anual de artritis reumatoide en y Francia.26
esta cohorte fue de 44,6 por 100.000 (57,8 en mujeres y
30,4 en hombres) con tasas mayores en mujeres en todos Pr e va l e nc i a
los grupos de edad, y las más elevadas correspondieron Los estudios de prevalencia de la artritis reumatoide
a los mayores de 75 años. presentan dificultades metodológicas, principalmente
Las tasas de incidencia han cambiado a lo largo del derivadas de dos aspectos. Por una parte, el concepto
tiempo; pasaron de 36,9 por 100.000 en el período 1955- mismo de prevalencia que, a veces, puede ser entendido
1965 a 25,6 por 100.000 en el período 1985-1994. Este como frecuencia de casos de la enfermedad con mani-
declive fue mucho más acentuado en las mujeres, con festaciones activas o que reúnen criterios de clasificación
significación estadística; pasó de 83,0 a 39,6 por 100.000 en el período del estudio. Sin embargo, la aproximación
en los períodos citados. Esta tendencia a la disminución que parece más adecuada y utilizada en gran número de
de la incidencia de la artritis reumatoide también ha sido estudios es la prevalencia acumulada entendida como nú-
documentada en otras poblaciones de Estados Unidos10, mero de casos (por número de habitantes) que cumplan o
el Reino Unido11,12, Finlandia13,14 y Japón.15 El declive ha hayan cumplido en algún momento criterios de la enfer-
sido particularmente importante en la población de indios medad. De esta forma, se incluyen también los casos con
Pima en Estados Unidos16, clásicamente caracterizada por enfermedad inactiva en el período del estudio. Por otra
una alta incidencia y prevalencia de artritis reumatoide17 parte, está el problema de la definición de “caso de artritis
al igual que en otras poblaciones de indios americanos.18,19 reumatoide”, comentado a propósito de los estudios de
La incidencia de artritis reumatoide en mujeres indias incidencia, ya que las cifras pueden variar según se usen
Pima pasó de 11,5 casos nuevos/1.000 años-persona en el los criterios de 1958 o de 1987.1-3 Esta variación puede
período 1966-1973 a 4,9/1.000 años-persona en el período ser mucho mayor si la prevalencia se obtiene a partir de
1983-1990 mientras que en los hombres la incidencia pasó encuestas con diagnósticos autorreferidos.27
de 5,9 a 2,7/1.000 años-persona en los períodos citados.16 Existen numerosos estudios de prevalencia de artritis
Los patrones de incidencia de artritis reumatoide han reumatoide en todo el mundo.7,17-19,23,26,28-53 En la tabla 38.2
conducido a la formulación de algunas hipótesis sobre se presentan los principales estudios en América7,17-19,28-39
posibles factores etiológicos ambientales. El declive de la y en la bibliografía de este capítulo se incluyen los estu-
incidencia en mujeres junto con el creciente uso de anti- dios realizados en los últimos 25 años en Europa23,26,41-46
conceptivos hormonales a partir de los años sesenta llevó y otros realizados en Asia-Oceanía47-51 y África.52,53
a considerar la posibilidad de un papel protector de los es- En general, las cifras de prevalencia oscilan entre el
trógenos20, lo cual es concordante con el pico de incidencia 0,2 y el 1,2% de la población y, de forma consistente, la
en mujeres en la posmenopausia, observado en algunos enfermedad es más frecuente en las mujeres (relación
estudios.5 Sin embargo, no parecen existir evidencias con- aproximada de 3:1) con tendencia mayor en ambientes
cluyentes de esta asociación.21 De acuerdo con los datos del urbanos. Sin embargo, la prevalencia es claramente ma-
NOAR5, tampoco se han encontrado patrones específicos yor en algunas poblaciones como los indios americanos
espaciales, estacionales o temporales de aparición de nue- Pima, Chipewa y Yakima.17-19 En Europa, la prevalencia
vos casos de artritis reumatoide que pudieran sugerir la de artritis reumatoide tiende a ser mayor en los países
existencia de algún patrón etiológico causal.22 del norte como Gran Bretaña43 y, sobre todo, Finlandia,
También se han llevado a cabo análisis por cohortes donde se han comunicado cifras del 2% en la población
de nacimiento para tratar de identificar la intervención de de Heinola.42
algún factor ambiental en un momento temporal concre- Recientemente, en Estados Unidos, la prevalencia de
to pero los resultados no han sido consistentes. Así, en el artritis reumatoide se ha estimado en el 1%36, en tanto
estudio de Rochester9 se identificó un pico de incidencia que en los países mediterráneos las cifras tienden a ser
en individuos nacidos en los últimos años del siglo XIX, menores: 0,5% en las mujeres del norte de Grecia23, 0,3%
mientras que en Finlandia la mayor incidencia se identifi- en Francia 26, 0,62% en la Bretaña francesa44 y 0,5% en
có en las personas nacidas entre 1915 y 1939.13 Por último, España.46 En Latinoamérica, los datos disponibles son
la mayor incidencia de artritis reumatoide en algunas parecidos a los de los países mediterráneos: 0,2% en
[438]
Epidemiología
Ta b l a 3 8 .1. E s t u d i o s d e i n c i d e n c i a d e l a a r t r i t i s r e u m at o i d e
P o b l a c i ó n I n c i d e n c i a e n m u j e r e s I n c i d e n c i a e n h o m b r e s I n c i d e n c i a g l o b a l
Norwich, Reino Unido, 19905

Tasa cruda 35,6 14,0 -
Ajustada por edad 34,3 12,7 -
Oslo, Noruega6
1988-93, ajustada por edad 36,7 13,7 25,7
Rochester, Estados Unidos9
Seattle, Estados Unidos10
Ajustada por edad 23,9 - -
Kamitonda, Japón15 - - 74,0
Indios Pima, Estados Unidos16
1966-73, ajustada por edad 1150 590 890
Noroeste de Grecia23 15-36
Massachussets, Estados Unidos, organización de salud24
Kronoberg, Suecia25
1999-2000 29 18 24
Francia26 12,7 4,7 8,8
Incidencia anual por 100,000 habitantes.
Ta b l a 3 8 . 2 . E s t u d i o s d e p r e va l e n c i a d e a r t r i t i s r e u m at o i d e e n A m é r i c a
Autor , año P o b l a c i ó n M u j e r e s H o m b r e s P r e va l e n c i a t o ta l
Cobb, 195328 Pittsburg, Estados Unidos 1,0 0,4 0,7

Méndez-Bryan, 196429 Puerto Rico 0,4
Gofton, 196430 Indios Haida, Canadá 1,0
Lawrence, 1964 31
Kingston, Jamaica 2,2 1,5 1,9
Mikkelsen, 196732 Michigan, Estados Unidos 0,6 0,2 0,4
Cathcart, 197033 Estados Unidos 0,9
Beasley, 197334 Esquimales, Alaska 1,0
Beasley, 1973 18
Indios Yakima 3,4
Linos, 19807 Rochester, Estados Unidos 1,3 0,5 1,0
Harvey, 198119 Indios Chipewa 8,2 4,8 6,8
Oen, 198635 Inuits, Canadá 1,86
Del Puente, 1989 17
Indios Pima 6,95 3,23 5,3
Lawrence, 199836 Estados Unidos 1,0
Anaya, 200137 Quibdó, Colombia (origen africano) 0,01
Spindler, 200238 Tucumán, Argentina 0,32 0,06 0,2
Cardiel, 2002 39
Ciudad de México 0,3
Las cifras de prevalencia están expresadas como número de casos por 100 habitantes.
[439]
artritis reumatoide
Tucumán (Argentina)38 y 0,3% en Ciudad de México.39 mucha variabilidad según el tipo de estudio (pacientes
Las menores prevalencias se han encontrado en África, de la comunidad, hospitalizados, autopsias). Además,
sobre todo en ambientes rurales donde se ha informado en los certificados de defunción es frecuente la omisión
ausencia de artritis reumatoide53, aunque factores de tipo de la artritis reumatoide como causa de muerte lo que
metodológico pueden estar relacionados con estos hallaz- tiende a subestimar el papel de la enfermedad en la mor-
gos. Igualmente en sujetos afro-colombianos de Quibdo talidad. En todo caso, la mayoría de los estudios59-63, 71-77
(Colombia)37 se encontró una prevalencia muy baja, si- coinciden en que las causas más frecuentes de muerte en
milar a la comunicada en otras poblaciones africanas. estos pacientes son las enfermedades cardiovasculares
En general, las diferencias entre las diversas poblaciones y las infecciones. Otras causas son similares a las ob-
se han tratado de explicar por factores genéticos (por servadas en la población general e incluyen neoplasias,
ejemplo, alta frecuencia del HLA DR4 en Finlandia) y, complicaciones gastrointestinales, renales y respiratorias
también, ambientales, incluidos los factores climáticos diferentes de las infecciones, etc. La artritis reumatoide
(tendencia a mayores prevalencias en climas fríos). por si misma es causa directa de muerte en un número
bajo de casos (alrededor del 1%) que puede ser debida a
Morta lida d vasculitis reumatoide, subluxación atlanto-axoidea, nó-
Aunque hace poco más de 20 años la artritis reuma- dulos reumatoides en el sistema cardíaco de conducción,
toide todavía era considerada como una enfermedad fun- pulmón reumatoide, amiloidosis, etc.
damentalmente benigna y no fatal54, numerosos estudios Las enfermedades cardiovasculares, incluidas la car-
han demostrado de manera consistente que los pacientes diopatía isquémica y los accidentes cerebrovasculares,
tienen una mortalidad incrementada con respecto a la ocasionan entre el 40% y el 50% de las muertes en los
población general (tabla 38.3).55-65 pacientes con artritis reumatoide.59,62,63,73-75 Además, en
La razón de mortalidad estandarizada (RME) expresa varios estudios se ha demostrado mayor mortalidad
la relación entre el número de muertes en personas con ar- cardiovascular en la artritis reumatoide con respec-
tritis reumatoide en cierto período y el número de muertes to a la población general con RME superior a la uni-
en la población general en ese mismo período. Por tanto, dad.56,57,60,62,71,73-77 Las razones para explicar este hecho
valores de RME mayores de 1 indican un riesgo elevado no están completamente aclaradas pero estudios recien-
de morir por la enfermedad. Pues bien, la mayoría de los tes han demostrado un incremento de la incidencia de
estudios publicados demuestran RME entre 1 y 2 y algu- eventos cardiovasculares en pacientes con artritis reu-
nos entre 2 y 357,61,62 o mayor de 3.61 Las RME tienden a ser matoide comparados con controles de la comunidad78,
menores en los estudios que analizan cohortes incipientes de la cohorte del Estudio de Salud de las Enfermeras77 o
y, en los de comunidad más que en los clínicos66, lo cual también en relación a pacientes con osteoartritis79, por
sugiere que el diseño de los estudios puede influir en los tanto la artritis reumatoide puede ser considerada como
resultados de mortalidad. Estudios más recientes tam- un factor de riesgo cardiovascular independiente de los
bién parecen tener tendencia a mostrar RME menores e, factores tradicionales.78
incluso, algunos no han demostrado un riesgo elevado de Diversos estudios 80-82 han encontrado mayor en-
mortalidad.63,67,68 Esto pudiera ser debido a que se trata de grosamiento de la pared arterial carotídea en pacientes
estudios basados en cohortes incipientes y la mortalidad con artritis reumatoide comparados con controles. La
en los primeros años de evolución de la artritis reumatoide noción actual de la arteriosclerosis como enfermedad
parece ser comparable a la de la población general.69,70 Por inflamatoria83 parece explicar cómo diversos mecanis-
otra parte, los estudios que se han ocupado de analizar mos implicados en el desarrollo y el mantenimiento de
las tendencias de la mortalidad a lo largo del tiempo no la actividad inflamatoria en la artritis reumatoide pueden
han mostrados resultados consistentes. Mientras en las facilitar la presencia precoz de arteriosclerosis en pacien-
cohortes de Rochester la mortalidad no ha variado en las tes con artritis reumatoide.84,85 Además, es conocido que
cuatro últimas décadas9,69, un estudio realizado en Suecia diversos factores tradicionales de riesgo cardiovascular
mostró un descenso de la mortalidad en los años 1985- como hipertensión arterial78,86, obesidad87, perfil lipídico
1994 comparado con el período 1965-1974.71 En la tabla aterogénico88, resistencia a la insulina89 o hiperhomocis-
38.3 se resumen los resultados de los diferentes estudios tinemia90, parecen ser más prevalentes en los pacientes
de mortalidad en artritis reumatoide. con artritis reumatoide.
También medicamentos utilizados en el tratamien-
Causas de muerte en pacientes to de la artritis reumatoide como el metotrexate91 o los
con artritis reumatoide glucocorticoides74 pueden contribuir al incremento de
El estudio de las causas de muerte en pacientes con la morbimortalidad cardiovascular. En el caso del meto-
artritis reumatoide es complicado ya que puede existir trexate, como se comenta más adelante, la relación con la
[440]
Epidemiología
Ta b l a 3 8 . 3 . R a z o n e s d e m o r ta l i da d e s ta n da r i z a da ( RM E ) e n d i f e r e n te s
e s t u d i o s d e m o r ta l i da d e n a r t r i t i s r e u m at o i d e
Estudio (autor , lugar , año, referencia) T i p o d e e s t u d i o RM E ( IC 9 5 % )
Allebeck, Suecia, 198257 Clínico, cohorte no incipiente 2,48

Mitchell, Canadá, 198659 Clínico, cohorte no incipiente 1,51
Jacobsson, Indios Pima, 199360 Comunitario, cohorte no incipiente 1,28 (1,01-1,62)
Wolfe, Saskaton, 199461 Clínico, cohorte no incipiente 2,24
Wolfe, Wichita, 1994 61 Clínico, cohorte no incipiente 1,98
Wolfe, Stanford, 1994 61 Clínico, cohorte no incipiente 3,08
Wolfe, Santa Clara, 1994 61 Comunitario, cohorte no incipiente 2,18
Symmons, Reino Unido, 1998 62
Clínico, cohorte no incipiente 2,70 (2,40-3,10)
Sokka, Finlandia, 199963 Clínico, cohorte incipiente 1,28 (0,83-1,89)
Kalvik, Noruega, 200064 Clínico, cohorte no incipiente 1,49
Gabriel, Rochester, 199969 Comunitario, cohorte incipiente 1,38 (1,22-1,55)
Gabriel, Rochester, 20029 Comunitario, cohorte incipiente 1,27 (1,13-1,41)
Mikuls, Iowa, 200265 Comunitario, cohorte incipiente 1,52 (1,05-2,20)
Bjornadal, Suecia, 200271 Comunitario, cohorte no incipiente 2,03 (2,00-2,05)
RME: razón de mortalidad estandarizada = número de muertes en personas con artritis reumatoide entre número de muertes en la población general en un determinado período
RME>1 indica mayor riesgo de muerte en pacientes con artritis reumatoide
mortalidad cardiovascular no está claramente definida, fliximab en el año 2001 fue de 1,893 por 100.000 para
si bien el mecanismo a través del cual podría incremen- descender posteriormente en relación con la puesta en
tarla es la hiperhomocistinemia.91 En cualquier caso, el práctica de medidas preventivas.96 En general, el uso de
suplemento de ácido fólico o folínico disminuye los ni- terapias biológicas supone un incremento de la frecuen-
veles plasmáticos de homocisteína y, por tanto, anularía cia de infecciones en pacientes con artritis reumatoide,
el incremento del riesgo cardiovascular.91 aunque el impacto sobre la mortalidad es incierto.
Las infecciones, en particular las respiratorias tipo Para finalizar con este apartado de causalidad, se debe
neumonía, suponen una causa importante de mortali- comentar que las neoplasias suponen también una cau-
dad en estos pacientes aunque existe una variabilidad sa frecuente de muerte en pacientes con artritis reuma-
importante en las diferentes series que oscila entre el 2% toide, aunque el exceso de mortalidad con respecto a la
y el 24%.59,62,63,72,73 Sin embargo, todos los estudios son población general parece ser pequeño.62,71,74,76 o, incluso,
consistentes con la mayor mortalidad por infecciones en inexistente.60 El riesgo de linfomas está incrementado en
la artritis reumatoide con respecto a la población general pacientes con artritis reumatoide97 y el número de muer-
con RME superior a 461,71,74,76 e, incluso, en algún estudio tes debidas a linfomas y leucemias es claramente superior
por encima de 14.62 a lo esperado de acuerdo con los datos de la población
Pocos estudios se han ocupado de estudiar la inciden- general.61 El impacto de las terapias biológicas sobre la
cia de infecciones en los pacientes con artritis reumatoide. aparición de linfomas es incierto aunque algunos datos
En la cohorte de Rochester la tasa global de infecciones parecen indicar un incremento de riesgo.
fue de 19,64 por 100 años-persona en comparación con
12,87 en la población sin artritis reumatoide (riesgo rela- Factores asociados a la mortalidad
tivo de 1,53, IC95% 1,41-1,65).92 La gravedad de la artritis Numerosos estudios se han ocupado de identificar
reumatoide, la edad avanzada, el sexo masculino, el tra- factores de predicción de la mortalidad en artritis reu-
tamiento con glucocorticoides y la morbilidad asociada matoide.59-61, 75, 98-104 De manera consistente, la capacidad
se identificaron como factores de predicción de infección funcional medida por el Health Assessment Questionnaire
en esa cohorte.93 En una serie de 195 pacientes mexicanos (HAQ) aparece como el más poderoso factor de predic-
atendidos de forma consecutiva en la consulta externa ción de mortalidad en estos pacientes.61,75,98,100,102,103 La
de Reumatología la incidencia de nuevas infecciones fue capacidad de predicción del HAQ abarca todo su rango
17/100 años-paciente de seguimiento.94 En población esde puntuación103 y las tasas de mortalidad se modifican
pañola, la incidencia anual 1999-2000 de tuberculosis en en relación al HAQ inicial y al cambio medio en su pun-
pacientes con artritis reumatoide fue de 134 por 100.000 tuación a través del tiempo.102 De esta manera, en una
(riesgo relativo respecto a la población general de 3,68, cohorte de 1.269 pacientes con artritis reumatoide, al
IC95% 2,36-5,92).95 La incidencia en pacientes con in- decimoctavo año de seguimiento había muerto el 29%
[441]
artritis reumatoide
de los casos que tenían la puntuación inicial del HAQ en la positividad del factor reumatoide 61,75,103, la presencia
el cuartil inferior en comparación con el 33%, 34% y 54% de manifestaciones extraarticulares101, que pueden ser
en los cuartiles segundo, tercero y cuarto.102 En la misma consideradas marcadores de gravedad, la velocidad de
cohorte, el declive en la función física se asoció con una sedimentación globular61,103, la enfermedad erosiva103, la
mortalidad al decimoctavo año del 51% versus el 31%-32% presencia de eventos cardiovasculares para mortalidad
en aquellos sin cambios o con mejoría. por causa cardiovascular74 y otros como el sexo mascu-
Wolfe103 calculó una razón de momios de mortali- lino, la edad o el nivel de educación formal.61,103
dad de 2,31 por cada desviación estándar de cambio en Por último, existen pocos datos sobre el impacto del
el HAQ en una cohorte de 1.387 pacientes con artritis tratamiento de la artritis reumatoide en la mortalidad.
reumatoide seguidos durante 20 años. Otras medidas Los glucocorticoides se han asociado con un mayor riesgo
cuantitativas relacionadas con discapacidad, actividad de muerte61 pero su uso puede estar asociado a una mayor
y morbilidad asociada como las cuentas articulares, la gravedad de la enfermedad. Algunos esquemas terapéu-
rigidez matutina, la fuerza de prensión, la morbilidad ticos agresivos63 y las sales de oro105 se han asociado con
cardiovascular, además del propio HAQ y cuestionarios menor mortalidad.63 Como se ha dicho anteriormente, el
más simples de actividades de la vida diaria fueron ya efecto del metotrexate no está completamente aclarado ya
identificadas por Pincus como factores de predicción que, recientemente, se ha relacionado con aumento de la
de mortalidad.100 En la cohorte de 75 pacientes seguidos supervivencia a expensas de la reducción en la mortalidad
durante 15 años se encontraron tasas de supervivencia cardiovascular106, lo que parece estar en contradicción
similares a las de la enfermedad coronaria de tres vasos con su efecto sobre los niveles de homocisteína que, de
o al linfoma de Hodgkin estadio IV en aquellos pacientes cualquier manera, puede ser contrarrestado mediante
con artritis reumatoide que tenían el peor estado respecto el suplemento con ácido fólico o folínico. Citando lite-
a dichas medidas.100 ralmente a Wolfe61 se podría concluir diciendo que “es
La gravedad de la enfermedad es también un poderoso la progresiva carga de discapacidad, decrepitud, dolor,
factor de predicción de mortalidad (razón de momios tratamiento y efectos secundarios de los medicamen-
de 1,81 en la cohorte de Wolfe103, incluso de manera in- tos la que, operando a través del tiempo, conduce a los
dependiente a la morbilidad asociada.104 Otros factores pacientes con artritis reumatoide a un incremento de la
asociados a la mortalidad en la artritis reumatoide son mortalidad”.
[442]
Epidemiología
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[445]
39
etiopatogenia
y patología
Martín A. Rodríguez
L a artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune

de causa multifactorial (figura 39.1). La confluencia de
ciertos factores externos, como la exposición a microor-
ganismos patógenos y los trastornos en la homeostasis
inmunitaria causados por falta de regulación del eje hi-
potálamo-hipófisis-suprarrenal en presencia de estrés o Genes
depresión, pueden inducir el disparo de la enfermedad
en el individuo genéticamente predispuesto.1
Patológicamente, la enfermedad se caracteriza por
Eje hipotálamo-
la aparición de un infiltrado inflamatorio crónico en el hipófisis-
tejido sinovial, constituido por linfocitos T, linfocitos B, suprarrenal: Ambiente exterior:
hormonas, microorganismos
plasmocitos, macrófagos y células dendríticas. La intensa neurotransmisores
actividad inmunológica transforma el tejido sinovial en
un órgano linfoide secundario y la proliferación de las
células sinoviales residentes, en respuesta a un exceso
de diversas citocinas producidas localmente, lleva a la
formación del pannus. Este último es un tejido sinovial
hiperplásico que produce erosión del cartílago articular
Fi g u r a 3 9 . 1 . Etiología multifactorial de la artritis reumatoide.
y degradación del hueso subyacente.
La patogenia de la artritis reumatoide se puede conce-
bir como un proceso de cinco componentes (tabla 39.1).
La interacción de genes de predisposición a la enferme- autónoma, aun luego de que la inflamación haya sido
dad y el ambiente provocan una ruptura de la tolerancia controlada terapéuticamente. Para una revisión general
inmunitaria a autoantígenos articulares que disparan sobre la etiopatogenia de la artritis reumatoide, consúl-
una reacción inflamatoria crónica la cual, a su vez, indu- tese la referencia 2.
ce hiperplasia sinovial. Ambos procesos determinan un
aumento en la osteoclastogénesis, responsable en buena Genes
parte del daño articular y de la desmineralización ósea La enfermedad tiene una concordancia del 30% al 50%
local y sistémica (figura 39.2). Estos procesos que, ini- en gemelos univitelinos y muestra agregación familiar.
cialmente, pueden ocurrir en forma lineal y sucesiva, Desde el descubrimiento por Stastny de la asociación
posteriormente, se yuxtaponen o, incluso, pueden inde la artritis reumatoide con el haplotipo HLA-DR4 del
dependizarse unos de otros. Por ejemplo, la inflamación complejo mayor de histocompatibilidad (CMH)3, se abrió
crónica sinovial da lugar al pannus, pero con el tiempo una nueva era en nuestro entendimiento de las bases ge-
este tejido puede continuar desarrollándose en forma néticas de la enfermedad. Estudios recientes sugieren que
[447]
artritis reumatoide
Ta b l a 3 9 .1. A r t r i t i s r e u m at o i d e : et i o pat o g e n i a Ta b l a 3 9 . 2 . A s o c i ac i ó n d e l HLA y a r t r i t i s
Genes r e u m at o i d e e n d i s t i n ta s p o b l ac i o n e s
Ambiente H a p l o t i p o A l e l o s DRB 1 Pobl ación
– Homeostasis neuro-inmuno-endocrina HLA-DR4 *0401, *0404, *0408 Caucásicos

– Agentes infecciosos Chilenos
Respuesta inmunitaria e inflamatoria Mexicanos
– Autoantígenos HLA-DR1 *0101, *0102 Italianos
– Células dendríticas y otras células presentadoras de antígeno Judíos israelitas
– Linfocitos T HLA-DR1/DR10 *0101/*1001 Vascos
– Inmunosenescencia en artritis reumatoide HLA-DR6 *1402 Indios Yakima
Hiperplasia sinovial (pannus) Peruanos mestizos
– Papel de los fibroblastos HLA-DR4/DR10 *0405/*1001 Españoles
– Angiogénesis HLA-DR10 *1001 Argentinos
Osteoclastogénesis
– Erosiones
– Osteopenia/osteoporosis fermedad11, mayor frecuencia de erosiones12 y presencia
de manifestaciones extraarticulares.13,14
La asociación de estos alelos con la gravedad de la
la enfermedad es, posiblemente, multigénica, según se enfermedad ocurre tanto en poblaciones caucásicas15-17
desprende de estudios basados en la elaboración de ma- como, también, en algunas latinoamericanas.18 Sin em-
pas genómicos amplios4-6; se estima que el sistema HLA bargo, algunos estudios no han confirmado la asociación
representa, aproximadamente, el 40% del componente del epítope compartido con la enfermedad de manera
genético de la susceptibilidad. universal, como por ejemplo, en pacientes norteameri-
El análisis de la segregación de alelos de moléculas canos de origen hispano19,20 o en afroamericanos.21 Los
clase II del CMH ha permitido establecer la asociación análisis multivariados demuestran un efecto indepen-
de la artritis reumatoide con haplotipos relativamente diente de estos genes en la predicción de erosiones, en
disímiles, como DR4 y DR1, cuya base es la presencia relación con otros factores de riesgo ya conocidos, como
de un epítope compartido de cinco aminoácidos, pre- la presencia del factor reumatoide.12,17 Sin embargo, mu-
sente en la tercera región hipervariable de la cadena β chos individuos sanos que los portan nunca desarrollan
de las moléculas DR.7 El epítope compartido, o epítope la enfermedad, por lo que su valor predictivo en sujetos
reumatoide, está conformado por la secuencia glutami- sanos es bajo. Se ha identificado, también, un epítope de
na-leucina-arginina-alanina-alanina (QKRAA), gluta- posible resistencia a la enfermedad, dado por la secuencia
mina-arginina-arginina-alanina-alanina (QRRAA) o DERAA donde D, o el ácido aspártico, en la posición 70
arginina-arginina-arginina-alanina-alanina (RRRAA), de la cadena β parece ser el aminoácido crítico.
y se ubica entre las posiciones 70 y 74 de la tercera región Los estudios basados en la amplia elaboración del
hipervariable de las moléculas DR. Está presente en los mapa del genoma humano han permitido demostrar una
alelos DRB1*0401, *0404, *0405 y *0409 dentro del ha- asociación de la artritis reumatoide con polimorfismos
plotipo DR4, *0101, *0102, en el haplotipo DR1, *1001 en de nucleótido único o SNP (del inglés, single nucleotide
el haplotipo DR10 y *1402 en el haplotipo DR14. polymorphism), ubicados cerca del locus del gen del re-
Varios alelos HLA-DRB1 se asocian con la artritis ceptor del factor de necrosis tumoral (TNFR2)22,23, y en el
reumatoide en diversas poblaciones (tabla 39.2). Los promotor de la interleucina 3 (IL-3).24 Un estudio reciente
alelos HLADRB1*0401 y *0404 del haplotipo DR4, co- reveló una asociación entre microsatélites en el área del
rrespondientes a las especificidades DRw4 y DRw14, res- locus del factor de necrosis tumoral (TNF) y los antígenos
pectivamente, se asocian con susceptibilidad a la artritis clase II del CMH en pacientes peruanos.25
reumatoide en poblaciones caucásicas del norte de Amé- Ota evaluó 18 marcadores microsatélites a lo largo de
rica y del norte de Europa. Además, estos alelos parecen 3,6 megabases de la región HLA y demostró asociación
conferir un riesgo aumentado de enfermedad grave8 y con un locus de susceptibilidad en la región HLA clase
temprana.9 El riesgo relativo de la artritis reumatoide al III, cerca del agrupamiento (cluster) de genes del TNF.26
portar los alelos *0401 y *0404 es de 6 y 5, respectivamen- Se ha demostrado, además, vinculación (linkage) de la
te, y aumenta a 100 en individuos con la combinación combinación del alelo del epítope compartido y el alelo
*0401/*0404, aproximadamente, 1 de cada 7 individuos. 11 del gen del TNF-α con la enfermedad erosiva 27 y con
La expresión homocigota de *0401 o de *0404 se asocia polimorfismos en una región distal a los genes del TNF-α
con la aparición temprana10, mayor severidad de la en- en el cromosoma 6.
[448]
Etiopatogenia y patología
Brinkman demostró que el genotipo TNF-α-238G, co- Pa pel de los agent es
rrespondiente a un polimorfismo del gen en posición 238, infecciosos
aumenta el riesgo de erosiones en los pacientes caucásicos Diversos agentes infecciosos se han relacionado con
con artritis reumatoide y la concordancia de este genotipo la etiopatogenia de la artritis reumatoide; estos pacien-
con el haplotipo DR4 aumenta la razón de probabilidad tes tienen anticuerpos contra componentes del virus de
de enfermedad erosiva de ~4,5, cuando 238G y DR4 están Epstein-Barr y una mayor frecuencia de genoma viral en
presentes en forma aislada, a 11 con la combinación. 28 los linfocitos B circulantes que los controles sanos.32 Sin
Recientemente se ha observado una asociación entre la embargo, estos hallazgos no son específicos, pues también
combinación de los alelos *0404 y el polimorfismo TNF- se han encontrado en pacientes con síndrome de Sjögren
308 y la gravedad de la enfermedad en pacientes mexi- primario o lupus eritematoso sistémico. El mimetismo
canos (Julio Granados, comunicación personal). Estos molecular entre una secuencia homóloga en la proteína
estudios indican que los genes clase III, entre los cuales gp110 del virus y el epítope compartido en moléculas DR9
se incluye el agrupamiento de genes del TNF, contribuyen sustenta la posible relación de esta infección con la preci-
a conferir riesgo de artritis reumatoide. pitación y la perpetuación de la enfermedad.
Un metaanálisis que incluyó cuatro estudios de ex- El retrovirus HTLV-1 es otro agente relacionado con
tenso levantamiento de mapas genómicos en pacientes la enfermedad, como lo demuestra la aparición de un
con artritis reumatoide, mostró una fuerte asociación cuadro de artritis parecida a la artritis reumatoide en
con un locus del cromosoma 1629; Constantin obser- pacientes infectados con el virus, en quienes se ha po-
vó un incremento del daño articular asociado con la dido demostrar la presencia del gen tax en las células
expresión del genotipo 6A/6A de la metaloproteinasa linfoides de sangre periférica. 33 Una evidencia adicio-
MMP-3.30 nal de causalidad es el ratón transgénico para el gen tax
Por ahora, podrían resumirse estos estudios diciendo del HTLV-1, que desarrolla una artropatía inflamatoria
que en su mayoría han contribuido a reafirmar el papel histológicamente muy parecida a la del humano.34 Este
preponderante de los genes HLA en la predisposición a virus rompe la homeostasis inmunitaria, al subvertir los
la enfermedad y a sugerir el posible papel de los genes mecanismos que regulan la expresión del gen del receptor
en la región clase III, principalmente relacionados con de IL-2 (IL-2R).35
el TNF y sus receptores, como genes que contribuyen a En otros casos, el virus precipita una cadena de eventos
la susceptibilidad. Se prosigue en la búsqueda de otros que llevan al establecimiento de un cuadro inflamatorio
genes que permitan explicar en un futuro próximo el total crónico, aun después de haberse controlado la infección
del componente genético de la artritis reumatoide. Para inicial. Tal podría ser al caso del parvovirus B19, cau-
una revisión general de las bases genéticas de la artritis sante de formas transitorias de artritis en niños, y cuya
reumatoide, se sugiere consultar la referencia 31. proteína VP1 se ha demostrado en el tejido sinovial de
Genes
Osteoporosis
Disparo inmunitario:
respuesta innata, activación clonas autorreactivas, Inflamación crónica Pannus Daño articular
generación de autoantígenos
Erosiones
Ambiente
Citocinas, metaloproteinasas, moléculas inductoras de
osteoclastogénesis, factores proangiogénicos
1 2 3 4
Ruptura de la
Inflamación crónica Hiperplasia sinovial Osteoclastogénesis
homeostasis inmunitaria
F igura 39.2. Componentes etiopatogénicos de la artritis reumatoide.
[449]
artritis reumatoide
Fi g u r a 3 9 . 3 . Maduración de las
células dendríticas y migración
desde tejidos periféricos hasta la
sinovial reumatoide.
Fi g u r a 3 9 . 4 . El acoplamiento de CD40L en
el linfocito T y de CD40 en la célula dendrítica
induce la producción de IL-12, que a su vez
favorece un fenotipo Th1 al actuar sobre otras
células T en forma paracrina.
los pacientes con artritis reumatoide.36 Igual mecanismo nes postraducción están relacionadas con ciertos procesos
podría operar en el caso de la infección por el virus de la biológicos celulares, como la apoptosis y el envejecimien-
rubéola, el cual induce un cuadro inflamatorio articular to, durante los cuales múltiples proteínas sufren procesos
de carácter habitualmente transitorio pero que, en ocasio- de fosforilación, transglutaminación, ubicuitinización o
nes, puede adquirir un patrón más crónico que recuerda citrulinación.
al observado en la artritis reumatoide. Por ejemplo, en los macrófagos, la vimentina y la fila-
Otros patógenos actúan mediante el efecto de molécu- grina son citrulinadas durante las fases iniciales y tardías
las con propiedad de superantígenos, capaces de activar de la apoptosis, respectivamente, y se han descrito defec-
múltiples clonas de células T, incluso potencialmente clo- tos en la regulación de la apoptosis en los linfocitos B que
nas de linfocitos autorreactivos. Por ejemplo, el superan- favorecen el desarrollo de anticuerpos anticitrulinados
tígeno MAM de Mycoplasma arthritides tiene capacidad en modelos animales de enfermedad autoinmune.39 La
de inducir la producción de citocinas estimuladoras de citrulinación consiste en la deiminación del aminoácido
macrófagos en los linfocitos T y agravar la artritis expe- arginina a citrulina mediante la adición de un grupo neu-
rimental inducida por colágeno en ratones.37 tro de oxígeno por efecto de la enzima peptidil-arginina
deiminasa.
R espu esta i nmunita r i a En pacientes con artritis reumatoide se ha demostrado
e infl a m ator i a la aparición de anticuerpos anticitrulinados40 y la expre-
Hay dos componentes principales que integran la res- sión incrementada de proteínas citrulinadas en el tejido
puesta inmunitaria en la artritis reumatoide: la inmuni- sinovial.41 Es posible que debido al proceso inflamatorio
dad innata, en la que participan, principalmente, células sostenido y a la actividad apoptótica, aumente la pro-
dendríticas inmaduras y monocito/macrófagos, y la adap- porción de proteínas citrulinadas en el tejido sinovial, lo
tativa, responsable de respuestas antígeno-específicas, que contribuye al incremento de la antigenicidad de las
dependiente de los linfocitos T y B. El paradigma clásico proteínas propias en ese tejido.
de la patogénesis de la artritis reumatoide presupone la Se han identificado el factor perinuclear y los anticuer-
ruptura de la tolerancia a los antígenos propios en un pos anticitoqueratina y anti-SA que reconocen las formas
individuo genéticamente predispuesto, debido a defectos citrulinadas de la filagrina (una proteína agregadora de
en los mecanismos que la regulan periféricamente. filamentos), la fibrina y la vimentina.
La citrulinación genera péptidos con mayor afinidad
Autoantígenos y capacidad estimuladora de clonas de linfocitos T que
La generación de epítopes autoantigénicos, mediante portan los alelos de susceptibilidad DRB1*040142; éste
mecanismos de modificación bioquímica postraducción, es otro mecanismo mediante el cual esta modificación
ocurre por la deiminación de ciertos aminoácidos críticos bioquímica podría favorecer el desencadenamiento de
en sus enlaces covalentes del péptido.38 Las modificacio- respuestas autoinmunes en el individuo genéticamente
[450]
predispuesto. En pacientes con artritis reumatoide se han tran una expresión incrementada de moléculas clase
observado, también, anticuerpos y respuestas celulares II del CMH y de la molécula coestimuladora CD86.
por clonas CD4+ contra la proteína de choque térmico Estos marcadores de membrana se correlacionan con
de 65 kd de Mycobacterium tuberculosis. un incremento en la translocación nuclear del factor
de transcripción RelB, un marcador característico de
Papel de las células dendríticas y de otras las células dendríticas maduras 49, que sólo se observa
células presentadoras de antígeno en las células dendríticas presentes en el tejido sino-
Las células dendríticas juegan un papel muy impor- vial reumatoide, lo cual indica que estas células han
tante en la cadena de eventos que llevan a una respuesta completado su proceso de maduración al llegar a este
autoinmune en el tejido sinovial de los pacientes con ar- compartimiento.
tritis reumatoide (figura 39.3). Estas células abundan en La célula dendrítica se estimula por el acoplamiento
la membrana sinovial reumatoide43 y expresan en forma de la molécula CD40L, presente en el linfocito T, con
incrementada moléculas HLA clase II y coestimuladoras CD40 expresada en la membrana de la célula dendríti-
CD86 (B7-2)44, lo que les confiere una gran capacidad ca. Como consecuencia de esta interacción, estas células
inmunoestimuladora. Durante su tránsito desde el tejido producen IL-12, citocina inductora del interferón gamma
donde residen y captan antígenos hasta su llegada al tejido (IFNγ) en el linfocito T (figura 39.4). Así, se sesga la dife-
sinovial, las células dendríticas experimentan un proceso renciación de las células T al fenotipo Th1, predominante
de maduración fenotípica (figura 39.3). en la sinovial reumatoide.50,51
Así, en su estado inmaduro, estas células muestran una Éste es también el fenotipo de los linfocitos T, pre-
gran habilidad de captura y procesamiento del antígeno dominante en el nódulo reumatoide.52 Al aumentar la
en su tejido de residencia (piel y mucosas) y tienen una expresión de las moléculas del CMH en las células presen-
baja expresión de las moléculas coestimuladoras CD80 tadoras de antígenos por el efecto de esta citocina, se crea
(B7-1) y CD86 (B7-2). Al migrar por el sistema linfático un asa amplificadora de la respuesta inmunitaria contra
hasta las áreas paracorticales de los ganglios linfáticos, autoantígenos. Además de estimular la producción de IL-
ricas en células T vírgenes (naive), las células dendríticas 12, la interacción CD40L-CD40 induce la producción de
van experimentando un proceso de maduración progresi- MIP-1α y la expresión de CD86 en las células dendríticas
va hasta convertirse en las células presentadoras de antí- y, también, disminuye la susceptibilidad de estas células a
genos de mayor eficiencia. En el tejido sinovial se observa sufrir apoptosis, lo cual facilita la perpetuación de la res-
un infiltrado inflamatorio muy intenso, constituido por puesta inmunitaria local. La estimulación de monocitos
linfocitos T agrupados alrededor de células dendríticas con GM-CSF, TNF-α, IL-1 e IL-13, citocinas abundantes
y otras células presentadoras de antígenos, incluidos lin- en la membrana sinovial reumatoide, induce su diferen-
focitos B, monocitos/macrófagos, células endoteliales y ciación a células dendríticas.53,54 Es posible, entonces, que
fibroblastos. Estos agregados suelen tener una localiza- una parte de las células dendríticas presentes en los agre-
ción perivascular. gados inflamatorios en la sinovial reumatoide provengan
En ocasiones, la membrana muestra verdaderos cen- de esa población celular.
tros germinales45, donde ocurre una alta tasa de diferen- La sinovial reumatoide reúne condiciones que favore-
ciación de células B a células plasmáticas y se producen cen la maduración de las células dendríticas al exponerlas
grandes cantidades de factor reumatoide.46,47 En otros a la estimulación sostenida de citocinas como el IFNγ, el
casos, se ven formaciones granulomatosas con estructura TNF-α, la IL-1 y el GM-CSF y también de la molécula
similar a la de los nódulos subcutáneos presentes en el CD40L sobreexpresada en los linfocitos T sinoviales. Esto
25% de los pacientes, aproximadamente. ocurre en un ambiente rico en autoantígenos potencial-
Diversas quimiocinas del tipo C-C, entre ellas MIP- mente expuestos, como consecuencia de los mecanismos
1α, MIP-1β, MCP y RANTES 48 contribuyen a atraer a de modificación bioquímica postraducción de proteínas,
estas células hacia el tejido afectado por el proceso infla- y por el proceso catabólico acelerado que genera frag-
matorio. Además, durante el proceso de transmigración mentos del proteoglicano del cartílago, que contiene en
endotelial en las vénulas poscapilares, las células dendrí- su dominio G3 una secuencia homóloga al epítope com-
ticas interactúan con moléculas de adhesión tales como partido del HLA-DR.11
ICAM-1, VCAM y PECAM-1, y en el tejido sinovial se Las células dendríticas expresan receptores tipo Toll o
exponen a altas concentraciones de TNF-α, IL-1 y del TLR (del inglés, toll like receptors), los cuales son proteí-
factor estimulador de colonias de granulocitos/macró- nas altamente conservadas que confieren a estas y otras
fagos (GM-CSF) (figura 39.3). células responsables de la inmunidad innata, capacidad
Estos pasos sucesivos contribuyen a la madura- de respuesta inmediata a ligandos derivados de agentes
ción completa de las células dendríticas que mues- patógenos que expresan patrones moleculares repetiti-
[451]
artritis reumatoide
vos o PAMP (del inglés, pathogen-associated molecular na sinovial, la susceptibilidad a la enfermedad conferida
patterns).55 Entre éstos se encuentra el lipopolisacárido por las moléculas clase II del CMH y el efecto benefi-
derivado de bacterias Gram negativas. Los TLR4 tam- cioso de intervenciones dirigidas a eliminar o frenar la
bién reconocen como ligandos endógenos a la proteína actividad de esas células. Ello puede explicar el efecto
de choque térmico HSP60, otro potencial autoantígeno terapéutico de la proteína de fusión CTLA-4Ig, reciente-
en la artritis reumatoide. Distintas subpoblaciones de mente demostrado en pacientes con artritis reumatoide.62
células dendríticas expresan diversos tipos de TLR.56 Se Esta molécula se expresa en células T activadas, se une
han identificado numerosos ligandos de estos recepto- a la molécula CD28 y transmite señales inhibitorias a la
res los cuales derivan de agentes patógenos, entre ellos, célula T63, efecto combinado que lleva a la inactivación
la flagelina presente en bacterias flageladas, los motivos de esta subpoblación celular.
CpG no-metilados del ADN bacteriano, la proteína viral El examen inmunohistológico de la membrana sino-
F y el ARN viral de doble cadena. vial muestra abundantes linfocitos T expresando pre-
Por último, las células dendríticas son las principales ferentemente un fenotipo de memoria, CD45RO. Estas
productoras de las quimiocinas MIP-1α y MIP-1β57,58, al células muestran, además, varios marcadores de mem-
estimular la atracción de linfocitos T y monocito/macró- brana, como CD69, CD44, y HLA-DR4, que indican un
fagos al tejido sinovial reumatoide (figura 39.3). Es signifi- estado de activación sostenida, y receptores de quimioci-
cativo el hecho de que una de las primeras anormalidades nas, como CCR4, CCR5, CXCR3 y CX3CR1, que facilitan
observadas en el tejido reumatoide59 sea la presencia de su anidamiento en el tejido sinovial.
numerosas células dendríticas, lo cual remarca su im- Las células T tienen una supervivencia prolongada en
portancia en el inicio y la perpetuación de la inflamación la membrana sinovial reumatoide, probablemente por
crónica sinovial. efecto de factores solubles derivados de células del es-
Los monocitos y los macrófagos abundan y muestran troma como el IFNα.64 Estudios recientes sugieren que el
un fenotipo activado en el tejido sinovial reumatoide.48 fenotipo funcional alterado del linfocito T presente en la
Estas células muestran una expresión incrementada de sinovial reumatoide se debe a la estimulación sostenida
moléculas HLA-DR y de varias citocinas, como conse- por citocinas proinflamatorias, especialmente el TNF-α.65
cuencia de la estimulación por IFNγ y, más probablemen- Una de las consecuencias de esta distorsión funcional
te, por el GM-CSF, así como por linfocitos T sinoviales adquirida es que, a pesar de mostrar marcadores de ac-
que expresan CD40L. La mayoría de los macrófagos tivación, los linfocitos T sinoviales son hiporreactivos a
sinoviales están presentes en la capa de revestimiento, la estimulación a través del receptor específico para el
donde juegan un papel muy importante en el proceso de antígeno (TCR). El tratamiento con anticuerpos anti-TNF
degradación de hueso y cartílago. Otros están presentes revierte estas alteraciones 66,67 y restaura la reactividad
en los infiltrados perivasculares, donde junto a células de los linfocitos T de memoria a los antígenos de me-
dendríticas y células B contribuyen a la amplificación de moria.68
la respuesta inmunitaria. El mecanismo responsable de este déficit funcional
Los linfocitos B contribuyen adicionalmente como cé- es la reducción en la expresión de la cadena ζ, que se
lulas presentadoras de antígenos en este compartimiento, revierte in vitro mediante el tratamiento de las células T
especialmente en los nódulos de células B adyacentes a con N-acetil-cisteína, un agente que eleva la concentra-
las agrupaciones de linfocitos T de los folículos linfáti- ción de glutatión intracelular. Este hallazgo puede indicar
cos y en los centros germinales, donde se produce factor la participación de mecanismos de estrés oxidativo en
reumatoide en forma abundante. La presencia del factor respuesta a la estimulación sostenida con citocinas pro-
reumatoide es un indicador pronóstico independiente de inflamatorias en la sinovial reumatoide. También se ha
enfermedad erosiva, vasculitis y otras manifestaciones observado el desplazamiento de la proteína adaptadora
extraarticulares en pacientes con artritis reumatoide.60 transmembrana LAT (del inglés, linker for activation of T
Es posible que ello se deba a la capacidad del factor reu- cells)69, que cumple un papel esencial en el agrupamiento
matoide para amplificar la respuesta inmunitaria.61 del complejo activador de calcio en los linfocitos T.70
En conjunto, estas alteraciones producen un desaco-
Papel del linfocito T plamiento de la señalización, que se dispara a través del
Los linfocitos T juegan un papel central en la patoge- complejo TCR/CD3 luego del ligado del antígeno, y afecta
nia de la artritis reumatoide y representan el componente eventos críticos para la activación de la fosfolipasa C ga-
más importante de la inmunidad adaptativa en esta en- mma (PLC-γ).65 Esta enzima es, a su vez, necesaria para
fermedad. Las evidencias que sugieren un papel decisivo el desdoblamiento de los fosfoinositoles en la membrana
de las células T en la artritis reumatoide son su presencia y la movilización de calcio intracelular. De hecho, el in-
abundante en los agregados inflamatorios de la membra- cremento de los niveles de calcio intracelular luego de la
[452]
F igura 39.5. Alteraciones en la señalización intracelular en los linfocitos T presentes en la sinovial reumatoide. El déficit de
expresión de las cadenas y la ausencia de LAT en la membrana, impiden una señalización normal, necesaria para la translocación
nuclear de NFAT y la activación del gen de IL-2.
[453]
artritis reumatoide
activación vía TCR/CD3 está atenuado en los linfocitos T capacidad de producción de IFNγ, citocina potenciadora
sinoviales en la artritis reumatoide. El déficit consiguiente de la respuesta inmunitaria, por su capacidad de inducir
de calmodulina trae como consecuencia una disminución la expresión de moléculas clase II del CPH en la célula
en la activación de la calcineurina, una fosfatasa nece- presentadora de antígenos. Además, las células T reu-
saria para inducir la translocación nuclear del factor de matoides adquieren marcadores propios de células NK,
transcripción NFAT y permitir la activación del gen de la como los receptores KIR (del inglés, killer immunoglobu-
IL-2 (figura 39.5). La falla en la translocación nuclear del lin-like receptors), y el receptor coestimulador NKG2D
NFAT interfiere con la expresión del gen del ligando de que se acopla a ligandos MIC inducidos por estrés en los
Fas (FasL), lo cual afecta adicionalmente el mecanismo de sinoviocitos, lo cual favorece la estimulación de células T
apoptosis dependiente de la interacción FasL/Fas. autorreactivas por el mecanismo de reacción autóloga leu-
De acuerdo con estas evidencias, el compartimiento cocitaria mixta.77 Además, expresan perforina y granzima
sinovial ofrece un ambiente inhibitorio para la respuesta B, lo que les confiere propiedades de citotoxicidad.
a los antígenos de los linfocitos T. Esta deficiencia fun- Por último, los linfocitos T senescentes adquieren una
cional del linfocito T podría interferir con la generación mayor resistencia a la apoptosis mediada por vía Fas/
de linfocitos T reguladores (Treg), productores de IL-10, FasL.75 De esa forma, la senescencia replicativa de los
o de linfocitos CD4+CD25+, ambos con capacidad regu- linfocitos T en pacientes con artritis reumatoide tiende
ladora negativa71, lo cual favorece la perpetuación de las a favorecer el desarrollo y la perpetuación de respuestas
respuestas autorreactivas en el compartimiento sinovial. autoinmunes.
Además, el defecto en la expresión de las cadenas ζ puede Las causas de este envejecimiento acelerado de la res-
interferir con la cascada de señalización hacia la apop- puesta inmunitaria adaptativa en la artritis reumatoide
tosis72, lo que añade otro mecanismo de supervivencia están en estudio. Es posible que el microambiente rico
incrementada del linfocito T en la sinovial reumatoide. en citocinas influya, ya que se ha podido demostrar que
las células T expuestas en forma prolongada al TNF-α
Inmunosenescencia en la artritis reumatoide pierden las proteínas transreguladoras que interactúan
Weyand y Goronzy han postulado la senescencia pre- con la región iniciadora del gen de CD28, lo cual compro-
matura del linfocito T en pacientes con artritis reuma- mete la expresión de esta molécula.78 Más recientemen-
toide como base de la patogenia de la enfermedad.73 Esta te, se encontró que la pérdida prematura de la reserva
hipótesis está basada en las siguientes observaciones: 1) telomérica ocurre en sujetos sanos que portan los alelos
disminución en la presencia de círculos de escisión de HLA-DRB1*0479, por lo que la inmunosenescencia pre-
los genes del TCR, denominados TREC (del inglés, TCR matura podría estar condicionada por los mismos genes
excision circles) en comparación con controles sanos; 2) que confieren susceptibilidad a la artritis reumatoide.
erosión prematura de la reserva telomérica en los pacien-
tes con artritis reumatoide, la cual ocurre entre los 20 y H ip e r p l a s i a s i n o v i a l
30 años de edad, y 3) expansión oligoclonal de linfocitos Una de las características más resaltantes de la ar-
T, que indica el mantenimiento del conjunto linfocitario tritis reumatoide es el desarrollo del pannus, un tejido
periférico principalmente por autorreplicación de las po- sinovial hiperplásico, responsable del engrosamiento y
blaciones ya existentes. la deformidad progresiva de las articulaciones, el cual
Este perfil en el linfocito T es característico de la in- se constituye en un frente tisular agresivo que produce
munosenescencia normal. Una disminución en la pro- daño anatómico del cartílago y del hueso subcondral. El
ducción tímica en el paciente con artritis reumatoide crea proceso determinante en el desarrollo del pannus es la
la necesidad de llenar el vacío del repertorio postímico inflamación crónica que genera citocinas estimuladoras
con la autorreplicación de las células T disponibles. De de la proliferación de sinoviocitos, promueve la angio-
esa forma, la inmunosenescencia temprana en el paciente génesis, necesaria para garantizar la nutrición vascular
con artritis reumatoide favorecería la supervivencia y la de un tejido creciente y metabólicamente muy activo, y
expansión de clonas autorreactivas, por el hecho conocido causa defectos de la apoptosis, que favorecen la supervi-
de que el proceso de autorreplicación de las poblaciones vencia celular.
existentes favorece aquellas clonas con mayor afinidad En la tabla 39.3 se resumen las anormalidades co-
por los autoantígenos.74 nocidas en el proceso de apoptosis en la sinovial reu-
Por otra parte, este proceso adaptativo determina un matoide. Algunas de estas anormalidades son causadas
fenotipo con mayor potencial autorreactivo. Por ejemplo, por efecto del TNF-α, el cual protege a los sinoviocitos
la célula pierde la expresión de la molécula CD28, necesa- tipo fibroblasto de la apoptosis mediada por la vía FasL/
ria para la coestimulación con los ligandos CD80 y CD86 Fas mediante la activación del factor de transcripción
en la CPA75,76, lo que se correlaciona con un aumento de la NFkB.80
[454]
La membrana sinovial está constituida por dos capas Otras células residentes en la membrana sinovial reu-
principales, la íntima y la subíntima. La íntima, o capa matoide que pueden contribuir a la intensa inmunoesti-
de revestimiento, está formada por dos tipos celulares de mulación son los condrocitos, las células endoteliales y
linaje distinto: los macrófagos, o sinoviocitos tipo A, y los las células epiteliales.48 Así, por ejemplo, los condrocitos
fibroblastos, o sinoviocitos tipo B. La membrana sinovial parecen jugar un papel adyuvante en la presentación an-
normal muestra un número pequeño de filas en la íntima; tigénica en la interfase pannus/cartílago, sitio donde se
en la membrana sinovial reumatoide, el número de filas observan numerosas células T.86
aumenta de manera progresiva, en proporción al tiempo En años recientes se han identificado los mecanismos
de duración y la gravedad particular de la enfermedad que regulan la translocación nuclear de varios factores
para cada paciente (figura 39.6). La capa subíntima con- de transcripción y su importancia en la génesis y el con-
tiene los agregados inflamatorios dispuestos en forma trol de la inflamación crónica.87 Su activación se regula
difusa, formando granulomas en algunas zonas u orga- a través de una cadena de señalización intracelular que
nizados en centros germinales en otros47, lo que le da a involucra las cinasas activadas por mitógeno o MAPK
la sinovial reumatoide el aspecto de un órgano linfoide (del inglés, mitogen activated protein kinases). Hay tres
secundario. Esta capa es el asiento del componente in- familias identificadas en la sinovial reumatoide, ERK (del
flamatorio crónico, responsable a su vez de la hiperplasia inglés, extracellular signal-regulated kinases), JNK (del
de la íntima, por el efecto del ambiente enriquecido en inglés, c-Jun N-terminal kinases) y p38 MAPK. Las JNK
citocinas sobre los sinoviocitos. y p38 son activadas a través de citocinas proinflamatorias
y por estrés celular. Las ERK se demuestran alrededor de
Papel de los fibroblastos en el pannus los microvasos sinoviales; las JNK, en los agregados infla-
Los fibroblastos sinoviales son células de origen mesen- matorios mononucleares, y las p38 MAPK, en la íntima
quimatoso que tienen una plétora de funciones relevantes y en las células endoteliales.88
en el desarrollo del pannus, la promoción de la osteoclas- La activación de estas enzimas desencadena señales
togénesis y la mediación directa del daño osteocartilagi- que convergen en la activación de los factores AP-1 y
noso.81 Además, mediante la expresión de moléculas como NFkB. Los fibroblastos sinoviales muestran un aumento
RANKL y CD40L, los fibroblastos pueden contribuir a de la traslocación nuclear de estos factores (figura 39.9).
retroalimentar el proceso inflamatorio al activar células El AP-1 participa en la inducción de genes de citocinas y
dendríticas.82 Los fibroblastos producen abundante canti- en la activación de genes de metaloproteinasas por parte
dad de citocinas proinflamatorias como PDGF, IL-1, TNF- de macrófagos y fibroblastos sinoviales. Su translocación
α, de citocinas tipo IL-2, como IL-7 e IL-15 y de citocinas nuclear se desencadena por el ligado en receptores de
antiinflamatorias como el TFGβ. Además, estas células membrana de TNF-α, IL-1 o LPS y mediante la activación
expresan las moléculas p55 y p75 del TNFR. del linfocito T a través del complejo TCR/CD3. Este factor
Los fibroblastos reumatoides se encuentran en un de transcripción es, a su vez, responsable de la activación
estado de transformación parcial. Ello significa que las de genes de TNF, IL-1, IL-2, IL-5, IFNγ, ICAM-1, E-se-
células proliferan a mayores tasas de las observadas en lectina, GM-CSF y MMP.
fibroblastos normales, crecen en medios sólidos indepen- La translocación nuclear de NFkB es originada por
dientemente de anclaje y no muestran inhibición por con- el ligado en la membrana de TNF-α, IL-1, LPS y virus.
tacto durante su expansión en cultivos (figura 39.7). La Regula la expresión de los genes arriba señalados para
proliferación no regulada de los fibroblastos reumatoides AP-1 y, además, para los genes de las quimiocinas IL-8,
es debida en parte a defectos en la señalización intrace- MIP-1 y RANTES. NFkB es una molécula pivote en la
lular83, entre ellos, una disminución en la expresión de la patogenia de la artritis reumatoide, por su participación
tirosina fosfatasa PTEN84, la cual tiene un efecto supresor dual en el mantenimiento del proceso inflamatorio y en
sobre el crecimiento celular. el desarrollo de la hiperplasia sinovial.89,90 De hecho, el
La mayoría de monocitos/macrófagos se localizan efecto terapéutico beneficioso de los glucocorticoides y
en la íntima donde contribuyen, junto con los fibroblas- del metotrexate se debe, en parte, a su capacidad de inhi-
tos, a la destrucción de hueso y cartílago, mediante la bir la activación de este factor.91,92 Pueden verse, entonces,
producción de citocinas con actividad proinflamatoria la estratégica posición de este factor de transcripción y
y promotora de osteoclastogénesis. Al igual que las cé- su potencial importancia como blanco terapéutico di-
lulas dendríticas, los monocitos sinoviales reumatoides recto.
expresan CD40 y, como resultado del ligado de CD40L
en la membrana de los linfocitos T, producen TNF-α85, Angiogénesis
contribuyendo a la sobreproducción de esta citocina en El crecimiento desmesurado de la membrana sinovial
este compartimiento (figura 39.8). reumatoide se sustenta en un proceso acelerado de angio-
[455]
artritis reumatoide
Íntima célula dendrítica
TNF-A
CD40
CD40L
Linfocito T
fibroblasto sinovial
Subíntima
CD40
MHC clase II
CD40L
Linfocito T TNF-A
Artritis reumatoide Osteoartritis
monocito/macrófago
F i g ura 39.6. Membrana sinovial de un paciente con artritis
reumatoide y otro con osteoartritis. Obsérvese la diferencia en
CD40
Linfocito T TNF-A
el grosor de la íntima señalada con barras y la presencia de un CD40L
intenso infiltrado inflamatorio en la subíntima de la sinovial del

paciente con artritis reumatoide. Tinción con hematoxilina-
eosina. (Laboratorio de Inmunorreumatología, Centro Nacional de
Enfermedades Reumáticas).
Fi g u r a 3 9 . 8 . El acoplamiento de CD40L presente en el linfocito T y
CD40, expresado en la CPA induce la producción de TNF-α.
OA AR
F i g ura 39.7. Fibroblastos sinoviales en cultivo procedentes de un paciente con artritis reumatoide (AR) y otro con osteoartritis (OA). En el
paciente con artritis reumatoide se observa un número mayor de células, las cuales crecen en forma desordenada, sobreponiendose unas con
otras. (Laboratorio de Inmunorreumatología, Centro Nacional de Enfermedades Reumáticas).
Fi g u r a 3 9 . 9 . Aumento en la
traslocación nuclear de AP-1
y NFkB inducida in vitro por
el factor de crecimiento de
fibroblastos (bFGF, 100 u/ml)
en fibroblastos de la membrana
sinovial de un paciente con
artritis reumatoide, medido por
el ensayo de desplazamiento
en la movilidad electroforética
(EMSA). (Laboratorio de
Inmunorreumatología, Centro
Nacional de Enfermedades
Reumáticas).
[456]
génesis. El equilibrio entre los factores proangiogénicos y Ta b l a 3 9 . 3 . A lte r ac i o n e s e n e l p r o c e s o d e
antiangiogénicos (tabla 39.4) determina una angiogénesis a p o pt o s i s e n l a a r t r i t i s r e u m at o i d e
normal. Al igual que la retinopatía diabética, la psoriasis C é l u l a Me c a n i s m o d e a p o pt o s i s De f e c t o
y los tumores malignos, la artritis reumatoide representa Linfocito T FasL/Fas ⇑ FLIP

un modelo de angiogénesis patológica.93 ⇑SDF-1a
En la artritis reumatoide se acelera por un efecto local Linfocito B Mitocondrial ⇑Bcl-X(L)
de hipoxia, debido al incremento de la masa sinovial que Macrófagos sinoviales FasL/Fas ⇑FLIP
conduce a un estado de relativa hipoperfusión. A esto se Fibroblastos sinoviales FasL/Fas ⇑Fas
añade el efecto obliterante sobre los vasos sinoviales de ⇑sentrina
la presión producida por el abundante líquido sinovial. ⇑NFkB
La supresión farmacológica con un agente angiostático
redujo la inflamación en el modelo de la artritis inducida Ta b l a 3 9 . 4 . Me d i a d o r e s d e a n g i o g é n e s i s
por colágeno.94 Igualmente, el bloqueo de la integrina P r o a n g i o g é n i c o s A n t i a n g i o g é n i c o s
αVβ3 disminuyó la vascularización sinovial y mejoró FGF* PF-4

diversos parámetros de inflamación en otro modelo de PDGF* IP-10
artritis experimental. El factor de crecimiento endotelial PD-ECGF MIG
vascular representa el más específico de todos los factores GM-CSF* IFN-a, IFN-b, IFN-g
inductores de angiogénesis y es secretado por fibroblastos, IL-2, IL-8* IL-12
osteoblastos, macrófagos, plaquetas y linfocitos. El FGF Angiogenina Trombospondina
acídico (FGF) y el TGFβ, presentes en la sinovial reuma- EGF Fibronectina
toide, también tienen un efecto proangiogénico. IGF-1 Prolactina
HGF Colágeno tipo II
Ci t o c i n a s y o t r o s VEGF* Angiostatina
m edi a dor es TGFb*
Las citocinas centrales en la mediación del proceso Integrinas*
inflamatorio sinovial son el TNF-α y la IL-1.95 El TNF-α
es una citocina clave en la patogenia de la artritis reuma- Ta b l a 3 9 . 5 . C i t o c i n a s e n l a a r t r i t i s r e u m at o i d e
toide, debido a su potente efecto proinflamatorio directo P r o i n f l a m a t o r i a s A n t i i n f l a m a t o r i a s
y a su capacidad para inducir otras citocinas proinfla- TNF-a IL-10

matorias como IL-1, IL-6, GM-CSF e IL-8.95 Además, el IL-1 TGF-b
TNF-α induce la expresión de moléculas de adhesión y IL-6 IL-4
quimiocinas como la IL-8. IL-7 IL-11
El ratón transgénico que sobreexpresa el TNF sufre IL-9 IL-13
un cuadro de artritis grave. Su efecto supresor sobre la IL-12 IL-1ra
activación de los linfocitos T podría interferir con la ge- IL-15 TIMP-1
neración de células T con capacidad reguladora negativa, IL-17 TIMP-2
lo que contribuye a amplificar la respuesta inmunitaria IL-18 sTNFR
y la inflamación en la membrana sinovial reumatoide.65 GM-CSF
Su fuente principal en la membrana sinovial reumatoide M-CSF
son los monocito/macrófagos. Su posición de comando
en la red de citocinas que participan en la sinovitis reu-
matoide explica el efecto terapéutico beneficioso de la flamatorias con participación demostrada en la sinovitis
terapia anti-TNF.96 reumatoide son, entre otras, IL-15, IL-17, IL-6, GM-CSF
La IL-1 tiene un mayor impacto sobre la actividad e IL-8.
anabólica del condrocito. Por esta razón, el tratamien- La sobreestimulación celular presente en la sinovial
to anti-TNF tiene un efecto considerable sobre la infla- reumatoide es contrarrestada en forma incompleta por
mación, mas no restaura completamente la síntesis de un conjunto de citocinas antiinflamatorias (tabla 39.5). La
proteoglicano en el cartílago.97 A su vez, el bloqueo de IL-10 se produce en forma abundante en el tejido sinovial.
IL-1 con anticuerpos específicos no reduce la inflamación Su bloqueo agrava la artritis experimental inducida por
articular, lo cual indica que la expresión de TNF-α e IL-1 colágeno98 y la provocada por extracto de pared de estrep-
puede ocurrir en forma desacoplada y que un esquema tococo.99 Esto probablemente se deba al efecto regulador
terapéutico más eficaz debe contemplar una estrategia negativo de la IL-10 sobre el TNF-α, como lo demuestran
de bloqueo de ambas citocinas. Otras citocinas proin- los experimentos de inhibición in vitro.100
[457]
artritis reumatoide
Fi g u r a 3 9 . 1 0 . Esquema
de osteoclastogénesis
mostrando la participación
de RANKL en la activación
de precursores de
osteoclastos, y el bloqueo
por la osteoprotegerina
(OPG). TRAP: fosfatasa ácida
resistente a tartrato.
Erosión ósea en artritis reumatoide

Otros mediadores con efecto regulador negativo de la
respuesta inflamatoria sinovial reumatoide son la IL-13,
TNF- RANKL la IL-4 (citocina indetectable en la sinovial reumatoide,
IL-1 pero con efecto protector cuando se coadministra con
IL-6
IL-10) y los receptores solubles de citocinas.
M ec a nismos in volucr a dos

Metaloproteinasas Osteoclastos en l a a pa r ición de
erosiones y da ño a rticul a r
La destrucción del cartílago y el hueso es la fase final
del proceso patológico en la artritis reumatoide (figura
39.2). El daño es demostrable en los primeros dos años de
Destrucción de matriz ósea Resorción ósea
evolución de la enfermedad y es el resultado de dos pro-
cesos, la osteoclastogénesis aumentada y la degradación
de la matriz osteocartilaginosa por la acción de enzimas
con capacidad de degradación.
Las citocinas proinflamatorias activan genes de meta-
Erosiones Osteopenia
loproteinasas, un grupo de endopeptidasas dependientes
del zinc, con capacidad de clivaje de diversos constitu-
F i g ura 39.11. Mecanismos que participan en el desarrollo de yentes de la matriz extracelular (revisado en la referen-
erosiones en pacientes con artritis reumatoide.
cia 102). Diversas metaloproteinasas se han identificado
en lesiones tempranas, en la interfase pannus/cartílago,
entre ellas la MMP-1 (del inglés, matrix metalloprotei-
El TGFβ tiene también un fuerte efecto inmunosu- nase 1), capaz de degradar los colágenos tipo I, II, III, VI
presor, aunque su papel regulador negativo en la sinovitis y X. La MMP-1 y la MMP-13 son predominantemente
reumatoide se contrarresta por su capacidad promotora producidas por fibroblastos sinoviales en la unión pan-
de quimiotaxis y angiogénesis. Tiene un efecto condro- nus/cartílago.
protector, debido a que estimula la síntesis de proteogli- En este lugar se demuestra también la presencia de
canos en los condrocitos. Disminuye la síntesis de MMP proteinasas tipo cisteína, como las catepsinas B y L, con
y aumenta la del inhibidor de MMP. La administración capacidad de degradación de los componentes principales
in vivo de TGFβ suprime la artritis inducida experimen- del cartílago, es decir, proteoglicanos, y los colágenos
talmente.101 tipo I, II, IX y XI. La gelatinasa B o MMP-9 se encuentra
[458]
presente en cantidades abundantes en el líquido sinovial sinovial. Además, la expresión del RANKL por linfocitos
de los pacientes con artritis reumatoide y es producida T establece un puente patogénico entre el proceso infla-
por fibroblastos sinoviales. matorio y la destrucción de la matriz ósea.
Los fibroblastos y macrófagos sinoviales también Los osteoclastos se identifican por expresar la fosfata-
expresan en la membrana un tipo particular de mesa ácida resistente al tartrato o TRAP (del inglés, tartrate
taloproteinasas, denominadas MT-MMP (del inglés, resistant acid phosphatase) y el receptor para la calcito-
membrane-type matrix metalloproteinases), MT1-MMP nina. Estudios inmunohistológicos en la interfase pan-
y MT3-MMP. El efecto de las metaloproteinasas es con- nus-cartílago han demostrado la presencia de numerosas
trarrestado por sus inhibidores naturales o TIMP (del células positivas para TRAP que expresan el receptor de
inglés, tissue inhibitors of metalloproteinases) producidos calcitonina y catepsina K103 y que tienen capacidad de
por condrocitos y fibroblastos. resorción de la matriz ósea debido a la producción de
La visión tradicional acerca de la patogenia de las ero- TRAP, metaloproteinasas y catepsina K.
siones ha puesto mayor peso en el efecto de degradación El control regulador negativo de la osteoclastogénesis
de los mediadores inflamatorios y de las metaloprotei- es mediado por la molécula osteoprotegerina, un receptor
nasas. Sin embargo, el grueso de las evidencias asigna soluble perteneciente a la familia del receptor del TNF,
un papel preponderante a la osteoclastogénesis acelerada la cual compite con el RANK en su ligado al RANKL, lo
como mecanismo principal.103 En condiciones normales, cual impide la activación osteoclástica (figura 39.10). La
el hueso se reabsorbe por la acción de los osteoclastos molécula osteoprotegerina es regulada negativamente
que remueven hueso y por los osteoblastos que forman por factores que inducen la resorción de hueso, como la
nuevo hueso. Los pacientes con artritis reumatoide tienen vitamina D3, el PGE2 y los glucocorticoides; su expresión
un riesgo aumentado de osteoporosis y de fracturas por aumenta en respuesta al influjo de Ca2+, al TGFβ y en res-
alteraciones en los mecanismos que controlan el meta- puesta al acoplamiento CD40L/CD40.108 El tratamiento
bolismo óseo.104-106 con molécula osteoprotegerina detiene la destrucción de
En la artritis reumatoide, la ruptura del equilibrio en- hueso en el modelo de la artritis inducida por adyuvante
tre la formación de nuevo hueso y la resorción determina en ratas Lewis, aun en presencia de inflamación grave
la pérdida de la masa ósea, no sólo yuxtaarticular, sino persistente.109 Este y otros estudios avizoran la posibilidad
también en forma sistémica.107 Los osteoclastos se forman de utilizar la molécula osteoprotegerina en pacientes con
a partir de las células precursoras de linaje mielomono- artritis reumatoide, para prevenir el daño articular.110 La
cítico, mientras que los osteoblastos proceden de células IL-1 y el TNF-α potencian el desarrollo de osteoclastos,
de origen mesenquimatoso. por un mecanismo RANKL/RANK independiente, que
El RANKL (del inglés, receptor activator of nuclear involucra al factor de transcripción NFkB.
factor `NFkB ligand), también llamado factor de diferen- En resumen, hay dos mecanismos distintos que con-
ciación osteoclástico y perteneciente a la familia del TNF, vergen para desencadenar erosiones, uno mediado a tra-
es la principal molécula inductora de osteoclastogéne- vés de la molécula RANKL y otro independiente mediado
sis.108 Se expresa en múltiples tipos celulares, que inclu- por citocinas como el TNF-α y las metaloproteinasas (fi-
yen linfocitos T, osteoblastos y fibroblastos sinoviales. La gura 39.11). Ambos mecanismos confluyen por el efecto
molécula es inducida por varias citocinas y productos so- inductor del TNF-α sobre la expresión del RANKL. Sin
lubles que abundan en la sinovial reumatoide, como IL-1, embargo, el aumento de la osteoclastogénesis posiblemen-
IL-6, IL-11, IL-17, TNF-α y PGE2.108 El acoplamiento del te es el mecanismo más importante, como lo demuestran
RANKL con su receptor RANK desencadena una cascada los experimentos en ratones transgénicos para TNF-α,
de señalización que lleva a la diferenciación de los precur- cruzados con knock-outs para RANKL. Estos animales
sores de osteoclastos a osteoclastos maduros. El RANKL desarrollan un proceso inflamatorio similar al descrito
también se acopla al RANK en las células dendríticas, lo en los transgénicos TNF111, con producción abundante de
que contribuye a la maduración de esta población celular metaloproteinasas pero sin destrucción ósea.112
y, por tanto, a retroalimentar el componente inflamatorio
[459]
artritis reumatoide
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[463]
40
m anifestaciones
articulares
Sergio Jacobelli G.
Miguel Gutiérrez T.
L a artritis reumatoide es una enfermedad sistémica

cuya expresión clínica más importante es el compromiso
trate, mayores son las posibilidades de buena respuesta,
de prevenir las erosiones osteoarticulares y mejorar la
articular. Es una entidad esporádica de la cual se desco- supervivencia.3
noce tanto su causa como la razón de su persistencia. Ningún hallazgo del examen ni ninguna prueba de
Su curso es variable, desde un cuadro clínico episódico laboratorio son patognomónicos; de ahí, el desarrollo por
relativamente benigno a una enfermedad persistente que parte del American College of Rheumatology (ACR) de
lleva a la invalidez. un grupo de siete criterios clínicos y de laboratorio4, los
La primera descripción detallada de esta enfermedad que sin haber sido establecidos con fines diagnósticos en
se atribuye a Landré-Beauvais, quien publicó su tesis el 16 un comienzo, en la actualidad son de gran ayuda (tabla
de Brumario del año VII de la República, lo que corres- 40.1). Con fines de estudio se requieren 4 de los 7 criterios
ponde al 3 de agosto de 1800. Describió ocho enfermos, para hacer el diagnóstico de artritis reumatoide. Estos
todas mujeres, y llamó a esta condición goutte asthénique criterios incluyen la rigidez matinal mayor de una hora,
primitive, para distinguirla del aspecto pletórico de los el aumento de volumen articular en tres o más grupos
enfermos con gota.1 A lo largo de su vida, Landré-Beau- articulares observados por el médico, el compromiso de
vais estableció el cuadro clínico de la artritis reumatoide las manos, el compromiso simétrico, la presencia de nó-
y la separó de la gota y de otras enfermedades reumáti- dulos subcutáneos, el factor reumatoide positivo y el daño
cas conocidas en su época. Fue médico de la Salpétriere, radiológico característico. Los primeros cuatro criterios
profesor de clínica médica y, finalmente, decano de la deben estar presentes por, al menos, seis semanas. Estos
Escuela de Medicina. Murió de tuberculosis en 1840. El criterios han recibido críticas por no considerar en espe-
término “artritis reumatoide” fue acuñado por Sir Alfred cial el compromiso de los pies que, para algunos, es muy
Baring Garrod en 1859, aceptado por el Empire Rheu- frecuente y a veces precede al de las manos, y además por
matism Council en 1922 y por la American Rheumatism tener que esperar seis semanas para definir el diagnósti-
Association en 1941.2 co. Este lapso de tiempo se estableció para diferenciar la
artritis reumatoide de las artropatías virales que, habi-
E va l uac ió n c l í n ic a tualmente, duran menos. A pesar de estas limitaciones,
El diagnóstico de la artritis reumatoide es clínico y estos criterios han demostrado ser útiles para considerar
depende en gran parte de una historia adecuada y cuida- el diagnóstico de artritis reumatoide.
dosa. Por lo persistente de las manifestaciones dolorosas, El precisar la intensidad de los síntomas, si el comien-
una buena relación médico-paciente es crucial para pozo es agudo o insidioso, si las molestias son episódicas o
der entregar una ayuda más efectiva. El establecimiento continuas, si se afectan las actividades de la vida diaria,
del diagnóstico preciso lo antes posible ha llegado a ser y el considerar la ansiedad frente a un futuro incierto, la
un imperativo fundamental en esta enfermedad. Todos depresión y la desesperanza que acompañan los síntomas
los tratamientos modernos hacen énfasis en la necesidad y los factores socioeconómicos5 son elementos muy im-
de su implementación precoz porque, cuanto antes se portantes que van ayudando a establecer el diagnóstico
[465]
artritis reumatoide
Ta b l a 4 0 .1. C r i te r i o s r e v i s a d o s d e l a Cuando una persona consulta por artralgias, es fun-

c l a s i f i c ac i ó n d e l a a r t r i t i s r e u m at o i d e d e l a
damental precisar si existe inflamación articular. El dolor
A m e r i c a n R h e u m at i s m A s s o c i at i o n , 19 8 7
y el edema son característicos de la inflamación articular,
1. Rigidez matinal: rigidez matinal en las articulaciones o alrededor de
ellas que permanezca, por lo menos, una hora antes del mejoramiento
a lo cual se agrega la rigidez, la limitación funcional y
máximo el aumento de la temperatura local. El eritema sobre la
2. Artritis de 3 ó más áreas articulares: al menos tres áreas articulares deben articulación no es, sin embargo, propio de la inflama-
tener en forma simultánea artritis o derrame articular observadas por un
ción reumatoide, es más sugestivo de gota o de infección
médico. Las 14 áreas posibles son: derechas o izquierdas, interfalángicas
proximales, metacarpofalángicas, muñeca, codo, rodilla, tobillo y articular. Por tanto, se considera que una articulación
metatarsofalángicas está inflamada cuando hay dolor a la palpación o a la
3. Artritis en articulaciones de las manos: por lo menos, un área con movilidad pasiva o activa o cuando hay aumento de vo-
inflamación en la muñeca, metacarpofalángicas o interfalángicas
proximales lumen renitente o ambas, distinto de la proliferación ósea,
4. Artritis simétrica: compromiso simultáneo de las mismas áreas característica de la osteoartritis. El diagnóstico de artritis
articulares (como fueron definidas en 2) en ambos lados del cuerpo (el reumatoide debe plantearse frente a una persona con una
compromiso bilateral de interfalángicas proximales, metacarpofalángicas
o metatarsofalángicas es aceptable sin simetría absoluta)
poliartritis simétrica, especialmente si están comprome-
5. Nódulos reumatoideos: nódulos subcutáneos sobre las prominencias tidos las manos o los pies.
óseas, superficies extensoras o en regiones yuxtaarticulares, observados La presencia de derrame intraarticular no necesaria-
por un médico
mente es signo de inflamación por actividad artrítica; así
6. Factor reumatoide sérico positivo
7. Cambios radiológicos: cambios radiológicos típicos de la artritis por ejemplo cuando un enfermo con artritis reumatoide
reumatoide en las manos o las muñecas, incluso erosiones u osteopenia se presenta con una rodilla hinchada, el derrame articular
yuxtaarticular puede no ser inflamatorio debido a osteoartritis secunda-
Según la clasificación, un paciente tiene artritis reumatoide si satisface 4 de los 7 ria a una artritis erosiva antigua. Cuando hay dudas, es
criterios. Los criterios 1 a 4 deben haber estado presentes, por lo menos, durante 6
semanas.
preferible puncionar la articulación y examinar el líquido
Los pacientes con otros diagnósticos clínicos no son excluidos. sinovial para evitar tratamientos innecesarios.
Ta b l a 4 0 . 2 . E va l u ac i ó n c l í n i c a d e m a nifestaciones clínic a s
l a a r t r i t i s r e u m at o i d e La rigidez matinal es una manifetación muy impor-
- Comienzo: precisar si es agudo, gradual o episódico tante y sugiere que el dolor articular es secundario a
- Dolor: intensidad, relación con los movimientos, interferencia con inflamación. En la artritis reumatoide, la rigidez puede
actividades diarias, tipo de dolor (sordo, agudo, radiación) ser intensa y limitar la actividad del enfermo; su dura-
- Síntomas asociados: fatiga, fiebre ción refleja el grado de actividad de la enfermedad.6 La
- Rigidez matinal: duración, intensidad
rigidez se debe, en parte, a edema de la sinovial y del
- Patrón de compromiso articular, número de articulaciones, centrales,
tejido periarticular que interfiere en forma mecánica con
periféricas, columna, simetría
- Curso clínico: progresivo, episódico
la movilidad articular y es más intensa al despertar por
- Manifestaciones extraarticulares la redistribución del líquido en el tejido intersticial que
- Estado funcional ocurre durante el sueño. Es más evidente alrededor de
- Factores psicosociales las articulaciones, pero una sensación generalizada de
- Situación económica rigidez muscular también es característica de esta en-
fermedad. La rigidez se alivia con el ejercicio activo y la
fisioterapia aplicados según la tolerancia.7
y a modular la gravedad de las molestias en un enfermo El dolor es la causa más importante de la consulta
determinado (tabla 40.2). médica y su mejoria significa eficacia de los tratamientos.
El inicio habitualmente se acompaña de síntomas La intensidad con que las personas perciben el dolor es
inespecíficos como fatiga, dolores musculares difusos, variable y, en general, los artríticos tienden a minimizar
pérdida del apetito, ocasionalmente fiebre baja y malestar sus molestias.
general. El dolor articular difuso y simétrico acompañado La sensibilidad a la palpación articular, junto con el
de aumento fusiforme del volumen de los dedos es una conteo del número de articulaciones que son sensibles,
manifestación clínica inicial corriente de esta enferme- es otro de los aspectos importantes que se consideran en
dad. Esto se asocia con rigidez matinal de duración valos ensayos de fármacos. Frente a un enfermo en parti-
riable y un puño defectuoso (figura 40.1). cular, el seguimiento de la evolución de la enfermedad y
En atención a que la artritis reumatoide es una enfer- el resultado de los tratamientos guarda relación con el
medad sistémica, el examen físico debe ser completo y se número de articulaciones dolorosas a la palpación. La
deben buscar, además, manifestaciones extraarticulares, figura 40.2 muestra el índice de Thompson, uno de va-
como nódulos subcutáneos o vasculitis. rios que existen para seguir el curso de la enfermedad.8
[466]
Manifestaciones articulares
F igura 40.1. Aspecto característico de las manos de una enferma

con artritis reumatoide, con aumento de las articulaciones
interfalángicas proximales y edema de los dedos que dificultan
formar un puño normal.
Fi g u r a 4 0 . 2 . El índice de Thompson adjudica un puntaje total

según las articulaciones comprometidas. No se consideran los
hombros, las caderas ni las articulaciones interfalángicas distales.
Para que esta información, que puede ser muy variable, inflamación. Es muy llamativa la deformación articular en
tenga mayor valor, hay que tratar de aplicar siempre la las manos y los pies, que ocurre en cerca de la tercera parte
misma presión con los dedos, como, por ejemplo, hasta de los enfermos10 y que puede progresar aun en quienes la
blanquear las uñas del pulgar.9 Hay articulaciones que inflamación parece estar controlada. Es probable que la des-
son difíciles de palpar, como el hombro, y otras que no trucción articular siga un curso relativamente independien-
se pueden palpar, como la cadera. En éstas, el dolor al te de la inflamación en algunos casos.11 Una vez ocasionada,
movimiento puede suplir el examen directo, pero hay la deformación es irreversible, de ahí la necesidad de iniciar
que considerar que el dolor no necesariamente puede ser el tratamiento lo antes posible para prevenirla.
por artritis activa, sino por el daño que la enfermedad La limitación funcional es secundaria al daño arti-
haya ocasionado. cular y de estructuras vecinas; la desorganización de las
El aumento del volumen articular es fundamental articulaciones ocasiona limitación por factores mecánicos
para el diagnóstico de artritis reumatoide; se debe al de- o fibrosis de la cápsula articular, los tendones y los mús-
rrame articular y a la proliferación sinovial y se percibe al culos o rupturas tendinosas. Es importante cuantificarla
palpar las pequeñas articulaciones de las manos como un mediante la prueba del Health Assessment Questionaire
aumento del tejido blando entre el dedo del examinador (HAQ)12 o los criterios revisados de capacidad funcional
y el aspecto óseo de la articulación. En la osteoartritis, del ACR13, para evaluar la efectividad de los tratamientos
en cambio, el aumento de volumen está dado por proli- (tablas 40.3 y 40.4).
feración ósea y es duro a la palpación.
La deformación articular se desarrolla con el tiempo, C ur so clínico de l a
en relación con la desorganización articular y de las estruc- a rtr itis r eum atoide
turas de apoyo, y es secundaria a la inflamación continua. En los últimos veinte años, diversas publicaciones han
Los tendones pierden función no sólo por el estiramiento enfatizado el mal pronóstico de la enfermedad en muchos
secundario al derrame articular, sino también por su propia enfermos, puesto que ocasiona incapacidad laboral, al
[467]
artritis reumatoide
30% al cabo de 20 años de evolución; además, presenta agentes biológicos, puede retardar significativamente la
un aumento de la mortalidad debido a la actividad de progresión de la enfermedad, mejorar la calidad de vida
la artritis reumatoide.14-17 De los enfermos atendidos en y disminuir la mortalidad.25-27 Sin embargo, no siempre
hospitales, alrededor del 10% alcanzan la remisión (tabla es fácil precisar si los síntomas que presenta el enfermo
40.5).18,19 En 1995, Massardo presentó sus conclusiones en un comienzo son por artritis reumatoide o debido a
sobre 112 enfermos con un promedio de 10 años de evo- otras entidades como, enfermedad del tejido conectivo
lución, destacando el cambio del estado laboral de los espondiloartropatía o de origen viral. En las primeras
pacientes. De 44% de trabajadores manuales se reduce a semanas o meses de evolución los criterios de clasifica-
15%, las mujeres que hacen trabajo doméstico suben de ción del ACR no son tan eficientes, de ahí los esfuerzos
39% a 62% y se presenta un 15% con incapacidad laboral.20 para precisar el diagnóstico en estas etapas iniciales28 y
Wolfe demostró que el 25% de los enfermos no pueden tratar de establecer si se trata una artropatía inflamatoria
trabajar al cabo de 6,4 años después del diagnóstico, lo que puede no ser persistente.
que se eleva a 50% a los 20 años.21 Esto ha significado un esfuerzo por buscar factores
La evolución de la artritis reumatoide en un enfer- pronósticos y precisar cuáles son los elementos clínicos
mo determinado es muy variable. Se han descrito brotes que orientan hacia la progresión radiológica y la incapaci-
monocíclicos que involucionan completamente (20%), dad funcional en las fases precoces de la enfermedad. Los
formas policíclicas (70%) que evolucionan a lo largo de resultados han sido heterogéneos23,29, pero hay elementos
los años con daño que se va acumulando y formas pro- comunes como factores de riesgo que se observan al co-
gresivas sin remisiones (10%) con destrucción articular mienzo de la enfermedad e incluyen tener mayor edad,
relativamente rápida.22 Esto significa que alrededor del duración de la enfermedad mayor de 12 semanas, factor
80% de los enfermos tienen un curso progresivo. reumatoide positivo, ser mujer, existir compromiso de las
manos, compromiso de articulaciones grandes, evidencia
A rtr itis r eum atoide de de más de dos articulaciones inflamadas, velocidad de
c o mi e n z o r e c i e n t e sedimentación globular (VSG) mayor de 30 mm en una
Cerca del 90% de los pacientes con artritis reumatoide hora, poseer el genotipo HLA DR 0401/0404, 0405 y tener
tienen alguna forma de incapacidad al cabo de 20 años la proteína C reactiva elevada (tabla 40.6).
de evolución y el daño estructural ocurre tempranamen-
te.23 Van der Heijde ha demostrado que en el 75% de los Efec tos de l a a rtr itis
enfermos con artritis reumatoide de comienzo recien- r eum atoide en
te aparecen erosiones articulares, que se forman en los a rticul aciones específic a s
primeros dos años de la enfermedad.24 En años recientes Manos. La magnitud del compromiso de las manos
se ha podido establecer que el tratamiento precoz de la es importante porque es un reflejo del daño general que
artritis reumatoide, en los primeros meses, en forma in- la enfermedad produce en el organismo. La hinchazón
tensa con DMARD solos o en combinaciones, incluso simétrica de las articulaciones metacarpofalángicas y de
Ta b l a 4 0 . 3 . C u e s t i o n a r i o d e l a e va l u ac i ó n d e s a l u d ( HAQ )
Nombre: _____________________________________________ Fecha: _________________________________________

Nº de ficha: _____________________________
Por favor, marque (X) la alternativa que corresponda mejor a su capacidad.
En este momento, usted es capaz de:
Sin ninguna Con alguna Con mucha Incapaz
dificultad dificultad dificultad de hacerlo
a. ¿Vestirse, incluyendo amarrarse los zapatos y abotonarse? –– –– –– ––
b. ¿Acostarse y levantarse de su cama? –– –– –– ––
c. ¿Llevarse a la boca una taza o un vaso lleno? –– –– –– ––
d. ¿Caminar por fuera de la casa en terreno plano? –– –– –– ––
e. ¿Bañarse y secarse completamente? –– –– –– ––
f. ¿Agacharse para recoger ropa del suelo? –– –– –– ––
g. ¿Abrir y cerrar llaves de agua de tamaño regular? –– –– –– ––
h. ¿Entrar y salir de un auto? –– –– –– ––
[468]
Ta b l a 4 0 . 4 . C l a s i f i c ac i ó n d e l e s ta d o f u n c i o n a l La inflamación continua de las metacarpofalángicas
g l o b a l e n l a a r t r i t i s r e u m at o i d e ( c r i te r i o s d e l ocasiona la desviación cubital de los dedos, que se agrava
A m e r i c a n C o l l e g e o f R h e u m at o l o g y , 19 9 1 ) por la desviación radial compensatoria de la muñeca (fi-
Clase I: completamente capaz de realizar todas las actividades de la vida gura 40.4).30 La destrucción del apoyo estructural normal
diaria (autocuidado, vocacionales y no vocacionales) de las interfalángicas proximales conduce a deformacio-
Clase II: capaz de realizar el autocuidado habitual y las actividades nes características, como la deformación en ojal y la del
vocacionales, pero con limitación en las actividades no cuello de cisne (figuras 40.5 y 40.6); en ambas, el proble-
vocacionales
ma está en la interfalángica proximal. En la primera, las
Clase III: capaz de realizar las actividades del autocuidado, pero con bandas laterales dorsales de la interfalángica proximal
limitaciones en las actividades vocacionales y no vocacionales se desplazan en dirección palmar con respecto al eje del
Clase IV: limitación en la capacidad de realizar el autocuidado habitual, en movimiento, transformándose en flexor, y la fuerza se
las actividades vocacionales y no vocacionales aplica sobre la base de la última falange que se extiende.
En el cuello de cisne se presenta el mecanismo inverso;
Ta b l a 4 0 . 5 . C r i te r i o s d e r e m i s i ó n c l í n i c a la fuerza de extensión se aplica sobre la base de la falange
d e l a a r t r i t i s r e u m at o i d e proximal y las bandas laterales se subluxan dorsalmente.
1. Rigidez matutina menor de 15 minutos de duración El pulgar reumatoide presenta una alteración caracterís-
2. Ausencia de fatigabilidad tica al destruirse los ligamentos colaterales, de modo que
3. Sin dolor articular por historia al hacer la pinza con los dedos, la falange distal se desvía
4. Ausencia de dolor y sensibilidad con la movilización articular dorsalmente y la pinza se hace con la falange proximal.
5. Ausencia de signos inflamatorios en las partes blandas periarticulares o Algunas veces, la limitación funcional de los dedos
en las vainas tendinosas ocurre no tanto por el compromiso de las articulaciones
6. VSG por Westergren <30 mm en las mujeres y <20 mm en los hombres sino por la tendinitis de los flexores o de los extensores.
En el caso de los flexores, es característica la presentación
Un paciente está en remisión clínica si cumple 5 de las condiciones enunciadas, como dedos en gatillo y cuando el compromiso es de
durante dos meses. los extensores, se puede apreciar una tumoración blanda
Exclusiones que impiden la designación de remisión clínica completa: de aspecto quístico en el dorso de la mano, que se hace
– Manifestaciones clínicas de vasculitis activa más prominente al extender los dedos; habitualmente no
– Pericarditis duele y sólo tiene importancia cosmética, pero a veces es
– Pleuritis dolorosa y ocasiona erosión tendinosa. El problema más
– Miositis serio ocurre cuando los extensores de los dedos en su
– Disminución de peso inexplicable o fiebre secundaria a artritis reumatoide paso en torno del estiloides cubital, la subluxación dorsal
o ambas puede erosionar los extensores y ocasionar la caída de
los dedos, generalmente el quinto y cuarto hasta el dedo
Ta b l a 4 0 . 6 . Fac t o r e s p r o n ó s t i c o s d e pe r s i s te n c i a medio (figura 40.7).
d e u n a a r t r i t i s d e c o m i e n z o r e c i e n te Es interesante señalar que cuando la artritis reuma-
1. Duración mayor de 12 semanas toide se presenta en un individuo con hemiplejía pre-
2. Factor reumatoide positivo existente o secuelas de polio, las articulaciones de las
3. Ser mujer extremidades paréticas no se inflaman.31
4. Compromiso de las manos Muñeca. La desorganización de la articulación radio-
5. Compromiso de articulaciones grandes cubital inferior es muy común en esta enfermedad; esto
6. Tener más de dos articulaciones hinchadas ocasiona la subluxación dorsal del cúbito con rotación del
7. Velocidad de sedimentación >30 mm/h carpo sobre la parte distal del radio y translocación del
8. Genotipo de HLA DR* 0401/*0404,*0405 semilunar. La altura del carpo disminuye, en parte, por
erosión del cartílago y, en parte, por la rotación (figura
40.8). La subluxación dorsal del cúbito permite que se lo
las interfalángicas proximales, con su aspecto fusiforme presione en sentido palmar como una “tecla de piano”.
es característico de la enfermedad (figura 40.3). El com- Esta subluxación puede producir erosión y, eventualmen-
promiso de las interfalángicas distales no es tan raro, te, ruptura de los tendones extensores.
pero debe diferenciarse de la osteoartritis, en la cual es La sinovitis de los tendones flexores puede producir
frecuente. La actividad artrítica se determina por el do- neuropatía por atrapamiento del nervio mediano en el
lor a la palpación junto con la sensación de palpar tejido túnel del carpo, con las características parestesias de los
blando engrosado entre el dedo del examinador y la ar- primeros cuatro dedos y la atrofia y la debilidad de los
ticulación. músculos de la eminencia tenar. Los enfermos se quejan
[469]
artritis reumatoide
F i g ura 40.3. La proliferación sinovial y el derrame articular

confieren el aspecto característico de la mano reumatoide.
Fi g u r a 4 0 . 4 . Los dedos con desviación cubital en ráfaga se

acompañan de la desviación radial de la muñeca dando una
configuración llamada en zigzag.
Fi g u r a 4 0 . 6 . Aspecto del dedo en ojal en la artritis reumatoide, por

desplazamiento lateral de las bandeletas dorsales de la articulación
interfalángica proximal.
F i g ura 40.5 . Aspecto de las manos y las radiografías de una Fi g u r a 4 0 . 7 . Ruptura del tendón extensor del cuarto y el quinto
enferma con artritis reumatoide, con las deformaciones en cuello de dedos, en la apófisis estiloides cubital, que produce el aspecto
cisne y la destrucción de las articulaciones metacarpofalángicas y característico de la “mano del predicador”.
subluxaciones características de esta entidad.
de adormecimiento y hormigueo en los dedos compro- el codo. La artritis persistente de los codos ocasiona
metidos, especialmente al despertar. erosiones de la articulación cúbito-humeral que puede
Codo. Se compromete con una frecuencia que varía producir una gran destrucción (figura 40.9). Cuando se
entre el 20% y el 65%, según la gravedad de la enferme- pierde el cartílago de la articulación, el cúbito se desplaza
dad y la población estudiada. La pérdida de la extensión proximalmente y arrastra al radio, al que se le une por la
completa es la manifestación inicial del compromiso de membrana interósea. De ese modo, la cabeza del radio
los codos. El derrame articular se palpa y se observa en termina por bloquear la flexión y la extensión del codo,
la depresión que existe entre la punta del olécranon y con el consiguiente empeoramiento de la calidad de vida
la cabeza del radio y se hace más evidente al extender ya que, al perder flexión, los enfermos tienen grandes
[470]
dificultades para realizar actividades de la vida diaria. La algún procedimiento quirúrgico que requiera intubación;
presión continua de la cabeza del radio sobre el húmero de ahí la necesidad de hacer radiografías laterales de la
produce un dolor característico en el aspecto lateral de columna cervical en flexión y extensión a enfermos con
la articulación. artritis reumatoide, antes de ser sometidos a interven-
Hombro. La frecuencia del compromiso de esta arti- ciones quirúrgicas.
culación es variable, pero llega a ser un problema en en- Las manifestaciones más corrientes del compromiso
fermos que tienen una enfermedad progresiva. La artritis reumatoide de la columna cervical son la cervicalgia que
glenohumeral es relativamente frecuente, pero como la se irradia al occipucio y las manifestaciones neurológi-
función del hombro para la vida diaria puede ser supli- cas, como piramidalismo y alteraciones esfinterianas o
da en parte por los codos, las muñecas y las manos, los sensitivas; ocasionalmente puede haber isquemia cerebral
enfermos se quejan de problemas del hombro cuando ya transitoria por compresión arterial. Una de las indicacio-
hay alteraciones profundas. La persistencia de la artritis nes de corrección quirúrgica de una subluxación atlanto-
lleva también a la destrucción del mango de los rotado- axoidea es la cervicalgia intratable.
res con el consiguiente ascenso de la cabeza humeral, lo La artritis de las articulaciones apofisiarias y de los
cual aumenta la limitación funcional (figura 40.10). En discos intervertebrales son más raras y pueden producir
una serie de 200 enfermos consecutivos, 21% mostraron subluxaciones en otros niveles y hasta ocasionar cuadri-
desgarros del mango de los rotadores por artrografía. El paresia lentamente progresiva.
dolor del hombro puede ser un problema serio que no Pies y tobillos. Aproximadamente, el 90% de los pa-
deja descansar al enfermo ni siquiera de noche, al no cientes con artritis reumatoide presentan compromiso
encontrar posición que lo acomode. de los pies en algún momento de su enfermedad, fre-
Articulación cricoaritenoidea. Esta es una articula- cuencia que es igual o mayor que el compromiso de las
ción sinovial que se puede comprometer hasta en una manos; la distribución depende de la duración y la gra-
cuarta parte de los enfermos. Los síntomas más corrientes vedad de la enfermedad. En orden decreciente se afectan
son una sensación de plenitud alta al tragar, con dolor las articulaciones metatarsofalángicas, la talonavicular
que se puede irradiar al oído y que se agrava al tragar. y la articulación del tobillo o tibiotalar. En general, el
Muy rara vez se puede presentar obstrucción de la vía compromiso del retropié se ve en etapas más tardías de
aérea superior. la enfermedad.33-35
Articulación temporomandibular. Se compromete Por el hecho de soportar peso, el compromiso del pie y
con frecuencia y produce dolor en esa zona al masticar, el tobillo produce mayor dolor y alteración funcional que
a veces limitando la apertura bucal. El dolor se exacerba el compromiso de las articulaciones de las extremidades
al palpar la articulación por delante del trago. superiores.
Columna cervical. El dolor del cuello a la moviliza- Compromiso del antepié. Está determinado por la
ción y la cefalea occipital son signos frecuentes del com- sinovitis de las metatarsofalángicas que es muy común
promiso de la columna cervical alta. La subluxación de en la artritis reumatoide y es causa de dolor y alteración
la columna cervical puede ocurrir a cualquier nivel y se de la marcha. Puede ocurrir temprano en la evolución
puede encontrar en hasta el 30% de los enfermos con de la enfermedad y en el 15,7% de los casos, el pie es
artritis reumatoide erosiva grave.32 En una serie de 113 el sitio de inicio de la enfermedad. 33 La artritis de las
enfermos referidos para artroplastia de rodillas o caderas, metatarsofalángicas y el consiguiente compromiso de la
61% presentó inestabilidad radiográfica de la columna cápsula y los ligamentos, sumado a las fuerzas de dorsi-
cervical. El nivel C1-C2 se afecta particularmente en estas flexión producidas por la marcha, causan con el tiempo
situaciones, lo que puede ser una complicación grave. La subluxación dorsal de las primeras falanges de los de-
articulación del atlas con la odontoides es sinovial y su dos. Esto se asocia con una subluxación plantar de las
inflamación persistente ocasiona laxitud del ligamento cabezas de los metatarsianos, las que pueden herniarse
transverso del atlas que produce una movilidad anormal a través de la cápsula plantar de modo que las falanges
a ese nivel, mayor de 3 mm. Si el espacio atlanto-axoideo proximales luxadas quedan sobre el aspecto dorsal del
excede 10 mm, existe riesgo de mielopatía (figura 40.11). cuello de sus respectivos metatarsianos. Los tendones
Otra complicación de la artritis reumatoide a este nivel digitales flexores son desplazados hacia los espacios
es el ascenso de la odontoides secundario a artritis de las intermetatarsianos y actúan como extensores en vez
articulaciones atlanto-occipitales con erosión del cartí- de flexores en las articulaciones metatarsofalángicas.
lago y del hueso, con el riesgo de comprimir la arteria Este desequilibrio entre los músculos extrínsecos y los
basilar o el bulbo raquídeo. intrínsecos del pie determina una deformación en garra
Muchos enfermos tienen subluxación atlanto-axoidea o en martillo de los dedos de los pies y un pie plano
asintomática, lo que es un riesgo si van a ser sometidos a anterior (figura 40.12).
[471]
artritis reumatoide
Figura 40.8 .
Acentuada
destrucción de
las articulaciones
radiocarpianas e
intracarpianas, con
angostamiento
de la altura de la
muñeca.
Figu r a 4 0 . 9 .
Evolución del
daño articular
del codo a lo
largo de 18 años
en un enfermo
con artritis
reumatoide de
difícil control.
F i g ura 40.10. Remodelación de la cabeza humeral en un Fi g u r a 4 0 . 1 1 . Radiografía de la columna cervical en flexión y extensión, que
enfermo con artritis reumatoide de larga evolución. La muestra el aumento de la distancia atlanto-axoidea en flexión, con el riesgo de
cabeza se encuentra también ascendida, lo que revela la compresión medular.
destrucción del manguito rotador.
Además, el cojinete de tejido adiposo bajo las cabezas reumatoide, probablemente secundario a una hiperactivi-
de los metatarsianos se desplaza distalmente dejando que dad mantenida del músculo flexor intrínseco de ese dedo,
éstas se apoyen directamente sobre el suelo, lo que produce en un intento por descargar el peso sobre las articulaciones
dolor y las características callosidades bajo la cabeza del metatarsofalángicas que están muy sensibles.36,39
segundo, el tercero y el cuarto metatarsiano en la planta La lesión radiológica característica en el antepié es la
del antepié (figura 40.13). Estas callosidades en los sitios erosión en el aspecto lateral de la cabeza del quinto meta-
de apoyo, aparte de ser extremadamente dolorosas, pue- tarsiano que suele ser precoz y su hallazgo muchas veces
den sobreinfectarse y constituir una puerta de entrada a ayuda a establecer el diagnóstico (figura 40.14). También
las articulaciones subyacentes. Frecuentemente el antepié pueden verse cambios erosivos precoces en la articulación
adopta una deformación plana y triangular con hallux val- interfalángica del primer dedo; en cambio, las alteracio-
gus y un quinto dedo en varo. Los pacientes no pueden nes radiológicas importantes en las interfalángicas del
apoyar el antepié por dolor y caminan sobre sus talones. segundo al quinto dedos son poco frecuentes. Se puede
La deformación del antepié, que en un comienzo es reduci- observar, también, osteoporosis periarticular, disminu-
ble, progresa hacia una deformación rígida, con dificultad ción del espacio y erosiones en las restantes articulaciones
creciente para utilizar calzado.36,38 El hallux rigidus del metatarsofalángicas. En etapas más tardías, se observan
primer dedo es también un hallazgo común en la artritis deformaciones que incluyen hallux valgus, subluxación
[472]
Fi g u r a 4 0 . 1 4 .
Radiografía de un
pie reumatoideo
donde se destaca
el compromiso
característico
de la quinta
articulación
metatarsiana.
F igura 40.12. Pie reumatoideo con hallux valgus y

subluxación de las articulaciones metatarsofalángicas
con dedos en martillo; el antepié adopta una forma
triangular.
Fi g u r a 4 0 . 1 5 . Radiografía de los pies con compromiso erosivo de las

articulaciones metatarsofalángicas y subluxación acentuada de algunas
de ellas en un paciente con artritis reumatoide.
F igura 40.13. Se observan las callosidades en la

planta del pie por el apoyo directo de las cabezas de los
metatarsianos por la subluxación de las articulaciones
metatarsofalángicas y desplazamiento del cojinete graso.
y desviación lateral de las metatarsofalángicas menores El compromiso del retropié puede ocurrir en for-
(figura 40.15).40 ma de tendinopatías aquilianas asociadas con nódu-
Compromiso del mediopié y el retropié. El compromi- los reumatoideos y también de bursitis retrocalcánea
so más frecuente en el mediopié es la artritis talonavicular o subaquiliana. La rotura del tendón de Aquiles es una
que se puede observar en el 20% al 30% de los pacientes. complicación que se puede observar en los pacientes con
Produce dolor en el borde interno del mediopié, princi- artritis reumatoide.42 Las fracturas por estrés del calcá-
palmente con los movimientos de torsión. La inflamación neo pueden ser también causa de dolor del retropié en
de la articulación talonavicular favorece el desarrollo de esta enfermedad.43
una deformación con pronación y eversión del pie. El Radiológicamente, las articulaciones del tarso se pue-
compromiso secundario del músculo peroneo, con espas- den afectar de manera uniforme; en las etapas avanzadas
mo del mismo, favorece la deformación en valgo y puede de la artritis reumatoide puede haber anquilosis ósea del
producir un pie plano con progresivo aplanamiento del tarso y también se pueden observar, cambios erosivos en
arco longitudinal (figura 40.16). Puede comprometerse, los sitios de unión de la aponeurosis plantar y del tendón
también, la articulación subtalar o subastragalina, en ge- de Aquiles.40
neral, en enfermos con mayor tiempo de evolución (figura Compromiso del tobillo. La articulación del tobillo (ti-
40.17).35,38,41 biotalar) se compromete menos frecuentemente que las del
[473]
artritis reumatoide
F i g ura 40.16. Desviación en valgo del pie Figura 4 0 . 1 7 . Radiografía del retropié con compromiso de las articulaciones
reumatoideo con pérdida del arco longitudinal. talonavicular y taloastragalina en un paciente con artritis reumatoide.
Se observa también compromiso del tobillo.
F i g ura 40.18. Compromiso avanzado de las rodillas con

disminución importante del espacio, uniforme y simétrico.
Se observan también cambios degenerativos secundarios.
F igura 40.19. Radiografía de pelvis con protrusión

acetabular bilateral, más acentuada a la izquierda en
una paciente con artritis reumatoide de larga duración.
mediopié y el retropié (5% a 9%). Al igual que el compro- que se puede comprimir por la sinovial inflamada. Esto
miso del retropié, la afección del tobillo tiende a aumentar produce dolor y parestesias en la planta del pie (síndrome
con la duración de la enfermedad.35 La sinovitis del tobillo del túnel del tarso).44
produce dolor al realizar movimientos de flexión dorsal y Rodilla. Se compromete en cerca del 50% de los pacien-
plantar del pie, pero no suele ocasionar gran limitación fun- tes tanto en etapas iniciales como en tardías de la enferme-
cional porque la articulación se mantiene estable. La flexión dad. El engrosamiento sinovial y el derrame articular son
y la extensión del tobillo frecuentemente se mantienen hasta fácilmente detectables en el examen físico. Se acompañan
etapas avanzadas de la enfermedad. En los pacientes con frecuentemente de atrofia del músculo cuádriceps, ines-
enfermedad de larga evolución y deformidad significativa tabilidad articular y tendencia a una posición antálgica
del tobillo y el retropié, los cambios que se producen en el en flexión que se debe evitar para prevenir la rigidez en
tobillo son probablemente secundarios a la deformación y flexión.45 El compromiso de rodilla ocurre más frecuen-
al mal alineamiento de la articulación subtalar.38,41 temente en el compartimiento femorotibial externo que
El canal del tarso, que se encuentra posterior e infe- el interno, lo que con el tiempo ocasiona una posición en
rior al maléolo interno, contiene el nervio tibial posterior valgo de la rodilla. En las formas graves de la enfermedad
[474]
los platillos tibiales se pueden colapsar o fracturar, lo que isquiática, pueden manifestarse por dolor o aumento de
empeora la deformación. Menos común es la deformidad volumen localizado y crear confusión diagnóstica.50
en varo de la rodilla.
En ocasiones se puede observar un quiste poplíteo L a bor ator io en l a
o quiste de Baker, de tamaño variable; cuando adquiere a rtr itis r eum atoide
un gran tamaño puede producir una limitación mecá- Marcadores de inflamación. Característicamente se
nica de la flexión de la rodilla o una compresión venosa encuentra evidencia de inflamación, con elevación de los
con edema de la extremidad inferior. El quiste se pro- marcadores de respuesta de fase aguda como la veloci-
duce como una extensión desde la cavidad articular y dad de sedimentación globular y la proteína C reactiva.
el tejido sinovial actúa como un mecanismo de válvula, Estas variables son buenos marcadores de la actividad
permitiendo la acumulación de líquido en el quiste pero de la enfermedad y pueden tener un valor pronóstico
sin posibilidad de vaciamiento en el sentido inverso. La en el sentido de predecir la progresión del daño radio-
complicación clásica del quiste es su rotura espontánea, lógico. Frecuentemente se observa anemia normocítica
con escape del líquido sinovial hacia la pierna, lo que normocrómica de magnitud moderada propia de las en-
produce dolor intenso, signos inflamatorios locales, y fermedades inflamatorias crónicas. En ocasiones puede
manifestaciones clínicas similares a una tromboflebitis sobreagregarse anemia por pérdidas digestivas crónicas
de la pierna.46,47 secundaria al uso de antiinflamatorios no esteroideos. Se
La evaluación radiológica de la rodilla se debe hacer en puede encontrar también trombocitosis y leucocitosis con
posición de pie, con proyecciones anteroposterior, lateral neutrofilia secundarios a la inflamación.
y axial de rótulas. Suele haber compromiso bilateral y Factor reumatoide. El factor reumatoide es un au-
simétrico, con pérdida uniforme del cartílago bicompar- toanticuerpo dirigido contra la fracción Fc de la in-
timental o tricompartimental (figura 40.18). Inicialmente munoglobulina G. Habitualmente corresponde a una
se pueden observar erosiones marginales de los cóndilos inmunoglobulina M, mensurable con los métodos clási-
femoral y tibial con disminución progresiva del espacio cos utilizados en clínica, aunque se han descrito también
articular tibiofemoral. Posteriormente pueden aparecer otros isotipos de inmunoglobulinas, principalmente IgA
erosiones subcondrales y quistes sinoviales intraóseos. e IgG.51 El factor reumatoideo se encuentra presente en el
También se pueden observar cambios similares en el 75% a 80% de los pacientes en algún momento de la evo-
compartimento patelofemoral. En etapas más tardías se lución de la enfermedad. Aunque la presencia del factor
pueden observar cambios degenerativos secundarios. La reumatoide no establece el diagnóstico de artritis reu-
osteonecrosis se puede encontrar probablemente como matoide, un título alto en el contexto de una poliartritis
complicación debida al uso de glucocorticoides.40 crónica es relativamente específico para el diagnóstico.
Cadera. El compromiso de la cadera no es tan fre- Sin embargo, tiene poco valor pronóstico en pacientes
cuente como el de la rodilla; se observa en 15% a 20%, no seleccionados en los que la probabilidad, antes de la
aproximadamente, de los pacientes.48 Habitualmente se prueba, de tener artritis reumatoide en el momento de
diagnostica tardíamente en la evolución de la enferme- solicitar el examen es baja. Esto significa que no tiene
dad porque puede tener un curso asintomático y los pa- utilidad como examen de tamizaje de artritis reumatoide
cientes mantienen un rango de movilidad indoloro de la u otra enfermedad reumatológica en la población sana o
articulación hasta que ocurre el daño del cartílago y la en los pacientes que sólo tienen artralgias.52
disminución del espacio articular. Los primeros síntomas El factor reumatoide también puede estar presente en
pueden ser dolor en la región inguinal y alteración de la otras enfermedades, tanto reumatológicas como no reuma-
marcha. Desde el punto de vista radiológico, se encuentra tológicas, y aun en sujetos sanos.53 Entre las enfermedades
compromiso global del espacio articular asociado con reumatológicas, algunas de las cuales se pueden presentar
erosiones óseas subcondrales tanto en el acétabulo como con artritis, están el síndrome de Sjögren (75%-95%), el
en la cabeza femoral. En algunos pacientes se produce lupus eritematoso sistémico (15%-35%), la enfermedad
rápidamente una protrusión acetabular que puede ser mixta del tejido conectivo (60%-70%), la crioglobulinemia
bilateral (figura 40.19).49 En estos casos está indicada la mixta (40%-100%) y la poli o la dermatomiositis (5%-10%).
cirugía antes de que se produzca la destrucción del fondo Las enfermedades no reumatológicas con estimulación
del acétabulo. En otros pacientes se produce colapso de la antigénica crónica se acompañan de producción de factor
cabeza femoral, muchas veces por necrosis avascular; en reumatoide, entre las cuales se encuentran las infecciones
estos casos se observa una deformación con migración crónicas como la endocarditis bacteriana subaguda y la
lateral más que una protrusión acetabular. infección por virus de hepatitis B y C, como también la
La inflamación de algunas bursas localizadas alrede- fibrosis pulmonar, la sarcoidosis, algunos cánceres y la
dor de la cadera, como la del iliopsoas, la trocantérica y la cirrosis biliar primaria. Entre los sujetos sanos, hasta el
[475]
artritis reumatoide
4% de los jóvenes y hasta el 25% de los individuos mayores la clínica.60 Los anticuerpos anti-CCP han demostrado
pueden tener factor reumatoide positivo. En estos casos, ser tan sensibles como el factor reumatoideo IgM (50%-
generalmente, los títulos son bajos o moderados (1/40 a 75%) pero con mayor especificidad (90%-95%), tanto en la
1/160).54,55 artritis reumatoide establecida como en la inicial. En estos
El papel del factor reumatoide en la patogénesis de últimos pacientes, la positividad de ambos anticuerpos
la artritis reumatoide es desconocido; sin embargo, los puede tener una especificidad del 97%.29 Se pueden de-
pacientes con artritis reumatoide y factor reumatoide tectar en las artritis indiferenciadas y su presencia puede
positivo tienen una enfermedad articular más agresiva, predecir el desarrollo de artritis reumatoide. En un estu-
más erosiva y mayor frecuencia de manifestaciones ex- dio en el que se utilizó ELISA de segunda generación se
traarticulares que los pacientes con factor reumatoide encontró una progresión de poliartritis indiferenciada a
negativo.56-58 artritis reumatoide en el 93% de los pacientes positivos
Anticuerpo antipéptido citrulinado cíclico (anti- para anti-CCP, comparado con el 25% de los pacientes
CCP). Hace décadas se describieron algunos anticuerpos que eran anti-CCP negativos, a los 3 años de seguimien-
que demostraron ser específicos para la artritis reumatoi- to. La presencia de anti-CCP parece ser un marcador de
de, pero que por motivos técnicos nunca se usaron como enfermedad erosiva incluso con mejor valor predictivo
exámenes en la práctica clínica. El primero de ellos fue el que el factor reumatoide.61 En estudios en los que se han
factor perinuclear que reacciona con gránulos querato- utilizado muestras de suero congelado, se ha observado
hialinos que rodean el núcleo en las células de la mucosa la presencia de anti-CCP años antes del comienzo de la
bucal; posteriormente, se describieron los anticuerpos artritis reumatoide.62
antiqueratina que se unen a la filagrina en las células del Liquido sinovial. El líquido sinovial es inflamatorio,
esófago. Recientemente, se descubrió que todos estos an- rico en proteínas y con más de 2.000 células/mm3, fre-
ticuerpos están dirigidos contra proteínas que contienen cuentemente entre 20.000 y 50.000 células/mm3. Las cé-
citrulina, un aminoácido creado por la deaminación de lulas predominantes son polimorfonucleares, a diferencia
los residuos de arginina por la acción de la enzima pep- de lo que se observa en el infiltrado celular de la sinovial.
tidil arginina deiminasa.59 El líquido sinovial puede tener factor reumatoide que,
Por este motivo se han desarrollado técnicas de ELISA habitualmente, coincide con la presencia de este factor
para la determinación de anticuerpos dirigidos contra en el suero. En forma inespecífica puede haber aumento
péptidos sintéticos citrulinados, actualmente en uso en de ácido láctico y ácido hialurónico.
[476]
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41
M a nifestaciones
extr a articul ar es
Rafael Valle
Antonio Iglesias G.
Introducción .ØDULOSREUMATOIDES
La artritis reumatoide no solamente afecta las articu- 6ASCULITISREUMATOIDE
laciones, sino que también causa una variedad de mani- 3UBLUXACIØN
festaciones sistémicas. Los principales síntomas y signos

ATLANTO
AXOIDEA 0IEL
que reflejan el compromiso sistémico incluyen malestar 3ÓNDROMEDELTUNEL

DELCARPO
-ANIFESTACIONES
general, fiebre y pérdida de peso (figura 41.1). Esto se .EUROPATÓA 3ISTEMA
3ÓNDROME
DE
NERVIOSO
asocia a un mal pronóstico, principalmente cuando exis- 3JÚGREN
SECUNDARIO
te vasculitis, fibrosis pulmonar o amiloidosis.1,2 Pueden
!RTRITIS
REUMATOIDE %NFERMEDAD
ocurrir en cualquier edad y su frecuencia es igual en hom- 3ISTEMA
3ISTEMA
PULMONAR
INTERSTICIAL
CARDIO
bres que en mujeres. Se encuentran aproximadamente en !MILOIDOSIS
RENAL PULMONAR
%XTRAARTICULARES 0LEURITIS
40% de los casos durante el curso de la enfermedad. En 'LOMERULONEFRITIS 3ÓNDROME 0ERICARDITIS
3ISTEMA
presencia de compromiso sistémico, como consecuencia DE
&ELTY
OCULAR "RONQUIOLITIS
del incremento en la producción de citocinas proinflama- OBLITERANTE
torias, son comunes la anemia, la velocidad de sedimen-

&IBROSIS
1UERATOCONJUNTIVITIS3ICCA PULMONAR
tación globular acelerada, la trombocitosis y el aumento

%SCLERITIS
%PIESCLERITIS
6ASCULITISRETINIANA
de los valores de algunas pruebas hepáticas.
Frecuentemente, es difícil determinar si un síntoma F i g u r a 4 1 . 1 . Manifestaciones extraarticulares de la artritis
reumatoide.
específico es ocasionado por una manifestación extraar-
ticular, una complicación de la artritis reumatoide, un
efecto secundario de un medicamento o una enfermedad Nódulos r eum atoides y
completamente diferente. Por ejemplo, en un paciente con otr a s m a nifestaciones
artritis reumatoide, una neuropatía puede ser causada cutá neas
por una manifestación extraarticular (vasculitis del vasa La lesión cutánea más frecuente en la artritis reuma-
nervorum), una complicación de la artritis reumatoide toide son los nódulos reumatoides que ocurren en 20% a
como una neuropatía por compresión o una polineuro- 35% de los casos. Se localizan en áreas de presión o trau-
patía debida a amiloidosis, un efecto secundario a un ma, principalmente en los codos (figura 41.2), el tendón
medicamento (cloroquina), o deberse a una enfermedad de Aquiles y la región sacra, aunque también se pueden
completamente diferente (diabetes mellitus). encontrar en cualquier parte del cuerpo incluso la larin-
En un estudio de la Sociedad Española de Reumato- ge, la esclerótica y el sistema nervioso central. Cuando
logía de 788 pacientes, se encontraron manifestaciones se localizan en las meninges, usualmente se asocian con
extraarticulares en 285 enfermos (36,2%). Este estudio una enfermedad seropositiva de larga duración y otras
efectuado en 34 clínicas reumatológicas, ilustra las manifestaciones extraarticulares.
manifestaciones extraarticulares más frecuentes (tabla Generalmente, la presencia de nódulos reumatoides
41.1).3 es signo de mal pronóstico, pues casi siempre se asocian
[479]
artritis reumatoide
Ta b l a 41.1. M a n i f e s tac i o n e s e x t r a a r t i c u l a r e s e n 7 8 8 pac i e n t e s c o n a r t r i t i s r e u m at o i d e
P r e v a l e n c i a I n c i d e n c i a I n c i d e n c i a
ac u m u l at i va dur ante los 2 dur ante los 10
( IC 9 5 % ) primeros años primeros años
( IC 9 5 % ) ( IC 9 5 % )
Nódulos reumatoides 24,5 (21,5-27,5) 5,2 (3,8-7,1) 15,7 (13-18,9)

Síndrome de Sjögren secundario 17 (14,4-19,6) 2,3 (1,4-3,7) 9,1 (6,9-11,8)
Subluxación atlanto-axoidea 12,1 (9,8-14,4) 0,2 (0,02-1) 3,2 (1,9-5,3)
Síndrome del túnel del carpo 10,7 (7,8-13,6) 3,5 (2,4-5) 8 (6,2-10,4)
Enfermedad pulmonar intersticial 3,7 (2,4-5) 0,5 (0,2-1,4) 1,9 (1,1-3,5)
Serositis 2,5 (1,4-3,5) 0,1 (0,02-0,9) 0,4 (0,1-1,3)
Compromiso ocular 2,5 (1,1-3,9) - 1,5 (0,7-3)
Vasculitis reumatoide 1,3 (0,5-2,1) - 0,4 (0,1-1,5)
Amiloidosis secundaria 0,6 (0,1-1,2) - 0,3 (0,4-11,8)
Síndrome de Felty 0,3 (<0,6) - -
con las formas erosivas de la enfermedad y títulos de fac- algunas veces, la terapia con metotrexate puede incre-
tor reumatoide altos.4-6 En el estudio histológico, posi- mentar la aparición de nódulos, principalmente sobre
blemente por vasculitis de pequeños vasos, se encuentra los tendones de los dedos, no obstante la mejoría de la
necrosis fibrinoide central rodeada de fibroblastos. Los enfermedad (figura 41.3).7
nódulos pueden desaparecer durante el tratamiento con Existen otras manifestaciones cutáneas, algunas aso-
medicamentos que modifican la enfermedad, en forma ciadas a la enfermedad, otras relacionadas con medica-
paralela con la mejoría de la entidad. Paradójicamente, mentos y algunas, con procesos infecciosos.4
F i g u r a 4 1 . 3 . Nódulos
reumatoides inducidos por
metotrexate.
F i g ura 41.2. Nódulos reumatoides

sobre la superficie extensora de
los antebrazos en un paciente con
artritis reumatoide.
[480]
Manifestaciones extraarticulares
Entre las primeras, fuera de los nódulos reumatoides, tríada constituye el síndrome de Felty. La eosinofilia es
también se pueden encontrar pápulas reumatoides, der- ocasional y se asocia con manifestaciones extraarticula-
matitis reumatoide neutrofílica y vasculitis.4,8 res, actividad de la enfermedad y complicaciones pulmo-
Cualquier medicamento (principalmente, las sales nares.14 Algunos fármacos, como las sales de oro, también
de oro, la penicilamina, la sulfasalazina y los antiinfla- pueden causarla.
matorios no esteroides, AINE)9 puede ocasionar lesiones
cutáneas que varían desde la urticaria simple que puede Sí n dr om e de F elt y
mejorar en días, hasta reacciones graves de toxicodermia Otra alteración hematológica menos frecuente, pero
que comprometen la vida del paciente. Recientemente, se bien reconocida, es el síndrome de Felty. Además, algunos
han informado casos con lesiones ulceradas en la piel du- pacientes presentan úlceras en los miembros inferiores,
rante la administración de etanercept y leflunomida.10,11 hiperpigmentación y anticuerpos antinucleares positivos.
Este síndrome se presenta en menos del 1% de los pacien-
M a nifestaciones tes con artritis reumatoide, principalmente en las muje-
hem atológic a s res, con duración de 10 a 15 años de la enfermedad.15,16
Puede haber compromiso, en forma aislado o com- Son frecuentes las infecciones bacterianas en relación
binado, de los eritrocitos, las plaquetas o los leucocitos. con un recuento leucocitario bajo. Como tratamiento se
La anemia es una manifestación extraarticular común puede utilizar el carbonato de litio, en pacientes con pro-
en la artritis reumatoide. Su grado se correlaciona con la funda neutropenia e infecciones graves y recurrentes.17
actividad, la gravedad y la duración de la enfermedad. Es Los pulsos de glucocorticoides también producen incre-
de causa multifactorial. La utilización del hierro sérico mento transitorio de los neutrófilos, pero pueden predis-
está comprometida y se refleja por disminución de los poner a las infecciones. Sin embargo, el metotrexate y la
niveles de hierro sérico y de transferrina.12 Existen varios leflunomida son medicamentos de primera elección.18-20
tipos de anemia. La más común es la anemia normocíti- La esplenectomía se reserva para los casos refractarios.
ca normocrómica, que sugiere anemia por enfermedad
crónica. Los hallazgos característicos son niveles bajos M a nifestaciones hepátic a s
de hierro sérico, capacidad fijadora de hierro con satu- En la artritis reumatoide se puede encontrar elevación
ración baja o normal. Los niveles de ferritina se encuen- de las enzimas hepáticas, principalmente de las transami-
tran relativamente elevados, pero los de eritropoyetina nasas y de la fosfatasa alcalina. Con frecuencia, el com-
están bajos por aumento en la producción de citocinas. promiso hepático se asocia con anemia, trombocitosis y
La anemia también puede ser ocasionada por pérdida de aumento de la eritrosedimentación globular.
sangre, nutrición pobre, supresión de la médula ósea o Los AINE pueden inducir anormalidades hepáticas
anemia hemolítica inducida por medicamentos. En las y es difícil diferenciar este efecto de la actividad de la
formas microcíticas hipocrómicas, en contraste con la enfermedad. Si estas alteraciones son ocasionadas por
anemia de la enfermedad crónica, los niveles séricos de AINE, al suspenderlos, los niveles enzimáticos retornan
hierro son bajos, con incremento compensatorio de la a la normalidad.21
capacidad fijadora y aumento de los niveles de eritropo- Otros medicamentos asociados a hepatotoxicidad son
yetina. La causa más común de la anemia crónica es la el metotrexate, la sulfasalazina, la azatioprina, la lefluno-
administración de AINE. La anemia macrocítica sugiere mida y los antimaláricos. La gravedad varía de acuerdo
deficiencia de folatos y la aplástica, usualmente, se asocia con el tiempo de exposición al medicamento, los factores
con medicamentos (sales de oro, metotrexate o lefluno- genéticos y las condiciones idiosincrásicas; por lo tanto,
mida). Una concentración de ferritina menor de 50 ng/ml se deben realizar seguimientos con pruebas de función
sugiere deficiencia de hierro y, mayor de 100 ng/ml, se hepática para detectar precozmente las lesiones y evitar
asocia con anemia por enfermedad crónica. alteraciones de tipo permanente.22
La trombocitosis es un hallazgo frecuente en la artritis
reumatoide y se correlaciona bien con la actividad de la M a nifestaciones
enfermedad y el grado de inflamación. Se debe al aumento pul mona r es
de ciertas citocinas séricas, como la IL-1β, la IL-4 y la Son frecuentes, principalmente en los hombres y, si
IL-6, que igualmente se correlacionan con la actividad bien las características clínicas pueden ser muy leves, el
de la enfermedad.13 La trombocitopenia es rara, pero compromiso de la pleura puede llegar hasta el 50% en
frecuentemente se asocia al tratamiento con fármacos y estudios de autopsia.23
al síndrome de Felty. La mayoría de los derrames pleurales son de pequeño
Aproximadamente, el 1% de los pacientes con artritis volumen y asintomáticos. En la cuarta parte de los casos,
reumatoide presentan leucopenia y esplenomegalia. Esta son bilaterales y se asocian con pericarditis.24 El líqui-
[481]
artritis reumatoide
do pleural puede ser un transudado con bajos niveles de Algunos medicamentos, como el metotrexate, la D-
glucosa, pocas células y predominio de linfocitos, pero penicilamina y el oro intramuscular, pueden causar com-
también puede ser un exudado con mayor recuento ce- plicaciones pulmonares (figura 41.5).27
lular, alta concentración de lactato deshidrogenasa y de El compromiso pulmonar en la artritis reumatoide
proteínas, y baja concentración de glucosa (<25 mg/dl). causa incremento en la morbilidad y la mortalidad. Los
Estos derrames pueden mejorar espontáneamente, pero tratamientos para estas condiciones continúan siendo
cuando persisten pueden ocasionar fibrosis. empíricos.
Los nódulos pulmonares (figura 41.4), por lo general,
no producen síntomas, aunque ocasionalmente pueden M a nifestaciones c a r dí ac a s
causar derrame pleural y fístulas broncopleurales. Se en- La pericarditis es la manifestación cardíaca más co-
cuentran en pacientes seropositivos con sinovitis activa y mún en la artritis reumatoide (figura 41.6). Ocasiona
nódulos en otras áreas. Éstos tienden a ser periféricos en síntomas en 3%, aproximadamente, de los casos, pero,
su localización, usualmente de 1 a 6 cm de diámetro. El por estudios ecocardiográficos, puede haber compromiso
diagnóstico diferencial incluye neoplasia, tuberculosis e pericárdico hasta en la mitad de los pacientes. Además del
infecciones micóticas. Con el tratamiento adecuado de la pericardio, puede haber compromiso del miocardio, las
artritis reumatoide, se logra la mejoría de los nódulos. válvulas cardiacas y las arterias coronarias. La miocardi-
Los nódulos pulmonares y la neumoconiosis (síndro- tis se puede presentar como enfermedad granulomatosa
me de Caplan) se presentan en pacientes que se exponen o como miocarditis intersticial.28,29
en minas de carbón. En ellos se encuentran múltiples También se pueden encontrar anormalidades en el
nódulos de más de 1 cm de diámetro que se localizan en sistema de conducción y compromiso de las válvulas
la parte periférica del pulmón; además, se observan en
trabajadores de minas de oro, tiza, yeso y asbesto.
En la fibrosis intersticial difusa, los hallazgos más
comunes son anormalidades basales bilaterales. Por su
presentación clínica y su curso, son similares a los de la
fibrosis pulmonar idiopática. Ésta es más común en hom-
bres, principalmente fumadores, y se ha descrito hasta en
el 28% de los casos.25 Su patogénesis se ha relacionado con
mediadores inflamatorios y ciertos genes HLA. Algunos
subgrupos de pacientes pueden responder a terapias in-
munosupresoras.
El término de bronquiolitis obliterante con neumonía
organizada, inicialmente utilizado para referirse a una
forma específica de neumonía intersticial de etiología des-
conocida, corresponde a un cuadro clínico-histopatológi-
co que compromete por igual a hombres y mujeres. Tiene
buen pronóstico y los pacientes responden muy bien a la
terapia con glucocorticoides; en cambio, la bronquiolitis F i g u r a 4 1 . 4 . Nódulos reumatoides pulmonares en un paciente
constrictiva responde pobremente al tratamiento y tiene con artritis reumatoide.
un mal pronóstico. La biopsia pulmonar se debe hacer si

la enfermedad progresa a pesar del tratamiento, con el
fin de tomar decisiones terapéuticas adecuadas.
El compromiso de la vía aérea puede ocurrir hasta en
38% de los casos. Puede haber inflamación de la articula-
ción cricoaritenoidea, ya que esta articulación es una diar-
trosis, con membrana y líquido sinovial.26 Además, puede
ocasionar síntomas en la cuarta parte de los pacientes.
La laringoscopia y la tomografía computarizada son los
métodos más sensibles para evaluar esta articulación.
La arteritis pulmonar aislada y la hipertensión pul-
monar son complicaciones raras de la artritis reumatoide
y, por lo general, se encuentran asociadas con otras ma-
F i g u r a 4 1 . 5 . Neumonitis inducida por metotrexate.
nifestaciones pulmonares.
[482]
cardíacas. Se han descrito nódulos reumatoides en las M a nifestaciones ocul a r es
válvulas aórtica y mitral, que pueden ser asintomáticos Las manifestaciones oculares más frecuentes en la
u ocasionar disfunción valvular. artritis reumatoide se observan el la tabla 41.2.
La arteritis coronaria es una complicación rara. Cuan- Si bien el compromiso ocular puede constituir un
do se presenta, puede ser asintomática u ocasionar infarto marcador de gravedad de la artritis reumatoide, muchas
del miocardio. veces es ignorado por el médico.32 El más común es la
Como en algunos estudios la primera causa de muerte queratoconjuntivitis seca que puede afectar del 10% al
en la artritis reumatoide fue de origen cardiovascular, es 35% de los pacientes; en general, los síntomas no se re-
importante tener en cuenta la enfermedad arterioscleró- lacionan con la gravedad de la artritis. El síndrome de
tica.30 Por lo tanto, es necesario identificar los factores Sjögren secundario es la causa usual y casi siempre se
de riesgo que inciden en las complicaciones cardiovas- asocia con xerostomía y sequedad vaginal.
culares, tanto agudas como a largo plazo. Es necesario Generalmente, la epiescleritis se correlaciona con la
identificar los factores tradicionales como la hipertensión actividad de la artritis reumatoide. Puede ser nodular o
arterial, la diabetes, el consumo de cigarrillo, la hiperco- difusa, es de aparición aguda y, aunque usualmente es
lesterolemia y la terapia de reemplazo hormonal. autolimitada, puede causar dolor y enrojecimiento ocular
El metotrexate puede alterar los niveles de homocis- (figura 41.7).
teína y, por tanto, ocasionar mayor riesgo de mortalidad La escleritis es menos común que la epiescleritis y se
en pacientes con enfermedad cardiovascular previa. Por correlaciona con vasculitis o enfermedad activa y de larga
esto es importante adicionar folatos, por su capacidad de duración.33,34 Si no se trata, puede progresar a esclero-
disminuir los niveles de homocisteína.31 malacia perforante (figura 41.8). La naturaleza avascular
Figura 41.6. Pericarditis en un paciente con artritis reumatoide.
Figura 41.8.
Escleromalacia
perforante en un
paciente con artritis
reumatoide.
Figura 41.7. Epiescleritis difusa en un paciente con artritis

reumatoide.
[483]
artritis reumatoide
de la esclerótica contribuye a la resistencia al tratamiento. Ta b l a 41. 2 . M a n i f e s tac i o n e s o c u l a r e s
Rara vez puede haber uveítis o queratitis. Los medica- e n l a a r t r i t i s r e u m at o i d e
mentos que se utilizan en el tratamiento de la artritis – Síndrome de Sjögren (queratoconjuntivitis seca)

reumatoide pueden afectar los ojos; los glucocorticoides – Epiescleritis
pueden causar cataratas y glaucoma y los antimaláricos, – Escleritis (anterior y posterior)
retinopatía.35 – Esclerouveítis
– Alteraciones de la córnea
M a nifestaciones r ena les – Queratitis ulcerativa periférica
Las manifestaciones renales en la artritis reumatoide – Úlceras centrales
se clasifican como primarias, cuando se relacionan con la
actividad de la enfermedad, o secundarias, cuando son el
resultado de los efectos tóxicos de los fármacos utilizados
para el control de la enfermedad (tabla 41.3).36-39 Ta b l a 41. 3 . M a n i f e s tac i o n e s r e n a l e s
En un estudio de 110 pacientes con artritis reuma- e n l a a r t r i t i s r e u m at o i d e
toide, en quienes se practicó biopsia renal, la glomeru- Compromiso primario
lonefritis mesangial fue la más común (n=40), mientras - Amiloidosis

la amiloidosis (n=33) fue el hallazgo más frecuente entre - Glomerulonefritis (proliferativa, rápidamente
los pacientes con síndrome nefrótico.40 progresiva, mesangial y membranosa)
- Vasculitis
M a nifestaciones - Disfunción tubular
neurológic a s Com promiso secundario
La artritis reumatoide puede comprometer tanto el - Antiinflamatorios no esteroideos, azatioprina

sistema nervioso periférico como el central. Los síndro- (nefritis intersticial aguda y otras)
mes ocasionados por compresión nerviosa son más fre- - Sales de oro, penicilamina (glomerulonefritis membranosa, hematuria)
cuentes y se correlacionan con el grado y la gravedad de - Metotrexate (disminución de la filtración glomerular)
la sinovitis local. Estos síndromes se presentan porque - Ciclosporina
el nervio es comprimido contra una estructura fija por
la sinovial inflamada. Los nervios comprometidos con
mayor frecuencia son el mediano en la muñeca (síndro- neurológico progresivo, el manejo conservador es razo-
me del túnel del carpo) y en el codo, y el tibial posterior nable. El dolor de cuello, la cefalea y la limitación del
(síndrome del túnel del tarso). El diagnóstico se hace por movimiento cervical se pueden tratar con medicamentos
los síntomas clínicos y los hallazgos neurológicos. El tra- y terapia física. Si bien los collares suaves, rígidos o Fila-
tamiento local con glucocorticoides puede ser efectivo, delfia se recomiendan para aliviar el dolor y mejorar el
pero el quirúrgico ha demostrado mayor efectividad. soporte y la estabilidad, no han demostrado su efectividad
Otras manifestaciones periféricas son la neuropatía en la prevención de la progresión del daño neurológico. El
periférica sensorial, o sensitivomotora, y la mononeuri- tratamiento quirúrgico está indicado en algunos casos.
tis múltiple como consecuencia de vasculitis de la vasa
nervorum.41 Va s c u l i t i s
La mielopatía cervical, debida a subluxación atlan- El compromiso de los vasos es similar, en distribución
toaxoidea, es otro fenómeno compresivo y se correlaciona y patología, al de la poliarteritis, pero la afección renal es
con enfermedad grave de larga evolución. Se debe a ero- rara. Las lesiones tempranas muestran necrosis fibrinoide
sión de la apófisis odontoides o del ligamento transverso de las paredes de los vasos y un infiltrado celular infla-
de C1. Existen tres tipos de subluxación: la atlantoaxoidea matorio. En las formas crónicas, se observa fibrosis de la
anterior y posterior, la vertical y la lateral. El diagnóstico pared de los vasos, oclusión y revascularización.
se hace con base en las manifestaciones clínicas y, prin- La presentación varía desde una forma relativamen-
cipalmente, mediante un estudio radiológico adecuado, te benigna, cuando compromete solo la piel, hasta un
que incluye proyecciones en hiperflexión e hiperexten- compromiso multiorgánico que compromete la vida del
sión, como se describe en los capítulos 21 y 37 de este paciente. La vasculitis subclínica es relativamente común
texto. La resonancia magnética puede ser necesaria en en pacientes seropositivos y se han demostrado depósitos
algunos casos. inmunes en la piel no comprometida y en las glándulas
El tratamiento apropiado del compromiso cervical en salivares.
la artritis reumatoide no está claramente definido, pero, En los pacientes con vasculitis reumatoide, en el mo-
en ausencia de signos de compresión medular o déficit mento de su presentación, es muy frecuente encontrar
[484]
otras manifestaciones extraarticulares como pericardi- El tratamiento de la vasculitis reumatoide es indi-
tis, pleuritis, nódulos subcutáneos, síndrome de Sjögren, vidual y, con frecuencia, es diferente al de la sinovitis
bronquiolitis obliterante y miocarditis 42-45; si bien la reumatoide.42
vasculitis es infrecuente, cuando ocurre se presenta en La vasculitis reumatoide en sus formas limitadas pue-
pacientes con más de diez años de enfermedad, princi- de responder con el control adecuado de la enfermedad, el
palmente en hombres. manejo local de las úlceras, la reducción del trauma local,
Por lo general, los pacientes con infartos en los plie- la suspensión del tabaco o la introducción de un nuevo
gues de las uñas y úlceras en las piernas (figura 41.9) no DMARD en el esquema de manejo de paciente.
presentan compromiso articular generalizado y, de igual La opción terapéutica para el manejo de las formas
forma, ocurre con la neuropatía distal sensorial. refractarias es la combinación de dosis altas de glucocor-
Por el contrario, la aparición de infartos digitales ticoides con inmunosupresores.46 Los más usados son la
(figura 41.10) y de neuropatía motora y sensitiva indica azatioprina y la ciclofosfamida. Esta última, en forma de
enfermedad arterial progresiva, mal pronóstico y proba- bolos endovenosos en combinación con glucocorticoides,
bilidad de compromiso mesénterico, coronario y cerebral. es de utilidad en muchos casos.
Estos hallazgos son más frecuentes en personas de edad, La plasmaféresis se ha utilizado en algunos pacien-
en pacientes que suspenden bruscamente la terapia con tes, pero por falta de estudios controlados, no es muy
glucocorticoides o en asociación con aterosclerosis. utilizada.
Si bien los pacientes con vasculitis reumatoide usual- La terapia biológica anti-TNF se ha utilizado en algu-
mente tienen títulos altos de factor reumatoide, anti- nos casos y es posible que esta modalidad terapéutica sea
cuerpos antinucleares positivos, anemia, aumento de más usada en el futuro.
la velocidad de sedimentación globular, trombocitosis, La vasculitis reumatoide puede presentarse en diver-
disminución del complemento sérico, crioglobulinas y sas formas, como:
complejos inmunes, el estudio anatomopatológico es in- a. Arteritis digital (desde hemorragia en astillas hasta
dispensable para hacer el diagnóstico.44,45 la gangrena)
F i g u r a 4 1 . 1 0 . Infartos
digitales en un paciente
Figura 41.9. Úlceras vasculíticas en las piernas de un

paciente con artritis reumatoide.
[485]
artritis reumatoide
b. Ulceración cutánea Am i l o i d o s i s
1. maleolar La amiloidosis puede ser primaria, asociada con
2. no maleolar mieloma y alteraciones relacionadas, o secundaria a la
3. pioderma gangrenoso artritis reumatoide. Es el resultado de una inflamación
c. Púrpura palpable (vasculitis leucocitoclástica) activa de larga data. Virtualmente, cualquier órgano pue-
d. Neuropatía periférica de estar comprometido pero afecta, principalmente, al
1. mononeuritis múltiple riñón, donde se manifiesta por proteinuria en el 70% de
e. Miopatía los pacientes. Los niveles de proteína sérica amiloide A
f. Arteritis visceral (corazón, pulmón, intestino, ri- están elevados.47
ñón, hígado, bazo, páncreas, ganglios linfáticos, La presencia de amiloidosis secundaria en pacientes
testículos) con artritis reumatoide es signo de mal pronóstico y ocu-
g. Vasculitis del sistema nervioso central rre en 0,7% a 5,8% de los casos. El diagnóstico se confirma
1. encefalopatía aguda o subaguda con biopsia. No existe un tratamiento satisfactorio.
2. simula una esclerosis múltiple
3. simula una masa que ocupa espacio
[486]
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3. * Scoot Dg, Bacon PA, Elliott PJ, Tribe
[488]
42
tr ata miento
Mario Díaz Cortes
Javier Molina L.
Introducción para la evaluación de la progresión de la enfermedad y

En el tratamiento de la artritis reumatoide es muy de la eficacia de las diferentes terapias.12
importante hacer el diagnóstico precoz e iniciar un ma- El método de Sharp/van der Heidje evalúa las articula-
nejo multidisciplinario dirigido por el reumatólogo; se ciones metatarsofalángicas, las manos y las muñecas con
requiere, además, la activa participación del paciente. Se una gradación de 0 a 5 para las erosiones en las manos y
deben tener en cuenta los siguientes objetivos: prevenir o de 0 a 10 para los de los pies (figura 42.1).13, 14
controlar la progresión del deterioro estructural articu- Cuando una paciente mayor de 40 años consulta por
lar, evitar o minimizar la discapacidad, aliviar el dolor, poliartritis de pequeñas y grandes articulaciones, rigidez
mejorar la calidad de vida y, en el mejor escenario, lograr matinal de una hora o más y el factor reumatoide está
la remisión de la enfermedad, lo cual sólo se logra en un presente, las dificultades diagnósticas son pocas. Sin em-
reducido número de casos (tabla 42.1).1,2 En la evaluación bargo, en pacientes con artritis temprana, de menos de
del paciente es crucial determinar el grado de actividad tres años de evolución, sólo el 38% cumplen los criterios
y los estadios anatómico, funcional y radiológico con el del American College of Rheumatology en el primer año
fin de iniciar el tratamiento apropiado y determinar el de seguimiento y 66% a los cinco años.
pronóstico de la enfermedad. Esto dificulta el diagnóstico temprano, en algunos
Para evaluar la actividad existen varios instrumen- pacientes, principalmente cuando el médico no tiene ex-
tos de medición validados; los más utilizados son el del periencia en esta patología.
American College of Rheumatology 20 (tabla 42.2) y el Como los criterios del American College of Rheuma-
de la Liga Europea contra el Reumatismo, DAS (Disease tology son clasificatorios y se establecieron a partir de
Activity Score) (tabla 42.3). El del American College of una cohorte de pacientes con evolución promedio de 7,7
Rheumatology 20, 50, 70 es más útil para evaluar la res- años, de los cuales se tomaron las características clínicas,
puesta terapéutica. 3-5 serológicas, imaginológicas más preponderantes, no son
Los instrumentos de evaluación funcional se dividen útiles para diferenciar la artritis reumatoide de otras en-
en específicos de la enfermedad y no específicos 6,7; a los tidades ni para hacer un diagnóstico temprano.15,16
primeros pertenecen el HAQ (Health Assessment Ques- Si bien diversos investigadores han propuesto elaborar
tionnaire) 8,9 y el AIMS (Arthritis Impact Measurement criterios diagnósticos para la denominada artritis reu-
Scale); estos instrumentos se correlacionan con variables matoide temprana, hasta el momento esta sugerencia no
de actividad y compromiso estructural de la enfermedad. ha sido aceptada y más bien el esfuerzo se ha centrado
A los no específicos pertenece el SF-36 (Short Form-36 en buscar factores de tipo pronóstico para predecir el
Health Survey Questionnaire). Cardiel, en Latinoamé- desenlace de la enfermedad y planear un mejor trata-
rica, fue el pionero en validar y adaptar el HAQ y el miento.17
AIMS.10, 11 Estos factores determinan cómo puede ser la evalua-
La evaluación radiográfica, que evalúa el daño estruc- ción del paciente con artritis reumatoide, principalmente,
tural, se determina por medio de radiografías simples cuando se tiene la oportunidad de observarlo en la fase
de manos y pies que son las herramientas más utilizadas temprana de la enfermedad, fundamentalmente en rela-
[489]
artritis reumatoide
Ta b l a 4 2 .1. C r i t e r i o s p r o p u e s t o s pa r a l a r e m i s i ó n c l í n i c a d e l a a r t r i t i s r e u m at o i d e 2
Se deben reunir, por lo menos, cinco o más de los siguientes criterios durante dos meses consecutivos
1. Rigidez matutina cuya duración no exceda de 15 minutos
2. Ausencia de fatiga
3. Ausencia de dolor articular (por historia)
4. Ausencia de dolor articular a la presión o al movimiento
5. Ausencia de inflamación en las articulaciones o vainas tendinosas
6. Velocidad de sedimentación globular (por el método de Westergren) menor de 30 mm por hora en mujeres y 20 mm por hora en varones
Ta b l a 4 2 . 2 . D e f i n i c i ó n d e m e j o r í a e n l a a r t r i t i s r e u m at o i d e s e g ú n e l Am e r i c a n C o l l e g e o f R h e u m at o l o g y ( ACR 2 0 )
Medición de la actividad Mejoría >20% del número de articulaciones dolorosas

Mejoría >20% del número de articulaciones inflamadas
Mejoría >20% en tres de los cinco siguientes puntos:
• evaluación de dolor por el paciente
• evaluación global por el médico
• evaluación global por el paciente
• autoevaluación de la incapacidad por el paciente
• niveles reactantes de fase aguda
Método de evaluación
1. Cuenta de articulaciones dolorosas Número de articulaciones dolorosas, evaluación de 28 o más articulaciones
2. Cuenta de articulaciones inflamadas Número de articulaciones inflamadas, evaluación de 28 o más articulaciones
3.Evaluación de dolor por el paciente Una escala visual análoga horizontal (10 cm) o una escala de evaluación de Likert del nivel
actual del dolor del paciente
4. Evaluación global del paciente de la Evaluación del paciente de la actividad de la artritis. Un método aceptable para determinarla
actividad de la enfermedad es el mencionado por AIMS: “Considerando todas las maneras en que le afecta la artritis,
marque con una “X” en la escala ¿hasta qué punto se encuentra bien?” Debe proporcionarse una
escala visual análoga horizontal (por lo regular, de 10 cm). También es aceptable la respuesta en
una escala de Likert
5. Evaluación global del médico de la actividad Una escala visual análoga horizontal (10 cm) o una escala tipo Likert para medir la evaluación
de la enfermedad del médico de la actividad actual de la enfermedad del paciente
6. Evaluación del paciente de la función física Es aceptable cualquier instrumento de autoevaluación que haya sido validado
Que sea confiable, sensible al cambio en estudios de artritis reumatoide
7. Determinación de reactantes de fase aguda Determinación de la velocidad de sedimentación globular por el método de Westergren
o niveles de proteína C reactiva
Felson DT, Anderson JJ, Boers M et al. American College of Rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;38:727-35.
Ta b l a 4 2 . 3 . I n s t r u m e n t o d e m e d i c i ó n d e ac t i v i da d DAS 2 8 ( M o d i f i e d D i s e a s e Ac t i v i t y S c o r e )
Incluye:
– Recuento de 28 articulaciones dolorosas posibles (ADP)
– Recuento de 28 articulaciones inflamadas posibles (AIP)
– Velocidad de sedimentación globular (VSG)
– Evaluación global de actividad (paciente) (utilizando escala visual de 100 mm) (EVA)
Fórmula: 0,56 x √ (28 ADP) + 0,28 x √ (28 AIP) + 0,7 (In ESG) + 0,014 x (EVA)
ción con la persistencia del proceso inflamatorio, erosio- concepto de la ventana de oportunidad que se define como
nes articulares y discapacidad.18 Los principales factores el periodo de tiempo evolutivo de la enfermedad cuando
incluyen altos títulos del factor reumatoide, junto con el el resultado obtenido por la intervención terapéutica es
anticuerpo contra el péptido citrulinado cíclico19, la PCR mejor y se logra inducir remisión e incluso “curación”; esto
elevada, la presencia del epítope compartido o HDL DR4 y se obtiene estableciendo un tratamiento oportuno.24,25
los deterioros funcional, anatómico y radiológico.20-23 En Por tanto, algunos investigadores consideran la artritis
el manejo de la artritis reumatoide es muy importante el reumatoide temprana una urgencia médica.
[490]
Tratamiento
Figura 42.1. Método de Sharp/van der Heijde para evaluación radiológica en artritis reumatoide.
En color azul: Articulaciones evaluadas para determinar compromiso del espacio articular. Gradación, según la gravedad, de 0 a 4
En color rojo: Articulaciones evaluadas para determinar compromiso erosivo. Gradación, según la gravedad, de 0 a 10
Tomado y modificado de: van der Heijde, D. How to read radiographs according to the Sharp/van der Heijde method. J Rheumatol 1999;26:743-5.
En los últimos 15 años, ha habido cambios importan- glucocorticoides y agentes modificadores del curso de la
tes en el tratamiento de la artritis reumatoide; es indivi- enfermedad incluyendo los productos biológicos.
dualizado y se debe iniciar precozmente, en lo posible, A continuación se describen sus principales caracte-
antes de tres meses.26,27 Se divide en tratamiento no far- rísticas y forma de utilizarlos; se recomienda consultar
macológico y farmacológico. la sección IV de este libro.
Tr ata miento no Antiinflamatorios no esteroideos

fa r m acológico Si bien los antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
El tratamiento no farmacológico se inicia con la son útiles en el manejo del dolor y la inflamación y,
adecuada educación del paciente y, en ocasiones, de sus usualmente, son los agentes que se prescriben primero,
familiares sobre todos los aspectos de la enfermedad, con el advenimiento de medicamentos modificadores
incluido su curso, posible etiología, riesgo de daño arti- del curso de la enfermedad de comienzo de acción más
cular, pérdida de la función, formas de tratamiento y sus rápido, efectivos y seguros, el tiempo de utilización, la
posibles efectos adversos; esto se debe complementar con dosis y los efectos indeseables de los AINE, se reducen
trabajadores sociales u otro personal, pero siempre con notablemente.
la supervisión del reumatólogo. Es importante tener en cuenta que si en un periodo
Con relación a este tópico, existen las guías de manejo de 2 a 3 semanas no se logra una respuesta satisfactoria
del American College of Rheumatology que recomiendan con un AINE, se debe cambiar por otro aun de su misma
el apoyo psicológico, puesto que en la artritis reumatoide, familia y esto se debe hacer de acuerdo a la experiencia
como entidad crónica, los pacientes suelen deprimirse y, del médico. Los COX-2 selectivos tienen menos efectos
por tanto, necesitan cuidado especializado. Es importante secundarios gastrointestinales respecto a los antiinflama-
proporcionar al paciente todo el soporte de rehabilitación torios no esteroideos no selectivos, pero no han demos-
necesario para aliviar el dolor, y evitar o disminuir la trado mayor eficacia antiinflamatoria.29,30 Los pacientes
discapacidad mediante la terapia física y ocupacional; es con artritis reumatoide tienen mayor riesgo de presentar
esencial el balance entre el reposo y el ejercicio.28 Igual- efectos secundarios con estos medicamentos.
mente se debe asesorar al paciente en la consecución de Los factores de riesgo para el uso de un AINE (incluida
aditamentos para el hogar para disminuir riesgos de le- la aspirina) son edad avanzada, historia de úlcera péptica,
siones articulares. También se deben discutir los aspec- (con o sin infección por Helicobacter pylori), uso conco-
tos de la nutrición y las probabilidades de tratamiento mitante de glucocorticoides o anticoagulantes, embarazo,
quirúrgico (ver capítulos 35 y 37). altas dosis de antiinflamatorios no esteroideos o el uso
simultáneo de varios AINE y morbilidad asociada. En
Tr ata miento un paciente con estos riesgos se recomienda, en vez de un
fa r m acológico AINE no selectivo, utilizar glucocorticoides a bajas dosis o
En general, existen medicamentos para controlar un COX-2 selectivo, asociados con agentes gastroprotecto-
los síntomas, a saber, antiinflamatorios no esteroideos y res; los más efectivos, en la reducción del riesgo de úlcera,
[491]
artritis reumatoide
incluyen los bloqueadores H2, los inhibidores de la bomba tionar que las dosis terapéuticas en los estudios no se
de protones y los análogos de las prostaglandinas. aplican en la práctica clínica; actualmente es difícil que
Dos grandes estudios, al comparar COX-2 selecti- un paciente con artritis reumatoide tome antiinflamato-
vos con antiinflamatorios no esteroideos no selectivos, rios no esteroides o COX-2 selectivo todos dos días du-
demuestran que los primeros –principalmente, el cele- rante más de 9 meses y menos aún a una dosis de 50 mg
coxib y el rofecoxib- tienen un mejor perfil de seguridad de rofecoxib o la equivalente de otro antiinflamatorio no
gastrointestinal porque reducen la incidencia de úlcera esteroide. El parecoxib, utilizado para el manejo de dolor
duodenal.31,32 Con relación al riesgo de eventos cardio- agudo postoperatorio en pacientes con revascularización
vasculares, según el estudio realizado en el Instituto Na- miocárdica, demostró un riesgo relativo de 2 para eventos
cional de Cáncer de los Estados Unidos para la prevención serios cardiovasculares. Con excepción de los estudios
de adenomas en pacientes con poliposis recurrente del mencionados, en relación a los antiinflamatorios no es-
colon (APC trial), con el celecoxib la frecuencia de efectos teroideos no selectivos, no hay estudios que permitan
adversos cardiovasculares fue 2 a 3 veces superior al gru- evaluar este riesgo.31-33
po placebo, cuando en promedio, los pacientes llevaban Con base en los diferentes estudios, y no obstante al-
33 meses de tratamiento. gunas limitaciones, la FDA consideró que hay evidencia
Sin embargo, los resultados de este estudio no se con- de complicaciones cardiovasculares, accidente cerebro-
firmaron en otros estudios similares; la diferencia entre vascular y muerte, con el uso de los COX-2 selectivos. La
ellos, al parecer radica en la dosificación. No obstante, no empresa farmacéutica multinacional MSD decidió reti-
es claro si este factor es realmente trascendental.33 Otro rar del mercado su medicamento Vioxx (rofecoxib) en
estudio similar, controlado con placebo en pacientes con septiembre de 2004. También, la FDA le sugirió a Pfizer,
Alzheimer (ADAPT), tampoco encontró incremento del en abril de 2005, el retiro del Bextra (parecoxib/valde-
riesgo. El único estudio (CLASS), a largo plazo, que com- coxib) y recomendó que, no obstante la larga trayectoria
para el celecoxib con otro antiinflamatorio no esteroideo y utilización de los AINE tradicionales, hasta que no se
no selectivo (ibuprofén) no demostró diferencias entre lleven a cabo estudios específicos, tanto éstos como los
los dos medicamentos en relación a infarto del miocar- COX-2 selectivos pueden presentar efectos adversos car-
dio.31 Con relación al rofecoxib, la presencia de eventos diovasculares.
cardiovasculares se basa en los resultados del estudio
relacionado con la prevención de pólipos (APPROVE Glucocorticoides
trial) en el cual 25 mg de rofecoxib se compararon con Existe evidencia que los glucocorticoides, a corto pla-
placebo; se encontró un riesgo relativo de 2 en el grupo de zo, son efectivos para disminuir la actividad de la artritis
rofecoxib, para eventos cardiovasculares, después de 18 reumatoide; mejoran la inflamación, la rigidez, la fatiga y
meses de tratamiento; sin embargo, dos estudios placebo el apetito; además, reducen los niveles de los reactantes de
controlados en enfermedad de Azheimer, no mostraron fase aguda y aumentan las cifras de hemoglobina.34,35
diferencias con el placebo. Respecto a su efectividad, a largo plazo, para dete-
El estudio VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research) com- ner el daño articular, la evidencia reciente confirma los
paró el rofecoxib, 50 mg una vez al día, con el naproxeno; hallazgos del estudio realizado por el Medical Research
se encontró un riesgo relativo cercano a 2 para muerte, Council of Great Britain que demostró que los pacientes
infarto del miocardio y accidente cerebrovascular, después con artritis reumatoide que recibieron dosis diaria pro-
de cuatro meses de tratamiento. 32 En el caso específico del medio 13,6 mg de prednisolona en el primer año y 10
estudio VIGOR, con el fin de analizar los resultados, se mg en el segundo y tercer año, lograron mejor control
analizaron muchos factores desde los fisiopatológicos rela- de la inflamación y mostraron menor daño articular que
cionados con el incremento de los niveles de tromboxano los que recibieron aspirina. Por motivos no claramente
A2 y la disminución en la producción de prostaciclina, establecidos, los resultados de este estudio se ignoraron
hasta los metodológicos y clínicos relacionados con la no por más de 40 años, y se creyó que si bien estos agentes
utilización de ácido acetilsalicílico en el grupo de ries- controlaban la inflamación, no modificaban la progresión
go. Los eventos cardiovasculares totales, a los 9 meses de de la enfermedad.36
tratamiento, fueron 35 en el grupo del rofecoxib y 18 en Posteriormente, utilizando dosis más bajas de predni-
el grupo del naproxén (RR=1,9); los casos de infarto del solona (7,5 mg diarios) y empleando el método de Larsen
miocardio fueron 20 y 4, respectivamente (RR=5). Proba- para evaluar el compromiso radiológico se corroboran los
blemente, el efecto antiagregante del ácido acetilsalicílico hallazgos del estudio británico.37,38 Más tarde, el estudio
podría haber reducido el número de eventos. COBRA demostró la eficacia de la prednisolona, a dosis
La decisión sobre el retiro del rofecoxib sigue origi- altas, para inducir el rápido control de la inflamación y
nando debate y publicaciones; también nos lleva a cues- su efecto benéfico se mantiene a largo plazo (5 años). En
[492]
Tratamiento
la artritis reumatoide temprana, dosis de 10 mg diarios La respuesta clínica se presenta 3 a 6 semanas después
de prednisolona, como monoterapia, tienen una reper- de alcanzar los niveles terapéuticos pero, a veces, se re-
cución favorable en la evolución del daño articular, en tarda hasta cuatro meses.
seguimiento a dos años. Hay evidencia de que reduce la progresión del daño
Sin embargo, tres estudios diferentes con dosis me- estructural articular y algunos estudios han demostrado
nores de 5 mg al día no demostraron resultados simi- que el metotrexate es igualmente efectivo que la lefluno-
lares. Debido a sus posibles efectos secundarios como mida.45,46. Es recomendable no ingerir alcohol cuando
osteoporosis, infecciones e incremento potencial, no se emplea este medicamento porque se incrementa la
comprobado, de riesgo cardiovascular, se recomienda toxicidad hepática.
no utilizarlos como monoterapia y, además, emplear me- La supresión de la actividad de la enfermedad des-
didas para prevenir la pérdida ósea. No hay reglas sobre aparece cuatro semanas después del retiro del medica-
cómo usar estos agentes en la artritis reumatoide pero, mento pero su acción terapéutica se recobra al mes de
como norma general, no se debe exceder de 10 mg de reiniciarlo.
prednisona o su equivalente al día, en hombres, y 7,5 mg Los principales efectos adversos son: estomatitis, náu-
en mujeres, combinada con otros agentes y cuando no se seas, anorexia, alopecia, diarrea, neumonitis y alteración,
ha logrado buena respuesta con los DMARD. En dosis por lo general, transitoria de las pruebas de función hepá-
altas se requieren en presencia de vasculitis, mononeuritis tica. Muchos de estos efectos secundarios se minimizan
y, a veces, en ciertas complicaciones cardiopulmonares. con la administración diaria de ácido fólico (1 a 2 mg)
También, en casos bien seleccionados y cuando se ha o administrando el medicamento por vía subcutánea o
descartado infección, las inyecciones intraarticulares de intramuscular.47
glucocorticoides son de utilidad. Los nódulos reumatoides pueden aparecer o aumentar
El American College of Rheumatology recomienda que con el uso de metotrexate; al parecer, la hidroxicloroquina
todos los pacientes que reciben glucocorticoides deben puede mejorar este efecto adverso.48
recibir calcio y vitamina D y cuando se requieren do- Cuando se usa este medicamento se debe hacer mo-
sis superiores a 5 mg diarios de prednisolona, durante nitoreo de la función hepática mensualmente durante los
tres o más meses, se deben administrar bifosfonatos39; primeros 6 meses y, luego, cada 2 meses; la elevación per-
también, se recomienda utilizar la dosis efectiva mínima sistente de las aminotransferasas (más de 3 veces) amerita
de glucocorticoides y, en lo posible, asociados a agentes el retiro del medicamento.
modificadores.38 En pacientes con función hepática normal, sin uso
de alcohol y serología negativa para las hepatitis B y C,
Medicamentos modificadores del aun con varios años de tratamiento con metotrexate,
curso de la artritis reumatoide no se requiere biopsia hepática; es necesaria cuando las
Se denominan medicamentos modificadores de la en- pruebas hepáticas están alteradas y hay disminución de
fermedad o DMARD (Disease Modifying Antirheumatic la albúmina sérica.49,50
Drugs) los agentes convencionales o biológicos que dismi- Leflunomida. Es un agente sintético de eficacia similar
nuyen o detienen la progresión de la enfermedad cuando al metotrexate y la sulfasalazina; se usa en artritis reu-
se utilizan como monoterapia o en combinación.40,41 Los matoide para mejorar los signos y los síntomas y retardar
principales son el metotrexate, la leflunomida, la hidroxi- el daño articular o como alternativa o combinado con el
cloroquina, la sulfasalazina, las sales de oro, la D-penici- metotrexate u otros agentes en casos de artritis refracta-
lamina, la azatioprina y la ciclosporina; todos tienen en ria.51-53 La dosis es de 10 a 20 mg/día, iniciando con una
común el inicio de acción lento, manejo especializado y dosis de carga de 100 mg/día, durante los 3 primeros días
mecanismo de acción no muy bien dilucidado. (a veces, esto se puede abolir). La terapia de mantenimien-
Metotrexate. Varios estudios han demostrado que el to, con el fin de evitar efectos adversos puede ser de 10
metotrexate es el agente modificador más utilizado (la mg/día ó 20 mg interdiarios.
primera opción para la mayoría de los reumatólogos) y No se recomienda su uso cuando existe deterioro de
bastante eficaz en el tratamiento de la artritis reumatoide la función renal y está contraindicada en el embarazo y
activa aunque rara vez induce remisión total.42-44 durante la lactancia. Se requieren 2 años, aproximada-
La dosis inicial recomendada es 7,5 mg (3 tabletas) mente, sin medicamento antes de la concepción; si esto
tomadas juntas cada semana y, como la respuesta es va- no se llevó a cabo, se debe hacer un procedimiento de
riable, si es necesario, hacer incrementos mensuales (2,5 lavado con 8 g, tres veces al día, de colestiramina durante
mg por semana) hasta lograr el control de la inflamación 11 días.
o la aparición de efectos adversos, por lo general, hasta Los efectos adversos son similares a los ocasionados
15 o 20 mg semanales. por el metotrexate, principalmente, diarrea y, con menor
[493]
artritis reumatoide
frecuencia, alopecia y elevación transitoria de las pruebas américa, principalmente, como monoterapia en la artritis
de función hepática. reumatoide moderada o en forma combinada con otros
En general, y con base en los diferentes estudios, la agentes como el metotrexate o la hidroxicloroquina. Ha
leflunomida es mejor que el placebo y similar al meto- demostrado ser igualmente efectiva a la leflunomida al
trexate. 46,53 Por tanto, y principalmente por costos, se reducir los signos y los síntomas de la enfermedad y dis-
aconseja utilizar leflunomida en pacientes que tienen minuir la progresión del daño articular. 59,60 También,
respuesta parcial o presentan intolerancia con el meto- tiene un efecto similar al metotrexate pero superior a la
trexate. hidroxicloroquina.61
Hidroxicloroquina. El fosfato de cloroquina y el sulfa- Su acción es de inicio más rápido que la hidroxicloro-
to de hidroxicloroquina son 4-aminoquinolonas. Existen quina, usualmente 3 a 6 semanas después de las primeras
muchos estudios que demuestran la efectividad de estos dosis. Se ha demostrado mejoría clínica y de laboratorio
agentes en el tratamiento de la artritis reumatoide, prin- sostenida durante 5 a 10 años.
cipalmente, en casos moderados, como monoterapia, o La dosis inicial es 0,5 g/día con incrementos semanales
asociados con otros medicamentos en forma de terapia hasta 2 g/día y, ocasionalmente, 3 g/día.
combinada puesto que tienen un efecto aditivo cuando Se puede usar en el embarazo pero se debe tener pre-
se usan con metotrexate o sulfasalazina.54-56 caución durante la lactancia. En los hombres, si bien, no
La dosis recomendada es 250 mg/día de cloroquina afecta la fertilidad, puede ocasionar oligoespermia y tras-
o 400 mg/día de hidroxicloroquina que se puede reducir tornos en la movilidad de los espermatozoides.
a 200 mg/día cuando se ha logrado el efecto terapéuti- Los efectos adversos más comunes que, por fortuna,
co. Con dosis de 4 mg/kg al día de cloroquina y de 6,5 son poco frecuentes (10%) son: leucopenia, trombocitope-
mg/kg al día de hidroxicloroquina se disminuyen con- nia, erupción cutánea, fotosensibilidad, cefalea, náuseas,
siderablemente los efectos adversos, principalmente, los vómito y dispepsia. También se puede presentar mielosu-
oculares. presión o anemia hemolítica en individuos con deficiencia
Su efecto es lento y para alcanzar niveles estables en de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
el plasma, usualmente, se necesitan 3 a 4 meses y, a veces, Como las reacciones adversas suelen ocurrir tempra-
hasta 6 a 9 meses. no (6 primeros meses), el monitoreo, con hemograma
La hidroxicloroquina es tan efectiva como la sulfa- completo con eritrosedimentación y recuento de pla-
salazina; se puede usar en el embarazo pero no existe quetas y pruebas de función hepática, debe ser intenso,
evidencia sobre su beneficio en la disminución en la pro- inicialmente cada mes y, luego, cada 3 meses.
gresión del daño articular; por tanto, no se recomienda Otros medicamentos modificadores de la enfermedad.
como monoterapia en pacientes con artritis reumatoide Si bien las sales de oro, la D-penicilamina, la azatioprina
activa o enfermedad progresiva. y, con menor frecuencia, la ciclosporina fueron medica-
Aunque, en general, es un medicamento bien to- mentos muy utilizados en el pasado para el tratamiento
lerado, los principales efectos adversos son de tipo de la artritis reumatoide, en la actualidad, rara vez, son
gastrointestinal -se recomienda administrarla con los considerados como agentes de primera línea. Se usan
alimentos-; los más comunes son dermatitis maculo- cuando otras modalidades terapéuticas por carencia de
papular, mareo, cefalea, miopatía, hiperpigmentación efectividad o toxicidad, han fracasado o, también, oca-
en áreas fotoexpuestas y, principalmente, la retinopatía sionalmente, como terapia combinada.
que es mucho menos frecuente con la hidroxicloroquina Las sales de oro, aunque efectivas aun en la dismi-
(pocos pacientes se han informado en la literatura mé- nución del daño articular, por el costo, buen número de
dica); 57 como la retinopatía puede ocurrir en ausencia efectos adversos y excesivo monitoreo han sido reempla-
de síntomas oculares, se recomienda evaluación oftal- zados por los nuevos agentes. 62 Se administran en dosis
mológica especializada cada 6-12 meses, principalmente de 50 mg semanales por vía intramuscular comenzando
con el uso de la cloroquina, posiblemente el antimalárico con dosis más bajas, hasta completar 1 a 1,5 g y, luego,
más utilizado en Latinoamérica debido a los problemas continuar con dosis de mantenimiento de 50 mg cada 1 a
económicos. Sin embargo, con la detección temprana, 2 semanas por tiempo indefinido. La administración oral
el proceso puede ser reversible, tardíamente suele oca- es menos efectiva y con frecuencia ocasiona diarrea.
sionar ceguera. La D-penicilamina también ha sido suplantada, la
En general, la hidroxicloroquina es menos tóxica pero dosis oscila entre 250 mg hasta 750 mg/día; sin embar-
quizá un poco menos efectiva que la cloroquina.58 go, efectos adversos como proteinuria o enfermedades
Sulfasalazina. La parte activa de la molécula es la autoinmunes son importantes.
sulfapiridina no el ácido 5-aminosalicílico; fue sinteti- La azatioprina en dosis de 1,5 a 2,5 mg/kg al día, sola
zada en 1942. Se utiliza más en Europa que en Latino- o en combinación, se ha usado en el tratamiento de la
[494]
Tratamiento
artritis reumatoide, principalmente, por su efecto aho- biológicos son anticuerpos monoclonales o receptores
rrador de glucocorticoides.63 Si bien tiene pocos efectos solubles de citocinas, con propiedades biológicas que
adversos, la neutropenia es el más frecuente. modifican los mecanismos inflamatorios de la artritis
La ciclosporina se usa muy poco por sus efectos se- reumatoide; se usan como monoterapia o terapia com-
cundarios, principalmente, hipertensión arterial e insu- binada.69-71
ficiencia renal. En Latinoamérica están disponibles el infliximab,
el etarnecept y el adalimubab y aunque difieren en su
Terapia combinada estructura, todos mejoran los signos y los síntomas y
En la terapia combinada se utilizan varios agentes mo- también disminuyen la progresión del daño articular en
dificadores del curso de la enfermedad con propiedades la mayoría de los pacientes con artritis reumatoide;72,73
aditivas y sinérgicas para incrementar su eficacia sin ries- sin embargo, ninguno induce la remisión completa de
gos de mayores efectos adversos. El entusiasmo por esta la enfermedad y, en general, se deben utilizar por tiem-
forma de terapia se ha incrementado en la última década po aun no definido, pues al suspenderlos es frecuente la
debido a los nuevos conocimientos, nuevos agentes tera- reaparición de los síntomas, en la mayoría de los casos,
péuticos y empleo de diferentes estrategias.59,64-66 pocas semanas después de retirar el medicamento.74
El metotrexate es el medicamento más usado en las Con cualquiera de ellos, aproximadamente, la mitad
diferentes combinaciones por su perfil de seguridad y de los pacientes logran una respuesta ACR 50 pero no se
efectividad en reducir la actividad de la enfermedad y sabe porqué algunos responden y otros no; en caso de
el daño articular. Una estrategia consiste en adicionar pobre respuesta con uno de ellos, se debe utilizar otro
un DMARD a un esquema previo de monoterapia para pues, a veces, ésta es una medida efectiva.
lograr un mejor control de la enfermedad; en otra, se Se utilizan principalmente en pacientes con respuesta
inician varios DMARD simultáneamente con gluco- insatisfactoria con los diferentes DMARD incluyendo
corticoides o sin ellos, principalmente cuando no se ha dosis plenas de metotrexate; también se usan en casos con
obtenido una respuesta adecuada con dosis máxima de enfermedad temprana con criterios de mal pronóstico. 73
metotrexate. No obstante, existen interrogantes sobre su efectividad
Un estudio demostró el beneficio clínico y en la pro- y seguridad a largo plazo y, además, el costo es una limi-
gresión del daño articular con terapia combinada incluso tante importante.
con altas dosis de prednisona que se retiró rápidamente, Infliximab. Es un anticuerpo monoclonal quiméri-
y metotrexate y sulfasalazina en pacientes con artritis co aprobado, en combinación con el metotrexate, para
reumatoide.59 el tratamiento de la artritis reumatoide moderada o
En otro estudio, en pacientes con artritis reumatoide grave. La mayor parte del anticuerpo es humano y una
temprana se demostró que la terapia combinada (meto- pequeña porción de la región Fab es de origen murino.
trexate-sulfasalazina-hidroxicloroquina-prednisona) es Se administra por infusión intravenosa, en dosis de 3
superior a la monoterapia (sulfasalazina) en el control mg/kg, iniciando a la semana 0, luego, a la semana 2 y 6
de la actividad de la enfermedad y en la progresión del y, posteriormente, cada 8 semanas; en ocasiones se puede
daño articular.67 incrementar la dosis a 5-6 mg/kg o disminuir el intervalo
En general, se recomienda no retrasar el inicio de la de las administraciones (6 semanas) para optimizar la
terapia modificadora de la enfermedad incluyendo las respuesta.75,76
diferentes combinaciones; se ha demostrado que los pri- Durante la infusión, algunas reacciones adversas como
meros cuatro meses son claves para tratar de lograr el náuseas y cefalea que ocurren en el 15% a 20% de los ca-
control de la enfermedad.68 sos, se controlan con la disminución de la velocidad de la
No obstante, en el uso difundido de la terapia combi- infusión y el uso de acetaminofén y antihistamínicos.
nada no está definido cuál combinación o estrategia es la Diversos estudios, inicialmente abiertos y, posterior-
mejor. Sin embargo, recientemente, se ha sugerido que la mente, ensayos clínicos aleatorizados, han demostrado
adición de un agente biológico a los DMARD convencio- la eficacia y seguridad de este medicamento con mejoría
nales, representa un avance importante en el tratamiento rápida y significativa de los signos y síntomas de la en-
de la artritis reumatoide. fermedad.77,78
En el estudio ATTRACT que incluyó 428 pacientes
Terapia biológica con artritis reumatoide refractaria con el uso de inflixi-
Debido al mejor entendimiento de la fisiopatología mab más metotrexate, en infusiones, cada 8 semanas, se
de la artritis reumatoide surgieron medicamentos blo- obtuvo, a las 56 semanas, un ACR 20 en el 42% al 59%
queadores de ciertas citocinas como el factor de necrosis de los casos, según la dosis de infliximab (3 a 10 mg/kg);
tumoral (TNF-α) o la interleucina 1 (IL-1). Los agentes ACR 50 en el 21 a 39% y un ACR 70 en el 15 a 20%.79
[495]
artritis reumatoide
Si bien este estudio demostró mejoría clínica de la en- equivalente. Existen otras alternativas como la lefluno-
fermedad con el infliximab, el resultado más relevante fue mida, la azatioprina o la ciclosporina.
la disminución en la progresión del daño articular.77,79 Si luego de 4 a 6 meses de terapia adecuada, con dosis
Etanercept. Es una proteína de fusión, producto de plenas de metotrexate, no se obtiene un resultado favo-
la unión de dos moléculas del receptor soluble para el rable (respuesta inferior a ACR 50), se deben considerar
TNF-α tipo II (p 75-TNFα) y una fracción Fc de una los anti-TNF y utilizar otros agentes biológicos como el
inmunoglobulina IgG humana. Se administra por vía rituximab en los no respondedores o que presentan efec-
subcutánea, por el propio paciente, en dosis de 25 mg dos tos adversos serios.73,76,79
veces por semana y, más recientemente, 50 mg adminis- Es importante tener en cuenta que siempre que se
trados en una dosis semanal.80,81 seleccione uno de estos agentes se debe tener precau-
Aproximadamente, el 40% de los pacientes presentan ción en no usarlos en pacientes con infecciones activas
lesiones, leves o moderadas, en el sitio de la inyección o infecciones crónicas recurrentes; además, actuar con
pero sólo el 1% de los casos tiene que suspender el me- prudencia en presencia de morbilidad asociada (falla
dicamento por esta razón, puesto que la mayoría de las cardíaca, diabetes mellitus, insuficiencia renal, uso de
lesiones se autolimitan en 3 a 5 días.82 glucocorticoides), principalmente por la predisposición
Varios estudios clínicos han demostrado su utilidad en a infecciones.
el tratamiento de la artritis reumatoide moderada o grave Los riesgos más importantes con el uso de estos agen-
y aun en la forma temprana de la enfermedad.73,83-84 tes son las infecciones y la malignidad.
Weinblat, en un estudio controlado, con asignación En los pacientes que reciben terapia anti-TNF, se ha
al azar al placebo de 6 meses de duración, utilizando 25 encontrado ligero incremento de infecciones menores
mg de etanercept subcutáneo dos veces por semana, en como bronquitis, faringitis, sinusitis e infección urina-
pacientes con artritis reumatode, encontró una respuesta ria.78 En algunos casos, infecciones serias como neumo-
ACR 20 en el 71% de los casos, ACR 50 en el 39% y ACR nía, pielonefritis e infección ósea y articular que pueden
70 en el 5% de los pacientes.85 ocurrir en el 6% al 20% de los casos.78,84
Adalimubab. Es el agente biológico anti-TNF-α más También, se pueden presentar infecciones por gér-
recientemente aprobado por la FDA. Es un anticuerpo menes oportunistas, como tuberculosis, por lo general,
monoclonal totalmente humano. Se administra por vía extrapulmonar en la mitad de los casos, candidiasis,
subcutánea, 40 mg cada 15 días y, a veces, cuando existe histoplasmosis, leishmaniasis o malaria.89
poca respuesta, cada semana.86,87 En relación al riesgo de malignidad, si bien no existen
Asociado al metotrexate, al igual que otros agentes pruebas concluyentes, existe un informe reciente sobre la
biológicos, se logra incrementar su respuesta y efectivi- ocurrencia de linfomas. 90 Igualmente, se ha demostrado
dad; ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de la una respuesta anticitocina; la incidencia de anticuerpos
artritis reumatoide.87,88 antinucleares oscila entre el 26% y el 49% de los casos que
En un estudio doble ciego-placebo-controlado de reciben infliximab (ADN nativo 8% a 10%); 11% a 15%
52 semanas de duración se encontró que el adalimubab de los pacientes con etarnecept (ADN nativo 3% a 15%) y
administrado por vía subcutánea en dosis de 20 mg 12,9 con adalimubad (ADN nativo 5,6%). Sin embargo, es
semanales o 40 mg cada 2 semanas, asociado con me- muy raro el lupus inducido por estos medicamentos.91
totrexate inhibe significativamente la progresión del Otros efectos adversos menos frecuentes son la apari-
daño estructural articular y, además, mejora los signos ción de esclerosis múltiple u otras formas de disfunción
y síntomas de la artritis reumatoide en pacientes pre- neurológica.
viamente tratados con metotrexate pero con respuesta
insatisfactoria.88 Otras alternativas terapéuticas
En consecuencia se puede concluir que, una vez esta- Aunque está aprobado, como monoterapia o terapia
blecido el diagnóstico de artritis reumatoide y analizado combinada con otros DMARD para el tratamiento de
los factores de riesgo que determinan un pronóstico no la artritis reumatoide, los resultados con anakinra son
favorable, se debe iniciar el tratamiento tan pronto como menores, quizá, por la dificultad del bloqueo de la IL-1 a
sea posible. Un abordaje apropiado, para muchos pacien- través de un antagonista del receptor y por su vida media
tes, y luego de seleccionar el tipo y el número de DMARD corta. En algunos casos se ha usado combinado con un
y la morbilidad asociada, es iniciar con un AINE en dosis anti-TNFα pero los resultados no han sido satisfactorios y
adecuada, 7,5 mg semanales de metotrexate con dosis se ha encontrado incremento en el número de infecciones.
escalonada hasta 15-20 mg semanales, hidroxicloroquina 92 La dosis es 100 mg/día por vía subcutánea.
o sulfazalazina (400 mg o 2-3 g/día, respectivamente) y, Basado en el papel de las células B en la perpetuación
en algunos casos, de 5 a 7,5 mg/ día de prednisona o un del proceso inflamatorio, la depleción de las células B
[496]
Tratamiento
CD20+ en el sinovio reumatoideo es una herramienta incluye la vacunación anual para la influenza y para
terapéutica importante. Por tanto, el rituximab que es el neumococo a intervalos apropiados. De ser posible,
un anticuerpo monoclonal quimérico, ha demostrado es prudente aplicar las vacunas antes de iniciar el tra-
ser útil en el tratamiento de algunos casos con artritis tamiento y si éstas son con virus vivos se deben hacer
reumatoide refractaria; la dosis más recomendada es 375 antes del inicio de los inmunosupresores. En la era del
mg/m2 de superficie cada semana, durante 4 semanas, manejo con medicamentos antifactor de necrosis tu-
93 recientemente se ha sugerido el esquema de 1g cada 2 moral se han incrementado los casos de tuberculosis
semanas, en dos dosis. principalmente en Latinoamérica donde la prevalencia
También se ha orientado el tratamiento hacia los lin- es alta (en promedio 44 casos por 100.000 habitantes,
focitos T; una proteína de fusión, denominada CTLA4Ig en Colombia, 26,2/100.000 en México, 23,6/100.000, en
(abatacept) que actúa previniendo la activación de estos España y mucho menor en Estados Unidos, 5,1/100.000).
linfocitos, ha demostrado utilidad clínica en la artritis Por lo anterior, se recomienda realizar una historia clíni-
reumatoide; con 10 mg/kg se obtuvieron los mejores ca indagando sobre síntomas que hagan sospechar esta
resultados en los instrumentos que evalúan calidad de infección en los pacientes candidatos a recibir este tipo
vida; también se ha utilizado en combinación con eta- de tratamiento; se debe tomar una radiografía de tórax
nercept.94 y una prueba de tuberculina, que se considera positiva
Debido a que en la artritis reumatoide ocurre activa- cuando la induración es de 5 mm.
ción de los osteoclastos durante el proceso erosivo, los En pacientes con tuberculosis latente, en Estados
medicamentos antirresortivos se están comenzando a Unidos, se recomienda iniciar isoniacida, 300 mg dia-
utilizar. Un estudio evaluó el etidronato, administrado rios, durante 9 meses y como esquema alternativo, ri-
en forma cíclica e intermitente, en pacientes con artritis fampicina 600 mg/día durante 4 meses. En otros países,
reumatoide activa que recibían medicamentos modifica- como Francia, se utiliza pirazinamida-rifampicina, pero
dores. Con la adición del etidronato se demostró menor como se asocia a mayor hepatotoxicidad, los expertos
progresión radiológica de la enfermedad, medida por el recomiendan que cada país o región ajuste sus protocolos
índice de Larsen, disminución de la resorción ósea me- de manejo de acuerdo al perfil epidemiológico individual.
dida por D-piridinolina urinaria y disminución en los Los factores que inciden en este incremento son variados
niveles de proteína C reactiva y de interleucina-6.95 e incluyen la prevalencia de la infección de cada país, el
mecanismo de acción en relación con la inhibición del
Mor bil ida d a soci a da TNF de membrana y, especialmente, la valoración del
que puede influir paciente antes de iniciar el manejo como se acaba de
decisiones ter a péu tic a s describir.96,97
El adecuado control del paciente debe incluir la mor- Los nuevos conceptos sobre la influencia que tiene la
bilidad asociada que se puede presentar en el momen- inflamación en el desarrollo de la placa de ateroma, ha
to de iniciar el tratamiento o posteriormente. Previo originado la hipótesis de que la artritis reumatoide activa
al uso de cualquiera de los agentes mencionados, hay es un factor de riesgo para la enfermedad coronaria; por
que tener en cuenta la presencia de trastornos hepáti- tanto, se recomienda controlar los factores que inciden en
cos o renales, el uso de alcohol principalmente cuando la aparición de la enfermedad coronaria, en todo paciente
se piensa utilizar metotrexate o leflunomida, infección con artritis reumatoide, principalmente el tabaquismo,
oculta principalmente tuberculosis o hepatitis, emba- que igualmente guarda relación con la actividad de la
razo y lactancia. El control de los procesos infecciosos enfermedad. 98
[497]
artritis reumatoide
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[500]
43
enfer medad
de still
del adulto
Andrés Quiceno
L a enfermedad de Still del adulto fue descrita ini-

cialmente por Bywaters en 1971. Es una entidad poco
como la IL-1b, la IL-6, el factor de necrosis tumoral alfa
(TNF-a) y el interferón gamma (IFNg), se encuentran
común, de etiología desconocida, cuyo diagnóstico se elevados, lo cual sugiere que pueden jugar un papel im-
basa en la combinación de hallazgos clínicos y de labo- portante en la etiología de la enfermedad; sin embargo,
ratorio.1 estas citocinas están frecuentemente elevadas en otras
enfermedades con manifestaciones inflamatorias sisté-
E p i d e mi o l o g í a micas como la sepsis, la artritis reumatoide y la artritis
La enfermedad ha sido descrita en todos los continen- reumatoide juvenil.10
tes y en todos los grupos raciales. Infortunadamente, sólo Kawashima encontró niveles de IL-18 significativa-
se han informado algunas series de casos con más de 10 mente elevados en los pacientes con esta enfermedad al
pacientes, lo que indica su poca frecuencia. Se conside- compararlos con individuos con artritis reumatoide o
ra como una causa frecuente del síndrome de fiebre de controles sanos. Los niveles de esta interleucina se corre-
origen desconocido, con una variación entre 5% y 9% de lacionan con las manifestaciones clínicas, la gravedad de
todos los pacientes con fiebre de causa no conocida.2 la enfermedad, la proteína C reactiva y la ferritina sérica,
Característicamente, es una entidad de adultos jóve- hallazgos que sugieren su especificidad en esta entidad.
nes y afecta igualmente a hombres y mujeres. En el 76% La IL-18 tiene varias funciones biológicas como la induc-
de los pacientes la enfermedad se inicia antes de los 35 ción de la síntesis de IFNg por las células T y las células
años y es poco común en pacientes mayores de 50 años y asesinas naturales (NK); de esta manera promueve una
en este grupo se encuentran menos del 10% de los casos respuesta inflamatoria de tipo Th1.11
informados.2,3 Como el IFNa se asocia con niveles elevados de ferri-
tina sérica, se sugiere que esta citocina está involucrada en
Etiologí a el mecanismo de acción de la hiperferritinemia, frecuente
No se ha establecido con precisión su etiología y su en los pacientes con enfermedad de Still del adulto.12 El
presentación clínica comparte muchas características con factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF)
las enfermedades infecciosas, como su inicio agudo, el también se encuentra elevado lo cual puede explicar la
exantema y la fiebre. Por esta razón, varias investigacio- activación de los macrófagos y de los histiocitos del sis-
nes han tratado de encontrar la posible asociación con tema reticuloendotelial.13
un agente infeccioso. Hay informes del incremento de
anticuerpos dirigidos contra el virus Coxsackie B4, la M a nifestaciones clínic a s
rubéola, el echovirus 7, el virus Epstein-Barr y el virus La enfermedad se caracteriza por la tríada de fiebre,
herpes humano 6.4-7 También se han descrito otros mi- exantema y artritis. El inicio, frecuentemente, está pre-
croorganismos como rickettsias y Toxoplasma gondii.8,9 cedido por faringitis y síntomas constitucionales. La fa-
El estudio del perfil inmunológico de los pacientes ringitis se presenta días o semanas antes del inicio de la
ha demostrado que el nivel sérico de varias citocinas fiebre y el exantema cutáneo; generalmente no es exuda-
[501]
artritis reumatoide
tiva y no responde al tratamiento con antibióticos. Más

tarde aparecen síntomas constitucionales como mialgias,
artralgias, anorexia, náuseas y pérdida de peso2,14 que
se presenta en 50% a 60% de los pacientes y puede ser
desmesurada.
La fiebre se caracteriza por un episodio febril diario
mayor de 39ºC, con períodos afebriles entre los episodios.
Aproximadamente, las dos terceras partes de los pacientes
presentan temperaturas mayores de 40ºC y más del 90%
de los casos tienen un patrón de fiebre diaria o dos veces
al día. Una de las características de la enfermedad son
los episodios de fiebre a la misma hora todos los días,
usualmente tarde en la noche y, con menor frecuencia, en
F i g u r a 4 3 . 1 . Paciente con el exantema característico de la
la mañana o en la tarde. Esta variación circadiana puede enfermedad de Still del adulto.
ser de utilidad diagnóstica. Los episodios febriles frecuen-
temente son precedidos por escalofríos, seguidos en 2 a 4
horas por la fiebre y cuando esta se resuelve, generalmente prometidas. Cuando la artritis es crónica (duración mayor
los pacientes presentan diaforesis. A menudo, la fiebre de seis meses), las muñecas se comprometen frecuente-
acompaña la aparición o la exacerbación del exantema, las mente y se pueden anquilosar; ocasionalmente, ocurre
mialgias, las artralgias, la cefalea o la serositis. La fiebre anquilosis de las articulaciones del tarso, las cervicales
diaria es más prominente al inicio de la enfermedad o y las interfalángicas proximales. El 50% de los pacientes
durante las exacerbaciones sistémicas.2,15-17 presentan compromiso de la columna cervical.2,20-23
El exantema es característico y se presenta hasta en el Hasta el 65% de los pacientes pueden presentar lin-
92% de los casos durante el curso de la enfermedad (figura fadenopatías; 42%, esplenomegalia, y, 40%, hepatome-
43.1). Es evanescente y, frecuentemente, aparece durante galia. Estas manifestaciones clínicas son muy frecuentes
los episodios febriles, aunque puede manifestarse por la al inicio de la enfermedad y reflejan la infiltración de los
exposición a la luz solar, los baños calientes o el ejercicio; tejidos por las células inflamatorias.24 Más del 70% de los
puede durar varias horas y tiende a cambiar día a día. En casos presentan algún grado de anormalidad en las prue-
general, es de color salmón, morbiliforme y, ocasional- bas de función hepática, incluso, hipoalbuminemia. 25
mente, eritematoso. Se presenta característicamente en Las biopsias hepáticas revelan infiltrados perinucleares
las extremidades (superficies extensoras), el tronco y el periportales e hiperplasia de las células de Kupffer. Gene-
cuello y rara vez en la cara, las palmas o las plantas. Son ralmente, las linfadenopatías son generalizadas e indolo-
comunes el fenómeno de Koebner, el dermatografismo, ras y las aisladas o focales cuetionan el diagnóstico de la
el prurito y la urticaria. Estas manifestaciones cutáneas enfermedad. Histológicamente se encuentra hiperplasia
son más prominentes en la enfermedad temprana y tien- inespecífica.2
den a desaparecer con el tiempo. En general, los estudios La pleuritis y la pericarditis se presentan en 30% a 40%
inmunológicos e histológicos no son de ayuda diagnósti- de los pacientes y pueden ser algunas de las manifestacio-
ca. La patología de las lesiones de piel revela un proceso nes iniciales. Cuando se practica una pericardiocentesis
inflamatorio inespecífico con células perivasculares mo- o una toracocentesis, usualmente se encuentra derrame
nonucleares, dilatación vascular y edema.2,18,19 exudativo. El taponamiento pericárdico es una complica-
El 93% de los pacientes presentan artritis durante el ción rara de la enfermedad.26,27 La neumonitis ocurre en
curso de la enfermedad y, en general, es la última carac- 20% de los pacientes y se pueden apreciar infiltrados al-
terística de la tríada en aparecer. Al inicio, los pacientes veolares e intersticiales bilaterales y, en raras ocasiones, se
tienen artralgias, mialgias, rigidez matinal y, con menor presenta un síndrome de dificultad respiratoria agudo.28
frecuencia, sinovitis. La artritis puede comenzar como una El dolor abdominal se presenta en 30% de los casos y su
oligoartritis usualmente migratoria, pero en ocasiones etiología incluye peritonitis serosa, adenitis mesentérica,
puede progresar a una poliartritis aditiva. Las articulacio- distensión hepática o esplénica y, más raramente, íleo u
nes más comúnmente afectadas son las de los miembros obstrucción intestinal.2
inferiores como las rodillas, los tobillos y las caderas, pero Si bien el daño renal es muy raro, durante los episo-
las articulaciones de los miembros superiores y la columna dios febriles se puede presentar proteinuria leve; una de
cervical también pueden estar comprometidas. las complicaciones más serias y, afortunadamente menos
A diferencia de la artritis reumatoide, las articulacio- frecuentes, es la amiloidosis renal.29,30 Otras manifesta-
nes interfalángicas proximales, en general, no están com- ciones poco frecuentes incluyen pérdida de la audición,
[502]
Enfermedad de Still del adulto
meningitis aséptica, meningoencefalitis, pseudotumor Ta b l a 4 3 .1. C r i t e r i o s p r o p u e s t o s pa r a e l
de la órbita, coagulación intravascular diseminada, sín- d i ag n ó s t i c o d e l a e n f e r m e da d d e St i l l d e l
drome hemofagocítico, uveítis, miositis y queratocon- a d u lt o ( c r i t e r i o s d e C u s h )
juntivitis seca.2,31-34 M ay o r e s ( d o s p u n t o s ) Menores (un punto)
Fiebre diaria mayor de 39ºC Inicio a edad menor de 35 años

Di a g n ó s t i c o Exantema Artritis
El diagnóstico diferencial es amplio, ya que comparte Leucocitosis mayor de 12.000 más Pródromo con odinofagia
características con otras enfermedades que se conside- VSG>40 mm en una hora Compromiso del sistema
ran en la evaluación de la fiebre de origen desconocido. Factor reumatoide y AAN negativos reticuloendotelial* o pruebas de
Los síndromes virales son probablemente la causa más Anquilosis del carpo función hepática anormales**
común de errores diagnósticos, pero en ellos los sínto- Anquilosis del tarso o cervical
mas se resuelven, generalmente, en menos de 12 sema-
nas. Las principales enfermedades virales que pueden Enfermedad de Still del adulto probable: 10 puntos con 12 semanas de observación
causar confusión son la rubéola, el virus de Epstein-Barr, Enfermedad de Still del adulto definitiva: 10 puntos con 6 meses de observación
la parotiditis,el citomegalovirus, el virus Coxsackie y el * Sistema reticuloendotelial (hepatomegalia, linfadenopatía generalizada)
adenovirus. ** Pruebas de función hepática (aspartato aminotransferasa, alanino aminotransferasa,
Generalmente, las enfermedades linfoproliferativas fosfatasa alcalina, bilirrubina)
no se presentan con la tríada de fiebre, exantema y artri-

tis y, comúnmente, los pacientes tienen linfoadenopatías
aisladas, exantema atípico y anormalidades hematológi- y 40.000 células/mm3. La leucopenia o la leucocitosis ex-
cas. Otras enfermedades que también pueden ocasionar tremas son raras en esta enfermedad y en esta situación
confusión son la artritis reactiva, la dermatomiositis, el se deben considerar otros diagnósticos, por ejemplo,
síndrome hemofagocítico, el síndrome de Kikuchi y el leucemia, linfoma, enfermedad de Kikuchi o síndrome
inicio sistémico de la artritis reumatoide. hemofagocítico. En casi todos los pacientes se presentan
El diagnóstico requiere una evaluación completa, elevaciones importantes de los reactantes de fase aguda,
usualmente no invasiva, y observación preferencialmente como la velocidad de sedimentación globular (VSG), la
en el hospital para documentar el patrón de la fiebre, el proteína C reactiva, el amiloide A sérico, los niveles de
exantema y otras características sistémicas. complemento, la haptoglobina y la ferritina sérica. Más
En la tabla 43.1 se presentan los criterios diagnósticos del 90% de los pacientes tiene VSG>50 mm en una hora,
de Cush. Se debe considerar el diagnóstico en los pacien- la mitad mayor de 90mm en una hora. Otros signos de
tes que presenten los cinco criterios mayores (puntaje inflamación sistémica incluyen anemia de enfermedades
de dos puntos a cada uno) o la combinación de criterios crónicas y trombocitosis.
mayores y menores (puntaje de un punto a cada uno) que La ferritina es un reactante de fase aguda y valores
sume 10 puntos o más. El diagnóstico se considera proba- mayores de >4.000 ng/ml se presentan en menos del 50%
ble después de 3 meses de actividad clínica, y definitivo de los casos. Las cifras pueden variar de 4.000 a 30.000
después de 6 meses de observación.2,22 ng/ml, aunque se han encontrado niveles hasta de 250.000
Lo más frecuente en la práctica clínica es encontrar ng/ml. La hiperferritinemia se puede encontrar en otras
pacientes con síntomas sugestivos de la enfermedad pero entidades, incluso condiciones con sobrecarga de hierro
que no reúnen todos los criterios diagnósticos ni la tría- (hemocromatosis y politransfusiones), neoplasias (leu-
da clásica; por esta razón, algunos clínicos refieren estos cemia, linfomas), hepatitis, pancreatitis, sepsis y otras
casos como una forma frustrada o incompleta de la en- enfermedades inflamatorias como artritis reumatoide y
fermedad; se ha visto en el seguimiento a largo plazo, que lupus eritematoso sistémico.2
estos pacientes tienen una enfermedad más limitada y El 70% de los pacientes presentan anormalidades de
un pronóstico más favorable, especialmente en lo que se las pruebas de función hepática, como elevación de las
refiere a las articulaciones.2 transaminasas, hipoalbuminemia e hipergammaglobu-
linemia. Las elevaciones de las enzimas hepáticas puede
H a ll a zgos de l a bor ator io mostrar un patrón hepatocelular o colestático. La hiper-
y r a diogr á ficos bilirrubinemia es poco común pero, si se presenta, indica
Los pacientes son seronegativos para el factor reu- compromiso hepático grave.25
matoide y los anticuerpos antinucleares y los hallazgos Cuando se observan cambios radiográficos, usual-
de laboratorio reflejan el grado de inflamación presente. mente, se aprecian en las muñecas, las rodillas y los dedos
La mayoría de los casos tienen leucocitosis neutrofílica, de las manos. Las erosiones óseas son poco frecuentes
con un conteo de células blancas que varía entre 12.500 pero hay una tendencia particular hacia el estrechamiento
[503]
artritis reumatoide
o la esclerosis de la segunda y la tercera articulaciones del informes de mejoría obtenida con múltiples agentes, pero,
metacarpo (figura 43.2). infortunadamente, no existen estudios controlados que
En el 50% de los pacientes con enfermedad cróni- hayan validado su eficacia.
ca, las radiografías revelan anquilosis en el carpo, 20% El agente modificador de la enfermedad más frecuen-
presentan anquilosis del tarso (figuras 43.3 y 43.4) y en temente utilizado es el metotrexate. Kraus y Alarcón-
cerca del 10% hay anquilosis de la columna cervical. En Segovia presentaron cuatro pacientes cuyos síntomas
los pacientes con artropatía crónica se pueden apreciar permanecieron a pesar del tratamiento con ácido acetil-
osteopenia periarticular y erosiones.35,36 salicílico, AINE y prednisona; todos mejoraron con dosis
bajas de metotrexate (5-7,5 mg por semana); por tanto,
T r a t a mi e n t o recomiendan este tratamiento antes de considerar dosis
La enfermedad de Still del adulto a menudo, ofre- altas de prednisona.37
ce retos terapéuticos, ya que su historia natural no se Fujii demostró, en un estudio retrospectivo, la uti-
entiende por completo. Clásicamente se ha tratado con lidad del metotrexate para el control de la enfermedad,
antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y, cuando no es no sólo en pacientes con síntomas refractarios a los glu-
suficiente, se recurre a los glucocorticoides. Este aborda- cocorticoides, sino también, en enfermos que nunca los
je es válido para los pacientes con enfermedad aguda o recibieron; la dosis utilizada oscila entre 5 y 20 mg por
autolimitada. semana.38
Algunas series afirman que hasta el 50% de los pa- Tradicionalmente también se han utilizado los an-
cientes continúan presentando síntomas crónicos que timaláricos en el tratamiento de esta enfermedad. Hay
requieren tratamiento continuo, inclusive varios años informes anecdóticos de mejorías con cloroquina e hi-
después del diagnóstico. Por esta razón, se encuentran droxicloroquina, utilizadas como agentes individuales
F i g ura 43.2. Anquilosis temprana del carpo y estrechamiento

del segundo y el tercer espacios intraarticulares en la segunda y la
tercera articulaciones carpofalángicas (cortesía de J.J Cush).
F i g ura 43.3. Erosión de la articulación interfalángica y esclerosis F i g u r a 4 3 . 4 . Anquilosis del tarso en un paciente con enfermedad
y estrechamiento de la segunda y la tercera articulaciones de Still del adulto.
carpofalángicas (cortesía de J.J Cush).
[504]
o en combinación con otros medicamentos como meto- También están en estudio el bloqueo de otras proteí-
trexate o leflunomida.39 nas proinflamatorias implicadas en la etiología de esta
La ciclosporina A es un agente inmunosupresor bien enfermedad que como los anticuerpos monoclonales hu-
conocido y se ha utilizado efectivamente en el tratamiento manizados contra la interleucina-6, representarán nuevas
de la artritis reumatoide, la artritis crónica juvenil y la opciones terapeúticas.47
nefritis lúpica. En un estudio no controlado, Marchesoni
describió seis pacientes con enfermedad de Still crónica C ur so clínico y pronóstico
y refractaria que recibieron dosis bajas de ciclosporina Menos del 20% de los pacientes tienen un proceso
A (3-4 mg/kg por día), de los cuales cuatro entraron en autolimitado con características de enfermedad sistémica
remisión clínica y dos mejoraron ostensiblemente.40 y un patrón monocíclico (fiebre, exantema, serositis, or-
Se han utilizado otros agentes como la sulfasalazina, ganomegalias, etc.). En este grupo, la actividad sistémica
pero Jung et al. encontraron efectos secundarios frecuen- generalmente dura entre 4 y 12 meses.2,22
tes, por lo tanto recomiendan considerar la toxicidad de La mayoría de los pacientes presentan un patrón
este medicamento antes de utilizarlo.41 recurrente de enfermedad sistémica (policíclica) con o
Vignes demostró mejoría con infusiones de inmuno- sin compromiso articular. Clásicamente, los enfermos
globulina intravenosa en seis pacientes; la dosis utilizada presentan exacerbaciones sistémicas que pueden estar
fue 2 g/kg dividida entre 2 y 5 días. Es llamativo que el intercaladas con períodos asintomáticos que pueden du-
ácido acetilsalicílico y la inmunoglobulina sean el trata- rar varios años, razón por la cual, a todos los pacientes
miento de elección para la enfermedad de Kawasaki, la se les debe informar la posibilidad de recurrencia. Existe
cual comparte muchas de las manifestaciones clínicas de un riesgo pequeño de complicaciones graves que pueden
la enfermedad de Still del adulto.42 ser letales, como el taponamiento pericárdico, la falla
Hay casos de mejoría con metilprednisolona en pulsos hepática, o respiratoria y la coagulación intravascular
intravenosos e, incluso, se encuentran informes de pa- diseminada. Sin embargo, la mayoría de los casos con
cientes que mejoraron con trasplante autólogo de médula enfermedad sistémica tienen un pronóstico favorable.
ósea como último recurso.43,44 Frecuentemente las causas de muerte son debidas al tra-
El avance más importante en reumatología en la últi- tamiento (infecciones, sangrado gastrointestinal) o com-
ma década ha sido, sin duda alguna, la utilización clínica plicaciones de otras enfermedades asociadas.2,22
de los bloqueadores del factor de necrosis tumoral alfa Una minoría de los casos (25%) presenta enfermedad
(TNF-a). Estos fármacos han probado su eficacia y segu- articular crónica que puede ser destructiva y debilitante.
ridad en pacientes con artritis reumatoide y, más reciente- Se ha demostrado que los pacientes con inicio poliar-
mente, en espondilitis anquilosante y artritis psoriásica. ticular, compromiso de la cadera y HLA-DR4 positivo
Kraetsch encontró mejoría importante en seis pacientes tienen peor pronóstico; por otro lado, los enfermos con
con enfermedad de Still tratados con infliximab 3 mg/kg HLA-Bw35 tienen mayor riesgo de presentar enfermedad
por dosis.45 Otros agentes cuyo mecanismo de acción es sistémica, pronóstico más favorable y menor compromiso
similar como la talidomida y el etanercept, han demos- articular erosivo.2,48
trado su eficacia en casos refractarios.46
[505]
artritis reumatoide
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[507]
44
artritis reumatoide
juvenil
Ruth Eraso
Clara Malagón
Introducción psoriásica, mientras que en la clasificación de la ILAR

La artritis reumatoide juvenil es la artropatía crónica abarca todas las artropatías de la infancia de causa des-
más común de la infancia y es el término utilizado por el conocida. Esta última clasificación pretende lograr una
American College of Rheumatology (ACR) para referirse a mayor homogeneidad entre las categorías al definir crite-
un grupo de enfermedades que se presentan antes de los rios más descriptivos en cada una de ellas. Sin embargo,
16 años y que comparten la inflamación crónica idiopá- aún no ha sido universalmente aceptada y está siendo
tica de las articulaciones como principal manifestación sometida a revisión por varios autores en diferentes paí-
clínica, pero que difieren desde el punto de vista genético, ses. En Latinoamérica, tradicionalmente se ha utilizado
clínico y de pronóstico. con mayor frecuencia la clasificación del ACR.
Para efectos de la definición, se considera que el pa- A pesar de que la clasificación de la ILAR es la más
ciente debe presentar artritis persistente en una o más reciente y tiene las ventajas mencionadas, en este ca-
articulaciones durante un período mínimo de 6 semanas, pítulo se ha preferido utilizar la definición de artritis
siempre y cuando se hayan descartado otras causas.1 Los reumatoide juvenil de la clasificación del ACR, ya que se
tipos considerados en esta clasificación son: la artritis limita a un subgrupo específico dentro de las artropatías
reumatoide juvenil poliarticular, la oligoarticular y la crónicas, lo cual facilita el abordaje de los aspectos fisio-
sistémica, los cuales se definen por los síntomas clínicos patológicos, clínicos, etc. Además, es una terminología
durante los primeros 6 meses de evolución. El curso de con la cual la mayoría de los médicos latinos está más fa-
la enfermedad se determina de acuerdo con las manifes- miliarizada. Abordar un grupo tan amplio de entidades
taciones clínicas posteriores a este período.1 como las que incluyen las otras clasificaciones haría muy
Las artropatías crónicas de la infancia son un gru- complejo, extenso y probablemente confuso el contenido
po heterogéneo de enfermedades cuya clasificación ha del capítulo.
sido problemática y debatida desde hace varias décadas
y aún continúa en proceso de evolución.2,3 Existen tres Epidem iologí a
denominaciones que corresponden a tres sistemas dife- Las cifras sobre incidencia y prevalencia de las artro-
rentes de clasificación: artritis reumatoide juvenil, del patías crónicas de la infancia muestran rangos muy am-
ACR; artritis crónica juvenil, de la Liga Europea contra plios, explicables por diversos factores como: diferencias
el Reumatismo (EULAR); y artritis juvenil idiopática, de genéticas, falta de criterios uniformes de clasificación
la Liga Internacional de Asociaciones para la Reumatolo- y diversidad de las poblaciones de estudio. En la tabla
gía (ILAR)1,4-6 (tabla 44.1). La principal diferencia entre 44.2 se presentan los datos de algunos de los estudios
la artritis crónica juvenil y la artritis juvenil idiopática recientes que han utilizado los criterios del ACR.7-12 La
comparadas con la artritis reumatoide juvenil es que las incidencia oscila entre 0,83 y 14 casos por 100.000 por
dos primeras incluyen otras formas de artritis crónicas; año y la prevalencia, entre 31 y 94 casos por 100.000. Al
es así como bajo el nombre de artritis crónica juvenil se igual que la mayoría de las enfermedades autoinmunes,
incluyen también la espondilitis anquilosante y la artritis la artritis reumatoide juvenil es más común en niñas; en
[509]
artritis reumatoide
Ta b l a 4 4 .1. C l a s i f i c ac i ó n c o m pa r at i va d e l a s a r t r i t i s c r ó n i c a s e n l a i n fa n c i a
ACR 1 EULAR 4 ILAR 5
(1972 ) (1977) (1995 )
Artritis Artritis Artritis

reumatoide crónica juvenil idiopática
juvenil (ACJ) juvenil
(ARJ) (AIJ)
• Sistémica • Sistémica • Sistémica
• Poliarticular • Artritis crónica juvenil poliarticular • Poliarticular, factor reumatoide negativo
• Oligoarticular • Artritis reumatoide juvenil • Poliarticular, factor reumatoide positivo
• Pauciarticular • Oligoarticular extendida
• Artritis psoriásica juvenil • Oligoarticular persistente
• Espondilitis anquilosante juvenil • Artritis psoriásica
• Artritis relacionada con entesitis
• Otras artritis
ACR, Colegio Americano de Reumatología; EULAR, Liga Europea contra el Reumatismo; ILAR, Liga Internacional de Asociaciones para la Reumatología.
Modificada de: Cassidy JT, Petty RE. Juvenile rheumatoid arthritis. En: Cassidy JT, Petty RE, editores.
Textbook of Pediatric Rheumatology. Philadelphia: W.B Saunders; 2001. p. 218-321.
Ta b l a 4 4 . 2 . E s t u d i o s s o b r e i n c i d e n c i a y p r e va l e n c i a d e a r t r i t i s r e u m at o i d e j u v e n i l
R e f e r e n c i a O r i g e n T i p o d e P o b l ac i ó n Et n i a I n c i d e n c i a P r e va l e n c i a
e s t u d i o / a ñ o s p r e d o m i n a n t e (1 0 0 . 0 0 0 ( p o r 10 0.0 0 0 )
p o r año )
Kaipiainen-Seppanen7 Finlandia Retrospectivo Registros Caucásica 14 _

1980-1990 hospitalarios
Peterson8 EUA Retrospectivo Población general Caucásica 11,7 86,1 - 94
1960-1993
Malleson9 Canadá Prospectivo Centros de reumatología SE 3,1 _
1991-1993 pediátrica
Rosenberg10 Canadá Retrospectivo Centros de reumatología SE 5 - 8 39,7
1986-1990 pediátrica
Arguedas*11 Costa Rica Prospectivo Consulta pediátrica Hispanos e 6,8 31,4
1993-1995 indígenas americanos
Fujikawa12 Japón Prospectivo Registro nacional Japonesa 0,83 _
1992-1995
SE: sin especificar
* Hace referencia a artritis crónica juvenil (se utilizaron los criterios de la Liga Europea contra el Reumatismo - EULAR). Se incluye en esta tabla por ser el único estudio
proveniente de Latinoamérica.
Modificada de: Gäre BA. Juvenile arthritis – Who gets it, where and when? A review of current data on incidence and prevalence. Clin Exp Rheumatol 1999;17:367-74.
general, si se consideran todas las formas de inicio, la aspectos epidemiológicos específicos varían según el tipo
relación es de 2 a 1. Sin embargo, esta proporción varía clínico y se presentan en la tabla 44.3.13-17
según el tipo de inicio.
El límite de edad de 16 años, definido por el ACR Etiopatogeni a
dentro de los criterios de la artritis reumatoide juvenil, El mecanismo patogénico que lleva a la sinovitis cró-
es arbitrario, es decir, que no existen fundamentos fisio- nica involucra la participación en el proceso de presenta-
patológicos específicos respecto a una edad definida. En ción antigénica, de un complejo trimolecular conformado
general, se considera que la artritis reumatoide juvenil es por un péptido antigénico desconocido presentado en
inusual en menores de seis meses y la edad más frecuente el contexto de una molécula (HLA) del complejo mayor
de presentación es en niños entre 1 y 3 años de edad. Los de histocompatibilidad, el cual es reconocido por una
[510]
Artritis reumatoide juvenil
Ta b l a 4 4 . 3 . C a r ac t e r í s t i c a s e p i d e m i o l ó g i c a s d e l o s t i p o s d e a r t r i t i s r e u m at o i d e j u v e n i l
Características Artritis reumatoide Artritis reumatoide Artritis reumatoide
juvenil oligoarticular juvenil poliarticular juvenil sistémica
40%-60% * 20%-30%* 10%-15%
Inicio temprano (tipo I) Inicio tardío (tipo II) Factor reumatoide (-) Factor reumatoide (++)
Edad predominante Menores de 4 años Mayores de 8 años Cualquier edad, frecuente Mayores de 8 años Cualquier edad
en los primeros años de
la infancia
Distribución predomi- Femenino Masculino Femenino Femenino
nante por sexo Relación mujer:hombre, Relación mujer:hombre Relación mujer:hombre Cualquier sexo
3:1; en pacientes con 2,8:1 2,8:1
uveítis, 6:1
*Los datos de frecuencia mencionados provienen de estudios en poblaciones predominantemente caucásicas.13-15 Estudios de otras latitudes demuestran
que el tipo oligoarticular es mucho menos frecuente en otros países.16,17 Sin embargo, en un estudio en Costa Rica, se encontró que era la forma
más común (56%).11 El tipo poliarticular es el más común en algunos países orientales y en la población afroamericana. En poblaciones caucásicas,
la frecuencia de la forma poliarticular seropositiva, dentro del total de pacientes con artritis reumatoide juvenil, es de 10%; en otras poblaciones,
la frecuencia es mayor, con porcentajes que varían entre 19% y 56%.13,16,17 El tipo sistémico es el menos común en todas las series.
porción del receptor de célula T (TCR) denominada la ron las siguientes asociaciones: artritis reumatoide juvenil
región 3 determinante de complementariedad (CDR3).18 pauciarticular con HLA-DRB1*1104, artritis reumatoi-
Los linfocitos activados por esta vía estimulan a los mode juvenil poliarticular con HLA-DRB1*0404 y artritis
nocitos, los macrófagos y los fibroblastos de la sinovia a reumatoide juvenil sistémica con HLA-DRB1*1602.25 Es
producir citocinas proinflamatorias y a secretar metalo- claro, entonces, que la heterogeneidad clínica de la artritis
proteinasas, las cuales van a mediar el daño articular. El reumatoide juvenil está determinada genéticamente.
proceso fisiopatogénico que sigue luego de la activación En la tabla 44.4 se comparan las asociaciones del HLA
de los linfocitos T es similar al que ocurre en la artritis según los tipos de artritis reumatoide juvenil.
reumatoide del adulto. En esta sección del capítulo se Un estudio demostró que los genes que participan en
hace énfasis en los aspectos patogénicos que diferencian la patogenia parecen tener un efecto de ventana.26 Esto
la artritis reumatoide juvenil de la artritis reumatoide. significa que existe una época de la vida durante la cual
La patogenia es compleja ya que los componentes del pueden contribuir al riesgo de adquirir la enfermedad,
complejo trimolecular varían según el tipo de artritis mientras que, en otras épocas, pueden tener un efecto
reumatoide juvenil y el cuadro clínico depende, a su vez, neutro o aun ser protectores. Existen diversos genes o
de la forma en que éstos interactúen. Además, el compo- regiones cromosómicas localizados por fuera del com-
nente genético está determinado no sólo por las moléculas plejo mayor de histocompatibilidad (CMH) que se han
HLA, sino también por los efectos de múltiples genes en asociado con la artritis reumatoide juvenil.27 En general,
varios pasos del proceso patogénico. los riesgos relativos atribuibles a estas asociaciones son
Moléculas HLA y no -HLA en la artritis reumatoide bajos y no se han podido reproducir de forma tan con-
juvenil. La relación del HLA con la artritis reumatoide sistente como las asociaciones HLA.
juvenil se ha demostrado en numerosos trabajos.19-24 La Recientemente, ha habido un interés creciente en los
mayoría muestra notables diferencias en las asociaciones polimorfismos de los genes de citocinas y su relación
entre los subtipos de la enfermedad, pero asociaciones alé- con la artritis reumatoide juvenil, ya que estas varian-
licas similares dentro de cada subtipo de artritis reumatoi- tes genéticas pueden ser la base de la susceptibilidad de
de juvenil, y muestra grandes diferencias si se compara con la respuesta inmunológica para mantener un estado de
la artritis reumatoide del adulto. Esta diversidad de asocia- desequilibrio persistente que favorece el patrón inflama-
ciones del HLA se evidenció en un trabajo colombiano, en torio y determina el fenotipo y la gravedad de la enferme-
el cual se determinó la distribución de los alelos HLA clase dad.28,29 Del amplio espectro de citocinas con las cuales se
II: HLA-DRB1* en 65 pacientes con artritis reumatoide ha buscado asociación, la evidencia disponible confirma
juvenil; se comparó con controles sanos y se encontró que la relación con los polimorfismos del factor de necrosis
los alelos HLA-DRB1*1104 y DRB1*1602 eran marcadores tumoral (TNF) y la interleucina 6 (IL-6).
de susceptibilidad, mientras que el DRB1*1501 y el 1402 Receptor de células T (TCR). Los diversos receptores
eran genes asociados con la protección. Con respecto a de células T se originan a partir del rearreglo de seg-
la relación con diferentes fenotipos clínicos, se encontra- mentos de genes. Este proceso, que se lleva a cabo en el
[511]
artritis reumatoide
Ta b l a 4 4 . 4 . A n t í g e n o s HLA e n l o s d i f e r e n t e s t i p o s d e a r t r i t i s r e u m at o i d e j u v e n i l
Tipo de artritis reumatoide juvenil ARJ ARJ ARJ ARJ ARJ Comentarios Ref.
Oligoarticular Oligoarticular Poliarticular Poliarticular Sistémica
subtipo I subtipo II seropositiva seronegativa
Moléculas aisladas
HLA-DR4 (DRB1*0401/0404/0405) _ζ + +Ψ ζ Factor protector en el niño pequeño 19, 20
HLA-DR1 +Ω + + Ψ Asociación particularmente alta en el niño mayor 20, 21
(equivalente a artritis reumatoide del adulto)
HLA-DPw3 + ϕ Asociación con artritis reumatoide juvenil oligoarticular 20
que se convierte a poliarticular en niños pequeños
HLA-DPB1 + 22
Moléculas en combinación
HLA-A2, DR5 (o DR8 y DR13) y
DPB1* 0201 +ξ ξ Asociación observada en 10% de los pacientes 23
HLA-DR5, DR8 +Ω + Ω Un segundo gen clase II DR o DQ 22, 24
aumenta adicionalmente el riesgo
- Asociación negativa para la presencia de la enfermedad (factor protector)
+ Asociación positiva para la presencia de la enfermedad (factor predisponente)
timo, origina un repertorio de linfocitos T que expresan expresión anormal de la HSPp60 humana actuando como
diversos receptores de células T, los cuales son sometidos autoantígeno en la articulación.
a un proceso de selección para eliminar linfocitos T que
son potencialmente autorreactivos. M a nifestaciones clínic a s
En respuesta a un antígeno, se produce una expansi- Las manifestaciones clínicas son diversas. Con base
ón clonal de linfocitos T específicos. Esta expansión se en esta diversidad, el ACR reconoce tres tipos de artritis
ha identificado en las articulaciones inflamadas de niños reumatoide juvenil según los síntomas que se presenten
con artritis reumatoide juvenil.30 El reclutamiento y la ex- en los primeros 6 meses de evolución: oligoarticular, po-
pansión de clonas idénticas son indicios de una respuesta liarticular y sistémica. Esta diferenciación es útil desde
inmune dirigida por un antígeno en la articulación. En la el punto de vista clínico, para definir el diagnóstico y
artritis reumatoide se ha planteado la posibilidad de que orientar el tratamiento. Sin embargo, es posible y plausi-
los determinantes genéticos influyan sobre el repertorio de ble que en un futuro se logre una clasificación definitiva,
linfocitos T disponibles.31 De forma similar, los haplotipos cuando se puedan determinar las verdaderas diferencias
HLA diferentes a los de la artritis reumatoide podrían par- genéticas y etiológicas que expliquen la heterogeneidad
ticipar en la patogenia de la artritis reumatoide juvenil.32 clínica de la enfermedad.
Posible antígeno. Varios estudios in vitro han demos- La característica común que se comparte en los tres
trado la capacidad de diversos antígenos (propios y no tipos, y que es indispensable para el diagnóstico, es la sino-
propios) de desencadenar una respuesta de proliferación vitis crónica, la cual debe estar presente durante 6 semanas,
de los linfocitos T en la artritis reumatoide juvenil.33 Sin al menos. Se observa edema de las articulaciones afectadas
embargo, a pesar de esta evidencia, los estudios in vivo con limitación para los movimientos, rigidez, dolor y ca-
no han logrado identificar de manera consistente y con- lor local usualmente sin eritema. Las características de la
cluyente el antígeno causal. Entre los posibles candidatos, afección articular se presentan en forma comparativa en
se ha implicado al virus de la rubéola a partir de diver- la tabla 44.513,39-43 y se ilustran en la figura 44.1.
sas evidencias34,35, al igual que varios antígenos bacte-
rianos.36,37 De Graeff-Meeder demostró que las células Artritis reumatoide juvenil oligoarticular
sinoviales de pacientes con artritis reumatoide juvenil Esta forma de inicio se caracteriza por inflamación
proliferan en respuesta a proteínas de choque térmico mide bajo grado en cuatro o menos articulaciones. En las
cobacterianas de 65 kd (HSPp65) y a la proteína humana diferentes series publicadas, su frecuencia varía entre 40%
homóloga HSP60.38 Esta reacción cruzada entre proteínas y 60%.13-15 Algunos autores subdividen este tipo en dos
humanas y bacterianas sugiere que una infección podría subtipos: una forma de inicio temprano y otra de inicio
iniciar una respuesta inmune y, luego, ser perpetuada por tardío (tabla 44.3).16,17
[512]
B E
f igura 44.1. A. Artritis reumatoide juvenil oligoarticular: monoartritis de rodilla derecha. Se observa aumento del volumen articular,
pérdida de los márgenes anatómicos y atrofia del cuádriceps. B. Artritis reumatoide juvenil poliarticular seronegativa: se aprecia micrognatia
secundaria a afección de la articulación témporo-mandibular. C. Artritis reumatoide juvenil poliarticular: se observa edema, hipertrofia
sinovial y deformidad de muñecas, acortamiento de ambos carpos, atrofia de interóseos, deformidad en cuello de cisne, más evidente en el
tercer dedo de ambas manos. D. Artritis reumatoide juvenil poliarticular seropositiva: se aprecia edema e hipertrofia sinovial de muñecas,
atrofia de músculos interóseos, desviación radial de primera y segunda articulaciones metacarpofalángicas bilaterales, deformidad en
botonera de tercera a quinta interfalángicas proximales, de ambas manos, más evidente en la mano derecha. E. Paciente de 5 años con
artritis reumatoide juvenil poliarticular seropositiva en estado avanzado; se observa poliartritis simétrica generalizada, contractura de codos,
muñecas, rodillas y tobillos, prominencia y asimetría del tórax secundaria a la afección de las articulaciones esterno-costales.
Manifestaciones extraarticulares. Generalmente, las inflamatorios articulares o cualquier signo de uveítis, fue
manifestaciones sistémicas están ausentes o son muy le- apenas de 36% luego de un seguimiento de 8 años.46
ves. La uveítis es la única manifestación extraarticular de Durante la evolución, un porcentaje de estos niños
importancia, la cual puede ocurrir hasta en 20% a 30% presenta afección de las articulaciones sacroilíacas y del
de los niños y llegar a ser una causa muy importante de esqueleto axial; generalmente, la enfermedad se inicia
morbilidad. después de los 8 años, los pacientes son HLA-B27 posi-
Curso clínico. El curso clínico es variado; puede evo- tivos y pertenecen al grupo de las espondiloartropatías
lucionar hacia la remisión, aunque con períodos de exa- seronegativas, las cuales en sus fases iniciales se mani-
cerbación. A veces, se observa un aumento progresivo en fiestan con oligoartritis o monoartritis.
el número de articulaciones afectadas lo que configura
un patrón poliarticular. Si la afección articular es limi- Artritis reumatoide juvenil poliarticular
tada, usualmente la discapacidad funcional no es grave Se define por la presencia de artritis en cinco o más
y corresponde a una clase funcional de Steinbrocker I a articulaciones durante los primeros seis meses de enfer-
II en la mayoría de pacientes.44,45 medad. La frecuencia de este tipo varía entre 20% y 30%
Sin embargo, algunos estudios más recientes han de- en las diferentes series.14,15 En la mayoría de los pacientes
mostrado que no es una enfermedad tan benigna como el factor reumatoide es negativo, mientras que, aproxi-
se creía y que el pronóstico puede estar determinado no madamente, en 10% del total de pacientes con artritis
sólo por la afección articular sino por la presencia de reumatoide juvenil, es positivo (tabla 44.3).16,17
uveítis. Guillaume evaluó 207 pacientes con este tipo de Manifestaciones extraarticulares. Puede haber ma-
artritis y encontró que después de 6 años de seguimiento, nifestaciones sistémicas de poca intensidad y no tan agu-
la probabilidad de presentar un curso poliarticular fue de das ni persistentes como en la forma sistémica, inclusive
50%, enfermedad erosiva de 35% y uveítis, 30%. El por- fiebre de bajo grado, anemia y hepatoesplenomegalia
centaje de remisión, definida como la ausencia de signos leve; también puede ocurrir retardo en el crecimiento o
[513]
artritis reumatoide
Ta b l a 4 4 . 5 . M a n i f e s tac i o n e s a r t i c u l a r e s c o m pa r at i va s e n a r t r i t i s r e u m at o i d e j u v e n i l o l i g o y p o l i a r t i c u l a r *
M a n i f e s t a c i o n e s a r t i c u l a r e s A r t r i t i s r e u m a t o i d e j u v e n i l A r t r i t i s r e u m a t o i d e j u v e n i l
oligoarticul ar poliarticular
Número articulaciones 4 ó menos 5 ó más

Localización Predominante en miembros inferiores, Variable, sin predilección por miembros superiores o inferiores,
afección asimétrica y sumatoria afección simétrica y sumatoria
Tamaño Articulaciones grandes y medianas Cualquier articulación, predilección por las pequeñas
Forma de inicio Monoarticular en 50% de los pacientes Poliarticular
(usualmente en rodilla)
Articulaciones más frecuentemente afectadas De mayor a menor: rodillas, tobillos, codos Variable
Generalmente no afecta cadera
Articulaciones característicamente afectadas Rodillas ATM, interapofisiarias de columna cervical, muñecas,
IF de los pulgares, 2a y 3a MCF y las IFP de manos.
Generalmente, no afecta columna dorsolumbar
Complicaciones Discrepancia en longitud de extremidades Micrognatia y limitación de la apertura oral, por afección
por afección asimétrica del ATM, subluxación atlanto-axial
Sinovitis erosiva de curso crónico persistente en pacientes
positivos para FR
Deformidad articular múltiple. En comparación con la artritis
reumatoide del adulto: deformidad en botonera y
contracturas en flexión más comunes que deformidad
en cuello de cisne. Desviación radial de las articulaciones
MCF más común que la cubital
* En la artritis reumatoide juvenil sistémica, el componente articular puede ser oligoarticular o, más frecuentemente poliarticular, con las mismas características
de cada tipo descritas en esta tabla.
AR: artritis reumatoide, ATM: articulación temporomandibular, MCF: metacarpofalángicas, IF: interfalángicas, IFP: interfalángicas proximales, FR +: factor reumatoide positivo.
Referencias: 13,39-43
pérdida de peso. Los nódulos reumatoides se presentan Curso clínico. Dado el mayor número de articulacio-
en 5% a 10% de los pacientes con artritis reumatoide nes afectadas, hay mayor probabilidad de discapacidad
juvenil, generalmente en aquellos con poliartritis sero- funcional a largo plazo. La forma poliarticular seropo-
positiva47; estos nódulos son de consistencia firme, gene- sitiva representa a la artritis reumatoide de inicio en la
ralmente móviles e indoloros, recubiertos por piel sana infancia, la cual se caracteriza por tener un curso clí-
o levemente eritematosa y pueden ser únicos o múltiples nico sin remisión, con mayor probabilidad de afección
y su localización más frecuente es en el olécranon, pero articular erosiva y manifestaciones extraarticulares de la
también pueden presentarse en otros sitios de presión enfermedad. Diversos factores condicionan el pronóstico
y sobre los tendones. La vasculitis reumatoide es una a largo plazo (véase sección de pronóstico).
manifestación rara que se presenta usualmente en el
subgrupo de poliartritis con factor reumatoide positivo. Artritis reumatoide juvenil sistémica
La presentación más común son las lesiones cutáneas de o enfermedad de Still
necrosis puntiforme en zonas alrededor de la uñas o úl- Este tipo de artritis se caracteriza por la presencia de
ceras en los miembros inferiores, las cuales son resultado un síndrome febril con características definidas, asociado
del depósito de complejos inmunes de factor reumatoi- a diversas manifestaciones extraarticulares (sistémicas)
de e inmunoglobulinas que causan inflamación de las que suelen afectar de manera grave el estado general del
paredes vasculares. Otras manifestaciones más graves, niño. Las diferentes series demustran una frecuencia de
pero menos frecuentes, incluyen: neuropatía periférica, 10% a 15%.14,15
arteritis digital, hemorragia gastrointestinal, trombosis Manifestaciones extraarticulares. El tipo de síndrome
mesentérica y nefritis. Ocasionalmente, el síndrome de febril es la característica distintiva de la enfermedad. Se
Sjögren (queratoconjuntivitis sicca, xerostomía y paro- presenta en un patrón cotidiano con cifras iguales o ma-
tiditis) y el síndrome de Felty (esplenomegalia y leuco- yores a 39°C, en picos con una o dos elevaciones diarias
penia) se pueden encontrar en el subgrupo de pacientes y un rápido descenso hasta la temperatura normal o por
seropositivos. debajo de ella (figura 44.2). La fiebre puede presentarse
[514]
F i g u r a 4 4 . 3 . Exantema en una paciente con

artritis reumatoide juvenil sistémica. Se observan
lesiones localizadas en el muslo, máculo-papulares y
eritematosas, que se presentaban asociadas a la fiebre
y desaparecían al normalizarse la temperatura, sin
dejar lesión residual (exantema evanescente).
Figura 44.2. Curva térmica de una paciente de 12 años con artritis reumatoide F i g u r a 4 4 . 4 . Adenopatía axilar en una paciente con
juvenil sistémica. Se observa fiebre en patrón cotidiano, con 1 ó 2 picos diarios, con artritis reumatoide juvenil sistémica activa. La paciente
ascensos hasta 39,8oC y con descensos por debajo de 37oC (flecha). tenía un cuadro clínico florido de la enfermedad
y presentaba, además, adenopatías cervicales,
epitrocleares e inguinales, y hepatoesplenomegalia.
a cualquier hora del día, pero es característico que sea ingles (figura 44.4); tienden a ser simétricas y de tamaño
vespertina y se asocie con el brote cutáneo. Se observa variable. Cuando se localizan en la región mesentérica,
un importante deterioro del estado general del niño, con pueden causar dolor e, incluso, distensión abdominal que,
recuperación posterior al episodio febril. en ocasiones, pueden llevar a un diagnóstico equivocado
El exantema consiste en máculas eritematosas de un de abdomen agudo. Otra causa responsable de laparoto-
diámetro de 2 a 5 mm, color rojo salmón, frecuentemente mía en blanco es la inflamación peritoneal intensa que
localizado en el tronco y la zona proximal de las extre- puede presentarse en casos graves de la enfermedad. La
midades, aunque también se puede encontrar en otras esplenomegalia ocurre aproximadamente en 25%, de los
regiones como cara, axilas, palmas y plantas (figura 44.3). pacientes, tiende a ser más prominente durante los pri-
Puede observarse una zona de palidez alrededor de las meros años de evolución de la enfermedad y, rara vez, se
lesiones y, cuando son grandes, esta zona es central. En asocia al síndrome de Felty.48 La hepatomegalia es menos
ocasiones, el sarpullido puede tener aspecto urticarifor- común que la esplenomegalia y es exclusiva de la forma
me, pero rara vez es pruriginoso; esta última caracterís- sistémica. El aumento del tamaño hepático es variable
tica es más común en el niño mayor. De forma típica, el pero puede llegar a ser muy notable; a pesar de esto, la
brote es evanescente y desaparece cuando remite la fiebre, alteración en las pruebas de función hepática suele ser leve
sin dejar lesión residual; tiene tendencia a recurrir con las y los cambios histológicos, inespecíficos.49 Las transami-
exacerbaciones y puede ser más persistente cuando hay nasas también pueden aumentarse por el tratamiento.
compromiso sistémico prominente. Aproximadamente, 3% a 9% de los niños con artritis
Las adenopatías se presentan en el cuello, principal- reumatoide juvenil tienen compromiso pericárdico y a ve-
mente en la región anterior, las axilas, la epitróclea y las ces puede ser la presentación inicial. La pericarditis tiende
[515]
artritis reumatoide
a ser más frecuente en el niño mayor y puede presentarse Otras manifestaciones clínicas
en cualquier momento durante el curso de la enferme- Uveítis. La incidencia de uveítis en la artritis reuma-
dad, aunque generalmente se asocia con la exacerbación toide juvenil varía entre 2% y 21% en los diferentes estu-
sistémica. La mayoría de los derrames pericárdicos se dios.54 Se clasifica como anterior (iridociclitis), crónica
presentan de manera insidiosa, suelen ser asintomáticos y no granulomatosa, y tiende a ser bilateral.
y se detectan por estudios de imágenes. El taponamiento Es más frecuente en el tipo de artritis reumatoide
cardíaco y la pericarditis constrictiva son manifestacio- juvenil oligoarticular, con porcentajes entre 15% y 25%
nes raras de la enfermedad.50 La miocarditis es mucho pero también se presenta en 5% de los pacientes en el tipo
más rara que la pericarditis. En la enfermedad sistémica poliarticular y en 2% en la forma sistémica. En 90% de
grave se ha descrito insuficiencia cardíaca secundaria los pacientes se manifiesta durante los primeros 7 años
a la miocarditis, sin compromiso pericárdico.51 Varios de evolución de la enfermedad.
informes de casos han descrito afección de las válvulas La patogenia de la uveítis y la causa de su asociación
cardíacas; la más frecuente es la insuficiencia aórtica y con la artritis reumatoide juvenil no se conocen. Sin em-
luego la insuficiencia mitral.50,52 bargo, se presume una predisposición genética determi-
Entre las manifestaciones pulmonares, la afección nada por la asociación con varios antígenos HLA, de los
parenquimatosa y la fibrosis intersticial difusa son raras. cuales el HLA-DR5 se relaciona con susceptibilidad y el
En una serie de 191 pacientes con artritis reumatoide HLA-DR1 tiene un efecto protector.55
juvenil, ocurrierón en 8 (4%), de los casos con la forma La asociación entre los AAN positivos y la uveítis se
sistémica. Son infrecuentes los nódulos reumatoides ha reconocido ampliamente, aunque el papel patogénico
pulmonares como se describen en la artritis reumatoide de los anticuerpos permanece sin esclarecerse. La inci-
del adulto.53 dencia de seropositividad varía entre 65% y 93%. 56 El
Excepto por los síntomas secundarios a la ingestión nivel de los títulos suele ser bajo y no se correlaciona con
de medicamentos, las manifestaciones gastrointestinales la gravedad de la enfermedad. El patrón más frecuente es
son raras. Cuando estos síntomas son prominentes, es el homogéneo y el antígeno contra el cual están dirigidos
necesario plantear un diagnóstico diferencial con en- en un alto porcentaje son las histonas, especialmente
fermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca y del tipo H3.
fibrosis quística, las cuales pueden estar asociadas con Al hacer la comparación con pacientes que padecen
artritis similar a la de la artritis reumatoide juvenil. artritis reumatoide juvenil aislada, los niños con artritis
La afección del sistema nervioso central es inusual y reumatoide juvenil y uveítis tienen una mayor frecuen-
puede ser secundaria a diversos factores durante el cur- cia de inmunidad contra el antígeno S (antígeno soluble
so clínico, como alteraciones metabólicas, toxicidad por de la retina) y contra un antígeno del iris de bajo peso
medicamentos, hiperpirexia, etc. molecular.57,58 Un modelo hipotético plantea que pue-
Curso clínico. La duración de las manifestaciones de ocurrir un daño tisular inicial por diferentes causas
sistémicas es variable. En general, la fiebre, el exantema (trauma físico o químico, infección o lesión inmunoló-
y la pericarditis tienen la tendencia a controlarse con el gica), con exposición secundaria de antígenos oculares y
tratamiento durante los primeros meses, pero pueden sensibilización autoinmune. Después del episodio inicial
recurrir durante las exacerbaciones de la enfermedad. de uveítis, puede ocurrir daño permanente de la cubierta
La persistencia de los síntomas sistémicos aislados, sin endotelial de los vasos del tracto uveal, lo cual al reducir
artritis, es inusual.39 El pronóstico funcional depende, la efectividad de la barrera entre el humor acuoso y la
en gran medida, del patrón de compromiso articular du- sangre, permite el depósito de complejos antígeno/anti-
rante el curso de la enfermedad. cuerpos antinucleares y por tanto una perpetuación del
En un estudio reciente, en el que se incluyeron 80 proceso inflamatorio.56
pacientes, se clasificó el curso clínico de la enfermedad La uveítis se caracteriza por ser asintomática. En
en tres tipos: monocíclico (episodio único), intermitente etapas tempranas, los signos oculares de la enfermedad
(fiebre y artritis recurrente intercaladas con períodos de incluyen aumento de la celularidad y la concentración
remisión) y persistente (actividad constante de la enfer- de proteínas en el humor acuoso de la cámara anterior
medad por un período mínimo de 3 años). El más fre- del ojo. Posteriormente, puede observarse depósito de
cuente fue el curso persistente. El pronóstico funcional células inflamatorias en la superficie interna de la cór-
fue bueno en todos los pacientes con curso monocíclico, nea (precipitados queráticos). Si el proceso inflamatorio
pero reservado para aquellos con el intermitente o el per- no se controla, se pueden producir sinequias posteriores
sistente. Se encontró que la gravedad de la discapacidad entre el iris y la superficie anterior del cristalino que se
fue una variable dependiente de la duración acumulativa manifiesta por pupilas irregulares o pobremente reacti-
de los períodos activos de la enfermedad.43 vas. Otros hallazgos secundarios al proceso inflamatorio
[516]
crónico son queratopatía en banda, catarata, glaucoma, cionan con la actividad sistémica de la enfermedad, como
edema del disco óptico, edema macular o ptisis bulbi. se ha demostrado en varios estudios.62,63
La detección temprana por medio de la evaluación Los pacientes con enfermedad activa presentan leuco-
oftalmológica periódica es fundamental para evitar la citosis con neutrofilia y el recuento de leucocitos puede
mayoría de las complicaciones descritas. La frecuencia llegar a ser muy elevado, con cifras hasta de 50.000/mm3,
del examen oftalmológico depende del riesgo de sufrir en la forma sistémica. El recuento de plaquetas se eleva
uveítis. Las guías para el seguimiento de estos pacientes en las formas poliarticular y sistémica. En estos casos,
fueron establecidas por las secciones de reumatología y la trombocitosis es un buen marcador de la actividad de
oftalmología de la Academia Americana de Pediatría y la enfermedad. La velocidad de sedimentación globular
se presentan en la tabla 44.6.59 (VSG) y la proteína C reactiva se encuentran altas en
Otras manifestaciones. Los quistes sinoviales y la te- las formas poliarticular y sistémica, y son útiles como
nosinovitis son frecuentes y se presentan en las muñecas, parámetros de seguimiento.
el dorso de los pies y la región poplítea. La osteoporosis es Las pruebas para detección de factores reumatoides
una manifestación importante y frecuente; inicialmente es clásicos (inmunoglobulina M anti-IgG) son positivas en
periarticular, pero puede generalizarse porque el proceso un porcentaje variable según la edad y el tipo de inicio
inflamatorio crónico ocasiona una mayor resorción ósea. de la enfermedad. Los factores reumatoides clásicos son
El reposo prolongado, la falta del estímulo del ejercicio inusuales en los niños menores de 7 años y rara vez son
y las medicaciones (glucocorticoides, metotrexate, etc.) útiles para el diagnóstico en las etapas iniciales de la
interfieren también en la formación de la masa ósea.60 enfermedad. Eichenfield determinó que la probabilidad
Otras alteraciones esqueléticas incluyen las secundarias de que esta prueba fuera positiva era igual en pacientes
a trastornos localizados del crecimiento: discrepancia con artritis reumatoide juvenil y en pacientes con otras
en la longitud de las extremidades, especialmente en la enfermedades.64 Sin embargo, hay un subgrupo de ni-
artritis reumatoide juvenil oligoarticular por la afección ños con factor reumatoide a títulos altos que, como ya
asimétrica, y micrognatia secundaria al compromiso de se mencionó, tienen manifestaciones y un curso clínico
la articulación temporomandibular (figura 44.1 B). similar al de la artritis reumatoide del adulto.
Existen pruebas de laboratorio para la detección de
Di agnóstico difer enci a l otros tipos de factor reumatoide, algunos de los cuales
Dada la variedad clínica descrita, la gama de diagnós- se denominan factores reumatoides “ocultos”. Estos an-
ticos diferenciales es muy amplia. Con base en el compro- ticuerpos se han detectado en 68% a 75% de los pacientes
miso articular, se plantean los principales diagnósticos con artritis reumatoide juvenil (en las tres formas de ini-
en el paciente con artritis reumatoide juvenil y afección cio) y muestran una adecuada correlación con la actividad
mono o poliarticular, especificando los elementos que de la enfermedad. Infortunadamente, no están disponi-
desde el punto de vista clínico y paraclínico son más útiles bles en la mayoría de los laboratorios clínicos.65
en la diferenciación (tablas 44.7 y 44.8). Si se comparan con el factor reumatoide, los AAN
tienen una mayor utilidad en el diagnóstico. En general,
Ay uda s di agnóstic a s la positividad es de 40% y son más frecuentes en niñas
Los exámenes de laboratorio tienen una utilidad limi- con artritis reumatoide juvenil oligoarticular de inicio
tada puesto que el diagnóstico de la artritis reumatoide temprano con uveítis asociada, mientras que, en niños
juvenil es esencialmente clínico. Las alteraciones en el mayores y con la forma sistémica, los porcentajes son
cuadro hemático reflejan la gravedad del proceso infla- más bajos. El patrón más comúnmente observado es el
matorio. En los pacientes con la forma oligoarticular los homogéneo, generalmente en títulos bajos o moderados.
exámenes suelen ser normales excepto por la presencia Su significado no es claro desde el punto de vista pato-
ocasional de anemia leve, mientras que los pacientes con génico y su principal utilidad radica en que la seroposi-
la forma poliarticular frecuentemente presentan anemia tividad es un elemento de apoyo para el diagnóstico y
normocítica hipocrómica. permite identificar a los niños que están en mayor riesgo
En los niños con la forma sistémica la anemia usual- de presentar uveítis.66
mente es mayor, con hemoglobinas en el rango de 7 a 10 El líquido sinovial es de tipo inflamatorio estéril, con
g/dl. En estos casos, además de la anemia por enferme- elevación de las proteínas, glucosa normal y pobre forma-
dad crónica, el déficit de hierro también juega un papel ción de coágulo de mucina. Su estudio es útil para excluir
como factor etiológico, con evidencia de disminución en infecciones y hemartrosis, pero no presenta caracterís-
el transporte de hierro plasmático y el hierro disponible ticas que permitan diferenciarlo de otras artropatías in-
para la eritropoyesis.61 Estos niños suelen presentar ele- flamatorias. El valor diagnóstico de la biopsia sinovial es
vación de las cifras de ferritina, cuyos niveles se correla- limitado, ya que los hallazgos anatomopatológicos no son
[517]
artritis reumatoide
Ta b l a 4 4 . 6 . F r e c u e n c i a d e e va l u a c i ó n o fta l m o l ó g i c a e n n i ñ o s c o n a r t r i t i s r e u m at o i d e j u v e n i l , s i n d i a g n ó s t i c o
d e f i n i d o d e i r i d o c i c l i t i s . Ac a d e m i a Am e r i c a n a d e P e d i at r í a , S e c c i o n e s d e R e u m at o l o g í a y Ofta l m o l o g í a , 19 9 3
T i p o d e a r t r i t i s r e u m a t o i d e R i e s g o r e l a t i v o s e g ú n e d a d d e i n i c i o P e r i o d i c i d a d d e l a e v a l u a c i ó n
juvenil según inicio d e l a a r t r i t i s r e u m at o i d e j u v e n i l según el riesgo
E d a d < 7 a ñ o s * E d a d > 7 a ñ o s * *
Oligoarticular
AAN positivos Alto*** Moderado Alto: cada tres a cuatro meses
AAN negativos Moderado Moderado
Poliarticular
AAN positivos Alto*** Moderado Moderado: cada seis meses
AAN negativos Moderado Moderado
Sistémica Bajo Bajo Bajo: cada doce meses
AAN: anticuerpos antinucleares
* Todos los pacientes se consideran en riesgo bajo 7 años luego del inicio de la artritis reumatoide juvenil y deben continuar seguimiento oftalmológico anual indefinidamente.
** Todos los pacientes se consideran en riesgo bajo 4 años luego del inicio de la artritis reumatoide juvenil y deben continuar seguimiento oftalmológico anual indefinidamente
***Todos los pacientes clasificados en riesgo alto se consideran en riesgo medio 4 años después del inicio de la artritis reumatoide juvenil.
Modificada de: Yancey C, White P, Gross R, Fierson W et al. Section of Rheumatology and Section of Ophtalmology – American Academy of
Pediatrics. Guidelines for ophthalmologic examinations in children with juvenile rheumatoid arthritis. Pediatrics 1993;92:295-6.
Ta b l a 4 4 .7. D i ag n ó s t i c o d i f e r e n c i a l d e l a a r t r i t i s r e u m at o i d e j u v e n i l c o n a f e c c i ó n m o n oa r t i c u l a r
E n f e r m e d a d E l e m e n t o s d i a g n ó s t i c o s c l í n i c o s E l e m e n t o s d i a g n ó s t i c o s p a r a c l í n i c o s
Artritis séptica Inicio agudo; fiebre y afección del estado general Elevación de reactantes de fase aguda
Dolor y limitación funcional graves Estudio del líquido sinovial
Signos inflamatorios articulares notorios, incluso eritema
Artritis tuberculosa Criterio epidemiológico Tuberculina positiva
Inicio insidioso, curso crónico, generalmente sin afección del Lesiones erosivas en la radiografía (aparición temprana
estado general ni infección pulmonar activa comparado con artritis reumatoide juvenil)
Sinovitis hipertrófica, derrame escaso Biopsia sinovial (cultivo para micobacterias,
tinción para BAAR e histología)
Espondiloartropatías Artritis de miembros inferiores con entesitis asociada Elevación de reactantes de fase aguda
Afección del tarso HLA-B 27 positivo
Uveítis aguda
Afección axial tardía (luego de 8 años en promedio)
Enfermedad de Perthes Edad más frecuente: 5 a 10 años Resonancia magnética: técnica de elección para
(necrosis avascular Relación mujer:hombre, 1:5 diagnóstico precoz
idiopática de la epífisis Unilateral en 85% a 90% de los casos Radiografía simple: deformidad progresiva de la
de la cabeza femoral) Inicio insidioso cabeza femoral
Cojera, dolor de intensidad variable
Sinovitis transitoria de Predomina en niños (70% de los casos) Reactantes de fase aguda generalmente normales
la cadera de 3 a 10 años de edad Diagnóstico diferencial principal: artritis séptica
Inicio agudo. Curso autolimitado (promedio 6 días) Puede requerirse artrocentesis (obtención de líquido
Antecedente de infección respiratoria superior (¿etiología viral?) sinovial para diagnóstico y evacuación del derrame
Puede haber fiebre de bajo grado, sin otros síntomas sistémicos para tratamiento)
Deslizamiento epifisiario Niños púberes o adolescentes Radiografía de cadera: desplazamiento de la cabeza
femoral Más común en hombres obesos y con retardo en la maduración femoral hacia atrás y hacia abajo sobre el cuello femoral,
sexual a través del núcleo de crecimiento
Bilateral en 33% (generalmente no simultáneo)
Cojera y dolor asociado a trauma leve
BAAR: bacilos ácido alcohol resistentes
[518]
Ta b l a 4 4 . 8 . D i ag n ó s t i c o d i f e r e n c i a l d e l a a r t r i t i s r e u m at o i d e j u v e n i l c o n a f e c c i ó n p o l i a r t i c u l a r
E n f e r m e d a d E l e m e n t o s d i a g n ó s t i c o s c l í n i c o s E l e m e n t o s d i a g n ó s t i c o s p a r a c l í n i c o s
Lupus eritematoso sistémico Artritis aguda, episódica, no erosiva Citopenias

No es causa común de síndrome febril prolongado Autoanticuerpos (AAN, anti-ADN nativo, ENAS,
Presencia de: fotosensibilidad, úlceras orales, brote anticuerpos antifosfolípido)
malar o discoide, serositis, manifestaciones C3 – C4 disminuidos
hematológicas, neurológicas, etc. Hallazgos de nefropatía (glomerulonefritis,
síndrome nefrótico, etc.)
Fiebre reumática Artritis aguda, no erosiva, con patrón migratorio Reactantes fase aguda elevados
Fiebre no típica , rara vez > 39 °C, autolimitada Demostración de infección estreptocóccica: por cultivo faríngeo
en 2- 3 semanas o anticuerpos elevados (antiestreptolisina O,
Carditis, corea de Sydenham, eritema marginado, anti ADNsaB, antihialuronidasa)
nódulos subcutáneos
Enfermedad de Kawasaki Artritis con patrón sumatorio, aguda, no erosiva Reactantes fase aguda muy elevados: usualmente
Fiebre no típica, precede a los otros síntomas, alta proteína C reactiva >10 mg/dl y velocidad de sedimentación
(≥ 39,5- 40 °C), autolimitada globular >75 mm/hora
Conjuntivitis no purulenta; cambios en mucosa oral Plaquetas normales en fase aguda, trombocitosis en
y extremidades, adenopatía cervical, brote cutáneo fase subaguda
polimorfo Ecocardiografía: detección aneurismas coronarios
Artritis reactivas Infección precedente: enteritis (mayoría de casos) Reactantes de fase aguda que se correlacionan
Artritis oligoarticular, (ocasionalmente monoarticular) con la actividad de la enfermedad
de miembros inferiores, con entesitis Autoanticuerpos generalmente negativos
Manifestaciones oculares (conjuntivitis, uveítis, HLA-B 27 positivo en 65%-85% de los pacientes
epiescleritis) Títulos elevados de anticuerpos séricos contra
Uretritis o cervicitis tiende a ser un hallazgo bacterias artritogénicas
asintomático, lesiones mucocutáneas menos
comunes que en los adultos
Artritis virales Más comunes en adultos que en niños Reactantes de fase aguda normales o levemente
Artritis migratoria, de corta duración (1 a 2 semanas), aumentados en la mayoría de infecciones virales
no erosiva. Serología específica para cada virus
Síntomas sistémicos propios de cada una de las
infecciones virales
Artritis gonocócica Predomina en mujeres adolescentes Reactantes de fase aguda elevados
Artritis puede tener una fase inicial migratoria y estar Gram y cultivo (Thayer Martin) de secreción uretral,
asociada a tenosinovitis vaginal, endocervical y de lesiones cutáneas
Lesiones cutáneas: pápulas eritematosas que
evolucionan a vesículas o pústulas
Considerar e investigar siempre la posibilidad de
abuso sexual
Neoplasias malignas (leucemias) Síntomas generales: palidez, fatiga, febrícula, Aumento en reactantes de fase aguda
pérdida de peso Aumento de deshidrogenasa láctica y ácido úrico
Más frecuente: dolor óseo localizado hacia la Hallazgos hematológicos pueden ser tardíos
metáfisis de huesos largos (importancia de exámenes seriados)
Artritis (generalmente oligoarticular) en el 15% Aspirado – biopsia de médula ósea
[519]
artritis reumatoide
específicos; sin embargo puede ser util para diferenciar to probablemente se deba al escaso número de estudios
una artritis reumatoide juvenil de artritis tuberculosa, comparativos, aleatorizados y controlados con placebo, la
sinovitis villonodular o sarcoidosis.67 poca cantidad de pacientes incluidos y desconocimiento
Los cambios radiológicos están ausentes o son inespe- y temor sobre el efecto a largo plazo de la mayoría de los
cíficos al inicio de la enfermedad. En fases más avanzadas, medicamentos.
aparecen osteopenia, disminución del espacio articular, Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tra-
erosiones óseas, alteraciones locales del crecimiento, cam- dicionales aún se consideran de primera elección en la
bios en la alineación articular, subluxaciones y anquilosis mayoría de los pacientes y son especialmente útiles en el
ósea. Diversos estudios han determinado que los cambios tipo oligoarticular, que pueden ser suficientes como mo-
relacionados con alteraciones locales de crecimiento son noterapia. Aunque existe un grupo amplio de AINE para
más frecuentes en el tipo oligoarticular, mientras que los escoger, sólo algunos han sido aprobados por organismos
signos radiológicos de erosión y destrucción articular de control para su uso en niños y son el ibuprofeno, el na-
son más comunes en las formas poliarticular y sistémi- proxeno, el tolmetin y la aspirina, en los Estados Unidos,
ca.68,69 La gammagrafia ósea es útil para detectar la acti- y el diclofenaco,la indometacina, el piroxicam y el ácido
vidad articular inflamatoria y diferenciarla de procesos mefenámico, en el Reino Unido.77 En general, tienen bue-
neoplásicos, osteonecrosis o infecciones. Los estudios de na absorción por vía oral y alcanzan concentraciones pico
tomografía axial computarizada y resonancia magnética una a dos horas después de ser ingeridos.78
brindan mayor detalle anatómico de las lesiones. La eco- Aproximadamente, 65% de los pacientes responden
grafía articular puede aportar importante información favorablemente al tratamiento en un período de 4 se-
relacionada con la presencia de derrame articular y, en manas. Sin embargo, en otro porcentaje el efecto es más
fases tempranas, puede ser más sensible que la radiogra- tardío y, por lo tanto, el tiempo apropiado para definir si
fía.70-72 hay respuesta es de 12 semanas.79 La respuesta clínica a
un AINE determinado es idiosincrásica y, por lo tanto,
Tr ata miento difícil de predecir. En caso de falla terapéutica o de ta-
El tratamiento está orientado a controlar el proce- quifilaxia se puede utilizar otro AINE, preferiblemente
so inflamatorio, prevenir el daño articular, mantener la de una clase química diferente al inicial.
funcionalidad y promover un adecuado desarrollo físico La toxicidad gastrointestinal se ha documentado
y psicosocial del paciente. Para cumplir estos objetivos, en varios estudios de pacientes con artritis reumatoide
debe intervenir un equipo interdisciplinario que trabaje juvenil y consumo crónico de AINE, con resultados de
en forma activa con el paciente y su familia para lograr prevalencia variables, pero que, en general, demuestran
una atención integral. Además del tratamiento farma- una menor morbimortalidad comparada con la de los
cológico, en forma simultánea, se debe iniciar la terapia adultos.80,81
de rehabilitación y la intervención nutricional; también Otros efectos adversos de estos agentes incluyen: ne-
se debe promover la reincorporación del niño a las acti- frotoxicidad, la cual es menos común en niños y, gene-
vidades escolares, de recreación y sociales, con el fin de ralmente, se presenta en pacientes con alteración renal
minimizar el impacto de la enfermedad. previa u otros factores que favorecen la insuficiencia
La elección del tratamiento farmacológico depende de prerrenal82; hepatotoxicidad que, usualmente, se mani-
varios factores como tipo clínico, curso de la enferme- fiesta por aumento transitorio de las enzimas hepáticas;
dad, tiempo de evolución y presencia de indicadores de y pseudoporfiria que es una reacción de fotosensibilidad
mal pronóstico. Los pacientes con indicadores de pobre caracterizada por eritema y formación de pequeñas vesí-
pronóstico requieren una terapia más intensa.73 culas que dejan cicatriz y aparecen de forma recurrente
Diversos estudios demuestran que existe un tiempo en áreas expuestas a la luz, principalmente en la frente,
óptimo breve para evitar, mediante el tratamiento, la las mejillas y el dorso de las manos.83
aparición de lesiones erosivas y el daño articular perma- A pesar del reciente auge del uso de inhibidores de la
nente. A este lapso se le denomina ventana de oportuni- ciclooxigenasa 2 (COX-2) en adultos, existen muy pocos
dad terapéutica. La consideración de este período en la datos publicados sobre estos medicamentos en niños. En
artritis reumatoide juvenil ha llevado a debatir y cuestio- un estudio fase I/II de meloxicam en pacientes con artritis
nar la clásica pirámide terapéutica.74-76 A pesar de esto, reumatoide juvenil se demostró un adecuado perfil de
aún existe una jerarquía relacionada con la elección de eficacia y seguridad.84 En otro estudio sobre la farmaco-
los medicamentos, aunque se considera un período más cinética del celecoxib, se evidenció una depuración más
corto para tomar la decisión de añadir otro fármaco al rápida del medicamento y una vida media más corta com-
esquema de tratamiento. Este enfoque más conservador, parativamente con los datos de los adultos; el medicamen-
si se compara con el de la artritis reumatoide del adul- to fue bien tolerado y no se presentaron efectos adversos
[520]
significativos.85 Aunque los informes son alentadores con intensa. Si la gravedad de alguna de estas condiciones
respecto a la posibilidad de otra alternativa terapéutica es suficiente para poner en riesgo la vida del paciente, se
para niños que experimenten efectos secundarios gas- debe recurrir al uso de megadosis de glucocorticoides en
trointestinales por el uso de los AINE tradicionales, aún bolos (metilprednisolona, 30 mg/kg por día; dosis máxi-
se carece de información suficiente para recomendar su ma, 1 g). Estos bolos también están indicados cuando se
uso generalizado. presentan otras manifestaciones graves, como es el caso
Diversos estudios86,87 han demostrado la utilidad y la del síndrome de activación de macrófago.90
seguridad de los glucocorticoides intraarticulares para Los pacientes con el tipo poliarticular se benefician
inducir un control prolongado de la sinovitis en model uso de glucocorticoides en dosis bajas (prednisona,
noartritis persistente u oligoartritis, aunque la duración 0,1-0,2 mg/kg por día), a manera de “terapia puente” que
del efecto suele depender del tipo de artritis reumatoide brindan rápido alivio mientras se obtiene el beneficio te-
juvenil, siendo más duradero en la forma oligoarticu- rapéutico del DMARD seleccionado como terapia básica.
lar de inicio temprano.87 Su principal ventaja es lograr Posteriormente, a medida que el curso clínico lo permita,
un efecto antiinflamatorio local con muchos menores se reduce la dosis del glucocorticoide progresivamente y,
efectos adversos que los glucocorticoides sistémicos. La si es posible, se suspende.
dosis recomendada de acetonida de triamcinolona es de De los medicamentos para escoger en la artritis reu-
1 mg/kg para infiltración de articulaciones grandes y matoide juvenil, sólo tres DMARD, metotrexate, sulfa-
aproximadamente la mitad de la dosis para articulacio- salazina y etanercept, han demostrado su efectividad en
nes pequeñas.88 estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con
Los glucocorticoides sistémicos son los antiinflamato- placebo.
rios más eficaces y potentes utilizados en el tratamiento El más utilizado, y considerado como primer medi-
de la artritis reumatoide juvenil. Sin embargo, dado su camento de segunda línea, es el metotrexate, ya que su
alto potencial de producir efectos adversos graves, deben eficacia y seguridad en la artritis reumatoide juvenil se
usarse de manera cautelosa y selectiva combinándolos han comprobado durante más de quince años en diver-
con DMARD (Disease Modifying Antirheumatic Drugs) sos estudios, la mayoría de ellos retrospectivos91,92; estos
para lograr disminuir la dosis requerida (efecto de aho- efectos se han confirmado en dos estudios doble ciego.93,94
rro) (figuras 44.5 y 44.6).89,73 El tratamiento con dosis En general, el porcentaje de niños que responden al me-
altas o moderadas (prednisona, 0,5 -1 mg/kg por día) totrexate, en dosis semanales de 7-30 mg/m2, está entre
debe limitarse a los pacientes con la forma sistémica que 33% y 100%.95 La mayor respuesta se observa en niños
presenten síntomas graves. Algunos ejemplos de estos con el subtipo oligoarticular extendido96, mientras que
síntomas son fiebre persistente debilitante, serositis sin- aquellos con la forma sistémica responden con menor
tomática, miocarditis, vasculitis reumatoide y anemia frecuencia.94
Figura 44.5. Paciente de 7 años con artritis reumatoide juvenil F i g u r a 4 4 . 6 . La misma paciente en quien se observa remisión
sistémica refractaria al metotrexate, y síndrome de Cushing del síndrome de Cushing luego de suspender el glucocorticoide. La
secundario a las dosis altas de glucocorticoides. Se observa facies de suspensión se logró asociando etanercept al esquema terapéutico.
“luna llena” e hipertricosis acentuada.
[521]
artritis reumatoide
Dos estudios, que incluyeron 60 pacientes, demostra- conoce la seguridad a largo plazo del tratamiento a estas
ron que el metotrexate tiene efectos sobre la progresión dosis).
radiológica de la artritis reumatoide juvenil.97,98 Ambos Precauciones durante el tratamiento:
emplearon la longitud del carpo como medida del grosor • prescribir ácido fólico, 1 mg al día, para disminuir
del cartílago y sus resultados sugieren que el medicamen- la posibilidad de efectos adversos y mejorar la tolerabi-
to puede tener potencial como modificador de la enferme- lidad;
dad. Se demostró, además, que la única característica que • evitar la combinación con trimetoprim por la posibi-
predecía la respuesta radiológica fue la duración más cor- lidad de potenciar el efecto depresor de la médula ósea;
ta de la enfermedad en la evaluación basal, lo cual sugiere • tratar de mantener dosis constantes de AINE para
que la introducción temprana del metotrexate resulta en disminuir la probabilidad de toxicidad hepática;
una mayor probabilidad de respuesta terapéutica. • usar cuidadosamente en pacientes con afección re-
Con base en las consideraciones anteriores, actual- nal;
mente se considera que el metotrexate debe iniciarse en • evitar el consumo de alcohol y aconsejar, en adoles-
las formas poliarticulares de la enfermedad (tipos poliar- centes, el uso de métodos efectivos de anticoncepción;
ticular y sistémico), durante etapas tempranas del curso • evitar vacunas de gérmenes vivos durante el tra-
clínico, usualmente luego de 8 a 12 semanas de inicio del tamiento y verificar el estado de inmunidad contra la
AINE, e incluso puede considerarse antes de este período infección por el virus de la varicela y considerar la vacu-
en casos seleccionados, ante la presencia de factores de nación si es necesario.
mal pronóstico. La sulfasalazina ha demostrado tener ventaja tera-
La frecuencia y gravedad de los efectos secundarios péutica sobre el placebo en el tratamiento de la artritis
del metotrexate son muy bajos; la mayoría son leves y reumatoide y algunos estudios abiertos han sugerido
reversibles y pueden ser tratados en forma conservadora. una eficacia similar en niños con artritis reumatoide ju-
Ocho estudios, que incluyeron 277 pacientes, evaluaron venil.102,103 En un estudio multicéntrico, aleatorizado,
la toxicidad en un rango de 4 a 72 meses. En general, 33 doble ciego y controlado con placebo, que incluyó 69
pacientes (12%) tuvieron síntomas gastrointestinales, pacientes con artritis crónica juvenil de inicio oligoar-
25 (9%) elevación transitoria de las enzimas hepáticas y ticular y poliarticular, se evaluó su eficacia, tolerancia
9 (3,2%) estomatitis o úlceras orales. Los otros efectos y seguridad durante un período de 24 semanas.104 Los
secundarios fueron menos comunes.99 La toxicidad he- pacientes recibieron placebo o sulfasalazina a una dosis
pática ha sido el evento adverso más temido en relación de 50 mg/kg por día. Se observó una diferencia estadísti-
con el uso del metotrexate en niños. Generalmente, la camente significativa a favor del medicamento en el pun-
elevación de las transaminasas es transitoria y se resuelve taje de gravedad de la afección articular, la evaluación
al descontinuar o disminuir la dosis después de un in- global de la actividad de la enfermedad y los parámetros
tervalo de interrupción. Hasta la fecha, no hay informes de laboratorio. Los eventos adversos fueron la principal
que describan cirrosis en niños. Lahdenne les practicó razón para el retiro del protocolo. Los más comunes fue-
biopsia hepática percutánea a 34 pacientes con artritis ron intolerancia gastrointestinal, exantema, leucopenia e
reumatoide juvenil en tratamiento con dosis altas de hipogammaglobulinemia.
metotrexate (20-30 mg/m 2 por semana) y en ninguno Brooks hizo una revisión de la literatura sobre el uso
encontró cambios compatibles con fibrosis ni cirrosis he- de sulfasalazina en 550 pacientes, de los cuales la mitad
pática. En dos pacientes se observaron cambios menores, tenían artritis reumatoide juvenil oligoarticular.105 La
los cuales desaparecieron en la segunda biopsia realizada mayoría de los estudios incluidos mostraron eficacia del
después de 6 meses de suspensión del tratamiento.100 El medicamento, principalmente en pacientes con la forma
ACR ha sugerido guías para vigilar la toxicidad hepática oligoarticular de inicio tardío y con espondiloartropatías.
en pacientes con artritis reumatoide; estas guías también Los resultados son variables en la forma poliarticular. Se
pueden aplicarse en pacientes con artritis reumatoide demostró una respuesta pobre en varios estudios abiertos.
juvenil.101 Sin embargo, en el estudio aleatorizado de van Rossum,
A continuación se enumeran algunos aspectos im- se observó que el medicamento fue eficaz de manera si-
portantes que se deben considerar en la formulación del milar en ambos tipos de la enfermedad.104 El tipo sisté-
medicamento. mico tuvo una menor respuesta y una mayor frecuencia
• Dosis estándar efectivas: 10-15 mg/m2 por semana de efectos adversos que incluyeron una reacción similar
o 0,3-0,6 mg/kg por semana. a la enfermedad del suero y el síndrome de activación
• Dosis en niños con respuesta parcial o enfermedad de macrófagos, los cuales parecen ser exclusivos de la
más grave: 20-25 mg/m2 por semana o hasta 1,1 mg/kg artritis reumatoide juvenil. Por estos motivos, se sugiere
por semana (con relativa seguridad a corto plazo; no se evitar el uso de sulfasalazina en la enfermedad sistémica
[522]
activa.105 volucren un mayor número de pacientes y seguimientos
En resumen, y con base en las evidencias presentadas, más prolongados para determinar su beneficio y perfil de
actualmente se considera que la sulfasalazina no debe seguridad a largo plazo.
considerarse como DMARD de primera elección en nin- El primer estudio multicéntrico aleatorizado, doble
guna de las formas de artritis reumatoide juvenil. Sin ciego, en pacientes con artritis reumatoide juvenil de
embargo, es una alternativa terapéutica en casos indivi- curso poliarticular activo, con respuesta inadecuada o
duales de la forma oligoarticular, en espondiloartropatías que no toleraban el metotrexate, se llevó a cabo en dos
y, probablemente, también en la forma poliarticular. fases. En la fase abierta se incluyeron 69 pacientes tratados
Otros inmunosupresores, como la ciclofosfamida, el con etanercept, 0,4 mg/kg subcutáneo bisemanal por 3
clorambucil o la ciclosporina, también pueden ser útiles, meses, al cabo de los cuales los pacientes que mejoraron
pero no han sido evaluados en estudios controlados y fueron aleatorizados para recibir etanercept o placebo
suelen asociarse con efectos secundarios más frecuen- hasta que ocurriera una exacerbación de la enfermedad o
tes o graves. La ciclofosfamida en pulsos intravenosos transcurrieran 4 meses. La mejoría se definió como 30%
se reserva para el tratamiento de la artritis reumatoide de disminución desde la evaluación basal, por lo menos,
juvenil muy grave y refractaria a otros esquemas terapéu- 3 de 6 variables de un índice que incluye la evaluación
ticos.106,107 Muy pocos de los estudios abiertos sugieren global de la gravedad de la enfermedad por el médico,
que la ciclosporina puede ser de utilidad en el tratamiento la evaluación global del bienestar por el paciente o sus
de las manifestaciones constitucionales de la artritis reu- padres, el número de articulaciones “activas”, el núme-
matoide juvenil sistémica y en la reducción de la dosis de ro de articulaciones con limitación en el movimiento,
glucocorticoides, mientras que el efecto sobre las mani- la capacidad funcional y la velocidad de sedimentación
festaciones articulares es menos evidente.108 globular (índice Core). La eficacia del medicamento en la
Un estudio más reciente, en 17 pacientes resistentes al segunda fase se definió según el número de pacientes con
metotrexate, evidenció efectividad al adicionar ciclospo- exacerbación de la enfermedad en ambos grupos.
rina en 47% de ellos.109 No se dispone de estudios clínicos De los 69 pacientes, 51 (74%) cumplieron la definición
controlados de leflunomida en la artritis reumatoide juve- de mejoría y se asignaron al azar así: 25 en el grupo de
nil, aunque podría ser una alternativa en pacientes selec- etanercept y 26 en el grupo placebo. En la segunda fase,
cionados; Silverman en un estudio abierto muticéntrico se observó que los pacientes del grupo placebo tuvieron
durante 26 semanas, incluyó 27 pacientes con artritis reu- una mayor frecuencia de exacerbaciones (21 de 26 pacien-
matoide juvenil de curso poliarticular y cualquier forma tes, 81%) comparados con el grupo de etanercept (7 de
de inicio, refractarios o intolerantes al metotrexate. El 25, 28%), con una diferencia estadísticamente significa-
52% de los pacientes respondió al tratamiento, de acuer- tiva (p=0,003). Al final del estudio, 72% de los pacientes
do con los criterios definidos de mejoría. Sin embargo, con etanercept (18 pacientes) y 23% del grupo placebo (6
el porcentaje de retiro del estudio fue elevado (37%, 10 pacientes) cumplían la definición de 50% de mejoría y,
pacientes). Los efectos secundarios más comunes fueron 44% y 19% cumplían la definición de 70% de mejoría con
cefalea, infecciones del tracto respiratorio superior, dolor etanercept y placebo, respectivamente.
abdominal y diarrea.110 El medicamento fue seguro y bien tolerado. La ma-
Cerca de 30% de los pacientes son refractarios al me- yoría de los efectos adversos fueron leves a moderados y
totrexate, desarrollan reacciones de toxicidad o no obtie- no se observó diferencia estadísticamente significativa
nen beneficio terapéutico. La introducción de la terapia en la frecuencia de estos entre ambos grupos.112 Otros
biológica ha representado un gran avance terapéutico y estudios han corroborado los efectos benéficos del medi-
una alternativa esperanzadora para estos pacientes. Las camento.113 Algunos autores han observado una menor
dosis altas de gammaglobulina intravenosa administra- respuesta al tratamiento en la artritis reumatoide juvenil
das en ciclos mensuales han demostrado ser efectivas en sistémica y se han usado dosis más altas con una toleran-
la artritis reumatoide juvenil sistémica de inicio reciente; cia similar.114
en la forma poliarticular, infortunadamente, su efecto En relación con el perfil de seguridad, el seguimiento
no es sostenido y tiende a haber recaídas. Su alto costo más prolongado ha sido el establecido por Lovell (pro-
es una limitación importante para su utilización a largo medio de seguimiento de 2 años); se determinó que los
plazo.111 efectos colaterales más comunes fueron las reacciones
Los medicamentos bloqueadores del factor de ne- en el sitio de la aplicación y las infecciones no graves ni
crosis tumoral, como el etanercept, el infliximab y, más fatales en cerca del 30% de los pacientes. Se estableció que
recientemente, el adalimumab, son una buena opción su uso prolongado representa un beneficio terapéutico
terapéutica en la artritis reumatoide juvenil refractaria sostenido y que la tasa y el tipo de efectos secundarios
a otros tratamientos, pero se requieren estudios que in- fueron similares a los observados a corto plazo.115 En
[523]
artritis reumatoide
niños no se han encontrado neoplasias, tuberculosis ni análoga y número de articulaciones inflamadas, dolorosas
síndromes desmielinizantes.114,115 y con déficit funcional. Los parámetros paraclínicos in-
Se ha demostrado el beneficio terapéutico del inflixi- cluyen: velocidad de sedimentación globular, proteína C
mab, a una dosis de 3 mg/kg intravenoso en las semanas reactiva, recuento de plaquetas, cifras de hemoglobina y
0, 2 y 6, y, luego, cada 8 semanas, en la artritis reumatoide hematocrito, y progresión del daño radiológico.122
juvenil en ensayos clínicos abiertos, pero los protocolos Los parámetros funcionales se determinan usando
han involucrado un menor número de pacientes y el tiem- cuestionarios para medir el grado de interferencia que
po de seguimiento ha sido más corto que en los protocolos condiciona la enfermedad en las actividades cotidianas
con etanercept. Sin embargo, en cuanto a eficacia y segu- del paciente. De los cuestionarios mencionados, el CHAQ
ridad, los resultados son similares para ambos medica- (por sus siglas en inglés, Childood Health Assessment
mentos.116,117 Lahdene realizó un estudio prospectivo para Questionnaire), desarrollado por Singh123, ha sido uno
comparar la respuesta al tratamiento en 15 pacientes; 8 de de los más utilizados en la práctica clínica en diversos
ellos recibieron etanercept (0,4 mg/kg en dosis bisemanal) países, ya que fue traducido y adaptado por la Orga-
y 7, infliximab (3 mg/kg por dosis, a las 0-2-6 semanas y, nización de Estudios Internacionales de Reumatología
luego, una dosis bimensual). Utilizando el índice Core, se Pediátrica, en 32 cohortes de pacientes con diferentes
estableció que el beneficio terapéutico y la tolerabilidad idiomas, incluyendo versiones para varios de los países
fueron similares en ambos grupos.118 latinoamericanos.124,125
La artritis reumatoide juvenil refractaria a los es-
quemas de tratamiento mencionados, especialmente la Pronóstico
forma sistémica, representa una gran preocupación por El curso clínico de la artritis reumatoide juvenil es muy
el elevado potencial de destrucción articular y discapa- variable y difícil de predecir; oscila entre pacientes que
cidad permanente. Para estos casos, se han planteado se recuperan completamente y otros que experimentan
otras formas de terapia como el trasplante de médula síntomas persistentes, progresivos, asociados a limitación
ósea, con el cual ya hay series de casos informados119, o la funcional grave. Esta variabilidad en la evolución puede
terapia génica, la cual está aún en el campo experimental. ser una de las razones por las cuales previamente se tenía
Recientemente, se han publicado datos esperanzadores el concepto errado de que la artritis reumatoide juvenil
sobre el uso de un anticuerpo monoclonal que bloquea era una enfermedad benigna, de buen pronóstico.
la acción de la interleucina 6 y que ha demostrado tener Esta creencia ha sido rebatida por varios estudios
efectos benéficos muy notables en la artritis reumatoide, que demuestran que sólo 33% a 51% de los pacientes, in-
la enfermedad de Still del adulto y la artritis reumatoide cluyendo todos los tipos, logran la remisión.126-130 En la
juvenil sistémica.120,121 tabla 44.9 se incluyen datos de investigaciones recientes
Existen diversas técnicas de rehabilitación que son que han evaluado el pronóstico en cohortes grandes de
útiles para prevenir el deterioro funcional de las articu- pacientes. Se advierte que estos resultados deben interpre-
laciones afectadas. Los procedimientos ortopédicos y las tarse con cautela, considerando que los estudios difieren
intervenciones quirúrgicas que incluyen liberación de los en: criterios de clasificación, remisión y recaída; origen
tejidos blandos, sinovectomía, artrodesis y artroplastias, de los datos (estudios de pacientes de instituciones ver-
pueden ser de gran utilidad si hacen parte del tratamiento sus estudios basados en población); origen étnico de los
integral y se complementan con un adecuado control del pacientes, y períodos de seguimiento.
proceso inflamatorio de base y una adecuada terapia de Como se puede observar, el pronóstico varía según el
rehabilitación. tipo de artritis reumatoide juvenil y es peor en la forma
La vigilancia periódica de los efectos colaterales y la poliarticular. Dentro de cada tipo se han definido dife-
definición objetiva del beneficio terapéutico de las me- rentes variables que se asocian con un mal pronóstico en
dicaciones son cruciales en el seguimiento del paciente. los estudios de seguimiento (tabla 44.10). En la evaluación
Con el propósito de estandarizar su evaluación, se han individual de un paciente, estas variables pueden ayudar
validado diversas escalas como el índice Core, que inclu- a predecir la evolución y a determinar la necesidad de un
yen parámetros clínicos, paraclínicos y funcionales. tratamiento más intenso.128,130-135
Algunos de los parámetros clínicos más aceptados
son: duración de la rigidez matinal (en minutos), intensi-
dad del dolor articular determinada por una escala visual
[524]
Ta b l a 4 4 . 9 . P o r c e n ta j e d e r e m i s i ó n s e g ú n t i p o d e a r t r i t i s r e u m at o i d e j u v e n i l
Estudio/país Tipo de estudio/ Período Número de pacientes Porcentaje de remisión según tipo
(origen muestra) seguimiento según tipo al inicio de artritis reumatoide juvenil
años
(promedio)
Oligo Poli Sist. Oligo Poli Sist. Total
cohorte
Fantini126 Retrospectivo 0,5 – 35 420 108 88 36 18 33 33

Italia (institucional) (10)
Oen127 Retrospectivo 5,6 - 25,8 224 120 48 47 29 37 39
Canadá (institucional) (13,5)
Minden128 Retrospectivo 1 – 15 65 16 10 60 15 36 ND
Alemania (poblacional) (7,4)
Arguedas*129 Prospectivo 2,9 – 4,9 27 27 3 68 30 ND* 51
Costa Rica (poblacional) (4,1)
ND: no disponible
* En este estudio de Arguedas, los porcentajes de remisión se expresan de acuerdo con la afección oligo o poliarticular durante el curso clínico de la enfermedad, por esto se omite
el tipo de inicio sistémico.
Ta b l a 4 4 .10 . I n d i c a d o r e s d e m a l p r o n ó s t i c o s e g ú n t i p o d e a r t r i t i s r e u m at o i d e j u v e n i l
Tipo de artritis Indicadores de mal pronóstico Comentarios Referencias
reumatoide juvenil
Oligoarticular Afección de 2 a 4 articulaciones, afección de Factores asociados con probabilidad 130

articulaciones de miembros superiores, VSG>100 mm/hora de evolución a forma poliarticular
Sexo femenino, inicio antes de los 4 años, AAN positivos Mayor probabilidad de uveítis 131
Poliarticular Inicio temprano, duración de elevación de la VSG, factor Predicen enfermedad persistente 132
reumatoide positivo
Duración de elevación de la VSG, factor reumatoide positivo Predicen enfermedad articular erosiva 128
y afección cervical y mayor probabilidad de artroplastias
Sexo femenino, factor reumatoide positivo Predicen discapacidad
Sistémica Síntomas sistémicos persistentes y trombocitosis Predicen artropatía erosiva, destructiva 133
> 600.000/mm3 plaquetas luego de 6 meses de evolución
de la artritis reumatoide juvenil
Linfadenopatías generalizadas, edad menor de 8 años, Asociadas a mal pronóstico, al inicio 134
número de articulaciones afectadas de la enfermedad
Patrón poliarticular, afección de caderas Asociadas a mal pronóstico, a los 6 meses 135
de evolución de la enfermedad
VSG: Velocidad de sedimentación globular.
[525]
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[529]
se x ta SECCIÓN
Espondilo -
artropatí as
[531]
L as espondiloartropatías son un grupo de síndromes y enfermedades interrelacionadas y
heterogéneas que afectan primariamente las entesis y la membrana sinovial de las articulaciones
periféricas, las sacroilíacas y las de la columna vertebral. Pueden o no acompañarse
de manifestaciones extraarticulares en ojos, piel, mucosas, aparatos genitourinario,
gastrointestinal, cardiovascular y, menos frecuentemente, en pulmones y riñones. La
característica inmunogenética más relevante es la notable agregación familiar y la asociación
con el antígeno de histocompatibilidad HLA-B27.
El concepto de espondiloartropatía se ha desarrollado paulatinamente a través de los últimos
30 años y, actualmente, incluye entidades bien diferenciadas como la espondilitis anquilosante,
las artritis reactivas, la espondilitis o artritis relacionada con psoriasis o enfermedad
inflamatoria intestinal y las formas juveniles de cada una de estas entidades; además, un
numeroso grupo de entidades menos definidas a las que se denomina espondiloartropatías
indiferenciadas.
La clasificación inicial de un paciente como portador de espondiloartropatía se hace
aplicando los criterios preliminares propuestos en 1991. La definición de espondilitis
anquilosante se hace con base en los criterios modificados de Nueva York. Existen propuestas
aún no validadas para definir a las artritis reactivas. Hay consenso en considerar en el grupo
a las artropatías psoriásica y enterogénica, que cursan con espondilitis, sacroiliítis o entesitis.
Asimismo, se incluyen las formas espondilolíticas de la artritis juvenil con las consideraciones
formuladas por Rubén Burgos-Vargas en el capítulo 45, los pacientes que reúnen los criterios
preliminares de espondiloartropatía, pero que no cumplen con criterios para una entidad
específica, se clasifican como afectos por una “espondiloartropatía indiferenciada”.
La etiología de estos padecimientos es desconocida y se sugiere la influencia de factores
ambientales en individuos genéticamente susceptibles. El capítulo 46 revisa el estado actual
del conocimiento de la asociación de las espondiloartropatías con los diversos genes que
conforman el sistema mayor de histocompatibilidad (CMH) (incluidos, pero sin limitarse, a los
diferentes subtipos de HLA-B27) y nos informa sobre su posible influencia en la determinación
de diferentes manifestaciones clínicas y los diferentes grados de asociación en diversos grupos
étnicos, así como en los probables mecanismos de patología genética de su participación. El
capítulo 47 se ocupa de la espondilitis anquilosante, entidad que posiblemente representa el
proceso hacia la cronicidad del contacto inicial con el agente infeccioso de sujetos con mayor
carga genética.
El capítulo 48 aborda lo que parece ser el extremo inicial del espectro de las
espondiloartropatías: las artritis reactivas, resultantes de la interacción de agentes infecciosos
particulares -que comparten ciertas características biológicas- con los factores genéticos. El
capítulo 49 presenta la heterogeneidad de los cuadros que se agrupan bajo la denominación
de artritis psoriásica, su etiología multifactorial y las peculiaridades clínicas, histopatológicas
y radiológicas. Si bien es cierto que sólo las formas que cursan con espondilitis, entesitis o
ambas merecen considerarse espondiloartropatías, la frecuente concomitancia del compromiso
articular periférico que usualmente antecede al compromiso axial en esta enfermedad
(predominantemente cutánea) justifica la descripción integral en esta sección.
[533]
Finalmente, el capítulo 50 enfoca las espondiloartropatías asociadas a enfermedades
intestinales inflamatorias crónicas, como son la enteritis regional (enfermedad de Crohn),
la colitis ulcerativa crónica, la enfermedad de Whipple, la enfermedad celíaca, la artritis
asociada con la anastomosis intestinal y la artritis asociada con la colitis colágena, entre otras.
Este capítulo cierra el círculo de la importante asociación entre las lesiones inflamatorias del
intestino y las espondiloartritis, y resalta el probable papel que podrían cumplir las lesiones
intestinales subclínicas observadas en el íleon de pacientes que adolecen de espondilitis
anquilosante, artritis psoriásica y espondiloartropatías indiferenciadas.
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[534]
45
gener alidades
Rubén Burgos Vargas
Julio C. Casasola Vargas
E l grupo de espondiloartropatías incluye dos subgru-

pos estrechamente relacionados que parecen representar
Ta b l a 4 5 .1. E s p o n d i l oa r t r o pat í a s*
Formas diferenciadas
un conjunto de síntomas y signos (tabla 45.1). El primero Espondilitis anquilosante
incluye las espondiloartropatías definidas: espondilitis Artritis reactiva (y síndrome de Reiter)
anquilosante, artritis reactivas, espondilitis psoriásica Espondilitis psoriásica
y espondiloartropatías asociadas a la enfermedad de Espondilitis asociada a la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerativa
Crohn y a la colitis ulcerativa crónica e inespecífica. Formas indiferenciadas
Se distinguen por reunir parámetros clínicos, radio- Espondiloartropatías indiferenciadas
gráficos y de laboratorio que llenan los criterios para el Oligoartritis, entesitis, uveítis, dolor inflamatorio de
la columna vertebral como eventos aislados
diagnóstico estándar o son compatibles con un cuadro
clínico característico. El segundo grupo incluye formas *Variedades adulta y juvenil
indiferenciadas, entre las que se encuentran cuadros de

oligoartritis, entesitis, dolor inflamatorio del esqueleto Ta b l a 4 5 . 2 . C r i te r i o s d e c l a s i f i c ac i ó n
axial o uveítis, como datos aislados o combinados que, d e l a s e s p o n d i l oa r t r o pat í a s ( E u r o p e a n
sin embargo, son insuficientes para establecer el diag- S p o n dy l oa r t h r o pat h y St u dy G r o u p ) 1
nóstico de alguna de las entidades que conforman el Dolor dorsolumbar inflamatorio o sinovitis asimétrica predominantemente
primer grupo. en las extremidades inferiores y uno o más de los siguientes
parámetros:
Cr it er ios pa r a l a 1. Historia familiar positiva
cl a sific ación de l a s 2. Psoriasis
espondiloa rt ropatí a s. 3. Enfermedad inflamatoria intestinal
Inicialmente, la clasificación de los pacientes con 4. Uretritis, cervicitis o diarrea aguda en el mes previo a la artritis
espondiloartropatías se hace de acuerdo con criterios 5. Dolor glúteo alternante, derecho e izquierdo
específicos (tabla 45.2).1 Los datos clínicos de mayor im- 6. Entesopatía
portancia, dolor “vertebral” o vertebral inflamatorio y 7. Sacroiliítis
sinovitis, tienen una alta especificidad. El resto de los
parámetros incluye aspectos familiares, manifestaciones
extraarticulares, entesopatía y sacroiliítis; la tipificación definidas se encuentran descritos en los capítulos corres-
del HLA-B27 no se encuentra incluida. En general, si un pondientes de la presente sección.
enfermo que reúne dichos criterios no llena los criterios No existen criterios específicos para el diagnóstico
específicos o no presenta los datos característicos de al- de la espondiloartropatía asociada a enfermedades in-
guna de las espondiloartropatías definidas, se considera testinales inflamatorias crónicas. Se considera que se in-
que tiene una forma indiferenciada. Los criterios para cluirán en el grupo solamente los casos con espondilitis,
el diagnóstico de cada una de las espondiloartropatías sacroiliítis, entesopatía o HLA-B27.
[535]
Criterios para el diagnóstico y la clasificación de las respecto a la frecuencia de artritis y entesitis periférica,
formas juveniles. La mayor parte de los aspectos concer- psoriasis y uveítis.
nientes a la nomenclatura y el diagnóstico de las formas Los síntomas más frecuentes son el dolor articular y
juveniles se basan en los existentes para la población periarticular, la rigidez y la disminución de la movilidad
adulta. Los criterios de clasificación de la Liga Interna- articular, la dificultad para conciliar el sueño, la fatiga y
cional para el Reumatismo2 reflejan el perfil clínico de la incapacidad funcional.
la mayoría de los niños con espondiloartropatías, pero La exploración física denota hipersensibilidad al pre-
infortunadamente, la lista de exclusiones diagnósticas sionar las articulaciones, entesis y tendones afectados,
y el marco conceptual para el que fueron desarrollados reducción de la movilidad y aumento del volumen arti-
impiden el reconocimiento y el diagnóstico de una pro- cular, disminución de la fuerza muscular y contracturas
porción considerable de casos.3 articulares.
En general, la artropatía y la entesopatía periféricas
Epidem iologí a tienen un patrón monoarticular u oligoarticular, unila-
Las espondiloartropatías constituyen el grupo de en- teral o asimétrico, que predomina en las extremidades
fermedades reumáticas crónicas de naturaleza inflamato- inferiores. Durante su evolución, algunos casos remiten
ria más frecuentes en el adulto joven del sexo masculino. espontánea y permanentemente y otros tienen crisis re-
La edad de presentación más común se encuentra entre currentes de varios meses de duración.
los 15 y 30 años. La proporción de formas juveniles es Los síntomas por compromiso del esqueleto axial
mayor en mexicanos, hindúes, norafricanos y algunas incluyen: dolor glúteo alternante (por afección de las sa-
poblaciones asiáticas que en caucásicos blancos.4 croilíacas) y dolor, rigidez y disminución de la movilidad
La incidencia de las espondiloartropatías en la pobla- lumbar, dorsal y cervical. La exploración revela hiper-
ción general se ha estimado en 1,9% y la incidencia de las sensibilidad al presionar las apófisis espinosas, espasmo
formas juveniles, entre 1,44 y 24,0 por 100.000 niños.5 muscular y disminución de la movilidad de acuerdo con
La prevalencia de las espondiloartropatías (tanto en diversos parámetros. El dolor en la columna vertebral
la población general como en las familias) depende de la suele empeorar después de períodos prolongados de
prevalencia del HLA-B27. Alrededor de 2% de los por- reposo y mejorar con el movimiento y las actividades
tadores de este antígeno en la población general, y 20%- cotidianas.
30% de los familiares en primer grado de pacientes con Las manifestaciones extraarticulares más frecuentes
espondilitis anquilosante, tienen la enfermedad. son la uveítis anterior y la inflamación intestinal inespe-
cífica. La primera consiste en crisis recurrentes de dolor,
M a nifestaciones inyección alrededor de la córnea, fotofobia, visión borrosa
cl í nic a s comunes de l a s y disminución de la agudeza visual por períodos de cua-
espondiloa rt ropatí a s tro semanas a seis meses de duración, en uno o ambos
El compromiso del sistema músculo-esquelético y, en ojos. El examen con lámpara de hendidura muestra cierta
parte, la afección extraarticular en las diferentes espon- turbidez, células inflamatorias y sinequias en la cámara
diloartropatías tienen similitudes notables. La edad al anterior y, en raras ocasiones, secuelas graves, como ca-
inicio de los síntomas, el sexo y, especialmente, el tiempo tarata, glaucoma y ceguera.
de evolución son los factores que mayor influencia tienen Por lo menos, dos terceras partes de los pacientes
en la expresión clínica de la enfermedad. En general, la con espondiloartropatías indiferenciadas o espondili-
gravedad de las espondiloartropatías aumenta conforme tis anquilosante tienen cambios inflamatorios agudos y
menor es la edad del paciente al inicio de los síntomas y crónicos en la mucosa y submucosa del colon o el íleon
las manifestaciones clínicas son más acentuadas en los terminal, sin síntomas asociados. Las alteraciones de tipo
varones. En los primeros meses y años, predominan los agudo se asemejan a los hallazgos en enteritis infeccio-
síntomas y signos de naturaleza inflamatoria y más tarde sa; las crónicas, a las encontradas en la enfermedad de
aparecen manifestaciones que resultan de alteraciones Crohn.
estructurales y complicaciones.
Así mismo, la presencia del HLA-B27 y, por otro lado, A lt er ac ion es c omun es e n
el grupo étnico influyen en el cuadro clínico de la enfer- l a s prueba s de l a bor ator io
medad. Por ejemplo, la frecuencia de la mayoría de las Las alteraciones de laboratorio más frecuentes en las
manifestaciones extraarticulares y el compromiso del espondiloartropatías se encuentran en los episodios de
esqueleto axial son mayores en pacientes con HLA-B27. actividad. En general, éstas consisten en el aumento ais-
Las manifestaciones clínicas en poblaciones no caucásicas lado o combinado de las cifras de la proteína C reactiva y
difieren de las encontradas en caucásicos blancos, con la velocidad de la sedimentación globular. En la mayoría
[536]
Generalidades
de los casos, se encuentran alteraciones compatibles con especialmente inflamatorio, de las vainas tendinosas y las
anemia normocítica hipocrómica leve o moderada y, en bursas, y detectar sinovitis y erosiones cartilaginosas.
ocasiones, un aumento en la concentración de plaquetas Los hallazgos mediante resonancia magnética con-
y leucocitos. sisten en zonas de hiperintensidad en el hueso y prolife-
ración de la entesis (figura 45.3). Las imágenes de mayor
A spec tos comunes claridad son las que se obtienen al suprimir la grasa de
de i m ágenes los tejidos con la técnica de inversión tau corta (STIR) y
El aspecto radiográfico inicial en las articulaciones y con ácido gadolinio–dietilén-triaminopentaacético.
entesis periféricas consiste en un aumento del contorno, La tomografía axial es útil en los casos con afección de
de la densidad de los tejidos blandos o ambos que corres- la columna vertebral, especialmente cervical y sacroilía-
ponden a articulaciones, bursas y vainas tendinosas. En cas. La sensibilidad de este método es mayor que el de la
etapas más avanzadas, la inflamación de la membrana radiología simple cuando se trata de identificar cambios
sinovial produce un deterioro progresivo del cartílago ar- incipientes, por ejemplo, irregularidades de la superficie
ticular, erosiones y, finalmente, anquilosis fibrosa y ósea. articular, erosiones y quistes subcondrales.
Estas alteraciones se combinan con periostitis, erosiones Aunque en alguna época se consideraron útiles, los
y proliferación osteocartilaginosa en las entesis. estudios gammagráficos han caído en desuso por la falta
En las articulaciones coxofemorales se observa dismi- de especificidad que tienen. La hipercaptación en algunas
nución homogénea y concéntrica del espacio articular y zonas no sólo resulta de inflamación sino también de un
osteopenia; en un porcentaje menor, erosiones, destruc- aumento de la actividad metabólica en el sitio estudiado,
ción y proliferación (entesofitosis). Las alteraciones más por ejemplo, el cartílago de crecimiento en niños y en
frecuentes en las rodillas y los tobillos son disminución adolescentes.
del espacio articular, especialmente patelo-femoral, y
entesofitosis alrededor de la rótula. Las alteraciones en e va l uac ió n c l í n ic a de l a s
la región del pie, y especialmente del tarso, son de gran espondiloa rt ropatí a s
relevancia en las formas juveniles y consisten en una re- Uno de los aspectos clínicos más importantes en las
ducción progresiva de los espacios articulares, prolifera- espondiloartropatías es definir el estado de la enferme-
ción ósea, entesofitos, puentes óseos y anquilosis, además dad de cada paciente en la práctica clínica cotidiana y en
de osteopenia yuxtaarticular y, en ocasiones, erosiones y estudios clínicos. En la actualidad, contamos con una
destrucción articular (figura 45.1). serie de herramientas que evalúan el dolor, la actividad,
La afección de las articulaciones sacroilíacas y del la capacidad funcional, la movilidad y el estado de salud
esqueleto axial son más frecuentes en la espondilitis del paciente con espondilitis anquilosante. Dichas he-
anquilosante. En etapas tempranas, el compromiso de rramientas han sido validadas en español.6 Algunos de
las sacroilíacas consiste en esclerosis subcondral e irre- estos instrumentos y otros usualmente empleados en la
gularidades de la superficie articular, especialmente de evaluación de pacientes con artritis reumatoide han sido
los ilíacos; posteriormente, erosiones, disminución del adaptados y aplicados a pacientes con artritis psoriásica
espacio articular y anquilosis parcial o total de la arti- (ver el capítulo 49).
culación (figura 45.2). Dichas alteraciones se observan Actividad inflamatoria. El instrumento más utilizado
mejor en el tercio inferior de la articulación. En la espon- para medir la actividad inflamatoria de la espondilitis
dilitis anquilosante, la sacroiliítis tiende a ser bilateral y anquilosante es el BASDAI (Bath Ankylosing Spondyli-
simétrica, mientras que en otras espondiloartropatías, tis Disease Activity Index).7 Consiste en un cuestiona-
unilateral o asimétrica. rio autoaplicable de seis preguntas relacionadas con la
El compromiso del esqueleto axial produce rectifica- intensidad de la fatiga, el dolor en el esqueleto axial y
ción de la columna lumbar, disminución de los espacios las articulaciones periféricas, la sensibilidad al presionar
articulares, cuadratura de los cuerpos vertebrales (osteítis), ciertas zonas y la rigidez, a lo largo de la semana previa
estrechamiento o erosión de la unión discovertebral, osifica- a su aplicación. Se evalúa a través de una escala visual
ción y calcificación de los ligamentos paravertebrales (sin- análoga de 0 a 100 mm o, númerica, de 0 a 10.
desmofitosis). A largo plazo, los cambios simulan una “caña Capacidad funcional. Existen varios índices que eva-
de bambú”. El aspecto de los sindesmofitos varía de acuerdo lúan la capacidad funcional del paciente con espondili-
con el tipo de espondiloartropatía: los sindesmofitos más tis anquilosante. El BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis
anchos y grandes se encuentran en la artritis psoriásica, Disease Functional Index) es el utilizado con mayor fre-
aunque no exista compromiso de las sacroilíacas. cuencia.8 El BASFI es un cuestionario autoaplicable de
La ultrasonografía es un método útil que permite con- 10 preguntas relacionadas con la capacidad del individuo
firmar y determinar las características del compromiso, para llevar a cabo actividades de la vida diaria, que invo-
[537]
lucran tanto al esqueleto axial como sitios periféricos, en utilizada en la clínica se refiere a la medición de la dis-
la semana previa a su aplicación. Al igual que el BASDAI, tancia intermaleolar. Para evaluar los sitios de inserción
se evalúa a través de una escala visual análoga de 0 a 100 tendinosa, se cuenta el número de entesis hipersensibles
mm o, númerica, de 0 a 10. a la presión, tanto en el esqueleto axial como en los sitios
Dolor. La intensidad del dolor se evalúa mediante dos periféricos. Los métodos de evaluación de la movilidad
preguntas. La primera tiene relación con la intensidad del esqueleto axial, específicamente las flexiones anterior
del dolor de la columna durante la última semana y la (con la prueba de Schober modificada, en cm) y latera-
segunda, a lo largo de la noche previa a su aplicación. les de la columna vertebral (promedio de la medición
Análisis global del estado de salud. El instrumento izquierda y derecha en cm), la expansión del tórax (en
utilizado para evaluar este aspecto, la intensidad de la cm), la rotación cervical (promedio de la derecha e iz-
actividad de la enfermedad y el dolor global, es el BAS-G quierda en grados) y la distancia entre el occipucio y la
(Bath Ankylosing Spondylitis Patient Global Score).9 pared (en cm).
Calidad de vida. Se hace mediante instrumentos ge- Aspectos radiográficos e imaginológicos. Los estudios
néricos y específicos. Entre los primeros, se encuentran radiográficos de la columna vertebral, las articulaciones
la versión corta del SF-36 y el EUROQUoL; el más impor- coxofemorales y sacroilíacas y los pies se pueden eva-
tante en el grupo de los específicos es el HAQ-AS. luar con métodos estandarizados y reproducibles. Para
Extensión del compromiso y movilidad. La evalua- el estudio de los dos primeros, se utiliza el BASRI (Bath
ción clínica de las espondiloartropatías comprende el Ankylosing Spondylitis Radiographic Index)9,10 y para las
recuento de las articulaciones y entesis adoloridas e in- sacroilíacas, el índice propuesto para el diagnóstico de la
flamadas en el esqueleto axial y los sitios periféricos, así espondilitis anquilosante. Para el estudio de los pies, se
como su movilidad. Con respecto a las articulaciones, utiliza el SPA-TRI (Spondyloarthropathy Tarsal Radiogra-
se cuenta el número de articulaciones hipersensibles a phic Index).11 La gradación de cada uno de estos métodos
la presión digital, o dolorosas al movimiento y las arti- es equivalente entre sí. La evaluación de los estudios de
culaciones con aumento de volumen. La medición de la resonancia magnética y ultrasonografía aún no cuenta
movilidad articular periférica puede ser útil, pero la más con métodos estandarizados.
F i g ura 45.1. Aspecto radiográfico de los pies de un enfermo con tarsitis anquilosante con radiografías de la pelvis normales. En la proyección
dorsoplantar se observa la pérdida de la alineación de los artejos, subluxacions de varias articulaciones metatarsofalángicas y algunas
erosiones en la base de la primera falange del primer artejo (flecha). En la proyección oblicua, proliferación de la base del 5to metatarsiano
(flecha). En las placas laterales diversos grados de anquilosis y proliferación ósea (flechas).
[538]
Generalidades
Respuesta al tratamiento. Por medio de consensos espondiloartropatías se abordan en los capítulos si-
internacionales, se han podido establecer criterios de re- guientes.
misión y criterios para evaluar la respuesta al tratamiento
de la espondilitis anquilosante.12,13 En ambos casos, los Histopatologí a
parámetros de evaluación consisten de cuatro puntos: En las espondiloartropatías, el aspecto histológico
evaluación global del paciente, intensidad del dolor, cade la membrana sinovial, las entesis y el hueso depende
pacidad funcional e inflamación (tablas 45.3-45.5). Estos del tiempo de evolución de la enfermedad y el grado de
criterios son especialmente útiles en la evaluación de la actividad inflamatoria. La mayoría de los estudios pro-
eficacia terapéutica de los agentes biológicos. viene de muestras de pacientes con enfermedad de larga
evolución. En general, se desconoce cuál es el aspecto en
Etiologí a y patogeni a las etapas iniciales. Sin embargo, los avances recientes
En general, la etiología de las espondiloartropatías es indican la posibilidad de que los cambios inflamatorios
desconocida. Sin embargo, en algunas formas de artri- y proliferativos más importantes en las espondiloartro-
tis reactiva, se conoce el agente desencadenante. Hasta patías se presentan en la entesis, el órgano que reúne las
ahora, se reconoce que la interacción entre el HLA-B27 inserciones de ligamentos y tendones y estructuras veci-
y ciertas infecciones bacterianas juegan un papel funda- nas, específicamente cartílago sesamoideo, bursa y grasa
mental en la patogenia de la inflamación y la proliferación adyacente.14-16
osteocartilaginosa que caracterizan a las espondiloartro- Los hallazgos en las articulaciones sacroilíacas cons-
patías. La influencia del HLA-B27 es mucho mayor en la tan de infiltrados inflamatorios compuestos por linfocitos
espondilitis anquilosante, mientras que el papel de las y macrófagos en los ligamentos y zonas periósticas, sino-
infecciones por bacterias artritogénicas es más impor- vitis y proliferación de la membrana sinovial; además, se
tante en la artritis reactiva. ha encontrado edema y aumento de la celularidad en el
La fuerte asociación del HLA-B27 con las espondi- hueso subcondral y la médula ósea.17,18 Otros hallazgos
loartropatías se detalla en el capítulo 46. Los aspectos incluyen erosiones del cartílago y el hueso subcondral,
relacionados con la etiopatogenia de cada una de las osteoporosis, fibrosis con metaplasia cartilaginosa y
F i g u r a 45.2. Sacroiliítis bilateral grado 3 en un

adolescente de 15 años de edad. Existe esclerosis del
hueso subcondral en ambos ilíacos, irregularidad de
la superficie articular y erosiones en el tercio medio e
inferior de ambos lados.
F igura 45.3. Imágenes obtenidas con resonancia

magnética en T1 (A) y T2 con gadolineo y
supresión de la grasa (B, C, y D). En A,se
observa la fusión del astragalo y el calcáneo y
del escafoides con las cuñas. La arquitectura
global del pie está alterada ya que además de
la notable caída del arco transverso se observa
la pérdida de la alineación ósea. Las imágenes
en B, C y D muestran zonas de hiperintesidad
(edema, inflamación) en espacios articulares,
hueso subcondral, vainas tendinosas y zonas
peritendinosas (flechas).
[539]
Ta b l a 4 5 . 3 . C o n j u n t o d e va r i a b l e s p r e l i m i n a r e s pa r a e s t u d i o s c o n s u s ta n c i a s m o d i f i c a d o r a s
d e l a e v o l u c i ó n d e l a e n f e r m e da d ( MDF ) , s u s ta n c i a s y m e d i da s f í s i c a s ( SN T ) pa r a m e j o r a r
l o s s í n t o m a s y m a n i f e s tac i o n e s c l í n i c a s d e t i p o i n f l a m at o r i o y pa r a r eg i s t r o e n e l
e x p e d i e n te c l í n i c o ( E XP ) ( A n k y l o s i n g S p o n dy l i t i s A s s e s s m e n t St u dy G r o u p ) 14
MDF SN T E XP
Función física Función física Función física

Dolor Dolor Dolor
Movilidad de la columna Movilidad de la columna Movilidad de la columna
Rigidez en la columna* Rigidez en la columna Rigidez en la columna
Evaluación global del paciente Evaluación global del paciente Evaluación global del paciente
Articulaciones y entesis periféricas Articulaciones y entesis periféricas
Reactantes de fase aguda* Reactantes de fase aguda
Radiografías de la columna
Radiografías de las caderas*
Fatiga*
*Aún no está decidida su inclusión definitiva en el grupo.
Ta b l a 4 5 . 4 . C r i te r i o s d e r e s p u e s ta ( A n k y l o s i n g Ta b l a 4 5 . 5 . C r i te r i o s d e r e m i s i ó n pa r c i a l ( A n k y l o s i n g
S p o n dy l i t i s A s s e s s m e n t St u dy G r o u p ) * 15 S p o n dy l i t i s A s s e s s m e n t St u dy G r o u p ) * 15
Mejoría de >20% y mejoría absoluta de por lo menos >10 unidades Valores <20 (en una escala de 0 a 100) en
(en las escalas de 0 a 100) en >3 de los 4 dominios siguientes: cualquiera de los 4 dominios siguientes:
Evaluación global del paciente Evaluación global del paciente

Dolor Dolor
Función Función
Inflamación Inflamación
Ausencia de empeoramiento del dominio restante; empeoramiento *Evaluación global del paciente: puntaje de la evaluación global en escala visual análoga
se define como un cambio en sentido al empeoramiento >20% o (EVA, 0-100). Dolor: puntaje del dolor en EVA (0-100). Función: puntaje del BASFI (0-100).
empeoramiento absoluto de >10 unidades (en las escalas de 0 a 100) Inflamación: dos opciones: 1) el promedio de los puntajes de las dos escalas visuales
análogas del BASDAI relacionadas con la rigidez matutina, o 2) duración de la rigidez
*Evaluación global del paciente: puntaje de la evaluación global en escala visual análoga matutina con un máximo de 120 minutos (0-100)
(EVA, 0-100). Dolor: puntaje del dolor en EVA (0-100). Función: puntaje del BASFI (0-100).
Inflamación: dos opciones: 1) el promedio de los puntajes de las dos escalas visuales
análogas del BASDAI relacionadas con la rigidez matutina, o 2) duración de la rigidez
matutina con un máximo de 120 minutos (0-100)
anquilosis osteocartilaginosa. Los infiltrados celulares La imagen histológica en las articulaciones periféricas
de las articulaciones sacroilíacas están compuestos por es similar a la encontrada en el esqueleto axial. La mem-
linfocitos CD4+ y CD8+, macrófagos CD14+-, células de brana sinovial muestra diversos grados de proliferación
memoria CD45RO y varias citocinas, principalmente, del epitelio, neoformación vascular e infiltrado inflama-
factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y factor trans- torio. Los hallazgos en la membrana sinovial de las ar-
formante del crecimiento beta-2 (TGF-β2).17 El hallazgo ticulaciones periféricas son similares a los encontrados
de TNF-α en la membrana sinovial de pacientes con esen las articulaciones sacroilíacas, pero además, contiene
pondiloartropatías ha sido el fundamento principal para una alta expresión de moléculas de adhesión (ICAM-1,
el uso de bloqueadores de dicha molécula como parte del VCAM-1) y metaloproteinasas (MMP-3).19,20 Aunque el
tratamiento de las espondiloartropatías. aspecto de la membrana sinovial parece similar al visto
En la columna vertebral, se afectan las articulacio- en la artritis reumatoide, la intensidad de la inflamación
nes zigoapofisiarias, las inserciones de ligamentos, las es menor. En los huesos del tarso, se observa un intenso
cápsulas articulares, el anillo fibroso y los discos inter- proceso de neoformación ósea que da lugar a la formación
vertebrales. de puentes óseos entre los huesos.
[540]
Generalidades
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[541]
46
com plejo m ayor de
histocom patibilida d en
espondiloa rtropatí a s
Gilberto Vargas Alarcón

Julio Granados Arriola
L as espondiloartropatías son enfermedades en las

cuales el sistema inmune juega un papel importante. La
Com plejo m ayor de
histocom pat ibil ida d
hipótesis del péptido artritogénico sugiere que la artri- El complejo mayor de histocompatibilidad fue descri-
tis es desencadenada por una respuesta de células T a to originalmente por su importancia en el rechazo o la
péptidos antigénicos específicos derivados de la bacteria aceptación de los trasplantes, ya que presenta una función
desencadenante. Posteriormente, dichas células T pre- decisiva para la viabilidad del injerto. Este sistema está
sentan una reactividad cruzada contra antígenos pro- formado por un grupo de genes localizados en el brazo
pios que desencadenan el fenómeno autoinmune.1-10 El corto del cromosoma humano seis (6p21.3) (figura 46.1).
incremento de la expansión oligoclonal de las células T La secuencia completa de este interesante y complejo sis-
CD8+ se ha observado en las articulaciones afectadas tema fue demostrada gracias al esfuerzo de varios grupos
de pacientes con espondiloartropatías. Los agentes mide investigación.11 Como consecuencia de la obtención de
crobianos o antígenos propios responsables de esta ex- esta secuencia, se identificaron 224 loci genéticos de los
pansión están siendo investigados.6-10 Los componentes cuales 93 (41,5%) fueron descubiertos o localizados como
bacterianos o las bacterias pueden llegar a los ganglios resultado directo de la secuencia del genoma.
linfáticos regionales o ser transportados por los macró- El 39,8% de los genes localizados en el CMH codifican
fagos a las articulaciones o a otros sitios de inflamación. proteínas que participan en el sistema inmune. A este
Se han encontrado en el tejido y el líquido sinovial de respecto, la región clase II es particularmente interesan-
algunos pacientes con artritis reactiva y persisten en esas te, ya que casi todos los genes localizados en ella están
zonas dirigiendo la respuesta inmune local. Sin embargo, relacionados con el sistema inmune. Históricamente, el
a pesar de muchos intentos, no ha sido posible cultivar CMH se ha dividido en tres grupos de genes con base
ningún organismo de las articulaciones inflamadas de en las características estructurales y funcionales de las
pacientes con espondiloartropatías. proteínas que codifican.
A pesar de que la etiología de estos padecimientos se Los genes clases I y II codifican proteínas altamente
desconoce, se sugiere que la enfermedad se desarrolla en polimórficas involucradas en la regulación de la respuesta
individuos genéticamente susceptibles después del con- inmune. Los genes clase I codifican para los antígenos
tacto con algún factor ambiental. Dada la importante clásicos de trasplante HLA-A, HLA-B y HLA-C, cuya
participación del sistema inmune en la fisiopatogenia de función en el sistema inmune es presentar antígenos,
las espondiloartropatías, la región genética más estudia- principalmente de origen endógeno, a los linfocitos T
da a la fecha en este grupo de padecimientos es aquella CD8+ (figura 46.2). Por otro lado, los genes clase II están
que conforma al complejo mayor de histocompatibilidad formados por los loci HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP. La
(CMH). función de la proteína codificada por estos genes es la de
[543]
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Figura 4 6 .1 . Complejo mayor de histocompatibilidad (CMH).
presentar antígenos de origen exógeno a los linfocitos T sición -308, en el cual la presencia de guanina define el
cooperadores (figura 46.3). Finalmente, los genes clase alelo T1, mientras que la presencia de adenina define el
III codifican para algunas proteínas del sistema del com- alelo T2.15 Se ha demostrado que esas diferentes formas
plemento como son: C2 y C4 de la vía clásica y el factor alélicas tienen implicaciones funcionales. Se sabe que la
B de la vía alterna.12 presencia del alelo T2 resulta en una trascripción del gene
Cerca de la región clase III se localizan genes de gran dos veces mayor que cuando se tiene el alelo T1.16
importancia en la respuesta inmune como el factor de Los genes del proteosoma (LMP2 y LMP7) se locali-
necrosis tumoral alfa, los genes que codifican para pro- zan cerca a la región de clase II del CMH.17,18 Codifican
teínas del proteosoma (LMP) y para las proteínas de cho- para dos subunidades del proteosoma, el cual está invo-
que térmico (HSP). El gen del factor de necrosis tumoral lucrado en la degradación de proteínas citosólicas y en
alfa codifica una citocina proinflamatoria con capacidad la generación de péptidos antigénicos. Posteriormente,
de modular la destrucción del hueso. Este gen tiene una estos péptidos son captados por las moléculas clase I y
longitud de 12 kb13 y contiene varios sitios polimórficos, presentados a los linfocitos T citotóxicos.
incluso algunos localizados en la región promotora. De Los genes de las proteínas de choque térmico (HSP70)
éstos, dos son los más frecuentes, uno localizado en la están localizados en la región del CMH cerca al HLA-
posición -238 en relación con el sitio de inicio de la tras- B19 y codifican para un grupo de proteínas con estruc-
cripción, en el cual la presencia de una adenina define el tura muy similar, pero que difieren en su localización
alelo A y la presencia de guanina define el alelo silvestre celular y en sus patrones de expresión en respuesta al
G.14 El segundo polimorfismo está localizado en la po- estrés metabólico. Una de las funciones de las moléculas
[544]
Complejo mayor de histocompatibilidad
en espondiloartropatías
CPA CPA
CMH clase II
CMH clase I
Antígeno
Antígeno
CD4
TCR
CD8
TCR
Linfocito T
Linfocito T
Figura 4 6 . 2 . Presentación de antígeno por moléculas clase I. Figura 4 6 . 3 . Presentación de antígeno por moléculas clase II.
HSP70 es su papel como chaperoninas moleculares bajo la forma clínica y el grupo étnico estudiado, con otros
condiciones fisiológicas de estrés.20 Esta función la des- antígenos del CMH. El HLA-B27 forma parte de los genes
empeñan gracias a su capacidad de unir péptidos, con lo clase I del CMH, localizado en el brazo corto del cromo-
cual protegen a las cadenas proteicas nacientes después soma seis del humano.
de su síntesis; también ayudan a su traslación a través de Se sabe que cerca de 90% de los pacientes con espondi-
las membranas, y a su plegamiento, ensamblaje y degra- litis anquilosante y 60% de los casos con artritis reactiva
dación.21 Una vez inducidas dichas proteínas, la célula se o espondiliartropatías indiferenciadas presentan el antí-
vuelve tolerante a situaciones de estrés o choque térmico. geno HLA-B27 comparado con 3% a 8% de la población
Este concepto se refiere a la protección de la célula contra sana.22-25 A pesar de la fuerte asociación de estas enfer-
lesiones, principalmente oxidativas, las cuales están in- medades con el HLA-B27, la presencia de este antígeno
cluidas en la patogenia de muchas enfermedades, tanto no lleva necesariamente a desarrollar la enfermedad.
inflamatorias como degenerativas.21 Únicamente de 3% a 5% de los individuos B27 positivos
desarrollan finalmente la enfermedad y, por otro lado,
Genétic a de l a s existe un pequeño número de pacientes que no presenta
espondiloa rt ropatí a s el HLA-B27.26,27
Asociación con genes HLA. El grupo de las espondi- La relación directa entre los genes del CMH y la es-
loartropatías está constituido por entidades asociadas pondilitis anquilosante fue demostrada de forma clara en
en forma significativa con el antígeno de histocompati- un estudio en 199428; se encontró que el papel dominante
bilidad HLA-B27 (tabla 46.1) y, de forma variable, según del HLA-B27 en la patogenia de la espondilitis anquilo-
[545]
Ta b l a 4 6 .1. A s o c i ac i ó n e n t r e Ta b l a 4 6 . 2 . F r e c u e n c i a d e H LA - B 2 7 e n i n d i v i d u o s
H LA - B 2 7 y e s p o n d i l oa r t r o pat í a s s a n o s y e n pac i e n t e s c o n e s p o n d i l i t i s
E n f e r m e d a d F r e c u e n c i a d e B 2 7 a n q u i l o s a n t e e n d i v e r s a s p o b l ac i o n e s
Espondilitis anquilosante 90% G r u p o P o b l a c i ó n g e n e r a l EA
– con uveítis o aortitis Cercano al 100% % %
Artritis reactiva 50% - 80% Haida 50 100

– con sacroiliítis o uveítis 90% Yupik 40 100
Espondiloartropatías juveniles 80% Bella Coola 25 100
Enfermedad inflamatoria intestinal Sin incremento Suecia 15 98
– con artritis periférica Sin incremento Singapur 8 98
– con espondilitis 50% España 7 97
Psoriasis Sin incremento Irán 4 95
– con artritis periférica Sin incremento E.U. (caucásicos) 8 90
– con espondilitis 50% Canadá 9 89
Individuos sanos 6% - 8% Australia 8 89
Navajo 26-36 86-88
Inglaterra 10 87
Inuit 37 87
Japón 2 85
sante y, también, la existencia de otros factores ligados al Chile 5 84
CMH que podrían incrementar el riesgo de desarrollar Israel 4 79
estas enfermedades. Estudios más recientes demostraron Pima 18 50-73
la participación de otros alelos HLA en la susceptibilidad México (mestizos) 8 70
a la espondilitis anquilosante y a otras espondiloartropa- E.U. (negros) 5 58
tías.29,30 Estos datos indican claramente que el HLA-B27 Dogrib 30 -
es necesario, pero no suficiente, para que un individuo Inupiat 25 -
desarrolle estas enfermedades. Otro hecho importante Yakina 21 -
es que los familiares B27 positivos, de pacientes con es- Tlingit 10 -
pondiloartropatías, tienen un riesgo 10 veces mayor de Zuni 15 -
desarrollar la enfermedad comparado con los B27 posi- Cree 14 -
tivos sin historia familiar de la enfermedad.31,32 Chippewa 11 -
Si bien esta asociación se detecta en la mayoría de Hopi 9 -
los grupos étnicos, su grado es variable y se relaciona Papago 9 -
directamente con la frecuencia del B27 en la población Tarascos 6,1 -
general. Así, las poblaciones con alta frecuencia de B27 Tarahumaras 3,7 -
tienen una prevalencia alta de espondilitis anquilosante y Mazahuas 2,5 -
lo contrario sucede en poblaciones con baja frecuencia de Lacandones 0 -
B27 (tabla 46.2). Varios estudios de casos y controles han Mixtecos 0 -
evidenciado la asociación con diversos marcadores HLA Mazatecos 0 -
(además del HLA-B27) en este grupo de enfermedades. (-) Se desconoce %
Estudios recientes en poblaciones caucásicas sugieren la EA: espondilitis anquilosante
participación de los genes HLA-DR, así como de otros
alelos HLA-B33,34, en la susceptibilidad a las espondi-
loartropatías. con HLA-DR1 y HLA-DR8 con un riesgo relativo de 2,5
Es evidente la relevancia de la presentación antigé- y 1,6, respectivamente.35
nica por moléculas de histocompatibilidad clase II en La presentación concomitante de los antígenos HLA-
animales knock out para β2-microglobulina que siguen B27 y DR8 se ha encontrado en pacientes con espondilitis
teniendo la capacidad de desarrollar artritis. Esta rela- anquilosante e iridociclitis.36 Además, se han relacionado
ción con los antígenos de histocompatibilidad clase II las formas de espondiloartropatías indiferenciadas de
pudiera sugerir la presencia de haplotipos completos del tipo juvenil con una mayor frecuencia en la expresión
complejo mayor de histocompatibilidad que pudieran del HLA-DRB1*08.37 Recientemente se ha descrito, en
contener dos o más genes de susceptibilidad relevantes. casos de artritis y enfermedad inflamatoria intestinal,
En este sentido, se han observado asociaciones positivas la asociación con DR1*0103.38 En pacientes ingleses, se
[546]
Ta b l a 4 6 . 3 . A s o c i ac i ó n e n t r e m o l é c u l a s d e h i s t o c o m pat i b i l i da d c l a s e II y e s p o n d i l oa r t r o pat í a s
C M H c l a s e II E n f e r m e d a d P o b l a c i ó n
DR1 Espondilitis anquilosante Caucásicos y mexicanos

(mayor edad de inicio)
DR1*0103 Artritis + enfermedad inflamatoria intestinal Caucásicos
DR4 Artritis periférica Caucásicos
DR8 (en presencia de B27) Espondilitis anquilosante + iridociclitis Caucásicos
DR8 Uveítis Japoneses
DRB1*08 Espondiloartropatías indiferenciadas de tipo juvenil Mexicanos
Ta b l a 4 6 . 4 . A s o c i ac i ó n e n t r e m o l é c u l a s d e h i s t o c o m pat i b i l i da d c l a s e I y d i f e r e n t e s e s p o n d i l oa r t r o pat í a s
C M H c l a s e I E n f e r m e d a d P o b l a c i ó n
HLA-B15 Espondiloartropatías Mexicanos

HLA-B15 Espondilitis anquilosante y artritis reactiva Caucásicos
HLA-B35 Espondilitis anquilosante Caucásicos
HLA-B*3909 Espondilitis anquilosante Caucásicos y amerindios
HLA-B40 Espondilitis anquilosante y artritis reactiva Caucásicos
HLA-B44 + HLA-B27 Espondilitis anquilosante relacionada con enfermedad de Crohn Caucásicos
HLA-B60 + HLA-B27 Espondilitis anquilosante (aumenta 3 veces el riesgo) Caucásicos
encontró la asociación de la espondilitis anquilosante con que el HLA-DR1 marca un grupo de individuos con una
el HLA-DR133 y, previamente, otros estudios sugirieron edad mayor al inicio de los síntomas de una enfermedad
la participación de estos alelos en algunas de las mani- de menor severidad.
festaciones de esta enfermedad. Entre estas asociaciones
se destacan la que existe entre el HLA-DR4 y la presencia S u bt ipos de B27 y s u a so ci ación
de artritis periférica en poblaciones caucásicas39 y entre el con espondiloa rt ropatí a s
DR8 y la uveítis en la población japonesa (tabla 46.3).40 Existe una diferencia importante en la prevalencia
De las asociaciones encontradas con genes clase I, se del antígeno de histocompatibilidad clase I HLA-B27 y
destacan la de la espondilitis anquilosante y la artritis sus subtipos, en las diferentes razas y grupos étnicos en
reactiva con el HLA-B15 y la de este grupo de enferme- el mundo. La prevalencia de este antígeno es alta en nati-
dades con el HLA-B40.41,42 La presencia del HLA-B60 vos de las regiones circumpolares árticas o subárticas de
(un subtipo de B40) concomitante con el HLA-B27 in- toda Eurasia y Norteamérica. Se encuentra ausente en las
crementa hasta en tres veces el riesgo de desarrollar es- poblaciones genéticamente no mezcladas de Suramérica,
pondilitis anquilosante.35,36,43 Además, se ha observado Australia y las regiones ecuatoriales y surafricanas.46
que la presencia de B44 junto a B27 eleva el riesgo de Se han identificado hasta 24 subtipos de B27 desig-
desarrollar espondilitis anquilosante relacionada con la nados por el comité internacional de nomenclatura.47
enfermedad de Crohn.36 Otros alelos del CMH clase I Debido a su patrón estructural y distribución étnica, se ha
relacionados con la enfermedad son: HLA-B35 y HLA- establecido que el B*2705 es el alelo ancestral. El B*2705
B39 que comparte la bolsa B de unión antigénica del es el alelo predominante en la mayoría de las poblaciones
HLA-B27 y, particularmente, el subtipo B*3909 pudiera del mundo y se encuentra en muchos grupos étnicos.
estar asociado con espondilitis anquilosante en algunas Las hipótesis sugieren que los otros alelos se generaron a
poblaciones (tabla 46.4).35,43,44 partir del B*2705, principalmente por eventos de recom-
En la población mexicana se describió la asociación de binación génica y, en menor medida, por mutaciones pun-
las espondiloartropatías con el HLA-B15 y el HLA-DR1.45 tuales (por ejemplo, B*2703). El B*2704, que al parecer
Dicha asociación parece independiente de la susceptibili- evolucionó del B*2705 a través de tres eventos genéticos
dad conferida por el HLA-B27 en el grupo de las formas que generaron cambios de aminoácidos en los dominios
indiferenciadas. Gracias a la correlación con las variantes a1, a2 y a3, es el alelo predominante en las poblaciones
clínicas, se estableció que el HLA-B27 está relacionado asiáticas. Este alelo probablemente sea el ancestro local
con el inicio de la enfermedad a una edad menor y el de- de un subgrupo de alelos B27 encontrados en esas po-
sarrollo de manifestaciones de mayor gravedad, mientras blaciones.
[547]
Estudios de casos y controles han establecido que los camente el alelo LMP2A, en pacientes con espondiloar-
subtipos B*2705, B*2702, B*2704 y B*2707 están asociados tropatías indiferenciadas o espondilitis anquilosante que
con la espondilitis anquilosante.48 El B*2708 segregó con cursan con uveítis, en comparación con la asociación en-
espondilitis anquilosante en un estudio familiar49, pero contrada en caucásicos con el alelo LMP2B, con uveítis
no en otros, y no hay estudios de casos y controles que y enfermedad juvenil. Es probable que estas diferencias
apoyen la asociación de este subtipo con la enfermedad. expliquen la baja incidencia de uveítis en el mestizo mexi-
La asociación del B*2703 con esta enfermedad no es clara, cano con espondiloartropatía.37
ya que es un subtipo restringido a la población negra del Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Estudios de
oeste de África y de afroamericanos. En un estudio de asociación del polimorfismo de este gen con la espondi-
casos y controles realizado en Gambia, ni el B*2703 ni litis anquilosante han informado resultados positivos y
el B*2705 se asociaron con espondilitis anquilosante, lo negativos. En dos estudios, en un número importante
cual sugiere que esta población puede estar protegida por de pacientes, realizados en Alemania59 y Escocia60, se
factores genéticos desconocidos.50 Un estudio en Senegal encontró disminución de la frecuencia del alelo -308 T2
informa tres pacientes con espondilitis anquilosante po- en pacientes con espondilitis anquilosante; sin embargo,
sitivos para B*2703, lo que sugiere que éste podría estar en dos estudios con un número pequeño de pacientes
involucrado en la susceptibilidad a la enfermedad.48 no se comprobaron estos resultados.61,62 La frecuencia
Un estudio de casos y controles en Tailandia mostró alélica de los polimorfismos -238 y -308 fue comparada
una asociación negativa del B*2706 con la espondilitis en pacientes ingleses y alemanes, y se encontró la dis-
anquilosante y en este mismo estudio la frecuencia del minución de la frecuencia del alelo -308T2 en pacientes
B*2706 fue mayor en los controles que en los pacientes.51 alemanes, pero no hubo asociación en los ingleses.63 Otro
Estos hallazgos fueron corroborados en otro estudio en sitio polimórfico del TNF-α (posición -376) estudiado
esta misma población, el que se analizaron pacientes en pacientes daneses con espondilitis anquilosante, no
con espondilitis anquilosante y con otras espondiloar- demostró diferencias significativas.64 Se encontró incre-
tropatías.52 En un estudio de familias llevado a cabo en mento del alelo -238 A en pacientes con psoriasis y artritis
Indonesia, el B*2704, pero no el B*2706, segregó con es- psoriásica del oeste de Europa.65 Sin embargo, se sabe que
pondiloartropatías en dos familias.53 este alelo es parte del haplotipo extendido B57,Cw6, el
El subtipo B*2709 se presenta con mayor frecuencia cual se encuentra asociado con psoriasis. Esto hace difícil
en la población sarda de Italia. En un estudio llevado a conocer cuál es la contribución relativa del alelo -238A del
cabo en esta población, este subtipo se encontró en 25% de TNF en la susceptibilidad a la psoriasis. En otro estudio
los individuos B27 positivos sanos, pero no se observó en se encontró una disminución de la frecuencia del alelo
los pacientes con espondilitis anquilosante positivos para -308T2 en pacientes con artritis psoriásica, semejante a lo
B27. Este hallazgo sugiere una asociación negativa con la observado en pacientes con espondilitis anquilosante.66
espondilitis anquilosante en esta población.54 Infortu- Esto sugiere la existencia de un haplotipo de susceptibi-
nadamente, estos hallazgos no pueden ser corroborados lidad similar en pacientes con espondilitis anquilosante
en Italia continental debido a la baja frecuencia de este y artritis psoriásica.
subtipo en esta población (<3%). A pesar de que no se Proteínas de choque térmico. Debido a su localización
conocen informes de pacientes con espondilitis anquilo- próxima al locus HLA B, así como a su papel en la res-
sante positivos para B*2709 en Italia continental, se han puesta inmune, estos genes son candidatos importantes
informado, por lo menos, cuatro casos de espondiloar- como marcadores de susceptibilidad para las espondiloar-
tropatías indiferenciadas positivos para este subtipo.55-57 tropatías. Sin embargo, en estudios realizados en España
Por tanto, esta información sugiere que si bien el B*2709 y Finlandia en pacientes con espondilitis anquilosante no
no se asocia con la espondilitis anquilosante, podría ser se detectó ninguna asociación con estos genes.67,68 En otro
un marcador de susceptibilidad para las formas indife- estudio más reciente, realizado en población mexicana con
renciadas (tabla 46.5). diversas espondiloartropatías, se encontró la asociación
de alelos de HSP70-hom y HSP70-2 en pacientes con las
A soci ación con otros formas indiferenciadas y, al parecer, estas asociaciones son
g e n e s d e l C MH ( t a b l a 4 6 . 6 ) independientes de la conferida por el HLA-B27.69
Proteínas del proteosoma. El polimorfismo en el gen Genes relacionados con la cadena clase I del CMH
LMP2 se ha asociado con iridociclitis y artritis periféri- (MICA y MICB). Éste es otro candidato importante de
ca, con resultados controversiales35,36,43,58 porque apa- susceptibilidad para las espondiloartropatías. Se localiza
rentemente, existen diferencias raciales al respecto: en entre el locus HLA B y el locus del TNF-α.70 Codifica un
el mestizo mexicano existe una alta frecuencia del gen polipéptido de 383 aminoácidos con la misma organiza-
del polipéptido de bajo peso molecular (LMP), específi- ción que la molécula de clase I, pero sólo con 15% a 36%
[548]
Ta b l a 4 6 . 5 . D i s t r i b u c i ó n r ac i a l d e s u b t i p o s d e H LA - B 2 7 y a s o c i ac i ó n c o n e s p o n d i l oa r t r o pat í a s
S u b t i p o P o b l ac i ó n F r e c u e n c i a d e B 2 7 A s o c i ac i ó n c o n e s p o n d i l i t i s a n q u i l o s a n t e
B*2701 Caucásicos Raro ?

B*2702 Caucásicos (especialmente judíos) 10-15% Espondilitis anquilosante
B*2703 Africanos del oeste de África y afroamericanos 60-70% ¿Espondilitis anquilosante? (tres pacientes de Senegal)
B*2704 Asiáticos 50-90% Espondilitis anquilosante (dos familias)
B*2705 Amerindios 100% Espondilitis anquilosante
Afroamericanos >90% (no en población de Gambia)
Caucásicos 85-90%
Africanos del oeste 30-40%
Asiáticos 10-50%
B*2706 Asiáticos 10% Asociación negativa con espondilitis anquilosante
B*2707 Asiáticos, indoasiáticos <10% Espondilitis anquilosante
B*2708 No conocido Raro Espondilitis anquilosante en un estudio familiar
B*2709 Caucásicos (italianos sardos) y otros Raro Asociación negativa con espondilitis anquilosante
pero 4 casos con espondiloartropatías indiferenciadas
en Italia continental
B*2710 Caucásicos y otros Raro ?
B*2711 Asiáticos y otros Raro ?
Ta b l a 4 6 . 6 . A s o c i ac i ó n d e o t r o s g e n e s d e l C M H c o n e s p o n d i l oa r t r o pat í a s
G e n d e l C M H E n f e r m e d a d P o b l a c i ó n
LMP2
– LMP2A Espondiloartropías indiferenciadas y espondilitis anquilosante Mestizos mexicanos
con uveítis
– LMP2B Uveítis y espondilitis anquilosante juvenil Caucásicos
TNF-a
– Alelo -308 T2 Frecuencia disminuida en espondilitis anquilosante Caucásicos (alemanes y escoceses)
– Alelo -238 A ¿Psoriasis y artritis psoriásica? Caucásicos (oeste de Europa)

HSP70 Sin asociación Caucásicos (españoles y finlandeses)
– HSP70-hom y HSP70-2 Espondiloartropías indiferenciadas Mexicanos
MIC
MICA + HLA-B27 Espondilitis anquilosante Caucásicos (españoles)
MICA-A4
– en desequilibrio de ligamiento con B*2705 Asociación con espondilitis anquilosante Caucásicos (italianos de Cerdeña)
– en desequilibrio de ligamiento con B*2709 Sin asociación con espondilitis anquilosante Caucásicos (italianos de Cerdeña)
MICA*008 en asociación con B*2706 Sin asociación con espondilitis anquilosante Caucásicos (españoles)
de homología en su secuencia. Se ha encontrado incre- el marcador MICA-A4 depende de su desequilibrio de

mento de un marcador de microsatélite, localizado en la ligamiento con el HLA B27.
región del gen que codifica para la región transmembrana Dos estudios más recientes sugieren la posibilidad
(MICA-A4), en pacientes con espondilitis anquilosante, de un papel directo de los genes MIC en la susceptibili-
al compararlos con individuos sanos.71 Sin embargo, al dad a la espondilitis anquilosante. El primero de ellos,
comparar pacientes positivos para B27 y sujetos sanos realizado en España, estudia la asociación de diversos
positivos para B27, se encontró una frecuencia similar subtipos HLA B27 con los genes MICA.73 Los subtipos
de dicho marcador.72 Esto sugiere que el efecto que tiene B27 asociados con espondilitis anquilosante se asociaron
[549]
con alelos específicos MICA. Un dato interesante fue que MICA-A4, tanto en pacientes como en sujetos sanos B27
el subtipo B*2706, el cual no se asocia con espondilitis positivos. Sin embargo, se observó un incremento en la
anquilosante, se asoció con el alelo MICA*008. Este alelo frecuencia de MICA-A4 en pacientes con espondilitis
contiene una mutación en la región transmembrana que anquilosante B27 negativos, al compararlos con sujetos
genera un producto truncado. control (80% versus 53%, respectivamente). Este hallazgo
Richi-Vitiani74 estudió los marcadores de microsatéli- sugiere algún papel independiente de los genes MICA
te MICA en la población sarda y detectó que el marcador en la susceptibilidad a la espondilitis anquilosante; no
MICA-A4 se encontraba en desequilibrio de ligamiento obstante, se requiere realizar más estudios con series
con el alelo B*2705 (asociado con espondilitis anqui- grandes de pacientes para poder afirmar o descartar el
losante) y con el B*2709 (no asociado con la enferme- papel de estos genes en la susceptibilidad a las espondi-
dad). En este estudio se detectó una alta frecuencia de loartropatías.
[550]
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[553]
47
esp ondil i t is
a nqu il os a n t e
Edwin Jáuregui
L a espondilitis anquilosante es una enfermedad in-

flamatoria crónica asociada al HLA-B27 y de etiología
Epidem iologí a
La prevalencia de la enfermedad está relacionada con
desconocida. Afecta, principalmente, las articulaciones la frecuencia del HLA-B27 (figura 47.1). La prevalencia del
sacroilíacas y el esqueleto axial; también, aunque menos HLA-B27 en la población general varía de acuerdo con
frecuentemente, se puede encontrar compromiso articula situación geográfica; por ejemplo, en Canadá alcanza
lar periférico. La enfermedad puede cursar con manifes- el 50%, mientras que en los negros africanos y los indios
taciones extraesqueléticas como uveítis anterior aguda, guatemaltecos es casi nula.2 No existe una explicación
insuficiencia aórtica, fibrosis de los lóbulos superiores de satisfactoria de la gran variación en la frecuencia de este
los pulmones, y compromiso neurológico o renal (amiloi- marcador genético entre los diferentes grupos étnicos.
dosis). Las consecuencias, a largo plazo, son similares a En los blancos, la prevalencia estimada de espondilitis
las observadas en la artritis reumatoide, con altos costos anquilosante, aproximadamente varía, de 68 por 100.000
directos e indirectos, disminución de la calidad de vida habitantes mayores de 20 años de edad en Holanda, hasta
relacionada con la salud y aumento de la mortalidad. 197 por 100.000 en los Estados Unidos.3,4
En la población general, la espondilitis anquilosan-
Histor i a te ocurre en 1% a 2%, aproximadamente, de los adultos
El nombre de espondilitis anquilosante viene de las positivos para HLA-B27. La enfermedad es mucho más
raíces griegas ankylos, adherencia, y spondylos, vérte- común en pacientes de primer grado de consanguinidad
bra. positivos para HLA-B27; de hecho, una historia familiar
Al parecer, la primera descripción clínica fue hecha positiva de espondilitis anquilosante es un fuerte factor
en 1691 por Connor. La historia moderna de la enferme- de riesgo para la enfermedad. La enfermedad afecta más
dad comenzó en 1850 con Brodie, con una de las mejores frecuentemente a los hombres que a las mujeres, con una
descripciones en su libro Diseases of the Joints, en el cual relación de 3 a 1 y generalmente, ocurre en la tercera
describe un hombre con anquilosis vertebral e infla- década de la vida.
mación ocular ocasional. En 1884, Strumpell describió La enfermedad se presenta en todas las regiones del
pacientes con compromiso de la columna y las caderas; mundo, pero hay diferencias en la prevalencia relaciona-
luego, aparecieron las descripciones de von Bechterew da con la raza. Aproximadamente, 90% de los pacientes
y Pierre Marie. En 1930, después del desarrollo de los blancos con espondilitis anquilosante poseen HLA-B27,
rayos X por Roentgen, se reconoció el compromiso de y los negros africanos con la enfermedad y HLA-B27 po-
las articulaciones sacroilíacas.1 sitivo son casi inexistentes. En los afroamericanos, el 2%
En cuanto a la parte clínica, los primeros que descri- es positivo para HLA-B27, y sólo el 50% de los pacientes
bieron sus manifestaciones fueron: Bernstein y Broch en negros con espondilitis anquilosante son positivos. Por
1949 y 1951, Hamilton en 1949 y Buckley en 1940, el com- tanto, los afroamericanos tienen menor probabilidad de
promiso cardíaco, pulmonar y ocular respectivamente. presentar la enfermedad que los blancos americanos.
[555]
la formación de HLA-B27 homodímero, lo que también

altera la especificidad de la presentación antigénica, en
la cual el HLA-B27 puede ser reconocido por moléculas
45
clase II y presentado a células CD4+.11
69 71
Teoría del HLA-B27 como antígeno específico para
células T CD4+. Los defectos en el procesamiento anti-
67
70
génico desencadenados por factores genéticos (mutación

9
97
genética), ambientales como la exposición a microorga-

nismos (virus, bacterias) y la producción de citocinas
pueden generar una alteración de la expresión de for-
N mas del HLA-B27 in vivo y generar su reconocimiento
por células CD4+. La activación inicial de estas células
N: amino terminal
puede requerir células presentadoras de antígenos (cé-
Figura 4 7.1 . Estructura del HLA-B27. Las estrellas señalan
aminoácidos que se cree están involucrados en ligar péptidos lulas dendríticas, macrófagos) que alteren la forma del
antigénicos específicos. HLA-B27, induciendo una respuesta inflamatoria, con
reclutamiento de células inflamatorias y liberación de
citocinas (IL-8, TNF-α e IL-12), incrementando la per-
meabilidad vascular y activando linfocitos y células asesi-
Etiologí a y patogeni a nas naturales; además, las células CD4+ activan células B
A pesar de que en los últimos tres años aparecieron para la producción de anticuerpos IgA, que se encuentran
estudios que han contribuido al mejor entendimiento de elevados en las espondiloartropatías.12 También, se plan-
la patogenia de la enfermedad, y aún no se conoce su causa tea que formas diferentes del HLA-B27 sean presentadas
precisa, se sabe que tiene un fuerte componente genético. en el timo y que células CD4+ puedan ser seleccionadas
La fuerte asociación con algunos subtipos de HLA-B27 positivamente sobre muchas formas y ser restringidas al
sustenta la idea de que la enfermedad se debe a factores HLA-B27.13
ambientales en individuos geneticamente susceptibles.5 Hipótesis de genes ligados. Esta teoría se basa en el
Desde 1973 se conoce la asociación del antígeno de hecho de que sólo una pequeña proporción (1%-8%) de
histocompatibilidad clase I (HLA-B27) con la espon- los individuos positivos para B27 desarrollan la enfer-
dilitis anquilosante y la artritis reactiva o síndrome de medad, lo que aumenta hasta 20% si existe antecedente
Reiter.6,7 familiar. Los estudios en gemelos demuestran que la par-
Aunque no se ha determinado si las espondiloartropa- ticipación del HLA-B27 es de 20%-50%.14 Entre los genes
tías son o no el resultado de una respuesta inmunológica, adicionales asociados con el desarrollo de la enfermedad,
se han propuesto diferentes hipótesis no excluyentes para se encuentran el HLA-B60 y el HLA-DR1.15,16 En Japón,
explicar cómo interactúan el HLA-B27 y las bacterias el alotipo HLA-B390117 se encontró en 37,5% de los pa-
para inducir estas entidades; estas hipótesis se resumen cientes negativos para B27, comparado con 6,2% en los
en la tabla 18-10 (ver el capítulo 46). controles. Esta interesante asociación se debería a una
A continuación, se discuten algunas de las hipótesis estructura similar del B*3901 con el B*2705, incluyendo
no mencionadas en los capítulos anteriores. residuos de aminoácidos como glicina en la posición 45
Hipótesis de la reacción Thiol. La sustitución de la (Glu45) y cisteína en la posición 67 (Cys67).18 En Togo,
cisteína en la posición 67 del HLA B27 se ha implicado en donde la asociación entre espondilitis anquilosante y el
Ta b l a 47.1. T e o r í a s q u e e x p l i c a n l a a s o c i ac i ó n d e H LA - B 2 7 c o n e s p o n d i l oa r t r o pat i a s
– HLA B27 se une y presenta péptidos “artritogénicos” a las células T

– HLA B27 libre de cisteína en la posición 67 puede ser químicamente modificado llevando a una respuesta alterada a lo propio
– HLA B27 presenta una reacción cruzada entre anticuerpos dirigidos a proteínas bacterianas - Mimetismo molecular
– HLA B27 es una mólecula inusual comparada con otras moléculas de HLA clase I
– HLA B27 esta involucrado en la selección tímica del repertorio de células T involucradas en la susceptibilidad a espondiloartropatías
– HLA B27 es un receptor para ligandos bacterianos
– Interacción entre HLA B27 con superantígenos bacterianos causa una estimulación no específica de células T
– HLA B27 deriva péptidos que son presentados a moléculas HLA clase II a células T CD4+
– HLA B27 es un enlace genético con genes asociados a la enfermedad
[556]
HLA-B27 era rara, se encontró asociación con el HLA- brales, las articulaciones manubrioesternales, la sínfisis
B*1403.19 del pubis, las uniones ligamentosas como las apófisis
Papel de factores diferentes al HLA B27 y otros genes espinosas de las vértebras, la cresta ilíaca, los trocánteres,
de la clase I y II. Se ha estudiado la asociación de las es- la rótula, el calcáneo y la clavícula.31,32
pondiloartropatías con el polimorfismo del gen promotor En general, los cambios en la membrana sinovial de
del factor de necrosis tumoral (TNF-α), especialmente, las articulaciones diartrodiales son similares a los vistos
las variantes -238 y -308. Sin embargo, los informes de los en la artritis reumatoide. Por esta razón, se han realiza-
estudios son controversiales.20-22 Dos estudios no encon- do estudios que se proponen varios parámetros para su
traron asociación con el alelo -308.2 y otros 2, con mayor diferenciación desde el punto de vista histopatológico.
número de pacientes, demostraron una asociación nega- En el estudio de Baeten, se encuentran tres parámetros
tiva en pacientes alemanes, que difiere con lo observado que tienen un valor de predicción del 100% para la ar-
en pacientes ingleses. La diferencia se podría explicar por tritis reumatoide: 1) presencia de proteínas citrulinadas
desequilibrios de asociación (ver el capítulo 46). intracelulares, 2) tinción con anticuerpo monoclonal 12A
Dos estudios iniciales, uno en pacientes españoles y que reconozca la glicoproteína del cartílago humano 39
otro en pacientes finlandeses, no mostraron asociación de moléculas clase II del CMH, y 3) promedio de tres para
significativa entre el polimorfismo del gen HSP-70 y la hiperplasia (mayor de 5 capas celulares); sin embargo, este
enfermedad, aunque sí se detectó un incremento de la parámetro tiene una sensibilidad menor del 10%.
frecuencia del alelo HSP70-hom en el grupo con espon- En el caso de las espondiloartropatías, sólo dos pará-
dilitis anquilosante.23,24 metros alcanzaron un valor pronóstico positivo mayor
Un estudio efectuado en población canadiense parece de 60%: 1) una vascularidad microscópica mayor de 2, y
mostrar que el polimorfismo en las moléculas HLA ligado 2) un patrón vascular tortuoso.
al gen LMP2 está asociado con el desarrollo de manifes- Un promedio de vascularidad microscópica mayor de
taciones extraaxiales (principalmente, artritis periférica 1 tiene un valor predictivo negativo de 93,3%.33
y uveítis), en pacientes B27 positivos con espondilitis Se ha propuesto que la diferencia principal entre la si-
anquilosante.25 Otro estudio, en población canadiense novitis de la artritis reumatoide y las espondiloartropatías
y mexicana mestiza, mostró los mismos hallazgos en es el evento mediado inmunológicamente, que ocurre en
pacientes con espondilitis anquilosante negativos para la primera y la liberación de mediadores proinflamatorios
B27.26 en los sitios de entesitis que sucede en las segundas.32
Se ha estudiado el papel del polimorfismo del gen La anquilosis de las articulaciones vertebrales es el
NOD2 en las espondiloartropatías. El NOD2 se expresa resultado de la curación de las lesiones de la entesis con
casi exclusivamente en los monocitos y actúa como un osificación capsular y puentes óseos. La anquilosis ósea
receptor citosólico para los componentes péptidos patogé- de la porción inferior sinovial de la articulación sacroi-
nicos derivados de ciertas bacterias y media la activación líaca resulta de la osificación capsular y endocondral no
del factor nuclear κβ, que induce, a su vez, muchos genes inflamatoria. La regurgitación aórtica está asociada con
inflamatorios, en respuesta a estos productos bacteria- características de cicatrices fibrosas que afectan la raíz
nos.27,28 Otros estudios han demostrado la asociación, no aórtica. La patología renal y pulmonar no es específica y
dependiente del B27, entre los alelos MICA y la espondi- la amiloidosis renal puede causar insuficiencia renal.
litis anquilosante, lo que sugiere que estos genes proba-
blemente juegan un papel independiente en la génesis de Cr iter ios de cl a sific ación
la espondilitis anquilosante.29,30 El diagnóstico de la espondilitis anquilosante está ba-
Subtipos del HLA-B27. La asociación entre diversos sado en características clínicas. La enfermedad es prima-
subtipos de HLA-B27 con la susceptibilidad y la expresión ria o idiopática cuando no está asociada a otra alteración
de la enfermedad en diferentes grupos raciales se revisa y secundaria, si está asociada con psoriasis o enfermedad
en el capítulo 46. intestinal inflamatoria crónica.
Actualmente, se utilizan los criterios modificados de
Patologí a Nueva York (tabla 47-2). Se considera espondilitis anqui-
La afección primaria en la espondilitis anquilosante es losante definida si existe el criterio 4 ó 5 y cualquiera de
la entesis o la inserción de los tendones o las cápsulas de los anteriores.34
los ligamentos en el hueso. Además, la enfermedad puede Con esta modificación, los criterios alcanzan una sen-
afectar las cápsulas y los ligamentos intracapsulares de las sibilidad de 83% y una especificidad de 98%. Entre los in-
grandes articulaciones (diartrodiales), las articulaciones convenientes que tienen estos criterios se encuentra que,
apofisiarias, las estructuras ligamentosas de las articula- en el caso de enfermedad temprana, no son aplicables, ya
ciones cartilaginosas, que incluyen los discos interverte- que la limitación de la columna lumbar y la disminución
[557]
de la expansión torácica se presentan en etapas más tar- Ta b l a 47. 2 . C r i t e r i o s m o d i f i c a d o s d e N u e va
días de la enfermedad. Yo r k pa r a l a e s p o n d i l i t i s a n q u i l o s a n t e
1. Dolor lumbar inflamatorio, de mínimo 3 meses de

M a nifestaciones clínic a s duración, que se alivia con el ejercicio
Manifestaciones esqueléticas. El dolor de espalda es un 2. Limitación de los movimientos de la columna

síntoma muy común que ocurre en 80% de la población lumbar en el plano sagital y frontal
general. Por lo tanto, es importante aclarar que el dolor 3. Disminución de la expansión torácica de acuerdo con el sexo y la edad
lumbar inflamatorio que se presenta en la espondilitis 4. Sacroiliítis bilateral grado 2 y 4
anquilosante se define de acuerdo con los criterios des- 5. Sacroiliítis unilateral grado 3 y 4
critos por Calin (tabla 47.3).35
En cuanto al compromiso sacroilíaco, el dolor es pro-
fundo y se inicia en la región glútea, es difícil localizarlo Ta b l a 47. 3 . D o l o r l u m b a r i n f l a m at o r i o
y es muy insidioso pero puede ser intenso en las fases – Inicio antes de los 40 años
tempranas de la enfermedad. De su localización en las – Inicio insidioso
articulaciones sacroilíacas, ocasionalmente, puede irra- – Persiste, mínimo, 3 meses
diarse a la cresta ilíaca, la región del trocánter mayor o – Rigidez matinal
el dorso del muslo y la irradiación glútea puede sugerir – Mejora con el ejercicio
una compresión de la raíz del nervio ciático. El dolor se
acentúa con maniobras que ocasionen un giro súbito de
la espalda y está asociado con una sensación de rigidez de 25% a 30% de los pacientes en algún momento de la en-
la columna lumbar, que empeora en la mañana y puede fermedad (figura 47.2). Generalmente es unilateral, pero
despertar al paciente cuando duerme. el compromiso puede ser alterno. Se presenta con ojo rojo
Igualmente, el enfermo puede experimentar dolor y doloroso, y disminución de la agudeza visual; puede
torácico por el compromiso de la columna dorsal -que haber fotofobia y epífora y, si no se trata oportunamente,
incluye las articulaciones costovertebrales- y la presencia pueden aparecer sinequias posteriores y glaucoma. Es
de entesopatía en las articulaciones manubrioesternales y más común en pacientes positivos para el B27.36
costoesternales; puede acentuarse al toser y estornudar y, Compromiso cardiovascular. El compromiso cardio-
en algunas ocasiones, se asemeja al dolor pleurítico. vascular puede ser asintomático. Las principales mani-
El dolor extraarticular es una queja importante en festaciones incluyen: aortitis ascendente, cardiomegalia,
algunos pacientes y usualmente se debe a entesitis, (reac- pericarditis, insuficiencia aórtica y anormalidades de con-
ción inflamatoria en la inserción de un tendón en el hue- ducción; las dos últimas son dos veces más frecuentes en
so); radiologicamente se manifiestan como la osificación pacientes con compromiso periférico.y se incrementan con
de la entesis por ejemplo, el espolón calcáneo. Los sitios la edad del paciente y la duración de la enfermedad.37
más comúnmente afectados son el tendón de Aquiles y Compromiso pulmonar. El compromiso pulmonar es
la fascia plantar. Menos frecuentemente, se observa el infrecuente y tardío y se manifiesta por fibrosis pulmonar
compromiso de la sínfisis púbica, la articulación manu- en los lóbulos superiores que eventualmente, se convierte
brioesternal, el hombro, el codo y la cadera. en cavidades que pueden ser colonizadas por Aspergillus.
El compromiso articular periférico puede ocurrir También en la tomografía computarizada de alta resolu-
principalmente en hombros y caderas pero hay quienes ción del tórax, se puede evidenciar compromiso pulmo-
sostienen que estas localizaciones hacen parte del com- nar intersticial en pacientes con síntomas respiratorios,
promiso axial. Estas articulaciones se encuentran com- con radiografía de tórax normal.
prometidas, en alguna etapa de la enfermedad. en más En cuanto a la valoración funcional, se puede encon-
del 35% de los pacientes. La rodilla también se puede trar disminución moderada de la capacidad vital y pul-
comprometer frecuentemente con presencia de derrame monar total, como consecuencia de la restricción para el
articular intermitente. La articulación temporomandi- movimiento de la pared torácica.38
bular se compromete, aproximadamente, en 10% de los Compromiso neurológico. Las complicaciones neuro-
pacientes. lógicas pueden ser causadas por fracturas, inestabilidad,
Manifestaciones extraesqueléticas. Se pueden pre- compresión o inflamación; las fracturas vertebrales se
sentar síntomas constitucionales leves como fatiga, ano- presentan más frecuentemente a la altura de C5-C6 o
rexia, pérdida de peso y fiebre, que son más frecuentes C6-C7.
en etapas tempranas de la enfermedad. Puede ocurrir también subluxación atlantoaxoidea y
Compromiso ocular. La uveítis anterior aguda es la atlantooccipital como consecuencia de la inestabilidad,
manifestación extraarticular más común y se presenta en resultado del proceso inflamatorio. Se ha visto que la
[558]
subluxación ocurre más comúnmente en pacientes con de la columna lumbar. Con el paciente en posición de
compromiso periférico.39 Las causas de las complicacio- pie, con un lapicero, se hace una marca en la piel sobre
nes por compresión incluyen: osificación del ligamento el quinto cuerpo vertebral (usualmente, a la altura de la
longitudinal posterior, lesiones destructivas del disco espina iliaca posterosuperior o los agujeros de Venus) y
intervertebral y estenosis vertebral. otra 10 cm más arriba. Luego, se le solicita al paciente
El síndrome de la cauda equina es una rara -pero gra- que se incline hacia delante tratando de alcanzar los de-
ve- complicación de la espondilitis anquilosante de larga dos de los pies con los dedos de las manos, sin flexionar
evolución: el estudio de las imágenes, como la tomografía las rodillas. Si la distancia entre las marcas no alcanza
computarizada y la resonancia magnética, permiten hacer 15 cm, se puede considerar que existe una reducción de
un diagnóstico no invasivo y más exacto.40 la movilidad lumbar y por tanto la prueba es positiva
Compromiso renal. La nefropatía por IgA es el tras- (figura 47.4).
torno renal más frecuente de la enfermedad. Se ha ob- En la etapa temprana de la enfermedad, se puede en-
servado hematuria microscópica y proteinuria en más contrar una reducción leve a moderada de la expansión
del 35% de los casos. La amiloidosis es una complicación torácica; los valores normales dependen de la edad y el
rara.41 sexo. La expansión torácica debe medirse en inspiración
Osteoporosis. En las etapas tempranas de la espondili- máxima después de una espiración máxima forzada, a la
tis anquilosante, se encuentra osteopenia. La prevalencia altura del cuarto espacio intercostal y justo debajo de las
de fracturas vertebrales por osteoporosis se incremen- mamas en las mujeres.
ta.42 La evaluación de la densidad mineral ósea es difícil Para la evaluación de las articulaciones sacroilíacas no
en presencia de sindesmofitos, pues ocasionan valores existe una prueba específica que detecte su compromiso;
falsamente positivos. La densidad mineral ósea debe la presión directa puede provocar el dolor.
ser evaluada, tanto en las etapas tempranas como en las La presencia de entesitis se establece examinando las
tardías de la enfermedad, para determinar el verdadero tuberosidades isquiáticas, los trocánteres mayores, las
riesgo de fractura y relacionarlo con la actividad de la apófisis espinosas, las uniones costocondrales y las ma-
enfermedad. nubrioesternales, y las crestas ilíacas. La tendinitis del
Aquiles y la fascitis plantar hacen parte de las entesitis
E x a men físico (figuras 47.5 y 47.6).
En la evaluación de los pacientes se deben explorar, Con el transcurso del tiempo, el paciente puede perder
como mínimo, los arcos de movimiento de la columna la postura normal. En el caso de la columna cervical,
cervical, lumbar y cadera. En la inspección, debe obser- se puede evaluar la distancia occipucio-pared al colocar
varse si hay pérdida de la lordosis lumbar (figura 47.3). al paciente de pie contra la pared. Además, se pueden
La prueba de Schober modificada es útil para detectar la presentar cifosis torácica, pérdida de la lordosis lumbar
limitación de la flexión anterior y de la hiperextensión o ambas.
Anatomia normal Espondilitis

anquilosante
Figura 4 7. 2 . Uveitis asociada a HLA B27.
Figura 4 7. 3 . Hallazgos anatómicos característicos de la

espondilitis anquilosante.
[559]
Di agnóstico cer activa por muchos años. Las limitaciones funcionales

Se encuentra elevación de la velocidad de la sedimen- se incrementan con la duración de la enfermedad. Los
tación globular en 75% de los pacientes, pero, a veces no pacientes con compromiso periférico se pensionan más
se correlaciona con la actividad de la enfermedad; proba- frecuentemente que los que solo tienen compromiso
blemente, la proteína C reactiva sea un mejor marcador axial. Los hombres desarrollan limitaciones funcionales
de actividad. Es posible que la elevación de la VSG y de la más frecuentemente que las mujeres.48,49
proteína C reactiva estén más relacionadas con el compro- Instrumentos de evaluación. Así como en la artri-
miso periférico que con el axial. También se puede encon- tis reumatoide, en la espondilitis anquilosante también
trar anemia normocítica normocrómica leve en 15% de se cuenta con diferentes instrumentos específicos para
los pacientes y en algunos casos, moderada elevación de la evaluar la respuesta al tratamiento. En la actualidad, se
fosfatasa alcalina sérica -derivada del hueso-, sin relación cuenta con varios instrumentos de medición, por ejem-
con la actividad o duración de la enfermedad.43 plo, para la evaluación de la actividad de la enfermedad,
Puede haber elevación moderada de la IgA sérica en el BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity
correlación con los reactantes de fase aguda.43 Index); para evaluar los aspectos funcionales, el BASFI
Los cambios radiológicos característicos de la espon-
dilitis anquilosante se encuentran en el esqueleto axial,
especialmente en las articulaciones sacroilíacas, las dis-
Figura 4 7. 4 . Prueba de
covertebrales, las apofisiarias, las costovertebrales y las Schober para evaluación
costotransversas. Los hallazgos más tempranos, se apre- de flexión lumbar.
cian en las articulaciones sacroilíacas pero en algunos

pacientes pueden estar ausentes.44
Los hallazgos radiográficos de la sacroiliítis son usual-
mente simétricos y consisten en mala definición del hueso
subcondral, seguida de erosiones y esclerosis del hueso
subyacente. La articulación sacroilíaca debe evaluarse
con detalle, principalmente sus dos tercios inferiores,
porque esa es la porción sinovial de la articulación (fi-
gura 47.7).
De acuerdo con los criterios de Nueva York, existe
una escala para establecer la sacroiliítis radiográfica (ta-
bla 47.4).
La gammagrafía ósea con índice de captación de las
sacroilíacas es otra prueba diagnóstica que, debe evaluarse
cuidadosamente, pues con frecuencia se obtienen resulta-
dos falsos positivos y, en pacientes con una historia clínica
no clara, puede confundir más que ayudar. Dado que las
radiografías convencionales no tienen gran utilidad en las
etapas tempranas de la enfermedad, se dispone de la reso-
nancia magnética con gadolinio y sustracción de grasa.45,46
En etapas tardías, los Rx demuestran los hallazgos carac-
terísticos de la enfermedad (figura 47.8). Para la detección
de cambios óseos, como las erosiones y la anquilosis, la
tomografía puede ser superior a la resonancia, pero esta
última proporciona una mejor resolución de la imagen en
lo que respecta al cartílago y tiene la posibilidad de brindar
imágenes dinámicas. La tomografía computarizada puede
ser útil en el diagnóstico de fracturas vertebrales, estenosis
vertebral o divertículo tecal.45,47
Pronóstico
El curso de la espondilitis anquilosante es muy va-
riable y se caracteriza por remisiones y exacerbaciones
espontáneas. Además, la enfermedad puede permane-
[560]
(Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index); para la y mantener una buena función física y psicosocial. En
evaluación general, el BASGI (Bath Ankylosing Spondylitis primer lugar, como en cualquier enfermedad crónica,
Global Index); para la evaluación de las medidas antropo- debe darse una explicación clara y concisa al paciente
métricas, el BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metro- acerca de su problema, en un lenguaje sencillo.
logy Index); y, para evaluar los cambios radiológicos, el El ejercicio es fundamental en el tratamiento, ya que
BASRI (Bath Ankylosing Spondylitis Radiology Index). contribuye a disminuir el dolor y la fatiga, además de
Para establecer los cambios en la calidad de vida, gene- reducir la rigidez. Simultáneamente, el paciente puede
ralmente se utilizan instrumentos genéricos que aportan atender un programa de fisioterapia, preferiblemente su-
una idea tanto del componente físico como del mental de pervisado y desarrollado por un fisiatra que mantenga
los pacientes.50-53 una comunicación directa con el fisioterapeuta.54
En cuanto al manejo del dolor, los medicamentos de
Tr ata miento primera línea son los antiinflamatorios no esteroideos,
Los objetivos del tratamiento son aliviar el dolor, me- los cuales han demostrado ser rápidos y efectivos. En
jorar la rigidez y la fatiga, preservar una adecuada postura muchos pacientes, se ha observado su eficacia a corto
Figura 4 7. 5 . Caracteristica entesopatia del Aquiles. Figura 4 7. 7. Resonancia nuclear magnetica en un paciente con
sacroiliítis, notese la presencia de erosiones y gran esclerosis de la
superficie.
Figura 4 7. 6 . Dactilitis. Figura 4 7. 8 . Sindesmofitos y columna en caña de bambú.
[561]
plazo, pero su administración a largo plazo y su influen- Ta b l a 47. 4 . C l a s i f i c ac i ó n d e l a s ac r o i l i í t i s
cia sobre la progresión estructural de la enfermedad se 0: Normal

desconocen.55 1: Sospechoso
En la actualidad, con respecto al uso de los antiinfla- 2: Sacroiliítis mínima, falso ensanchamiento con erosión
matorios no esteroideos COX-2, se piensa que deben ser o esclerosis en ambos lados de la articulación
utilizados por períodos no mayores a 10 días, hasta que 3: Sacroiliítis moderada, erosiones, esclerosis, ensanchamiento,
los estudios de seguridad cardiovascular a largo plazo pérdida del espacio articular o anquilosis parcial
se conozcan. 4: Anquilosis
En el caso de entesitis o compromiso de las articu-
laciones periféricas o sacroilíacas, si existe dolor loca-
lizado que no amerite el uso de terapia sistémica o no Ta b l a 47. 5 . Fact o r e s d e p r e d i cc i ó n a l t r ata m i e n t o
hay respuesta a la terapia con los DMARD (Disease c o n a n t i -T NF - a e n e s p o n d i l i t i s a n q u i l o s a n t e
Modifying Anti-Rheumathic Drugs), se puede recurrir a Pacientes jóvenes

las infiltraciones con glucocorticoides. En el caso de las Enfermedad de corta duración
articulaciones sacroilíacas, se prefiere realizar la infiltra- Mejor estado funcional
ción guiada por tomografía computarizada y siempre por Reactantes de fase aguda altos
manos expertas.56 Alto índice de actividad de la enfermedad (BASDAI)
A diferencia de lo que sucede con la artritis reuma-
toide, no se cuenta con muchas alternativas terapéuti-
cas entre las terapias de segunda línea. Se ha usado la Hasta el momento, hay suficiente evidencia de que el
sulfasalazina, la cual se recomienda particularmente en infliximab y el etanercept proporcionan un rápido y eficaz
pacientes con artritis periférica y se utiliza en una dosis alivio de los síntomas en el tratamiento de la espondili-
de mantenimiento de 2 g al día57,58 También se ha uti- tis anquilosante.61-64 Además, se han podido establecer
lizado el metotrexate, pero los estudios son limitados y factores de predicción de una mayor respuesta clínica
con pequeñas muestras; sin embargo, se puede intentar (tabla 47.5).64
su uso en casos con compromiso periférico. El adalimumab es un anticuerpo monoclonal anti-
En los últimos años se ha tratado de buscar otras TNF-α completamente humano que liga con alta afinidad
alternativas terapéuticas. Los bifosfonatos tipo pami- al TNF-α. Se administra por inyección subcutánea a ra-
dronato se han usado a razón de 60 mg endovenosos zón de 40 mg cada 15 días. El anakinra es el antagonista
en bolos mensuales durante 6 meses pero, infortuna- recombinante del receptor de la IL-1 (IL-1Ra). Se une a los
damente, no siempre han demostrado su eficacia. No receptores solubles y de la membrana celular de la IL-1 y
obstante, su uso se puede perfilar en el futuro como bloquea la actividad de esta citocina. Hasta el momento,
una alternativa.59 su uso está aprobado en el tratamiento de la artritis reu-
Otros medicamentos que han sido evaluados en los matoide. Estos dos últimos medicamentos se encuentran
últimos años son algunos derivados de la talidomida y en estudio para su aprobación en el tratamiento de la
la leflunomida, pero, hasta el momento, los estudios no espondilitis anquilosante.65,66
han mostrado buenos resultados.60 Se han elaborado guías para tratar de establecer algu-
Terapia biológica. Gracias al avance de los últimos nos criterios y seleccionar los pacientes candidatos para
años, actualmente se dispone de algunos medicamentos el uso de estas terapias en la espondilitis anquilosante.56
que han cambiado la historia de la espondilitis anquilo- Algunos casos son:
sante: los principales son el infliximab, el etanercept, el • Pacientes sin respuesta al tratamiento estándar;
adalimumab y el anakinra. haber recibido, como mínimo, dos antiinflamatorios no
El infliximab es un anticuerpo anti-TNFα monoclonal esteroides a las dosis máximas recomendadas o toleradas
quimérico humano, que liga con alta afinidad al TNF-α. durante tres meses consecutivos, a menos que estén con-
Se utiliza a razón de 3 a 5 mg/kg por dosis, cada 6 a 8 se- traindicados. Esto se debe cumplir en la enfermedad con
manas después de las tres dosis iniciales en las semanas 0, compromiso axial o periférico y en la entesitis.
2 y 6. Usualmente se administra en infusión intravenosa • En la enfermedad con compromiso periférico, debe
durante dos horas.61 haber falta de respuesta, como mínimo, a dos infiltracio-
El etanercept es una proteína de fusión recombinante nes intraarticulares con glucocorticoides. A menos que
del receptor p75 del TNF de 75 kd que actúa competiti- esté contraindicado o no sea tolerado, el tratamiento es-
vamente para inhibir el receptor de la superficie celular tándar con DMARD, tipo sulfasalazina, debe prescribirse
ligado al TNF-α. Se administra por inyección subcutánea a la dosis máxima tolerada, hasta de 3 g por día, durante
una dosis de 25 mg, dos veces por semana.62 cuatro a seis meses.
[562]
• En el caso de la entesitis, el paciente debe recibir La intradermorreacción con derivado proteico puri-
como mínimo dos inyecciones locales de glucocorticoi- ficado (PPD) no se altera por la inhibición del TNF en
des, en caso de que no estén contraindicadas. los pacientes con artritis reumatoide. Los pacientes en
• En pacientes con persistencia de enfermedad acti- quienes se va a iniciar tratamiento con anti-TNF deben
va documentada por el BASDAI y con la opinión de un siempre evaluarse con radiografía de tórax e intradermo-
reumatólogo experto, además de reactantes de fase aguda rreacción con PPD. En nuestro país, esta recomendación
elevados. Se recomienda que el BASDAI sea mayor de 4, tiene mayor relevancia por encontrarnos en una comu-
sobre una escala visual análoga o numérica de 0 a 10. Se nidad con alta prevalencia de tuberculosis.
deben excluir de la terapia biológica los pacientes con las Debe garantizarse un adecuado método de anticon-
siguientes condiciones:67,68 cepción para toda mujer que se encuentre recibiendo tera-
– Infecciones activas o recurrentes pia biológica. Además, se recomienda que todo paciente,
– Pacientes en alto riesgo de infección: después de establecerse que no tiene criterio de exclusión
– úlcera crónica en miembro inferior y que va a recibir terapia biológica, sea vacunado antes de
– tuberculosis previa su inicio, por lo menos, contra neumococo69 y Haemo-
– artritis séptica en los doce meses previos philus influenza. También es importante recalcar que se
– sepsis por una prótesis articular debe contar con una adecuada higiene oral y tener una
– neumonía persistente o recurrente evaluación odontológica previa al inicio de cualquiera
– cateterismo vesical permanente de estas terapias.
– Mujeres en embarazo y lactancia En cuanto al tratamiento quirúrgico en la espondilitis
– Tuberculosis activa o latente anquilosante, el compromiso de la cadera puede causar
– Esclerosis múltiple grave discapacidad, para lo cual el reemplazo de cadera es
– Malignidad favorable. Puede requerirse osteotomía vertebral en casos
– Historia de lupus especiales con marcada deformidad en la flexión.
– Insuficiencia cardíaca congestiva clase funcional
III ó IV (NYHA)
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Juan Manuel Angulo S.
Definición de tér m inos Artritis e infección
Los mecanismos patogénicos por los cuales los Séptica

Estéril
(no germen viable
microorganismos pueden causar inflamación articular, (gérmen viable en l a articul ación )
desde un foco infeccioso distante a la articulación, son en la articulación) Relacionadas Reactivas

las siguientes: a infección (Espondiloartropatía)
1) Séptico infeccioso: el germen se localiza en la arti- Ej.: Staphylococcus Ej.: Borrelia Ej.: Chlamydia
culación comprometida, es viable y se puede cultivar in aureus burgdorferi trachomatis
vitro. Se denomina artritis séptica o infecciosa (véase la F i g u r a 4 8 . 1 . Se ilustra la relación entre gérmenes y artritis, y la
séptima sección). terminología empleada.
2) Reactivo: pese a la demostración de antígenos y
ácidos nucleicos microbianos (ADN, ARN)1-4 en la mem-
brana sinovial, en los leucocitos del líquido sinovial o SARA por las iniciales en inglés- y las artritis reactivas
en ambos, con las técnicas actuales no se logra cultivar enterogénicas.
gérmenes a partir de dichas muestras. Todas las demás artritis relacionadas o asociadas con
Un microorganismo puede causar artritis por ambos microorganismos no viables en las articulaciones, se de-
mecanismos (brucella, salmonella, meningococo y, po- ben denominar artritis relacionadas con infección y se
siblemente, gonococo y Chlamydia trachomatis) (figura listan en la tabla 48.2.
48.1). Los pacientes en quienes se cumplen los criterios de
espondiloartropatías, pero no tienen historia de infección
Artritis reactiva: restricción del término a en el mes precedente ni evidencias de infección por los
una forma clínica de espondiloartropatía gérmenes descritos en la tabla 48.1 y en quienes tampoco
Aunque luego de su introducción en 19695, el término se reúnen los criterios de espondilitis anquilosante, enfer-
artritis reactiva se ha venido usando en un sentido amplio medad inflamatoria intestinal crónica o artritis psoriásica
para designar la inflamación articular estéril que sigue se deben clasificar bajo el diagnóstico de espondiloartro-
a una enfermedad infecciosa en cualquier otra parte del patía indiferenciada.
organismo, un comité de expertos reunido en Berlín en Pese a que el nombre de artritis reactiva alude sola-
19996 recomienda que el término quede restringido sólo mente al compromiso articular, sabemos que se trata de
para aquellos casos que reúnen las características clínicas una condición que puede acompañarse de una gama de
de las espondiloartropatías7 y que son desencadenados manifestaciones extraesqueléticas8 (generales, urogeni-
por alguno de los microorganismos listados en la tabla tales, mucosas, cutáneas, oftalmológicas, cardiológicas,
48.1. Según la localización de la infección inicial pode- neurológicas, etc.) según el microbio desencadenante, los
mos distinguir las artritis reactivas urogénicas -también factores genéticos no totalmente dilucidados o ambos. La
denominadas artritis reactivas sexualmente adquiridas, concomitancia de artritis, conjuntivitis y uretritis descrita
[567]
por Hans Reiter9 constituye apenas uno de los múltiples Ta b l a 4 8 .1. M i c r o o r g a n i s m o s a s o c i a d o s

complejos sintomáticos que se presentan como reacción c o n a r t r i t i s r e ac t i va
de un huésped susceptible a los agentes infecciosos se- Genitourinarios Chlamydia trachomatis
ñalados en la tabla 48.1. En nuestro concepto (a la fecha Intestinales Shigella flexneri
compartido por muchos expertos),10-12 el epónimo debe Salmonella enteritidis
relegarse, en el mejor de los casos, a una cita histórica. Salmonella typhimurium
Salmonella choleraesuis
Etiologí a Salmonella heidelberg
El proceso resulta de la interacción entre los agentes Campylobacter jejuni
infecciosos ya señalados y los factores de susceptibili- Yersinia enterocolitica
dad individual, puesto que sólo 1% a 12% de los sujetos Yersinia pseudotuberculosis
que sufren infección desarrollan posteriormente artritis
reactiva (figura 48.2).
Los agentes infecciosos desencadenantes comparten Ta b l a 4 8 . 2 . M i c r o o r g a n i s m o s
las siguientes características: r e l ac i o n a d o s c o n a r t r i t i s
1) Infectan las mucosas y penetran a las células. Genitourinarios Neisseria gonorrhoeae
2) Son capaces de multiplicarse dentro de las células Ureaplasma urealyticum
mononucleares. Intestinales Escherichia coli enteropatógena
3) Tienen lipopolisacáridos como estructura esencial Cryptosporidia
de su pared celular, lo que les confiere virulencia y resis- Entamoeba histolytica
tencia a la digestión, y les permite conservar capacidad Giardia lamblia
como inmunógenos por largo tiempo. Blastocystis hominis
4) Pueden alcanzar las articulaciones como microor- Clostridium difficile
ganismos completos (corpúsculos elementales de Chla- Strongyloides stercoralis
mydia) o como antígenos bacterianos (lipopolisacáridos, ¿Shigella sonnei?
ADN, ARN, proteoglicanos de las paredes celulares, pro- Taenia saginata
teínas de choque térmico). Esta última característica ha Respiratorios Streptococci sp.
sido reconocida en los últimos años gracias al avance de Chlamydia pneumoniae
las técnicas de inmunohistoquímica, reacción en cadena Mycobacterium tuberculosis
de polimerasa e hibridización molecular. Chlamydia psittaci
El factor de susceptibilidad más aceptado y estudiado Otros Borrelia burgdorferi
es la posesión de la molécula HLA-B27, cuya participación Brucella abortus
es sugerida por: Brucella mellitensis
1) Ser un factor de riesgo conocido en las poblaciones Leptospira icterohaemorrhagiae
caucásicas desde hace más de treinta años.13 Su estructura
tridimensional muestra péptidos nonaméricos en la es-
cotadura fijadora de antígenos, los mismos que podrían
Agentes infecciosos
resultar del procesamiento intracelular de los agentes (con características peculiares)
infecciosos.14
Mucosa Mucosa
2) Se han descrito alteraciones en el ensamblaje de la intestinal urogenital
molécula HLA-B27, en la porción del bolsillo fijador de
Huesped susceptible
antígenos, en el retículo endoplásmico.15 HLA B27
3) El desarrollo de las ratas transgénicas B2705+ que Otros factores
presentan una enfermedad multiorgánica semejante a la
artritis reactiva humana: diarrea precoz (con infiltrado
mononuclear en la lámina propia del colon y el intestino ARTRITIS
delgado) seguida por artritis, inflamación urogenital en Manifestaciones en Manifestaciones
mucosas, cutáneas, cardiovasculares,
los machos, cambios en la piel y las uñas, entesopatía y, oftalmológicas, intestinales neurológicas, renales
más raramente, miocarditis y uveítis anterior aguda.16 Di- (frecuentes) (poco frecuentes)
cha enfermedad no se desencadena, o es muy leve, cuando
las ratas se desarrollan en ambientes libres de gérmenes, F i g u r a 4 8 . 2 . El espectro de manifestaciones clínicas que resulta de
lo que destaca el importante papel de la infección en este la reacción del huésped susceptible y los gérmenes peculiares abarca
mucho más que la artritis.
modelo.17
[568]
Artritis reactiva enterogénica y urogénica
4) La posibilidad de transmitir dicho modelo expe- Ta b l a 4 8 . 3 . Pat o g e n i a d e l a a r t r i t i s r e ac t i va

rimental a otras ratas, mediante el trasplante de células 1. Persistencia de microbios o antígenos bacterianos
B27+ de médula ósea.18 2. Diseminación mediante monocitos
El mecanismo íntimo de la participación de la molé- 3. Colonización sinovial
cula B27 parece estar a punto de desentrañarse. Su par- 4. Presentación de péptidos artritogénicos
ticipación se postula: 5. Respuesta humoral
- En la presentación de péptidos microbianos a los a. En epitelios
linfocitos T dentro de las articulaciones. Dicha presen- b. En la sinovial
tación sería a los linfocitos T CD8+ (citotóxicos). Una 6. Respuesta celular
objeción a esta teoría es que los linfocitos CD4+ son los a. CD8+ y CD4+
que predominan en las articulaciones de los pacientes con b. Citocinas: Deficiencia relativa de IFNg, TNF-a y predominio de IL-10
artritis reactivas. En cambio, está en favor de la hipótesis 7. Desequilibrio de hormonas esteroideas suprarrenales
la observación de artritis reactiva en pacientes con sida,
quienes muestran el síndrome pese a tener una impor-
tante disminución de células CD4+.
- En la conducción a una respuesta cruzada equí
voca. Se ha demostrado homología en la secuencia de Diseminación. Los estudios endoscópicos del íleon y
aminoácidos en ciertas proteínas bacterianas y sectores colon revelan lesiones agudas en la mayoría de los casos,
de la molécula B27, así en los residuos 71-75 de dicha aun en pacientes sin síntomas intestinales, lo que sugie-
molécula y una secuencia de un plásmido de 2 Md de re aumento de la permeabilidad a bacterias o antígenos
Shigella flexnery.19 También se ha demostrado similitud bacterianos intestinales.27
con péptidos derivados de Chlamydia trachomatis.20 Es Los microbios y los antígenos bacterianos pueden
la teoría del mimetismo molecular. diseminarse utilizando los monocitos como vehículos
- Como receptores pasivos de péptidos bacterianos, y, posiblemente, como presentadores de antígenos. Al-
por ser ubicuas y estar en la superficie de la mayoría de las gunas células procedentes del intestino, y portadoras de
células nucleadas. Las células con tales antígenos después los microbios o sus antígenos, colonizan la sinovial (¿y
serían víctimas de la respuesta humoral y celular contra otros órganos blanco?). Se ha demostrado que organismos
tales péptidos.21 de Chlamydia pueden permanecer en los monocitos de
Sin embargo, 30% de los pacientes caucásicos y un sangre periférica, por lo que podrían ser los responsables
porcentaje mayor de pacientes de raza negra o mestiza no de su distribución sistémica28,29 y persistencia intracelular
poseen las moléculas HLA-B27, lo que obliga a postular en macrófagos sinoviales.
la participación de otras moléculas, como las del grupo Péptidos artritogénicos. Se supone que la molécula
CREG (de las iniciales en inglés, Cross Reactive Group) HLA-B27 de células infectadas presenta antígenos bacte-
(B7, B22, B40 y B42).22 rianos y antígenos propios a los linfocitos T citotóxicos.
También, podrían participar otros genes del complejo Entre los posibles péptidos artritogénicos, se encuentran
mayor de histocompatibilidad, rectores del procesamien- algunas secuencias idénticas a las de la histona 3 humana,
to antigénico y el ensamblaje del péptido en las moléculas la proteína S17 de ribosomas humanos, la proteína de
de clase I. choque térmico de 60 kd y la cadena pesada de la propia
Se ha señalado que los polimorfonucleares de los su- molécula HLA-B27.30-32
jetos con HLA-B27 presentan una mayor respuesta a los Respuesta humoral. En casos de origen intestinal,
estímulos quimiotácticos y una mayor producción de ra- las evidencias más claras de su participación derivan de
dicales de oxígeno, que los sujetos sin el HLA-B27.23 los estudios en artritis reactiva desencadenada por Y.
enterocolitica. La respuesta inicial de IgA2 secretora se
Patogeni a expresa en el suero de los pacientes con artritis reactiva
Los principales factores que participan en la patogenia en forma exagerada y prolongada, lo cual sugiere per-
de las artritis reactivas se listan en la tabla 48.3. sistencia antigénica en la submucosa intestinal. Con la
Persistencia de microbios o de antígenos bacterianos. diseminación de gérmenes y antígenos microbianos, se
Existe evidencia razonable de la persistencia de gérme- expande la respuesta a IgG e IgM y se forman complejos
nes vivos en los pacientes con artritis reactiva. Mientras inmunes circulantes.33 La colonización del “ambiente”
que la C. trachomatis parece esconderse en las articula- articular se traduce en respuesta de IgA con niveles en
ciones24,25, gérmenes como la Yersinia enterocolitica y la líquido sinovial superiores a los del suero34 y da lugar
Salmonella spp. pueden colonizar la mucosa intestinal y a la formación de complejos inmunes en el ambiente
los ganglios linfáticos del intestino.26 sinovial.35
[569]
En casos posvenéreos aunque el tracto genitourinario Por otra parte, se ha observado producción de canti-
y las glándulas anexas se han estudiado menos rigurosa- dades variables de IL-10 (citocina Th2) en el líquido si-
mente en la búsqueda de anormalidades subclínicas, es novial, la membrana sinovial y la sangre periférica. Esta
bien conocida la recurrencia de infecciones genitourina- citocina disminuye la producción de IFN-γ (con lo que
rias asintomáticas. La demostración de IgA2 secretora favorecería la persistencia de la infección). En efecto, los
en el suero sugiere la persistencia del microorganismo ratones desprovistos del gen para IL-10 se liberan de la
en la mucosa. En casos de artritis reactiva sexualmente infección pulmonar por C. trachomatis más rápidamente
adquirida, desencadenada por C. trachomatis, el líquido que los ratones normales.45
sinovial tiene niveles más elevados de anticuerpos IgA36 y La IL-10 suprime también la producción de TNF-
reconoce una mayor cantidad de antígenos de Chlamydia α. Si bien este efecto es antiinflamatorio, generaría un
que el suero de los mismos pacientes.37 Tales evidencias estado de inmunodeficiencia relativa que puede con-
sugieren producción intraarticular de IgA e IgG, y la po- tribuir a la persistencia bacteriana. De hecho, se ha
sible participación de algunos antígenos, como OMP2, informado que las células T de la sangre periférica de
en la patogenia de la inflamación articular.37 los pacientes HLA B27 positivos producen menor can-
Respuesta celular. La artritis reactiva es una entidad tidad de TNF-α y que la producción es aún menor en
mediada tanto por células CD4+ restringidas por mo- los pacientes positivos para HLA-B27 con enfermedad
léculas del complejo mayor de histocompatibilidad de de curso crónico.46
clase II (CMH II) como por células CD8+ restringidas Una proporción importante de la producción de IL-10
por moléculas del CMH clase I (llámese HLA-B27), las y de IFN-γ está bajo control genético polimorfo, control
cuales son activadas específicamente por las bacterias o que, a la postre, determinaría el resultado del encuentro
los antígenos bacterianos desencadenantes. 38 Se ha se- paciente-bacteria: curación o cronicidad.
ñalado la participación de superantígenos en la artritis Nuestro entendimiento de la patogenia de las artritis
reactiva desencadenada por Y. enterocolitica.39 reactivas seguramente mejorará con la investigación de
En pacientes con artritis reactiva, los linfocitos del líqui- los diversos componentes artritogénicos de las bacterias
do sinovial muestran una mayor respuesta de proliferación implicadas y de la respuesta inmune innata, particular-
que las células mononucleares de la sangre periférica, cuan- mente de la biología de los receptores tipo Toll, proteínas
do son retados por los antígenos microbianos responsables conservadas a través de la evolución de los seres y que
de la artritis.40 Ello puede deberse a que en el ambiente ubicados en la superficie celular (especialmente de los
sinovial hay más células dendríticas presentadoras de an- macrófagos) reconocen moléculas microbianas y activan
tígenos o que en la sangre periférica aparecen inhibidores respuestas efectoras que incluyen las vías de señalización
como consecuencia del fenómeno inflamatorio. anti-apoptóticas.47 Ciertos patógenos, como Salmonella
Citocinas. La respuesta inmune frente a los diversos y Yersinia, utilizan factores de virulencia especial para
antígenos bacterianos es regulada por la acción cruzada sobrepasar estos mecanismos protectores e inducen apop-
de citocinas derivadas de células Th1 y Th2. El resultado tosis de los macrófagos.
de la enfermedad puede depender del equilibrio de dichas Esteroides suprarrenales. Se detecta aumento de los
citocinas en el lugar de la inflamación. niveles de cortisol plasmático y disminución de la 17
La información sobre el patrón de citocinas predo- hidroxiprogesterona. Estos cambios son similares a los
minante en la artritis reactiva es un tanto discordante, observados en pacientes con artritis reumatoide, aunque
posiblemente debido a diferencias en los métodos de de- menos intensos. El cortisol favorece las reacciones de tipo
tección, agentes desencadenantes, condición HLA-B27, Th2, mientras que la dehidroepiandrosterona, el sulfato
momento del estudio (casos agudos, subagudos o cróni- de dehidroepiandrosterona y la androstendiona favore-
cos) e interferencia del tratamiento con DMARD (Disease cen las reacciones de tipo Th1. Por ello, las variaciones
Modifying Anti-Rheumathic Drugs), con prednisona o en el equilibrio de estas hormonas podrían tener con-
con ambas.41-44 secuencias en la respuesta inmune y el curso temprano
En los estadios tempranos de la artritis reactiva, prima de las artritis reactivas. Pese al incremento del cortisol
la producción de citocinas Th1; la producción de IL-2 y plasmático, existe una deficiencia relativa para el grado de
de IFN-γ es de mayor magnitud que la que se observa en inflamación, mensurado por los niveles de IL-6 y TNF-α,
la artritis reumatoide.44 Este es un patrón de respuesta cuando se compara con sujetos control.48
adecuado frente a organismos intracelulares y se ha ob-
servado en pacientes con artritis reactiva inducida por L a r espu esta i nmune en l a s
Yersinia y C. trachomatis.41,42 Se ha informado que el IFN- m a nifestaciones clínic a s
γ promueve la muerte intracelular de Yersinia en células Algunos órganos blanco pueden ser invadidos directa-
procedentes de una línea de glioblastoma humano.41 mente por el agente causal o comportarse también como
[570]
“reactivos”. Cada una de las manifestaciones (artritis, en- del padecimiento en los hospitales militares, de los cuales
tesitis, lesiones mucocutáneas, carditis, etc.) depende de la han salido la mayoría de aportes trascendentales al mejor
interacción poco conocida entre los antígenos de diversos conocimiento de la entidad.52
gérmenes causales y los diferentes huéspedes (¿influye la
heterogeneidad del subtipo de HLA-B27? ¿Influyen otros m a nifestaciones clínic a s
genes?). Por lo pronto, se sabe que los sujetos negativos Manifestaciones generales. Usualmente, el paciente
para HLA-B27 suelen tener una enfermedad más leve, y es un joven o niño de uno u otro sexo que puede pre-
menor frecuencia de sacroiliítis radiológica y de uveítis sentarse con fiebre moderada o alta, malestar general,
anterior aguda; aquellos con el subtipo B2703 no desa- anorexia y moderada pérdida de peso.
rrollan la enfermedad; y ciertas manifestaciones clínicas Manifestaciones musculo-esqueléticas. Generalmen-
son casi patrimonio de uno o dos gérmenes. te, la artritis aparece entre un día y cuatro semanas53
después del proceso infeccioso desencadenante (diarrea
Ep i d e m i o l o g í a o uretritis/cervicitis). Casi siempre es una oligoartritis
La incidencia de la artritis reactiva no ha sido bien (a veces poliartritis, rara vez monoartritis) aguda o suba
documentada. En países desarrollados como Estados guda que compromete principalmente las articulaciones
Unidos y Canadá, casi todas las formas son de origen de los miembros inferiores (rodilla, tobillo, tarso, meta-
postvenéreo; ello explica la visión de pronóstico más serio tarsofalángicas), con distribución usualmente asimétrica
que en dichos países se tiene del proceso. En Rochester49, (figura 48.3).
la prevalencia se ha estimado en 3,5 por 100.000 varones En ocasiones, también puede haber compromiso de
menores de 50 años. En La Coruña50, se estima en 2,66 algunas articulaciones de los miembros superiores (mu-
por 100,000 varones y 0,65 por 100,000 mujeres. ñeca, metacarpofalángicas). En la mayoría de las articu-
En los países subdesarrollados, donde las condiciones laciones comprometidas la hinchazón es moderada, hay
de salud ambiental dejan mucho que desear, predominan hipersensibilidad a la palpación y el arco de movimiento
las formas postentéricas. En una serie estudiada por el está limitado. Las rodillas se pueden hinchar en forma
autor51 en Perú, una tercera parte de los casos parecieron importante, a veces con formación de quistes poplíteos
ser de origen postvenéreo, otra tercera parte, de origen que ocasionalmente se rompen a la pantorrilla y dan ori-
postentérico y en la restante, el origen fue difícil de es- gen al síndrome de pseudotromboflebitis.54,55
tablecer. En más de la mitad de los casos, además de la artritis,
Las formas postvenéreas son mucho más frecuentes se presenta inflamación de una o varias inserciones de
en el sexo masculino y constituyen la causa más común tendones, ligamentos o cápsulas articulares en el hueso,
de artritis en varones de 15 a 40 años de edad. Si se consi- fenómeno conocido como entesitis y que ha motivado una
deran las cervicitis y las uretritis silentes en el sexo feme- interesante revisión56; se presenta con mayor frecuencia
nino, la razón masculino/femenino debe ser de 5 a 1. Las en el talón (inserción del tendón de Aquiles o de la fascia
formas postentéricas se presentan con igual frecuencia en plantar en el calcáneo); es muy frecuente en los niños y
ambos sexos y son la forma más común en la infancia. ocasiona talalgia grave. Los dedos de las manos y de los
En lo que respecta a las formas postentéricas, la Y. pies pueden mostrar hinchazón difusa debida al com-
enterocolitica parece ser la causa más común en los paí- promiso de las vainas sinoviales de los tendones flexores,
ses escandinavos, en tanto que, en nuestros países la- acompañada o no de sinovitis de las articulaciones.57,58
tinoamericanos, los géneros Shigella y Salmonella son Este signo se conoce como dactilitis o dedos en salchicha
probablemente la causa prevalente; es difícil estimar la y puede aparecer también en pacientes con artropatía
importancia epidemiológica de las infecciones por Cam- psoriásica (figura 48.4).
pylobacter jejuni. La enfermedad es considerada rara en Con menos frecuencia se presentan mialgias, dolor
la raza negra; los pacientes descendientes de africanos lumbar o de otros segmentos de la columna; el dolor sa-
frecuentemente son negativos para el HLA-B27, aunque croilíaco puede ocurrir desde el principio de la enfer-
pueden tener uno de los antígenos de reacción cruzada, medad.
como son el HLA-B7, Bw22 y Bw42. El subtipo de HLA- Este cuadro musculo-esquelético en un joven o niño,
B27, B* 2703, hallado en negros africanos, no se asocia obliga a optimizar la anamnesis e indagar por antece-
con espondiloartropatía. dentes sexuales (conducta promiscua, sospecha de en-
Otros factores epidemiológicos importantes son el fermedad venérea en la pareja, etc.) o gastrointestinales
cambio de hábitat del huésped y la exposición a cepas de (diarrea, síndrome disentérico); asimismo, a efectuar un
gérmenes a los que no está acostumbrado. examen clínico minucioso en busca de otras manifesta-
Muchos de estos factores confluyen en los reclutas de ciones extraesqueléticas y a solicitar exámenes de labo-
las fuerzas armadas, lo que explica la mayor frecuencia ratorio con la finalidad de aclarar la sospecha, precisar
[571]
si existe o no infección (intestinal o urogenital) y, de ser urinario y puede detectarse prostatitis.62 En las muje-
posible, identificar al agente desencadenante. Infortuna- res, el examen ginecológico puede demostrar cervicitis
damente, en la mayoría de los casos, en el momento en asintomática, vulvovaginitis, salpingitis y cistitis, incluso
que aparecen las manifestaciones reactivas la infección hemorrágica.
ya ha sido superada y, por lo tanto, pocas veces se logra Manifestaciones intestinales. Diarrea. Puede ser el
aislar al agente desencadenante. Peor aún, otras veces la episodio desencadenante. Con frecuencia es leve y tran-
infección inicial es subclínica o totalmente asintomática. sitoria, pero puede ser sanguinolenta y acompañada por
Finalmente, es importante resaltar que los síntomas uroge todo el síndrome disentérico. Es muy frecuente en los
nitales no necesariamente indican infección venérea. En países en vías de desarrollo.51
efecto, los pacientes con síndrome de Reiter postdisenté- Manifestaciones oculares. Conjuntivitis. Es la más
rico pueden presentar uretritis estéril en la primera o la inespecífica de las lesiones.63,64 Puede ser bilateral o uni-
segunda semana después de la diarrea. De otro lado, en lateral. Generalmente, es una manifestación temprana,
homosexuales hay informes aislados de artritis reactiva leve y transitoria que puede pasar desapercibida si no se
sexualmente adquirida causada por Shigella sonnei.59 Por busca adecuadamente; ocasionalmente es grave e, inclu-
lo tanto, en ocasiones es difícil determinar si la artritis es so, purulenta. En los casos inducidos por C. trachomatis,
posvenérea o posdisentérica. muchas veces se trata de una verdadera infección local.64
Manifestaciones extraesqueléticas. En la tabla 48.4 En estos casos es esencial que el paciente y su pareja
se listan las manifestaciones que pueden acompañar al sexual sean examinados y se descarte la posibilidad de
cuadro musculo-esquelético, su asociación con el antí- infección genital concomitante que requiera tratamiento
geno HLA-B27 y la frecuencia con que se han informado sistémico.
en las series, desencadenados por agentes microbianos Uveítis anterior aguda. Usualmente es unilateral,
identificados. El tema fue motivo de una extensa revisión aunque en los ataques subsiguientes se puede afectar el
por el autor.8 otro ojo. Su frecuencia es mayor en los casos crónicos.
Manifestaciones genitourinarias. Uretritis/cervicitis. Clínicamente, se caracteriza por un inicio súbito y hay
La historia de una nueva pareja sexual en el mes prece- fotofobia, dolor, ojo rojo y, a veces, disminución de la
dente o de más de una pareja en los tres meses previos agudeza visual. La lámpara de hendidura revela depósitos
tuvo una sensibilidad de 83% y 93%, respectivamente, de fibrina e infiltrado celular en la cámara anterior del
para detectar artritis reactiva sexualmente adquirida.60,61 ojo. En general, se trata de una condición benigna, pero
Los varones pueden presentar polaquiuria y sensación pueden ocurrir complicaciones serias como sinequias
quemante al orinar, y el examen del pene muestra eritema posteriores, cataratas (algunas posteriores), incremento
y edema del meato uretral y, a veces, secreción mucoide de la presión intraocular con glaucoma o sin él, preci-
clara. Puede haber piuria en la primera porción del chorro pitados queráticos, edema macular e hipopión.65,66 Hay
F i g ura 48.3. Monoartritis de rodilla en un paciente con artritis F i g u r a 4 8 . 4 . Tumefacción difusa en salchicha (dactilitis) del tercer
reactiva. dedo en un paciente con artritis reactiva.
[572]
Ta b l a 4 8 . 4 . A r t r i t i s r e ac t i va s , m a n i f e s tac i o n e s e x t r a e s q u e l é t i c a s
m a n i f e s tac i o n e s % A s o c i a c i ó n G é r m e n e s d e s e n c a d e n a n t e s
con hl a- b27
Generales
Fiebre 32 No Enteropatógenos
Genitourinarias
Uretritis/cervicitis 46 No SARA
Enteropatógenos
Prostatitis 25 No Chlamydia trachomatis
Gastrointestinales
Diarrea 40 No Enteropatógenos
Oculares
Conjuntivitis 30-40 No Shigella flexneri
SARA
6-20 Otros enteropatógenos
Uveítis anterior aguda 2-16 Si SARA
Yersinia enterocolitica
Shigella flexneri
Salmonella spp
Mucosas
Úlceras orales 3-31 No SARA
3 No Shigella flexneri
2 No Salmonella spp
Balanitis circinada 45-70 Sí (raza blanca) SARA
25 Chlamydia trachomatis
5 Shigella flexneri
Otros enteropatógenos
Piel
Lesiones psoriasiformes 2 ? Shigella flexneri
12 ? SARA, VIH
Queratodermia blenorrágica 10-30 Sí (raza blanca) SARA, VIH, Chlamydia trachomatis
Cambio en uñas 3 Yersinia enterocolítica
Eritema nodoso 13 Shigella flexneri
7 No Yersinia enterocolítica
No Salmonella typhimurium
Cardiovasculares
Pericarditis 5 ? Chlamydia trachomatis
Salmonella enteritidis
Bloqueos A_V <1 Si
Regurgitación aórtica 2-6 Si
Otras
Glomerulonefritis por IgA <1 Si? Yersinia
Amilodosis <1 Yersinia pseudotuberculosis

SARA: artritis reactiva sexualmentae adquirida.
[573]
F i g ura 48.5. Lesión ulcerada superficial, húmeda, indolora, en el F i g u r a 4 8 . 6 . Lesiones descamativas, algunas nodulares,
glande de un varón no cincuncidado. extensas, que cubren casi la totalidad de las plantas de ambos
pies, queratodermia blenorrágica.
F i g u r a 4 8 . 7 . Lesiones hiperqueratósicas
que se desprenden del lecho de la uña en
los dedos de la mano.
F i g ura 48.8. La flecha negra indica un espolón calcáneo; la flecha F i g u r a 4 8 . 9 . Sacroiliítis asimétrica (izquierda) en un paciente con
blanca muestra una discreta zona de esclerosis en la entesis del artritis reactiva.
tendón de Aquiles.
[574]
evidencias serológicas que soportan una poderosa asocia- Suele ser transitoria y resolverse sin dejar secuelas.
ción entre la uveítis anterior aguda y la Yersinia, incluso Bloqueos auriculoventriculares. Pueden presentarse
en pacientes negativos para el HLA-B27 o sin artritis.67 bloqueos de primer grado (PR prolongado) y, más rara-
Excepcionalmente, se presentan queratitis, úlceras mente, de segundo y tercer grado.
corneanas, uveítis posterior, neuritis óptica y hemorragia Regurgitación aórtica. Puede ocurrir en pacientes con
intraocular. formas graves y prolongadas. Se debe a cambios infla-
Manifestaciones en mucosas. Úlceras orales. Son una matorios y, subsecuentemente, cicatrización en la pared
manifestación temprana, transitoria e inespecífica. Son de la aorta y en las cúspides de las valvas de la válvula
superficiales, generalmente indoloras (a diferencia de las aórtica.
observadas en el síndrome de Behçet) y se inician como Manifestaciones neurológicas. Excepcionalmente,
vesículas que progresan a úlceras confluentes. Miden des- pueden presentarse neuropatía periférica y craneal, he-
de pocos milímetros hasta 2 cm. miplejía transitoria y meningoencefalitis.
Balanitis circinada. Aparece como pequeñas mácu- Manifestaciones pulmonares. Muy rara vez puede
las rojizas que evolucionan a úlceras superficiales e in- haber pleuresía o infiltrados pulmonares. La entesitis de
doloras, de bordes bien definidos, alrededor del meato los músculos intercostales se puede confundir con dolor
urinario y en el glande. Generalmente desaparecen en pleurítico.
pocos días. Cuando los individuos no han sido circunci- Otras manifestaciones menos frecuentes. Son com-
dados, las lesiones son húmedas y asintomáticas (figura plicaciones inusuales la glomerulonefritis por IgA72,73 y
48.5), a menos que se infecten secundariamente. En los la amiloidosis secundaria74,75 que puede ocurrir tardía-
pacientes con pene circuncidado, las lesiones se tornan mente.
costrosas, cicatriciales y causan dolor. La lesión es fre-
cuente en pacientes de raza blanca y no se encuentra en A soci ación con el v irus
afroamericanos.68 de l a i nmunodeficienci a
Manifestaciones cutáneas. Queratodermia blenorrá- hum a na
gica. Es una lesión cutánea poco frecuente, casi exclusiva- La artritis reactiva fue la primera entidad reumática
mente asociada al origen venéreo (C. trachomatis). Magro asociada con la infección por VIH; es la más frecuente
et al.69 describieron por primera vez depósito de C3 y y, en ocasiones, la primera manifestación de la infec-
anticuerpos IgG e IgM contra lipopolisacáridos especí- ción.76,77 La frecuencia de las espondiloartropatías, en
ficos de Chlamydia, lo cual sugiere daño tisular mediado general, y de la artritis reactiva, en particular, era muy
por complejos inmunes. baja en los países africanos al sur del Sahara (dato acorde
Clínicamente, la lesión se inicia como pápulas o ve- con la escasa frecuencia del antígeno HLA-B27 en esas
sículas claras que aparecen sobre un fondo eritematoso y poblaciones), pero la epidemia de infección por VIH ha
que progresan hasta formar nódulos hiperqueratósicos. cambiado el panorama.39,78 Al parecer, la campaña contra
Se presentan con mayor frecuencia en la planta de los el sida adelantada en la Armada de Grecia, llevó a una
pies, pero pueden extenderse a los dedos, las palmas de las disminución de la incidencia de síndrome de Reiter.79
manos, el escroto, el pene, el tronco y el cuero cabelludo A pesar de los informes preliminares que señalan
(figura 48.6). En casos graves, pueden cubrir casi todo que la artritis reactiva en pacientes infectados por el
el cuerpo y, entonces, es indistinguible de la psoriasis VIH es particularmente agresiva, caracterizada por ar-
pustular, tanto clínica como histológicamente. En nues- tritis persistente, entesitis acentuada y pobre respuesta al
tra experiencia51, esta condición estuvo ausente en los 55 tratamiento80, los informes más recientes señalan que el
pacientes observados. cuadro en caucásicos infectados por VIH es, en general,
Lesiones psoriasiformes. Se han descrito tanto en artri- muy semejante al de los sujetos no infectados con dicho
tis reactiva por Shigella como en artritis reactiva sexual- virus.78
mente adquirida. Esta asociación amerita consideraciones de impor-
Uñas. Se puede encontrar material queratósico acu- tancia patogénica y terapéutica.
mulado bajo la placa de la uña, que lleva a desprenderla
de su lecho (figura 48.7). H a ll a zgos de l a bor ator io
Eritema nodoso. Se presenta como nódulos de color No existe ninguna prueba diagnóstica. En las etapas
rojo vinoso, de uno a varios centímetros de diámetro, agudas se encuentra aumento de la velocidad de sedi-
ubicados preferentemente en la cara anterior de ambas mentación globular, elevación de la proteína C reactiva,
piernas, muy sensibles a la palpación. leucocitosis con neutrofilia y aumento de las fracciones
Manifestaciones cardiovasculares. Pericarditis. Es del complemento; todo como reflejo de inflamación ines-
rara70,71, pero cuando se presenta lo hace precozmente. pecífica. El factor reumatoide y los anticuerpos antinu-
[575]
cleares son negativos. En casos crónicos, puede haber un entusiasmo inicial y se llegó a sugerir que la inmuno-
discreta anemia normocítica. Con frecuencia, los niveles histoquímica, la reacción en cadena de polimerasa o la
séricos de IgA están aumentados. hibridización molecular de estos especímenes podrían
En todos los casos es importante tratar de identificar ser de ayuda en el diagnóstico etiológico. Sin embargo,
el posible agente infeccioso desencadenante. Es indispen- el papel y el valor clínico de estos hallazgos son muy
sable enviar hisopados de uretra o de endocérvix uterino debatidos a la fecha, principalmente debido a su falta de
para la investigación de Chlamydia por inmunofluores- especificidad.6 En efecto, se han encontrado antígenos
cencia directa mediante anticuerpos fluorescentes. Tiene de C. trachomatis en pacientes con artritis reumatoide85,
menos valor la serología por ELISA, cuya sensibilidad osteoartritis 86 e, incluso, en articulaciones sin signos
es mayor en sujetos sintomáticos. Los intentos de culti- inflamatorios.87 También es una observación frecuente
vo en medios artificiales son infructuosos; se requieren el hallazgo de antígenos de dos o más gérmenes en una
cultivos de líneas celulares. Debe hacerse una evaluación misma articulación.88
cuantitativa de los leucocitos en el exudado cervical y La tipificación del HLA-B27 puede ser útil en casos
uretral. El hallazgo de un promedio superior a 4 poli- sin manifestaciones extraarticulares. En tales circuns-
morfonucleares en 5 campos (1.000X) es consistente con tancias, una prueba positiva puede ayudar a confirmar
el diagnóstico de uretritis o cervicitis. Puede obtenerse el diagnóstico, por lo menos, de espondiloartropatía se-
información similar examinando el sedimento de los ronegativa. Sin embargo, en pacientes de raza negra o de
primeros 10-20 ml de orina obtenida luego de dos horas raza mestiza (con ancestro indígena) es muy frecuente
de permanencia en la vejiga. En este caso, el criterio es que la prueba sea negativa, a pesar de un cuadro clínico
más de 15 polimorfonucleares en 1 o más de 5 campos y epidemiológico altamente sugestivo. La negatividad
(400X). de la prueba no niega el diagnóstico. Existen evidencias
Las técnicas de amplificación por PCR81 y LCR82 para crecientes de que los sujetos positivos para el HLA-B27
detectar C. trachomatis en la orina podrían combinar una tienen con mayor frecuencia cuadros crónicos y com-
mejor sensibilidad y facilidad en la obtención de la mues- promiso axial, queratodermia blenorrágica, sacroiliítis,
tra. Se requiere entrenamiento profesional para obtener uveítis y carditis.89-92
una muestra adecuada de endocervix uterino.83
Todas las parejas sexuales deben ser evaluadas del H a ll a zgos r a diológicos
mismo modo, pues podrían obtenerse datos útiles para Los signos radiológicos suelen ser tardíos y de muy
el diagnóstico, la epidemiología y la terapéutica. poca ayuda en las etapas agudas. En las etapas crónicas,
Igualmente, en todos los pacientes se deben hacer colo más llamativo es la conservación de la densidad ósea.
procultivos por la remota posibilidad de identificar los Puede encontrarse pinzamiento articular, pero suele estar
casos reactivos a patógenos intestinales, aun en pacien- restringido a las pequeñas articulaciones de manos y pies
tes asintomáticos o con diarrea leve. Aunque los títulos donde pueden observarse también erosiones de bordes
crecientes de anticuerpos contra Yersinia sugieren dicha bien definidos. También puede haber periostitis, especial-
posibilidad, el papel y el valor de la serología para el diag- mente a lo largo de las falanges, los metatarsianos y los
nóstico de infecciones por enteropatógenos son motivo metacarpianos. En el calcáneo, la tuberosidad isquiática
de controversia.6 y el trocánter pueden desarrollarse verdaderos espolones
El líquido sinovial es inflamatorio, con aspecto turbio periósticos (figura 48.8).
y a veces purulento, con 5.000 a 50.000 leucocitos por Mediante la radiología convencional, puede obser-
mm3, con predominio de los neutrófilos. En algunos ca- varse sacroiliítis (figura 48.9), generalmente, asimétrica
sos, se observan macrófagos citofágicos con vacuolas que y, a veces, focal, en 10% de los casos iniciales; en los casos
contienen restos nucleares e incluso leucocitos completos; crónicos puede darse hasta en 70%. Aunque no sabemos
son las llamadas células de Reiter o células de Pekín84, de informes específicos en artritis reactiva, se reconoce la
pero no son específicas. mayor sensibilidad de la resonancia magnética reforzada
El complemento se halla elevado también en el líqui- con contraste93 para detectar sacroiliítis aguda en las es-
do sinovial. El diagnóstico diferencial obliga a efectuar pondiloartropatías; además, proporciona la ventaja de no
cultivo de líquido sinovial en medios apropiados. someter a radiación ionizante a este grupo de población
La biopsia de membrana sinovial muestra inflama- constituido por jóvenes y niños.
ción inespecífica, habitualmente con más neutrófilos de En la columna vertebral puede darse un signo distin-
los que se ven en la artritis reumatoide. El hallazgo de tivo, compartido con la psoriasis, consistente en calcifica-
antígenos, de ADN y, raramente, de ARN de agentes ciones paravertebrales en forma de coma, ubicadas entre
infecciosos (Chlamydia, Yersinia y Salmonella) en las T10 y L3. La cuadratura de las vértebras y las subluxacio-
células del líquido y la membrana sinovial despertaron nes atlanto-axoideas son muy poco frecuentes.
[576]
Di agnóstico Ta b l a 4 8 . 5 . A r t r i t i s r e ac t i va s , c r i t e r i o s p r e l i m i n a r e s
No existen criterios diagnósticos validados para las d e c l a s i f i c ac i ó n
artritis reactivas. Sin embargo, el Comité de Expertos de Mayores

Berlín ha propuesto los criterios preliminares de clasifi- 1. Artritis (2 de 3 de las siguientes características)
cación y categorías de certeza diagnóstica6 que aparecen • Asimétrica
en la tabla 48.5. Teniendo en cuenta la importancia de las • Monoartritis u oligoartritis
infecciones intestinales en los países latinoamericanos, • Extremidades inferiores
el autor ha efectuado algunas modificaciones que juzga 2. Entesitis o sacroiliítis asimétrica*
pertinentes. Asimismo, ha incorporado la presencia de 3. Síntomas de infección precedente (3 días a 6 semanas)
entesitis o sacroiliítis asimétrica como un criterio mayor, • Enteritis: diarrea por un día
equiparable en importancia a la presencia del patrón ca- • Uretritis: disuria o exudado uretral por un día
racterístico de artritis. Menores
1. Identificación de una infección desencadenante
Cur so y pronóstico • Chlamydia trachomatis en frotis cervical/uretral u otras pruebas
La historia natural de las artritis reactivas entero en orina
génicas y urogénicas es muy variable y, probablemente, • Enterobacterias relacionadas con la artritis reactiva en heces fecales
guarde relación con el organismo particular que causa la 2. Identificación de infección sinovial persistente (la inmunohistoquímica
infección y con factores del huésped, incluso la presencia es un método concebible, pero no rutinario)
o ausencia de HLA-B27 y otros genes de susceptibilidad. • PCR para Chlamydia
Se ha señalado una correlación entre HLA-B27 y lumbal- • PCR para enterobacterias*
gia crónica-sacroiliítis, pero no con síntomas residuales Categorías diagnósticas
en las articulaciones periféricas. Tres por ciento de los • Definida
pacientes pueden desarrollar compromiso axial indis- Criterios mayores 1 o 2 + criterio mayor 3 (obligatorio) y un
tinguible del de la espondilitis anquilosante. criterio menor
La mayoría de los pacientes tienen episodios sinto- • Probable
máticos de artritis que duran desde pocas semanas hasta Criterios mayores 1 o 2 + criterios mayor 3
8 meses. Aproximadamente un 50% de los pacientes ex- o
perimentan un solo episodio, el resto cursan con brotes Criterios mayores 1 o 2 y uno o dos menores
recurrentes. Hasta el 20% puede desarrollar artritis crónica Braun J, Kingsley G, van der Kingsley G, van der Heijde D, Sieper J. 4h International
axial o periférica que limita sus actividades físicas y los Workshop on Reactive Arthritis, Berlin, Germany, july 3-6, 1999. J Rheumtol
obliga a cambiar de ocupación o quedar sin empleo en 2000;27:2185-92.
los cinco primeros años de evolución. Algunas evidencias Incluidos por el autor.
sugieren que los casos recurrentes pueden ser causados
por infecciones sinoviales inaparentes por Chlamydia.94
La presencia de talalgia se correlaciona con un mal pro- sexualmente adquirida, artritis gonocócica, fiebre reu-
nóstico. mática y artritis posestreptocócica.
La experiencia obtenida del estudio de series de casos Sin lugar a dudas, la exclusión más trascendental que
de artritis reactiva aguda, observados después de epi- debe hacerse es la de artritis infecciosas y, de ellas, la que
demias de enfermedad diarreica aguda ocasionada por más remeda la artritis reactiva es la artritis gonocócica: en
gérmenes específicos identificados mediante coprocul- ambas puede haber antecedentes de relaciones sexuales
tivo, sugiere que los casos desencadenados por Yersinia con pareja sospechosa, uretritis, artritis, conjuntivitis,
pseudotuberculosis, serotipo 0:3, son poliarticulares, más tenosinovitis, etc. Por ello, la evaluación inicial debe in-
graves y prolongados.95 Los casos desencadenados por cluir examen directo y cultivo de líquido sinovial y se-
Salmonella typhimurim96 muestran gravedad intermedia, creciones de todas las probables puertas de entrada. Se
mientras que aquellos desencadenados por Salmonella justifica, incluso, en casos de duda, iniciar el tratamiento
enteritidis97 suelen ser más leves y menos frecuentes en con penicilina endovenosa y la respuesta dramática de la
niños. Un estudio de casos y controles sugiere también artritis a este tratamiento (reducción de sintomatología en
que los casos desencadenados por Campylobacter jejuni las primeras 48 horas) es característica de la enfermedad
o Campylobacter coli98 suelen ser leves. gonocócica diseminada, lo que puede ser tomado como
prueba terapéutica que avala dicho diagnóstico y aleja el
Di agnóstico difer enci a l de artritis reactiva adquirida sexualmente.
La tabla 48.5 muestra las diferencias más sobresalien- El examen de la piel puede revelar manifestaciones
tes entre artritis reactiva enterogénica, artritis reactiva características de cada uno de estos dos procesos, pero
[577]
lamentablemente se observan en menos de la mitad de casos debe efectuarse alrededor del tendón y no directa-
los casos. mente en el mismo, por el peligro de ruptura.
Habitualmente, los otros gérmenes causales de artri- Las manifestaciones articulares responden mejor a los
tis bacterianas agudas son de fácil cultivo y la exclusión antiinflamatorios no esteroideos que a la aspirina. Gene-
puede hacerse en 48 a 72 horas. ralmente, se requieren las dosis más altas, por lo menos,
Las artritis por microcristales pueden ser rápidamente durante un mes antes de juzgar su eficacia. Aunque esas
excluidas por la investigación del líquido sinovial, sobre dosis pueden causar dispepsia y gastritis, la población
todo si se cuenta con filtros para polarizar la luz. joven (la mayoría de los pacientes) suele tolerarlos bien.
Las enfermedades intestinales crónicas, como la coli- La indometacina ha sido el fármaco más utilizado, pero
tis ulcerativa y la enfermedad de Crohn, pueden presentar no hay estudios controlados que prueben que sea mejor
artritis posterior a la diarrea, por lo que en algunos casos que el diclofenaco, el naproxeno, etc. Los casos resistentes
pueden ser necesarios estudios intestinales radiológicos pueden responder a fenilbutazona. El desarrollo de los
y endoscópicos para excluirlas. inhibidores específicos de COX-2, con un perfil mayor
Cuando no se encuentran antecedentes de enferme- de seguridad en el intestino, ofrece una alternativa in-
dades venéreas o diarrea, debe investigarse la posibilidad teresante por explorar. Como ya se mencionó, la gran
de artritis psoriásica o espondilitis anquilosante. El com- mayoría de los pacientes con artritis reactiva tienen lesio-
promiso de las articulaciones interfalángicas distales, el nes ulcerativas en el intestino, que pueden ser agravadas
antecedente familiar y la ausencia de lesiones orales y por los AINE clásicos, lo que en teoría podría resultar
uretritis, sugieren el diagnóstico de artritis psoriásica. en incremento de la permeabilidad a bacterias y sus an-
En casos de compromiso de la columna, especialmente si tígenos, y favorecería la cronicidad. Hasta la fecha no
es crónico, la diferencia debe hacerse con la espondilitis hay ensayos clínicos controlados que exploren la ventaja
anquilosante: la simetría del compromiso sacroilíaco y de teórica de los nuevos inhibidores específicos de COX-2
los sindesmofitos, y el compromiso de las caderas o los en esta entidad.
hombros sugieren, más bien, el diagnóstico de espondi- El reposo en cama por unos pocos días puede ser be-
litis anquilosante. Los casos sin antecedentes infecciosos, neficioso en las etapas muy agudas o febriles, pero debe
y sin evidencias de una espondiloartropatía característica evitarse la inmovilización con férulas, pues favorece la
como las señaladas, deben etiquetarse preferiblemente anquilosis fibrosa y la atrofia muscular. Una vez con-
como artritis o espondiloartritis indiferenciada y seguirse trolada la fase aguda, deben iniciarse los ejercicios para
su evolución con mentalidad abierta, atenta a la aparición mantener los arcos de movimiento y los isométricos para
de otras manifestaciones en el curso a largo plazo. el fortalecimiento muscular.
También, debe considerarse en el diagnóstico diferen- La demostración de antígenos microbianos persisten-
cial las diversas manifestaciones reactivas que ocurren tes en la membrana y las células del líquido sinovial, así
luego de una infección por estreptococos del grupo A y como el reconocimiento de reservorios de gérmenes en el
que incluyen artralgias, artritis e, incluso, fiebre reumá- intestino y de la posibilidad de infecciones urogenitales
tica. En este caso, no existe asociación con el HLA-B27, asintomáticas, llevaron al ensayo de agentes antimicro-
pero sí con el HLA-DR*01. Muchos autores incluyen a bianos. Los resultados a la fecha son controversiales. Un
esta entidad y a las artritis reactivas asociadas a infección estudio de limeciclina, efectuado en 1987-8899, compa-
por Chlamydia pneumoniae, como artritis reactivas pos- ró con placebo la administración del fármaco durante 3
teriores a infección respiratoria. meses y demostró que los pacientes con artritis reactiva
En nuestro medio, también es importante descartar adquirida sexualmente desencadenada por Chlamydia
la posibilidad de brucelosis, por métodos de diagnóstico se recuperaban más rápidamente; no fue así en los casos
serológico, hemocultivos y mielocultivos. Finalmente, desencadenados por enteropatógenos. Diez años des-
debe considerarse la posibilidad de artritis relacionadas pués, al evaluar a 17 de los 23 pacientes que participa-
con infestaciones por parásitos intestinales. ron en el ensayo original, se encontró que un paciente
había desarrollado espondilitis anquilosante, en tres, las
Tr ata miento radiografías mostraban sacroiliítis y otros tres tenían
La artrocentesis es indispensable para descartar ar- cambios radiográficos en las articulaciones periféricas,
tropatías infecciosas o por microcristales. Así mismo, el lo que sugirió a los autores que el curso a largo plazo
drenaje articular y la inyección local de un glucocorti- no cambió.100 Los ensayos con ciprofloxacina, adminis-
coides de depósito una vez descartada la infección, son trada durante 3 meses y comparada con un placebo, no
de gran ayuda para acortar el proceso. Las inyecciones mostraron beneficio alguna en modificar la gravedad o
locales de glucocorticoides de depósito también ayudan la historia natural de la artritis reactiva desencadenada
en el control de las entesitis, aunque la inyección en estos por Yersinia o Salmonella, cuando los pacientes fueron
[578]
seguidos durante el primer año, aunque ambos grupos zidovudine, sulfasalazina y, de acuerdo con experiencias
tuvieron tendencia a mejorar.101,102 La evaluación de los cortas, podrían beneficiarse más bien con bromocriptina
pacientes, 4 a 7 años después de uno de estos ensayos, o etretinato.
mostró que el tratamiento prolongado (3 meses) en la Salvo informes de casos aislados106, actualmente no
fase aguda pudo tener beneficio a largo plazo. En efecto, hay ensayos con agentes biológicos. En todo caso, su uso
11 de 27 pacientes del grupo asignado al placebo desa- estaría reservado a los casos de curso prolongado, des-
rrollaron enfermedad crónica, comparados con sólo 2 de pués de descartar infección persistente por alguno de los
26 del grupo asignado originalmente a ciprofloxacina.103 agentes desencadenantes.
Un ensayo doble ciego que comparó la amoxicilina con La uveítis debe manejarse coordinadamente con el
placebo en niños con artritis reactiva, sin agente infec- oftalmólogo y puede ser necesario el empleo de glucocor-
cioso desencadenante identificado y de menos de tres ticoides en forma tópica o por vía oral. Además, deben
meses de evolución, demostró beneficios a corto plazo: administrarse gotas que produzcan midriasis alternán-
en tres meses, más de 90% de los niños en el grupo de dolas con gotas que produzcan miosis, para así evitar la
amoxicilina había entrado en remisión comparado con formación de sinequias. Debe investigarse la presencia de
casi 60% del grupo asignado al placebo.104 C. trachomatis y, de estar presente, debe usarse un curso
En opinión del autor, se justifica el uso de antibió- corto de azitromicina.
ticos en la etapa aguda de los casos de artritis reactiva En la queratodermia blenorrágica se obtiene beneficio
adquirida sexualmente, cuando existe fuerte sospecha con el uso de agentes queratolíticos y glucocorticoides
de infección por C. trachomatis (en uretra o conjunti- tópicos. Las lesiones orales suelen resolverse espontánea-
va) y azitromicina o limeciclina son los antibióticos más mente.
apropiados. La importancia del tratamiento antibiótico
en las artritis reactivas enterogénicas es discutible por Profil a x is
cuanto carecemos de evidencias suficientes en el momen- Los pacientes que han sufrido un episodio de artritis
to actual. reactiva deben ser especialmente cuidadosos con su con-
Otro agente que ha mostrado ser útil en ensayos abier- ducta sexual y recurrir siempre al uso de preservativos.
tos y en uno doble ciego comparado con placebo es la Las parejas deben investigarse y tratarse. Así mismo, hay
sulfasalazina.105 que ser exigentes en las condiciones de higiene en la pre-
Los casos severos y que no responden a esos trata- paración de los alimentos que consumen.
mientos pueden beneficiarse con drogas inmunosupre- En estos pacientes, toda reinfección sospechosa, o pro-
soras como el metotrexate y la azatioprina. Antes de badamente debida a agentes capaces de desencadenar
usar dichos fármacos, debe descartarse la posibilidad de artritis reactiva, debe ser tratada en forma precoz para
infección por VIH, pues tales casos se agravan cuando minimizar el riesgo de recaídas.
se utilizan inmunosupresores y deben manejarse con
[579]
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das de acuerdo a la evaluación de los negative acute anterior uveitis. Am J
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como de especial interés. R. Vasculitis as the basis of cutaneous le-
** Artículos considerados por los sions in Reiter’s Disease. Human Pathol
autores como excelentes revisiones del 1995;26:633-8.
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49
artritis
psoriásica
Liliana Candia Zúñiga
Javier Márquez Hernández
Luis R. Espinoza
Introducción Ta b l a 4 9 .1 C l a s i f i c ac i ó n d e l a s E s p o n d i l oa r t r o pat í a s
La artritis psoriásica es una artropatía inflamatoria Espondilitis anquilosante

que se asocia a la psoriasis cutánea. Espondilitis anquilosante juvenil
La primera evidencia de artritis psoriásica se de- Artritis reactiva
muestra en el estudio radiográfico y microscópico de Artropatía asociada a enfermedad inflamatoria intestinal
10 esqueletos que evidencian lesiones características de Artritis psoriásica
artritis psoriásica; estos hallazgos se encontraron en un Espondiloartropatía indiferenciada
monasterio Bizantino en el desierto de Judea. En tiempos Síndrome de SAPHO (sinovitis, acne, pustulosis palmo-
antiguos esta enfermedad era confundida con la lepra y plantar, hiperostosis, osteitis)
por tanto se ha estigmatizado. Polisinovitis seronegativa con edema con fóvea
La artritis psoriásica se considera como parte de las Artritis asociada a derivación intestinal
espondiloartropatías seronegativas (tabla 49.1) y como
puede ser muy deformante e incapacitante, la terapia con
fármacos modificadores de la enfermedad es vital. Clí- misma frecuencia en ambos sexos pero se ha encontrado
nicamente es difícil distinguirla de la artritis reumatoi- que la espondiloartropatía es más común en hombres y
de, sobretodo la forma poliarticular; son de gran ayuda la artritis periférica en mujeres.2 La edad promedio de
el factor reumatoide y más recientemente el anticuerpo presentación oscila de 30 a 55 años.
anti-citrulinado cíclico (anti-CCP) que regularmente son Aunque no existe predominio definido de raza, se ha
negativos y por tanto permiten la distinción entre estas encontrado con mayor frecuencia en la población blanca.
dos entidades. Sin embargo, y si bien la artritis psoriá- A pesar de que existe poca información sobre la asocia-
sica ha demostrado ser una entidad con características ción entre la raza y la artritis psoriásica, se ha demostrado
propias bien definidas, aún falta mucho por descubrir su factor determinante en un grupo de pacientes de Sin-
acerca de su presentación clínica, por demás heterogénea gapur.3 Igualmente, se ha encontrado que los hindúes que
y fascinante. tienen psoriasis presentan el doble del riesgo de padecer
artritis psoriásica que los chinos.
Epidem iologí a
Mucho se ha discutido sobre considerar a la artri- Cl a sific ación
tis psoriásica como la artritis de un padecimiento tan Existen varias propuestas para la clasificación de la
frecuente como la psoriasis, cuya prevalencia en la po- artritis psoriásica. Pocas enfermedades han sufrido tantas
blación general varía entre el 1% y el 2%. La artropatía variaciones en sus criterios de clasificación y han evo-
ocurre en 7% a 42% de los pacientes con psoriasis. La lucionado con el tiempo con la descripción de nuevos
incidencia promedio por 100.000, ajustada por edad y subtipos. Digno de mención es el informe de 57 pacientes
sexo, en Olmsted County, Minnesota, Estados Unidos, con espondiloartropatía indiferenciada, que identificó un
fue de 6,59, mientras que la prevalencia para enero de grupo de pacientes con artritis psoriásica sin psoriasis
1992 fue de 1 por 1.000.1 Usulamente se presenta con la (sine psoriasis) por la presencia de espondiloartropatía
[585]
y dactilitis o artritis de las articulaciones interfalángicas His topatol o gí a

distales; también fueron determinantes la presencia de Los hallazgos histopatológicos más importantes de
HLA-Cw6 y la historia familiar de psoriasis.4 esta entidad son los cambios vasculares en la membrana
Es importante mencionar que los pacientes pueden sinovial. Nuestro grupo encontró diferencias importantes
migrar de una categoría a otra, o pertenecer a más de a este respecto entre la artritis psoriásica y la artritis reu-
una al mismo tiempo; esto hace difícil establecer una matoide. La hiperplasia y la hipertrofia de los sinoviocitos
clasificación. La empleada, con mayor frecuencia, es la son mínimas, en contraste con lo encontrado en la artritis
de Moll y Wright (tabla 49.2)5, pero los mismos autores reumatoide que muestra importante engrosamiento e
introdujeron una versión modificada que permite una infiltrado inflamatorio perivascular de los capilares y
mejor clasificación de los pacientes. Existe una clasifica- las pequeñas arterias 7
ción desarrollada por Vasey y Espinoza (tabla 49.3)6 que En la artritis psoriásica es notoria la proliferación sino-
cumple adecuadamente este objetivo. La falta de consen- vial exuberante con fibrosis, exudado inflamatorio y frag-
so en la clasificación de pacientes con artritis psoriásica mentos de hueso incluidos en nódulos de histiocitos.
ha llevado a la creación del proyecto CASPAR, esfuerzo
internacional de un grupo de expertos reconocidos mun- E t iol o gí a y pato gé nesis
dialmente, que busca establecer criterios de diagnóstico La etiología de la artritis psoriásica es multifactorial;
y clasificación basados en hallazgos prospectivos y que los principales factores son los ambientales, los genéticos
estudian diversos aspectos de esta entidad. y las alteraciones inmunológicas.
Ta b l a 4 9 . 2 . F o r m a s c l í n i c a s d e A r t r i t i s P s o r i á s i c a d e ac u e r d o a M o l l y W r i g h t
1.- Artritis psoriásica clásica Las articulaciones interfalángicas distales están afectadas. Relativamente poco común 5%
2.- Artritis mutilans Complicada por dedo en telescopio, resultado de osteolisis grave. Estos pacientes a menudo
tienen sacroiliítis. La frecuencia de este patrón es del 5%
3.- Artritis simétrica indistinguible de artritis reumatoide Con factor reumatoide negativo. Constituye el 15% de los pacientes
4.- Artritis oligo o monoarticular Compromiso de uno o pocos dedos de manos o pies. En este patrón se encuentran comprometidas
las articulaciones interfalángicas distales, las proximales y las metatarso-falángicas de forma
asimétrica; es el más común y se observa en el 70% de los casos. Se puede observar un dedo en
salchicha por afección de las interfalángicas de un dedo o derrame de la vaina tendinosa del
flexor
5.- Espondilitis anquilosante Las articulaciones periféricas pueden no estar afectadas y representa el 5% de los pacientes
Ta b l a 4 9 . 3 . C r i t e r i o s pa r a D i ag n ó s t i c o d e A r t r i t i s P s o r i á s i c a s e g ú n Va s e y y E s p i n o z a
Criterio I: Psoriasis de piel o uñas

Criterio II: Artritis periférica
Clínico
Dolor e inflamación de los tejidos blandos con o sin limitación en la movilidad de las articulaciones
Interfalángicas distales por cerca de 4 semanas
Dolor e inflamación de los tejidos blandos con o sin limitación en la movilidad de las articulaciones
periféricas afectadas con un patrón asimétrico por cerca de 4 semanas. Esta categoría incluye inflamación difusa de
todo un dedo conocido como dedo en “salchicha”
Artritits periférica simétrica por cerca de 4 semanas, en ausencia de factor reumatoide o nódulos subcutáneos
Radiológico
Deformidad en punta de lápiz. Adelgazamiento de las terminaciones de las falanges, periostitis o desflecamiento
y anquilosis ósea
Criterio III: Central
Clínico
Dolor espinal y rigidez con limitación de la movilidad por cerca de 4 semanas
Radiológico
Sacroiliítis simétrica Grado II de acuerdo a los criterios de New York ó
sacroiliítis unilateral Grado III ó IV
[586]
Artritis psoriásica
Fac tor es a m bien ta les HLA-B27 y el DQw3 con mayor progresión de la enfer-
Infección. Los agentes infecciosos, principalmente medad.
bacterias Gram positivas, se han implicado en la génesis Los estudios de diferentes alelos del HLA demuestran
de la enfermedad, ya que las placas de la psoriasis pueden que existe asociación entre el HLA-B38 y el compromiso
infectarse secundaria y frecuentemente con estos agen- articular periférico17 y el HLA-B27 con la afección espi-
tes.8 Existen evidencias de esta asociación como el hecho nal. También se ha descrito correlación entre el HLA-DR3
de que infecciones faríngeas por estreptococos del grupo y el DR4 con la enfermedad erosiva. El HLA-Cw*0602
A pueden preceder el inicio súbito de psoriasis en gota.9 se encontró asociado con un inicio más temprano de la
Recientemente, se describió la expresión de toll like psoriasis.18
receptors (TLR) en queratinocitos de pacientes con pso-
riasis; estos receptores reconocen fragmentos bacteria- Estudios familiares. En un estudio reciente del gru-
nos en las células presentadoras de antígeno y podrían po francés del estudio genético de las espondiloartro-
esclarecer esta asociación hasta ahora controversial.10 Así patías se evaluaron 115 familias con la forma familiar
mismo se ha descrito la expresión de TLR-2 en células de espondiloartropatía; no se encontró agrupamiento
presentadoras de antígeno provenientes de pacientes con (clustering) de las principales manifestaciones clínicas,
artritis psoriásica, confirmando esta asociación. 11 incluso psoriasis y artritis psoriásica. Esto sugiere que
Nosotros hemos propuesto la asociación entre la infec- otros factores genéticos diferentes del HLA-B27 y de los
ción por VIH, la psoriasis y la artritis psoriásica.12 Otras factores ambientales pueden contribuir al desarrollo de
características de esta asociación son la exacerbación de las diferentes manifestaciones clínicas.
la artritis psoriásica en pacientes con VIH con tendencia
a progresar, bajo recuento de linfocitos CD4+ y refracta- Microarreglos para ADN y chips genéticos. Actual-
riedad al tratamiento convencional. En este contexto, la mente se realizan estudios con ensayos de microarreglos
presencia de psoriasis se ha considerado como un signo (microarray) o chips genéticos que permiten el estudio
de pobre pronóstico en la infección por VIH. simultáneo de la expresión de miles de genes en pacientes
con artritis psoriásica, lo que permitirá un mejor enten-
Trauma. Aunque se han descrito casos anecdóticos dimiento de la patogenia de la enfermedad.
que sugieren que el trauma podría estar implicado en En un estudio de los perfiles de expresión genética en
el desarrollo de la artritis psoriásica, su papel patogené- células mononucleares de sangre periférica de pacientes
tico es controversial; de hecho, se ha descrito como un con espondiloartropatía, incluida la artritis psoriásica,
fenómeno de Koebner profundo en pacientes con psoria- y en pacientes con artritis reumatoide se demostró que,
sis. Es discutible si el trauma contribuye destruyendo la si bien los pacientes con espondiloartropatía mostraron
articulación o si existen cambios disautonómicos como menor número de genes sobreexpresados al compararlos
los observados en la distrofia simpática refleja. El patrón con los pacientes con artritis reumatoide, ambos grupos
especial de vascularización, encontrado por varios auto- mostraban una mayor expresión de los genes del factor
res, podría proporcionar evidencia de la asociación entre de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y de interleucina 1β
el trauma y el inicio de la artritis psoriásica.13 (IL-1β) en las células sinoviales.19
Otros factores ambientales. Medicamentos como el li- Fac tor es inmunológicos

tio, los antimaláricos y algunos antiinflamatorios14,15, el En años recientes el estudio de los factores inmunoló-
tabaquismo y el alcoholismo16, se han implicado en la gé- gicos asociados con la artritis psoriásica ha recibido par-
nesis de la artropatía psoriásica, pero se requieren estudios ticular atención; es bien conocido que existen alteraciones
epidemiológicos para confirmar estas asociaciones. tanto de la inmunidad humoral como de la celular.
Se ha demostrado hiperactividad de la inmunidad
Fac tor es genéticos humoral, evidenciada por la presencia de autoanticuer-
La concordancia en gemelos del 63% al 70% y los estu- pos, como los anticuerpos antinucleares (AAN), el factor
dios familiares que demuestran la asociación, confirman reumatoide y los anticuerpos contra antígenos cutáneos,
el componente genético. Estos factores pueden ser im- así como de complejos inmunes circulantes.
portantes tanto en la susceptibilidad a padecer la artritis En la sangre periférica existe un desequilibrio ca-
como en su expresión clínica. racterizado por una disminución significativa entre el
número y el porcentaje de células CD4+. En el líquido
Sistema principal de histocompatibilidad (HLA). Los sinovial se ha encontrado una menor relación CD4:CD8
antígenos del HLA pueden jugar un papel en la predicción en pacientes con oligoartritis, comparados con aquellos
de deformidades. Se ha observado correlación entre el con poliartritis.20
[587]
Igualmente se ha demostrado un desequilibrio en la formante que afecta las articulaciones de las manos y los
inmunidad celular resultado de la falta de supresión o ex- pies que puede causar la deformidad llamada “dedo en
ceso de actividad de las células T. Las células T activadas, telescopio” y anquilosis de las articulaciones afectadas. En
tanto las de la piel como de las articulaciones, secretan las figuras 49.1 y 49.2 se muestran las imágenes y la radio-
citocinas como IL-6, IL-1β y α, y factores de crecimiento grafía de las manos de un paciente con artritis mutilans.
derivados de las plaquetas que inducen proliferación y
activación de fibroblastos.21 También se han encontrado M a n i fe s t a c i o n e s
niveles elevados de TNF-α en el líquido sinovial y las ar- e x tr a a rtic ul a r es
ticulaciones sacroilíacas. Se han descrito polimorfismos La más común es la afección cutánea; la mayoría de
del TNF-α que son útiles como factores pronósticos en los pacientes tienen psoriasis vulgar y, con menor fre-
esta entidad. cuencia, psoriasis en gota y pustulosa. Otra presentación
Otras células implicadas en la patogenia de la psoriasis frecuente es la psoriasis en placa. La artritis es más común
son las células dendríticas. Nestle encontró distintos suben pacientes con psoriasis eritrodérmica y pustulosa y,
tipos de células dendríticas dérmicas y demostró la induc- también, en pacientes con compromiso cutáneo extenso.
ción de una respuesta Th1 en pacientes con psoriasis.22 No se debe pasar por alto buscar sitios ocultos de afección
cutánea como las áreas retroauriculares y umbilical, los
M a n i fe s t a c i o n e s c l í n i c a s pliegues de las nalgas y el cuero cabelludo.
La mayoría de los pacientes (70%-75%) tienen artritis La afección de las uñas puede ser la única manifesta-
periférica, generalmente, asimétrica o simétrica poliarti- ción de la enfermedad cutánea y debe buscarse intencio-
cular similar a la artritis reumatoide. Puede haber com- nalmente en pacientes con fuerte sospecha diagnóstica.
promiso de las articulaciones interfalángicas proximales, Deben examinarse cuidadosamente en busca de hoyuelos
las interfalángicas distales y las metacarpofalángicas, las u onicolisis, y distrofia ungueal. Es muy importante la
muñecas, los dedos de los pies, los talones y las rodillas. distinción de la psoriasis de las uñas y otras patologías
La dactilitis o dedo en salchicha, resultado de la infla- como la onicomicosis. En la figura 49.3 se aprecia una
mación de las articulaciones y de las vainas tendinosas, paciente con artritis psoriásica, obsérvese la importante
se presenta en ésta y en otras formas de espondiloartro- afección ungueal.
patías. También puede haber entesitis e inflamación de Son muy frecuentes las manifestaciones oculares,
la inserción tendinosa en el tendón de Aquiles y en la como iritis (7%), conjuntivitis (20%) y epiescleritis (2%).
fascia plantar. En el sistema cardiovascular se ha encontrado prolapso de
Las articulaciones afectadas pueden tener una colo- la válvula mitral en el 56% de los pacientes y regurgitación
ración purpúrea y, en ocasiones, el derrame es difícil aórtica idéntica a la de la espondilitis anquilosante.
de evaluar. El síndrome cardiocutáneo que ocurre en pacientes
Por lo general, la afección cutánea precede la artritis con psoriasis exfoliativa se presenta con síntomas de in-
por una o dos décadas, aunque en niños ocurre lo contra- suficiencia cardíaca por el aumento del flujo sanguíneo
rio y aun, en adultos se ha demostrado que hasta en el 20% en la piel afectada. También puede haber fibrosis de los
de los pacientes el compromiso articular puede preceder lóbulos pulmonares superiores, similar a lo que ocurre
el inicio de la psoriasis cutánea. Una minoría de casos en la espondilitis anquilosante.
presentan inicio simultáneo cutáneo y articular.23
Las uñas se encuentran comprometidas en el 80% de For m a s de pr esen tación
los pacientes generalmente, asociado con artritis de las
articulaciones interfalángicas distales. Artritis psoriásica juvenil
La espodiloartropatía aislada es poco común y, gene- Se define artritis psoriásica juvenil cuando la edad
ralmente, ocurre cuando la artritis periférica está bien de inicio es menor de 16 años. Se ha encontrado mayor
establecida; se caracteriza por presencia de sindesmofitos relación con la presencia del HLA-Cw6. Es más común
atípicos y afección del tejido fibroso perivertebral, indis- en niñas con frecuencia asociada con anticuerpos an-
tinguible de la artritis reactiva. El compromiso de las tinucleares positivos. Al contrario de la forma adulta,
articulaciones sacroilíacas, generalmente, es unilateral usualmente la artritis precede la aparición de la psoriasis
y asintomático. cutánea o se presentan al mismo tiempo. El pronósti-
Existe afección de la columna cervical en el 70% de los co es mejor que en la artritis psoriásica de inicio en la
pacientes y se ha demostrado subluxación atlantoaxoidea vida adulta. Ocasionalmente, los pacientes con artritis
hasta en el 23% de los casos.24 idiopática juvenil inclasificables, con el tiempo, pueden
La forma mutiladora puede ocurrir hasta en el 16% diagnosticarse como artritis psoriásica. Sin embargo, en
de los casos; se presenta como una artritis erosiva y de- un estudio de Manners se demostró que la historia fa-
[588]
miliar de psoriasis no era un parámetro de utilidad en la dactilitis y afección de las articulaciones interfalángicas
clasificación de estos pacientes.25 distales, así como una alta frecuencia de HLA- Cw6 (fi-
gura 49.2).4
Artritis psoriásica sin dolor o parecida
a la enfermedad de Charcot Artritis psoriásica asociada con nódulos subcutáneos
Nosotros hemos encontrado un grupo de pacientes Nosotros hemos observado pacientes con artritis
con artritis psoriásica que presentan características simi- psoriásica con nódulos subcutáneos en ausencia del factor
lares a la artropatía de Charcot, con importante destruc- reumatoide y sin otras características de artritis reumatoi-
ción de las articulaciones y fragmentos de cartílago en de. Los nódulos se encuentran en las superficies extenso-
el líquido sinovial; todo esto en ausencia de dolor (figura ras de los antebrazos. Un paciente con artritis psoriásica
49.1). presentó una lesión que creció rápidamente en la parte
superior del antebrazo, cerca de la cápsula articular; el es-
Artritis psoriásica sine psoriasis tudio histológico y los hallazgos fueron característicos de
Como se ha mencionado anteriormente, en el 20% artropatía de Charcot: proliferación sinovial exuberante
de los pacientes con artritis psoriásica el compromiso con fibrosis, exudado inflamatorio y fragmentos de hueso
articular es la primera manifestación de la enfermedad. incluidos en nódulos de histiocitos.
Por tal motivo, muchos pacientes se clasifican como es-
pondiloartropatía indiferenciada, como lo demuestra un A nor m a lida des óse a s
estudio italiano de 57 pacientes con espondiloartropatía La propensión de estos individuos a las erosiones óseas
indiferenciada según los criterios del Grupo Europeo es importante, sobre todo en la artritis mutilans. Radio-
de Estudio de Espondiloartropatías. Veintiún pacientes gráficamente, se manifiesta con pérdida importante del
tenían historia familiar de psoriasis, mientras que los espacio articular, grandes lesiones óseas excéntricas, ero-
restantes 36 no tenían este antecedente. Los pacientes siones en punta de lápiz y acrosteolisis (resorción extensa
con antecedentes familiares de psoriasis presentaron más de las falanges distales).
F igura 49.1. Paciente masculino de 83 años

con artritis psoriásica, variedad Charcot-like.
Obsérvese el adelgazamiento de las falanges
distales, las deformidades, las grandes
erosiones, especialmente en la primera
articulación interfalángica, y la deformidad
en punta de lapiz en este mismo sitio,
además de la acrosteolisis.
Fi g u r a 4 9 . 2 . Paciente femenino de 52 años con artritis psoriásica
sine psoriasis. Nótese la afección de la cuarta articulación
interfalángica distal con edema fusiforme de los tejidos blandos y
una gran erosión en el aspecto medial marginal. La paciente tiene
historia familiar de psoriasis.
[589]
En la artritis psoriásica, la mineralización ósea se cular al inicio de la enfermedad puede predecir un curso
mantiene y existe formación de hueso nuevo concomi- deformante y erosivo hasta en el 45% de los pacientes28,
tante en forma de periostitis, además de franca anqui- razón por la cual se sugiere, en el inicio, terapia con fár-
losis, hallazgos que permiten distinguirla de la artritis macos modificadores de la enfermedad (DMARD).
reumatoide. La resorción ósea importante y la formación En cuanto al pronóstico, en un estudio de Wong y
de hueso nuevo sugieren que existe una alteración en el Gladman 29 se encontró aumento de la mortalidad en
patrón de remodelación ósea en la articulación psoriásica. pacientes con artritis psoriásica, comparados con la po-
De hecho, el estudio de Richtlin mostró que existía un blación general, con un cociente de mortalidad estanda-
aumento en los precursores de osteoclastos en los pa- rizado de 1,62; se demostró mayor prevalencia de causas
cientes con artritis psoriásica comparados con sujetos respiratorias y accidentes. Los factores pronósticos de
normales. Los hallazgos mencionados y la producción de mortalidad fueron: velocidad de sedimentación globular
factor de TNF-α en grandes cantidades en estos pacientes mayor de 15 mm en una hora, evidencia radiológica de
podrían explicar las alteraciones óseas observadas en esta destrucción articular e historia de medicamentos pres-
entidad.26 critos para la psoriasis cutánea.
C ur so clínico Cómo medir l a ac ti v ida d

En general, existe progresión de la enfermedad con d e l a e n fe r m e d a d
el tiempo. En un estudio realizado en Inglaterra, en el La artritis psoriásica es una enfermedad heterogénea
cual se determinó la progresión de la artritis periférica, se y, por lo tanto, difícil de evaluar, sobre todo en lo que
encontró que el 11% de los pacientes tuvo un aumento del se refiere a la actividad de la enfermedad. Las determi-
número de articulaciones afectadas y que en los pacientes naciones de la proteína C reactiva y de la velocidad de
con enfermedad poliarticular (más de 5 articulaciones sedimentación globular han demostrado ser de utilidad;
inflamadas) se incrementó el número de articulaciones sin embargo, es difícil evaluar la respuesta a la terapia
afectadas.27 Se ha sugerido que una presentación poliarti- con fármacos modificadores de la enfermedad porque,
F i g ura 49.3. Paciente masculino de 50 años con artritis psoriásica

de larga evolución. Nótese las erosiones en la primera articulación
interfalángica proximal y las deformidades en botonero, similares a
las observadas en la artritis reumatoide.
Figura 49.4. Paciente masculino

de 53 años con artritis psoriásica,
variedad mutilans, con afección de las
articulaciones sacroilíacas.
[590]
regularmente, no la modifican; esto ha cambiado con la H a ll a zgos de l a bor ator io
introducción de los agentes biológicos. Por definición, el factor reumatoide es negativo pero
Las medidas como las escalas visuales análogas son puede estar presente en un título bajo. Se ha encontrado
útiles para cuantificar el dolor. Si existe afección del es- anti-CCP en pacientes con artritis psoriásica, pero su
queleto axial se puede emplear el BASDAI (Bath ankylo- frecuencia es baja 7,8-15,7%.38, 39 En el estudio de mar-
sing spondylitis disease activity index). El PASI (Psoriasis cadores biológicos predictivos del desarrollo de artritis
Area and Severity Index) es un índice útil para medir la psoriásica, hemos descrito que los pacientes con psoriasis
extensión de la afección cutánea y la severidad. Los índi- son totalmente negativos a la determinación de anticuer-
ces y las medidas de actividad empleados comúnmente pos anti-CCP, en contraste con los pacientes con artritis
para la artritis reumatoide frecuentemente se usan para psoriásica; concluimos que mediciones repetidas de estos
la evaluación de la artritis psoriásica y han demostrado anticuerpos podrán ser utilizadas para predecir cuáles
una buena caracterización de los cambios con los fár- pacientes con psoriasis desarrollarán artritis psoriásica
macos modificadores de la enfermedad. 30 El grupo de en el futuro.
Dafna Gladman ha validado adecuadamente la escala de Aunque no existe ningún marcador inmunológico es-
medición de impacto de artritis (AIMS).31,32 Los mismos pecífico de la enfermedad, lo más importante para hacer
autores han modificado el Health Assesment Question- el seguimiento de la actividad de la enfermedad son la
naire o HAQ para su aplicación en pacientes con artritis determinación de la proteína C reactiva y la velocidad de
psoriásica.33 la sedimentación globular. Como en otras enfermedades
En la tabla 49.4 34-36 se muestran diversos índices crónicas, se pueden presentar anemia normocítica nor-
clinimétricos empleados en la evaluación del paciente mocrómica e hipoalbuminemia. Por el elevado recambio
psoriásico. Recientemente se desarrolló un cuestionario celular, se encuentren niveles elevados de ácido úrico en
específico para medir la calidad de vida para pacientes cerca del 10% de los pacientes. Los anticuerpos antinu-
con artritis psoriásica. En este estudio, el contenido del cleares son positivos hasta en el 20% de los casos.
cuestionario se derivó de entrevistas realizadas a pacien- Debe tenerse especial cuidado de no realizar una
tes con artritis psoriásica. Este cuestionario de 20 aparta- artrocentesis a través de una placa de psoriasis pues se
dos demostró tener una consistencia interna excelente, así puede infectar la articulación. El líquido sinovial es in-
como confiabilidad prueba-reprueba y validez.37 flamatorio, con más de 3.000 células y predominio de los
Ta b l a 4 9 . 4 Í n d i c e s pa r a m e d i r act i v i da d e n pac i e n t e s c o n a r t r i t i s p s o r i á s i c a
D e t e r m i n a c i ó n d e a ct i v i d a d Ev a l u a c i ó n d e l e s t a d o d e s a l u d d e l p a c i e n t e
VAS (escala visual análoga) Evaluación global del paciente *

Proteína C reactiva Evaluación global del médico *
Velocidad de sedimentación globular HAQ modificado para artritis psoriásica*
Número de articulaciones dolorosas SF-36*
Número de articulaciones inflamadas
PASI * Ev a l u a c i ó n d e l a F a t i g a
Escala de severidad de la fatiga de Krupp 35

BASDAI*
BASFI
Ev a l u a c i ó n d e m e j o r í a D e t e r m i n a c i ó n d e l i m p a ct o e n e l p r o n ó s t i c o
ACR 20, ACR 50 y 70 * AIMS *

DAS 3, DAS 4, DAS 28 * AIMS 2 *
Criterios de respuesta para artritis psoriásica 33
Índice de respuesta para la artritis psoriásica 34
* Empleados en estudios clínicos

PASI: índice de actividad del área de psoriasis cutánea (Psoriasis Area Activity Skin Index)
BASDAI: índice de actividad de la enfermedad para espondilitis anquilosante (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)
BASFI: índice funcional de la espondilitis anquilosante (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index)
ACR: criterios de mejoría del 20, 50 ó 70% del Colegio Americano de Reumatología (American College of Rheumatology 20, 50, 70% improvement criteria)
DAS: índice de actividad de la enfermedad (Disease Activity Score)
HAQ: cuestionario para evaluar la salud (Health Assesment Questionaire)
SF-36: forma corta 36 del examen de la salud (Short-Form 36 health survey)
AIMS: escala de medición del impacto de la artritis (Arthritis Impact Measurement Scale)
[591]
polimorfonucleares, y puede sugerir artritis séptica en rresponde a un acuerdo substancial: sindesmofitos tanto
ocasiones; los niveles de glucosa son normales en con- marginales como no marginales, sacroileítis y cambios
traste con la artritis reumatoide, en la cual están dismi- en las entesis. Otras características que demostraron un
nuidos. acuerdo moderado (kappa>0,4) fueron: anquilosis ósea,
osteolisis articular, erosiones de las articulaciones inter-
R a diologí a falángicas distales y proliferación ósea yuxtaarticular. La
Existen ciertos cambios radiológicos muy sugestivos concordancia entre observadores fue de, al menos, 85%
de artritis psoriásica como la deformidad en punta de para la mayoría de las características.40
lápiz, la acrosteolisis, (resorción de los penachos digi- En relación con la entesis calcánea, este hallazgo es
tales de los manos y los pies), y el adelgazamiento de poco específico pues en un estudio realizado en pacientes
las falanges (figuras 49.1 - 49.3); también, las erosio- con artritis psoriásica, artritis reumatoide y osteoartri-
nes tanto en las articulaciones periféricas como en los tis, no se demostró una diferencia significativa en este
cuerpos vertebrales. Otros hallazgos muy sugestivos son hallazgo evaluado por ultrasonografía y radiología con-
la presencia de sindesmofitos atípicos o no margina- vencional.41 Como ya se había mencionado, muchas de
les en la columna toracolumbar que, usualmente, son las herramientas empleadas para la evaluación de la pro-
unilaterales y se pueden observar también en la artritis gresión radiográfica en pacientes con artritis reumatoide
reactiva. La afección de las articulaciones sacroilíacas, se han validado en pacientes con artritis psoriásica. Tal
generalmente, es unilateral, aunque puede ser bilateral es el caso de los métodos de Steinbrocker y Larsen mo-
(figura 49.4). dificados; ambos mostraron una adecuada sensibilidad
También se puede observar edema de los tejidos al cambio en el tiempo.42
blandos debido a linfedema, formación de hueso nue- La sulfasalazina no fue capaz de prevenir la progresión
vo, desmineralización, anquilosis de las articulaciones en pacientes con artritis psoriásica, según el método de
afectadas, asimetría, destrucción de pequeñas articula- Steinbrocker modificado.43
ciones y predilección por las articulaciones interfalán- El método de Sharp modificado se utilizó reciente-
gicas proximales y las distales. En algunas ocasiones se mente para evaluar la eficacia del etanercept en la pro-
identifican subluxaciones similares a las observadas en gresión de la artritis psoriásica;44 los pacientes tratados
la artritis reumatoide. mostraron menor progresión radiográfica comparados
Un estudio de Helliwell evaluó la confiabilidad entre con los que recibieron placebo.
observadores de algunas definiciones operacionales so- Wassenberg desarrolló un método para evaluar los
bre los hallazgos radiográficos en pacientes con artritis cambios radiográficos específicos de estos pacientes ta-
psoriásica; se encontró que las siguientes características les como la destrucción articular y la proliferación ósea;
tuvieron un coeficiente kappa mayor de 0,6, lo que co- este método requiere de la comparación contra métodos
existentes ya validados.45
A B
F i g uras 49.5 y 49.6. Paciente femenino de 57 años con artritis A B

psoriásica de un año de evolución. (A) antes de tratamiento y (B)
después de recibir su cuarta infusión (12 semanas de tratamiento) de
infliximab, con evidente mejoría de las lesiones cutáneas.
[592]
D i a g n ó s t i c o d i fe r e n c i a l Sin embargo, para prevenir o detener las deformidades
Es muy importante la distinción entre artritis psoriá- en los pacientes en quienes existe una falta de respuesta
sica y artritis reumatoide, pues en la forma poliarticular completa a los AINE y en quienes el compromiso articular
son muy similares; inclusive las deformidades en cuello es importante, además de existir evidencia radiográfica
de cisne y botón de camisa se presentan en las dos ende progresión, la terapia con fármacos modificadores de
tidades. La ausencia de factor reumatoide y de nódulos la enfermedad (DMARD)es obligatoria. En estos casos
subcutáneos, y la presencia de deformidad en telescopio, se obtiene un doble beneficio control de la enfermedad
de dedos en salchicha o la deformidad en punta de lápiz articular y, de las lesiones cutáneas.
en las radiografías son hallazgos sugestivos de artritis El fármaco modificador de la enfermedad más em-
psoriásica. pleado es el metotrexate, a dosis de 7,5 a 15 mg por sema-
Desde el punto de vista radiológico es difícil distin- na, en una sola dosis, la cual puede incrementarse hasta
guir la artritis psoriásica de otras enfermedades erosivas 25 a 30 mg semanales. No debe olvidarse el suplemento de
como la gota, sobre todo cuando esta última es crónica ácido fólico para disminuir la toxicidad. Para evaluarlo,
y poliarticular. se aconseja un recuento hemático completo, la determi-
La osteoartritis de las manos, que afecta las articula- nación de enzimas hepáticas y la evaluación de la función
cione interfalángicas distales, sobre todo en su variedad renal cada cuatro a seis semanas. En raros casos se requie-
erosiva, hace difícil la distinción de estas dos artropatías. re biopsia hepática para descartar fibrosis principalmente
Sin embargo, la osteoartritis afecta individuos mayores y en pacientes con elevación persistente de las enzimas he-
no existe compromiso de las uñas. páticas.49,50 Se ha propuesto que los pacientes con artritis
Pero, tal vez, el mayor problema sea distinguir la ar- psoriásica pueden ser más propensos a toxicidad hepática
tritis psoriásica de otras formas de espondiloartropatía que los individuos con artritis reumatoide.
como la artritis reactiva, en la que inclusive los hallaz- En un estudio de 270 pacientes con artritis psoriásica
gos cutáneos y radiológicos (queratodermia blenorrágica, y artritis reumatoide para evaluar la suspensión del tra-
sindesmofitos no marginales y sacroiliítis unilateral) se tamiento con fármacos modificadores de la enfermedad,
superponen. Sin embargo, en la artritis reactiva46 es más se encontró que los pacientes con psoriasis utilizaron por
evidente la relación del compromiso articular con in- menor tiempo el metotrexate y lo suspendieron por toxi-
fecciones previas. En pacientes con compromiso axial, cidad, especialmente cutáneas.51
debe distinguirse de la espondilitis anquilosante, pero en La sulfasalazina controla efectivamente la artritis pe-
esta última el compromiso articular periférico es prác- riférica pero no existe una respuesta igual en la espondi-
ticamente inexistente y está ausente la psoriasis cutánea litis psoriásica. Este fármaco es utilizado frecuentemente
(tabla 49.5). en Europa como primera elección. Infortunadamente,
Por último, es importante señalar que las infecciones se ha demostrado que existe una alta tasa de suspensión
micóticas tanto de la piel como de las uñas pueden con- del tratamiento por intolerancia gastrointestinal. Para
fundir al clínico y diagnosticarse como psoriasis; tal es minimizar esto, se aconseja prescribir preparados con
el caso de la pitiriasis y la onicomicosis. Por este motivo, capa entérica e iniciar el tratamiento lentamente, es de-
es deseable que el diagnóstico sea confirmado por un cir, 500 mg dos veces al día por 10-14 días, y aumentarlo
dermatólogo e histopatología en casos dudosos. gradualmente en las próximas 2-3 semanas a 2 g al día.
Algunos pacientes pueden requerir hasta 3 g al día. En
Tr ata miento ocasiones se ha empleado la combinación de metotrexate/
En el tratamiento de la artritis psoriásica se pro- sulfasalazina.
ponen distintos objetivos: 1) educar al paciente sobre Otros fármacos modificadores de la enfermedad
su enfermedad, proporcionando apoyo psicológico ya empleados en Europa para el tratamiento de la artritis
que, como se ha mencionado, el curso de la enferme- psoriásica son la ciclosporina, la azatioprina, la penici-
dad es crónico y en ocasiones puede ser deformante; 2) lamina y las sales de oro. Recientemente, se ha utilizado
mantener una actividad física moderada puesto que se la leflunomida, que ha demostrado ser útil en estudios
ha demostrado, en estudios recientes, que el ejercicio pequeños. Sin embargo, se debe tener especial cuidado
vigoroso no es benéfico para los pacientes con artro- con la función hepática, especialmente cuando se utiliza
patías inflamatorias, sobre todo en la fase activa de la en combinación con metotrexate. Debe asegurarse que
enfermedad; sin embargo, la inactividad podría causar los pacientes de ambos sexos utilicen un método anticon-
anquilosis de las articulaciones; 3) controlar el dolor, ceptivo seguro. En caso de toxicidad por leflunomida se
la inflamación y la rigidez lo cual se puede lograr con aconseja el uso de colestiramina para eliminar adecuada-
antiinflamatorios no esteroideos (AINE), en el caso de mente el fármaco. En general, el uso de glucocorticoides
artritis leve.47,48 por vía intraarticular se limita a pacientes con mono u
[593]
Ta b l a 4 9 . 5 D i ag n ó s t i c o D i f e r e n c i a l e n t r e E s p o n d i l oa r t r o pat í a s y A r t r i t i s R e u m at o i d e
Características Espondilitis Anquilosante Artritis Reactiva Artritis Psoriásica Artritis Reumatoide
Sexo M > F M=F M=F F>M

Asociación con HLA B-27 En el 90% de los caucásicos 75-80% caucásicos 20-25% Muy rara
muy frecuente < 50% negros
Asociación con Asociación con Klebsiella Clara asociación temporal con: Gram positivos asociación Virus y bacterias
microorganismos Salmonella, Shigella,Yersinia y controversial
Campilobacter
Afección a columna lumbar Predominante Rara Ocurre en 20-25% Rara
(asociada a HLA-B27)
Afección cutánea Puede ocurrir Queratoderma blenorrágica Psoriasis Muy rara
Balanitis circinada Afección ungueal pacientes
Afección ungueal con HIV similar a
queratoderma blenorragica
Afección articular Rara vez periférica Oligoartritis Oligo y poliartritis asimétrica Poliartritis bilateral
Predominante miembros predominante simétrica
inferiores miembros inferiores Manos
Afección a IFD Puede ocurrir Rara Muy frecuente Muy rara
Afección a SI Bilateral simétrica Unilateral asimétrica Unilateral asimétrica Muy rara
Radiología de columna lumbar Sindesmofitos marginales Sindesmofitos no marginales Sindesmofitos no marginales Muy rara
SI: articulaciones sacroilíacas IFD: Articulaciones Interfalangicas Distales
oligoartritis52 y en algunos casos con entesitis. En casos placebo. También se observó una diferencia estadística-
extremos de afección de las articulaciones sacriilíacas, mente significativa en la mejoría del PASI.55
en un paciente muy sintomático, se puede ensayar la in- Desde entonces, se sentaron las bases para el uso de
yección intraarticular de glucocorticoides guiada por ul- los agentes biológicos en artritis psoriásica y han apa-
trasonido o fluoroscopía. Otros fármacos modificadores recido una serie de estudios con el uso de infliximab
de la enfermedad empleados menos frecuentemente como y adalimumab, como el estudio de Antoni en el que se
el micofenolato mofetil han demostrado ser útiles en un trataron 10 pacientes con artritis psoriásica severa con
pequeño grupo de pacientes.53,54 infliximab; los pacientes tenían enfermedad poliarticular
y continuaron el tratamiento usual hasta la semana 10,
Agen t es bioló gicos cuando recibieron el esquema de inducción con 5mg/kg
El advenimiento de los llamados agentes biológicos de infliximab. Todos los pacientes lograron el ACR20 en
sin duda ha venido a cambiar el panorama de la artritis la segunda semana, 8 alcanzaron el ACR 70 en la sexta
psoriásica. Los agentes que bloquean el TNF-α pueden semana de tratamiento y 6 lo mantuvieron después de la
ser considerados actualmente como el tratamiento de semana 54. En la décima semana, la resonancia magnética
primera línea para el control tanto de la enfermedad ar- reveló una reducción media del 82,5% en la inflamación
ticular (periférica y axial) como de la cutánea. En general, y una reducción en el PASI de 73%.56
se reservan para pacientes que no han respondido a la Si bien en general, los agentes biológicos son bien tole-
terapia con fármacos modificadores de la enfermedad y rados, existen efectos adversos entre los que se encuentran
usualmente se usan en combinación con estos agentes, infecciones, presencia de anticuerpos antinucleares de
especialmente con metotrexate. doble cadena y, últimamente, se ha demostrado insufi-
Los anti-TNF-α disponibles son el infliximab, el ada- ciencia cardíaca con infliximab.
limumab y el etanercept; este último ha sido aprobado Con respecto a las infecciones, la más temida es la
por la Food and Drud Administration con esta indicación. tuberculosis miliar, por lo que un adecuado examen para
Estos medicamentos detienen la progresión radiográfica descartarla es obligatorio en los pacientes candidatos a
de la enfermedad erosiva, similar a lo descrito en la ar- esta terapia. En un artículo español se informó que la in-
tritis reumatoide.44 cidencia de tuberculosis asociada con el tratamiento con
En el primer estudio aleatorizado, controlado con infliximab era de 1.893 por 100.000 en el año 2000 y de
placebo, con etanercept por 12 semanas, el 73% de los 1.113 por 100.000 en 2001, comparado con la incidencia
pacientes mejoraron 20% (ACR20) en las articulaciones en España de 21 casos por 100.000 habitantes en el 2000 y
inflamadas comparado con 13% de los que recibieron con la incidencia de pacientes con artritis reumatoide no
[594]
expuestos a inhibidores del TNF-α, que fue de 95 casos anticuerpos positivos a la semana 34 (p<0,001).58 Sin em-
por 100.000.57 bargo, ninguno de los pacientes desarrolló síntomas o
Estas cifras en países con una alta incidencia de tu- signos clínicos de lupus.
berculosis, como los latinoamericanos, debe llamar la No obstante, los efectos colaterales mencionados, la
atención para buscar intencionalmente la exposición a utilización de agentes biológicos ha sido muy importante
la tuberculosis y realizar exámenes adecuados (PPD, ra- en el tratamiento de estos pacientes y ha cambiado el
diografía de tórax), así como suministrar tratamiento pronóstico. Como ejemplo quisiéramos mostrar la me-
profiláctico a los pacientes que lo ameriten. En el la tabla joría de las lesiones cutáneas de una paciente con artritis
49.6 se mencionan unas recomendaciones para el manejo psoriásica (figuras 49.5 y 49.6). Es importante señalar
de pacientes con riesgo, con tratamiento con inhibidores que la mejoría de nuestros pacientes con los inhibidores
del TNF-α. del TNF-α ha sido de tal magnitud que les ha permitido
Rycke demostró la inducción de AAN y anticuerpos reincorporarse a sus actividades habituales cuando por
anti-ADN de doble cadena, así como otros anticuerpos su incapacidad pensaban en el retiro; también han logra-
(antinucleosomas, antihistona y anti-ENA), en una codo disminuir o suspender otros medicamentos y utilizar
horte de 35 pacientes con espondiloartropatías en un es- los anti-TNF-α como monoterapia, en ocasiones a dosis
tudio controlado con placebo. Al inicio, 6 de 35 pacientes menores de las recomendadas.
(17,1%) eran positivos para AAN. Después del tratamiento Existen otros agentes biológicos como el receptor
con infliximab, 31 de 35 pacientes (88,6%) tenían estos antagonista de la interleucina 1 (anakinra) que podría
ser de utilidad en la artritis psoriásica como lo ha sido
Ta b l a 4 9 . 6 R e c o m e n dac i o n e s pa r a e l m a n e j o d e en artritis reumatoide. Existe un bloqueador de la vía del
pac i e n t e s e n t r ata m i e n t o c o n i n h i b i d o r e s d e l CD2/LFA-3 que media el reclutamiento y la activación de
T NF - α e n r i e s g o d e c o n t r a e r t u b e r c u l o s i s las células T en los sitios de inflamación, el alefacept que,
Indicaciones para recibir tratamiento con Isoniazida 5 mg/kg durante 9 meses
después de 12 semanas de tratamiento, mostró mejoría en
1) Historia de TB no tratada o tratada parcialmente el 64% de la artritis y en el 50% de la psoriasis.59
2) Exposición a un caso activo de TB Por último, el efazilumab es un anticuerpo monoclo-
3) Radiografía de tórax mostrando cambios
nal humanizado dirigido contra el CD11a, una unidad
residuales indicativos de TB previa
4) Induración mayor a 5 mm en la prueba de intradermo-reacción del LFA-1; ejerce su acción inhibiendo el tránsito y la
ó PPD o bien la prueba en 2 etapas (cuando el PPD < 5 mm activación de las células T en la dermis y epidermis. En
de diámetro) con intervalo de 7-10 días entre las etapas un estudio de 479 pacientes se observó una mejoría del
TB: tuberculosis índice PASI del 75% en el 28% de los pacientes y del 50%
en el 57% de los casos.60
[595]
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Rheumatol 2003;62:155-60. ** Artículos considerados por los auto-
[597]
50
artropatÍas
asociadas a enfer medades
inflam atorias del intestino
José A. Gómez-Puerta
Raimon Sanmartí Sala
L as artritis enteropáticas son un grupo heterogéneo

de patologías, de las cuales se destacan principalmente la
de Crohn, anticuerpos IgG e IgA contra Saccharomyces
cerevesiae, aunque el papel de dichos anticuerpos aún se
artritis asociada con enfermedad inflamatoria intestinal, desconoce.3
como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa, las
artritis reactivas asociadas con infecciones intestinales, Enfer m eda d infl a m ator i a
la enfermedad de Whipple, la enfermedad celíaca, la ar- intestina l
tritis asociada con la anastomosis intestinal y la artritis Las manifestaciones músculo-esqueléticas son las
asociada con la colitis colágena, entre otras.1 La tabla manifestaciones extraintestinales más frecuentes de la
50.1 resume las diferentes características de las artritis enfermedad inflamatoria intestinal. La artritis periférica
enteropáticas. La artritis reactiva se explica en detalle es más frecuente en la enfermedad de Crohn que en la
en el capítulo 48. colitis ulcerativa y ocurre en 11% a 20% de los pacientes.
De 3% a 6% de los pacientes con enfermedad inflamatoria
Re l a c i ó n e n t r e intestinal sufren de espondilitis anquilosante asociada;
infl a m ación intestina l sin embargo, la evidencia radiológica de sacroiliítis es
y a rtr itis mucho mayor (15% a 20%).
El intestino desempeña un importante papel en la Un estudio realizado en 1998 en Oxford4 demostró
patogenia de las espondiloartropatías inflamatorias se- que los pacientes con colitis ulcerativa y enfermedad de
ronegativas y, en especial, en la asociada con la enferme- Crohn presentaban complicaciones articulares en un 16%
dad inflamatoria intestinal. La mayoría de los pacientes y 33%, respectivamente. No existen diferencias importan-
que tienen espondiloartropatías no tienen síntomas de tes entre la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn
inflamación intestinal, pero se ha demostrado mediante y la presencia de espondilitis anquilosante asociada o
estudios histológicos que una buena proporción (65%) no con la evidencia radiológica de sacroiliítis. El inicio
de estos pacientes puede tener una inflamación intestinal de la sacroiliítis no está relacionado con el inicio de la
subclínica que afecta principalmente al íleon.2 Las espon- enfermedad inflamatoria intestinal y, usualmente, la pre-
diloartropatías no sólo comparten similitudes histológicas cede; al mismo tiempo, no existe una asociación entre la
con la enfermedad inflamatoria intestinal, sino también gravedad de la enfermedad inflamatoria intestinal y el
inmunológicas, y presenta aumento en la expresión de compromiso espinal.5
ciertas citocinas e integrinas como la alfa-E-beta 7, la E- La artritis periférica habitualmente comienza después
caderina o los macrofágos positivos para CD163. Ade- de los síntomas intestinales y, frecuentemente, está aso-
más, estos pacientes tienen una respuesta inmunológica ciada con otras manifestaciones extraintestinales y con
con predominio de los linfocitos T ayudadores 1 (Th1) el compromiso del colon de la enfermedad inflamatoria
y presentan, al igual que los pacientes con enfermedad intestinal. La mayoría de los episodios de artritis ocurren
[599]
durante los primeros años de la enfermedad, coinciden asociado principalmente con uveítis, pero no con otra
con las recaídas de la enfermedad inflamatoria intestinal manifestación extraintestinal. Otras manifestaciones de
y suelen remitir después de la colectomía. compromiso músculo-esquelético periférico asociadas
con la enfermedad inflamatoria intestinal son la entesitis,
M a nifestaciones clínic a s la tenosinovitis y la dactilitis.1
El comienzo de la artritis periférica habitualmente es El compromiso axial, por su parte, puede expresarse
de forma súbita. Las articulaciones más frecuentemente sólo como una sacroiliítis a los rayos x (subclínica) o una
afectadas son las rodillas y los tobillos, aunque también espondilitis anquilosante con hallazgos clínicos y radio-
pueden comprometerse los codos, las articulaciones me- lógicos similares a la espondilitis anquilosante idiopática.
tacarpofalángicas, los hombros y las caderas. La artritis Otra forma de presentación se caracteriza por dolor to-
periférica normalmente no es deformante ni erosiva, rácico que puede estar presente, incluso, sin la presencia
aunque se han descrito erosiones en articulaciones pe- de sacroiliítis, especialmente en pacientes con HLA B27
queñas.1,5 positivo.6 Los pacientes con enfermedad inflamatoria
Orchard4 encontró dos patrones diferentes de presen- intestinal, en una proporción menor, pueden presentar
tación de la artritis periférica en la enfermedad inflama- otras manifestaciones reumatológicas asociadas con la
toria intestinal. El tipo 1 (pauciarticular) se caracteriza enfermedad o relacionadas con su tratamiento. La tabla
por episodios autolimitados de oligoartritis que habi- 50.2 presenta las diferentes manifestaciones reumatoló-
tualmente coinciden con las recaídas de la enfermedad gicas de la enfermedad inflamatoria intestinal.
inflamatoria intestinal y están fuertemente relacionadas El diagnóstico de la artritis asociada con la enferme-
con las manifestaciones extraintestinales. El tipo 2 (po- dad inflamatoria intestinal es fundamentalmente clíni-
liarticular) se caracteriza por ser más grave, tener una co. El factor reumatoide es negativo y, en un pequeño
sintomatología que persiste por meses o, incluso, años y porcentaje de los pacientes, se encuentran anticuerpos
un curso que corre independientemente de la actividad anticitoplasma del neutrófilo con patrón perinuclear (p-
de la enfermedad inflamatoria intestinal. La tipo 2 se ha ANCA). El compromiso cervical, en ocasiones, puede
Ta b l a 5 0 .1. C a r act e r í s t i c a s d e l a s a r t r i t i s e n t e r o pát i c a s
Enfermedad Colitis Artritis Enfermedad Enfermedad Anastomosis
de Crohn ulcer ativa reactiva de Whipple celíaca intestinal
e n t e r o pát i c a
Género M/F 1:1 M/F 1:1 M/F 1:1 M/F 9:1 F/M 2:1 M/F 1:1
Asociación HLA HLA B27 HLA B27 HLA B27 HLA B27 B8/DR3 (-)
Artritis periférica 20% 10-15% Frecuente 80% 50% Frecuente
Compromiso axial 5-22% 2-6% Infrecuente 8-20% Infrecuente Infrecuente
Manifestaciones Uveítis, PG, colangitis Fiebre, diarrea, Diarrea, pérdida de Diarrea, flatulencia, Lesiones
clínicas asociadas EN, PG, esclerosante conjuntivitis peso, adenopatías distensión cutáneas
amiloidosis (>70%)
Hallazgos de laboratorio Anemia Anemia Leucocitosis Albúmina baja Anemia VSG elevada
FR (-) FR (-) Anemia Marcadores de Marcadores de
VSG elevada VSG elevada Hierro bajo mala absorción mala absorción
Líquido sinovial* 1.500-50.000 1.500-50.000 4.000-12.000 4.000-100.000
PMN PMN
Hallazgos radiológicos Ocasionalmente, Ocasionalmente, Similar EII Normales Normales Normales
erosiones erosiones
sacroiliítis y sacroiliítis y
espondilitis espondilitis
Tratamiento AINE, SF, AZA, CsA, AINE, SF, AZA, CsA, AINE Ab Dieta libre AINE,
MTX, INF MTX, INF Ab? de gluten glucocorticoides
F: femenino; M: masculino;
Ab: antibióticos; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; AZA: azatioprina; CsA: ciclosporina; INF: infliximab; MTX: metotrexate; SF: sulfasalazina
EII: enfermedad inflamatoria intestinal; EN: eritema nodoso; PG: pioderma gangrenoso
FR: factor reumatoide; PMN: polimorfonucleares; VSG: velocidad de sedimentación globular
* células/mm3
[600]
Artropatías asociadas a enfermedades
Ta b l a 5 0 . 2 . M a n i f e s tac i o n e s r e u m at o l ó g i c a s No existe asociación entre el HLA B27 y la artritis
d e l a e n f e r m e da d i n f l a m at o r i a i n t e s t i n a l periférica, y tampoco existe asociación con la presencia
F r e c u e n t e s I n f r e c u e n t e s aislada de sacroiliítis. Existe una correlación importan-
Artritis periférica Entesitis te con la espondilitis anquilosante asociada, aunque en
Sacroiliítis Dactilitis una proporción menor (50%-70%) que la observada en la
Espondilitis anquilosante Tenosinovitis forma idiopática (90%-95%).
Periostitis El tratamiento de las manifestaciones articulares se
Acropaquias basa principalmente en medidas generales tales como
Osteoporosis el reposo, la terapia de rehabilitación física, los antiin-
Osteonecrosis flamatorios no esteroideos (AINE) y, ocasionalmente,
Artritis séptica infiltraciones intraarticulares con glucocorticoides. Es
Granulomatosis sinovial importante tener en cuenta que los AINE pueden pro-
Amiloidosis secundaria ducir efectos adversos en el intestino e, incluso, pueden
provocar recidivas de la enfermedad inflamatoria intes-
tinal. Los principales efectos adversos son el sangrado
ser similar al de la espondilitis anquilosante idiopática intestinal, la enteropatía perdedora de proteínas, la ma-
(figura 50.1). La detección de la sacroiliítis usualmente se labsorción de ácidos biliares, la perforación, las úlceras
hace con rayos x convencionales, aunque en ocasiones es y la colitis pseudomembranosa, entre otros.
necesaria la utilización de la tomografía computarizada A pesar de que los estudios experimentales en ratones
(figura 50.2) y la resonancia magnética. En la artritis pe- sugerían que los inhibidores selectivos de la ciclooxigena-
riférica, el diagnóstico es clínico y, normalmente, no se sa 2 (COX-2) tenían un efecto benéfico sobre la colitis, los
observan anormalidades en las radiografías de las articu- estudios recientes han demostrado que los COX-2 pue-
laciones comprometidas. En todo paciente con brotes de den tener también efectos nocivos para la mucosa intesti-
oligoartritis de predominio en los miembros inferiores, nal.7 En el tratamiento de las manifestaciones articulares
con entesopatía asociada o sin ella, debe sospecharse una asociadas con la enfermedad inflamatoria intestinal se
enfermedad inflamatoria intestinal. cumple aquello de “lo que va bien para el intestino, va
Fi g u r a 5 0 . 1 . Paciente varón de 63 años con enfermedad de Crohn

de 19 años de evolución. Se observa fusión de las articulaciones
interapofisarias posteriores y los ligamentos vertebrales anteriores de
la columna cervical, semejando una caña de bambú.
Fi g u r a 5 0 . 2 . Tomografáia computarizada de pelvis en la que

se observa compromiso de las articulaciones sacroilíacas, con
predominio del lado derecho. (Cortesía de J. Musuruana, Hospital José
Bernardo Iturraspe, Santa Fe, Argentina).
[601]
bien para las articulaciones” principalmente en la artritis Ta b l a 5 0 . 3 . D i f e r e n c i a s c l í n i c a s e h i s t o l ó g i c a s
periférica. d e l a e n f e r m e da d d e C r o h n y l a c o l i t i s u l c e r at i va
La sulfasalazina y los aminosalicilatos se utilizan en E n f e r m e d a d d e C r o h n C o l i t i s u l c e r at i va
las formas leves a moderadas, tanto en la enfermedad de Clínicas Compromiso axial frecuente Compromiso axial infrecuente
Crohn como en la colitis ulcerativa. Se pueden utilizar Eritema nodoso Colangitis esclerosante
por vía oral e, incluso, en supositorios o enemas para Estomatitis y aftas orales Más común carcinoma
el tratamiento de las formas distales de la enfermedad. Fisuras y fístulas Rectorragia
Habitualmente, no se requieren los glucocorticoides de ASCAS + pANCA +
forma sistémica y se dejan reservados sólo para las recaí- Histológicas Segmentario Continuo
das de la enfermedad inflamatoria intestinal. También Recto preservado Compromiso rectal
existen preparados de glucocorticoides tópicos como el Mucosa ulcerada Mucosa granular
dipropionato de beclometasona y la budesonida.1,5,6 Transmural Hasta la submucosa
Los inmunodepresores, tales como la azatioprina, el Serositis Serosa normal
metotrexate o la ciclosporina, se utilizan en casos más ASCAS: anticuerpos contra Saccharomyces cerevesiae, pANCA:
graves o como “ahorradores” de glucocorticoides. En anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo con patrón perinuclear.
las formas graves de colitis ulcerativa con perforación y
en casos de enfermedad de Crohn con compromiso del
colon y de la zona perianal, se utiliza también el metro- La enfermedad de Whipple se caracteriza por ser una
nidazol. oligo o poliartritis migratoria, no destructiva, seronegati-
La utilidad de los anticuerpos contra el factor de va, que compromete principalmente a las articulaciones
necrosis tumoral alfa (TNF-α) (infliximab y etanercept) periféricas tales como las rodillas, las muñecas y los tobi-
en la espondilitis anquilosante está bien establecida. llos.11 Cerca de una tercera parte de los pacientes tienen
En cambio, en la enfermedad de Crohn, el infliximab compromiso de las articulaciones sacroilíacas y 25% de
ha demostrado ser efectivo pero el etanercept no. La los casos experimentan mialgias asociadas. La artropatía
principal indicación del infliximab es en casos de poca de la enfermedad de Whipple se asocia con la presencia
respuesta al tratamiento inmunodepresor y en casos del HLA B27 y puede anticipar hasta 8 años la aparición
con fístulas asociadas que presentan una mejoría tanto de los síntomas intestinales.
clínica como histológica. Recientemente, Hanauer8 de- Una vez instaurada la enfermedad de forma sistémi-
mostró que los pacientes que responden inicialmente al ca, sus principales síntomas son pérdida de peso (90%),
infliximab son los que posteriormente se mantienen en artritis (80%), diarrea (75%) que suele ser acuosa e inter-
remisión de la enfermedad a la semana 30 y 54 de tra- mitente y dolor abdominal (60%). Otras manifestaciones
tamiento. Además, son capaces de suspender la terapia menos frecuentes son fiebre (45%), adenopatías (45%),
con glucocorticoides y mantienen la respuesta por un hiperpigmentación en zonas expuestas a la luz (35%),
período más prolongado. hipotensión (35%), soplos cardíacos (30%), edema peri-
Otro agente anti-TNFα, el CDP571, ha mostrado re- férico (30%) y compromiso del sistema nervioso central,
sultados iniciales favorables en el tratamiento de la enfer- entre otros.12
medad de Crohn.9 A la fecha no existen estudios sobre la La enfermedad de Whipple es causada por el Tro-
utilización del adalimumab en esta enfermedad. Si bien la pheryma whippeli, un actinomiceto Gram positivo. El
resección del colon mejora la artritis periférica, no mejora diagnóstico se realiza mediante la biopsia del yeyuno y
el curso de la sacroiliítis o la espondilitis asociada. En la la demostración, mediante microscopio óptico, de ma-
tabla 50.3, se muestran las diferencias clínicas e histopa- crófagos en la mucosa intestinal, con grandes gránulos
tológicas entre la enfermedad de Crohn y la colitis ulce- con el reactivo de Schiff. Se están desarrollando nuevas
rativa (www.intestinalfoundation.org, www.ccfa.org). técnicas que permiten detectar, mediante técnicas de re-
acción en cadena de la polimerasa (PCR), a T. whippeli en
Enfer m eda d de W hipple otros tejidos diferentes a la mucosa intestinal, como lo son
La enfermedad de Whipple o lipodistrofia intestinal es el líquido sinovial, las válvulas cardíacas o los ganglios
una enfermedad infecciosa, crónica, sistémica y curable, linfáticos.12
la cual afecta principalmente a hombres de raza blanca de El tratamiento recomendado para esta enfermedad
edad media; se caracteriza por pérdida de peso, artritis debe incluir antibióticos capaces de atravesar la barrera
recurrente y diarreas. En su descripción original, Whi- hematoencefálica por la posibilidad del compromiso del
pple10 definió la enfermedad con brotes de artritis de poca sistema nervioso central. Se recomienda la administra-
duración que varían con el tiempo en su localización y ción de penicilina benzatínica (1,2 millones U/día) más
pueden afectar a cualquier articulación. estreptomicina (1 g/día) durante 2 semanas, seguido de
[602]
tratamiento antibiótico oral prolongado (1 a 2 años) con aquellos que llevaban una dieta corriente (41%) que en los
trimetoprim-sulfametoxazol (160/800 mg, dos veces al que recibian una dieta libre de gluten (26%).
día). La tasa de recurrencias, una vez finalizado el trata- El diagnóstico de enfermedad celíaca se confirma me-
miento antibiótico, oscila entre 8% a 35%13 (www.whi- diante la determinación de anticuerpos IgA contra el en-
pplesdisease.net). domisio, los cuales tienen una alta sensibilidad (85%-98%)
y una gran especificidad (95%-100%).15 También pueden
Enfer meda d celí ac a encontrarse, aunque en un porcentaje menor, anticuerpos
La enfermedad celíaca es una enteropatía sensible al IgG e IgA antigliadina.14 El principal hallazgo histológi-
gluten caracterizada por un amplio espectro de manifes- co que caracteriza a esta enfermedad es la atrofia de las
taciones clínicas, como diarrea, pérdida de peso y mala vellosidades intestinales con hiperplasia de las criptas y
absorción, aunque en algunos casos puede tener un curso linfocitosis intraepitelial (figura 50.3).
silente, o manifestarse por síntomas no gastrointestinales El tratamiento de la enfermedad se basa en una dieta
como dermatitis herpetiforme, artritis, deficiencia de hie- libre de gluten, la cual mejora tanto los síntomas intesti-
rro y de folatos o también mediante las manifestaciones nales como los articulares. Además, y con el fin de preve-
de sus enfermedades autoinmunes asociadas (diabetes nir la osteoporosis asociada, se recomiendan mediciones
mellitus tipo 1, enfermedad tiroidea autoinmune, síndro- seriadas de la densidad mineral ósea tanto en niños como
me de Sjögren y artritis reumatoide, entre otras).14,15 en adultos debido, entre otras causas, a la mala absorción
La enfermedad tiene dos formas de presentación, la de calcio y vitamina D y debe tratarse de acuerdo con los
forma infantil que afecta fundamentalmente a niños en- hallazgos15 (www.celiac.org).
tre los 4 y los 24 meses y la forma de presentación en los
adultos con predominio en la cuarta década de la vida A rtr itis a soci a da con l a
pero con un inicio más tardío (>60 años) hasta en 20% a na stomosis intestina l
de los casos.16 Desde mediados del siglo pasado y por más de 30 años,
El compromiso articular se caracteriza por ser una se realizaron múltiples cirugías de anastomosis intesti-
poliartritis simétrica que afecta grandes articulaciones nal (yeyunocólica y yeyunoileal) con el fin de tratar la
tales como las rodillas, las caderas y los hombros, seguido obesidad mórbida. Se observaron múltiples alteraciones
por los codos, las muñecas y los tobillos, aunque se ha metabólicas, además de un síndrome de artritis-derma-
descrito también compromiso de pequeñas articulacio- titis en 20% a 80% de los pacientes.1 La gran mayoría
nes.15 Lubrano16 estudió la prevalencia de artritis en 200 de los casos (80%) que presentan este síndrome tienen
pacientes adultos con enfermedad celíaca y encontró que manifestaciones cutáneas (lesiones pápulo-eritematosas
52 (26%) pacientes presentaban artritis, más frecuente en o vésiculo-pustulosas) y cerca del 100% tienen compro-
Fi g u r a 5 0 . 3 . Gran número de
linfocitos T intraepiteliales que
muestran granulaciones citotóxicas
citoplasmáticas en la biopsia
de yeyuno de un paciente con
enfermedad celíaca. (EnVision
system, peroxidasa, 600X) (Tomado
de: Gómez-Puerta JA et al. Ann
Rheum Dis 2004;631:104-5).
[603]
miso articular, caracterizado por poliartritis migratoria toinmunes y se caracteriza por el depósito subepitelial
no erosiva, que compromete rodillas, manos, hombros, en la mucosa del colon de material colágeno tipo I, III
muñecas y tobillos. Usualmente, la artritis ocurre 2 a 3 y fibronectina; esto puede manifestarse clínicamente
años después del procedimiento quirúrgico. con diarrea crónica y artritis simétrica no erosiva que
El sobrecrecimiento bacteriano es el mecanismo pato- afecta principalmente manos, codos, hombros y rodi-
génico que explica cómo este tipo de anastomosis intes- llas.18 Goff19 estudió 31 pacientes con colitis colágena y
tinal puede producir un proceso sistémico. El segmento demostró artritis en 18 (56%) pacientes. El tratamiento
ciego desvitalizado favorece la absorción de productos con AINE mejora los síntomas articulares, los síntomas
antigénicos bacterianos, lo cual conlleva a la circulación intestinales y los cambios histológicos. También se han
de complejos inmunes.17 utilizado los glucocorticoides y la sulfasalzina (http://
Su tratamiento consiste en la administración de AINE digestive.niddk.nih.gov/ddiseases/pubs/ collagenousco-
y, en casos refractarios, glucocorticoides por períodos litis/index.htm).
cortos. La administración prolongada de tratamiento Finalmente, es importante tener en cuenta que una serie
antibiótico no previene los episodios de artritis. La re- de enfermedades autoinmunes que no afectan al intestino
construcción quirúrgica resuelve por completo toda la como principal órgano diana, pueden comprometerlo y
sintomatología. cursar con artritis y sintomatología intestinal. Entre ellas
se destacan las vasculitis sistémicas (púrpura de Henoch-
Otr a s c ausa s de a rtr itis Schönlein, poliarteritis nodosa, enfermedad de Behçet), las
ent eropátic a s enfermedades sistémicas autoinmunes (lupus eritematoso
La colitis colágena es una patología de etiología des- sistémico, esclerosis sistémica) y otras entidades como la
conocida que se asocia con múltiples enfermedades au- amiloidosis o la fiebre mediterránea familiar.
[604]
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[605]
SÉP T I M A SECCIÓN
Artropatí as
asoci adas a
infecciones
[607]
L as infecciones constituyen un gran peligro para la salud pública y un problema clínico de
gran envergadura e importancia para el médico tratante y, a pesar del progreso en las medidas
preventivas y desarrollo de agentes antibacterianos nuevos y más potentes, siguen siendo una
causa importante de morbilidad y mortalidad en los pacientes con compromiso músculo-
esquelético. Además, el gran progreso en los últimos años en los campos de la microbiología, la
inmunología y la biología molecular ha generado un mejor entendimiento de los mecanismos
etiopatogénicos de las enfermedades inflamatorias que afectan el sistema músculo-esquelético.
Los siguientes siete capítulos de esta sección discuten de una manera crítica y bastante
comprehensiva una variedad de procesos infecciosos de gran relevancia clínica. El primer
capítulo es una excelente revisión de la artritis bacteriana; se enfatizan los factores de riesgo, las
nuevas modalidades diagnósticas, inclusive técnicas de biología molecular, útiles en la detección
de antígenos bacterianos; se describe la utilidad de la resonancia magnética y la tomografía
computarizada, en la detección temprana de compromiso séptico bacteriano; también la
relativamente alta morbilidad y mortalidad que acompaña el proceso séptico. Este último
punto es muy relevante si se considera que la mortalidad asociada con la artritis séptica no ha
cambiado en los últimos 25 años, a pesar de la aparición de nuevos antibióticos.
En el siguiente capítulo se discute de una manera bastante detallada la artritis gonocócica,
el proceso articular infeccioso más común en individuos menores de 30 años de edad y la
aparición de microorganismos resistentes a la penicilina principalmente en países desarrollados.
Los factores de riesgo asociados con el desarrollo de la artritis gonocócica y los esquemas
terapéuticos modernos también se mencionan. La distinción entre artritis postestreptocócica
y fiebre reumática no siempre es fácil de establecer y las diferencias, las similitudes y el manejo
terapéutico son ampliamente discutidos en el capítulo correspondiente. La artritis de Lyme se
discute a continuación, con énfasis en sus manifestaciones clínicas y los recientes adelantos en
las pruebas diagnósticas y los progresos en su tratamiento. Esta revisión es de gran interés y
ayuda para los clínicos que confrontan pacientes con cuadros clínicos en los cuales se sospecha
esta afección y, aunque no es muy común en Latinoamérica, debe estar en el diagnóstico
diferencial de muchas enfermedades reumáticas de tipo sistémico.
La siguiente revisión se ocupa de las artritis por micobacterias y hongos; estos procesos se
han tornado de una importancia mayor para el clínico, especialmente el reumatólogo, si se
tiene en consideración el auge, en los últimos años, de agentes biológicos en el tratamiento de
las enfermedades reumáticas, especialmente la artritis reumatoide. El uso cada vez mayor de
estos agentes es un gran impacto en el manejo de estas enfermedades pero, al mismo tiempo,
es importante la frecuencia relativamente alta (hasta 10 veces mayor) de infecciones músculo-
esqueléticas bacterianas, micobacterianas y por hongos observadas en los pacientes.
El siguiente capítulo acerca de las artritis virales es también de gran importancia,
especialmente lo que se refiere a la artritis asociada con la infección por el virus de la hepatitis
C. Esta asociación se ha convertido en los últimos años, por su variedad de presentaciones
clínicas, en la gran imitadora. Además, se discuten ampliamente los adelantos en los esquemas
terapéuticos, principalmente el uso de combinaciones antivirales y citocinas.
[609]
Finalmente, se discute la artritis relacionada con el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH). La infección por el VIH y su más temida complicación (el síndrome de
inmunodeficiencia adquirida, sida) siguen siendo de gran relevancia e importancia para la
humanidad. La pandemia de infección por VIH, después de 20 años de su presentación inicial,
sigue ocasionando grandes estragos en los países en desarrollo, especialmente en el África
subsahariana. La introducción, a mediados de 1990, de la terapia antirretroviral altamente
activa (HAART) ha proporcionado mejoría de la morbilidad y mortalidad de los pacientes.
La frecuencia de las manifestaciones clínicas músculo-esqueléticas, tanto en niños como en
adultos, sigue siendo alta (entre 50% y 70%), pero la expresión clínica, especialmente en los
países desarrollados ha cambiado con una frecuencia mayor de procesos sépticos y neoplásicos
músculo-esqueléticos y menor de espondiloartropatías.
En resumen, esta sección representa un gran esfuerzo de parte de diversos autores, todos
ellos expertos en sus campos, y cubre tópicos de gran interés, relevancia y actualidad para el
clínico.
luis r. espinoza
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[610]
51
artritis séptica
no gonocócica
Eduardo Acevedo Vásquez
José Fernando Molina R.
Introducción y Fisiopatologí a
epidem iologí a El tejido sinovial se caracteriza por tener gran canti-
La artritis infecciosa o séptica es una reacción in- dad de vasos sanguíneos y no poseer membrana basal,
flamatoria de la cavidad articular, el líquido sinovial, la lo que favorece el ingreso y la siembra articular de las
sinovia y el cartílago articular, ocasionada por invasión de bacterias. Los gérmenes pueden llegar a la sinovial por
diferentes microorganismos. Se considera una emergen- las siguientes rutas: 1) diseminación hematógena de una
cia médica, puesto que puede ocasionar rápida destruc- infección no contigua; 2) diseminación a través de una
ción de la articulación y hasta la muerte1-4; por lo tanto, fuente contigua, como son el hueso y los tejidos blandos
los especialistas en reumatología, ortopedia, medicina periarticulares, y 3) por inoculación directa, ya sea por un
interna o pediatría, solos o interactuando, deben proceder accidente (trauma), un procedimiento (infiltración, acu-
con prontitud y buen criterio. puntura), una cirugía artroscópica o una artrotomía.
Generalmente, la infección bacteriana de la articula- El daño del cartílago se produce por medios fisicoquí-
ción ocurre por diseminación hematógena (bacteriemia) micos e inflamatorios. Los primeros ocurren por aumento
de microorganismos a la membrana sinovial. Cualquier del volumen y de la presión del líquido sinovial sobre
proceso inflamatorio sinovial monoarticular, agudo o el cartílago. En los segundos, el fenómeno inflamatorio
crónico, se debe considerar infeccioso hasta que no se provoca hiperplasia de las células sinoviales y migración
demuestre lo contrario. Usualmente, la infección por or- hacia la sinovial de polimorfonucleares y, más tarde, de
ganismos piógenos produce un proceso monoarticular linfocitos T proinflamatorios y monocitos-macrófagos
agudo, mientras que la monoartritis crónica es causada activados que liberan gran cantidad de citocinas, como el
por hongos o micobacterias. Las infecciones virales y por factor de necrosis tumoral y la interleucina 1. Al bloquear
Neisseria gonorrhoeae pueden producir inflamación en estas citocinas con anticuerpos específicos o en combina-
varias articulaciones; por lo tanto, la etiología infecciosa ción con glucocorticoides, se atenúa la destrucción arti-
también se debe considerar en el diagnóstico diferencial cular. Además, desde el inicio de la infección, se liberan
de la artritis aguda oligoarticular o poliarticular. enzimas proteolíticas que fragmentan los proteoglicanos
En los países con adecuados registros estadísticos de y el colágeno del cartílago, y que ocasionan necrosis y
salud de la población, la incidencia de artritis séptica os- disminución de su síntesis por los condrocitos.
cila entre 2 y 6 casos por 100.000 habitantes al año3-5 y la Por otro lado, ciertas bacterias, como los estafiloco-
mayoría provienen de los estratos socioeconómicos más cos, prolongan su presencia en la articulación al producir
deprimidos.5,6 Las cifras son mayores, 28 a 38 casos por sustancias como: 1) factor de adherencia al colágeno; 2)
100.000 pacientes al año en la artritis reumatoide, y 40 a glicocálix, un mucopolisacárido que forma una película
68 por 100.000 pacientes al año, en los casos con próte- biológica que se adhiere a las superficies protésicas y crea
sis articular6-8; 25% a 50% de estos pacientes presentan, un ambiente protegido para el desarrollo de las colonias
como secuela, limitación funcional articular.1,8 bacterianas; y 3) producen una película de adherencia
[611]
artropatías asociadas a infecciones
sobre el metilmetacrilato, que favorece su crecimiento y lar) y en neoplasia. Los microorganismos Gram negativos
multiplicación.1,9 más frecuentes son la P. aeruginosa y la Escherichia coli.
La infección bacteriana no tratada erosiona el car- P. aeruginosa también es común en niños con osteocon-
tílago y el hueso, y rápidamente se produce pérdida del dritis del pie causada por heridas cortopunzantes.
espacio articular con relativa preservación de la minerali- Si bien el Haemophilus influenzae tipo B es el agente
zación ósea. Después del tratamiento, se puede presentar etiológico más común en la artritis bacteriana de los lac-
una sinovitis posinfecciosa debida a la permanencia de tantes, con la vacunación su frecuencia ha disminuido.
restos bacterianos que mantienen actividad antigénica y Los anaerobios se encuentran en un porcentaje pequeño,
que pueden desencadenar un proceso inflamatorio con principalmente en diabéticos y en pacientes con prótesis
líquido sinovial estéril; en estas circunstancias, están in- articulares o con antecedente de trauma en las extremi-
dicados los antiinflamatorios no esteroideos.1,9,10 dades. En individuos con anemia de células falciformes,
la Salmonella spp es uno de los gérmenes para tener en
Gérmenes causales cuenta. Aproximadamente, 10% de los pacientes con ar-
La artritis séptica no gonocócica es producida por tritis séptica no gonocócica tienen infecciones polimi-
cocos Gram positivos en el 75% a 80% de los casos y, crobianas.
por bacilos Gram negativos, en el 15% restante (tabla En 10% a 30% de los estudios microbiológicos no se
51.1).4,6,10,11 En adultos y niños mayores de dos años, el puede identificar la bacteria que causa la artritis sépti-
Staphylococcus aureus es el agente infeccioso responsable ca5,7,12; por tanto, en la práctica, para iniciar la terapia, no
de más del 60% de las infecciones articulares y cerca a obligatoriamente se debe haber identificado el germen. En
80% en los pacientes con artritis reumatoide. Otros mi- estas circunstancias es necesario tener en cuenta la clasi-
croorganismos Gram positivos frecuentes son el Strep- ficación de Newman12: grado A, cuando el organismo es
tococcus pyogenes, otros estreptococos beta-hemolíticos aislado de la articulación; grado B, cuando el organismo
no grupo A (más frecuentes en diabetes mellitus, ma- es aislado de otro lugar (por ejemplo, hemocultivo), y
lignidad, infección genitourinaria o gastrointestinal) grado C, cuando no se aisló el germen, pero las evidencias
y el Streptococcus pneumoniae. De las bacterias Gram radiológicas o histológicas y los hallazgos fisicoquími-
positivas encontradas en las articulaciones con prótesis cos del líquido sinovial sugieren infección. Un estudio
infectadas, 75% a 90% corresponden a Staphylococcus prospectivo reciente6, con pacientes en los tres grados,
spp., principalmente S. epidermidis. muestra en todos morbilidad y mortalidad similares;
Las infecciones por bacilos Gram negativos (10%-20%) por tanto, ante la sospecha de infección, es pertinente
son más frecuentes en pacientes drogadictos (aplicación la antibioticoterapia, aun sin documentar la presencia
intravenosa), principalmente la Pseudomonas aeruginosa bacteriana.
y la Serratia marcescens, en las edades extremas de la vida,
inmunocomprometidos, cuando existe daño articular A natom í a patológic a
previo (artritis reumatoide, osteoartritis, prótesis articu- Independientemente de la vía de infección, los cambios
histopatológicos son los mismos e incluyen: infiltración
de polimorfonucleares en el espacio subsinovial, neovas-
Ta b l a 51.1. M i c r o o r g a n i s m o s e n cularización, proliferación sinovial, tejido de granula-
artritis séptica no gonocócica ción y, en casos no tratados, destrucción de cartílago y
M ay o r e s d e 2 a ñ o s hueso. Con el progreso de la reacción inflamatoria, se
Gram positivos 75% incrementa la cantidad de líquido sinovial con células
– Staphylococcus aureus inflamatorias, predominantemente polimorfonucleares.
– Streptococcus beta hemolítico no A El grado de compromiso sinovial, el daño cartilagino-
Gram negativos 15% so y óseo, dependen de múltiples factores, como efecto
– Escherichia coli tóxico directo de los microorganismos o sus productos,
– Salmonella respuesta del huésped a la infección y, especialmente, la
– Pseudomonas spp. rapidez con que se establecen el diagnóstico y el trata-
Anaerobios <5% miento adecuado.
– Fusubacterium spp.
– Cocos Gram positivos Fac tor es de r iesgo
– Propionibacterium acnes y pr e v ención
Menores de 2 años Por lo general, el proceso y la progresión de la artritis
– Haemophilus influenzae infecciosa dependen de factores del huésped (tabla 51.2) y
del microorganismo. Si bien los microorganismos Gram
[612]
negativos suelen invadir la articulación, en presencia de En una pequeña serie nuestra13, un paciente con artri-
enfermedad articular preexistente o en un huésped in- tis reumatoide presentó infección en cinco articulaciones
munocomprometido, el S. aureus y otros cocos Gram después de la terapia con acupuntura; en todas se cultivó
positivos parecen tener una afinidad especial por las es- S. aureus. En los sujetos adictos a drogas de aplicación
tructuras sinoviales, independiente de las condiciones intravenosa es frecuente el compromiso de las articula-
del huésped. ciones radiocarpiana, sacroilíaca y esternoclavicular; en
En un estudio de seguimiento de tres años de pacien- estos casos, el pronóstico es peor, con una mortalidad
tes con padecimientos reumáticos que se atendían en va- aproximada a 30%.
rias clínicas de Ámsterdam3, se diagnosticó, durante este Casi siempre, el paciente con artritis séptica se presen-
tiempo, artritis séptica en 37 de ellos, mientras que 4.870 ta con síntomas constitucionales como fiebre, escalofríos
no presentaron esta complicación. Los factores de riesgo y gran compromiso del estado general; en los casos con
encontrados fueron: diabetes mellitus, edad mayor de compromiso de cadera o sacroilíaca, el dolor se puede
80 años, artritis reumatoide, cirugía articular reciente, irradiar al abdomen o a la rodilla. Al examen clínico,
prótesis de cadera o rodilla sin infección de la piel, y pa- la articulación afectada es muy dolorosa, caliente y con
cientes con infección cutánea. derrame articular. Sin embargo, en enfermos debilitados,
Otros factores de riesgo para considerar en la pobla- ancianos, pacientes gravemente enfermos, o con trata-
ción general son: alcoholismo crónico, cirrosis hepática, miento con glucocorticoides, agentes citotóxicos o inhi-
neoplasias, hemodiálisis, adicción a drogas intravenosas, bidores del TNF, estos síntomas pueden estar ausentes.
terapia inmunosupresora e infección por el virus de la Siempre se debe buscar el foco primario de infección,
inmunodeficiencia humana (sida).10,13,14 Un ortopedista por lo general, en pulmón, piel, tracto genitourinario, o
experto puede disminuir el riesgo de infección en la ciru- relacionado con antecedentes de trauma o artrocentesis.
gía de prótesis articular al reducir el tiempo operatorio y el No obstante, en ocasiones no se logra detectar.
número de personas que ingresan a la sala de operaciones,
tratar previamente cualquier infección, hacer profilaxis Di a g n ó s t i c o
antibiótica y seguir muy cuidadosamente a los pacientes El estudio del líquido sinovial constituye la prueba
con artritis reumatoide y edad avanzada.2 diagnóstica más útil y se debe practicar lo antes posible.
Es indispensable en todos los casos, pero se requiere cierta
M a n if e s t a c i o n e s c l í n i c a s precaución en aquellos enfermos que presentan celulitis
Generalmente, la afección es monoarticular en 80% concomitante u otra afección cutánea; se debe efectuar
a 90% de los casos, y la rodilla es la articulación más a través de un área de piel no afectada. En presencia de
frecuentemente comprometida (figura 51.1), aproximada-
mente en la mitad de los pacientes, seguida por la cadera,
el codo, el tobillo, la muñeca, el hombro, la esternocla-
vicular, la sacroilíaca y las articulaciones pequeñas de
las manos y de los pies.5,6,9,10,13,15-17 El compromiso po-
liarticular (10% a 20%) puede presentarse en pacientes
con trastornos subyacentes como artritis reumatoide y
enfermedades del tejido conectivo, estados de inmuno-
supresión y en neonatos.
Ta b l a 51. 2 . fac t o r e s p r e d i s p o n e n t e s
en artritis séptica
– Enfermedad articular preexistente (artritis reumatoide, osteoartritis)

– Enfermedad crónica sistémica (diabetes, lupus
eritematoso sistémico, neoplasias)
– Infecciones extraarticulares
– Drogadicción intravenosa
– Administración de glucocorticoides
– Punción articular, artroscopia
– Prótesis articular
Fi g u r a 5 1 . 1 . Compromiso monoarticular de rodilla en un paciente
– Trauma
con artritis séptica.
[613]
compromiso poliarticular, se debe puncionar el mayor pueden observar la pérdida de cartílago articular y las
número de articulaciones posibles. erosiones óseas.
El líquido se debe estudiar cuidadosamente con colo- En casos de infección articular “profunda”, como
ración de Gram, cultivos para piógenos y recuento celu- cuando existe compromiso de sacroilíaca, cadera, hom-
lar con diferencial; también es importante la búsqueda de bro y esternoclavicular, pueden ser necesarios los estudios
microcristales para el diagnóstico diferencial. Un líquido gammagráficos con tecnecio 99, la ecografía, la tomogra-
muy inflamatorio o purulento, con mala viscosidad, coá- fía computarizada o la resonancia magnética. En la eva-
gulo de mucina pobre y recuento leucocitario por encima luación de las articulaciones en las que no es fácil detectar
de 50.000 por mm3 con predominio de polimorfonu- la presencia de derrame articular por el examen clínico,
cleares (>90%) y disminución de los niveles de glucosa, como la cadera, la ecografía es de gran utilidad puesto
casi siempre, es característico de artritis bacteriana. Sin que facilita la aspiración articular guiada y permite la
embargo, ocasionalmente se pueden encontrar recuentos visualización de la cápsula articular, las superficies arti-
similares en otras artropatías inflamatorias no sépticas culares y los tejidos blandos adyacentes.
(artritis pseudoséptica), como artritis reumatoide, enfer- La biopsia sinovial está indicada en pacientes con mo-
medad de Reiter y gota; pero, en estos casos, el Gram y los noartritis difícil de clasificar y con cultivos negativos.
cultivos son negativos. Recuentos menores de 50.000, y
aun inferiores a 25.000/mm3, no siempre descartan una Di a g n ó s t i c o d if e r e n c i a l
artritis infecciosa. La dosificación en el líquido sinovial En todo paciente con monoartritis, la primera con-
de lactato, glucosa, pH y complemento no establece la sideración debe ser una artritis séptica, pero se deben
diferencia entre infección y artropatías inflamatorias, tener en cuenta otras etiologías como: artritis inducida
lo que sí se logra con el simple cultivo. La presencia de por microcristales, artritis reumatoide en fase temprana,
cristales e infección puede coexistir en la misma arti- fiebre reumática aguda, síndrome de Reiter, artritis aguda
culación; por tanto, el hallazgo de cristales no descarta como parte de una crisis de enfermedad de células falci-
la infección. formes, osteomielitis aguda, bursitis séptica, artritis en la
La coloración de Gram en el líquido sinovial es po- enfermedad de Lyme, sinovitis reactiva que acompaña a la
sitiva en 70% a 90% de los casos causados por gérmenes endocarditis y otras artritis reactivas. Algunas diferencias
Gram positivos y en el 50% cuando la infección es por prácticas entre las artritis gonocóccica y no gonocóccica
Gram negativos. El cultivo del líquido sinovial es positivo se presentan en la tabla 51.3.
en más de 95% de los pacientes no tratados previamente
con antibióticos y, los hemocultivos, en la mitad de los Tr ata m iento y pronóstico
casos. Aproximadamente, 10% a 20% de los pacientes Si bien no hay estudios con la rigidez necesaria que
con diagnóstico clínico de artritis séptica tienen cultivos proporcionen pautas absolutas en el tratamiento antibióti-
de líquido sinovial y sangre negativos (con tratamiento co18, ante la sospecha de infección se debe proceder como
previo, en presencia de gérmenes de difícil aislamiento en una urgencia médica. Por tanto, es muy importante
como Mycoplasma o ciertas cepas de Streptococcus). hacer el diagnóstico temprano e iniciar el tratamiento
Otros estudios bacteriológicos, como los cultivos y en las primeras 24 a 48 horas del inicio de los síntomas;
la coloración de Gram de lesiones cutáneas, secreciones cuando se retarda por más de siete días, con frecuencia
de cuello uterino, uretra, recto y orina, deben ser parte no se logra la recuperación completa. En el tratamiento de
del enfoque diagnóstico en quienes se sospecha artritis
bacteriana. Entre los exámenes de laboratorio11,13,15, el
hemograma revela leucocitosis leve o moderada en 60% Ta b l a 51. 3 . C o m pa r ac i ó n e n t r e a r t r i t i s
de los casos y, si bien los valores de la velocidad de sedi- gonocócica y no gonocócica
mentación globular y la proteína C reactiva se encuentran A r t r i t i s n o g o n o c ó c i c a A r t r i t i s g o n o c ó c i c a
elevados en la mayoría de los casos, esta última tiene ma- – Niños, adultos – Adultos, jóvenes
yor correlación con el curso clínico de la enfermedad. – Sexo masculino – Sexo femenino
También se deben practicar estudios radiológicos – Factores predisponentes – Personas sanas
de tórax y comparativos de las articulaciones compro- – No venérea – Venérea
metidas; en la etapa inicial se puede apreciar edema de – Monoartritis – Poliartritis
tejidos blandos y aumento del espacio articular. También – Grandes articulaciones – Pequeñas articulaciones
pueden ser de utilidad para ver osteomielitis contigua – Tenosinovitis (rara) – Tenosinovitis, dermatitis
no diagnosticada, enfermedad articular preexistente o – Cultivo líquido sinovial (+) 95% – Cultivo líquido sinovial (+) <25%
para evaluar el estado de un material protésico articular. – Mal pronóstico 30% a 50% – Buen pronóstico >95%
En los pacientes no tratados o con enfermedad grave, se
[614]
la artritis bacteriana no gonocócica hay que considerar: micamente alteradas (patología subyacente), presencia de
la terapia antibiótica apropiada, el drenaje del espacio tabiques o focos intraarticulares que impiden el drenaje
articular y la rehabilitación.19 completo por punción, osteomielitis contigua o pacien-
El tejido sinovial, por su vascularización y ausencia de tes refractarios al manejo médico, se requiere el drenaje
membrana basal, permite mayor penetración de los an- quirúrgico o artroscópico. La artroscopia, mejor que la
tibióticos a la articulación inflamada. Su administración cirugía abierta, parece ser el procedimiento de elección;
se debe iniciar en todo paciente con sospecha de artritis no produce daño a los tejidos periarticulares y permite el
séptica, después de tomadas las muestras necesarias para drenaje adecuado y la liberación de adherencias.
cultivo. Puesto que el antibiótico adecuado depende de la No se requiere inmovilización articular, excepto en
identificación del microorganismo causal, inicialmente presencia de dolor intenso, posterior al drenaje quirúr-
es de gran utilidad la coloración de Gram; el grupo eta- gico; si es necesaria, debe mantenerse por el menor tiem-
rio y la presencia de enfermedad concomitante, también po posible. Pasado el episodio agudo, se recomienda la
pueden ser de utilidad. movilización activa y pasiva de la articulación afectada,
Los individuos sanos, se deben tratar inicialmente con el fin de prevenir atrofia muscular, contracturas y
para infecciones causadas por organismos Gram posi- osteoporosis por desuso, y preservar así la función arti-
tivos. Los pacientes debilitados, gravemente enfermos o cular. Se debe evitar cargar peso en la articulación hasta
inmunocomprometidos, deben recibir tratamiento para que no se supriman los signos inflamatorios.
Gram positivos y Gram negativos. Inicialmente, se deben En el seguimiento de los pacientes se debe evaluar el
administrar por vía parenteral a dosis altas durante dos estado clínico: mejoría del estado general, remisión de la
a cuatro semanas, o aun por un tiempo más prolongado, fiebre, disminución de los signos inflamatorios articula-
según el caso. La duración exacta del tratamiento no está res, reducción de la leucocitosis, la proteína C reactiva y
claramente definida; varía según el agente etiológico y la velocidad de la sedimentación globular, cambio en el
la respuesta inicial: dos semanas para H. influenzae y aspecto del líquido sinovial y los cultivos negativos a las
Streptococcus spp, y tres o más para Staphylococcus spp. 72 horas de iniciado el tratamiento.
o bacilos Gram negativos. Cuando la infección se debe a El pronóstico depende fundamentalmente de la evolu-
Staphylococcus spp., las medicamentos de elección son la ción de la enfermedad; son indispensables el diagnóstico
oxacilina u otra penicilina sintética resistente a la penici- temprano y el tratamiento adecuado y oportuno. Exis-
linasa. Otras opciones son las cefalosporinas de primera ten algunos factores que se asocian con peor pronóstico
generación o la clindamicina. La vancomicina se debe (tabla 51.4). Se puede encontrar pérdida permanente de
usar en el tratamiento de infecciones por S. aureus resis- la función articular, aproximadamente, en 40% de los
tente a la oxacilina o cuando se tiene el antecedente de pacientes.
una reacción alérgica grave a los betalactámicos.
Las bacterias Gram negativas se pueden tratar con Espondilodisquitis
cefalosporinas de primera, tercera o cuarta generación, En sentido estricto no es una verdadera artritis, ya
o con una quinolona, aztreonam o un carbapenem, de que no se trata del compromiso de una articulación diar-
acuerdo con las pruebas de sensibilidad. En la artritis trodial, si no de la infección de la unión del disco y los
séptica asociada a una articulación con prótesis, se re- cuerpos vertebrales, que también tienen movimiento. Las
comienda la administración prolongada de antibióticos manifestaciones clínicas ocasionadas por el compromi-
orales; la rifampicina puede ser una alternativa cuando so del disco intervertebral se originan por dos causas:
se utiliza en asociación con el trimetoprim-sulfametoxa- la primera por complicación postoperatoria de cirugía
zol o una quinolona, de acuerdo con los resultados del de la columna que en algunas series puede llegar al 4%.
antibiograma. Los pacientes tienen dolor y contractura muscular para-
La aspiración por punción articular, diaria o tan vertebral que se puede presentar pocos días después de
frecuente como sea necesaria, con aguja calibre No. 18,
es de vital importancia en el tratamiento de la artritis Ta b l a 51. 4 . Fac t o r e s d e m a l p r o n ó s t i c o
bacteriana para disminuir el dolor y la presión intraar- en artritis séptica
ticular que afecta la circulación y facilita la necrosis del – Edad mayor de 60 años
cartílago; además, remueve gran cantidad de detritos y – Infección de la cadera
enzimas lisosomales producidas durante el proceso de – Infección por Gram negativos
fagocitosis. – Evolución antes del tratamiento > 1 semana
Si bien la mayoría de los pacientes se pueden tratar de – Cultivos persistentemente (+) después del tratamiento > 7 días
esa manera, cuando existe compromiso de cadera, hom- – Enfermedad articular asociada
bro, articulación esternoclavicular, articulaciones anató-
[615]
la cirugía, atribuidos en parte al trauma quirúrgico. La cus epidermidis, 2 Staphylococcus). Los pacientes fueron
segunda causa es debida a una bacteriemia y corresponde referidos a nuestro servicio con diagnóstico de dorsalgia
a los casos primarios o espontáneos. Los pacientes expe- o lumbalgia atribuible a factores mecánicos y no habían
rimentan dolor y contractura muscular paravertebral, de mejorado con reposo, analgésicos y antiinflamatorios.
una manera aguda o subaguda; la fiebre es un hallazgo Todos los pacientes experimentaban dolor intenso y
infrecuente y hay pobre o ninguna respuesta al reposo, al examen físico se encontró contractura del eje axial,
terapia medicamentosa y medicina física. Los exámenes pero no había fiebre ni compromiso del estado general.
del laboratorio que ayudan al diagnóstico son la velocidad Las radiografías iniciales mostraban rigidez sin ningún
de la sedimentación globular elevada y valores altos de indicio de daño articular; sin embargo, los estudios ra-
proteína C reactiva; el hemograma y otros exámenes com- diográficos posteriores mostraron diferentes estadios de
plementarios suelen ser normales. Los gérmenes causales lesiones reparativas, principalmente fusión de los cuerpos
guardan relación en su frecuencia con los encontrados vertebrales por destrucción del disco intervertebral. La
en las artritis sépticas20, y se puede hacer cultivo de la tomografía axial computada o la resonancia magnética
lesión tomando una muestra, mediante biopsia-punción nuclear, permitieron definir el diagnóstico, mostran-
guiada bajo tomografía computada.21 En nuestro servicio, do una colección abscedada con migración hacia los
en los últimos diez años, se ha hecho el diagnóstico de márgenes ligamentarios, con característico edema óseo
espondilodisquitis primaria en 7 pacientes; en todos, del vertebral en relación al proceso infeccioso a este nivel y
material obtenido de la lesión, se encontraron gérmenes lesiones líticas del cuerpo vertebral. En todos nuestros
Gran positivos (2 Staphylococcus aureus, 3 Staphylococ- casos la terapia antibiótica fue exitosa.
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[617]
52
artritis
gonocócica
Luis Fernando Pinto Peñaranda
Ricardo A. Pineda Tamayo
L a infección por Neisseria gonorrhoeae afecta exclu-

sivamente a los seres humanos y constituye aproxima-
ción por artritis infecciosa, con una incidencia estimada
de 2,8 casos por 100.000 habitantes al año.7,8
damente la mitad de todas las infecciones sexualmente En el Reino Unido, se ha observado un comporta-
adquiridas en Estados Unidos. La N. gonorrhoeae tiene miento estable en la distribución de los microorganismos
la capacidad de colonizar las mucosas de la uretra, del causantes de artritis infecciosa en los últimos 20 años.
cuello uterino, del recto, de la garganta y de la conjuntiva La incidencia de artritis gonocócica es baja y ha venido
del recién nacido, y causar infecciones locales y, en oca- en descenso.9
siones, diseminadas. La artritis gonocócica es una de las La enfermedad gonocócica diseminada se presenta
manifestaciones resultantes de esta diseminación.1,2 con mayor frecuencia en el sexo femenino, con una re-
lación de 4 a 1. Esto se explica en parte porque la in-
Epidem iologí a fección genital primaria puede ser asintomática en las
Aunque en Estados Unidos se ha registrado una mujeres por algunas razones fisiológicas y anatómicas.
disminución en la incidencia de la infección gonocó- Sin embargo, en hombres homosexuales con infecciones
cica en los últimos años, esta tendencia no parece ser mucosas primarias en sitios anatómicos como el recto,
igual en algunos grupos de población, principalmente que virtualmente puede ocasionar un proceso infeccio-
en las minorías étnicas urbanas con baja condición so- so asintomático, no parece estar aumentado el riesgo de
cioeconómica y al contrario ha habido un incremento diseminación.8
en hombres homosexuales.3 La incidencia de gonorrea y En América Latina no hay estadísticas claras sobre
artritis gonocócica parece ser mayor en los países en vías la incidencia de enfermedad gonocócica diseminada e
de desarrollo con acceso limitado a programas de salud infección articular gonocócica, pero probablemente sea
y cuidado médico3,4-6 la segunda causa de artritis séptica después de Staphylo-
La enfermedad gonocócica diseminada se presenta coccus aureus.
entre 0,2% y 1,9% de los casos de infección mucosa, pero,
independientemente de su baja frecuencia, sigue siendo Patogeni a de l a enfer m eda d
una causa importante de morbilidad y, eventualmente, de gonocócic a disem ina da
mortalidad en la población joven sexualmente activa.4,5 Es llamativo que la enfermedad gonocócica disemina-
El pico de incidencia ocurre en las mujeres entre los 15 y da se presente en menos de 3% de los casos de infección
19 años y en los hombres entre los 20 y 24 años.4 mucosa.10 Si bien esto se explica tanto por factores del
Desde la década de los ochenta, en los Estados Unidos, huésped como del microorganismo, algunas evidencias
la enfermedad gonocócica diseminada ha sido la causa sugieren que la diseminación depende más de los sub-
más común de artritis séptica aguda en adultos jóvenes tipos de N. gonorrhoeae que de la respuesta inmune del
sexualmente activos y es la primera causa de hospitaliza- huésped.11
[619]
Factores microbianos. El examen histológico de los del papel de adhesión a los epitelios, también son in-
tejidos de las biopsias cervicales y los exudados puru- hibidoras de la fagocitosis en los polimorfonucleares
lentos de las infecciones gonocócicas agudas muestran, y mononucleares.1 Cada fimbria está constituida por
por lo general, gran número de gonococos que se han varios miles de subunidades proteicas con cadenas de
internado profundamente en las capas del epitelio y, en 160 aminoácidos, cuya secuencia varía en los diferentes
forma variable, dentro de las células epiteliales y en los serotipos. El extremo aminoterminal de las fimbrias es
leucocitos.12 homogéneo, pero el carboxiterminal es bastante hete-
Las cepas de gonococo que causan enfermedad gono- rogéneo.16,17 Durante la infección, ocurren rearreglos
cócica diseminada difieren de aquellas causantes de infec- cromosómicos que generan modificaciones en el extre-
ciones sintomáticas en mucosas, en varias características, mo carboxiterminal de las fimbrias, los que, a su vez, le
como: las fimbrias, los lipooligosacáridos, las proteínas permiten al gonococo evadir los mecanismos de defensa
de membrana, los proteoglicanos de la pared celular y las del huésped.16-18
proteasas contra IgA. Estos elementos no sólo le confieren La proteína I de la pared de la N. gonorrhoeae consti-
al gonococo capacidad de invasión, sino que interactúan tuye el 60% del total de los componentes de la superficie
con el sistema de defensa del huésped (tabla 52.1). celular y tiene utilidad para la clasificación serológica de
La unión del gonococo a las células epiteliales del las diferentes cepas.10 Esta proteína es muy importante
huésped es el primer paso de la infección y en él parti- en la patogenia de la infección por N. gonorrhoeae y actúa
cipan las fimbrias, las proteínas de membrana asociadas como una porina que forma canales acuosos a través de
a las fimbrias y otras, como las proteínas de opacidad, la pared hidrófoba del gonococo; además se inserta en la
llamadas así por la capacidad que tienen de conferir opa- membrana de las células eucarióticas e inhibe la exoci-
cidad a las colonias a través de un proceso de adhesión tosis de los gránulos de los neutrófilos. La capacidad de
entre los gonococos.13,14 La unión inicial a las superfi- unirse a la calmodulina, a través de la proteína I, pro-
cies epiteliales y otras células humanas, como eritroci- mueve la endocitosis de la N. gonorrhoeae en las células
tos, espermatozoides y neutrófilos, está mediada por las epiteliales infectadas.19
fimbrias con la mediación de las proteínas de opacidad. La proteína II, también conocida como proteína de la
Éstas interactúan con el heparán sulfato del epitelio y membrana celular externa, determina algunas caracterís-
con varios miembros de la familia de CD66 (antígeno ticas de la morfología de las colonias y algunas caracterís-
carcinoembrionario) y la vitronectina presentes en los ticas de virulencia. Las colonias que contienen la proteína
leucocitos y en ciertos epitelios, y le confieren una mayor II son opacas y las que no la contienen, son transparentes.5
adherencia a la mucosa en un proceso mediado por alfa Estas proteínas participan en la adhesión del gonococo
y beta integrinas.12,15 a las células del huésped, incluso los polimorfonucleares
La pérdida de las fimbrias de la superficie celular del neutrófilos, y en la resistencia del gonococo a la activi-
gonococo se correlaciona con disminución de la viru- dad bactericida del suero.5 Los gonococos que carecen de
lencia, situación que puede explicarse porque, además proteínas II en su membrana externa tienen una mejor
Ta b l a 5 2 .1. Fac t o r e s d e v i r u l e n c i a d e l g o n o c o c o y l a s r e p e r c u s i o n e s e n l o s m e c a n i s m o s d e d e f e n s a d e l h u é s p e d
F a c t o r e s m i c r o b i a n o s A c c i ó n p a t o g é n i c a A c c i ó n f r e n t e a l h u é s p e d
Pili Adhesión del gonococo a epitelios y Inhibición de la fagocitosis

leucocitos, espermatozoides, eritrocitos y
neutrófilos
Proteínas de opacidad Unión a proteoglicanos y receptores CD66 Endocitosis del gonococo e invasión a los epitelios
del epitelio, refuerzo de la unión de las
fimbrias
Proteínas de la membrana externa I, II y III Inserción en la membrana de las células Inhibición de la exocitosis de los polimorfornucleares
eucariotas
Producción de bloqueadores de anticuerpos Resistencia a actividad bactericida del suero
Favorecen la adhesión
Lipooligosacáridos Potencial endotóxico Inhibición de la fagocitosis por los neutrófilos
Resistencia a la actividad bactericida del suero
Proteasas contra IgA Destrucción de inmunoglobulinas Resistencia a la inmunidad de las mucosas
[620]
Artritis gonocócica
capacidad para inducir quimiotaxis de neutrófilos y se En resumen, los diversos estudios sugieren que dis-
asocian a la enfermedad gonocócica diseminada.5 Las tintas cepas de N. gonorrhoeae tendrían un potencial de
proteínas II son susceptibles a variabilidad genética; una virulencia variable que les permitiría causar infección
cepa individual puede expresar hasta 6 diferentes varian- purulenta de mucosas o producir enfermedad gonocócica
tes, lo que le facilita a la N. gonorrhoeae la resistencia a la diseminada. A su vez, la artritis purulenta con gonoco-
respuesta inmunológica del huésped.5 cos viables dependería de la entrada de microorganismos
Las cepas de gonococo que se asocian a enfermedad vivos a la articulación, mientras que el síndrome artri-
gonocócica diseminada carecen de proteínas de opaci- tis-dermatitis dependería de mecanismos inflamatorios,
dad, son del serotipo proteína IA y del auxotipo AHU. mediados por el sistema inmune, pero no de infección
Además, estas cepas son resistentes a la lisis mediada por piógena de los tejidos afectados.12-25
complemento y por suero humano normal, pero son más Factores del huésped. La mayor frecuencia de enfer-
sensibles a penicilina.5 medad gonocócica diseminada en las mujeres se debe,
La proteína iii no está tan bien estudiada, como las en parte, a que la infección genital puede ser menos sin-
proteínas I y II. Sin embargo, parece ser que puede inducir tomática; además, durante el período perimenstrual, el
la generación de sustancias que bloquean los anticuerpos embarazo y el puerperio, hay variaciones en el pH vaginal
e interferir con la acción bactericida del huésped.20 y endocervical, en la flora genital y en las características
Los lipooligosacáridos del gonococo son los respon- del moco endocervical que facilitan la adhesión de la N.
sables de la actividad endotóxica y se relacionan con la gonorrhoeae al epitelio urogenital.6,11
resistencia a la lisis por el suero humano; este efecto se La activación del complemento tiene un papel central
debe a la acción de varios tipos de glicosil-transferasas, en el control de la diseminación de la N. gonorrhoeae, por-
que tienen la capacidad de agregar azúcares específicos que las diferentes fracciones pueden ser quimiotácticas
a las cadenas alfa, beta y gama de los lipooligosacáridos. para polimorfonucleares, opsonizar bacterias y mediar
Los experimentos in vivo han demostrado que las formas la actividad bactericida del suero. Se ha demostrado que
sialiladas de lipooligosacáridos convierten un gonococo los individuos con deficiencias hereditarias del comple-
sensible al suero en un gonococo resistente al mismo. mento, especialmente de sus componentes terminales
También, dichas formas sialiladas de lipooligosacári- (complejo de ataque de membrana), tienen mayor riesgo
dos inhiben la fagocitosis del gonococo por parte de los de infecciones diseminadas por gonococo, meningococo
neutrófilos.1,14 y neumococo.25-28
Los proteoglicanos de la pared celular contribuyen Otras condiciones patológicas asociadas que favorecen
a la respuesta inflamatoria e inducen consumo de com- la infección por gonococo incluyen la presencia de lupus
plemento y sinovitis en pacientes con síndrome artritis- eritematoso sistémico, el uso de drogas intravenosas y la
dermatitis.21 infección con virus de inmunodeficiencia humana (VIH);
Algunas cepas patógenas de N. gonorrhoeae produ- esta última asociación se puede explicar en parte por un
cen proteasas contra IgA que las protegen de la IgA de comportamiento sexual de riesgo que lleva a una mayor
mucosas.22 exposición al gonococo.29,30 En resumen, los factores de
La incapacidad de detectar microorganismos viables riesgo más importantes se enuncian a continuación: sexo
en el líquido sinovial, la sangre y las lesiones cutáneas femenino, embarazo y menstruación, infección asinto-
de un importante número de pacientes, sugiere que la mática (mucosas), múltiples compañeros sexuales, baja
patogenia de la enfermedad gonocócica diseminada no condición socioeconómica, uso de drogas intravenosas,
siempre está relacionada con la invasión directa de la bac- deficiencias de complemento, infección por VIH y lupus
teria a los tejidos; es probable que el depósito de complejos eritematoso sistémico.1,2
inmunes juega un papel importante en la patogenia.23 En
algunos pacientes con enfermedad gonocócica disemi- M a n if e s t a c i o n e s c l í n i c a s
nada, pueden detectarse fragmentos no patógenos de la El cuadro clínico de la artritis gonocóccica de la en-
pared celular de la N. gonorrhoeae en el líquido sinovial fermedad gonocócica diseminada ha permanecido sin
mediante técnicas de reacción en cadena de la polimera- cambios en los últimos años, independientemente de los
sa y microscopía electrónica. Esto refuerza el concepto serotipos implicados y de la resistencia a los antibióticos.31
de que algunos de los hallazgos clínicos son mediados La tríada clásica de artritis, tenosinovitis y dermatitis
inmunológicamente.24 Es así como, en algunos mode- incluye la artritis por N. gonorrhoeae dentro del amplio
los animales, se ha logrado inducir artritis supurativa grupo de entidades que causan “síndromes de artritis-
idéntica con la inyección intraarticular de polisacáridos dermatitis”.
de N. gonorrhoeae, tal como ocurre con la presencia de Hay dos formas predominantes de presentación que
microorganismos vivos.25 siguen a la infección de la mucosa genitourinaria, rectal
[621]
Ta b l a 5 2 . 2 . F o r m a s c l í n i c a s d e a r t r i t i s g o n o c ó c i c a
Forma bac teriémic a F o r m a s u p u r at i va
60%-75% 25%-40%
Poliartralgias migratorias Monoartritis aguda
Tenosinovitis de extensores de la muñeca No
Síndrome artritis-dermatitis No
Rodilla, codo, muñeca, tobillo Rodilla, muñeca, tobillo, interfalángicas
Aislamiento de N. gonorrhoeae, 20% Aislamiento de N. gonorrhoeae, >50%
u orofaríngea; una de ellas refleja un cuadro bacteriémico La dermatitis ocurre en las dos terceras partes de los
(síndrome artritis-dermatitis) y la otra, una verdadera casos y tiene una amplia gama de presentaciones, por
forma de artritis supurativa10 (tabla 52.2). lo que se requiere un diagnóstico oportuno. La lesión
El cuadro bacteriémico se presenta en 60% a 75% dermatológica usualmente afecta el tronco, las extremi-
de los pacientes y se caracteriza por la presencia de dades e, incluso, palmas y plantas, pero respeta la cara y
poliartralgias o poliartritis migratorias, generalmente el cuero cabelludo; usualmente son lesiones indoloras, no
asimétricas, que comprometen rodillas, codos, tobillos, pruriginosas, maculopapulares, pustulosas, eritematone-
muñecas y articulaciones metacarpo-falángicas; usual- cróticas vesiculares (figura 52.2) y, con menor frecuencia,
mente, respeta la cadera.6,10,31 La tenosinovitis acompaña eritema nodoso, eritema multiforme, pústulas y urticaria;
a esta forma de presentación en las dos terceras partes de estas lesiones suelen resolverse de manera espontánea, sin
los casos; suele ser asimétrica y compromete los tendones dejar cicatriz residual y el clínico debe ser acucioso en el
extensores de la muñeca o de los dedos de las manos interrogatorio y en la búsqueda de ellas, porque pueden
(figura 52.1), aunque puede afectar los tendones de arti- pasar desapercibidas y desaparecer en cuatro o cinco días.
culaciones grandes y de las extremidades inferiores.31 La Algunas nuevas lesiones pueden reaparecer después del
artritis que acompaña a esta forma bacteriémica, por lo inicio de los antibióticos. En menos de 5% de los casos,
general, no es supurativa y es olipoarticular o poliarticu- puede detectarse N. gonorrhoeae en los cultivos de las
lar con más frecuencia que monoarticular. El examen del lesiones cutáneas.11,35
líquido sinovial revela poca inflamación, con recuentos Usualmente, el cuadro sistémico de la enfermedad go-
celulares bajos. nocócica diseminada no es muy grave, rara vez hay fiebre
La segunda forma clínica es una verdadera artritis alta y síntomas sistémicos. Entre 1% y 2% pueden tener
supurativa aguda, que ocurre en 30% a 40% de los casos; pericarditis, endocarditis que afecta la válvula aórtica, pe-
con mayor frecuencia es monoarticular y las articulacio- rihepatitis (síndrome de Fitz-Hugues-Curtis), meningitis
nes más frecuentemente comprometidas son las rodillas, y osteomielitis. Estas manifestaciones han disminuido
las muñecas, los tobillos y las articulaciones de los dedos. dramáticamente con el uso de los antibióticos.16
Generalmente, el líquido sinovial es muy inflamatorio, La infección primaria de la mucosa puede ser, como
con recuentos celulares por encima de 50.000 por mm3 se ha mencionado, asintomática. Algunas de las razones
y predominio de polimorfonucleares.1,2,31 para ello pueden ser las alteraciones de la quimiotaxis,
Algunos autores han propuesto que las dos formas la fagocitosis del gonococo o la presencia de “anticuer-
clínicas podrían representar diferentes estadios de la mis- pos bloqueantes” contra la proteína IA, que reduce la
ma enfermedad, en la cual, una fase bacteriémica, con activación del complemento, lo que lleva a una menor
fiebre, brote y tenosinovitis, es seguida por una artritis inflamación de la mucosa y brinda al germen una mayor
séptica.32,33 Este concepto se apoya en el hecho de que oportunidad de diseminación hematógena y explica por
casi nunca coincide la positividad de los hemocultivos qué es raro que los pacientes con enfermedad gonocócica
con la de los cultivos de líquido sinovial.6 diseminada cursen con epididimitis o enfermedad pélvica
En pacientes con enfermedad gonocócica diseminada inflamatoria.20,35-37
asociada a infección por VIH/sida, se ha encontrado com-
promiso de articulaciones poco usuales como caderas y Di a g n ó s t i c o
esternoclaviculares, y cuadros de mayor gravedad clínica, Los hallazgos radiológicos y de laboratorio clínico
incluso poliartritis grave con distribución reumatoide.34 son inespecíficos y de poca ayuda en el diagnóstico. Ge-
En los casos de gonococemia neonatal adquirida durante neralmente, hay anemia leve normocítica normocrómica,
el paso por el canal del parto, el cuadro clínico predomi- leucocitosis moderada con predominio de polimorfonu-
nante es una artritis séptica poliarticular.1 cleares neutrófilos y aumento de la velocidad de sedimen-
[622]
tación globular (menor de 50 mm/hora). Rara vez, hay • Enfermedad gonocócica diseminada definitiva o
recuentos leucocitarios mayores a 15.000 células/mm3. probada: cultivo positivo en líquido sinovial, piel, sangre
Puede haber elevación transitoria y moderada de las prue- u otros sitios estériles.
bas hepáticas.11 • Enfermedad gonocócica diseminada probable: cua-
La demostración por cultivos de N. gonorrhoeae es dro clínico compatible, cultivos positivos en mucosas,
crucial para el diagnóstico y para hacer pruebas de sen- pero negativos en sitios estériles.
sibilidad a los antibióticos. Dado que la sensibilidad de • Enfermedad gonocócica diseminada posible: cuadro
los cultivos es baja, se deben tomar muestras de todos los clínico compatible, respuesta a los antibióticos, pero sin
sitios posiblemente infectados. Las muestras de uretra, demostración microbiológica.
mucosa de cuello uterino, vagina, recto y faringe se deben Cuando los cultivos son negativos, se utilizan algunas
sembrar en medio de Thayer Martin; las muestras de sitios pruebas serológicas encaminadas a detectar anticuerpos
estériles, como las de sangre, líquido sinovial, y de lesiones contra la N. gonorrhoeae, como hemaglutinación en lá-
cutáneas se deben sembrar en agar chocolate.1,11 tex, ELISA, inmunoprecipitación y otras. Sin embargo,
La N. gonorrhoeae es un germen aerobio, con varios la especificidad y la sensibilidad de estas pruebas son in-
requerimientos nutricionales; su cultivo es difícil y el feriores a 70%.1,38
crecimiento puede verse inhibido por el frío y la des- Las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa
hidratación de los medios de cultivo. Para mejorar su (PCR) son de gran utilidad para detectar secuencias de
rendimiento se deben colocar en fresco en los platos de ADN específicas con alta sensibilidad (78,6%) y especi-
incubación y precalentados con una temperatura media ficidad (94,6%) y tienen importancia, tanto en muestras
en un ambiente de CO2 atmosférico por 15 minutos.2 de mucosas como de sitios estériles; la incidencia de
La N. gonorrhoeae se aisla del líquido sinovial en 50% falsos positivos es apenas de 3,6%.23,39,40 Esta técnica es
de los pacientes con monoartritis purulenta y en 20% a muy útil para detectar N. gonorrhoeae en pacientes con
30% de los casos con infección diseminada. La sensibili- cuadros clínicos sugestivos de enfermedad gonocócica
dad de los cultivos es cercana a 90% en mucosa de cuello diseminada y con cultivos negativos, pero no discrimina
uterino, 50% a 75% en uretra femenina, 20% en recto, entre microorganismos vivos o muertos.39 En este senti-
15% en faringe y 5% en lesiones cutáneas.11 do, la PCR es una herramienta muy útil para establecer
Algunos autores proponen hacer la siembra del líqui- el diagnóstico diferencial entre enfermedad gonocócica
do sinovial en agar chocolate junto a la cama del enfermo diseminada y síndrome de Reiter.24,40
y en forma inmediata para aumentar la probabilidad de En el diagnóstico diferencial de la enfermedad gono-
aislamiento de la N. gonorrhoeae. cócica diseminada, se deben incluir todas las entidades
Con base en las manifestaciones clínicas y en la que conforman el síndrome artritis-dermatitis. Entre las
demostración de N. gonorrhoeae en los cultivos, se ha causas infecciosas se incluyen sífilis, VIH/sida, hepatitis
propuesto la siguiente clasificación de la enfermedad go- B y C, meningococo, parvovirus B19, rubéola y endocar-
nocócica diseminada:38 ditis bacteriana. Entre las causas inflamatorias, se deben
F igura 52.1. Tenosinovitis de articulación metacarpofalángica en Fi g u r a 5 2 . 2 . Lesiones cutáneas características en gonococemia.

artritis gonocócica. (Cortesía Servicio de Dermatología, Universidad
Pontificia Bolivariana, Medellín).
[623]
incluir la sarcoidosis, el síndrome de Reiter, las artritis tantes con el genotipo de resistencia transferible múltiple
reactivas (en especial, por Chlamydia trachomatis), la fie- fueron descritas desde principios de los años setenta.41
bre reumática en el adulto y el reumatismo tuberculoso Las fluoroquinolonas, como la ciprofloxacina y la
(enfermedad de Poncet).3,38 ofloxacina, siguen siendo efectivas contra cepas de N.
gonorrhoeae resistentes a las penicilinas y tetraciclinas,
Tr ata miento independientemente del mecanismo de resistencia impli-
Si bien el espectro clínico y el pronóstico de la en- cado. Por esto han sido recomendadas en muchos países
fermedad gonocócica diseminada y de la artritis gono- como terapias de primera línea para tratar infecciones
cócica han permanecido relativamente sin cambios, el gonocócicas.42 A principios de los noventa, se empeza-
problema de la resistencia bacteriana a los antibióticos ha ron a describir cepas de N. gonorrhoeae con decreciente
determinado un cambio importante en el manejo de esta sensibilidad a la ciprofloxacina en países orientales, el
entidad. Hasta 1985, la resistencia de la N. gonorrhoeae Pacífico, Reino Unido y Estados Unidos, pero éstas son
a la penicilina era muy rara, especialmente en infeccio- raras en América Latina y el Caribe.43-45
nes articulares, y la eficacia se obtenía rápidamente. Sin El mecanismo de resistencia a la quinolona se debe a
embargo, desde la década de los setenta se comenzó a una mutación de la subunidad A de la ADN girasa.44,45
describir resistencia en África y Filipinas, con una rápida Usualmente, las cepas de N. gonorrhoeae resistentes a la
extensión a otras partes del mundo.2 En América Latina, ciprofloxacina permanecen sensibles a las cefalosporinas
África y el Pacífico, 50% de las cepas de la N. gonorrhoeae de tercera generación.46 Sin embargo, esto puede no su-
son resistentes a las penicilinas. En los países desarro- ceder debido a que la resistencia a las fluoroquinolonas
llados, el porcentaje puede ser mayor, lo suficiente como conferida por el fenotipo de resistencia múltiple a drogas
para descartar este medicamento como agente de primera incluye resistencia cruzada o susceptibilidad reducida
línea en la infección gonocócica.4 Los datos de los CDC a las cefalosporinas.46 Esta asociación de resistencia es
(Centers for Diseases Control and Prevention) mostraban un fenómeno recientemente observado en aislamientos
que, para 1995, 31,6% de las cepas de N. gonorrhoeae eran clínicos de N. gonorrhoeae y, si bien es un concepto con-
resistentes a las penicilinas y tetraciclinas.7 trovertido, se le debe hacer un seguimiento estrecho.45
Varios mecanismos de resistencia pueden presen- Datos del sistema de vigilancia antimicrobiana de
tarse en la misma cepa. El tipo de resistencia más co- Canadá muestran que, entre 1990 y 1994, la MIC 50 y
mún en el mundo es la mediada por plásmidos. Otros la MIC 90 de los aislamientos de gonococo en ese país
mecanismos son el de mutaciones cromosómicas, que se han duplicado para la ceftriaxona; entonces, se están
pueden comprometer un solo locus y conferir un alto demostrando poblaciones de N. gonorrhoeae menos sus-
nivel de resistencia, o pequeñas mutaciones en varios ceptibles a este medicamento.4 En la literatura mundial
locus, que pueden conferir resistencia a varios antibió- aún no hay informes de fallas clínicas a tratamientos con
ticos. La combinación de estas mutaciones determina cefalosporinas de tercera generación como ceftriaxona,
el tipo y el grado de resistencia. El mecanismo de plás- pero la posibilidad de una lenta y progresiva disminución
midos altera la permeabilidad a los antimicrobianos de de la susceptibilidad es real y puede semejar la emergen-
la membrana celular de la N. gonorrhoeae o altera la cia de la resistencia clínica a la penicilina en los años
expresión o la afinidad de las proteínas transportadoras cincuenta y sesenta.4
de penicilinas.4 El manejo inicial de los pacientes con artritis gono-
La multirresistencia de la N. gonorrhoeae es un térmi- cócica debe ser hospitalario para descartar la infección
no comúnmente utilizado para describir aquella resisten- por otros microorganismos más virulentos y mientras se
cia mediada por mutaciones cromosómicas causadas por evalúa el compromiso sistémico. Al igual que en artritis
exposición del microorganismo a antibióticos en su am- sépticas por otras causas, los tres pilares del tratamiento
biente natural o clínico. Usualmente, la exposición a dosis son: los antibióticos, el drenaje articular y la rehabilita-
subletales de un fármaco simple lleva a resistencia cruza- ción temprana (tabla 52.3).
da a varias otros fármacos que pueden no estar funcional El esquema recomendado por las autoridades sani-
y estructuralmente relacionadas.4 En N. gonorrhoeae, el tarias de los Estados Unidos es utilizar ceftriaxona, 1 g
fenotipo de resistencia múltiple a drogas (multiple drug intravenoso o intramuscular cada 24 horas, o cefotaxime,
resistance, MDR) es codificado por un locus de resisten- 1 g intravenoso cada 8 horas. En personas alérgicas a los
cia transferible múltiple (multiple transference resistance, betalactámicos, se recomienda la espectinomicina, 2 g
MTR) que es organizado como un operón. El fenotipo intramusculares cada 12 horas.47 Si se demuestra sensibi-
de resistencia transferible múltiple confiere resistencia lidad in vitro a la penicilina, se sugiere cambiar a ampicili-
a agentes hidrofóbicos como eritromicina, tetraciclina, na, 1 g intravenoso cada 6 horas, o a penicilina cristalina,
cloranfenicol, rifampicina y penicilinas. Estas cepas mu- 10.000 unidades al día en dosis divididas.48 Este esquema
[624]
Ta b l a 5 2 . 3 . R e c o m e n dac i o n e s d e l t r ata m i e n t o a n t i b i ó t i c o d e l a i n f e c c i ó n g o n o c ó c i c a d i s e m i n a da
A n t i b i ó t i c o R e c o m e n d a c i ó n D o s i s P r e c a u c i o n e s
Ceftriaxona Primera elección 1 g IV o IM Evitar si hay alergia a betalactámicos

cada 24 horas por 48 horas
Cefotaxime Primera elección 1 g IV cada 8 horas por 48 horas Evitar si hay alergia a betalactámicos
Espectinomicina Utilizar cuando hay alergia a los 2 g IM cada 12 horas por 48 horas No tiene utilidad en infección faríngea
betalactámicos
Ciprofloxacina Para continuar tratamiento oral 500 mg VO cada 12 horas por No administar en embarazo, evitar en
por una semana 1 semana niños y ancianos
Doxiciclina Infección concomitante con 200 mg VO cada 12 horas por No administrar en embarazo ni en
Chlamydia 1 semana cetapas de crecimiento
debe continuarse hasta 24-48 horas después de la mejoría Si se demuestra coinfección por C. trachomatis o si se
clínica y luego pasar a uno oral de ciprofloxacina, 500 mg sospecha su presencia con bases epidemiológicas fuertes,
cada 12 horas, o cefixime, 400 mg cada 12 horas, para se sugiere tratar con doxiciclina, 100 mg dos veces al día
completar una semana de tratamiento; la ciprofloxacina por una semana. En mujeres embarazadas, la elección
está contraindicada en mujeres embarazadas o lactantes y es eritromicina, 500 mg cuatro veces al día por 1 sema-
en personas menores de 17 años, por el riesgo de toxicidad na.52
esquelética.48 Los CDC no recomiendan la penicilina G El drenaje de las articulaciones con derrame casi
como medicamento de primera línea, por los informes siempre puede hacerse con aguja, es excepcional que se
de resistencia cada vez mayores.49-51 requiera drenaje quirúrgico y, generalmente, no son ne-
La ceftriaxona y la espectinomicina son seguras para cesarias las artrocentesis repetidas. También es raro que
tratar mujeres embarazadas, pero la segunda es inefectiva haya secuelas articulares definitivas y el pronóstico es
para la gonorrea faríngea. La combinación amoxicilina- bueno en la mayoría de los pacientes.1
probenecid no se recomienda por no ser eficaz.
[625]
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[627]
53
artritis
postestreptocócica
y fiebre reum ática
Romeo S. Rodríguez Suárez
l a fiebre reumática se ha conocido tradicionalmen-

te en el mundo occidental como una enfermedad de la
800
700 650
pobreza y, por lo tanto, más prevalente en el momento 600
actual en países en vías de desarrollo.1 Esta enfermedad
comenzó a declinar en los países industrializados antes
Número de casos
500
del uso generalizado de los antibióticos, sólo con la me- 400
joría en las condiciones de vida.2 300

300
En México, la incidencia de fiebre reumática, tal y 250
como se puede visualizar por el número de casos obser- 200
vados en los últimos sesenta años en el Hospital Infantil 100

100 60
de México Federico Gómez, ha mostrado una clara dis- 24
0
minución (figura 53.1).
1943-1949
1950-1969
1960-1969
1970-1979
1980-1986
1995-2003
En Estados Unidos, se presentó un brote de fiebre reu-

mática en una clase socioeconómica alta, contradiciendo Período en años
todas las experiencias previas en las que la enfermedad
tenía un predominio en la clase socioeconómica baja. Este Fi g u r a 5 3 . 1 . Total de casos informados de fiebre reumática en el
brote epidémico ocurrió entre enero de 1985 y junio de Hospital Infantil de México, en diferentes períodos (1943-2003).
1986, en 74 niños cuyas edades fluctuaban entre los 3 y

los 17 años, con una media de 9,7 años.
Agente etiológico. Un factor crítico, y quizá el más
importante en la reaparición de la fiebre reumática en los Cepas de estreptococo reumatogénicas y no reuma-
Estados Unidos, es la inesperada aparición de cepas de togénicas. Se ha señalado que la fiebre reumática y la
estreptococo con elevado potencial reumatogénico. En las glomerulonefritis aguda son consecuencia de una fa-
epidemias anteriormente mencionadas, cepas mucoides ringoamigdalitis infecciosa en ambos casos, y que, en el
de estreptococo con grandes cápsulas de hialuronidato caso de la glomerulonefritis aguda, también puede ser
y muy virulentas, y los estreptococos M-18 y el M-3, fue- producto de una infección de la piel (impétigo).4
ron los responsables de un gran número de casos, lo que Los estreptococos se han clasificado en reumatogéni-
apoya la hipótesis del potencial reumatogénico de ciertas cos y no reumatogénicos (nefritogénicos). Existen cerca
cepas o del nefrogénico de otras.3 de 11 tipos de estreptococo reumatogénicos que incluyen,
[629]
entre otros, los tipos M-1, M-3, M-5, M-6, M-18, M-19 y
M-24. NH2
Por otro lado, se ha encontrado que los serotipos de
estreptococo beta hemolítico grupo A más comúnmente Secuencia Epitopes opsónicos
asociados a brotes de fiebre reumática difieren de muchos hipervariable tipo-específicos
otros serotipos por la presencia de un determinante an- Bloque A

tigénico (epítope) que se encuentra en la proteína M y
que se denomina antígeno de superficie 1 asociado a la
proteína M. Si el estreptococo en cuestión carece de este Epitopes con reactividad
cruzada con miosina
antígeno, se considera de clase II (no reumatogénico). Este

epítopo se encuentra en el bloque C de la proteína M. La Epitopes con reactividad
cruzada con tejidos articulares
proteína M tiene tres bloques de aminoácidos denomi- Bloque B Reactividad cruzada
con tejidos cerebrales
nados bloque A, B y C. El bloque A tiene determinantes Reactividad cruzada
con sarcolema del miocardio
antigénicos que reaccionan cruzadamente con la miosina;
el bloque B tiene determinantes antigénicos que reaccio-
nan cruzadamente con los núcleos basales del cerebro, la
membrana sinovial articular y el sarcolema del miocardio
Bloque C
humano (figura 53.2). Epitopes altamente
conservados
Así mismo, las cepas reumatogénicas no pueden pro-

ducir una lipasa de lipoproteína, también denominada
factor de opacidad y característica de las cepas de estrep-
Asociado a pared
tococo obtenidas de infecciones de la piel (impétigo).5 celular
En el Hospital Infantil de México Federico Gómez de

COOH
la Ciudad de México, hemos analizado en tres períodos
la prevalencia de tipos de estreptococo asociados a fiebre
Fi g u r a 5 3 . 2 . Localización de epítopes de la proteína M que
reumática y faringoamigdalitis y los que se encuentran reaccionan cruzadamente con miocardio, sinovial y cerebro.
relacionados con fiebre escarlatina, glomerulonefritis
aguda y otras enfermedades (tabla 53.1).
El huésped. Algunos factores que favorecen el desa- Ta b l a 5 3 . 2 . E l h u é s p e d y a l g u n o s fac t o r e s q u e
rrollo de la fiebre reumática pueden estar relacionados fav o r e c e n l a a pa r i c i ó n d e l a f i e b r e r e u m át i c a
con el paciente mismo (tabla 53.2). 1. Edad pico, 5 a 15 años
Zabriskie12 describió un marcador en los linfocitos 2. Un ataque previo incrementa la posibilidad de un nuevo ataque
B de pacientes con fiebre reumática convencionalmente 3. Mayor frecuencia en ciertas familias
denominado D8/17 y que se encuentra en 80% a 100% de 4. Mayor frecuencia en gemelos monocigóticos que en dicigóticos9
los pacientes con la enfermedad y sólo en 15% de los niños 5. Probablemente, la presencia de antígeno D8/17 en
o adultos sanos. De 33 pacientes con fiebre reumática linfocitos B, en el 80% al 100% de los pacientes con fiebre
reumática y sólo en 5% a 15% de los niños sanos10
aguda que estudiamos en el Hospital Infantil de México,
6. Herencia de ciertos patrones genéticos (DR1,
y que no estaban bajo tratamiento con glucocorticoides,
DR2, DR3, DR4, DR7, DR16, etc.)11
encontramos el marcador D8/17 en 81,8%13, mientras que
Ta b l a 5 3 .1. T i p o s d e e s t r e p t o c o c o b e ta h e m o l í t i c o d e l g r u p o A m á s p r e va l e n t e s e n l a c i u da d d e M é x i c o 6 - 8
1970 -73 1988 2002
Asociados a fiebre reumática M-1/T-1 M-1/T-1

y faringoamigdalitis aguda M-6/T-6 M-18
M-3/T-3
M-14/T-14
Asociados a fiebre escarlatina M-2/T-2 M-2/T-2
y glomerulonefritis aguda M-12
Asociados a faringoamigdalitis aguda, síndrome Tipificación genética emm
de choque tóxico y otras enfermedades 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12, 18, 22 y 75
[630]
Artritis postestreptocócica y fiebre reumática
demostramos su negatividad en los pacientes con otros beta hemolítico del grupo A y, más específicamente, por
padecimientos. infecciones faríngeas estreptocócicas beta hemolíticas
El medio. Históricamente, los estudios han demostra- del grupo A (figura 53.3). Dentro del marco de referencia
do que la incidencia de la fiebre reumática y la prevalencia sociomédico, la fiebre reumática es provocada por la po-
de la enfermedad reumática del corazón siempre han sido breza y, de manera más específica, por hacinamiento en
notoriamente más elevadas entre los pobres. Sin embargo, el hogar y condiciones deficientes de salud pública.
la reaparición de la fiebre reumática en Estados Unidos
parece haberse dado más en la clase media que entre las Infecciones estreptocócicas
personas de escasos recursos.14 La infección faríngea no es necesariamente sintomáti-
Numerosas observaciones sugieren que entre las ma- ca y, en este caso, sólo se puede descubrir en retrospectiva
nifestaciones de la pobreza, el hacinamiento es el que por la elevación del título de un anticuerpo estreptocó-
más íntimamente se asocia con la fiebre reumática. El cico.16
hacinamiento en el hogar está en relación directa con
la incidencia de fiebre reumática y la prevalencia de la Patología
enfermedad reumática del corazón. El hacinamiento pro- Carditis. En pacientes que mueren tempranamente
duce estos resultados porque el contacto personal íntimo de esta enfermedad predomina la lesión del miocardio.
facilita la propagación de las infecciones estreptocócicas, Casi de manera invariable se presenta endocarditis; las
según puede verse por la relación entre los índices de hojuelas de las válvulas tienen nódulos minúsculos tras-
adquisición de estas infecciones y la cercanía entre las lúcidos o verrugas en los bordes, pero fuera de ello, no
personas.15 están evidentemente alteradas.
Microscópicamente, es posible observar degeneración
Fiebr e r e um át ic a difusa y tumefacción de las fibras musculares, junto con la
degeneración fibrinoide del colágeno. Los focos perivas-
Definiciones culares de degeneración o necrosis pueden estar rodeados
La fiebre reumática es un síndrome inflamatorio que, a de racimos de células mononucleadas grandes y multinu-
veces, sigue a las infecciones faríngeas estreptocócicas del cleadas gigantes, predominantemente de linaje monocíti-
grupo A beta hemolítico, pero a ninguna otra infección, co o macrófago. Estos racimos, conocidos como cuerpos
ni siquiera a las estreptocócicas de otros lugares como la o nódulos de Aschoff, se consideran específicos para la
piel. Una de sus características es que tiende a presentar fiebre reumática aguda, pero pueden persistir durante
recaídas. Su nombre (reumática) hace énfasis en las arti- mucho tiempo después de que desaparezca cualquier otra
culaciones, pero es el compromiso del corazón el que la evidencia de enfermedad activa (figura 53.4).
vuelve importante. Artritis. Las estructuras articulares y periarticulares
La fiebre reumática consiste en una serie de manifesta- están inflamadas y edematosas, pero nunca hay erosión
ciones clínicas, entre las cuales la artritis es la más común, de la superficie de la articulación ni formación de pannus.
la carditis es la más grave, la corea es la más curiosa y los El exudado es turbio, pero nunca purulento. Inicialmente,
nódulos subcutáneos y el eritema marginado son los más hay predominio de leucocitos polimorfonucleares pero
escasos e insignificantes. más tarde, aumenta la proporción de células mononu-
cleares. Las capas sinoviales más profundas pueden es-
Incidencia y prevalencia tar infiltradas con leucocitos polimorfonucleares, células
La fiebre reumática cuenta con una distribución mun- redondas pequeñas y células multinucleares; es posible
dial. Sin embargo, es difícil obtener datos confiables sobre que las fibras de tejido conectivo muestren aumento de
la incidencia de esta enfermedad y la prevalencia de su volumen y puede haber degeneración fibrinoide.
secuela: la enfermedad reumática del corazón. Se han
publicado muchos informes, pero, a menudo, se siguen Manifestaciones clínicas
criterios diferentes, y estos criterios se aplican de manera La historia natural de la fiebre reumática se inicia con
diferente o el grupo de pacientes estudiados pueden no ser la faringitis estreptocócica que la precede por un intervalo
representativo y, a menudo, se desconoce el denominador (período de latencia) de dos a tres semanas (una media de
de la población estudiada. 18,6 días). El período de latencia de la fiebre reumática es
un poco más largo que el de la glomerulonefritis poses-
Etiología y epidemiología treptocócica y tiene la misma duración en los primeros
La causa de la fiebre reumática varía según el marco ataques que en las recidivas.17
de referencia en que se la considere. Dentro del enfoque Carditis. Esta es la manifestación más grave de la
biomédico acostumbrado, es causada por el estreptococo fiebre reumática porque es la única que puede causar la
[631]
muerte durante el ataque agudo o producir anormalida- (soplo pansistólico); su intensidad sonora es, por lo menos,
des estructurales que pueden llevar a incapacidad residual de grado 2 en una escala de 6 y generalmente de un grado
y, por último, a la muerte. En cuanto a la intensidad, es 3/6 o mayor; su tono suele ser alto y su carácter soplante.
posible que tenga un curso fulminante y letal, o una evo- Debido a su intensidad, el soplo puede oírse también en la
lución totalmente asintomática. En el último caso, suele axila. Los soplos de regurgitación mitral nunca son oblite-
diagnosticarse sólo por síntomas físicos en pacientes que rados por la inspiración ni los cambios posturales.
acuden al médico por síntomas no cardíacos, como dolor Otro soplo que, a menudo, se escucha es un soplo
de las articulaciones o corea. En todo caso, los síntomas mesodiastólico apical (soplo de Carey Coombs), que co-
físicos se encuentran especialmente por la auscultación: mienza con el tercer ruido cardíaco y termina inequí-
soplos cardíacos orgánicos y, a veces, ruidos de frote pe- vocamente antes del primero. Se le debe diferenciar del
ricárdico. Si la carditis no aparece dentro de las dos o tres soplo de la estenosis mitral estabilizada que es de carácter
semanas después del ataque, rara vez surge más tarde. En retumbante y a menudo está precedido de la apertura
el examen radiológico suele observarse cardiomegalia mitral (chasquido inicial) y, en presencia de un ritmo
importante (figura 53.5). sinusal, se acentúa con la contracción auricular. Por su
Soplos. El soplo que más comúnmente se escucha, en parte, el soplo de la estenosis mitral estabilizada se debe
la fiebre reumática aguda, es un soplo sistólico orgánico al estrechamiento real del orificio valvular. El soplo de
en el vértice (soplo apical) que indica regurgitación mitral. Carey Coombs parece deberse a una estenosis “relativa”
Es prolongado y suele durar el período entero de la sístole de la válvula mitral en relación con la cámara ventricular
F i g ura 53.3. Niño escolar con faringoamigdalitis estreptocócica y Fi g u r a 5 3 . 4 . Nódulo de Aschoff en un paciente que falleció por
exudado purulento. cardiopatía reumática grave.
Figura 53.5. Cardiomegalia en un paciente escolar con carditis reumática grave.
[632]
dilatada, a menudo combinada con una gran afluencia una articulación antes de aparecer en otra. Antes bien, la
de sangre al ventrículo izquierdo en la fase temprana de afección de una articulación determinada se sobrepone
la diástole. con respecto al tiempo.
Menos frecuente que los soplos apicales es el soplo A menudo, la artritis afecta primero los miembros
diastólico basal que indica regurgitación aórtica. Con- inferiores y luego se extiende a los superiores. Las articu-
siste en un ruido agudo, soplante, en decrescendo. Suele laciones más frecuentemente afectadas son rodillas (75%),
percibirse mejor a lo largo del borde izquierdo del es- seguidas de tobillos (50%), codos, muñecas, caderas y
ternón, sobre el tercer o el segundo espacio intercostal. articulaciones pequeñas de los pies (12% a 15%, cada una),
Puede ser corto y débil, en cuyo caso es difícil oírlo.18 Los hombros y articulaciones pequeñas de las manos (7% a
soplos sistólicos suaves suelen escucharse en la base del 8%). Rara vez, se extiende a otras articulaciones, como
corazón en personas normales, pero un soplo ruidoso “en las de las vértebras cervicales, la lumbosacra, la esterno-
forma de diamante” o soplo en crescendo-decrescendo, clavicular y la temporomaxilar, así como a las articula-
acompañado de tremor y de un segundo ruido cardíaco ciones pequeñas aisladas de las manos (sin comprometer
disminuido, indica estenosis aórtica. ninguna otra articulación).17 Excepto por la inflamación,
Ruidos de frote pericárdico. Estos son ruidos estri- el examen radiográfico es negativo. La mayoría de los
dentes, crujientes, crepitantes o correosos, que a veces pacientes afectados de artritis suelen tratarse con ácido
pueden ser alterados al variar la presión del estetoscopio acetilsalicílico u otros fármacos, de modo que la artritis
contra la pared torácica. Pueden encontrarse en más de cede rápidamente en la articulación o las articulaciones
una fase del ciclo cardíaco (sístole y diástole) y, a veces, ya afectadas y no migra a otras nuevas.
es posible que varíen con la fase de respiración (frotes Corea. La corea de Sydenham, corea menor o baile
pleuropericárdicos). de San Vito, es un trastorno neurológico que consiste
Otros hallazgos en la auscultación. En pacientes afec- en movimientos involuntarios, debilidad muscular y
tados de carditis, la taquicardia es desproporcionada con trastornos emocionales. Los movimientos son bruscos
respecto al grado de fiebre y está presente, incluso, du- y vagos, no rítmicos ni repetidos. Desaparecen durante
rante el sueño (taquicardia del sueño), a diferencia de la el sueño, pero pueden presentarse durante el reposo y,
taquicardia emocional. El ritmo de galope es general- también, interferir en la actividad voluntaria. Los movi-
mente protosistólico y resulta de la acentuación del tercer mientos pueden terminar a voluntad del paciente por un
ruido cardíaco. breve período. Es posible que afecten todos los músculos
Compromiso articular. Varia desde artralgias, es voluntarios, pero son más evidentes en la cara y en las
decir, dolor en las articulaciones sin signos objetivos manos. Son comunes las expresiones faciales peculiares
de inflamación, hasta artritis, o sea, dolores articulares y una sonrisa sin motivo. La letra suele hacerse con trazo
con signos objetivos de inflamación (calor, enrojeci- torpe (una manera aconsejable de observar el curso del
miento, hinchazón o hiperestesia a la palpación o limi- paciente es pedirle que dibuje una espiral en una hoja de
tación franca del movimiento). En la fiebre reumática, papel cada día). Al hablar, la pronunciación a menudo
las artralgias y la artritis suelen afectar a dos o más es indistinta. Comúnmente, los movimientos son más
articulaciones. marcados a un lado y, a veces, son por completo unilate-
En la mayoría de los pacientes, la artritis es la manifes- rales (hemicorea).
tación más común de la fiebre reumática, pero no resulta La mejor forma de demostrar la debilidad muscular es
ser la más grave. Sin embargo, la poliartritis migrato- pidiendo al paciente que apriete las manos del examina-
ria bien diferenciada es importante para caracterizar la dor. Este último siente que la fuerza prensil del paciente
enfermedad y tiene la utilidad de llamar la atención del aumenta y disminuye de un modo continuo y caprichoso
enfermo y asi facilitar el diagnóstico. (presión recurrente, síntoma de ordeño).
El compromiso articular suele ocurrir a comienzos Los cambios emocionales se manifiestan mediante
del ataque reumático y por lo general el dolor es más explosiones de comportamiento impropio, incluso, llan-
acentuado que la hinchazón. Rara vez, se encuentran to y desasosiego. Los pacientes se sienten frustrados por
articulaciones definitivamente hinchadas que sean sólo no poder dominar sus cuerpos y realizar en forma com-
un poco dolorosas (como pueden serlo en la artritis reu- petente las actividades cotidianas, y se sienten también
matoide juvenil). enojados cuando los demás niños se mofan o los adultos
La artritis de la fiebre reumática afecta varias articula- los regañan. En casos excepcionales, las manifestaciones
ciones, una tras otra, y cada una sólo por espacio de unos psicológicas pueden ser bastante graves y producir psico-
pocos días a una semana. El término migratoria suele sis pasajera (corea insaniens).
usarse para describir la poliartritis de la fiebre reumática, La resonancia magnética revela aumento de volumen
sin que quiera decir que la inflamación desaparece de de los núcleos cerebrales basales.19
[633]
La corea puede seguir a una infección estreptocócica Ta b l a 5 3 . 3 . A l g u n a s a n o r m a l i da d e s n e u r o l ó g i c a s

después de un período latente que, en promedio, es más y d e l c o m p o r ta m i e n t o m e d i a da s a t r av é s d e
largo que el período latente de otras manifestaciones reu- anticuerpos antineuronales como producto
máticas.5 d e u n a i n f e c c i ó n e s t r e p t o c ó c i c a 20
Un hallazgo reciente, de gran importancia, es la des- – Corea de Sydenham
cripción de anticuerpos antineuronales en pacientes – Síndromes obsesivo-compulsivos
con corea de Sydenham. Swedo20 encontró anticuerpos – Síndrome de Tourette
antineuronales en 10 de 11 niños con corea de Syden- – Hiperactividad
ham. Estos niños mostraron, además, una disfunción – Alteraciones del sueño
psicológica concomitante, especialmente sintomatología – Balismo
obsesiva-compulsiva, aumento de la labilidad emocional, – Tics
hiperactividad motora, irritabilidad, dificultad para con- – Labilidad emocional
centrarse y comportamientos regresivos (tabla 53.3). Los
síntomas obsesivo-compulsivos se observaron en 82% de
los niños y 40% de ellos mostraron criterios diagnósticos Ta b l a 5 3 . 4 . S e m e j a n z a s e n t r e l a c o r e a d e S y d e n h a m y
de enfermedad obsesiva-compulsiva. Se piensa que estos o t r a s e n f e r m e da d e s p e d i át r i c a s n e u r o p s i q u i át r i c a s
síntomas están relacionados con una disfunción de los a u t o i n m u n e s a s o c i a da s c o n e l e s t r e p t o c o c o
tractos nerviosos que unen la región cerebral frontal- b e ta h e m o l í t i c o d e l g r u p o A ( PANDAS ) 2 0 - 2 2
límbica y los ganglios basales, y que los síntomas motores – Los síndromes obsesivo-compulsivos se presentan en 70%
son resultantes primariamente de una disfunción de los de los niños afectados por corea de Sydenham
ganglios basales (putamen), mientras que las dificultades – Disfunción de núcleos basales en síndrome obsesivo-
en la concentración, la labilidad emocional y los síntomas compulsivo y corea de Sydenham
obsesivo-compulsivos son manifestaciones de una combi- – Treinta por ciento de los niños con síndrome obsesivo-
nación tanto de disfunción de los ganglios basales (núcleo compulsivo tiene movimientos coreicos
caudado), como de una disfunción cortical. – Dos terceras partes de los niños con síndrome obsesivo-compulsivo
En este contexto se han publicado algunos estudios que tienen una historia de tics vocales, motores o ambos
muestran que los pacientes pediátricos que padecen enfer- – Un alto porcentaje (más de 90%) de los niños con corea, al
medades neuropsiquiátricas autoinmunes asociadas con igual que niños con síndrome obsesivo-compulsivo, tics y
infecciones estreptocócicas tienen positivo el marcador síndrome de Tourette, tienen anticuerpos antineuronales
D8/17 (asociado a fiebre reumática) en 85% de los casos, – Un alto porcentaje de los niños con corea de Sydenham
comparado con 17% en niños sanos (en México, la expre- tienen el marcador de susceptibilidad a fiebre reumática
sión del antígeno D8/17 en niños sanos sólo llega a 5% y positivo (D8/17), al igual que los pacientes con PANDAS
a 89% en niños con corea de Sydenham). Por otro lado, – Ambas enfermedades se manifiestan después de una infección
otro estudio reveló que los pacientes que manifiestan sín- estreptocócica (estreptococo beta hemolítico del grupo A)
dromes obsesivo-compulsivos o tics tienen un porcentaje
más alto de células B positivas al marcador D8/17 que los
niños sanos (22% Vs. 9%). Estos hallazgos significan que el estos padecimientos, no pudimos comprobar su valor
D8/17 puede servir como un marcador de susceptibilidad pronóstico para desarrollar fiebre reumática en los niños
entre algunas formas de enfermedad obsesiva-compulsiva sanos positivos para el D8/17 o confirmar los hallazgos
de presentación pediátrica y de síndromes de Tourette, así de otros autores que lo asociaron a los síndromes neu-
como de fiebre reumática y corea de Sydenham.21 ropsiquiátricos ya mencionados. En un primer estudio,
En 1998, se describieron los primeros casos en pa- seguimos a más de 100 pacientes escolares sanos con
cientes pediátricos de enfermedades neuropsiquiátricas marcador D8/17 positivo durante 4 años, sin detectar
autoinmunes asociadas a infecciones estreptocócicas ningún caso nuevo en esta población.13 Por otro lado,
(PANDAS, acrónimo en inglés). Esto tiene importancia cuando a estos mismos niños positivos para el marcador
por las semejanzas que tienen algunas de las manifesta- les aplicamos un cuestionario dirigido para descubrir
ciones clínicas con los pacientes con corea de Sydenham en ellos la posibilidad de síndromes neuropsiquiátricos
(tabla 53.4).22 autoinmunes asociados a infección estreptocócica, no
En relación con los estudios que muestran el marca- pudimos encontrar una asociación significativa excepto
dor D8/17 en los linfocitos B, originalmente asociado a para la depresión.23
carditis reumática y corea de Sydenham y, más tarde, a Otros estudios han demostrado que, cuando un niño
síndrome de Tourette y enfermedad obsesiva-compulsiva tiene déficit de atención e hiperactividad, tiene más ries-
en la niñez, como un marcador de susceptibilidad para go de desarrollar corea de Sydenham ante la presencia
[634]
de una infección por estreptococo beta hemolítico del
grupo A que un niño sin este antecedente. Lo anterior
implica, como ya se mencionó antes, que algunos casos
de déficit de atención e hiperactividad pudieran estar
relacionados con infecciones estrepcocócicas, ya que no
infrecuentemente acompañan a los niños con PANDAS
como diagnósticos asociados.24,25
Nódulos subcutáneos. Los nódulos reumáticos sub-
cutáneos suelen aparecer sólo después de las primeras
semanas de enfermedad y, la mayoría de las veces, sólo
en pacientes afectados de carditis. Son nódulos firmes
e indoloros y la piel que los recubre no está inflamada
y casi siempre se desplaza libremente. Son redondeados
Fi g u r a 5 4 . 6 . Nódulos subcutáneos en paciente escolar con fiebre
y su diámetro varía entre unos pocos milímetros y 1 o, reumática y carditis.
incluso, 2 cm. Duran una o más semanas, rara vez más
de un mes. La frecuencia de su manifestación, o más
bien de su detección, varía ampliamente de 34% a 2%
(figura 53.6).
Eritema marginado. El eritema marginado de la piel ginado o nódulos subcutáneos. La insuficiencia cardíaca
ocurre al comienzo del ataque de fiebre reumática. Con- congestiva sin enfermedad valvular grave y prolongada
siste en una erupción no pruriginosa, pasajera, de color es, igualmente, un signo de carditis activa.
rosado o rojo pálido que, generalmente, afecta el tronco
y, a veces, las partes proximales de los miembros, pero Pruebas de laboratorio
nunca el rostro. Consta de un número variable de placas Hay tres clases de pruebas de laboratorio que son úti-
eritematosas, de 1 a 3 cm de diámetro, que pueden ser un les en el diagnóstico y el tratamiento de la fiebre reumá-
poco elevadas. Cada lesión se difunde centrífugamente tica: pruebas para descubrir si ha habido una infección
y deja un centro claro, de modo que los márgenes son de estreptocócica precedente, pruebas para observar un es-
color de rosa, mientras que el centro es pálido, de donde tado inflamatorio sistémico y pruebas para determinar
viene el nombre de eritema marginado. si hay complicaciones cardíacas.
Otras manifestaciones. Casi siempre hay fiebre ini- Evidencia de una infección estreptocócica reciente.
cial en la poliartritis reumática, a menudo en la carditis Las determinaciones de anticuerpos estreptocócicos son
aislada, pero no en la corea aislada. Es una fiebre de tipo la única prueba confiable para detectar una infección es-
remitente y la temperatura rara vez excede 38,5ºC y suele treptocócica precedente. Por lo general, están elevadas
normalizarse en el término de dos o tres semanas, incluso cuando comienza el ataque de fiebre reumática. Aproxi-
sin tratamiento. madamente, 80% de los pacientes con fiebre reumática
En la fiebre reumática con insuficiencia cardíaca conges- aguda tienen un nivel elevado de antiestreptolisinas O y
tiva puede presentarse dolor abdominal debido a la disten- el 20% restante revela un aumento en una y otra de las
sión del hígado. Es posible que también aparezca en raros pruebas de anticuerpos estreptocócicos.18 El cultivo fa-
casos sin insuficiencia cardíaca y antes que ninguna otra ríngeo generalmente no resulta muy útil, porque cuando
manifestación específica de la enfermedad. En estos casos, aparecen los signos y los síntomas de la fiebre reumática
el dolor puede ser intenso en el área abdominal y a veces, aguda, el cultivo es casi siempre negativo.
se practica una apendicectomía innecesaria. Evidencia de inflamación sistémica. La fiebre reu-
mática aguda es una enfermedad inflamatoria y existen
Duración del ataque reumático numerosas pruebas para determinar la presencia y el
La duración de un ataque inicial de fiebre reumática grado del estado inflamatorio sistémico. La velocidad de
oscila entre seis semanas (en una tercera parte de los ca- eritrosedimentación (VSG) y la prueba de la proteína C
sos) y tres meses. No obstante, en los pacientes con car- reactiva (PCR) son las más conocidas y más frecuentemen-
ditis grave, el proceso reumático activo puede continuar te empleadas. Ninguna de estas pruebas es específica para
por espacio de seis meses o más. la fiebre reumática, pero ambas resultan muy sensibles.
El proceso de la fiebre reumática se considera activo Tanto la VSG como la PCR reflejan la magnitud del
en presencia de uno de los siguientes fenómenos: artritis, proceso inflamatorio (actividad reumática) y son útiles
nuevos soplos orgánicos, cardiomegalia, un pulso mayor para determinar cuándo ha terminado el proceso agudo.
de 100 por minuto durante el sueño, corea, eritema mar- La prueba de PCR es algo mejor para este fin, pues suele
[635]
ser negativa en personas sanas, mientras que la VSG tiene yores, o una mayor y dos menores, indican un alto grado
una zona gris entre lo normal y lo anormal. de probabilidad de fiebre reumática.
Pruebas de laboratorio para el compromiso cardía- Los criterios de Jones fueron revisados en 1965 para
co. La radiografía del corazón, la ecocardiografía y la incluir la demostración de una infección estreptocócica
electrocardiografía son los métodos más comunes para reciente, a fin de fundamentar el diagnóstico de fiebre
detectar una complicación cardíaca; sin embargo, no se reumática aguda. Existen dos excepciones a este requi-
les considera universalmente como “de laboratorio”, pues sito: en algunos pacientes con corea de Sydenham y en
todas estas pruebas se hacen junto al lecho del paciente. enfermos con carditis de comienzo insidioso, es posible
La cardiomegalia, el derrame pericárdico y las deformi- que los anticuerpos estreptocócicos hayan retornado ya a
dades valvulares son elementos que deben investigarse. los niveles normales cuando son vistos por primera vez.
Los hallazgos electrocardiográficos resultan interesan- Los criterios fueron revisados otra vez en 1984 y 1992, y
tes, aunque tienden a crear errores de interpretación. La no se realizaron cambios sustantivos26, excepto que, en
prolongación del intervalo P-R ocurre en 28% a 40% de los 1992, las guías se diseñaron por primera vez para diag-
enfermos, y es útil para el diagnóstico de la fiebre reumáti- nosticar el ataque inicial de fiebre reumática (tabla 53.5).
ca. Esta utilidad es reconocida y codificada en los criterios La presencia de dos manifestaciones mayores, o de una
diagnósticos de Jones, que caracterizan la prolongación mayor y dos menores, indica una alta probabilidad de
del intervalo P-R como un criterio menor. Otras arritmias fiebre reumática aguda, si se apoya la evidencia de una
podrían incluir bloqueo auriculoventricular de segundo infección estreptocócica precedente.
grado, disociación auriculoventricular e, incluso, bloqueo
auriculoventricular completo. Diagnóstico diferencial
La ultrasonografía de Doppler ha demostrado su utili- Artritis reumatoide. Cuando la manifestación inicial
dad para identificar complicaciones valvulares en pacien- de esta enfermedad es poliartralgia aguda o poliartritis,
tes sin alteraciones cardíacas en el examen físico. puede confundirse fácilmente con la fiebre reumática.
Criterios diagnósticos de Jones En 1944, T. Duckett La edad de inicio algunas veces proporciona una clave
Jones propuso los criterios de diagnóstico basados en porque la poliartritis en niños menores de tres años casi
combinaciones de las manifestaciones clínicas y los re- nunca es fiebre reumática.
sultados de laboratorio, de acuerdo con su utilidad diag- La artritis reumatoide debe sospecharse si están com-
nóstica. Los signos clínicos más útiles se designan con prometidas muchas articulaciones al mismo tiempo y, en
el término de manifestaciones mayores. Comprenden especial, si hay compromiso simétrico (por ejemplo, en
carditis, artritis, corea, nódulos subcutáneos y eritema ambas rodillas o ambas muñecas) o si hay compromiso
marginado. Otros signos y síntomas, aunque menos de las articulaciones de los dedos, de la columna cervical
característicos, siempre pueden ser útiles. Estas mani- o de la articulación temporomandibular.
festaciones menores comprenden fiebre, artralgia, an- Artritis reactiva. El dolor y la tumefacción de las ar-
tecedentes de fiebre reumática o cardiopatía reumática, ticulaciones pueden ser causados por una reacción sino-
prolongación del intervalo P-R y reactantes de la fase vial estéril ante infecciones en otras partes del cuerpo. Un
aguda (VSG, PCR) positivos. Dos manifestaciones ma- ejemplo bien conocido es el dolor grave de cadera asociado
Ta b l a 5 3 . 5 . C r i t e r i o s d e J o n e s ( m o d i f i c a d o s ) c o m o pa u ta s d i ag n ó s t i c a s d e l a f i e b r e r e u m át i c a (19 9 2 )
M a n i f e s t a c i o n e s m ay o r e s M a n i f e s tac i o n e s m e n o r e s
Carditis Clínicas
Poliartritis Fiebre
Corea de Sydenham Artralgia
Eritema marginado Fiebre reumática previa o enfermedad reumática del corazón*
Nódulos subcutáneos Laboratorio
Rectantes de fase aguda
VSG, leucocitosis
Proteína C reactiva
Intervalo P-R prolongado
Otros datos que confirman infección estreptocócica previa: aumento de antiestreptolisinas O o de otros anticuerpos estreptocócicos; cultivo faríngeo
positivo para estreptococo del grupo A; escarlatina reciente.
* No se consideran en los criterios de Jones actualizados en 1992.
[636]
con fiebre e infecciones de las vías respiratorias superiores del término artritis/artralgia reactiva postestreptocócica
en niños, una entidad clínica benigna conocida como si- revela el pobre entendimiento que los reumatólogos pe-
novitis tóxica de la cadera. Las infecciones por Shigella y diatras tienen actualmente del diagnóstico clínico de la
Salmonella también pueden causar artritis reactiva. fiebre reumática aguda.
Otras enfermedades. Se deben considerar las artral- Sin embargo, otros autores sostienen que hay diferen-
gias de enfermedades hematológicas como las leucemias cias claras entre la artritis reactiva postestreptocócica y
o la anemia de células falciformes. Por otro lado, los ni- la artritis asociada a la fiebre reumática, y la consideran
ños con enfermedades virales o en el período posterior como una entidad separada; pero, por otro lado, no se
a la vacunación (rubéola) pueden presentar artralgias o atreven a dejar a estos pacientes sin profilaxis secunda-
artritis pasajeras. ria para evitar nuevas recaídas, como se hace en los pa-
cientes con poliartritis como manifestación de la fiebre
A r t r i t i s r e ac t i va reumática. Además, no cumplen la recomendación de
postestr ep tocócic a la American Cardiology Association de suministrarles a
En 1982, Goldsmith y Long describieron 12 niños con estos pacientes solamente un año de profilaxis y, si no se
artritis de larga duración y evidencia de una infección observa carditis, suspenderla; se prefiere seguir el mismo
estreptocócica precedente. Estos pacientes no llenaban régimen de profilaxis secundaria usado en fiebre reumá-
los criterios de Jones para el diagnóstico de fiebre reu- tica, es decir, prolongar la profilaxis por un período de 5
mática.27 El curso de la artritis era prolongado y duraba años o hasta los 21 años.30
varias semanas o meses, y respondía mal a los salicilatos Las características clínicas y de laboratorio propuestas
o a otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos. por Ahmed y Ayoub para diferenciar la artritis reactiva
La presentación clínica de esta forma de artritis se ase- postestreptocócica de la artritis de la fiebre reumática se
mejaba más a una artritis reactiva producida por ente- presentan en la tabla 53.6.31
ropatógenos (Shigella, Salmonella, etc.) que a una fiebre Queremos recalcar que el hecho de que una poliar-
reumática aguda. Esta forma de artritis postestreptocó- tritis supuestamente no se complique con carditis, como
cica se denominó artritis reactiva postestreptocócica. Sin el caso de la llamada artritis reactiva postestreptocócica,
embargo, otros autores describieron 12 pacientes con una no la diferencia tan fácilmente de la artritis de la fiebre
enfermedad caracterizada por artritis reactiva de corta reumática, ya que la poliartritis de esta última enferme-
duración y evidencia de infección estreptocócica previa dad tiende a ser mimética; es decir, en caso de un ataque
reciente. Tampoco estos pacientes llenaban los criterios posterior repetirá como poliartritis y, en muy contados
de Jones modificados y se decidió llamar a esta condición casos, con carditis.
artritis/artralgia reactiva postestreptocócica. Por otro lado, el hecho de que se pretenda diferenciar
Algunos autores28 han señalado que este tipo de artri- a una artritis reactiva postestreptocócica de la artritis de
tis clasifica dentro de la gama de manifestaciones de la fie- la fiebre reumática por la duración del intervalo entre la
bre reumática, debido a que algunos pacientes presentan infección estreptocócica y la presentación de la artritis,
episodios recurrentes de artritis de corta duración, des- no se sostiene al argumentar que el intervalo en la artritis
pués de 7 días de una infección respiratoria, y que además reactiva postestreptocócica es menor de dos semanas y, en
tienen una respuesta dramática a los salicilatos y el 6% la fiebre reumática, de 2-3 semanas, dado que desde los
presentan carditis bien definida con insuficiencia valvu- primeros estudios clásicos en esta enfermedad se había
lar. Denny29 señala, en este contexto, que la emergencia demostrado que de 10% a 11% de los pacientes con fiebre
Ta b l a 5 3 . 6 . C a r ac t e r í s t i c a s c l í n i c a s y d e l a b o r at o r i o d e l a a r t r i t i s r e ac t i va p o s t e s t r e p t o c ó c i c a
ARPE F i e b r e r e u m á t i c a
Infección estreptocócica precedente Sí Sí

Presentación de la artritis después de la infección <2 semanas 2-3 semanas
Artritis migratoria No Sí
Artritis axial Sí No
Compromiso cardíaco 6% 50%
Respuesta a salicilatos No sorprendente Sorprendente
Asociación con HLA B27 No No
Asociación con alelos HLA DR DRBI*01 DRBI*16
ARPE: Artritis Reactiva Post-Estreptocócica
[637]
reumática desarrollaron artritis 8 días o menos después La presencia de taquicardia durante el sueño es indicio
de una infección respiratoria.32 Así mismo, y aunque raro, de carditis activa.
los casos de artritis asociados a fiebre reumática sí pueden Tratamiento antibiótico. Una vez establecido el diag-
tener compromiso de la cadera y el cuello, aunque casi nóstico de fiebre reumática, pero no antes, por temor a
nunca de la columna vertebral. oscurecer otros posible diagnósticos, hay que administrar
Finalmente, curiosamente el riesgo de afección car- penicilina al paciente; se emplea una sola inyección de
díaca en pacientes con artritis reactiva postestreptocócica 600.000 a 1.200.000 U de penicilina benzatínica o 125
durante un segundo ataque es similar al que se observa en a 250 mg (200.000 a 400.000 U) de penicilina, dos ve-
pacientes con fiebre reumática que no desarrollan cardi- ces diarias, por vía oral, durante 10 días. Los pacientes
tis en el primer ataque. La pobre respuesta a la aspirina, alérgicos a la penicilina deben recibir de 20 a 40 mg/kg
tomada también como argumento a favor de artritis reac- de eritromicina por vía oral, dos veces al día, durante
tiva postestreptocócica, no es del todo sostenible pues hay 10 días. Este tratamiento tiene por objeto erradicar los
casos de fiebre reumática, aunque raros, en los cuales la estreptococos que pudieran encontrarse todavía en la
respuesta a los salicilatos es marginal. Fink presenta dos faringe antes de instituir la profilaxis antiestreptocócica
de estos casos.33 Además, como mencionamos antes, los continua. Después de la etapa inicial de la terapéutica
autores que defienden a la artritis reactiva postestreptocó- antibiótica, se debe administrar profilaxis antiestrepto-
cica como una entidad diferente a la fiebre reumática no cócica a largo plazo.30
se atreven a dejarlos sin profilaxis para prevenir ataques Tratamiento analgésico y antiinflamatorio. Los pa-
posteriores que pueden darse con carditis, por lo que en cientes con evidencia clínica de artritis deben tratarse con
la mente de estos autores la duda siempre persiste.34 ácido acetilsalicílico: la dosis total debe ser de 100 mg/kg
al día, sin exceder 3 g diarios, en dosis divididas durante
Tr ata miento las dos primeras semanas, y de 75 mg/kg al día, en las
Medidas generales y reposo en cama. Todo paciente cuatro a seis semanas subsiguientes. Hay que permanecer
afectado de fiebre reumática aguda debe guardar cama, de alerta ante la posibilidad de intoxicación salicílica, la cual
ser posible en el hospital. En cualquier caso, los enfermos suele manifestarse por tinnitus e hiperpnea.
deben examinarse diariamente para descubrir la valvu- En pacientes con carditis, especialmente cardiome-
litis e instituir rapidamente el tratamiento, si aparece la galia o insuficiencia congestiva, el ácido acetilsalicílico
insuficiencia cardíaca. Si la carditis se va a manifestar, suele ser insuficiente para dominar la fiebre, el malestar
casi siempre aparece en el término de dos a tres semanas. y la taquicardia, o es posible que los contrarreste sólo a
De ahí en adelante, la duración y el grado del reposo en dosis tóxicas o casi tóxicas. Estos enfermos deben tratar-
cama varían de acuerdo con la naturaleza y la intensidad se con glucocorticoides. Se observa una mejoría clínica
del ataque. La tabla 53.7 constituye una guía general. En más rápida que con los salicilatos.35 La prednisona es el
los pacientes afectados de carditis, puede resultar difícil glucocorticoide de elección; se comienza con una dosis
saber cuándo se convierte en inactivo el proceso infla- de 2 mg/kg al día en dosis divididas, sin exceder una
matorio reumático. Los reactantes de fase aguda (VSG y dosis total de 60 mg por día. Al cabo de dos a tres se-
PCR) resultan más útiles como indicadores de las etapas manas, se puede suprimir poco a poco el medicamento,
iniciales de un ataque que para determinar la conclusión disminuyendo la dosis diaria a razón de 5 mg cada dos a
del proceso activo. Sin embargo, la PCR es la mejor de tres días. Al comenzar la reducción, se tiene que agregar
las dos pruebas para este fin y, si permanece acentua- ácido acetilsalicílico en dosis de 75 mg/kg al día y se debe
damente positiva, es probable que aún esté presente la continuar durante seis semanas después de que se haya
actividad reumática. Un control esmerado de la frecuen- suprimido la prednisona. Esta terapéutica de “traslape”
cia cardíaca, durante el sueño y con distintos grados de reduce la incidencia de recaídas clínicas posterapéuticas
actividad física, puede proporcionar indicaciones útiles. (tabla 53.8).
Ta b l a 5 3 .7. G u í a pa r a e l r e p o s o e n c a m a y l a a m b u l ac i ó n d e l o s pac i e n t e s a f e c ta d o s c o n f i e b r e r e u m át i c a ag u da
E s ta d o c a r d í ac o T r ata m i e n t o
Sin carditis Dos semanas de reposo en cama y dos semanas de ambulación gradual, incluso si se emplearon salicilatos
Carditis sin cardiomegalia Cuatro semanas de reposo en cama y cuatro semanas de ambulación gradual
Carditis con cardiomegalia Seis semanas de reposo en cama y seis semanas de ambulación gradual
Carditis con insuficiencia cardíaca Reposo estricto en cama durante todo el tiempo en que se observe insuficiencia cardíaca y tres meses de
ambulación gradual
[638]
Se aconseja emplear glucocorticoides en pacientes que de la carditis, la medicación antiinflamatoria suele no ser
sufren carditis, ya que existe la impresión clínica de que necesaria. La administración de sedantes puede ser efecti-
estos enfermos los toleran mejor y de que la insuficiencia va en los comienzos de la enfermedad y el fenobarbital es el
congestiva responde más rápidamente a estos fármacos fármaco inicial de elección (16 a 32 mg cada 6 a 8 horas). Si
que a los salicilatos. La mayoría de los clínicos creen que no es efectivo, puede intentarse el haloperidol (0,01 a 0,03
se puede evitar la muerte durante el ataque agudo, me- mg/kg por día, en dos dosis divididas) o la clorpromaci-
diante la administración de estos agentes; sin embargo, na (0,5 mg/kg cada 4 a 6 horas). Los enfermos de corea,
en cuanto al resultado a largo plazo, en la mayoría de los incluso sin otras manifestaciones, requieren profilaxis
estudios bien controlados hasta ahora efectuados, no se ha antiestreptocócica a largo plazo. Los glucocorticoides no
comprobado que el tratamiento con glucocorticoides dis- son útiles para modificar el curso del padecimiento. Re-
minuya la incidencia de enfermedad reumática residual cientemente, en los Institutos Nacionales de Salud de los
del corazón, independientemente de la dosis empleada o Estados Unidos (Departamento de Psiquiatría Infantil) se
de la duración del tratamiento. ha utilizado la plasmaféresis con buenos resultados.20
En los pacientes con fiebre reumática, la terminación Profilaxis parenteral continua. La penicilina G ben-
del tratamiento antiinflamatorio puede ir seguida de zatínica inyectable de acción prolongada, administrada
la reaparición, en el término de dos a tres semanas, de por vía intramuscular, es con mucho el fármaco profilác-
anormalidades de laboratorio, así como de anormalidades tico más efectivo. Constituye el tratamiento de elección
clínicas. Todas las recaídas “de laboratorio” y la mayoría para todos los pacientes que no son alérgicos a la peni-
de las “clínicas” se deben dejar sin tratamiento o tratar- cilina y, en especial, para aquellos de riesgo elevado, o
las sintomáticamente con analgésicos o dosis pequeñas sea, sujetos con enfermedad del corazón que han sufrido
de salicilatos. Sólo las recaídas clínicas más graves hacen múltiples ataques anteriores o que es probable que no
preciso instituir un segundo tratamiento con glucocor- tomen diariamente su medicación oral.
ticoides. La dosis de penicilina G benzatínica aconsejable es
Fármacos diuréticos y cardiotónicos. En la carditis de 1.200.000 U por inyección intramuscular, cada cuatro
reumática, la insuficiencia cardíaca suele ceder con el re- semanas.
poso en cama y solamente con el uso de glucocorticoides. La profilaxis oral continua y su duración se señalan en
De lo contrario, se pueden agregar primero diuréticos y la tabla 53.9 y la terapéutica antimicrobiana para prevenir
después digital, si es necesario. recaídas se indica en la tabla 53.10.
Tratamiento de la corea. Los pacientes con corea Vacuna antiestreptocócica. En el 2003, Dale, del Hos-
deben dejar de asistir a la escuela y permanecer en un pital de Veteranos en Memphis, Tenn. (EUA), ensaya una
ambiente tranquilo en la casa o preferentemente en un vacuna antiestreptocócica 26 valente en estudios de fase 2
hospital. El reposo en cama está indicado en caso de ata- en 100 voluntarios en Canadá.36 Esta vacuna, con 26 tipos
ques intensos y es necesario tener cuidado para impedir M de estreptococos beta hemolíticos del grupo A, contie-
que el paciente se caiga o se golpee. ne 17 tipos M de los que tenemos en México relacionados
Ya que la corea usualmente se presenta como una ma- con diferentes enfermedades postestreptocócicas.8
nifestación aislada o pocos meses después de la artritis o
Ta b l a 5 3 . 8 . Fá r m ac o s a n t i i n f l a m at o r i o s RECO M ENDADOS pa r a t r ata r l a f i e b r e r e u m át i c a ag u da
M a n i f e s tac i ó n c l í n i c a T r ata m i e n t o
Artritis Ácido acetilsalicílico: 100 mg/kg por día durante dos semanas y 75 mg/kg por día cuatro a seis semanas
y descontinuar
Carditis leve a moderada Prednisona: 2 mg/kg por día durante dos semanas, disminuyendo poco a poco durante dos semanas y
agregando antes de descontinuarlos, salicilatos 75 mg/kg por día por espacio de seis semanas
Carditis grave Prednisona: 2 mg/kg por día durante 21 días y después disminuir 2,5 mg cada tercer día hasta descontinuar
Ta b l a 5 3 . 9 . D u r ac i ó n d e l a p r o f i l a x i s s e c u n da r i a pa r a f i e b r e r e u m át i c a 3 0
C a t e g o r í a D u r a c i ó n
Fiebre reumática con carditis y enfermedad valvular residual * Por lo menos 10 años desde el último episodio y por lo menos
hasta los 40 años de edad, en algunas ocasiones de por vida
Fiebre reumática con carditis pero sin enfermedad valvular residual * 10 años o hasta la edad adulta, lo que sea más largo
Fiebre reumática sin carditis 5 años o hasta los 21 años de edad, lo que sea más largo
* Evidencia clínica o ecocardiográfica
[639]
Ta b l a 5 3 .10 . T e r a p é u t i c a a n t i m i c r o b i a n a pa r a p r e v e n i r r e c i d i va s d e f i e b r e r e u m át i c a
F á r m a c o P o s o l o g í a
Penicilina G benzatínica 1’200.000 U IM cada tres a cuatro semanas

Sulfadiacina (oral) si hay alergia a la penicilina <30 kg peso: 0,5 g por día
>30 kg peso: 1,0 g por día
Penicilina (oral) 125 mg (200.000 U) dos veces al día
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54
enfer medad
de lyme
Angelina Villasis Keever
L a enfermedad de Lyme es una infección causada por

espiroquetas del grupo Borrelia burgdorferi. La borrelia se
difícil de identificar la mordida y quitarla a tiempo. Se
alimentan de roedores, pequeños mamíferos, pájaros y
transmite por la mordida de garrapatas del género Ixodes. humanos al final de la primavera y en verano. En el otoño
Estas garrapatas se encuentran en regiones templadas con y primavera, las garrapatas adultos se aparean y se ali-
elevada humedad a nivel de la tierra. En áreas endémi- mentan de mamíferos grandes, especialmente venados,
cas, la incidencia se encuentra entre 20 y 100 casos por y muerden a los humanos (figura 54.1).
100.000 habitantes, principalmente en Estados Unidos El principal factor asociado con la transmisión de la
y Europa del este. Se ha reportado la presencia de esta B. burgdorferi al hombre es la proporción de garrapatas
enfermedad también en Rusia, China y Japón. Se consi- infectadas en ciertas regiones geográficas; en el noreste
dera que Australia, África, el sur de los Estados Unidos, y el medio oeste de los Estados Unidos, 10% a 20% de I.
México, Centro y Suramérica no son áreas endémicas de scapularis en fase de ninfa y 30% a 40% de las garrapatas
esta enfermedad. En algunos países de Latinoamérica se adultas se encuentran infectadas por la B. burgdorferi.
ha informado la presencia de anticuerpos contra la B. En Europa, la prevalencia de garrapatas infectadas es de
burgdorferi, tanto en estudios seroepidemiológicos como 20%, aproximadamente. La transmisión de la infección al
en pacientes con sintomatología sugestiva de enfermedad hombre depende de la duración de la alimentación de la
de Lyme. Sin embargo, hasta el momento no se ha logrado garrapata; tiene que ser por más de 48 horas para que el
aislar el microorganismo.1-6 riesgo de transmisión sea importante.7,8 La mayoría de las
Los principales reservorios naturales de esta zoonosis personas que se dan cuenta que están siendo mordidas por
son garrapatas, roedores pequeños, pájaros, venados y una garrapata se la quitan antes de que haya transmisión
lagartijas. En el norte, el noreste y el centro de los Estados de la enfermedad. Las personas que tienen una mayor
Unidos abundan Ixodes scapularios (o Ixodes dammini). exposición en bosques infestados con garrapatas o en áreas
Ixodes ricinos es el principal vector en Europa e Ixodes cercanas a estos bosques, tienen mayor riesgo de desarro-
persulcatus, en Asia. La garrapata tiene un ciclo vital de llar borreliosis. Algunas mascotas como perros y gatos que
tres fases que dura dos años (larva, ninfa y adulto) y se tengan Ixodes sp. pueden servir como transmisores.
alimenta de sangre en una ocasión durante cada fase. Para
ello, insertan su boca en la piel de un huésped animal; al Mi c r o o r g a n i s m o
alimentarse, el cuerpo de la garrapata crece lentamente La B. burgdorferi es un microorganismo Gram negati-
en el transcurso de los días que tarda en alimentarse. La vo de 10 a 30 μm de largo y 0,2 a 0,25 μm de ancho. Puede
garrapata puede infectarse y transmitir la enfermedad en dividirse en múltiples especies: B. burgdorferi sensu lato,
cualquier fase del ciclo vital al alimentarse de un huésped B. burgdorferi sensu stricto, Borrelia garinii y Borrelia
que es reservorio natural para la B. burgdorferi. En la afzelii.9
fase de ninfa es más probable que transmita la infección En Estados Unidos sólo se han informado infecciones
al hombre, probablemente porque es muy pequeña y es por B. burgdorferi, mientras que en Europa la mayoría
[643]
de esta respuesta inmune.18,19 Las células de ayuda tipo

Primavera Hombre Verano 1 (Th1) son importantes durante la fase temprana de la
infección en ratones. En humanos, las células T y los ma-
Adulto Huevos crófagos que se encuentran en los infiltrados inflamatorios
de las lesiones de eritema migratorio expresan citocinas
Ninfa Roedores Adulto inflamatorias y antiinflamatorias.20 Sobre todo durante
la infección diseminada, la respuesta de adaptación de
Huevos Larva las células T y B en los ganglios linfáticos induce la pro-
ducción de anticuerpos contra diferentes componentes
Roedores del organismo.21,22
Se ha demostrado que las células de Langerhans en la
Ninfa Ninfa
epidermis son invadidas por B. burgdorferi en las fases
tempranas de la enfermedad. En las lesiones de eritema
Adulto Mamíferos Adulto migrans y de acrodermatitis crónica atrófica, las molé-
culas del CMH-II se encuentran disminuidas.23 La dis-
Hombre minución de las moléculas del CMH-II puede proteger
Invierno Otoño
de la presentación de autoantígenos, pero puede tam-
F i g ura 54.1. Ciclo de transmisión de la enfermedad de Lyme bién causar disminución en la capacidad de las células
(modificado de Hayes y Piesman49 ).
de Langerhans para eliminar la B. burgdorferi y, de esta
manera, permitir que se establezca una infección cróni-
ca.13,24 En un principio la respuesta celular inmune local
de los casos es causada por B. afzelii y B. garinii.10 Estas en lesiones de eritema migratorio está formada por infil-
borrelias están muy relacionadas entre sí pero parecen trados de linfocitos T con predominio de células CD4+.
asociarse con manifestaciones diferentes de la enferme- Se encuentran, además, numerosas células plasmáticas y
dad. La B. burgdorferi parece asociarse con mayor fre- macrófagos CD68+.25
cuencia a artritis, las manifestaciones neurológicas son
más comunes en infecciones por B. garinii y las cutáneas, M a n if e s t a c i o n e s c l í n i c a s
en infecciones con B. afzelii. Después de la mordedura por garrapata, las espiroque-
Las borrelias son células helicoidales formadas por tas se diseminan desde el sitio de infección a través de la
un cilindro protoplasmático rodeado de una membrana piel, vasos linfáticos y vasos sanguíneos. Se han descrito
celular y tienen de 7 a 11 flagelos periplasmáticos que se tres estadios de la enfermedad: 1) enfermedad localizada
unen al cilindro protoplasmático.11 La membrana externa temprana, 2) enfermedad diseminada temprana y 3) en-
de la borrelia contiene abundantes proteínas externas fermedad persistente tardía (figura 54.2). Algunos indivi-
(Osp A-F) que son codificadas por plásmidos lineales. No duos tienen infección asintomática o sólo manifestaciones
se conoce la función de estas lipoproteínas, pero se sabe inespecíficas como fiebre, cefalea, mialgias y deterioro
que distintos genes Osp se expresan en diferentes model estado general. Ocasionalmente, la enfermedad de
mentos durante la infección, y se cree que estas proteínas Lyme puede ser grave, crónica e incapacitante, pero rara
pueden ayudar a la espiroqueta a adaptarse y sobrevivir vez es fatal.
en medios muy diferentes.12,13 La borrelia puede culti- 1) Enfermedad localizada temprana. El eritema mi-
varse en medios líquidos y en medio Barbour-Stoenner- gratorio es con frecuencia el primer síntoma de la en-
Kelly (BSK) a 30-340 C en microaerobiosis.14 El genoma fermedad de Lyme y se presenta hasta en el 90% de los
de la cepa B31 de B. burgdorferi ha sido secuenciado15; es pacientes infectados. El período de incubación es de 7 a
un cromosoma lineal de 950 kb, además de 9 plásmidos 14 días (3-30 días). La lesión se inicia como una pápula o
lineales y 12 circulares. Se ha demostrado también que pústula roja en el sitio de la mordedura de la garrapata.
algunos factores como la temperatura y la alimentación La lesión se expande durante días o semanas formando
de la garrapata afectan la expresión de los genes, lo que un eritema circular u oval. En ocasiones, el exantema
puede estar en relación con sus propiedades de virulencia semeja un “ojo de buey”, formando un anillo eritematoso
e inmunogenicidad.16,17 que rodea un área clara con el centro rojo (figura 54.3). El
tamaño es variable, desde un centímetro hasta toda la ex-
R espu esta i nmune tensión del dorso de una persona. Conforme la infección
La respuesta inmune innata es importante para el se disemina puede aparecer eritema en diferentes partes
control temprano de la enfermedad diseminada. Las li- del cuerpo. Con frecuencia se acompaña de síntomas
poproteínas de la espiroqueta son potentes activadores como fiebre, cefalea, rigidez de nuca, mialgias y fatiga.
[644]
Enfermedad de Lyme
Localizada temprana Diseminada temprana Diseminada tardía
Piel
Eritema migratorio (EM) Lesiones múltiples de EM Acrodermatitis crónica atrophicans

(90%)
Sistema nervioso central
(hasta 10%)
Meningitis linfocítica Polineuropatía axonal crónica
Mordedura en la piel
Neuropatía (nervios craneales) Encefalopatía

Radiculitis
Sistema músculo-esquelético
Artralgias Artritis 60% Artritis crónica

Mialgias (HLA DR4, DRB1)
Corazón
(8%)
Bloqueo AV transitorio
Miocarditis
Días Semanas Meses Años
F igura 54.2. Manifestaciones clínicas: tres estadios de la enfermedad de Lyme.
2) Infección diseminada temprana. Los signos de in- Artritis

fección diseminada temprana se presentan días o semanas Es la manifestación más común de la enfermedad di-
después de la aparición de una lesión única de eritema seminada en su fase tardía. Aproximadamente, el 60%
migratorio. La infección diseminada se puede manifestar de los pacientes que no reciben tratamiento antibiótico
como lesiones múltiples de eritema migratorio, afección del presentan episodios recurrentes de inflamación y dolor
sistema nervioso central, de corazón o del sistema múscu- articulares manifestados como monoartritis migratoria
lo-esquelético. Las manifestaciones tempranas del sistema u oligoartritis. La artritis se presenta semanas o meses
nervioso central incluyen meningitis linfocítica, neuropa- después de la infección inicial; el 90% de los pacientes la
tía de nervios craneales (especialmente parálisis del nervio presentan dentro del primer año de infección (prome-
facial) y radiculitis. Las manifestaciones cardíacas son radio, 6 meses). La duración de estos episodios es variable,
ras pero incluyen miocarditis y bloqueo auriculo-ventri- en promedio 3 meses (3 días a 11 meses).26 La afección
cular transitorio de diferentes grados. Las manifestaciones
músculo-esqueléticas pueden incluir mialgias y artralgias,
con o sin signos de inflamación articular.
3) Infección diseminada tardía. La infección en
los pacientes que no reciben tratamiento o que reciben
tratamiento inadecuado puede progresar a enfermedad
diseminada tardía, semanas o meses después de la in-
fección. Las manifestaciones objetivas más comunes de
enfermedad diseminada tardía son dolor e inflamación de
una o varias articulaciones. En Europa es más frecuente
el desarrollo de afección cutánea crónica (acrodermatitis
crónica), polineuropatía axonal crónica o encefalopatía
que se manifiesta como alteraciones cognitivas, alteracio- Fi g u r a 5 4 . 3 . Eritema migratorio en el muslo izquierdo. (Lancet
Infect Dis 2003; 3: 489-500).
nes del sueño, fatiga y cambios de personalidad.
[645]
predomina en las grandes articulaciones; la mayoría de La mayoría de los pacientes responden al tratamiento
los pacientes presenta en algún momento afección de la antibiótico; sólo alrededor del 10% de los adultos y menos
rodilla, que es la articulación que con mayor frecuencia del 5% de los niños desarrollan enfermedad inflamatoria
se afecta, seguida del codo, el tobillo, el hombro y la cade- articular persistente durante más de un año, lo cual puede
ra; también puede haber compromiso de la articulación ocasionar destrucción de la articulación.
temporo-mandibular y de otras articulaciones, incluso, Se ha sugerido que la afección articular es resultado
con menor frecuencia, de las pequeñas articulaciones. de un mecanismo autoinmune. En estos pacientes se en-
Las articulaciones afectadas se encuentran inflamadas y cuentran con mayor frecuencia los alelos HLA-DRA4 y
sensibles, y puede haber gran cantidad de líquido articu- DRB1.31 Durante los episodios de artritis se encuentra
lar, pero, a diferencia de los pacientes con artritis séptica, intensa respuesta inmune a lipoproteínas de B. burgdor-
el dolor y el eritema no son síntomas cardinales. Puede feri y células T-γλ en el líquido sinovial. Se encuentra
haber también desarrollo de quistes de Baker. De las per- también respuesta Th1 y algunas citocinas antiinflama-
sonas que no reciben tratamiento, 10% a 20% presentan torias (Th2).
artritis crónica. En general, los pacientes con artritis tienen títulos
En la mitad de los casos, aproximadamente, se en- más altos de anticuerpos específicos contra borrelia que
cuentra elevación leve de la velocidad de sedimentación los pacientes con otras manifestaciones de borreliosis.32
globular y leucocitosis. La proteína C reactiva general- Después de varios episodios cortos de artritis, algunos
mente es normal. Puede haber crioglobulinas y complejos pacientes pueden desarrollar inflamación articular per-
inmunes circulantes. La mayoría de los pacientes tienen sistente. Cerca del 10% de estos pacientes presentan ar-
factor reumatoide y anticuerpos antinucleares negativos. tritis persistente en las rodillas por meses o años, sobre
En el examen histológico, la membrana sinovial muestra todo quienes tiene el alelo HLA-DRB1*0401 o alelos re-
hipertrofia, proliferación vascular y un intenso infiltra- lacionados. En estos pacientes con inflamación articular
do de células mononucleares, en ocasiones, con folículos crónica puede desarrollarse autoinmunidad por la simi-
pseudolinfoides (figura 54.4).27,28 Generalmente, el líqui- litud entre una parte específica de OspA (aminoácidos
do sinovial muestra valores normales de glucosa, discreto 165-173) de B. burgdorferi y el antígeno humano asociado
incremento de proteínas y en el recuento de leucocitos con la función de los linfocitos (LFA-1α 332-342), que es
con una media de 24.000/μL (2.100-72.000) con predo- una molécula de adhesión que se expresa en las célu-
minio de los polimorfonucleares.29 Se encuentra ADN las T de la membrana sinovial. Las células T reactivas a
de B. burgdorferi por RCP en el líquido sinovial, en hasta OspA165-173 se concentran en las articulaciones de estos
el 85% de los pacientes con artritis que no han recibido pacientes, cuando LFA-1α332-342 es procesado y presentado
tratamiento, y es negativo en todos los pacientes que han por moléculas de HLA-DRB1*0401, este único péptido se
recibido terapia. Rara vez se ha aislado B. burgdorferi del puede comportar como agonista parcial.33,34 Los pacien-
líquido articular. 26,27,29,30 tes con artritis resistente y aquellos con buena respuesta
al tratamiento, difieren principalmente en las respuestas
inmunes celulares y humorales a OspA.31
Di a g n ó s t i c o
El diagnóstico de la enfermedad de Lyme se basa en
los hallazgos clínicos. En pacientes con eritema migra-
torio, el cultivo de la lesión es 100% específico y parece
ser más sensible (57%-86%) que la serología (aproxima-
damente, 50%), El cultivo de B. burgdorferi puede obte-
nerse de lesiones de eritema migrans y acrodermatitis,
con menos frecuencia del plasma y rara vez del líquido
cefalorraquídeo; sin embargo, su utilidad como prueba
diagnóstica es limitada por la necesidad de medios es-
peciales.35 Posteriormente en el curso de la infección, es
más útil el PCR para la detección de la B. burgdorferi del
líquido articular.30
F i g ura 54.4. Membrana sinovial de un paciente con artritis de El uso de métodos diferentes para la detección de las
Lyme. Se observa hipertrofia, proliferación vascular, infiltrado espiroquetas en el tejido es controvertido. Los ensayos
inflamatorio y folículos pseudolinfoides (hematoxilima-eosina 25x)
Lancet Infect Dis 2003;3;489-500. para detectar la borrelia en orina o en líquido cefalorra-
quídeo no se recomiendan por sus bajas sensibilidad y
[646]
Enfermedad de Lyme
especificidad.35 Cuando existe sospecha de borreliosis Ta b l a 5 4 .1. R e c o m e n dac i o n e s d e t r ata m i e n t o
extracutánea, el apoyo de laboratorio es indispensable a n t i m i c r o b i a n o e n pac i e n t e s c o n e n f e r m e da d d e Ly m e
para el diagnóstico. En estos pacientes el cultivo tiene Indic ación T r a t a m i e n t o D u r a c i ó n
muy poca utilidad.35,36 Por ello, se propone un abordaje D o s i s p a r a a d u l t o s días
serológico de dos pasos: el primero es un ensayo de ELISA Mordedura de garrapata Ninguno, observar
o de inmunofluorescencia indirecta (IFI); si esta prueba Eritema migratorio • Tratamiento vía oral
es positiva, se recomienda confirmarlo mediante la rea- Elección
lización de un inmunoblot utilizando la misma mues- Amoxacilina, 500 mg, 14-21
tra, el cual puede detectar anticuerpos IgM e IgG contra cada 8 horas
antígenos individuales de B. burgdorferi; en general, se Doxiciclina, 100 mg, 14-21

requieren dos bandas independientes para que exista un cada 12 horas*
resultado positivo en el inmunoblot. Si el Western Blot • Alternativo

es negativo, el ELISA o la IFI muy probablemente dieron Cefuroxima, 500 mg, 14-21
falsos positivos.37 Ni el ELISA ni el inmunoblot permiten cada 12 horas
detectar la seroconversión. Los anticuerpos IgG e IgM Azitromicina, 500 mg, 7-10
pueden persistir por años después de la recuperación clí- al día
En casos de intolerancia
nica, por lo cual la serología no es suficiente para evaluar
la respuesta al tratamiento.36 Enfermedad • Tratamiento intravenoso
Por otro lado, los anticuerpos contra antígenos de fla- neurológica aguda Elección
gelo de B. burgdorfeli disminuyen de manera importante Meningitis o Ceftriaxona, 2 g, IV 14-28

después de un tratamiento exitoso (vida media 112±92 radiculopatía al día
días comparado con 271±115 días en pacientes con falla Alternativo

del tratamiento).38 Las pruebas serológicas tienen poca Cefotaxima, 2 g IV
sensibilidad durante las primeras semanas de infección, cada 8 horas
cuando 20% a 30%, aproximadamente, de los pacientes Penicilina G, 18-24 millones

tienen IgM positivo; 2-4 semanas después, 70%-80% tie- UI IV al día, dosis cada
4 horas
nen serología positiva aun después del tratamiento anti- Parálisis de nervios Tratamiento vía oral 14-21
biótico. Después de un mes, la mayoría de los pacientes craneales
con infección activa tienen respuesta de IgG. Por ello, en Enfermedad cardíaca
personas que han estado enfermas por más de un mes, la Bloqueo de primero o Tratamiento vía oral 14-21
presencia sólo de IgM representa muy probablemente un segundo grado
falso positivo. Es importante considerar que las pruebas Bloqueo de tercer grado Tratamiento intravenoso 14-21
desarrolladas en Europa pueden no detectar anticuerpos Artritis sin enfermedad Tratamiento vía oral 28
elevados de infecciones adquiridas en Estados Unidos, y neurológica
viceversa. Artritis recurrente Tratamiento vía oral 28

o tratamiento intravenoso 14-28
Tr ata miento Artritis recurrente Tratamiento sintomático
El tratamiento depende de la etapa de la enfermedad después de 2 cursos
de antibióticos
(tabla 54.1). Para la enfermedad temprana localizada,
se recomienda el uso de doxiciclina por 14 a 21 días en Enfermedad del sistema Tratamiento intravenoso 14-28
personas mayores de 8 años de edad, excepto en mujeres nervioso central o
periférico
embarazadas. El medicamento de segunda elección es
amoxicilina, el cual se recomienda en niños y mujeres Síndrome pos- Tratamiento sintomático
embarazadas. En pacientes con alergia a estos medica- enfermedad de Lyme
mentos, la cefuroxima es la tercera opción. La eritromici- * Ni en menores de 8 años, ni en mujeres embarazadas.

na se recomienda sólo en pacientes que no puedan tomar Modificada de (34).
ninguna de las anteriores.
Después de las primeras 24 horas de haber iniciado
el tratamiento, 15% de los pacientes puede tener empeo-
ramiento de las manifestaciones de la enfermedad (por
ejemplo, eritema, fiebre, artralgias) secundario a una re-
acción de Jarisch-Herxheimer; estas manifestaciones se
deben tratar de manera sintomática. La mayoría de las
[647]
personas con enfermedad de Lyme tienen muy buen pro- al sistema nervioso central, particularmente cuando hay
nóstico. En los pacientes que persisten con manifestacio- retraso en la administración del tratamiento. Estos casos
nes después de 3 meses de tratamiento, se debe descartar requieren únicamente tratamiento sintomático.43.44
una coinfección con babesia o ehrlichia.39,40
P r e v e n c i ó n y p r o fi l a x i s
Tratamiento de la artritis de Lyme Las medidas de prevención para la borreliosis de Lyme
El tratamiento para esta artritis puede realizarse con incluyen el evitar áreas infestadas con garrapatas, el uso
esquemas vía oral o intravenosos. El tratamiento oral de ropa que proteja, repelentes, acaricidas y búsqueda de
con doxiciclina es más fácil de administrar, tiene menos garrapatas. Después de que ha ocurrido una mordedura
efectos colaterales y es más barato. Su desventaja es que de garrapata, su cuerpo debe quitarse lo antes posible.
algunos pacientes que reciben tratamiento por vía oral No se recomienda el estudio de la garrapata para esta-
posteriormente presentan neuroborreliosis y requieren blecer el riesgo de infección porque su valor predictivo,
tratamiento intravenoso. Por ello, se recomienda ha- aunque no bien conocido, parece ser muy bajo. Tampoco
cer una evaluación neurológica completa que incluya se recomienda el estudio serológico, ya que lo títulos de
el análisis del líquido cefalorraquídeo, antes de iniciar anticuerpos que se encuentren al momento de la mor-
tratamiento. Para disminuir los síntomas, los pacientes dedura corresponden a un falso positivo o bien a una
pueden requerir la administración de antiinflamatorios infección previa.
no esteroideos o drenaje de líquido articular. Después del Si la garrapata se retira rápidamente cuando se está
tratamiento, la mayoría de los pacientes tienen resolu- alimentando, la frecuencia de enfermedad de Lyme es
ción completa de la sintomatología en semanas o meses, de sólo 1% y, por lo tanto, no se recomienda tratamiento
aunque en algunos puede persistir por años. Algunos específico.45 Una sola dosis de doxiciclina de 200 mg pre-
pacientes pueden tener inflamación articular persistente viene el desarrollo de borreliosis de Lyme en el 87% de los
o recurrente después de haber recibido un tratamiento casos, cuando se administra en las primeras 72 horas des-
antibiótico adecuado; en ellos se recomienda repetir el pués de la mordedura.46 Sin embargo, esta recomendación
tratamiento. Si persiste la inflamación sinovial con dolor es válida para I. scapularis, pero no necesariamente para
y limitación funcional, por meses o años después de la otros Ixodes. Además, la utilidad del uso de la profilaxis
erradicación de la B. burgdorferia, puede haber mejoría antibiótica se ve limitada porque muchas personas con
con la realización de una sinovectomía.41 enfermedad de Lyme no recuerdan haber sido mordidas
Después de un tratamiento adecuado, un pequeño por una garrapata, por los efectos secundarios potenciales
porcentaje de pacientes persiste con síntomas subjeti- y por la posibilidad de inducir resistencia antimicrobiana
vos, principalmente músculo-esqueléticos, alteraciones por el uso excesivo del antibiótico.39,47-49
cognitivas o fatiga que pueden persistir por años. A este Se han desarrollado dos vacunas para prevenir la bo-
síndrome se le conoce como borreliosis crónica o síndro- rreliosis de Lyme utilizando OspA recombinante. En es-
me posenfermedad de Lyme, similar al síndrome de fatiga tudios de fase III, estas vacunas han mostrado ser eficaces
crónica o fibromialgia.42 Este síndrome posinfeccioso para prevenir la enfermedad en personas con exposición
ocurre con mayor frecuencia en pacientes con síntomas a Ixodes scapularis.50 Sin embargo, la vacuna se retiró del
que sugieren diseminación temprana de la espiroqueta mercado a principios del 2002.
[648]
Enfermedad de Lyme
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[650]
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artritis por
micobacterias u
hongos
Francisco Medina Rodríguez
L as principales causas de artritis infecciosa crónica

son las micobacterias y los hongos, que causan una infec-
tener una cubierta lipídica constituida por ácidos micóli-
cos, lo que ocasiona que al teñirlas con fucsina, retengan
ción granulomatosa de huesos y articulaciones y se carac- su coloración, y se denominen bacilos ácido-alcohol-re-
terizan por su lenta evolución clínica y radiológica. sistentes. Además, otras bacterias como Nocardia sp. y
Rhodococcus equii pueden ser débilmente ácido-alcohol-
T u berc u losis resistentes. El M. tuberculosis puede multiplicarse en los
La espondilitis tuberculosa es una enfermedad muy tejidos, donde la penetración de los antibióticos resulta
antigua. Hipócrates describió un síndrome clínico com- más difícil. Finalmente hay que señalar que el pH del
patible con tuberculosis de la columna. Se han encontrado material caseoso y el del interior de los macrófagos es
vestigios de lesión esquelética por tuberculosis en momias muy bajo, lo cual condiciona la actividad completa de
de Egipto, así como en México y Perú precolombino1, in- los distintos fármacos6.
cluso con documentación de la presencia de Mycobacte- Al iniciarse el siglo XX, la tuberculosis era la causa
rium sp. por medio de reacción de polimerasa en cadena.2 más frecuente de muerte en todos los países en zonas
En América, particularmente en México, también se han templadas y la segunda en regiones tropicales, sólo des-
identificado lesiones sugestivas de espondilodisciitis tuber-
culosa en cerámica y restos óseos.3
El apelativo de tuberculosis se debe a la descripción
NO2 Inducible
que, en 1680, llevó a cabo Franciscus Silvius (1614-1672), Triptófano
quien fue el primero en utilizar el término tubérculo para
Inhibe fusión
describir las lesiones específicas de la tuberculosis en su lisosómica Resiste digestión
obra Opera Medica, publicada póstumamente.4 O2 ”scavengers”
PGL-1
El Mycobacterium tuberculosis, bacilo descubierto por LAM
Roberto Koch en 1882, es una bacteria aerobia, no espo-
rulada, que requiere de 15-20 horas para su multiplica- Inducción
ción; puede sobrevivir fácilmente en el medio intracelular enzimática
catalasa
y son necesarias de 3 a 5 semanas para crecer en medios SOD
de cultivo. Posee la capacidad de entrar en períodos de
Escape hacia
latencia con una actividad metabólica limitada al modi- citoplasma Respuesta de estrés
ficar requerimientos de nutrientes, particularmente de Hsp65, Hsp70
Inhibe activación
triptofano, lo cual disminuye la eficiencia de los sistemas LAM: PKC, efectos -IFN
de defensa (inhibe fusión lisosomal, proteínas de choque
térmico, cadena respiratoria, etc.), así como las acciones
de los antimicrobianos5 (figura 55.1). Se caracteriza por Fi g u r a 5 5 . 1 . Mycobacterium sp. Mecanismos de escape.
[651]
Ta b l a 5 5 .1. Ta s a d e i n c i d e n c i a e s t i m a da d e t u b e r c u l o s i s e n Am é r i c a L at i n a ( 2 0 0 3 )
Ta s a d e i n c i d e n c i a e s t i m a da p o r 10 0 . 0 0 0 h a b
> 85 > 50 - 84 25 - 49 <24
Bolivia Bahamas Argentina Caribe inglés

Ecuador Brasil Belice Costa Rica
Guatemala Colombia Chile Cuba
Guyana El Salvador México Canadá
Haití Panamá Uruguay EUA
Honduras Paraguay Venezuela Jamaica
Nicaragua Surinam Puerto Rico
Rep. Dominicana
Perú
*Tomada de Situación epidemiológica de la tuberculosis en las Américas (OPS, 2004).
pués de la mortalidad por paludismo.7 Desde 1980, en (diseminación hematógena). En el pulmón afecta, sobre
toda América se informan entre 200.000 y 250.000 casos todo, los segmentos posteriores de los lóbulos superiores,
de tuberculosis al año: Perú y Brasil abarcan la mitad de ya que el M. tuberculosis es un microorganismo aerobio
los casos, y si añadimos Haití, República Dominicana, con preferencia por las áreas pulmonares mejor ventila-
Honduras, Bolivia, Nicaragua y México, estarán incluidas. Lo que suceda después de esta diseminación hema-
dos el 75% de los 223,057 casos de tuberculosis reporta- tógena inicial depende del tamaño del inóculo bacteriano
dos en América en 2004. En la tabla 55.1 se muestra la y de la respuesta inmunitaria del huésped.
incidencia estimada de tuberculosis por país para 2003. Los tipos de tuberculosis observados habitualmente
La epidemia de VIH, la farmacorresistencia, el incremen- en reumatología: espondilodiscitis, artritis infecciosa pe-
to de las poblaciones marginales y en pobreza extrema, riférica, osteomielitis, infecciones de partes blandas (abs-
así como la negligencia de las infraestructuras de salud cesos, piomiositis, tendinitis), enfermedad de Poncet, por
pública, han provocado el resurgimiento de esta enfer- su relevancia actual hay que añadir las reactivaciones de
medad.8 Ha repuntado, incluso, en los países llamados tuberculosis latente, generalmente formas de tuberculosis
desarrollados, ya que 30% a 60% de los pacientes con extrapulmonar observadas con el uso de inmunosupreso-
VIH presentan alguna forma de tuberculosis en algún res y particularmente con terapia biológica en pacientes
momento de su evolución y seguimiento.9 Por todo esto, con artritis reumatoide (Tabla 55.2).
en 1993, la OMS declaró a la tuberculosis una urgencia Tuberculosis osteoarticular. Es una forma destructiva
de la salud pública global. y crónica de infección diseminada por M. tuberculosis
El advenimiento de la terapia biológica también es y micobacterias atípicas. Es la causa más frecuente de
responsable de este resurgimiento, particularmente los artritis granulomatosa. El patrón de presentación de la
bloqueadores del factor de necrosis tumoral (infliximab, tuberculosis osteoarticular se ha modificado con los años.
etanercept y adalimumab) utilizados en artritis reuma- Inicialmente, la enfermedad se diagnosticaba principal-
toide y otras enfermedades inflamatorias. mente en niños y en adultos jóvenes, pero actualmente,
Patogenia. La primoinfección tuberculosa se pro- puede presentarse a cualquier edad. Aproximadamente,
duce cuando los bacilos tuberculosos (1-3 bacilos pue- 50% de los pacientes tiene antecedente de tuberculosis o
den ser suficientes) ingresan al cuerpo, habitualmente signos radiológicos de enfermedad pulmonar inactiva y
por vía respiratoria, aunque puede ser gastrointestinal menos de 5% tiene tuberculosis pulmonar activa. Gene-
en caso de leche contaminada por M. bovis. La lesión
inicial pulmonar suele ser periférica, ya que afecta los Ta b l a 5 5 . 2 . F o r m a s c l í n i c a s d e
alvéolos. Posteriormente, los bacilos son depurados por T u b e r c u l o s i s e n R e u m at o l o g í a
los linfáticos pulmonares y drenan hacia los ganglios del – Espondilodiscitis (Enfermedad de Pott)
hilio pulmonar. Si la infección queda contenida aquí, sólo – Artritis periférica
habrá una lesión cicatricial pulmonar, no siempre visible – Osteomielitis
en la radiografía de tórax, y una adenopatía hiliar que – Infección de partes blandas (tenosinovitis, bursitis, dactilitis, piomiositis)
puede calcificarse, lo que da lugar a lo que se conoce como – Enfermedad de Poncet (artritis reactiva)
complejo de Ghon. – Reactivación de tuberculosis latente por terapia biológica
En otras ocasiones, la infección se extiende por vía e inmunosupresores (tuberculosis extrapulmonar)
sanguínea a otras áreas del pulmón y a otros órganos
[652]
Artritis por micobacterias u hongos
ralmente, la intradermorreacción para tuberculosis con superficies óseas en contacto, hay esclerosis y calcificación
derivado proteínico purificado (PPD) es positiva y puede de los extremos óseos. Es raro que la artritis tuberculosa
ser de ayuda en el diagnóstico. Sin embargo, existen casos produzca anquilosis ósea.
informados de PPD negativa en tuberculosis articular de La sintomatología clínica de la infección osteoarti-
pacientes que no son anérgicos. cular es mínima y el dolor es un síntoma tardío. Por lo
Las lesiones urogenitales pueden coexistir con com- general, no hay fiebre y, si la hay, es de poca magnitud.
promiso esquelético en un rango de 20% a 45% de los Frecuentemente, por años el paciente se queja de moles-
casos. tias mínimas intermitentes, acompañadas de tumefacción
La infección articular, como ya se mencionó, resulta de blanda en la articulación, claudicación, atrofia muscular
la diseminación hematógena ósea con invasión posterior y formación de fístulas.
de la sinovial a partir del foco de osteomielitis yuxtaarti- Se han descrito cuatro etapas clínicas en la tuberculo-
cular, pero también puede haber diseminación sinovial sis osteoarticular: 1) invasión, sin datos clínicos ni radio-
hematógena. El M. tuberculosis afecta al cartílago articu- lógicos durante meses o años; 2) destrucción, de varios
lar en las superficies libres, donde no hay contacto íntimo meses de duración con compromiso de los tejidos blandos
de los cartílagos articulares opuestos. En las áreas que y erosiones cartilaginosas; 3) inactividad, sin progresión
no soportan peso, se destruyen fragmentos pequeños de de la enfermedad por meses o años; 4) curación, anqui-
cartílago, con lenta progresión, por lo que pueden pasar losis fibrosa.
años hasta que se produzca disminución de la altura del La forma clínica más típica de la enfermedad es la
espacio articular. A veces, la lesión no progresa y puede espondilitis tuberculosa (figura 55.2), pero también es
curarse con formación de tejido fibrocartilaginoso. Si la frecuente observar artritis periférica que afecta principal-
infección continúa avanzando, se forma tejido de granu- mente cadera, rodilla, muñeca y codo. Igualmente, se han
lación o pannus que destruye las zonas más profundas descrito dactilitis, tenosinovitis y bursitis tuberculosa.
de unión del cartílago con el hueso. Al inicio, el hueso Espondilodiscitis tuberculosa. La espondilodiscitis
circundante a la articulación presenta osteoporosis im- tuberculosa constituye 50% a 60% de los casos de tuber-
portante debido a la atrofia por desuso y a la inflamación. culosis esquelética. La presentación clínica es muy varia-
Posteriormente, existe extensa destrucción del cartílago da; generalmente se caracteriza por mínimo dolor en la
articular y se invade el hueso. Finalmente, al entrar las vértebra afectada, febrícula, pérdida de peso y síntomas
a B
F igura 55.2.
[653]
constitucionales inespecíficos de duración variable. Estos teopenia localizada y disminución discreta del espacio
síntomas pueden presentarse en un período de 1 a 2 años intervertebral por la afección del disco. Posteriormente,
antes del diagnóstico. En 30% a 50% de los casos puede se observan erosiones del cuerpo vertebral con mínima
obtenerse una historia de traumatismo local. Las formas o ninguna esclerosis subcondral. Por último, se produ-
más avanzadas de la enfermedad pueden presentar déficit ce aplastamiento vertebral anterior y lateral, lo que da
neurológico, abscesos fríos, fístulas y deformidades de como resultado una cifosis. Secundariamente al aplas-
la columna. tamiento vertebral, puede observarse hernia del disco.
Generalmente, la espondilitis tuberculosa resulta de La destrucción del disco y el cuerpo vertebral es similar
la diseminación hematógena, pero también es posible la a la observada en la espondilitis piógena, aunque en la
diseminación a partir de los ganglios linfáticos paraaór- tuberculosis progresa lentamente y no hay proliferación
ticos, los cuales pueden necrosarse, caseificarse y ponerse ósea ni esclerosis, excepto en etapas muy avanzadas de
en contacto con el cuerpo vertebral por contigüidad o a espondilitis tuberculosa.
través de los canales linfáticos del hueso.10 La diseminación de la tuberculosis a otros cuerpos
Inicialmente se afecta el disco intervertebral y, pos- vertebrales se produce a través del disco intervertebral
teriormente, se disemina hacia los cuerpos vertebrales y del ligamento longitudinal anterior y el posterior, lo
adyacentes. La primera vértebra lumbar se afecta con que produce una imagen radiográfica festoneada de los
mayor frecuencia; es rara la espondilitis tuberculosa cer- márgenes de los cuerpos vertebrales. Con frecuencia, la
vical y de los segmentos sacros, aunque la afección de las radiografía de columna muestra la imagen de un absceso
sacroilíacas no es rara. El cuerpo vertebral se afecta en paravertebral que puede extenderse sobre varios cuerpos
más del 80% de los casos y la infección de los segmentos vertebrales como consecuencia de la diseminación de la
vertebrales posteriores es rara.11 Característicamente, se infección hacia ligamentos y tejidos blandos, con aspecto
afecta más de una vértebra y, en casos no tratados, se de una masa fusiforme. Este absceso puede extenderse
pueden observar cinco o más vértebras con signos de a grandes distancias, perforar una víscera o abrirse a la
infección; los segmentos toracolumbar y torácico inferior superficie corporal. En la región lumbar se extiende ha-
son los más afectados (figura 55.3).12 cia la fascia del psoas, donde produce un absceso. Dicho
Las radiografías de columna son muy útiles para es- absceso se observa como un abombamiento lateral de
tablecer el diagnóstico de espondilitis tuberculosa. La la margen del psoas y puede extenderse hasta la región
infección inicial se observa en la parte anterior del cuerpo inguinal y el muslo. En casos crónicos puede presentar
vertebral adyacente al disco intervertebral y es de lenta sindesmofitosis rectiva (figura 55.4). El absceso paraver-
expansión, de modo que meses después se identifican tebral también puede penetrar esófago, bronquios, pul-
los primeros cambios radiológicos consistentes en os- mones, mediastino, hígado, riñones, intestino, vejiga,
Figura 55.3. Fi g u r a 5 5 . 5 . Resonancia

Radiografía que magnética de paciente que muestra
muestra absceso espondilodisciitis L 4 -L5 y L5 -S1
frío secundario a (flechas), con destrucción de ambos
M. tuberculosis discos intervertebrales, así como
(flecha). ruptura de parte inferior de L 4 y de
colapso de L5. Se realizó PCR, que fue
positiva para M. tuberculosis.
Fi g u r a 5 5 . 4 . La radiografía
de columna muestra
sindesmofitosis reactiva
secundarios a absceso del psoas.
Se identificó M. tuberculosis por
PCR del material purulento del
absceso.
[654]
recto, vagina y aorta. Otras estructuras comprometidas tuberculosa con líquido sinovial normal o con mínimos
por la extensión del absceso paravertebral son la pared datos de inflamación, y no hay correlación entre el recuento
abdominal, los glúteos y el cuello. Un signo radiográfico de células del líquido sinovial y los cultivos positivos. En
valioso es la presencia de calcificaciones dentro del absce- ocasiones, puede haber dos articulaciones afectadas, sín-
so tuberculoso, ya que los abscesos piógenos se calcifican drome del túnel del carpo o quiste de Baker.
tan sólo ocasionalmente. El Mycobacterium sp. es un germen difícil de culti-
Los estudios radiográficos convencionales, incluida var, por lo que deben obtenerse muestras para cultivos y
la tomografía lineal, siguen siendo los mas útiles para búsqueda de BAAR de los siguientes sitios: sangre, líqui-
determinar la destrucción ósea, el número de vértebras do sinovial, expectoración, así como de cualquier lesión
afectadas, la presencia de abscesos y el área de la vérte- sugestiva (orina, jugo gástrico, etc,). Aún en condiciones
bra afectada; ya que, aunque se han desarrollado nuevas óptimas el cultivo es positivo solo en el 50% de los casos,
técnicas, como la resonancia magnética (figura 55.5), la por lo que ante un cuadro clínico compatible y un solo
tomografía computarizada, la gammagrafía y el ultra- BAAR+ o cultivo de cualquier sitio, debe considerarse
sonido que pueden ayudar a identificar lesiones antes como diagnóstico. Los estudios serológicos de ELISA.
de que se hagan evidentes en la radiografía, su costo y inmunofluorescencia y PCR son de poca ayuda, ya que no
falta de accesibilidad limitan su utilización en la práctica permiten distinguir una infección actual de una antigua
clínica.13 y solo son útiles cuando son del tejido estudiado (v gr.
Artritis periférica. Afecta, principalmente, las arti- PCR positivo en biopsia sinovial).
culaciones que soportan peso, como la cadera (15%) y la En ocasiones es necesario obtener directamente tejido
rodilla (15%)14,15, pero puede localizarse en la muñeca, el afectado para establecer el diagnóstico, ya que se incre-
tobillo, el codo, el hombro, las articulaciones costotrans- mentan las posibilidades de lograr un cultivo positivo, y
versas16 o cualquier otra articulación (20%).17 El cuadro los estudios histológicos de estas lesiones revelan sinovitis
típico es una monoartritis crónica con signos mínimos granulomatosa (figura 55.6), incluso con vasculitis de
de inflamación, por lo que es frecuente el retardo en el pequeños vasos en dermis y tejido celular subcutáneo. Se
diagnóstico.18 Los hallazgos del líquido sinovial son va- ha demostrado micobacteria en estas lesiones por medio
riables, aunque habitualmente muestra características de tinciones, inmunofluorescencia y PCR.
inflamatorias, con un recuento celular que varía de 1.000- El signo radiográfico inicial de la artritis tuberculosa
100.000/mm3, con un promedio de 20.000 y predomi- es la osteopenia yuxtaarticular extensa. El aumento de
nio de polimorfonucleares, la glucosa está disminuida, volumen de las partes blandas es característico de las eta-
la cantidad de proteínas es mayor de 3,5 g/dl y el coágulo pas avanzadas de tuberculosis articular, ya que al inicio el
de mucina es pobre. Se ha informado de casos de artritis tamaño y la forma de los tejidos periarticulares se man-
Figura 55.6. Biopsia de articulación coxofemoral que muestra sinovitis granulomatosa con presencia de
células gigantes (flechas). En el cultivo se aisló Mycobacterium tuberculosis.
[655]
tienen normales.19 Posteriormente, aparecen erosiones Diagnóstico de la tuberculosis osteoarticular

óseas en los bordes marginales de la articulación en las No es posible hacer el diagnóstico de esta infección
áreas que no soportan peso (figura 55.7a). Estas erosiones crónica sólo con datos clínicos y radiológicos, ya que las
indican compromiso del cartílago y destrucción del hueso infecciones por hongos, por Brucella sp. y otras entidades
cortical, y aparecen 12‑18 meses después de iniciada la pueden semejar una infección tuberculosa; por lo tanto,
sintomatología. En las articulaciones que poseen escasa son indispensables los estudios histológicos y los cultivos
superficie libre, como la cadera y el hombro, las erosio- de tejidos y de líquido sinovial que, en conjunto, permi-
nes se aprecian en toda la superficie de la articulación. ten identificar el bacilo en más de 90% de los casos. La
Después de la destrucción del hueso cortical, se afecta el ausencia de tuberculosis extraarticular o pulmonar no
hueso subcondral, lo que produce secuestros en super- descarta el diagnóstico.
ficies óseas opuestas (secuestros en beso) (figura 55.7b).
La infección ósea secundaria a la artritis tuberculosa no Tratamiento
muestra esclerosis, salvo en la fase de curación de la en- El éxito de la terapia se basa en la asociación de fár-
fermedad, junto con extensas calcificaciones de los tejidos macos y en su larga duración. Como en toda infección
blandos (figura 55.8). 20 Cuando hay fístulas cutáneas, tuberculosa, la combinación de tres fármacos es el trata-
puede haber alteraciones óseas reactivas (esclerosis), por miento de elección: isoniacida, 300 mg diarios, rifampi-
infección bacteriana sobreagregada.14 cina, 600 mg diarios, y etambutol, 1,5‑2 g diarios, por 18
Las características más importantes de la artritis tu- meses. Aunque, en la actualidad, está en boga el esquema
berculosa, para diferenciarla de la artritis séptica, son: el corto de isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazina-
mínimo aumento de volumen de los tejidos blandos, la mida, diariamente (de lunes a sábado) por 2 meses, y,
lenta progresión, la importante osteoporosis con mínima posteriormente, isoniacida y rifampicina bisemanal por
o ninguna esclerosis y las erosiones marginales (figura 4 meses. En tuberculosis pulmonar ha demostrado una
55.9). eficacia mayor del 95% en casos no complicados, compa-
Se ha descrito también una variedad de artritis reactiva rable al tratamiento prolongado21; sin embargo, no se ha
a Mycobacterium tuberculosis, que se ha denominado como documentado que este esquema acortado sea eficaz para
enfermedad de Poncet. Es una complicación inusual de erradicar la infección osteoarticular.
la tuberculosis atribuida a una reacción por hipersen- Debe añadirse un cuarto fármaco en aquellas zonas
sibilidad que condiciona el desarrollo de poliartritis de con una incidencia de resistencia primaria a isoniacida
rodillas, codos, tobillos y frecuentemente dactilitis. El mayor de 4%, cuando el paciente ha sido tratado previa-
cultivo de líquido sinovial y de membrana sinovial es mente con antimicobacterianos, cuando procede de un
negativo. país con una elevada de incidencia de tuberculosis resis-
Figura 55 . 7 . a) Radiografía de cadera que

muestra osteopenia y lesión acetabular
mínima (flecha) en una paciente con artritis
reumatoide. Se sospechó osteonecrosis.
Un año después, la radiografía (b) muestra
importante destrucción acetabular y colapso
de coxofemoral (flechas). Se aprecian
erosiones óseas adyacentes en ambos lados
de la articulación (signo del “beso”, flecha
blanca). Se colocó prótesis de cadera y el
estudio de PCR de hueso fue positivo para M.
tuberculosis.
Fi g u r a 5 5 . 8 . a) Radiografía de rodilla
que muestra lesión incipiente en
cóndilo lateral de una paciente de 20
años con lupus eritematoso sistémico
y dolor de 6 meses de evolución. En b)
se aprecia lesión erosiva importante
de bordes irregulares. Se realizó
cultivo que demostró M. tuberculosis.
Respondió favorablemente al triple
esquema antifímico.
[656]
tente o cuando existe el antecedente de contacto con un La coccidioidomicosis afecta pacientes no inmuno-
paciente con tuberculosis resistente conocida. comprometidos, en el pulmón fundamentalmente, y se
Si existe afección neurológica por espondilitis tuber- puede observar una poliartritis migratoria y autolimita-
culosa que no mejore después de 4 a 6 semanas de trada, a consecuencia de una reacción de hipersensibilidad
tamiento, hay que contemplar la posibilidad de cirugía aguda dirigida contra Coccidioides immitis, con reso
de columna con resección radical y fusión vertebral. La lución completa del cuadro en 2 a 4 semanas; si persiste
paradoja del tratamiento es que, siendo una enfermedad la artritis, debe considerarse artritis infecciosa y tratarse
curable, a cincuenta años de la introducción de una qui- como tal, frecuentemente con desbridación quirúrgica.
mioterapia eficaz, el número de casos de la enfermedad En orden decreciente se afectan la rodilla, la muñeca, el
a escala mundial es mayor y, lo que es más alarmante, tobillo, el codo y el pie. El cultivo de líquido articular
aumenta el número de infecciones por cepas resistentes excepcionalmente es positivo.
a los fármacos antituberculosos, con 8 millones, aproxi- La esporotricosis se presenta en campesinos y, ex-
madamente, de nuevos casos de la enfermedad y casi 3 cepcionalmente, compromete las articulaciones, ya que
millones de muertes cada año.22 se ha informado en 0,5% de los casos. La rodilla es la
articulación más frecuentemente afectada, seguida de la
A rtr itis micótic a mano, el tobillo y la muñeca. Frecuentemente, el cuadro
El cuadro clínico de la artritis por hongos semeja clínico muestra artritis indolente de varios años de evo-
mucho el de la monoartritis tuberculosa y, a menos que lución, con extensión a los tejidos blandos periarticulares
se piense en ella, el diagnóstico se retrasará también y aparición de fístulas.
en forma similar. Generalmente, se observa un cuadro El compromiso articular por Blastomyces sp. se pre-
clínico insidioso, indolente y progresivo, con aparición senta en 5% de los casos, por diseminación hematógena
tardía de dolor y disminución de los arcos de motilidad. de la lesión pulmonar primaria. Es más frecuente en hom-
El líquido articular es turbio con características infla- bres y, por lo general, hay alteración del estado general,
matorias y recuentos leucocitarios que fluctúan entre con fiebre y pérdida de peso (figura 55.10). El agente cau-
3.000 y 25.000/mm3, con predominio de polimorfonu- sal se recupera fácilmente del líquido sinovial al cultivarse
cleares. El diagnóstico de certeza se basa en la histología en medio de Sabouraud.
y el cultivo del agente causal, ya que las radiografías en
etapas tempranas son inespecíficas, aunque se pueden Tratamiento
observar erosiones y osteomielitis importante en casos El tratamiento de la micosis articular depende de la
tardíos; generalmente, las intradermorreacciones no son inmunocompetencia del paciente y la extensión y la viru-
de utilidad.23 lencia del germen, por lo que sólo debe indicarse cuando
Fi g u r a 5 5 . 1 0 . Artritis séptica por Bastomyces sp. de rodilla

derecha en una paciente con transplante renal en tratamiento
con ciclosporina 200 mg/día, azatioprina 100 mg/día y
prednisona 15 mg/día.
F igura 55.9. Radiografía de rodillas que muestra hipertrofia y

anquilosis en rodilla izquierda como secuela de artritis tuberculosa.
[657]
haya certeza diagnóstica, ya que los medicamentos que se una monoartritis debida a la inoculación directamente
utilizan son muy tóxicos. El medicamento de elección es por punción o cirugía con implante protésico, que aparece
la anfotericina B por vía endovenosa, en dosis de 0,6 a 1 en forma tardía (un año después del acto quirúrgico o
mg/kg al día, hasta alcanzar una dosis total de 1 a 3 g en más), en pacientes mayores de 60 años con enfermedades
6 a 10 semanas; se debe estar pendiente de la toxicidad concomitantes; la rodilla es el sitio más frecuentemente
renal, hematológica, gastrointestinal, etc. afectado.
Existen antimicóticos, como la 5‑fluorocitosina, el El segundo es un síndrome monoarticular o pauciarti-
ketoconazol y el itraconazol, con los que se han tratado cular que se presenta como complicación de la candidosis
satisfactoriamente algunos casos de micosis articular. sistémica con diseminación hematógena y con factores
El fluconazol, 200 a 400 mg al día, se ha utilizado para predisponentes como antibióticos, inmunosupresión,
erradicar micosis articulares con una efectividad seme- trasplante, neoplasia o infección por VIH. Tiene, a su
jante a la obtenida con la anfotericina, pero con menos vez, dos variantes, ya que, aunque la mayoría de los casos
efectos secundarios. El manejo quirúrgico se reserva para presentan un inicio súbito con fiebre, dolor, mal estado
los casos en que exista compromiso óseo que no haya general, aumento de volumen y disminución de los arcos
respondido al manejo médico. de movilidad, también puede ser de curso indolente con
Artritis por Candida. La Candida sp. es un organis- participación articular y sistémica mínima, que condicio-
mo comensal presente en el tubo digestivo, el tracto gena un retraso diagnóstico de meses o años. Se afecta con
nitourinario, la faringe y las heces. Se tiñe como Gram mayor frecuencia la rodilla, aunque puede presentarse en
positivo. Existen más de 150 especies de Candida sp., cualquier articulación periférica o axial. El diagnóstico
pero sólo 10 son patógenas para el hombre, entre las que se establece mediante el cultivo de líquido sinovial o de
se destacan C. albicans, C. guillermondi, C. krusei, C. la biopsia. El organismo aislado es C. albicans en 70% de
parapsilosis y C. tropicalis. los casos (figura 55.11).
La infección por Candida se ha incrementado en los No se conoce un tratamiento estándar para la artritis
últimos años con el uso de antibióticos más potentes que por Candida; se debe practicar artrocentesis repetida y la
barren la flora bacteriana y condicionan sobrepoblación anfotericina B puede utilizarse a la dosis antes mencio-
de gérmenes oportunistas; también, por el aumento de nada en forma conjunta con la 5‑fluorocitosina, a dosis
la supervivencia en las enfermedades crónicas, como de 150 mg/kg, fraccionada en 4 tomas, ya que tienen si-
diabetes mellitus, neoplasia y desnutrición, y el uso de nergismo. Se puede utilizar ketoconazol, a dosis de 400
medicamentos inmunodepresores, etc. a 800 mg al día y, recientemente, se ha informado el uso
La artritis por Candida sp. es un evento raro con dos de fluconazol, con baja toxicidad y buena efectividad para
síndromes clínicos descritos. El primero se presenta como la candidosis sistémica, a dosis de 400 mg al día por 5
semanas, continuando con 200 mg al día por 6 semanas
más; su efectividad es del 88%, lo que es prometedor en
casos de afección articular. El tratamiento quirúrgico está
indicado para retirar los implantes protésicos o en caso
de falla del tratamiento médico.
Pronóstico
A pesar de que actualmente existen terapias potentes
y métodos diagnósticos más acuciosos y precisos, estas
artropatias continúan siendo una causa importante de
incapacidad física y muerte.
Los factores más importantes que influyen en su pro-
nóstico son tres: 1) la duración de la infección antes de
empezar el tratamiento, por lo cual es fundamental la
sospecha clínica, que permite tomar decisiones rápidas,
como punción articular, radiografías, inicio inmediato
del tratamiento y, si el caso lo requiere, traslado oportuno
del paciente a un centro especializado; 2) la agresividad
del germen infeccioso, y 3) la enfermedad subyacente del
F i g ura 55.11. Microfotografía que muestra hifas de Candida individuo en el momento de la infección.
albicans en rodilla de un paciente con poliangiitis microscópica en
tratamiento con ciclofosfamida endovenosa.
[658]
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[659]
56
artritis
vir ales
Sergio R. Gutiérrez Ureña
Sergio Cerpa Cruz
L as infecciones asociadas con virus son relativamente

frecuentes en el ser humano. Las viremias agudas a me-
huésped. El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
infecta células T CD4+ e induce un defecto grave en la
nudo se asocian con mialgias y artralgias graves, inde- inmunidad celular. El virus Epstein-Barr infecta células
pendientemente del agente viral causal; menos frecuente B e induce activación policlonal de linfocitos B con la
es la presentación de artritis franca o tenosinovitis en subsiguiente producción de autoanticuerpos; en los casos
una infección viral aguda. La gran mayoría de los sín- anteriores, la artritis podría ocurrir como resultado de
dromes articulares virales agudos (artralgias y artritis) una respuesta inmune alterada o anormal.
son de corta duración y no producen artritis crónica ni Además, podría haber una modulación inespecífica de
daño articular; sin embargo, ciertos virus (parvovirus la inmunidad del huésped por la infección viral. El siste-
B19) se presentan con poliartritis subaguda o crónica.1 ma inmune de un huésped infectado ejerce, especialmen-
Se ha implicado una extensa variedad de virus como te en las etapas iniciales de la infección, una activación
agentes causales en artritis virales agudas, subagudas inespecífica como mecanismo de defensa innato; por lo
o crónicas (tabla 56.1). Las infecciones virales algunas tanto, puede iniciarse una cascada de respuestas inmunes
veces inducen artritis y permanece aún sin respuesta la en secuencia al evocar expresiones exageradas de varias
pregunta de cómo una infección viral, ocasionalmente, citocinas, quimiocinas, complemento o proteinasas y,
se manifiesta con inflamación de un órgano específico. eventualmente, se manifiesta un proceso inflamatorio.1
Una gran cantidad de virus se han propuesto como fac- La infección viral induce una expresión nueva o abe-
tores patógenos de artritis, particularmente de artritis rrante de autoantígeno. Cuando un virus infecta a su
reumatoide. A pesar de los grandes avances en las pruebas huésped, las células infectadas pueden ser lisadas, cró-
diagnósticas moleculares, todavía es difícil establecer la nicamente infectadas o transformadas por el virus. El
relación entre la infección viral y la artritis, ya que cada componente viral integrado se procesa y se presenta como
virus difiere en su potencial “artritogénico”, cuantitativa un antígeno nuevo en células presentadoras de antígenos
y cualitativamente.1-3 (CPA), como los macrófagos. Posteriormente, el antígeno
es reconocido por el receptor de células T específico para
M ec a nismos patógenos el antígeno. Se cree que algunos retrovirus son presenta-
posibl es en l a s dos como un ‘superantígeno’.
a rtr itis v ir a les Se ha postulado que un virus induce una expresión
Aunque la patogenia no se conoce ad integrum, en aberrante de moléculas del complejo mayor de histocom-
general, las artritis asociadas con virus parecen ser cau- patibilidad (CMH) o de sus moléculas coestimuladoras.4
sadas por uno de los cuatro mecanismos siguientes o por La función de las células presentadoras de antígenos pue-
su combinación (figura 56.1). Modulación viral específica de, por lo tanto, llegar a ser más potente, y los nuevos
e inespecífica del sistema inmune del huésped. Los virus epítopos expresados activarían linfocitos T que han es-
que infectan las células inmunes (por ejemplo, linfocitos tado en ‘reposo’ o ‘ignorando’ al antígeno. Sin embar-
T) causan una variedad de trastornos inmunológicos en el go, sabemos que algunos virus, como los virus herpes,
[661]
Ta b l a 5 6 .1. V i r u s a s o c i a d o s c o n a r t r i t i s evaden la respuesta inmune del huésped inhibiendo la

Retroviridae presentación de antígenos.
Virus de la inmunodeficiencia humana tipo I El antígeno blanco no es necesariamente un péptido
Virus linfotrópico T humano tipo 1 derivado del propio virus. La estructura del tejido infec-
Pa rvov i r i da e tado podría ser antigénica como resultado de la presencia
Parvovirus B19 del virus.2-3
T o g av i r i da e El antígeno viral se mimetiza con los autoantígenos:
Virus de la rubéola la reactividad cruzada resulta en autoinmunidad. Se ha
Virus del río Ross informado que existe una gran similitud entre ciertos
Virus Chinkungunya virus y algunos autoantígenos, en la estructura de sus nu-
Virus Ońyong-nyong cleótidos o la secuencia de los alfa-aminoácidos. Posterior
Virus Mayaro a la invasión viral, se activan linfocitos T y B específicos
Virus Sindbis para el antígeno viral, que pueden tener, además, reacción
Virus Igbo-ora cruzada con el autoantígeno. La lista de secuencias con
Virus Barmah Forest tal ‘mimetismo molecular’ se ha expandido en virtud de
Pa r a m i xov i r i da e los recientes avances en las bases de datos genéticos. Sin
Virus de la parotiditis embargo, se debe ser cauteloso al concluir que la semejan-
P i c o r n av i r i da e za en la secuencia a nivel molecular es ineludiblemente la
Ecovirus responsable de la incidencia clínica de la artritis.
Virus Coxsackie B humano Inflamación sinovial inducida por virus: modulación
Herpesviridae viral directa de la expresión génica en las células blanco. Se
Virus del herpes simple 1 ha sugerido que un grupo de oncogenes induce una proli-
Virus varicela zoster feración autónoma de células sinoviales. El virus humano
Citomegalovirus linfotrópico de células T tipo 1 (HTLV-1) es el primer
Virus Epstein-Barr retrovirus en el que se encontró el potencial de inducir
F l av i v i r i da e proliferación en células sinoviales humanas, por lo que se
Virus de la hepatitis C considera un buen ejemplo de un agente que causa artritis
H e pa d n av i r i da e viral. Los genes en los sinoviocitos son cis-activados por
Virus de la hepatitis B el HTVL-1. Además, los genes prooncogénicos y los genes
B u n ya v i r i d a e de citocinas proinflamatorias, como IL-1B, IL-6 y TNF-a,
Hantavirus son activados por el virus y estas reacciones resultan en
A r e n av i r i da e inflamación e hiperplasia sinovial.1
Virus de la coriomeningitis linfocítica Finalmente, los efectos del virus dependen de los
factores propios del huésped como la edad, el sexo, los
antecedentes genéticos, el historial de infecciones y la
capacidad de respuesta inmune. La habilidad viral para
infectar depende del modo de entrada, el tropismo tisular,
la estrategia de replicación, los efectos citopatológicos, la
Modulación viral Modulación viral
directa de la especifica y
capacidad para establecer una infección persistente, la
expresión génica no especifica expresión viral de antígenos mimetizados y la capacidad
para alterar los antígenos del huésped.
Evaluación inicial
Los pacientes que desarrollan artritis viral, inicial-
ARTRITIS VIRAL mente presentan características clínicas de un síndrome
viral típico: fiebre, cefalea, malestar general, mialgias,
artralgias, náuseas, faringitis y coriza. Estos síntomas
El antígeno viral El virus induce una
pueden ocurrir en forma esporádica o asociados con
se mimetiza con expresión nueva o una epidemia establecida. Históricamente, las artralgias
los autoantígenos aberrante generalizadas están asociadas con la viremia de diver-
sas especies virales. La inflamación articular, la rigidez
severa y el eritema sugieren artritis franca. En los sín-
F i g ura 56.1. Mecanismos patogénicos posibles en artritis virales. dromes virales, las poliartralgias pueden ser los únicos
[662]
Artritis virales
síntomas prodrómicos. En las enfermedades virales que Se han descrito anticuerpos dirigidos contra una varie-
presentan un erupción cutánea característica, los sínto- dad de autoantígenos, incluso anticuerpos antinucleares,
mas articulares aparecen durante o cerca de la aparición factor reumatoide, anticuerpos contra cardiolipinas, anti-
del exantema viral. ADN nativo, anti-Ro, anti-La, ANCA, crioglobulinas,
El examen físico de los pacientes con artritis viral fre- anti-mitocondria, anti-microsoma, anti-músculo liso y
cuentemente revela signos de una infección viral aguda, anti-tiroglobulina.
incluso exantema, faringitis, linfadenopatía, hepatoes- Las características clínicas y epidemiológicas de los
plenomegalia y ulceras orales. La artritis viral puede ser virus artritogénicos se observan en la tabla 56.2.
monoarticular u oligoarticular pero, su forma de presen-
tación más frecuente es poliarticular simétrica. La ma- A rtr itis a soci a da
yoría de los virus producen una artropatía que involucra c o n H TVL - 1
articulaciones grandes y pequeñas, y puede ser migra- El virus humano linfotrópico de células T tipo 1
toria o aditiva. Las articulaciones más frecuentemente (HTVL-1) es un retrovirus tipo C, inicialmente descu-
afectadas son las pequeñas de las manos y las rodillas; bierto como agente causal de la leucemia de células T del
también se comprometen las articulaciones de los puños, adulto. Fue el primer virus descrito como oncogénico
los tobillos, los pies, los codos y los hombros. Algunos en humanos y se clasificó como miembro de la familia
virus (por ejemplo, hepatitis B, rubéola) pueden afectar Oncoretroviridae. El HTVL-1 es endémico, particular-
la vaina tendinosa y producir tenosinovitis con inflama- mente en países del Caribe y en el sur del Japón; aunque
ción, eritema y dolor en la articulación, típicamente el también se presenta en África, América del sur, Asia y
puño o el tobillo, que corresponde a la distribución de otras áreas tropicales y subtropicales.5 El HTVL-1 tiene
los tendones extensores. una estructura genética que incluye regiones gag, pol,
env y pX, entre dos secuencias terminales largas repe-
Diagnóstico tidas (LTR). La región pX codifica dos genes transregu-
A la luz de los conocimientos actuales, la presenta- ladores, tax y rex. Tax es una proteína nuclear de 40 kd
ción clínica y los datos epidemiológicos siguen siendo la que actúa como factor transcripcional transactivador
herramienta mas valiosa para el clínico para sospechar del LTR viral y también induce regulación positiva de
el diagnóstico de artritis viral; el análisis citoquímico varios genes celulares como el de IL-2, el receptor de
del líquido sinovial con predominio de células mono- IL-2, IL-6, c-fos, factor de necrosis tumoral (TNF) y
nucleares y niveles de glucosa y lactato normales son factor estimulante de colonias granulocito-macrófago
inespecífico.2 (GM-CSF). Además, se ha demostrado la participación
Hans-Detlev, en su excelente trabajo, demostró que la del NF-kB en la vía de activación transcripcional del
detección del ADN viral mediante la reacción en cadena HTVL-1.
de la polimerasa (PCR) en muestras de articulaciones, ya El HTVL-1, además de la leucemia de células T del
sea líquido sinovial o tejido sinovial, tiene un potencial adulto, ha sido implicado como el agente causal en varias
diagnóstico muy limitado. En su estudio, Hans-Detlev enfermedades como la mielopatía asociada con HTVL-1
incluyó 73 pacientes, 22 con artritis indiferenciada, 13 (HAM), la paraparesia espástica tropical (TSP), el síndro-
con artritis reumatoide, 17 con espondiloartropatía, 8 con me de Sjögren, la uveítis y la bronconeumopatía. En la
artropatía por cristales, 7 con osteoartritis, 5 con artritis década de los 80, después de la identificación del HTVL-1,
séptica y 1 con trauma articular. Encontró citomegalovi- Nishioka observó la aparición de una artritis destructiva
rus en 25 pacientes, parvovirus en 15, Epstein-Barr en 12 similar a la artritis reumatoide idiopática en un subgrupo
y virus del herpes simple en 16 pacientes. En 8 pacientes de pacientes infectados con HTVL-1, por lo que la deno-
se encontró ADN positivo para parvovirus B19 y para minó como ‘artropatía asociada con HTVL-1 (HAAP)’.
virus herpes simple. Siete pacientes fueron positivos en Mecanismos patológicos. El HTVL-1 infecta predomi-
dos ocasiones para otros virus. Cuatro pacientes fueron nantemente linfocitos T CD4+ y también se puede inte-
positivos para tres virus. Este fenómeno es presumible- grar en las células sinoviales. En los trabajos de Iwakura,
mente el resultado de la migración inespecífica de células en ratones transgénicos el HTVL-1, aportan extensa y va-
inflamatorias que contienen partículas virales y que las liosa información en la patogenia de la artropatía viral.
trasportan hacia el tejido sinovial, en donde promueven En el caso de la HAAP, como en la artritis reumatoide,
la inflamación tisular. una de las características patológicas más importantes es
De acuerdo con el estudio de Hansen, la interpretación la proliferación autónoma de las células sinoviales. En la
de los estudios que han querido relacionar la infección artritis reumatoide, el evento iniciador de esta prolifera-
viral con artritis es complicada por el hecho de que mu- ción se desconoce; sin embargo, algunos estudios en la
chas infecciones virales pueden inducir autoanticuerpos. HAAP han aportado información clave para esclarecer
[663]
Ta b l a 5 6 . 2 . C a r ac t e r í s t i c a s c l í n i c a s y e p i d e m i o l ó g i c a s d e v i r u s a r t r i t o g é n i c o s
V i r u s G e o g r a f í a V e c t o r R e s e r v o r i o G é n e r o S i g n o s y D i a g n ó s t i c o T r a t a m i e n t o P r o n ó s t i c o
/ t r a n s m i s i ó n s í n t o m a s
HTVL-1 Japón, África Desconocido Humano Mujer >60 años Artritis simétrica IgM, FR, IHQ Sintomático Artralgias recurrentes
Parvovirus B19 Mundial Gotas en aerosol Humano Niños y adultos Exantema, fiebre, IgM, PCR,IHQ AINE, IVIG Sin secuelas
poliartritis
Virus de la rubéola Mundial Gotas en aerosol Humano Niños y mujeres Exantema, fiebre, IgM, IgG, PCR Sintomático Sin secuelas
linfadenopatía,
tenosinovitis
Virus de hepatitis B Mundial Sexual, sangre, Portadores crónicos Adultos, niños Fiebre, ictericia, IgM, PCR Sintomático, Sin secuelas
persona a persona poliartritis lamivudina
Virus de hepatitis C Mundial Sangre Portadores crónicos Adultos, niños Hepatitis crónica, RIBA, PCR Interferón Artritis recurrente
poliartritis alfa/ribavirina
Virus de la parotiditis Mundial P-P Humano Niños, hombres Fiebre, parotiditis, IgM, PCR Soporte Sin secuelas
cefalea, orquitis,
artritis
Virus de coriomeningitis Mundial P-P Humano Adultos Meningitis aséptica, IgM, PCR Sintomático Secuelas neurológicas
artritis
Hantavirus EE.UU. P-P, orina, heces Roedores, humano Adultos Fiebre hemorrágica, PCR Soporte, ribavirina Mortalidad del 50%
SDRA, poliartritis
Virus Río Ross Australia A. vigilax, A. aegypti Marsupiales, roedores Adultos, niños Fiebre, exantema, poliartritis IgM, IgG AINE, rehabilitación Sin secuelas
Virus chikungunya África, Asia Aedes, Mansonia Babuinos, monos, Adultos, niños Fiebre, exantema, poliartritis IgM, Ihem, FC Sintomático Sin secuelas
Africana murciélagos
Virus Ońyong-nyong África A. funestus, Desconocido Adultos, niños Fiebre, exantema, IgM, Ihem, FC Sintomático Sin secuelas
A. gambiae linfadenitis, artritis
Virus Sindbis Finlandia, Aedes, Culex , Desconocido Adultos, niños Exantema, artralgias, IgM, Ihem, FC Sintomático Sin secuelas
Suecia Culista artritis
Virus Igbo-ora Costa de Marfil A. funestus, Desconocido Adultos, niños Fiebre, exantema, artritis IgM, Ihem, FC Sintomático Sin secuelas
A. gambiae
Virus Barmah Forest Australia Aedes, Anofeles, Desconocido Adultos, niños Fiebre, exantema, artritis IgM, Ihem, FC Sintomático Sin secuelas
Culex
Virus Mayaro Bolivia, Brasil Haemogogus Marmotas Adultos,niños Fiebre, exantema, artritis IgM, Ihem, FC Sintomático Sin secuelas

HTVL-1, leucemia de células T del adulto; IgM, inmunoglobulina M; FR, factor reumatoide; PCR, reacción en cadena de la polimerasa; IHO, inmunohistoquímica; RIBA, prueba de inmunoblot; ihem,
inhibición de hemoaglutinación; FC, fijación de complemento; AINE, antiinflamatorio no esteroide; IVIG, inmunoglobulina intravenosa; SDRA, síndrome de dificultad respiratoria del adulto.
el mecanismo responsable de la proliferación del tejido derivadas de ratones transgénicos HTVL-1 env-pX, re-
sinovial. Se observó que la expresión exagerada del gen conocen productos génicos de env-pX (proteínas Env y
tax en las células sinoviales resulta en una transformación Tax). Estas observaciones sugieren que el tax-HTVL-I
celular que induce una expresión exagerada de proto- por sí mismo podría funcionar como un antígeno en el
oncogenes (por ejemplo, c-fos) y de genes de citocinas huésped infectado y que contribuye en la inmunofisio-
proinflamatorias (por ejemplo, IL-1B e IL-6). La proteína patología de la artritis inflamatoria crónica. De hecho, la
Tax, expresada extracelularmente en el tejido sinovial, introducción del gen HTVL-I env-pX en ratones induce
también causa proliferación sinovial y expresión géni- una ‘quiebra’ en la tolerancia inmunológica para distintos
ca. Además, se ha demostrado que une varias moléculas autoantígenos, como el colágeno tipo II y las proteínas
reguladoras del ciclo celular, como el p53 y las ciclinas, de choque térmico.
que están afectadas por el gen tax. Estas observaciones Manifestaciones clínicas. El cuadro clínico de la
apoyan la especulación de que el HTVL-1 tiene un gran HAAP es básicamente indistinguible del de la artritis
potencial para inducir proliferación sinovial y, conse- reumatoide idiopática. Los pacientes usualmente pre-
cuentemente, artritis. sentan inflamación articular múltiple, a menudo acom-
El HTVL-1 no sólo induce proliferación celular, tam- pañada de destrucción ósea y cartilaginosa de gravedad
bién modula la respuesta inmune en el huésped infectado. variable. Los pacientes con HAAP son principalmente
Fujisawa observó que los linfocitos en el líquido sinovial mujeres mayores de 60 años y la mayoría nacieron o han
de pacientes con HAAP presentaban proliferación oli- vivido por largo tiempo en áreas endémicas de infección
goclonal, lo cual sugiere la presencia de una respuesta por HTVL-1 y tienen historia de infección familiar por
antigénica específica en la articulación de los pacientes HTVL-1 o antecedente de transfusión sanguínea. Fre-
con HAAP. Así mismo, se encontró que las células T, cuentemente, los síntomas se inician de forma abrupta en
[664]
Artritis virales
una o más articulaciones, típicamente en articulaciones A rtr itis a soci a da con
como la rodilla, los hombros y los puños. Después de un Pa rvov ir u s B19
curso de síntomas palindrómicos, la enfermedad se esta- El parvovirus humano B19 fue descubierto en 1975 y
blece como artritis crónica. A pesar de la artritis de larga se asoció con enfermedades humanas en 1981. Es un virus
evolución, los exámenes radiográficos simples a menudo ADN de cadena simple clasificado en la familia Parvovi-
revelan destrucción ósea relativamente leve comparativa- ridae y en el género Erythrovirus; su tropismo primario
mente con el daño ocasionado por la artritis reumatoide es en precursores eritroides. El B19 es, hasta ahora, el
idiopática. Se pueden presentar, con menos frecuencia, único parvovirus que infecta al humano, se replica sólo
síntomas y signos de compromiso neurológico como hi- en células humanas y es autónomo, es decir, no requiere
perreflexia, debilidad muscular y alteraciones sensoriales. de la presencia de un virus cooperador.
La HTVL-I leucemia/linfoma agregada es rara. Clásicamente, la infección aguda por el parvovirus
Hallazgos de laboratorio e histopatológicos. En pa- B19 se asocia con el eritema infeccioso en niños, con ar-
cientes con HAAP, así como en la artritis reumatoide, tralgia/artritis, muerte fetal y anemia aplásica transitoria.
se encuentran elevados los marcadores de inflamación Se ha especulado que en sujetos con un sistema inmune
como la velocidad de sedimentación globular (VSG) y la competente, el virus tiene una patogenia relativamente
proteína C reactiva. También se puede encontrar hiperga- simple y que, después de la fase aguda de la infección, el
mmaglobulinemia y autoanticuerpos, incluso, factor reu- virus es eliminado por una respuesta inmune humoral
matoideo y anticuerpos antinucleares a títulos bajos. De específica.6-7
forma importante, los anticuerpos contra los productos Virología. El genoma del B19 consiste en una cadena
génicos del HTVL-I están presentes no sólo en el suero, linear simple de 5.596 nucleótidos, la cual está compuesta
sino también en el líquido sinovial de las articulaciones de una secuencia codificadora interna de 4.830 nucleóti-
afectadas. Los títulos altos de anticuerpos anti-HTVL-I dos flanqueados por secuencias terminales repetidas de
de la clase IgM en el líquido sinovial sugieren la presencia 383 nucleótidos cada una. Estas secuencias terminales
de una respuesta inmune activa en contra del virus en la repetidas son palíndromos imperfectos y se repliegan
articulación. sobre sí mismos para formar ‘rizos’. La replicación viral
El examen histológico de la membrana sinovial afecta- es autoiniciada en la región terminal 3’.
da muestra un evidente engrosamiento y un infiltrado de El B19 es un virus ADN y su promotor P6, localizado
linfocitos, hallazgos similares a los de artritis reumatoide. en la parte distal del lado izquierdo de su genoma, inicia
Sin embargo, existe una característica histopatológica la trascripción de sus tres principales proteínas, dos es-
particular en la HAAP: acumulación de linfocitos atípicos tructurales, VP1 y VP2, y una no estructural, NS1.
con indentación nuclear. La proteína no estructural, NS1, es codificada por el
El diagnóstico de la HAAP, en pacientes que presentan lado izquierdo del genoma, en los nucleótidos 435-2.448,
poliartritis inflamatoria crónica semejante a la artritis y es de 77 kd, aproximadamente. La proteína NS1 es ci-
reumatoide, depende principalmente de la detección del totóxica para algunas células del huésped, posiblemente
gen tax-HTVL-I en el tejido sinovial o, más fácilmente, debido a la inhibición en la formación de hendiduras en
de la positividad de los anticuerpos anti-HTVL-I en el el ADN, la cual es abolida por mutación en el dominio
suero o en el líquido sinovial. de unión a trifosfato del nucleósido. La NS1 del B19 ha
Tratamiento. La HAAP es una poliartritis inflama- demostrado regulación positiva de la expresión génica de
toria crónica y, dado que no se puede erradicar el virus la IL-6 e inducir apoptosis en células de linaje eritroide.
del huésped infectado, actualmente es difícil ‘curar’ la El receptor para el virus B19 es un antígeno del grupo
enfermedad. El tratamiento farmacológico es muy simi- sanguíneo P ó globósido (Gb4), un glucoesfingolípido. El
lar al utilizado en la artritis reumatoide. Se emplean los Gb4 se expresa en eritrocitos, plaquetas, granulocitos,
antiinflamatorios no esteroideos y si la artritis es grave pulmones, corazón, membrana sinovial, hígado, riñón,
se puede utilizar prednisona a dosis bajas por periodos endotelio y músculo liso vascular, lo cual explicaría el
cortos; la actividad de la HAAP se puede manejar con tropismo tisular observado clínicamente en la infección
uno o más medicamentos considerados modificadores de por virus B19.
enfermedades reumáticas, como el metotrexate. La activi- Inmunología. La respuesta inmune inicial a la infec-
dad del factor de necrosis tumoral (TNF) es fundamental ción por B19 se dirige hacia el antígeno capsular principal,
en la proliferación de células sinoviales en la HAAP; el el VP2, la respuesta es IgM e IgG. La respuesta IgM puede
uso de agentes anti-citosina (por ejemplo, antagonista estar presente en el momento del nadir de los reticulo-
del receptor IL-1 o anti-TNF alfa) puede ser efectivo; sin citos y durante los 10 días subsecuentes. Sin embargo, la
embargo, se debe evaluar su beneficio en la HAAP en respuesta específica IgG aparece hasta el tiempo de la con-
estudios controlados antes de su uso clínico. valecencia. La respuesta IgM puede persistir dos meses o
[665]
más después de la exposición. La IgA se puede detectar y de viremia por B19, 3 a 5 años después de una infección
presumiblemente tiene una función en la resistencia a la aguda.
infección natural por la vía nasofaríngea. Los anticuerpos Historia natural de la infección. Los anticuerpos IgM
contra la proteína NS1 se producen durante la infección contra el B19 aparecen entre 10 y 12 días después de la
en 30%, aproximadamente, de los sujetos y se ha asociado inoculación y permanecen por 1 a 3 meses. Los anticuer-
con artritis aguda y crónica por virus B19,6 así como con pos IgG aparecen durante la tercera semana; la IgG apa-
la infección persistente del B19. En sujetos normales, la rece simultáneamente con un exantema maculopapular
resolución de la infección se asocia con la producción de fino y artralgias; presumiblemente, la memoria IgG per-
anticuerpos específicos. La respuesta humoral es crucial manece de por vida.
en la resolución de la enfermedad y se creyó por muchos En la infección natural, el período de incubación es de
años que era el único factor importante en la protección. 6 a 18 días y se ha encontrado que puede ser hasta de 28
Sin embargo, se ha demostrado recientemente una res- días en algunas epidemias. Durante la viremia, el virus
puesta celular a las proteínas de la cápsula; infortunada- se encuentra en las secreciones nasales y orofaríngeas
mente, su significado no está claro. y el sujeto es potencialmente contagioso. El inicio del
Patogenia. Se cree que el acceso del virus al huésped exantema, las poliartralgias o la poliartritis está asocia-
se realiza mediante la transmisión de gotas en aerosol y do con la producción de anticuerpos anti-B19, lo cual
que la infección se adquiere mediante la inhalación de elimina la viremia. Por lo tanto, los pacientes que acuden
estas gotas infectadas. Sin embargo, el B19 puede tam- al reumatólogo en este periodo de exantema y síntomas
bién ser transmitido parenteralmente por la sangre y sus articulares, ya no son contagiosos. Los anticuerpos anti-
productos infectados.8 B19 IgM permanecen durante 2 a 3 meses y posterior-
Durante el periodo de incubación, el virus se multi- mente desaparecen; la reaparición de anticuerpos IgM
plica en la faringe, lo que resulta en viremia en el día 6, indican recrudescencia de la infección. La presencia de
con infección de los eritroblastos en la médula ósea; su IgM confirma una infección reciente o la exacerbación
adhesión a estas células es a través del receptor Gb4. La de la enfermedad. Los anticuerpos IgG anti-B19 duran de
replicación viral local puede, por lo tanto, representar un por vida y, por lo tanto, no son útiles en el diagnóstico.
mecanismo patogénico primario en el eritema infeccioso, La seroprevalencia de anticuerpos anti-B19 en la po-
la crisis aplásica, la falla medular crónica, la aplasia de blación adulta varía entre 40% y 80%. La aparición de
células rojas congénita, la vasculitis y la hepatitis. La cito- anticuerpos anti-B19 IgG se acelera después de los 5 años
toxicidad de la NS1 se ha postulado como un mecanismo de edad, lo que sugiere que muchos individuos se infectan
posible en el complejo artritis/artralgias en la infección en los primeros años escolares. La infección por virus B19
por virus B19. tiene una distribución mundial y es más común en niños
La infección por virus B19 se ha asociado con el de- durante la edad escolar. En Norteamérica, las epidemias
sarrollo de factor reumatoide, anticuerpos antinucleares, ocurren al final del invierno y al inicio del verano. El ín-
anticuerpos antimitocondriales, anticuerpos antimús- dice de ataque es alto; se infecta hasta el 60% de los niños
culo liso y anticuerpos anticélulas parietales gástricas. susceptibles y el 30% de los adultos susceptibles.
Los anticuerpos antifosfolípido producidos durante la Finalmente, Kerr realizó el seguimiento de 53 suje-
infección aguda por B19 parecen tener la misma especi- tos con infección aguda por virus B19; 79% tuvo artritis
ficidad que aquellos producidos en el lupus eritematoso y 62% erupción cutánea; 9 de los 53 (17%) presentaban
sistémico. Lunardi ha demostrado que, en pacientes con dolor articular crónico que había persistido durante los
exantema, artritis reumatoide y artritis B19 crónica, el 5 años del seguimiento Por otro lado, Speyer siguió a 54
anti-VP1 IgG reacciona específicamente con la queratina sujetos que tuvieron infección aguda por virus B19; 61%
humana, el colágeno tipo II, el ADN de cadena sencilla presentó artritis y 72% exantema en el periodo agudo; sin
y las cardiolipinas. embargo, ninguno de estos pacientes tuvo artritis crónica
Se ha demostrado que el parvovirus B19 coloniza después de un seguimiento de 5 años.9
varios sitios en el cuerpo humano, incluso la faringe, la
médula ósea, el hígado y la membrana sinovial. Los tipos Síndromes clínicos asociados con
de células infectadas por el virus B19 incluyen eritroblas- la infección por virus B19
tos, megacarioblastos, granulocitos, macrófagos, células Crisis aplásica transitoria. El primer síndrome clínico
dendríticas foliculares, linfocitos T y B, hepatocitos y asociado con la infección por el virus B19 fue la crisis
células del endotelio. El ADN del virus B19 persiste en aplásica transitoria en pacientes con anemia de células fal-
varios sitios como la médula ósea, la membrana sinovial, ciformes y anemia hemolítica crónica. Hoy sabemos que
los testículos y la piel; sin embargo, el mecanismo que el virus B19 causa crisis aplásica transitoria en asociación
facilita esta persistencia no está claro. Existe evidencia con condiciones que se caracterizan por disminución de
[666]
Artritis virales
la vida media del eritrocito. Los pacientes son altamente artritis durante 13 meses. Las articulaciones afectadas en
infecciosos en el momento de la crisis aplásica transitoria estos niños fueron las rodillas (82%) y los tobillos y puños,
y deben ser aislados. en menor porcentaje. Se afectaron las manos y los pies
Eritema infeccioso. El eritema infeccioso, o quinta en 5% de los casos. Diez pacientes tuvieron compromiso
enfermedad, es la principal manifestación de la infec- poliarticular simétrico, semejante a la presentación en
ción por parvovirus B19. Se caracteriza por un periodo adultos, y 12 niños tuvieron compromiso oligoarticular
prodrómico que causa fiebre, coriza, cefalea, náuseas y asimétrico, dos de los cuales tuvieron monoartritis.
diarrea. En los casos clásicos, el exantema ocurre en tres Finalmente, la artritis reumatoide asociada con el an-
etapas. La primera se inicia a los 18 días después de adqui- tígeno HLA-DR4 estuvo presente en 12 de 18 pacientes
rir la infección y se caracteriza por ‘mejillas abofeteadas’ y con infección por virus B19 y estuvo asociada con artritis
erupción con relativa palidez circunferencial. La segunda prolongada, más de un año, posterior a la infección con
ocurre 1 a 4 días después con un exantema eritematoso virus B19. El antígeno HLA-B27, asociado con espondi-
maculopapular sobre el tronco y las extremidades y hacia litis anquilosante, se ha relacionado con la cronicidad
el final de esta etapa existe un aclaramiento central del de la artritis en 3 de 3 sujetos infectados con virus B19,
exantema, lo cual da un aspecto de patrón reticular. La comparado con 1 de 5 con otros tipos de HLA.
tercera es altamente variable en el tiempo, dura de 1 a 3
semanas y se caracteriza por cambios en la intensidad Enfermedades reumáticas y parvovirus B19
del exantema; dichos cambios están relacionados con la Artritis reumatoide. Se sugiere una posible parti-
exposición a la luz solar y a la temperatura ambiental. cipación del virus B19 en la artritis reumatoide, por el
Como el exantema ocurre simultáneamente con la apa- hecho de que la artritis por B19 frecuentemente reúne
rición de anticuerpos específicos IgG, se asume que es el los criterios clínicos de clasificación para artritis reu-
resultado del depósito de complejos inmunes y que, por matoide; puede ser erosiva y no tan infrecuentemente
lo tanto, el paciente ya no es contagioso. presenta factor reumatoide; además, se puede encontrar
Artralgias/artritis. Los síntomas articulares ocurren el ADN del virus B19 en el líquido y el tejido sinovial
en 8%, aproximadamente, de los niños infectados y de las articulaciones afectadas. En un estudio, la artritis
60% de los adultos infectados. Las artralgias o la artritis reumatoide asociada con el antígeno HLA-DR4 estuvo
acompañan o siguen al exantema viral. La artropatía es presente en 12 de 18 pacientes con artropatía asociada
más frecuente en mujeres (59%) que en hombres (30%). con el parvovirus B19.
Muchos adultos tienen artritis sin síntomas precedentes En este momento surge la pregunta de si existen in-
o concurrentes. El patrón típico de compromiso articu- dicios de que la infección por parvovirus B19 está estre-
lar en los adultos es la artritis poliarticular simétrica de chamente asociada con la artritis reumatoide, ya que la
inicio agudo y las articulaciones interfalángicas proxi- artritis por B19 es indistinguible de la artritis reumatoide
males, las metacarpofalángicas y los puños son las más clásica en su asociación con el HLA, la producción de
comúnmente afectadas. La rigidez articular es un síntoma factor reumatoide, la presencia de anticuerpos IgM, la
frecuente y no se ha demostrado la presencia de erosiones demostración del virus en macrófagos y linfocitos T y
óseas o nódulos reumatoides. B en pacientes con artritis reumatoide, el desarrollo de
Gran describió la infección por virus B19 en 7 pacientes artritis reumatoide clásica posterior a la infección por
y la mayoría tuvo oligo o poliartritis; las articulaciones más B19, la reactividad cruzada de la IgG anti-B19 VP1 con el
afectadas en esta población escandinava fueron las inter- colágeno humano tipo II; entonces, si el parvovirus causa
falángicas proximales y las rodillas. Seis de los 7 pacientes artritis reumatoide, ¿por qué la literatura discrepa tanto
eran mujeres, con una duración de la enfermedad de 2 en esta causalidad? Se deben considerar varios factores
semanas a 5 meses en 4 de los casos y artritis persistente para obtener una respuesta satisfactoria; entre ellos es-
en los otros 3; uno desarrolló artritis reumatoide y otro tán: la heterogeneidad propia de la artritis reumatoide,
presentó lupus eritematoso sistémico. las diferencias en el tiempo de muestreo con respecto al
En niños, la artropatía puede ser oligoarticular, asimé- inicio de la artritis en los diferentes estudios, las posi-
trica y afectar principalmente las rodillas. Nocton observó bles diferencias en la respuesta del huésped al virus B19
la asociación de síntomas articulares crónicos en 22 niños de origen étnico, los efectos biológicos desconocidos del
con infección reciente por virus B19. Todos los niños tu- virus o sus proteínas, la posibilidad de agentes infecciosos
vieron eritema infeccioso o evidencia serológica de infec- desencadenantes además del B19 y la falta de estudios
ción reciente y 20 tuvieron artritis franca; los 2 restantes prospectivos en esta área.
sólo presentaron artralgias. La duración de los síntomas Lupus eritematoso sistémico. El lupus eritematoso sis-
articulares fue menor de 6 semanas en 11 niños y de 4 me- témico es una enfermedad inflamatoria, multisistémica,
ses, en 14; sin embargo, 6 niños tuvieron persistencia de la de origen desconocido, que se asocia con la producción
[667]
de autoanticuerpos. Muchas características clínicas y de 10% de los adultos jóvenes son susceptibles; la mayoría
laboratorio de la infección por virus B19 y del lupus erite- no han sido inmunizados.
matoso sistémico se superponen, como fiebre, artralgias, Una preocupación de vital importancia es la infección
citopenias, anemia, hepatitis y anticuerpos antinucleares. en mujeres embarazadas no inmunizadas. El compromiso
Aunque la patogenia es desconocida, parece que el parvo- fetal multisistémico es la característica del síndrome congé-
virus B19 puede precipitar o semejar el lupus eritematoso nito de la rubéola. El contagio antes de la semana 20 de ges-
sistémico en una minoría de casos. tación confiere un riesgo significativo de malformaciones
Detección del virus B19. A pesar de que pueden iden- congénitas y el mayor riesgo se presenta durante el periodo
tificarse viriones intranucleares en los eritroblastos infec- de organogénesis, antes de la semana 12 del embarazo.
tados mediante la microscopía electrónica, la complejidad Patogenia. El contagio se produce principalmente a
de la técnica, el costo y el tiempo que requiere la hacen través de las secreciones de la vía respiratoria y del con-
poco práctica y se usa rara vez. Durante muchos años tacto directo. El virus es transmisible durante los 3 a 5
existió dificultad para cultivar el virus pero actualmente, días anteriores a la aparición del exantema y los 7 días
se esta empleando eritropoyetina y precursores eritroi- posteriores. El virus tiene una fase de latencia de 2 a 3
des de médula ósea, cordón umbilical, sangre periférica semanas antes de la enfermedad clínica.
o hígado fetal. Una respuesta humoral inmune inadecuada a epíto-
pos específicos puede permitir la persistencia del virus en
Tratamiento pacientes con artritis por rubéola. El virus de la rubéola
Por el momento no existe una terapia específica o una puede ser detectado en el líquido sinovial durante la fase
vacuna para la infección por parvovirus B19. Se pueden aguda de la artritis y en linfocitos varios años después de la
utilizar los antiinflamatorios no esteroideos como tra- resolución de los síntomas y signos. El inicio del exantema
tamiento sintomático. Las crisis aplásicas transitorias se y la artritis coinciden con la producción de anticuerpos,
tratan con transfusiones sanguíneas y se ha utilizado in- lo que sugiere una participación de los anticuerpos o de
munoglobulina intravenosa, con éxito, en el tratamiento complejos inmunes en la inducción de la sinovitis.
de la supresión medular y en pacientes inmunocompro- Manifestaciones clínicas. La infección en niños y adul-
metidos con persistencia del virus B19. En su reciente tos puede ser asintomática. El síndrome clásico consiste
trabajo, Lehmann demostró que la inmunoglobulina, en exantema, fiebre, malestar general, coriza y linfade-
a dosis de 400 mg/kg por 5 días, administrada en 2 ci- nopatía prominente en las regiones cervical posterior,
clos, mejora la artropatía crónica en cierto subgrupo de retroauricular y occipital. Los síntomas constituciona-
pacientes.10 les pueden preceder el inicio del exantema en 5 días. El
exantema tiene una duración breve de 2 a 3 días y es
Vi r u s d e l a r u b é o l a una erupción facial morbiliforme antes de diseminarse
y a rtr itis al torso, los brazos y las piernas.
Virología. El virus de la rubéola es un virus ARN de Los síntomas articulares son una complicación de la
cadena sencilla y de polaridad positiva, y está clasificado rubéola adquirida en forma natural y se han encontrado
como el único miembro del género rubivirus de la familia en más de 50% de las mujeres adultas y, con menor fre-
Togaviridae. Los humanos son el huésped conocido del cuencia, en niños y hombres adultos. Los síntomas son
virus de la rubéola. Sólo se ha identificado un serotipo usualmente transitorios y la gravedad es variable; com-
del virus. El virión de la rubéola tiene tres glicoproteínas prenden desde artralgias hasta artritis grave. Después de
en su envoltura, E1, E2 y C. La E1 es inmunodominante la inmunización contra la rubéola, los síntomas articulares
en términos de la respuesta inmune humoral, inducida ocurren menos frecuentemente (8% a 40% de los vacuna-
en contra del virus. El virus es sensible a la luz, al calor dos), son menos graves y duran menos, en comparación
y a un pH extremo. con los que ocurren en la infección natural, aunque existen
Epidemiología. La rubéola, comúnmente llamada sa- diferencias de acuerdo con la cepa utilizada.
rampión alemán o sarampión de los 3 días, ha cambiado La vacuna de la rubéola de virus vivo atenuado puede
dramáticamente en los últimos 30 años, debido exclusiva- desencadenar algunos síntomas posteriores a la inmuni-
mente al uso de la vacuna de virus vivo atenuado. Antes zación, como artralgias, mialgias, artritis y parestesias.
del uso de la vacuna (1969), el virus tenía un ciclo epidé- La cepa HPV77/DK12 es la más artritogénica de todas las
mico de 6 a 9 años. Es una infección que ocurre más fre- utilizadas, causa un compromiso articular semejante al
cuentemente en invierno y a principios de la primavera. de la infección natural, usualmente 2 semanas después
La incidencia de la infección por rubéola ha disminuido de la inoculación, y dura menos de una semana. La cepa
en 99%, comparativamente con la era anterior a la vacuna. utilizada en la vacuna actual, RA27/3, puede afectar las
En la era de la vacuna, los datos actuales sugieren que el articulaciones en el 15% a 20% de los inmunizados.
[668]
Artritis virales
En niños, pueden ocurrir dos síndromes reumatoló- cia se presenta en países de Asia, África y el extremo
gicos, después de la infección natural o la inmunización. oriente. El principal grupo reservorio son los portadores
El primero, conocido como ‘síndrome del brazo’, se ma- crónicos; en algunos países, particularmente del lejano
nifiesta con radiculoneuropatía braquial; los pacientes oriente, 5% a 15% de las personas portan el virus, aunque
presentan dolor en el brazo y la mano, y disestesias del la mayoría permanecen asintomáticos. De los pacientes
lado afectado, que empeoran por la noche. El segundo, con infección por virus de la inmunodeficiencia humana
conocido como ‘síndrome de la posición del receptor’ (VIH), el 10% son portadores crónicos del virus de la
(catcher´s crouch), es una radiculopatía lumbar caracteri- hepatitis B.
zada por dolor en las fosas poplíteas al intentar levantarse, En los Estados Unidos, se estima que 1,5 millones de
por la mañana, que se exacerba con la extensión de las personas están infectadas con el virus de la hepatitis B y
rodillas; el dolor se alivia o disminuye con la ‘posición del que 300.000 casos nuevos ocurren anualmente. Aproxi-
receptor de béisbol’. Ambos síndromes ocurren entre 1 y madamente, 300 de estos individuos mueren con hepatitis
2 meses después de la vacunación. El cuadro inicial puede aguda fulminante y 5% a 10% de los pacientes infectados
durar 2 meses y las recurrencias son de menor duración se convierten en portadores crónicos del virus. Cada año
y pueden ocurrir durante un año y se resuelven sin dejar mueren 4.000 personas de cirrosis asociada con el virus
secuelas permanentes. de la hepatitis B y 1.000 de carcinoma hepatocelular. En
Diagnóstico. El virus de la rubéola se puede cultivar de los Estados Unidos, aproximadamente, el 50% de las in-
tejidos y fluidos corporales. Los anticuerpos antirrubéola fecciones se transmiten por contacto sexual y la presenta-
IgM positivos o la seroconversión de anticuerpos IgG ción del antígeno de superficie, HBsAg, es alta en ciertos
son diagnósticos de rubéola aguda. Los anticuerpos IgM grupos, como homosexuales, pacientes en hemodiálisis
alcanzan su pico máximo a los 8 a 21 días de iniciados los o terapia inmunosupresora, pacientes con síndrome de
síntomas y son indetectables después de 5 semanas. Por Down y drogadictos que usan la vía intravenosa.
lo tanto, los anticuerpos IgM positivos indican infección Patogenia. En el pasado, la hepatitis B se consideraba
reciente, por lo menos, en los 2 meses previos. El diag- la hepatitis postransfusión por excelencia o asociada con
nóstico de infección por rubéola basado en la serología el uso de drogas ilícitas parenterales. Sin embargo, en
de IgG sólo se puede hacer en pacientes con enferme- años recientes ha quedado claro que el modo principal
dad aguda en la convalecencia. Las IgG antirrubéola se de transmisión es a través del contacto personal cercano
incrementan rápidamente en un periodo de 7 a 21 días con líquidos corporales de individuos infectados. El antí-
después del inicio de los síntomas y duran de por vida. geno HBsAg se ha encontrado en el semen, la saliva y las
Un resultado IgG positivo sin títulos, en un paciente asin- secreciones vaginales. Bajo condiciones experimentales,
tomático o en una muestra aislada de suero, sólo indica 0,0001 ml de sangre infectada son capaces de producir
inmunidad adquirida. la infección. La transmisión, por lo tanto, puede darse en
Tratamiento. La terapia continúa siendo preferente- vehículos como agujas hipodérmicas inadecuadamente
mente sintomática; los medicamentos más utilizados son esterilizadas o en instrumentos utilizados para tatuajes
los antiinflamatorios no esteroideos y el acetaminofén. o perforaciones de la piel.
Algunos investigadores han sugerido el uso de gluco- El exantema, parecido al de la enfermedad del suero,
corticoides a dosis bajas para los síntomas articulares y y la artritis pueden preceder el desarrollo de síntomas y
la viremia. de la ictericia, y están relacionados con los complejos in-
munes circulantes y con su depósito en el tejido sinovial,
Vi r u s d e l a h e p a t i t i s los cuales activan la cascada del complemento.
B y a rtr itis Manifestaciones clínicas. El periodo de incubación es
Virología. El virus de la hepatitis B es un virus ADN, de 45 a 120 días. Usualmente hay un periodo prodrómi-
pequeño y encapsulado. Pertenece a la familia Hepadna- co que dura de 10 a 30 días y se caracteriza por fiebre,
viridae, género orthohepadnaviridae. El virión completo mialgias, malestar general, anorexia, náuseas y vómito.
mide 42 nm de diámetro. El genoma viral consiste de Se presenta artritis súbita y grave asociada con los com-
3.200 nucleótidos, lo que lo convierte en el virus más pe- plejos inmunes. Usualmente, el compromiso articular
queño conocido. En el núcleo se encuentran los antígenos es simétrico con compromiso simultáneo de varias ar-
HBcAg y HBeAg y en su envoltura se expresa el antígeno ticulaciones al inicio; sin embargo, la artritis puede ser
HBsAg, que está compuesto de una proteína principal y migratoria o aditiva. Las articulaciones de las manos y las
dos menores, y se encuentra en abundancia en el suero rodillas son las más frecuentemente comprometidas, pero
de pacientes infectados. también se afectan las muñecas, los tobillos, los codos y
Epidemiología. La infección por el virus de la hepa- los hombros. La rigidez matutina es frecuente. Usual-
titis B tiene distribución mundial y su mayor prevalen- mente, la artritis y el exantema desaparecen al inicio de
[669]
la ictericia clínica y aunque la artritis se limita al período sin embargo, en algunos casos no se identifican factores
prodrómico, los pacientes que presentan hepatitis activa de riesgo. La pobreza, la conducta sexual de riesgo, tener
crónica o viremia crónica por el virus de la hepatitis B menos de 12 años de educación escolar y ser divorciado
pueden tener poliartralgias o poliartritis recurrente. La o separado, se consideran condiciones que aumentan el
poliarteritis nodosa está relacionada con la viremia cró- riego de infección. Puede ocurrir transmisión de la madre
nica del virus de la hepatitis B. al feto; pero, es infrecuente y se asocia con coinfección
Diagnóstico. Clínicamente, la presencia de exantema con VIH en la madre. La vía sexual parece ser un medio
y poliartritis debe hacer sospechar una infección por el ineficiente para la transmisión del virus; se desconoce si
virus de la hepatitis B. En el momento de la artritis, los es debido a niveles bajos del virus en los fluidos genitales
niveles sanguíneos de bilirrubina y aminotransferasas o a la falta de células blanco apropiadas. Existe evidencia
están elevados, sin hepatitis aguda; así mismo, se puede de que la coinfección con el VIH aumenta el riesgo de la
detectar el antígeno de superficie. Se puede utilizar la PCR transmisión sexual.
para detectar el ADN viral. La presencia de anticuerpos Del 70% al 80% de los enfermos de hepatitis C aguda
IgM contra el antígeno de la hepatitis B (HBeAg) indica son asintomáticos y anictéricos; en la misma proporción,
infección aguda por el virus de la hepatitis B. los pacientes permanecen crónicamente infectados. Al-
Tratamiento. No existe tratamiento específico para la rededor del 20% de estos pacientes desarrollan cirrosis
hepatitis B aguda. Sin embargo, para la forma crónica se en un periodo de 20 a 40 años y algunos carcinoma he-
utiliza interferón alfa, 5 a 10 millones de unidades, tres patocelular.
veces por semana, durante 4 a 6 meses. La lamivudina El virus de la hepatitis C infecta los linfocitos periféri-
(3Tc), un análogo de la citosina, inhibe la transcriptasa cos, además de los hepatocitos. Por lo tanto, la infección
reversa y la polimerasa ADN, necesarias para la replica- por el virus de la hepatitis C es más que una enfermedad
ción del virus, y tiene cierta actividad en contra del virus hepática. Se han encontrado numerosas manifestacio-
de la hepatitis B, tanto in vitro como en ensayos clínicos nes extrahepáticas asociadas con el virus de la hepatitis
iniciales; la resistencia del virus a este medicamento es C, incluso crioglobulinemia esencial mixta, vasculitis,
un problema serio. porfiria cutánea tardía, liquen plano, glomerulonefritis
membranoproliferativa, tiroiditis autoinmune, síndrome
Vi r u s d e l a h e p a t i t i s seco y diferentes formas de artritis.
C y a rtr itis Patogenia. La replicación viral es extremadamente
Virología. El virus de la hepatitis C es un virus ARN rápida; se estima que más de 3 trillones de partículas del
lineal de cadena sencilla y pertenece a la familia Flaviviri- virión se producen por día, aun en la fase crónica de la
dae. Los virus humanos más cercanamente relacionados infección. Recientemente, se han postulado tres posibles
son el virus de la hepatitis G, el virus de la fiebre amarilla mecanismos de patogenicidad en la artritis asociada con
y el virus del dengue. Tiene una variabilidad genómica el virus de la hepatitis C: 1) invasión viral directa en el
extensa; se han identificado 6 distintos genotipos y múl- tejido sinovial, 2) respuesta autoinmune del tejido sinovial
tiples subtipos con base en su semejanza molecular. En inducida por el virus de la hepatitis C y, 3) el depósito de
México, el genotipo más común es el 1b en más del 60% complejos inmunes y crioglobulinas. Como se ha suge-
de los casos.11 rido en otras patologías, la combinación de estos meca-
Epidemiología. La distribución de la infección por el nismos podría ser la causa del daño tisular.
virus de la hepatitis C es mundial, su seroprevalencia es Existe una gran cantidad de información respecto
variable en diferentes países y afecta al 3% de la pobla- al papel del virus de la hepatitis C en la inducción de
ción mundial; el porcentaje más alto de infecciones se anormalidades autoinmunes. La producción de crioglo-
ha encontrado en Egipto. El uso de la terapia parenteral bulinas está estrictamente relacionada con este virus. En
contra la esquistosomiasis podría contribuir a la preva- pacientes con crioglobulinemia mixta, la prevalencia de
lencia de los anticuerpos contra el virus de la hepatitis C, anticuerpos contra el virus de la hepatitis C varía entre
con porcentajes de 6% a 28% (media de 22%). En Estados 70% y 100%, y las mayores concentraciones de ARN viral
Unidos, 1,8% de la población tiene seropositividad para se encuentran en el crioprecipitado.
el virus de la hepatitis C. En México, la prevalencia entre En 1996, Wener propuso que muchas de las altera-
los donantes es de 0,5% a 1,5%.11 ciones reumáticas asociadas con el virus de la hepatitis
La infección es transmitida esencialmente por vías C podrían ser explicadas como una combinación de dife-
percutáneas, como transfusión sanguínea, agujas com- rentes manifestaciones de la crioglobulinemia mixta. En
partidas entre drogadictos, equipo médico inadecuada- el campo de la artritis, esta hipótesis parece ser aceptable
mente esterilizado, inoculación accidental del personal sólo en los subgrupos de compromiso monoarticular u
médico y otras rutas de exposición a la sangre infectada; oligoarticular, ya que el patrón poliarticular de la artritis
[670]
Artritis virales
reumatoide frecuentemente ocurre sin crioglobulinas en cipales objetivos son controlar la inflamación articular
el suero. y, cuando se requiera, lograr una depuración sostenida
Manifestaciones clínicas. En el 2000, Zuckerman des- del virus.
cribió la expresión clínica de la artritis en pacientes con Los antiinflamatorios no esteroideos, los cursos cor-
infección crónica por el virus de la hepatitis C. Analizó tos a dosis bajas de glucocorticoides y la hidroxicloroqui-
28 pacientes infectados con dicho virus, 20 hombres y 8 na son efectivos en el control de los síntomas articulares.
mujeres; todos presentaban artritis no erosiva y no defor- Otros fármacos modificadores de la enfermedad son in-
mante. En 19 (68%) pacientes el patrón del compromiso necesarios y potencialmente hepatotóxicos, y no deben
fue poliarticular simétrico. En exámenes de laboratorio, ser utilizados. Los antiinflamatorios no esteroideos se
se encontró factor reumatoide en 17 pacientes y crioglo- deben evitar en pacientes con cirrosis con hipertensión
bulinas tipo II en 12, la velocidad de eritrosedimentación portal, por el riesgo de sangrado de las várices esofá-
se elevó en 15 pacientes y hubo niveles bajos de C4 y C3 gicas.
en 11 y 4 pacientes, respectivamente. En conclusión, se sugiere que en pacientes con artritis
Zuckerman12 sugiere que la artritis relacionada con el e infección por el virus de la hepatitis C, el tratamiento
virus de la hepatitis C, generalmente se presenta en uno inicial sea con la terapia combinada de interferón alfa y
de los dos subgrupos siguientes: ribavirina; los medicamentos adicionales tendrán que ser
1) En el primero, con una expresión clínica semejante evaluados en cada caso particular.13
a la artritis reumatoide, se afectan principalmente las
articulaciones pequeñas; el factor reumatoide a menu- A l f av i r us y a r t r i t i s
do está presente, pero la eritrosedimentación se eleva
menos que en la artritis reumatoide clásica. Es común Virus del río Ross
la rigidez matutina y nunca se han encontrado nódulos El virus del río Ross es un Alfavirus transmitido por
reumatoides. un mosquito y es endémico en Australia y Papúa, Nueva
2) En el segundo, menos común, hay compromiso Guinea. Causó una gran epidemia entre 1979 y 1980, al
mono u oligoarticular de las articulaciones grandes y afectar las islas Fiji, Nueva Caledonia, Samoa y las islas
medianas y se presenta un curso intermitente. Esta forma Cook. El virus del río Ross causa la enfermedad arboviral
está más estrictamente relacionada con la presencia de más común en Australia de la cual se informan 5.000
crioglobulinas en el suero. casos nuevos anualmente, aproximadamente.
Diagnóstico. El diagnóstico se sospecha en pacientes Virología. Los virus del género Alfavirus son pequeños
asintomáticos con aminotransferasas elevadas. Se deben y con envoltura. El genoma es una cadena sencilla de
detectar anticuerpos IgG contra la hepatitis C mediante la ARN en sentido positivo. El virus del río Ross pertenece
prueba de ELISA, método útil en el tamizaje; los estudios a la familia Togaviridae, que contiene los géneros Alfa-
recombinantes de inmunoblot (RIBA) son confirmato- virus y Ruvivirus. Los Alfavirus contienen 24 miembros
rios. La segunda generación de RIBA (RIBA-2) detecta registrados y todos son arbovirus.
4 antígenos virales, especialmente los c33c y c22-3 que Respuesta inmune y patogenia. La formación y el de-
están relacionados con infección aguda por el virus de la pósito de complejos inmunes han estado involucrados
hepatitis C. Se puede detectar el ARN del virus mediante en la patogenia de algunas artritis virales. Sin embargo,
la PCR de trascripción reversa (RT-PCR), en ausencia de Fraser no encontró complejos inmunes en el suero o en
serología positiva. el líquido sinovial de pacientes con enfermedad por vi-
Tratamiento. El interferón alfa está aprobado para el rus del río Ross. Los complejos inmunes normalmente
tratamiento de la hepatitis C crónica, con un beneficio consumen el complemento y atraen neutrófilos. Sin em-
transitorio; la dosis es de 3 millones de unidades tres ve- bargo, Fraser encontró niveles normales de C3 y C4 en
ces a la semana por 6 meses, con lo que se obtiene una pacientes con artritis por virus del río Ross. Los derrames
remisión sostenida sólo en 10% a 15% de los pacientes. sinoviales, en pacientes con enfermedad del virus del río
La respuesta es menos satisfactoria en los pacientes por- Ross aguda, contenían principalmente monocitos y ma-
tadores del genotipo 1. La combinación de interferón con crófagos activados. Así, la evidencia directa e indirecta
ribavirina parece mejorar la eficacia, aunque con mayores está en contra de los complejos inmunes como causa de
efectos indeseables. Si la ribavirina está contraindicada las artralgias y la artritis en esta enfermedad. Se ha de-
o no se tolera, se pueden utilizar las nuevas formas de mostrado que los macrófagos pueden permanecer per-
interferón alfa, interferón pegilado, como monoterapia. sistentemente infectados con el virus, lo que sugiere que
Los glucocorticoides no producen beneficio. éste es el mecanismo que participa en la persistencia del
Existe poca experiencia en el tratamiento de la ar- virus. Los anticuerpos no pueden depurar el virus de los
tritis asociada con el virus de la hepatitis C. Los prin- macrófagos infectados.
[671]
La-Linn sugirió que la presencia de artralgias o artritis Epidemiología. El virus Chikungunya se transmite de
crónica podría ser explicada por la incapacidad de algunos sus reservorios, babuinos, monos y, en Senegal, de murcié-
individuos de generar una respuesta citotóxica específica lagos de la especie Scotophilus al humano, por mosquitos de
de linfocitos T en contra del virus. la especie Aedes; sin embargo, otros géneros de mosquitos
Manifestaciones clínicas. El periodo de incubación de pueden ser potenciales vectores; la mayoría de estos vecto-
la mayoría de los arbovirus es de 5 a 15 días. El virus del res son selváticos, con excepción del Aedes aegypti. En Asia,
río Ross se incuba en un periodo de 7 a 9 días; sin em- las epidemias han ocurrido en áreas urbanas en donde el
bargo, su incubación puede ser de sólo 3 días o alcanzar A. aegypti y el A. albopictus son los vectores. En Senegal,
los 20 días. los vectores del virus Chikungunya son los mismos que los
La enfermedad causa un síndrome característico de la fiebre amarilla (A. furcifer y A. taylori).
que comprende síntomas constitucionales, exantema Manifestaciones clínicas. El periodo de incubación es
y manifestaciones reumáticas. La fiebre afecta de una de 2 a 4 días y se puede prolongar a 10-12 días. La viremia
tercera parte hasta la mitad de los pacientes. El exan- ocurre 48 horas después de la picadura del mosquito. El
tema, la fiebre y las artralgias pueden presentarse en cuadro clínico inicial se caracteriza por fiebre y artralgias
forma secuencial y las mialgias ocurren en el 58% de graves. La fiebre alcanza los 40ºC y dura en promedio 3
los casos. La mitad de los pacientes presentan fatiga días, pero puede extenderse hasta una semana. Después
y linfadenopatía y menos frecuentes son la coriza y la del inicio de la fiebre, se presenta enrojecimiento facial
diarrea. El exantema afecta al 50% de los casos, usual- y, posteriormente, un exantema maculopapular que dura
mente dura 10 días y puede ser la única manifestación de 3 a 5 días y se localiza en el torso, las extremidades
de la infección. La erupción cutánea es maculopapular, y, ocasionalmente, la cara y las palmas. Es frecuente el
pero puede ser vesicular o purpúrica. El exantema apa- compromiso conjuntival y pueden presentarse sangrado
rece principalmente en las extremidades y el tronco, y mucocutáneo y petequias. La fase aguda se acompaña de
compromete, además, las palmas, las plantas y la cara. cefalea, faringitis, fotofobia, dolor retroorbitario, dolor
Las manifestaciones articulares son usualmente simé- abdominal, náuseas y vómito.
tricas y agudas al inicio y varian desde dolor leve con Además, se presentan mialgias y dolor en los hombros
poca restricción al movimiento hasta artritis grave. Los y la espalda. El patrón de compromiso es poliarticular
derrames sinoviales son comunes en las articulaciones migratorio; la rigidez y la inflamación afectan las arti-
periféricas. El patrón de compromiso es poliarticular y culaciones pequeñas de las manos, las muñecas, los pies
las articulaciones más afectadas son los tobillos, los de- y los tobillos. Las articulaciones grandes raramente se
dos, las metacarpofalángicas, las muñecas y las rodillas. afectan. Los síntomas en niños son menos graves; en ellos
También, se ha encontrado esplenomegalia, hematuria predominan las náuseas, el vómito y el enrojecimiento
y glomerulonefritis en algunos casos. facial. Los niños se pueden presentar con una fiebre he-
Diagnóstico. El análisis del líquido sinovial presenta morrágica parecida al dengue, faringitis, cefalea, dolor
un recuento leucocitario de 1.500 a 13.800 cel/mm3, con abdominal, diarrea, tos o linfadenopatía.
predominio de monocitos y macrófagos vacuolados. El Diagnóstico. El diagnóstico de la fiebre de Chikungun-
diagnóstico de laboratorio se realiza mediante estudios ya se debe sospechar en cualquier paciente febril residente
de ELISA para IgM o IgG. La IgM o la seroconversión de o viajero que regresa de un área endémica.
la IgG son de importancia en la infección reciente. El líquido sinovial presenta disminución en su visco-
Tratamiento. Condon y Rouse encontraron, en 225 sidad, un mal coágulo de mucina y leucocitos de 2.000-
pacientes, que el 36,4% alivio con los AINE pero la aspi- 5.000 cel/mm3.
rina y el paracetamol fueron los más eficaces. La terapia El virus se puede aislar del suero en los días 2-4 de
física, como la natación, la hidroterapia, la fisioterapia o la enfermedad. Los anticuerpos virus específicos IgM se
el masaje, demostraron un efecto benéfico en el 10,3% de pueden encontrar durante 6 meses o más, lo que resulta
los pacientes; sin embargo, el reposo fue la mejor fuente útil en el diagnóstico en áreas endémicas.
de alivio en el 24,1% de los casos. Tratamiento. La terapia es de soporte y se utilizan
los AINE. El fosfato de cloroquina, a dosis de 250 mg
Virus Chikungunya diarios, se puede emplear cuando no hay respuesta a los
El virus Chikungunya es un miembro del género Al- antiinflamatorios.
favirus de la familia Togaviridae. Fue aislado por primera
vez del suero de un paciente febril durante una epidemia Virus Ońyong-nyong
de dengue que ocurrió en el distrito de Newala, Tanzania, El virus Ońyong-nyong es un alfavirus, transmitido
en 1953. Chikungunya, en el dialecto local, significa ‘lo por picadura de mosquito, que causó una gran epidemia
que se tuerce’. en África Central entre 1959 y 1962.
[672]
Artritis virales
El termino O`nyong-nyong se deriva de un dialecto una duración promedio de 2,5 años después del diagnóstico
proveniente del norte de Uganda, el cual no tiene signi- de la enfermedad de Pogosta. Un grupo pequeño de pacien-
ficado en el sur de Uganda, en donde se conoce como tes pueden permanecer con síntomas por más de 5 años. El
‘Kyikonyogo’ (apenas traducible como “golpear las arti- pronóstico generalmente es bueno, sin dejar secuelas.
culaciones con un palo”). Diagnóstico. Para confirmar el diagnóstico se utili-
Se han identificado dos vectores principales, Anophe- zan la inhibición de la hemoaglutinación y la fijación del
les gambiae y A. funestus, los cuales estuvieron implicados complemento.
en la epidemia ugandesa. No se conoce el reservorio no
humano. Virus Mayaro
Características clínicas. El síndrome clínico se carac- El virus Mayaro es miembro del genero Alfavirus de
teriza por fiebre, exantema y linfadenitis. La fiebre es si- la familia Togaviridae y como la mayoría de los alfavirus,
milar a la que produce el virus Chikungunya. El periodo el virus Mayaro se transmite por picadura de mosquito.
de incubación es de 6 a 8 días, seguido por el inicio súbito La enfermedad por el virus Mayaro es un trastorno febril
de poliartralgias y poliartritis. El exantema típicamente se de inicio agudo que dura de 3 a 5 días y se caracteriza por
inicia a los 4 días, tiende a ser uniforme y dura alrededor cefalea, dolor retroorbitario, artralgias, mialgias, vómito,
de una semana. Es frecuente la linfadenopatía, princi- diarrea y exantema.
palmente de la cadena cervical posterior. Puede persistir El virus Mayaro fue aislado por primera vez en tra-
por varias semanas el dolor articular residual, pero sin bajadores forestales enfermos en Trinidad, en 1954. Pos-
secuelas a largo plazo. teriormente, se aisló en humanos, vertebrados salvajes y
Diagnóstico. Los métodos de laboratorio más utiliza- mosquitos de Colombia, Brasil, Surinam, Guayana, Perú
dos son la inhibición de la hemaglutinación o la fijación y Bolivia. Se han descrito epidemias limitadas en Brasil
del complemento para identificar al virus Ońyong-nyong. y Bolivia. Sin embargo, la mayoría de los casos son espo-
La patogenia de este virus es desconocida. rádicos y ocurren en personas que están en contacto con
Tratamiento. El tratamiento durante la fase aguda es bosques tropicales. El virus Mayaro es transmitido de los
sintomático y lo más útil son los AINE y la terapia física. monos al humano por el mosquito Haemagogus, el cual
El paciente se recupera sin secuelas. se considera el principal vector del virus.
En 1988, ocurrió una epidemia en Belterra, Brasil;
Virus Sindbis los pacientes presentaban inicio súbito de fiebre, cefalea,
La enfermedad de Pogosta es causada por el virus Sin- vértigo, escalofríos y artralgias en las muñecas, los dedos,
dbis. La enfermedad fue descrita por primera vez en 1974, los tobillos y los artejos. Una quinta parte tuvo artritis
en Finlandia, en la provincia del norte de Karelia. Hoy se y se observó, ocasionalmente, linfadenopatía inguinal
sabe que la enfermedad puede ocurrir prácticamente en unilateral. La leucopenia fue un hallazgo común. Después
todo el territorio finlandés. de 2 a 5 días, la fiebre desaparecía y aparecía un exantema
La enfermedad es más frecuente a finales del verano y maculopapular en el tronco y las extremidades, el cual
se caracteriza por producir exantema, artralgias y algunas duraba 3 días. La recuperación fue completa, sin secue-
veces fiebre. Enfermedades similares se han encontrado las, aunque algunos pacientes continuaron con artralgias
en Suecia, (enfermedad de Ockelbo) y en Rusia (fiebre de durante 2 meses.13
Karelian). Los vectores que transmiten el virus Sindbis de
los pájaros al humano son los mosquitos de las especies Virus Barmah Forest
Aedes, Culex y Culiset. El virus Barmah Forest es un alfavirus transmitido
Manifestaciones clínicas. El exantema y las artralgias por picadura de mosquito y está relacionado con el virus
son las características predominantes y una puede prece- del río Ross. El reservorio natural parece ser los canguros.
der a la otra. En algunos casos se presenta fiebre de bajo No existe evidencia de transmisión persona a persona.
grado. Los síntomas constitucionales más frecuentes son El período de incubación es, en promedio, de 7 a 10
cefalea, fatiga, faringitis, parestesias, náuseas y vómito. días y se puede prolongar hasta 21 días. Las manifes-
El exantema macular se inicia en el torso y se disemina taciones clínicas son similares a las de la fiebre del río
hacia los brazos, las piernas, las palmas, las plantas y, Ross aunque muchos pacientes son asintomáticos. Otras
ocasionalmente, la cabeza. manifestaciones son fiebre, escalofríos, cefalea, mialgias
Las artralgias y la artritis afectan articulaciones pequeñas y artralgias. Algunos pacientes presentan artritis, rigidez
de las manos y los pies, las muñecas, los codos, los tobillos matutina y exantema en el tronco o las extremidades, que
y las rodillas. La tendinitis es común y afecta los tendones dura entre 7 y 10 días.
extensores de la mano y el tendón de Aquiles. La artropatía La mayoría de los síntomas y signos desaparecen en
crónica no erosiva se presenta en 50% de los pacientes con 4 a 6 semanas, aunque hay casos con recurrencias por
[673]
más de 3 meses o un año. El pronóstico es excelente, sin Ta b l a 5 6 . 3 . V i r u s a r t r i t o g é n i c o s
secuelas. V i r u s C u a d r o c l í n i c o
No existe terapia específica y es sintomática; los AINE Hantavirus Fiebre hemorrágica, cefalea,
y el reposo son los pilares del tratamiento. insuficiencia renal aguda, poliartritis
Virus de la varicela Artritis mono u oligoarticular
Virus Igbo-ora Virus de la parotiditis Sinovitis de articulaciones grandes y pequeñas
Igbo-ora significa ‘enfermedad que rompe tus alas’. Adenovirus Poliartritis, pleuritis, mialgias, exantema,
El virus Igbo-ora es molecularmente similar al virus faringitis, miocarditis, leucocitosis
Chikungunya y al virus Ońyong-nyong. Los vectores Coxsackie virus Igual que adenovirus
son Anopheles funestus y A. gambiae. Virus Epstein-Barr Poliartralgias y eventualmente
El cuadro clínico se caracteriza por faringitis, fiebre, monoartritis de rodilla
mialgias, exantema y artritis. En 1984, hubo una epide- Citomegalovirus Poliartritis grave en trasplantados de
mia en cuatro villas de la Costa de Marfil. médula ósea
Virus del herpes simple Artritis de rodilla “herpes gladiatorum”
Otros v irus potenci a l m ente Ecovirus 9 Poliartritis, fiebre y mialgias
a rtr itogénicos Virus de la coriomeningitis Poliartritis epidémica en personal
Los virus incluidos en este apartado surgen como po- linfocítica de laboratorio. Cuadro clínico
tencialmente artritogénicos de informes de casos (tabla semejante a la influenza
56.3).
[674]
Artritis virales
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autores en:
tema.
[675]
57
aspectos reum áticos del
sida
Alberto Berman
Alberto J. Spindler
Eleonora Del Valle Lucero
Introducción proporción, por monocitos y macrófagos, tienen una

La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima alta afinidad por la glicoproteína gp 120, antígeno de la
que, aproximadamente, 39,4 millones de personas en todo membrana del VIH. Estas células CD4 positivas juegan
el mundo están infectadas por el virus de la inmunode- un papel crítico en la compleja regulación del sistema in-
ficiencia humana, VIH, e informó que 3,1 millones mu- mune; así, su disminución o disfunción, como se observa
rieron durante el 2004 por causas asociadas con el sida, en la infección por VIH, tiende a producir infecciones
según los datos del boletín epidemiológico de la OMS de oportunistas y procesos malignos.
diciembre de 2004. Los mecanismos patogénicos que determinan el desa-
Desde la descripción inicial por Winchester del sín- rrollo de manifestaciones reumáticas en la infección por
drome de Reiter en pacientes con sida1, se han descrito retrovirus permanecen desconocidos. Diversas teorías se
otros trastornos reumáticos asociados con la infección postulan para explicar los mecanismos fisiopatogénicos
por VIH tales como artritis psoriásica, oligoartritis, pode las manifestaciones músculo-esqueléticas presentes en
liartritis, espondiloartropatías indiferenciadas, miositis, los pacientes infectados por VIH (tabla 57.1).
sindrome semejante al Sjögren, vasculitis, artritis sépti- Efecto directo del virus. La presencia de una enferme-
cas, osteoporosis, lupus eritematoso sistémico y artritis dad articular inflamatoria, que no puede ser clasificada
reumatoide.2-20 como síndrome de Reiter u otra forma de espondiloar-
tropatía, se podría explicar por el efecto directo del virus
Mec a nismos sobre el tejido sinovial. En nuestra investigación de un
etiopatogénicos grupo de pacientes con artritis infectados con VIH, el cul-
El virus de la inmunodeficiencia humana es un re- tivo del líquido y la membrana sinovial fueron negativos,
trovirus ARN que pertenece a la familia Retroviridae pero la observación por técnicas inmunohistoquímicas
(o retrovirus) y a la subfamilia Lentivirinae. Todos los del antígeno p24 del virus hace suponer la presencia del
retrovirus tienen tres genes en común, designados gag, virus VIH.3,21 El líquido y la membrana sinovial tuvie-
pol y env. Los receptores CD4 expresados predominan- ron características inflamatorias con predominio de po-
temente por linfocitos T-helper/inductores y, en menor limorfonucleares. En el espacio subsinovial se observó
[677]
Ta b l a 5 7.1. M e c a n i s m o s e t i o pat o g é n i c o s ticas. Sólo excepcionalmente se encuentran anticuerpos

1. Efecto directo del virus antinucleares en bajos títulos.32 Se han descrito algunos
2. Efecto indirecto del virus casos de nefropatía lúpica con la presencia de anticuerpos
– Papel de las citocinas: ↑ INFγ, TNF-a antinucleares y anti- ADNds.33 Los anticuerpos anticar-
– Factores de crecimiento derivados del VIH diolipinas se encontraron en 50% de los pacientes infec-
3. Mecanismos reactivos tados con VIH, aproximadamente; su presencia podría
– Autoinmunidad: a) Complejos inmunes circulantes (CIC) estar justificada por procesos infecciosos crónicos, de
b) Anticuerpos anticardiolipina (AAC) frecuente observación en estos pacientes.
– Infecciones oportunistas: Infección oportunista: organismos artritogénicos, HLA
a) Organismos artritogénicos B-27. La definición conceptual de artritis reactiva depen-
b) Relación HLA-B27 de solamente de la relación temporal entre una infección
– Antígenos del VIH distante de la articulación comprometida y el desarrollo
subsecuente de artritis. La presencia de inmunodeficien-
cia favorece la colonización de organismos artritogénicos,
la cual predispone a la aparición de artritis y síndrome
incremento de linfocitos CD8 y se encontró, en menor de Reiter.34 Los pacientes infectados con VIH tienen una
cantidad, linfocitos CD4. Estos hallazgos son similares variedad de infecciones bacterianas, virales y parasitarias
a los encontrados en otros tejidos como el parénquima gastrointestinales, con microorganismos como Shige-
glandular salival, el hepático, el pulmonar y el renal.22 lla, Giardia lamblia, Salmonella, Entamoeba histolyti-
A diferencia de nuestra observación, otros autores23 pu- ca, Neisseria gonorrhoeae, herpes simple y Chlamydia
dieron aislar el VIH del líquido sinovial en pacientes con trachomatis. Todos nuestros pacientes tuvieron cultivos
artritis, por lo que se podría especular que una forma no negativos para bacterias, hongos y virus en el líquido y
infecciosa, mutante viral, sea capaz de producir la artri- la membrana sinovial, y presentaron infecciones opor-
tis y que requiera de otro virus para ser recobrado por tunistas antes y después del desarrollo de la artritis.3,35
cocultivo. Las repetidas infecciones oportunistas causadas por la
La miopatía observada en estos pacientes se puede inmunodeficiencia podrían ser el factor desencadenante
explicar por este mecanismo. Se ha demostrado virus para una artritis reactiva y explicaría la alta incidencia
humano linfotrópico de células T tipo 1, HTLV-I, en el de síndrome de Reiter en pacientes con VIH.
músculo de pacientes con polimiositis, infectados con La prevalencia del HLA-B27 en pacientes con sín-
ambos virus, VIH y HTLV-I.24 Dalakas25 encontró que drome de Reiter en su forma idiopática es similar a la
el 50% de los monos infectados con el virus de inmuno- encontrada en los casos asociados con la infección por
deficiencia del simio desarrollan polimiositis y el virus VIH. Sin embargo, se ha observado síndrome de Reiter
se aísla del tejido muscular afectado. en pacientes negros de África, VIH positivos, en quienes
Efecto indirecto del virus. Se observa un incremen- no existe asociación con el HLA-B27.36-39
to en la producción de citocinas, tales como IL-1, factor Antígenos del VIH. Diversos antígenos, incluso p24,
de necrosis tumoral (TNF), interferón alfa e interferón gp-41 y gp-120, han sido demostrados en varios tejidos
gamma, en modelos animales y humanos de infección de pacientes infectados con VIH, por técnicas de inmu-
por retrovirus.26-28 El interferón gamma incrementa la nohistoquímica y microscopía electrónica. Nosotros
expresión de los antígenos clase II del complejo mayor de demostramos el antígeno p24 del VIH en la membrana
histocompatibilidad (CMH) en las células de Langerhans sinovial de pacientes con artritis.21 Los antígenos p24,
de la epidermis, el tejido sinovial y el tejido muscular. gp-41 y gp-120 se han observado en células CD4 positi-
Los cambios observados en la expresión de los antígenos vas, macrófagos y células musculares comprometidas de
clase II del CMH en la infección retroviral se parecen a pacientes con miositis asociada con VIH.30,40-43 Todos
los que se observan en las alteraciones idiopáticas del estos tejidos tienen células inmunes efectoras capaces de
tejido conectivo. 21,29,30 Los queratinocitos activados y reaccionar ante un estímulo antigénico. Una reacción
las células de Langerhans expresan antígenos HLA-DR inmune y un eventual daño tisular pueden resultar de
que pueden jugar un papel patogénico en la psoriasis y una estimulación de estas células por los antígenos del
la artritis psoriásica. VIH. También, la inflamación tisular es inducida por las
Mecanismos reactivos. Autoinmunidad: complejos citocinas en respuesta a antígenos virales de superficie en
inmunes circulantes y anticuerpos anticardiolipina. En modelos animales.44-46
general, no se encuentran anticuerpos antinucleares Es probable que la compleja interacción entre el agente
(AAN) o antígenos citoplasmáticos3,31 en pacientes con etiológico (retrovirus), los factores ambientales (infec-
infección por VIH asociada con manifestaciones reumá- ciones oportunistas y otros organismos infecciosos), los
[678]
Aspectos reumáticos del sida
factores genéticos (HLA-B27) y una respuesta inmune articulaciones se encuentran comprometidas. Nosotros
(humoral y mediada por células) participe en la patogenia describimos el “síndrome articular doloroso”3, caracte-
de los trastornos reumáticos relacionados con el VIH. rizado por dolor intenso e incapacitante, de 2 a 24 horas
de duración, que por la ausencia de respuesta a los antiin-
Consider aciones flamatorios no esteroideos, requiere el uso de narcóticos
epidem iológic a s para contrarrestarlo. Estos pacientes no presentan evi-
Diversos estudios han demostrado una mayor fre- dencias de procesos inflamatorios locales y los resultados
cuencia de artritis, miositis y vasculitis en poblaciones de los estudios, como resonancia magnética, tomografía
infectadas con VIH comparadas con las no infecta- computarizada, gammagrafía ósea, electromiografía y
das.3,19,47,48 La prevalencia de manifestaciones muscu- biopsia muscular son normales. Este síndrome se observa
loesqueléticas ha sido informada por diferentes autores. en el 10% de los pacientes, aproximadamente, y en nuestra
En nuestro estudio prospectivo3 de 101 pacientes infec- experiencia ocurre en estadios tardíos de la enfermedad
tados con VIH encontramos que el síndrome de Reiter como síntoma de mal pronóstico.
estuvo presente en 9,9%; la artritis psoriásica, en 1,9%; Otros síndromes dolorosos que se han descritos en
la artritis asociada con VIH, en 11,9%, y la polimiositis pacientes infectados con VIH56,57, son dolores óseos y
y la vasculitis, en 2,8%. La manifestación reumática más artralgias de grandes articulaciones acompañadas de
común fue la artralgia. Al comparar dos poblaciones49 sinovitis leve.
con factores de riesgo similares (homosexuales activos y Artritis reactiva-síndrome de Reiter. El síndrome de
adictos a drogas por vía endovenosa) pero una de ellas Reiter fue la primera manifestación reumática reconocida
infectada con el virus VIH, observamos que la frecuencia en asociación con la infección por VIH. Winchester1 des-
y el espectro de las manifestaciones reumáticas fue sig- cribió 9 pacientes con este síndrome y sida y posteriores
nificativamente superior en el grupo VIH positivo. Estos comunicaciones confirmaron esta asociación, vinculada
hallazgos fueron confirmados por otros autores.50,51 preferentemente a homosexualidad y a adicción a drogas
Calabrese52 en un estudio longitudinal de 300 pacien- por vía endovenosa. Las manifestaciones clínicas pueden
tes infectados con VIH, con un tiempo de seguimiento preceder, ocurrir concomitantemente o, más frecuente-
de 3 años, encontró síndrome de Reiter en 3,3%, miosi- mente, seguir al estado de inmunodeficiencia.
tis en 5%, síndrome de infiltración linfocitaria difusa y
vasculitis en 1%. Worawit53, de 95 pacientes infectados
con VIH y manifestaciones reumáticas, describió artritis Tabla 5 7. 2 . VIH y m a n i f e s tac i o n e s r e u m át i c a s
asociada en 36, artritis séptica en 28, artritis psoriásica • Articular
en 9, síndrome de Reiter en 8, miositis infecciosa en 3, – Artralgias
síndrome articular doloroso en 2 y artritis por cristales – Síndrome articular doloroso
de pirofosfato de calcio en 1 caso. • Artritis reactiva
Solinger y Hess54 encontraron una prevalencia menor – Síndrome de Reiter
del 1% de síndrome de Reiter y artritis psoriásica, y des- – Artritis psoriásica
cribieron 3 pacientes con polimialgia reumática/arteritis – Espondiloartropatía indiferenciada
temporal. – Artritis VIH
Marquez describió una alta frecuencia de manifesta- • Muscular
ciones reumáticas en pacientes en terapia antirretroviral – Mialgias
sumamente activa, pero con un espectro de manifestacio- – Polimiositis-dermatomiositis
nes clínicas diferentes con prevalencia de complicaciones – Miopatía
infecciosas y malignas.55 • Vasculitis necrotizante
• Artritis séptica
M a n if e s t a c i o n e s c l í n i c a s • Otras enfermedades del tejido conectivo
El espectro clínico de las manifestaciones reumáticas – Artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico
asociadas con la infección por VIH varía desde artralgias • Síndrome de infiltración linfocitaria difusa
hasta artritis reactivas o a condiciones más graves, como • Misceláneas
vasculitis necrosante (tabla 57.2). – Fibromialgia, necrosis ósea avascular, síndrome SAPHO,
Artralgias. Las artralgias se observan frecuente- osteoartropatía hipertrófica, Dupuytren, bursitis, osteoporosis
mente durante el curso de diversos tipos de infección • Relacionado con terapéutica antirretroviral
viral aguda. Un tercio de los pacientes infectados por – Inhibidores de proteasas: indinavir, terapia antirretroviral muy activa
VIH las presentan y el dolor es de moderada intensidad,
frecuentemente intermitente, y usualmente dos o más
[679]
Los síntomas usuales son oligoartritis de grandes nicas de artritis reumatoide u otra enfermedad del tejido
articulaciones, frecuentemente las rodillas, y otras ma- conectivo. El compromiso articular en 10 (47%) fue de
nifestaciones extraarticulares como balanitis circinada tipo oligoarticular, en 8 (38%), monoarticular, en 2 (9%),
(figura 57.1), queratodermia blenorrágica, úlceras orales o poliarticular asimétrico y en 1 (4%), poliarticular simé-
uveítis y con frecuencia entesopatía. El HLA-B27 es posi- trico; estos tres últimos pacientes fueron serológicamente
tivo en el 63% a 75% de los pacientes investigados. Puede negativos para el factor reumatoide. El promedio de la
haber evidencias clínicas y radiológicas de compromiso duración de la artritis fue de 2 semanas (1 a 24). La artritis
de las articulaciones sacroilíacas (figura 57.2). Se puede del VIH se comporta clínica y fisiopatológicamente como
observar artritis reactiva en individuos VIH positivos una artritis viral, ya que es de comienzo agudo, presen-
asintomáticos y también en aquellos con grave estado de tación oligoarticular o poliarticular simétrica, evolución
inmunodeficiencia secundaria a la infección. El curso autolimitada de pocas semanas de duración y sin daño
clínico es variable; en nuestra experiencia puede variar radiológico.
desde un proceso con síntomas autolimitados hasta una Artritis psoriásica. La psoriasis y la artritis asociada
entidad rápidamente progresiva y deformante, refractaria tienen una mayor prevalencia en individuos infectados
a la medicación antiinflamatoria convencional. con el VIH, y varía entre el 1% y el 20%; se pueden pre-
Artropatía asociada con VIH. Rynes5 fue el primero sentar como dermatitis seborreica, vulgar, pustular o
en reconocer la coexistencia de infección por VIH y un eritrodermia exfoliativa. La aparición de psoriasis y de
cuadro particular de artropatía seronegativa; describió artritis psoriásica puede preceder, ocurrir simultánea-
8 pacientes con infección por VIH y artritis y el factor mente o ser posterior a las manifestaciones clínicas de
reumatoide, los anticuerpos antinucleares fueron nega- inmunodeficiencia. El patrón de compromiso articular
tivos. generalmente es poliarticular y asimétrico, usualmente
En nuestra evaluación prospectiva35 de 270 pacientes en las articulaciones distales de los dedos de las manos
con infección por VIH, 21 pacientes (7,8%) presentaron y los pies, y, con menor frecuencia, en las articulaciones
artritis no asociadas con el HLA-B27, síndrome de Reiter sacroilíacas y la columna vertebral. El curso clínico puede
o psoriasis y tampoco hubo evidencias serológicas o clí- variar, especialmente por el uso de agentes antirretrovi-
F i g ura 57.1. Artritis reactiva: balanitis circinada. Fi g u r a 5 7 . 2 . Artritis reactiva: sacroiliítis unilateral izquierda.
[680]
rales, en particular zidovudine (AZT), ya que se ha ob- ca; todas éstas producidas por infiltración linfocitaria. Es-
servado un efecto beneficioso, no sólo en el compromiso tos pacientes tienen mayor riesgo de desarrollar linfomas
dérmico sino también en el articular. Algunos pacientes de células B de las glándulas salivales. La predisposición a
tienen una evolución tórpida, rápidamente progresiva, desarrollar el síndrome de infiltración linfocitaria difusa
destructiva, con graves erosiones y deformaciones arti- está asociada con los antígenos de histocompatibilidad
culares.2,54,58-61 HLA-DR5 alelo DRB1.1102 y HLA-DR6 alelo DRB1.1301.
Espondiloartropatía indiferenciada. Se ha recono- Los autoanticuerpos, como el factor reumatoide, los an-
cido la asociación de infección por VIH con la espon- ticuerpos antinucleares, el anti-Ro y el anti-La, están
diloartropatía indiferenciada y se ha demostrado una presentes en menos del 20% de los casos. En la biopsia
prevalencia entre el 2,2% y el 11,1%. 35,48,49,62 Las mani- de glándulas salivales es característico el infiltrado infla-
festaciones más comunes son entesitis, oligoartritis, dac- matorio, predominantemente de linfocitos CD8.
tilitis, onicolisis, conjuntivitis, sacroiliítis y espondilitis. Vasculitis. Los síndromes vasculíticos descritos en
Están ausentes los anticuerpos antinucleares, el factor asociación con la infección por VIH son vasculitis indi-
reumatoide y el HLA-B27. ferenciada, poliarteritis nodosa, púrpura de Schönlein-
Compromiso muscular. El compromiso muscular Henoch, por hipersensibilidad inducida por fármacos,
puede expresarse de diferentes formas y estar presente angeítis del sistema nervioso central, neuropatía perifé-
en cualquier estadio de la enfermedad. Las mialgias son rica, enfermedad de Takayasu (figura 57.3), mononeuri-
la manifestación más frecuente; pueden ser generalizadas tis múltiple y vasculitis eosinofílica como arteritis de la
o localizadas, generalmente son transitorias y responden temporal.19,72,73
bien a los antiinflamatorios no esteroideos. La asocia- Artritis séptica. Las infecciones oportunistas sisté-
ción de polimiositis y dermatomiositis.3,41,63,64 ha sido micas son frecuentes durante el curso de la infección por
bien establecida y se comporta de manera similar a la de VIH y muchos de los microorganismos responsables son
origen idiopático, con pérdida de la fuerza muscular de capaces de producir infección articular. Esta complica-
predominio proximal y alteraciones características en ción es de frecuente observación en pacientes adictos a
la elevación de enzimas musculares y la electromiogra- drogas por vía endovenosa y en hemofílicos. Los gér-
fía. La biopsia de músculo muestra diversos grados de menes más frecuentemente descritos son Staphylococcus
necrosis inflamatoria, fibrosis e infiltración de células aureus, Streptococcus pneumoniae, Salmonella, Mycobac-
mononucleares compuestas por linfocitos CD4, CD8 y terium tuberculosis, Mycobacterium kansassi y Candida
linfocitos B. Además, la polimiositis se ha asociado con la albicans.74-81 La posibilidad de infección localizada debe
terapia con zidovudine (AZT), y responde rápidamente a ser considerada en los pacientes infectados con VIH, ya
la suspensión del fármaco65-67; el diagnóstico diferencial que el tratamiento específico puede prevenir el daño grave
lo hace la biopsia muscular que presenta características de la articulación comprometida.
histológicas particulares, como la presencia de ragged red Lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide.
fibers con inclusiones paracristalinas. La infección por VIH es un trastorno sistémico con múl-
La pérdida de la fuerza muscular también está asociada tiples manifestaciones clínicas que pueden aparentar tras-
con atrofia muscular de etiología multifactorial (neuroló- tornos crónicos, incluyendo lupus eritematoso sistémico
gica, nutricional), terapia antirretroviral y diversos agentes (figura 57.4) y artritis reumatoide. Los síntomas clínicos
infecciosos.68 También se han descrito miositis supuradas pueden ser similares y los resultados falsos positivos para
por Mycobacterium avium y Staphylococcus aureus.69 anticuerpos contra el VIH complican aún más el diagnós-
Síndrome de infiltración linfocitaria difusa. El sín- tico en pacientes con lupus eritematoso sistémico.82,83
drome de infiltración linfocitaria difusa se caracteriza El curso clínico de los pacientes con lupus eritematoso
por agrandamiento bilateral de las glándulas parótidas, sistémico y artritis reumatoide difiere según las publica-
xerostomía y xeroftalmía70, 71, con una prevalencia del 3% ciones, ya que algunos investigadores demuestran que al
en los pacientes infectados con VIH. La mayoría de los disminuir el número de linfocitos CD4 por la infección
pacientes tienen síntomas constitucionales que incluyen por VIH se mejora la actividad lúpica pero reaparece al
fiebre, linfadenopatía y pérdida de peso. Este síndrome tratar los pacientes con AZT.16,84,85 Por el contrario, en
se distingue del síndrome de Sjögren porque es más fre- un trabajo de Kudva33 se describe un paciente infectado
cuente en hombres, no se acompaña de artritis, son más con VIH y nefropatía lúpica y se realiza un resumen de
frecuentes las manifestaciones extraglandulares, como los casos descritos, demostrando que el estado de inmu-
neumonitis intersticial, cuadros gastrointestinales, nefritis nodeficiencia no altera el curso y la aparición del lupus
intersticial sin compromiso glomerular que puede llevar eritematoso sistémico.
a la insuficiencia renal, y manifestaciones neurológicas, Otras publicaciones han demostrado la coexistencia
como meningitis y neuropatía sensitivo-motora asimétri- de infección por VIH y poliartritis erosiva, distal, simétri-
[681]
artropatias asociadas a infecciones
ca, acompañada por la presencia de factor reumatoide86,87 gammaglobulinemia policlonal es el hallazgo más
Estas observaciones son de extraordinaria importancia ya frecuente, con niveles similares a los encontrados en
que pueden proveer nuevas expectativas para entender la el lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades
patogenia e instaurar una terapéutica adecuada. del tejido conectivo. En algunos casos se ha observa-
Misceláneas. Se han descrito otros trastornos reumáti- do hipogammaglobulinemia o agammaglobulinemia.
cos, tales como fibromialgia, osteoartropatía hipertrófica, También se pueden encontrar, en algunos pacientes, ni-
reumatismo de partes blandas, osteonecrosis, fenómeno veles reducidos de complemento y bajos títulos de factor
de Raynaud, glomerulonefritis por complejos inmunes, reumatoide y anticuerpos antinucleares; también puede
síndrome del tunel del carpo, síndrome de Sweet, sín- haber complejos inmunes circulantes, especialmente
drome SAPHO y osteoporosis.15,61,88-93 Recientemente, a IgA, en el 50% a 70% de los casos. Los anticuerpos
observamos en una niña de 1 año y medio de edad el antifosfolípido y el anticoagulante lúpico se encuen-
síndrome antifosfolípido como una forma de presenta- tran en la mitad de los casos, aproximadamente pero
ción de la infección por VIH (figura 57.5).94 los pacientes no presentan cuadros compatibles con el
síndrome antifosfolípido.97,98
Complicaciones reumatológicas asociadas El líquido sinovial es de color amarillo claro, con dis-
con la terapia antirretroviral minución de la viscosidad, moderada elevación de las pro-
Los fármacos utilizados en el tratamiento de la in- teínas y niveles normales de glucosa; característicamente
fección por VIH, como los inhibidores de las proteasas se trata de un líquido tipo inflamatorio con un número
(indinavir y otros) y sus combinaciones como la terapia total de leucocitos que varía entre 2.000 y 14.500, con pre-
antirretroviral sumamente activa, producen una serie de dominio de los polimorfonucleares. En la membrana si-
alteraciones metabólicas como dislipidemias (aumento novial se encuentra inflamación inespecífica acompañada
de colesterol y triglicéridos), hiperglucemia, lipodistro- de incremento en la vascularidad del espacio subsinovial
fia, hiperamilasemia, aterosclerosis e hipotiroidismo. Se y presencia del antígeno p24 del VIH en los sinoviocitos
describen como manifestaciones posiblemente asociadas en las células mononucleares del tejido subsinovial de-
con osteonecrosis, osteopenia, osteoporosis, disfunción mostrado por técnicas inmunohistoquímicas.3,21
mandibular, hombro congelado, enfermedad de Dupu-
ytren, tendinitis y artralgias.95,96 tr ata miento
En general, la mayoría de las manifestaciones reumá-
L a bor ator io ticas son autolimitadas y responden favorablemente a los
Diversas anormalidades de laboratorio están pre- antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Las inyecciones
sentes en los pacientes infectados con VIH. La hiper- locales de glucocorticoides se utilizan y son de gran ayuda
F i g ura 57.3. Paciente de 11 años de edad con diagnóstico de VIH en Fi g u r a 5 7 . 4 . Paciente de 8 años de edad con cuadro clínico
estadio sida que presentó cuadro clínico y hallazgos arteriográficos semejante a lupus; exantema malar.
de arteritis de Takayasu difusa; lesiones en riñon izquierdo.
[682]
en los pacientes con artritis grave y persistente, que no En las complicaciones vasculíticas, que comprome-
responden a los AINE.3,5 ten sobre todo el pulmón, el riñón y el sistema nervioso
En pacientes con síndrome de Reiter y artritis psoriá- central, se requieren glucocorticoides y otros agentes in-
sica, con mala evolución, se puede utilizar la terapia com- munosupresores. Puede combinarse el tratamiento con
binada de sulfazalacina (1 a 3 g diarios) y metotrexate fármacos antirretrovirales y terapia profiláctica, sobre
(12,5 a 25 mg semanales). También se ha utilizado la todo para herpes zoster y neumonía por Pneumocystis
hidroxicloroquina en dosis iniciales de 600 mg al día y carinii.
de mantenimiento, de 6,5 mg/kg diarios, con lo que se En nuestra experiencia61, el uso de medicamentos an-
aprecia no sólo un efecto antiinflamatorio, sino también tirretrovirales, como zidovudine (AZT), didanosine (ddI)
antiviral y con elevación del número de linfocitos CD4.99 y salcitabine (ddc), solas o en combinación, no altera la
En algunos pacientes se han obtenido resultados positivos frecuencia ni el espectro de las manifestaciones reumáti-
con bajas dosis de ciclosporina A (1 a 2 mg/kg)100 y con cas durante el curso de la infección por VIH; sin embargo,
auranofin, con disminución de los niveles de CD4. en nuestra reciente observación5 de pacientes tratados
Los pacientes con polimiositis y vasculitis responden con terapia antirretroviral sumamente activa, no se mo-
favorablemente a los glucocorticoides por vía oral, en do- dificó la frecuencia de las manifestaciones reumáticas,
sis de 40 mg diarios, y en algunos casos, se puede asociar pero sí el espectro de las mismas. Se ha demostrado un
el metotrexate. La terapia con AZT se debe iniciar o con- efecto favorable del AZT en las manifestaciones dérmicas
tinuar, ya que parece ser beneficiosa en la disminución y articulares de la psoriasis.
de los síntomas miopáticos. La curación de la infección por VIH y sus complica-
En el síndrome de infiltración linfocitaria difusa es ciones no es inminente, si bien la expectativa y la cali-
efectivo el AZT, sobre todo en la disminución del agran- dad de vida ha aumentado, el manejo de la enfermedad
damiento glandular y el dolor facial. En la infiltración se debe enfocar en la prevención y rehabilitación de los
linfocítica visceral y progresiva se utiliza la prednisona, pacientes, con un equipo interdisciplinario compuesto
40 a 60 mg diarios por un período de 8 a 12 semanas, en por médicos, enfermeras, trabajadores sociales, terapistas
combinación con agentes antirretrovirales. físicos y ocupacionales.
F igura 57.5. Paciente de 1 año y medio de edad que presentó

isquemia de los dedos del pie secundaria a síndrome antifosfolípido
como primera manifestación de su infección por VIH.
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O C T AVA S E C C I Ó N
Osteoartr itis
[687]
L a osteoartritis es la causa principal de discapacidad en los países desarrollados y ocasiona
un enorme gasto en los servicios de salud y un gran impacto en la calidad de vida de los
individuos. En los últimos años, el avance en el conocimiento sobre esta patología ha permitido
considerarla como un trastorno de toda la articulación y no un proceso del envejecimiento
articular.
Sin duda, la prevalencia de la osteoartritis seguirá aumentando conforme la población
envejezca. De igual manera, la investigación proporciona cada vez mayor información sobre la
etiología, la patogénesis, el tratamiento y la progresión de la enfermedad. En este capítulo, los
autores ofrecen una actualización en todos estos aspectos, a pesar de algunos limitantes como
son: pobre correlación entre los síntomas y los hallazgos radiográficos, dificultad en identificar
una enfermedad temprana, variaciones individuales en la progresión de la enfermedad,
problemas en obtener tejido durante el curso de la enfermedad para su estudio y limitados
métodos radiográficos para evaluar con exactitud el espacio articular.
Es importante señalar que el aumento de la masa muscular en las extremidades inferiores
protege al individuo contra la pérdida del cartílago articular, lo cual se ha hecho evidente
mediante el uso de la resonancia magnética. Aunque el inicio de la osteoartritis no se ha definido
claramente, los cambios bioquímicos, metabólicos y estructurales se han identificado. De tal
modo que este trastorno afecta toda la articulación, incluso la membrana sinovial, la cápsula
articular, el cartílago, los ligamentos, el hueso subcondral y los músculos periarticulares. En esa
línea, el papel que juega la inflamación se ha confirmado mediante la participación de citocinas,
enzimas proteolíticas, células inflamatorias, prostaglandinas y óxido nitroso.
La osteoartritis puede clasificarse en primaria o secundaria, según se identifique algún
factor o causa evidente. El American College of Rheumatology (ACR) ha elaborado criterios de
clasificación en relación con la afección de rodilla, cadera y manos, los cuales son muy útiles en
estudios de investigación. Actualmente, se utilizan diferentes métodos para evaluar el impacto
de la enfermedad sobre el paciente, lo que ha permitido realizar mejores estudios, sobre todo al
evaluar nuevos medicamentos.
De igual manera, se han desarrollado diferentes algoritmos en el manejo de la osteoartritis.
Los tratamientos consisten en una terapia no farmacológica y otra que utiliza medicamentos,
ya sea tópicos, orales o intraarticulares. Entre los fármacos tópicos contamos con una
variedad de antiinflamatorios no esteroideos y la capsaicina. Los medicamentos con efecto
sistémico incluyen el paracetamol, los antiinflamatorios no esteroideos tradicionales, los
nuevos inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (coxibs), el tramadol y los analgésicos narcóticos.
Aunque algunos coxibs han sido retirados del mercado, siguen siendo muy utilizados. Los
glucocorticoides intraarticulares y los derivados del ácido hialurónico se aplican con frecuencia
y ofrecen otra alternativa en aquellos pacientes refractarios al tratamiento oral o tópico. No
obstante, estos medicamentos sólo modifican los síntomas, sin ningún efecto en la estructura de
la articulación.
Existe un grupo de fármacos, aún en investigación, con el potencial de modificar la
progresión de la enfermedad, los cuales en un tiempo fueron llamados “condroprotectores”.
[689]
Entre éstos contamos con las tetraciclinas, los inhibidores de la colagenasa del cartílago
articular, los inhibidores de las metaloproteinasas, la glucosamina, el condroitín sulfato, la
diacereína, los factores de crecimiento y algunos otros.
Recientemente, con base en los nuevos conceptos sobre la inflamación, se ha encontrado
que la pioglitazona, una tiazolidinediona utilizada en el manejo de la diabetes, puede ser
beneficiosa al inhibir varios procesos en la cascada inflamatoria. La demostración de que varios
compuestos inducen la proliferación del peroxisoma hepático ha permitido el descubrimiento
de diferentes receptores intracelulares, conocidos como PPAR (peroxisome proliferator-activated
receptors). Uno de estos receptores, el PPAR gamma, es expresado en los condrocitos, cuyos
agonistas pueden inhibir algunos pasos en el mecanismo de la inflamación. En este grupo se
consideran algunos antiinflamatorios y las tiazolidinedionas. Igualmente, el alendronato está
siendo investigado en estudios experimentales, en los cuales se ha demostrado que, al inhibir
la resorción ósea, previene la remodelación del hueso subcondral, la degradación del cartílago
articular y la formación de osteofitos.
Finalmente, si el tratamiento médico falla, el paciente requiere un manejo quirúrgico, y
el reemplazo articular total es el de mayor complejidad. Entre los factores de importancia, la
experiencia del cirujano y el volumen de pacientes intervenidos en el centro médico pueden ser
indicadores de la falla de este tipo de procedimiento.
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58
epidemiología y
etiopatogenia
Cristina Drenkard
Ingrid Strusberg
Introducción La prevalencia de osteoartritis sintomática en indi-

La osteoartritis es la enfermedad articular más fre- viduos españoles mayores de 20 años fue de 10% en las
cuentemente observada en la población adulta de cual- rodillas y de 6% en las manos.4 Un estudio de osteoartritis
quier región del mundo y representa una de las principales radiológica en pacientes judíos (edad media de 79 años)
causas de incapacidad física en las personas mayores de de una institución geriátrica5, describe una prevalencia de
65 años. Si bien las causas de la osteoartritis aún no se osteoartritis de manos del 83%, mientras que en pacientes
conocen completamente, ya se han reconocido diversos ambulatorios (edad media de 73 años) de Framingham,
factores de riesgo y complejos procesos patogénicos im- Estados Unidos, la prevalencia radiológica de osteoartri-
plicados en su desarrollo. Se considera que la osteoartritis tis de rodillas fue del 33%.6 Un estudio más reciente en
se desencadena debido a diversos procesos mecánicos y Framingham evaluó 1.041 sujetos de 71 a 100 años, de
metabólicos, con participación activa de los diferentes los cuales, 36% eran hombres, y encontró que 26% de las
componentes de la articulación. Éstos conducen a un des- mujeres y 13% de los hombres presentaba osteoartritis
equilibrio entre los procesos de degradación y reparación sintomática de manos, con frecuentes problemas en la
del cartílago y el hueso subcondral, y producen una alte- función articular.7
ración permanente de la función articular. Un análisis sobre la prevalencia de las enfermedades
reumáticas sintomáticas, realizado en la población adul-
Epidem iologí a ta de la ciudad de México, demostró que la prevalencia
puntual de la osteoartritis era del 2,3%.8
Prevalencia
Si bien existe consenso sobre la alta prevalencia de la Incidencia
osteoartritis en las comunidades estudiadas, las cifras va- Los estudios de incidencia son escasos debido a la
rían según la localización geográfica, los distintos grupos dificultad en establecer el inicio de la enfermedad, cuyo
étnicos, el sexo, la edad de las poblaciones estudiadas y curso puede ser asintomático durante muchos años. En
la articulación afectada. un estudio realizado en caucásicos de Massachusetts, Es-
Un estudio clásico realizado en Holanda con 6.585 tados Unidos, la incidencia de osteoartritis sintomática y
habitantes seleccionados al azar mostró que 75% de las radiológica de la mano fue de 100 por 100.000 personas
mujeres de 60 a 70 años tenía osteoartritis de las arti- al año; de la cadera, de 88 por 100.000 personas al año, y
culaciones interfalángicas distales y que de 10% a 20% de la rodilla, de 240 por 100.000 personas al año. La inci-
de las personas menores de 40 años presentaba cambios dencia de osteoartritis en las 3 localizaciones aumentaba
radiológicos importantes en manos o en pies.1 Las cifras con la edad y, luego de los 50 años, para cada articulación
informadas en Estados Unidos son similares, con una era mayor en mujeres que en hombres.9
prevalencia de osteoartritis radiológica superior al 70% Las tasas de incidencia de osteoartritis sintomática
en personas de 55 a 74 años, mientras que entre adultos de cadera o rodilla encontradas en Rochester, Estados
mayores de 30 años, el 6% sufre de osteoartritis sintomá- Unidos, fueron de 205 nuevos pacientes por 100.000 per-
tica de rodilla y entre 1% y 4%, de cadera.2,3 sonas al año y de 225 nuevas articulaciones afectadas por
[691]
osteoartritis
100.000 personas al año.10 En la cohorte de Framingham, de cada kg/m2 de masa corporal disminuye el riesgo en
Estados Unidos, se encontró que entre mujeres mayores alrededor del 15%.18 La progresión de la enfermedad en
de 70 años la incidencia de osteoartritis sintomática de términos de dolor y de cambios radiológicos también
rodilla era de 1% por año y la de osteoartritis radiológica puede verse afectada por el sobrepeso.3
de 2% por año11, mientras que en una cohorte de Chin- Factores genéticos. Debido a que aún se desconoce
gford, Inglaterra, la incidencia de osteoartritis radiológi- su mecanismo de transmisión, la osteoartritis se con-
ca de rodillas en mujeres de edad media (54,1 años) fue sidera una patología de herencia compleja. Los factores
de 3% por año.12 Estos estudios sugieren que habría una genéticos no sólo gobernarían la producción inicial de
edad límite superior a partir de la cual la incidencia de los componentes de la articulación, sino también todos
osteoartritis disminuiría. los eventos que regulan el mantenimiento de los mismos.
Una de las primeras observaciones en las que se reconoció
Factores de riesgo la influencia de los factores genéticos en la osteoartri-
Dada la alta prevalencia de la osteoartritis y el fuerte tis (MIM 165720) fue en la década del cuarenta, cuando
impacto que ocasiona en términos de morbilidad y costos, Stecher informó que la presencia de nódulos de Heber-
el reconocimiento de sus factores de riesgo, los cuales den se hallaba influenciada por la herencia.26 En 1963,
pueden ser diferentes según la articulación afectada, está Kellgren informó que en los parientes de primer grado
adquiriendo relevancia en la planificación de estrategias de pacientes con osteoartritis generalizada y nódulos de
de prevención y control de esta enfermedad. Heberden existía un riesgo relativo mayor de sufrir esta
Edad. La mayoría de los autores coinciden en que enfermedad que en la población general.27 A diferencia de
tanto la prevalencia como la incidencia de osteoartritis Lawrence28 y Pattrick 29 que encontraron una frecuencia
aumentan con la edad1,3,6,9,12 y es por este motivo que se elevada de los antígenos de histocompatibilidad (HLA) de
considera a la edad como un factor de riesgo definitivo. clase A1 y B8 en pacientes con osteoartritis nodular gene-
En mujeres de 70 a 89 años, la incidencia de osteoartritis ralizada; recientemente, Merlotti describió la asociación
de rodillas alcanza el 1% por año.9 Cerca del 100% de la de osteoartritis de mano con HLA B35-DQ1, B40-DQ1
población mayor de 60 años tiene lesiones histológicas y DR2-DQ1.30
típicas en el cartílago de la rodilla13, el 50% presenta imá- El componente genético de una enfermedad puede de-
genes radiológicas características de gonartrosis14 y más finirse estudiando su prevalencia en hermanos, gemelos
del 80% tiene evidencia radiológica de osteoartritis en, al idénticos y no idénticos. Como se observa en la tabla 58.1,
menos, una articulación.15 Existe, sin embargo, una con- tanto el porcentaje de capacidad de heredar como el riesgo
siderable disociación clínico-radiológica, ya que menos relativo de padecer osteoartritis o llegar a la artroplastia
del 50% de los individuos con cambios radiológicos típi- total de cadera o rodilla debido a osteoartritis, son eleva-
cos tienen manifestaciones clínicas de la enfermedad.16 dos en los hermanos de pacientes con osteoartritis. Otra
Sexo y raza. La incidencia y la prevalencia de osteoar- forma de estudiar cómo se segrega una enfermedad es a
tritis son mayores en mujeres, sobre todo cuando se es- través de grandes cohortes; la tabla 58.2 describe algunos
tudian manos y rodillas y, especialmente, después de los de los principales estudios que fundamentan el papel de
50 años.7,11,17 Las tasas de incidencia de osteoartritis de la genética en la osteoartritis.
rodillas son casi dos veces más altas en mujeres que en Existen familias en las que la osteoartritis aparece
hombres.11 La osteoartritis de cadera tiene similar fre- transmitida como un rasgo mendeliano y en las que los
cuencia en ambos sexos y, según algunos estudios, parece síntomas son de atípica aparición en jóvenes (osteoartritis
ser superior en hombres.1 Las mujeres de raza negra tie- de inicio temprano).44-46 Muchos genes candidatos pue-
nen mayor prevalencia de osteoartritis de rodillas que las den ser identificados a priori como loci de susceptibilidad
mujeres caucásicas18 y la osteoartritis de caderas parece potencial para el desarrollo de osteoartritis.47 Cuando
ser más frecuente entre hombres de raza negra compara- estos genes mutan, predispondrían al desarrollo de la
dos con hombres caucásicos.19 En los países de Asia20,21 enfermedad. Los estudios de ligamiento orientados a la
y África 22 , la prevalencia de osteoartritis de cadera es identificación de genes mutados han definido algunas
menor que en los países occidentales. No se ha definido regiones que albergarían genes de susceptibilidad para
si estas diferencias se deben a factores genéticos, estilos la osteoartritis de inicio temprano en los cromosomas
de vida u ocupación. 12q13-q1446, 4q3545 y 16p44. Los estudios de ligamiento
Obesidad. El sobrepeso es un factor de riesgo defini- por el método de mapas génicos en la osteoartritis se han
tivo para la incidencia de osteoartritis de rodilla3,23,24 y realizado en familias con pares de hermanos afectados.
probable para la incidencia de osteoartritis de cadera.3,25 Aunque existen datos contradictorios, los cromosomas
Las mujeres obesas tienen un riesgo casi cuatro veces ma- 2q48, 4q45,48,49 y 1644,49 son los que con mayor probabili-
yor de desarrollar osteoartritis de rodillas y la pérdida dad albergarían los genes que confieren susceptibilidad
[692]
Epidemiología y etiopatogenia
Ta b l a 5 8 .1. E s t u d i o s d e m ayo r r e l e va n c i a e n h e r m a n da d e s c o n o s te oa r t r i t i s
M u e s t r a O r i g e n S i t i o o e v e n t o Se x o He r e n c i a Re f e r e n c i a
MC y DC Reino Unido Mano, rodilla Femenino 39%-65% 31

MC y DC Finlandia Cualquiera Ambos F: 44% 32
M: ninguna
MC y DC Australia, Degeneración discal Ambos 63%-79% 33
Reino Unido
MC y DC Reino Unido Cadera Femenino 58% 34
MC y DC Washington Cadera Masculino 61% 35
MC Finlandia Degeneración discal lumbar Masculino Efecto 26%-72% 36
Hermanos Reino Unido Artroplastia cadera o rodilla Ambos 27%-31% 37
Hermanos Reino Unido Artroplastia cadera Ambos Riesgo relativo mayor 38
en hermanos varones
MC: gemelos idénticos (monocigotos); DC: gemelos no idénticos (dicigotos); F: femenino; M: masculino.
Ta b l a 5 8 . 2 . A n á l i s i s d e s e g r e g ac i ó n d e o s te oa r t r i t i s ( OA ) e n g r a n d e s c o h o r te s
Muestr a P o b l a c i ó n S i t i o s d e OA H a l l a z g o s Re f e r e n c i a
Familias al azar Framingham Manos, rodillas Patrón autosómico recesivo con 39

componente multifactorial
Familias voluntarias Baltimore Manos, rodillas Genética más relacionada con gravedad 40
de la comunidad de la osteoartritis
Hermanos de población Rotterdam Manos, rodillas, Herencia 56%-75% 41
general cadera, columna
Hermanos de población Islandia Cadera Artroplastia total de cadera por 42
general osteoartritis provenían de ancestros
comunes más frecuentemente
Parientes de población Islandia Mano Consultas por osteoartritis de mano 43
general más frecuentes entre parientes
para la osteoartritis.50 Recientemente, se describieron 2 cadera.3 Por otro lado, los deportes competitivos de alto
loci del cromosoma 11q implicados en la susceptibilidad impacto o alta intensidad, como el fútbol americano y
para la osteoartritis primaria de cadera en una cohorte el fútbol se asocian con un riesgo moderado (entre 2 y
de pares de hermanas.51 3) de desarrollar osteoartritis de rodillas.54,55 El correr
Numerosos esfuerzos se han realizado para determi- moderadamente en forma regular, en cambio, parece no
nar el patrón de herencia y los genes implicados en la representar un riesgo de osteoartritis.3
osteoartritis. Probablemente, es la participación de varios Factores locales. Ciertas condiciones, como laxitud,
loci que interactúan entre sí y con el medio, la que final- alineación defectuosa, inestabilidad articular por altera-
mente lleva al desarrollo de la enfermedad. ciones en la propiocepción, debilidad muscular, anomalías
Factores ocupacionales, traumatismos y ejercicio. Los congénitas o meniscectomía, alteran la distribución de las
traumatismos importantes o los pequeños traumas re- cargas en la articulación afectada y, por lo tanto, se consi-
petitivos sobre el cartílago articular pueden aumentar el deran factores de riesgo locales para osteoartritis.3,52
riesgo de osteoartritis en la articulación.3,52 Las ocupa- Otros factores menos establecidos. Existen otros fac-
ciones que determinan la flexión repetitiva de las rodillas tores, como deficiencia estrogénica, alta densidad ósea,
asociada con el levantamiento de objetos pesados, como tabaquismo o insuficiente aporte de vitaminas C y D,
ocurre con agricultores, mineros y albañiles, predispone a que parecen estar asociados con una mayor frecuencia
la osteoartritis de dicha articulación.53,54 El trabajo rural de osteoartritis. Sin embargo, aún se requieren otros es-
que implica caminatas prolongadas en suelo pedrego- tudios para definir su papel. Excelentes revisiones sobre
so, manejo de tractores o traslado de objetos pesados, estos factores pueden consultarse en las referencias 3,
es un factor de riesgo definitivo para la osteoartritis de 52 y 56.
[693]
osteoartritis
Mor bil ida d e i m pac to la proliferación condrocítica y la actividad metabólica

socioeconóm ico aumentadas como la esclerosis del hueso subcondral son
La osteoartritis es una importante causa de incapa- hallazgos característicos de la osteoartritis y no de la ve-
cidad física, aumenta el riesgo de dependencia de otras jez.13,62 Los productos finales de la glicosilación avanzada
personas y, en muchos casos, lleva al aislamiento so- que se hallan aumentados en la matriz extracelular del
cial.57 Los pacientes que sufren esta enfermedad pueden cartílago añoso no artrósico, serían, en parte, responsa-
tener dificultades para realizar tareas de la vida diaria bles de la disminución de la síntesis de proteoglicanos en
tan simples y necesarias como elevar los brazos, subir los condrocitos normales.62 Esto disminuiría la capacidad
escaleras, acostarse y levantarse de la cama, sentarse y de recuperar la integridad de la matriz luego de un daño y
levantarse de una silla, vestirse o preparar sus alimentos. contribuiría a la progresión de los defectos en el cartílago
La osteoartritis es la principal causa de reemplazo total con el consecuente desarrollo de osteoartritis.62
de cadera y rodilla. Los estudios de población realiza-
dos en países desarrollados muestran que es una de las Papel del hueso subcondral y del cartílago articular
principales causas de limitación funcional, incapacidad Es aún motivo de investigación si los cambios os-
y utilización de los servicios de salud57,58, así como de teoartríticos comienzan en el hueso subcondral o en
pérdida de horas de trabajo y de jubilación temprana, el cartílago.61 El hueso subcondral es parte integral del
y genera costos que superan tres veces los de la artritis proceso artrósico y la unión osteocondral representa un
reumatoide.59 área de grosor variable, altamente vascularizada y débil
para soportar estrés. La vascularización aumenta en la
Patogeni a osteoartritis, lo cual no ocurre en el envejecimiento sin
osteoartritis.63 La densidad de la placa subcondral es ma-
Envejecimiento y osteoartrosis yor a medida que progresa el proceso de osteoartritis. El
Durante muchos años se aceptó que la osteoartritis módulo elástico del hueso disminuye localmente debido
era un problema de “desgaste por uso”, relacionado con al aumento en la vascularización y en la tasa de remo-
la edad avanzada. Actualmente, se considera que no es delación subyacente al cartílago. Las microfisuras en los
consecuencia obligada de la vejez.60 Es una enfermedad tejidos subcondrales mineralizados contribuyen al daño
en la que se desarrolla un proceso activo de destrucción del cartílago hialino al iniciar una invasión vascular al
tisular con reparación aberrante debido a alteraciones en cartílago calcificado, lo cual lleva a la reactivación de la
la función celular.61 Si bien la presencia de cambios en el unión osteocondral con osificación endocondral secun-
cartílago articular es común con la edad, existen ciertas daria y la consecuente disminución del grosor del cartí-
diferencias con los hallazgos en las articulaciones artró- lago articular. Estos fenómenos alterarían la absorción de
sicas. La cantidad de colágeno es normal en pacientes los impactos y llevarían a que la placa subcondral sufra
gerontológicos y disminuye en la osteoartritis.13 Tanto más microdaños (figura 58.1) 64.
F i g ura 58.1. Cartílago hialino articular de cabeza femoral con fisura Fi g u r a 5 8 . 2 . Cartílago hialino articular de la cabeza femoral con mi-
y condrocitos hipertróficos agrupados), HE, 10X (cortesía de Teresita croquistes; cuando éstos confluyen conforman las erosiones o geodas,
Fili). HE, 10X (Cortesía de Teresita Fili).
[694]
Factores de riesgo
Locales
Sistémicos Actividad fisica/ocupación Fi g u r a 5 8 . 3 . Patogenia de
Traumatismos
Susceptibilidad genética la osteoartritis.
Edad Anomalías congénitas
Sexo Propiocepción alterada
Raza Laxitud articular Abreviaturas:
Obesidad Hipotrofia muscular MMP: metaloproteinasas;
Meniscectomía
IL-1β: interleucina-
1β; TNF-α: factor de
necrosis tumoral α;
IL-6: interleucina-6; IL-8:
interleucina-8; COX-
Alteraciones de la matriz extracelular del cartílago 2: ciclooxigenasa-2;
Alteraciones del hueso subcondral
Crisis PGE2: prostaglandina
metabólica E2; iONS: óxido nítrico
del Acción autocrina
condrocito sintasa inducible; ITMP:
inhibidor tisular de
↑ Sustancia p en
terminaciones no metaloproteinasas; IAP:
↑ IL -1β
mielinizadas de inhibidor del activador
la sinovial de plasminógeno; Ra
Acción paracrina IL-1: receptor antagonista
Reemplazo ineficiente de Aumenta 5-LO: de la interleucina-1; FC:
moléculas de la matriz ↑LTB4, LTC4 factores de crecimiento;
Aumentan: 5-LO: 5-lipooxigenasa;
Proteólisis Proteasas: MMP, activador del LTB4: leucotrieno B4; LTC4:
plasminógeno, catepsina B, agrecanasa. leucotrieno C4; COMP:
Citocinas proinflamatorias: Activación de
IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8 sinoviocitos proteína oligomérica de
Fibrilación y erosión del
cartílago COX-2 → ↑ PGE2 la matriz del cartílago;
iONS → ↑ Óxido nítrico ↑ COMP Ac: ácido; PCR: proteína C
↑ Acido hialurónico reactiva.
Daño estructural Disminuyen: ITMP, IAP, Ra IL-1, FC. ↑ PCR
Sinovitis
Liberación de productos
inmunogénicos de la matriz
extracelular al líquido sinovial y Degradación de productos por macrófagos
sangre Activación de fibroblastos
Colágeno II Activación de linfocitos sinoviales T y B
Proteínas de enlace
Keratán sulfato
Condroitín sulfato
C a sc a da m eta bólic a macromoléculas con estimulación de la secreción de ci-

El término que definía a la osteoartritis como fenóme- tocinas por los condrocitos y, en ocasiones, por los sino-
no degenerativo ha sido reemplazado por el de enferme- viocitos, que inducen mayor daño en el cartílago, con la
dad metabólica. Este concepto nace a partir de estudios consiguiente perpetuación de la cascada inflamatoria.67 Si
que demuestran que, como resultado de la interacción de bien los condrocitos del cartílago maduro son capaces de
factores sistémicos (predisposición genética, obesidad, inducir moléculas propias de la condrogénesis temprana
etc.) y mecánicos (traumatismos, alteraciones de la alinea- y contribuir al proceso de reparación, en otras áreas pro-
ción, etc), se desencadenan alteraciones en los condrocitos ducen matriz de mala calidad que permite la progresión
que conducen a un reemplazo ineficiente de las moléculas del daño (figura 58.3).
(colágeno tipo II , tipo XI, proteoglicanos, proteínas no Los factores de crecimiento, como el factor de creci-
colágenas) de la matriz extracelular del cartílago.65 miento semejante a la insulina o el factor transformante
La producción exagerada de proteinasas (serín, cis- de crecimiento β, participan en los procesos de mante-
teín, metalo y asparticoproteinasas) induce proteólisis del nimiento y reparación de la matriz del cartílago. Con el
cartílago con fibrilación y posterior erosión del mismo envejecimiento, habría una menor respuesta a algunos
(figura 58.2).65 Los productos de degradación como el factores de crecimiento que predispondría al cartílago
condroitín sulfato-4 y 6 66 y el keratán sulfato se liberan envejecido a desarrollar osteoartritis.13,60
al líquido sinovial donde se comportan como neoantí- Por otra parte, la debilidad muscular, la propiocep-
genos y son fagocitados por los macrófagos sinoviales ción articular alterada y la reducción de la vasculatura
que, a su vez, liberan mediadores tales como citocinas y de la elasticidad tisular que suceden en la vejez, serían
proinflamatorias (IL-1, IL-6 y factor de necrosis tumo- factores que disminuirían la estabilidad de la articulación
ral α), prostaglandinas y óxido nítrico.65,67 Las proteasas y contribuirían a la descompensación de la misma con
y las citocinas se difunden a través del líquido sinovial la subsecuente aparición de síntomas osteoartríticos, de
hasta el cartílago e inducen la proteólisis directa de más discapacidad o ambos.52,60,68
[695]
osteoartritis
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[697]
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[698]
59
clasificación y
m anifestaciones
clínicas
Mauricio Abello Banfi
L a osteoartritis es una enfermedad articular de

evolución crónica caracterizada por un lento y gradual
La tabla 59.1 muestra la clasificación vigente más com-
pleta desarrollada por el American College of Rheumato-
desarrollo de dolor articular, rigidez y limitación de la logy2 (ACR), en la cual los diversos subgrupos se clasifican
movilidad. Se trata de un proceso patológico que tiene en idiopáticas (ausencia de antecedentes que expliquen su
origen en una falla metabólica del cartílago que lo lleva desarrollo) y secundarias (se identifica un factor previo
a una desintegración gradual, con reactividad del hueso que actúa como precipitante, desencadenante o ambos
subcondral manifestada por congestión vascular, acti- para el desarrollo de la enfermedad). El trabajo original
vidad osteoblástica, neoformación osteocartilaginosa de la ACR sirvió como base para la elaboración de los
marginal (osteofitos) y fibrosis capsular. criterios de clasificación de la osteoartritis de rodilla 2,
Entre otras características, no se acompaña de ma- mano3 y cadera.4
nifestaciones sistémicas y aunque pueden encontrarse Desde mediados de los años 50, enfocados en estu-
ocasionalmente signos clínicos de inflamación, no se con- dios de poblaciones, se han presentado propuestas para
sidera una enfermedad inflamatoria. Es de distribución clasificar la osteoartritis, dividida en categorías clínicas y
simétrica en manos y rodillas, con predominio unilateral radiológicas.5 Éstas se pueden subdividir, a su vez, en cri-
de los síntomas; tiene una mayor relación con la carga ar- terios para diversas regiones anatómicas (rodilla, mano,
ticular que con procesos de fricción y no necesariamente cadera). Estos criterios no se deben utilizar para el diag-
está ligada a una edad específica, a pesar de asociarse nóstico, debido a que la sensibilidad y la especificidad no
primordialmente con el envejecimiento. son del 100%; son de utilidad para la estandarización, el
El cuadro clínico varía, desde una monoartritis a con- informe de series de casos y los estudios de investigación,
secuencia de un trauma articular hasta una oligoartritis lo que mejora la consistencia de las comunicaciones cien-
en articulaciones de carga o una poliartritis que afecta tíficas.6 Para mejorar paralelamente la sensibilidad y la
numerosos sitios que incluyen las articulaciones interfa- especificidad, se ha propuesto el uso de substitutos cuan-
lángicas distales.1 do no estén disponibles las variables primarias lo que da
origen a los algoritmos o formas en árbol.3,4 Estas formas
Cl a sific ación y cr iter ios mejoran la sensibilidad y la especificidad aunque, dada su
La clasificación puede dificultarse por la heteroge- complejidad y la falta de familiaridad en su uso, pueden
neidad de sus manifestaciones y formas de presentación; ser menos aplicables en la práctica clínica diaria.
esto origina la noción de que la osteoartritis es un con-
junto de subgrupos que comparten similitudes clínicas M a nifestaciones clínic a s
y patológicas, antes que una enfermedad específica. Hay Es importante distinguir en primera instancia entre
varias clasificaciones de la osteoartritis y en la mayoría se osteartritis radiográfica y osteartritis sintomática, ya que
incluyen las categorías de primaria y secundaria. son diferentes entidades. La osteartritis radiográfica se
[699]
osteoartritis
Ta b l a 5 9 .1. C l a s i f i c ac i ó n d e l a o s te oa r t r i t i s define como la presencia de osteofitos demostrados a los

I . I d i o pát i c a rayos X y es el principal foco de los estudios epidemio-
A. Localizada lógicos.7 No obstante, una gran proporción de indivi-
1. Manos: nodular: nódulos de Heberden y nódulos de
duos que cumplen esta definición no presentan síntomas
Bouchard; no nodular, osteoartritis interfalángica
erosiva, carpometacarpiana y carpotrapezoidea compatibles con la enfermedad. En las manos y en la co-
2. Pies: hallux valgus, hallux rigidus, dedos contraídos lumna vertebral, solamente 30% de los individuos con
(dedos en martillo o volteado hacia arriba), talanoclavicular osteartritis radiográfica tienen sintomatología clínica.
3. Rodilla
a. Compartimiento medial Esta correlación es mejor en las rodillas y las caderas,
b. Compartimiento lateral especialmente si los cambios radiológicos incluyen ca-
c. Compartimiento patelofemoral (condromalacia) racterísticas como la disminución del espacio articular
4. Cadera
a. Excéntrica (superior)
y no solamente la presencia de osteofitos.8 Además de
b. Concéntrica (axial, medial) los signos radiológicos, la osteartritis sintomática es el
c. Difusa (coxae senilis) prototipo de afección articular mecánica manifestada
5. Columna vertebral (en particular cervical y lumbar)
por dolor e incapacidad funcional.
a. Apofisiaria
b. lntervertebral (discopatía) En la tabla 59.2 se resumen algunas características clí-
c. Espondilosis (osteofitos) nicas que permiten diferenciar la osteartritis (aun desde la
d. De ligamentos (enfermedad de Forestier o hiperostosis historia clínica) de las patologías articulares inflamatorias
vertebral anquilosante o DISH)
e. Otros sitios: hombro, temporomandibular, sacroilíacas, generalizadas. La enfermedad se desarrolla lentamente
tobillo, muñeca, acromioclavicular y afecta un grupo limitado de articulaciones con un pa-
B. Generalizada: incluye tres o más áreas de las mencionadas trón de distribución característico con excepción de las
previamente
1. Pequeñas articulaciones periféricas y columna
formas secundarias; ocasiona dolor, rigidez, deformidad
2. Grandes articulaciones (centrales) y columna progresiva y limitación de la movilidad articular. Los pa-
3. Mixta (periférica y central) y columna cientes son de edad media o avanzada, usualmente con
sobrepeso, síntomas localizadas en las articulaciones y
II . Se c u n d a r i a evolución de varios años.1 Una o varias articulaciones
A. Postraumática de carga como las rodillas y las caderas pueden afectar-
B. Enfermedades congénitas o del crecimiento
se, mientras que el compromiso de una sola articulación
1. Localizada
a. Enfermedades coxofemorales: enfermedad de suele estar precedido por historia de alguna anomalía
Legg-Calve-Perthes, luxación congénita de la cadera, temprana. La afección de las pequeñas articulaciones de
epífisis femoral desplazada, acetábulo superficial las manos puede ser un problema clínico, especialmente
b. Factores locales y mecánicos: obesidad (?), acortamiento
de alguna extremidad inferior, deformación en varo o en mujeres ancianas.
valgo extrema, síndromes de hipermotilidad, escoliosis
2. Generalizada A na m nesis
a. Displasias óseas: displasia epifisiaria, displasia
espondiloapofisiaria
Dolor. Es el síntoma cardinal de la osteartritis aunque
b. Enfermedades metabólicas; por ejemplo, hemocromatosis, en los estados iniciales puede ser oligosintomática, con
ocronosis, enfermedad de Gaucher, hemoglobinopatías,
enfermedad de Ehlers-Danlos
C. Enfermedades por depósito de calcio
1. Enfermedad por depósito de pirofosfato de calcio Ta b l a 5 9 . 2 . D i f e r e n c i a s c l í n i c a s ú t i l e s e n t r e
(condrocalcinosis) o s te oa r t r i t i s y a r t r i t i s i n f l a m at o r i a
2. Artropatía por apatita
S í n t o m a s A r t i c u l a r A r t i c u l a r
3. Artropatía destructiva (hombro, rodilla)
D. Otras enfermedades articulares y óseas: necrosis avascular, mec ánico i n f l a m at o r i o
artritis reumatoide, artritis gotosa, artritis séptica, enfermedad Rigidez matinal <30 minutos >30 minutos
de Paget, osteopetrosis, osteocondritis Simetría ocasional frecuente
E. Otros padecimientos
1. Enfermedades endocrinas: diabetes mellitus, acromegalia, Período de máximo dolor con el uso prolongado con reposo prolongado
hipotiroidismo, hiperparatiroidismo Síntomas sistémicos no frecuentes
2. Artropatía neuropática (artropatía de Charcot) S i g n o s
3. Misceláneas: lesiones por congelamiento, enfermedad
Sinovitis o derrame ocasional y escaso frecuente
de Kashin-Beck, lesiones por descompresión
Dolor a la palpación ocasional sobre sobre interlínea articular
Modificada de referencia 2 interlínea
Inestabilidad o bloqueo frecuente ocasional
Crepitación frecuente ocasional
Enfermedad sistémica ausente presente
[700]
Clasificación y manifestaciones clínicas
un inicio gradual o insidioso, generalmente de intensi-
dad leve, intermitente y autolimitado. El dolor mecánico
típicamente se presenta con el uso articular prolongado y
es característico que ocurra al iniciar el movimiento des-
pués de un tiempo de reposo prolongado. Con frecuencia
reaparece durante la actividad prolongada, y mejora con
el reposo. El dolor nocturno es infrecuente y se asocia con
estados graves y avanzados de la enfermedad o presencia
de sinovitis.
La causa del dolor es multifactorial y, en todo caso,
proveniente de la estructura no cartilaginosa, por la falta
de inervación del cartílago. Se puede originar por perios-
titis en los sitios de remodelación ósea y microfracturas
subcondrales,9 irritación de las terminales nerviosas
sensitivas y la membrana sinovial por osteofitos, angina
del hueso debida a hipoxia por presión intraósea eleva-
da10 e inflamación sinovial11,12 acompañada de diversos
mediadores prostanoides y citocinas12; también por con-
tractura muscular periarticular refleja con pérdida de
la regulación del sistema nervioso central asociada con
hiperalgesia muscular.13
Estudios recientes demuestran afección del sistema
inhibitorio del dolor de origen central que se manifiesta
por sensibilidad dolorosa generalizada a estímulos remo-
tos y bajo umbral del dolor, el cual se ha relacionado con
un trastorno de origen central en la percepción del dolor
de pacientes con dolor crónico por osteartritis.14
En las manos, el dolor se experimenta en el área arti-
cular y frecuentemente se afectan las articulaciones in- Fi g u r a 5 9 . 1 . Osteoartritis de la columna cervical (proyección
oblicua). Se observa estrechez de algunos agujeros de conjunción
terfalángicas distales y proximales, y la deformidad suele por presencia de osteofitos.
preceder al dolor por meses o años. El compromiso de la
primera articulación carpometacarpiana produce dolor
(al agarrar) en la prominencia articular.
En las rodillas, el dolor se presenta con el movimiento, y desviar la atención del verdadero origen del síntoma.
posterior al uso prolongado y se alivia con el reposo. En En ocasiones, el dolor se localiza en el área glútea y se
estados avanzados de su evolución se asocia con rigidez irradia a la cara posterior o interna del muslo. El dolor
dolorosa al inicio de la marcha después de estar en reposo lumbar puede resultar de la lordosis compensatoria que
(fenómeno de gel). La localización del dolor depende del acompaña la contractura en flexión de la cadera por os-
compartimiento afectado; como suele ser más frecuente teartritis avanzada.
el compromiso femorotibial interno, el dolor es difuso o La osteartritis de columna, con compromiso de las
se localiza en los lados, principalmente el interno o en la articulaciones interfacetarias o apofisiarias de la columna
región posterior. Con la afección femoropatelar, el dolor cervical inferior y lumbar, puede causar el denominado
se localiza en la cara anterior de la rodilla y empeora dolor somático profundo de tipo local, no irradiado y de
con los movimientos que provoquen aumento de presión localización imprecisa en el cuello y la espalda baja; tiene
de este compartimiento como subir y bajar escaleras o origen en el ligamento paraespinal, la cápsula articular
arrodillarse. o el periostio y, ocasionalmente, es debido a espasmo de
En la osteartritis de las caderas, el dolor puede ser uni los músculos paravertebrales. En estados avanzados, los
o bilateral, de comienzo insidioso y exacerbarse por la osteofitos apofisiarios pueden estrechar los agujeros de
carga en bipedestación, lo que ocasiona marcha antál- conjunción, comprimir las raíces nerviosas y producir
gica o cojera. Con frecuencia se localiza a distancia de la síntomas radiculares que incluyen dolor neuropático
cadera y se refleja en la región inguinal o en la cara late- (parestesias) y debilidad del miotoma (hiporreflexia) ca-
ral y anterior del muslo con irradiación a la rodilla; esta racterizado por intensidad severa que afecta el área de
irradiación a través del nervio obturador puede confundir distribución de la raíz afectada (figura 59.1). Rara vez,
[701]
osteoartritis
los osteofitos anteriores en la columna cervical producen E x a men físico

síntomas respiratorios (tos, ronquera) o disfagia. El com- Entre los hallazgos objetivos de la osteoartritis, en
promiso degenerativo del disco intervertebral se asocia general, se incluyen la hipertrofia ósea y la limitación del
con dolor lumbar de origen discal, clásicamente exacer- movimiento, las cuales se relacionan con formaciones de
bado al toser, inclinarse hacia delante o erguirse de una osteofitos, pérdida del cartílago que genera incongruen-
posición de flexión del tronco. cias de las superficies articulares, espasmo muscular pe-
Rigidez. La rigidez matinal es frecuente en los pa- riarticular, fibrosis de la cápsula o topes óseos (bloqueos)
cientes con osteartritis, aunque la duración es más corta producidos por cuerpos libres (fragmentos de cartílago
que en la enfermedad reumática inflamatoria, a menudo, intraarticulares). La crepitación es frecuente y se detecta
inferior a 15 minutos. El fenómeno de gel (del inglés, en el examen articular durante los movimientos pasivos
gelling) o rigidez, posterior a períodos de reposo e in- y se atribuye a las superficies opuestas del cartílago. Los
actividad, es frecuente en los estadios más avanzados signos de inflamación local -que no son frecuentes- in-
de la evolución clínica y es de corta duración. Los pa- cluyen calor y aumento de los tejidos blandos por de-
cientes notan que tanto el dolor como la rigidez se mo- rrame articular o sinovitis que se presentan de manera
difican con los cambios de clima y se agravan en clima persistente en las formas avanzadas de la enfermedad. La
húmedo, lluvioso y frío, lo que se atribuye teóricamente exploración física es variable según el curso y la gravedad
a las variaciones de la presión intraarticular trasmitida de la enfermedad y los hallazgos se encuentran en las
por los cambios de la presión atmosférica, aunque un articulaciones sintomáticas.
estudio reciente solamente encontró esta relación en la En las manos, las articulaciones interfalángicas dista-
osteoartritis de las manos.15 En la osteartritis, la rigidez les son las más frecuentes comprometidas en la osteoar-
no tiene valor pronóstico como síntoma de actividad tritis primaria y esto permite su diferenciación con otras
de la enfermedad, diferente de otras patologías como la formas de artritis de manos. Se presenta con crecimiento
artritis reumatoide.16 o hipertrofia ósea formando los denominados nódulos de
Limitación funcional. Hace parte de las manifestacio- Heberden, presentes de manera única o múltiple (figuras
nes clínicas y es específica del grupo articular afectado. 59.2A y 59.2B). En estadios más avanzados, se observan
Los pacientes con osteartritis de las manos pueden luxaciones en flexión, en sentido radial o cubital, refle-
manifestar pérdida de la destreza, disminución de la fuer- jando la progresión de cambios estructurales.
za de prensión, en especial, cuando hay compromiso de En las articulaciones interfalángicas proximales, la
las articulaciones de la base del pulgar: trapeciometacar- hipertrofia ósea se denomina nódulo de Bouchard, que
piana y trapecioescafoidea. al progresar ocasionan subluxaciones horizontales la-
Los pacientes con osteoartritis de las rodillas expe- terales (figura 59.3). La palpación de los márgenes de la
rimentan bloqueos o inestabilidad agravados por acti- articulación en las inserciones de la cápsula y los tendones
vidades como subir y bajar escaleras o arrodillarse, con periarticulares reproduce el dolor. El compromiso de la
limitación funcional progresiva asociada con el estadio articulación trapeciometacarpiana puede ser indepen-
de la enfermedad y factores agravantes como obesidad. diente o asociarse con nódulos de Heberden y aunque por
Es característica la limitación antálgica de la flexión de lo general es bilateral predomina en un lado. La deformi-
la rodilla (marcha con rodilla estirada) en la osteoartritis dad y el dolor a la palpación de esta articulación limitan
femoropatelar. en forma importante la funcionalidad de la mano.
En el compromiso de la cadera, la marcha está afecta- En las rodillas, durante la exploración física en los
da lo que ocasiona cojera progresiva y dificultad para las primeros estadios se presenta dolor en los últimos grados
actividades de la vida diaria como sentarse o levantarse. de flexión y crepitación, en 90% de los pacientes. Estos
El acortamiento funcional de la extremidad compromete signos avanzan conforme lo hace el proceso degenerativo
aún más la marcha y la hace inestable y vacilante; también y se acompañan de mayor limitación de la flexión y des-
el sentarse y levantarse. plazamiento rotuliano. Con los movimientos pasivos los
La limitación de la columna depende del curso clínico; pacientes presentan dolor y sensibilidad a la palpación de
en la cervicalgia aguda se presenta una actitud antálgica los márgenes o la interlínea articulares. Los osteofitos se
que combina la flexión, la rotación y la inclinación lateral pueden observar y palpar como una hipertrofia ósea mar-
de la cabeza con una acentuada limitación para los mo- ginal. La mitad de los pacientes presentan mala alineación
vimientos por contractura muscular. Similar es el caso y deformidad en varo por disminución del espacio arti-
en la lumbalgia que afecta inicialmente los movimien- cular femorotibial interno (figuras 59.4A y 59.4B).
tos de flexión y laterales, con episodios intermitentes de Con el progreso de la enfermedad se encuentra atro-
mayor limitación asociados con espasmo o contractura fia de los músculos cuádriceps y contractura en flexión
paravertebral. de la articulación. La alteración de la alineación puede
[702]
progresar y ocasionar subluxación articular, agravada
por inestabilidad de los ligamentos colaterales que se
manifiesta por un movimiento exagerado que afecta la
marcha. En estos estados la tumefacción articular es per-
sistente y se asocia con derrame articular y presencia
de quistes poplíteos. En las caderas si bien los trastornos
de la marcha suelen ser la primera manifestación en las
articulaciones de carga, se pueden enmascarar por ajus-
tes posturales de la pelvis y la columna. A la exploración
se encuentra disminución importante de la movilidad
pasiva en flexión y abducción y también de las rotacio-
nes, especialmente la interna, en estados incipientes. En
fases avanzadas puede observarse atrofia de cuádriceps
o glúteos, hiperlordosis compensatoria y signo de Tren- Fi g u r a 5 9 . 2A. Foto de manos de una mujer de 48 años con
delenburg (basculación de la cadera contraria cuando se nodulaciones en articulaciones interfalángicas distales (nódulos de
apoya sobre la afectada). Heberden).
En la exploración de pacientes con osteoartritis cer-

vical se puede encontrar inicialmente disminución de
los movimientos activos y pasivos laterales y, posterior-
mente, se comprometen las rotaciones, pero sin espasmo
ni contractura palpable (movimiento con tope óseo). El
chasquido o la crepitación con la rotación del cuello es
evidente durante el examen físico. La osteoartritis lum-
bar compromete principalmente, los segmentos L4-L5
y L5-S1 que son los de mayor movilidad y soportan más
carga. La presión con los dedos sobre las apófisis espino-
sas de estos segmentos suele ser dolorosa y el dolor por el
compromiso interfacetario se agrava al realizar extensión
de la columna lumbar durante el examen físico. Por ser
estructuras profundas se requieren métodos imagino-
lógicos para confirmar el diagnóstico en los pacientes
Fi g u r a 5 9 . 2B . Radiografías de manos de la paciente anterior:
sintomáticos (figura 59.5). muestran pérdida erosiva del espacio articular de tercera y
quintas interfalángicas distales en mayor proporción osteofitos
en márgenes laterales y esclerosis sugiriendo un cuadro de
I m aginologí a osteoartritis erosiva, hay ausencia de compromiso inflamatorio en
otras articulaciones.
Radiografía
La radiografía simple es el método de evaluación más
utilizado, aunque no necesariamente el más sensible. La
imagen radiográfica, a excepción de la osteoartritis de las
manos, es tan característica que hace parte de los criterios
de clasificación; por tanto en presencia de manifestacio-
nes rara vez se requiere otro método complementario de
imágenes para el diagnóstico.
Los hallazgos radiológicos resumidos en la tabla
59.3 corresponden a la descripción clásica de Kellgren
y Lawrence (K-L)5 desde los años cincuenta que siguen
vigentes como criterio de diagnóstico y del estadio radio-
lógico para varias regiones anatómicas. Al utilizar índices
funcionales (EVA de dolor, Womac, etc.) se demostró
correlación entre los síntomas de la osteoartritis de las
rodillas y el grado radiológico más incipiente de K-L, pero
no se encontró un aumento proporcional entre el dolor Fi g u r a 5 9 . 3 . Nódulos de Bouchard principalmente en la tercera
interfalángica proximal.
y la incapacidad funcional con mayor daño estructural,
[703]
osteoartritis
reflejado en estadios avanzados de la clasificación radio- Ta b l a 5 9 . 3 . Dat o s r a d i o l ó g i c o s c o n s i d e r a d o s
lógica mencionada.17 c o m o e v i d e n c i a d e o s te oa r t r i t i s
La disminución del espacio articular es la manifesta- 1. Formación de osteofitos en los márgenes articulares
ción radiológica más importante de la osteoartritis, espe- o, en el caso de la rodilla, en la espina tibial
cialmente en las articulaciones de carga como la cadera y 2. Huesecillos periarticulares; éstos se hallan sobre todo en
la rodilla y corresponde a la disminución de la distancia las articulaciones interfalángicas proximales y distales
interósea de una articulación. Se asocia con pérdida del 3. Disminución del espacio articular (estrechamiento del
grosor cartilaginoso y su disminución, en una evalua- cartílago) asociado con esclerosis del hueso subcondral
ción seriada, presumiblemente refleja la progresión de 4. Áreas seudoquísticas pequeñas con paredes escleróticas
la destrucción cartilaginosa. En las articulaciones de la situadas de ordinario en el hueso subcondral
cadera y la rodilla se ha determinado que anualmente Graduación de la osteoartritis: Grado 0: ausente
ocurre una disminución promedio del espacio articular Grado 1: dudosa
entre 0,1 y 0,2 mm.18 Grado 2: mínima
El compromiso de la rodilla, usualmente, es asimé- Grado 3: moderada
trico de un solo compartimento por afección predo- Grado 4: intensa
minante del cóndilo femoral interno, lo que ocasiona Tomado de referencia 5
alteraciones de la alineación, dando origen a la caracte- Interpretación: La graduación se interpreta de la siguiente manera: 0: sin
rística deformidad clínica en genu varo(figura 59.6). Se alteraciones; 1: osteofitos pequeños de significado dudoso; 2: osteofitos definitivos
con espacio articular preservado; 3: disminución moderada del espacio articular;
han encontrado diferencias en la medición del espacio 4: espacio articular muy reducido con esclerosis del hueso subcondral.
articular hasta de 0,4 mm en un mismo paciente, de-
pendiendo de si el apoyo es en uno o en los dos pies,
equivalente a una progresión verdadera de 2 años. Estas
diferencias pueden ser mayores de 1 mm cuando se com- rósea, motivo por el cual la proyección de Lyon Schuss
paran proyecciones AP en decúbito dorsal con apoyo en (PA con 30º de flexión) tiene mayor sensibilidad que la
bipedestación. El grado de flexión de la rodilla afecta la proyección con apoyo en extensión en el seguimiento
medición del espacio articular aun en radiografías con del espacio articular y la detección de casos incipientes
buena técnica (con apoyo), debido a que la zona de máxi- (figura 59.7).19
mo adelgazamiento articular se presenta en el aspecto Otros aspectos que afectan la medición del espacio
posterior del cóndilo femoral interno, que no entra en son la correcta alineación de las espinas tibiales y la forma
contacto con la tibia durante la extensión completa. La de medición que puede ser manual (calibradores, micró-
flexión de 20º a 30º permite el contacto de esta área metros) o digital (diversos programas de computación).
con el platillo tibial y refleja una menor distancia inte- Las proyecciones estandarizadas de radiografías seriadas
F i g ura 59.4 A. Paciente con osteoartritis de rodillas y característica Fi g u r a 5 9 . 4B. Radiografía del anterior paciente; nótese la reducción
deformidad en varo bilateral. asimétrica del espacio articular tibiofemoral interno (deformidad en
varo) y en la rodilla izquierda señales de osteotomía valguizante con
mejoría del pinzamiento articular.
[704]
permiten cuantificar la progresión de la enfermedad y el Ocasionalmente, pueden encontrarse signos o estigmas
efecto del tratamiento sobre la estructura cartilaginosa de alteraciones previas como fracturas, osteonecrosis o
reflejados en cambios de la amplitud del espacio articu- displasia congénita, las cuales permiten establecer el diag-
lar; la radiología digital es más utilizada en los estudios nóstico de osteoartritis secundaria.
clínicos.20, 21 La sensibilidad de este método, sin embar-
go, es baja y se requiere un mínimo de 2 años con un Resonancia magnética y escanografía
gran número de pacientes para establecer el efecto de Los dos métodos son más sensibles para detectar cam-
una intervención terapéutica sobre la progresión de la bios osteoarticulares tempranos, pero rara vez se utilizan
enfermedad.22 de rutina en la evaluación diagnóstica inicial por su costo
La esclerosis del hueso subcondral, o eburnación, re- y disponibilidad. El principal valor práctico reside en la
presenta un incremento de la densidad mineral reactiva capacidad de mostrar otras alteraciones asociadas con
en el hueso subcondral; los osteofitos marginales se for- osteoartritis en lugares menos accesibles a la radiografía
man como resultado de proliferación osteocartilaginosa. simple en el diagnóstico diferencial de osteonecrosis o
Cuando se encuentran como único hallazgo radiológico alteraciones de tejidos blandos como condromatosis sino-
se correlacionan más con el envejecimiento que como vial y sinovitis pigmentaria villonodular, entre otros.23
signo temprano de osteoartritis.20 La escanografía ofrece mayor resolución para evaluar
Los quistes óseos miden de milímetros hasta centí- las articulaciones interfacetarias de la columna vertebral
metros y se observan como áreas traslúcidas del hueso y las sacroilíacas. Los avances tecnológicos recientes han
periarticular (figura 59.8). La subluxación, la deformidad permitido a los investigadores determinar la progresión y
importante y los cuerpos libres suelen ocurrir en estadios el daño del cartílago a través de la evaluación cuantitativa
avanzados. de su morfología mediante la resonancia magnética de
En las radiografías de algunos pacientes con osteoar- gradiente ecosecuencial con supresión de grasa y proce-
tritis erosiva se pueden observar erosiones centrales y samiento digital posterior, lo que permite alta exactitud
colapso cortical en el extremo distal y con menor fre- y precisión en los cortes seccionales y longitudinales en
cuencia en las articulaciones interfalángicas proximales pacientes con osteoartritis de rodilla.24,25 Estudios lon-
de las manos. En pacientes con dolor axial crónico de gitudinales han permitido cuantificar la pérdida de vo-
tipo mecánico, los hallazgos radiológicos de osteoartritis lumen del cartílago articular en 5% al año en diferentes
de columna vertebral deben incluir alteraciones de las compartimientos de la rodilla.26
articulaciones interfacetarias como crecimiento óseo, En comparación con la evaluación radiológica, esta
esclerosis e irregularidad del espacio, y no solamente la técnica demuestra mayor sensibilidad lo que permi-
presencia de osteofitos en las márgenes del disco inter- te establecer diferencias también desde los 6 meses de
vertebral, erróneamente informados como osteoartritis. seguimiento y una mayor especificidad al separar las
F igura 59.5. Osteoartritis de la columna lumbar con marcada Fi g u r a 5 9 . 6 . Radiografia de la rodilla derecha de una mujer de
formación osteofítica en margenes laterales y esclerosis de las 66 años, que muestra pinzamiento o pérdida del espacio articular
articulaciones zigoapofisiarias (facetaria). femorotibial interno con esclerosis del hueso subcondral y osteofitos
intercondíleos.
[705]
osteoartritis
estructuras fibrocartilaginosas del menisco del volu- En las últimas décadas se ha trabajado en la validación
men cartilaginoso, en el análisis del espacio articular.27 de un conjunto de pruebas o marcadores bioquímicos
Aunque su aplicabilidad clínica es lejana, se compara el que buscan medir la síntesis anormal o la degradación
beneficio de esta técnica para el diagnóstico precoz y el de diversas macromoléculas presentes en el cartílago, el
seguimiento con la densitometría ósea en la osteoporosis hueso y la sinovial, tendientes a reflejar el estado metabó-
y, recientemente, se ha propuesto un sistema similar de lico de la articulación afectada, y con el objeto de poner a
informe que utiliza el sistema estadístico del puntaje T disposición del clínico un método confiable para predecir
y Z.28 la aparición o la progresión de la enfermedad y evaluar
la eficacia terapéutica.31-34
Hallazgos de laboratorio Especial atención han recibido el colágeno tipo II y el
No hay un examen de laboratorio específico para el agrecano, componentes abundantes de la matriz extra-
diagnóstico de la osteoartritis primaria. Los resultados celular del cartílago articular, entre otros marcadores
de las pruebas que usualmente se solicitan en el estudio (tabla 59.4). Algunos estudios han demostrado diferencias
de pacientes con síntomas articulares son normales y metabólicas entre grupos o cohortes de pacientes que
su principal utilidad consiste en excluir otras formas de han permitido establecer características distintivas en la
artritis consideradas en el diagnóstico diferencial, iden- presentación clínica de la enfermedad.35-37 No obstante, la
tificar trastornos metabólicos asociados con osteoar- gran variabilidad y la superposición de vías metabólicas
tritis secundaria (por ejemplo, hiperparatiroidismo en observadas en estos análisis han limitado el valor de los
condrocalcinosis) y tener una base en el seguimiento del marcadores bioquímicos para su aplicación en el paciente
tratamiento. individual, dejando una necesidad clínica insatisfecha
La interpretación del factor reumatoide y la velocidad hasta el momento.
de sedimentación globular en la población senil debe ser Esta variabilidad se explica por diferencias en la es-
cuidadosa ya que el envejecimiento se asocia con una pecificidad (dudosa relevancia metabólica y del tejido de
discreta elevación de los valores de estos exámenes en origen del marcador evaluado); baja sensibilidad en las
ausencia de patología inflamatoria.29 muestras de suero y orina por la naturaleza focal de la
El análisis del líquido sinovial generalmente tiene osteoartritis y dificultad técnica para obtener líquido si-
un recuento celular inferior a 2.000 leucocitos, con pre- novial; variabilidad de los marcadores según el volumen
dominio de mononucleares; es de tipo no inflamatorio, de líquido sinovial y efecto depurador de la membrana
tiene buena viscosidad y buen coágulo de mucina; es sinovial, el hígado o los riñones; y cambios en los índices
frecuente el hallazgo de detritos y fibrillas, al parecer, metabólicos de degradación y síntesis según el estado
correspondientes a colágeno tipo II derivado del cartílago patológico o de progresión de la enfermedad.38-40
hialino.30
F i g ura 59.7. Efectos del posicionamiento de la rodilla sobre el Fi g u r a 5 9 . 8 . Osteoartritis de la cadera: Nótese la casi completa
espacio articular radiológico. Figura A: Proyección con apoyo y pérdida del espacio articular, aplanamiento de la cabeza femoral,
extensión completa mostrando adecuado espacio femorotibial quistes subcondrales o geodas. El hueso subcondral está esclerótico.
interno. Figura B: Radiografías del mismo paciente en semiflexión Por marcada asimetría se podría sospechar OA secundaria.
mostrando pinzamiento del mismo espacio articular al entrar en
contacto la región posterior del cóndilo femoral con el platillo tibial.
[706]
For m a s clínic a s factores sicosociales asociados con el impacto de la enfer-
Si bien las características clínicas, radiológicas y pa- medad crónica pueden contribuir, más que la progresión
tológicas de un grupo de pacientes con osteoartritis pri- radiológica, en el desarrollo de la incapacidad.44,45
maria son suficientemente diferentes de las usualmente Osteoartritis erosiva. Es de carácter hereditario y
vistas, no hay evidencia que apoye la división de la os- afecta con mayor frecuencia a mujeres perimenopáusicas;
teoartritis en subgrupos patológicos.41 es otra forma “nodal” con compromiso de articulaciones
Osteoartritis monoarticular en jóvenes. Estos pa- interfalángicas proximales y distales y, ocasionalmente,
cientes con frecuencia presentan evidencia radiográfica las metacarpofalángicas. El edema progresa y forma nó-
de una anomalía previa para osteoartritis como displasia dulos cauchosos en las márgenes articulares que crecen y
congénita de cadera o una fractura antigua del tobillo. La se endurecen (Heberden, distales, y Bouchard, proxima-
progresión clínica es lenta lo que permite la adaptación les). Ocasionalmente los episodios infamatorios persisten
de los pacientes a su limitación física. y se produce anquilosis que puede sugerir artritis reu-
Osteoartritis primaria generalizada. Es la forma más matoide. Los hallazgos de laboratorio son negativos pero
común de compromiso poliarticular; afecta primordial- en algunos casos se encuentra una modesta elevación de
mente a mujeres de edad media o avanzada, y se hereda la velocidad de la sedimentación globular. Los cambios
de manera autosómica dominante. Estudios epidemioló- patológicos revelan sinovitis proliferativa y depósito de
gicos recientes muestran manifestaciones similares en las complejos inmunes como evidencia de un proceso auto-
manos de hombres con edad avanzada.41 Es un patrón de inmune en este subgrupo de osteoartritis inflamatoria.
osteoartritis “nodal” que compromete las articulaciones Osteoartritis en sitios inusuales. La presentación de
interfalángicas distales, las proximales y las carpometa- osteoartritis en articulaciones “atípicas”, como la acro-
carpianas; por lo general son dolorosas y existe una fase mioclavicular, el hombro, el codo, la muñeca y el tobillo,
aguda inflamatoria que precede los síntomas articulares sugiere una anormalidad preexistente congénita o trau-
crónicos usualmente simétricos en las manos.42 mática, o la asociación con una patología generalizada
Otras articulaciones afectadas incluyen rodillas, como enfermedad por depósito de microcristales. La
caderas, articulaciones metatarsofalángicas y columna forma clásica de afección de caderas y rodillas en per-
vertebral. En algunos casos se ha demosrtado asociación sonas mayores de 50 años corresponde a la variedad de
con depósito de cristales de calcio43 y esta forma clínica osteoartritis pauciarticular, en la cual el compromiso de
parece reflejar mayor gravedad de la enfermedad antes cadera es más frecuente en hombres y, el de rodillas, en
que un subgrupo diferente.42 Aunque tradicionalmente se mujeres. El examen cuidadoso permite detectar otros
considera benigna, puede causar limitación física pero los sitios de osteoartritis con afección menos grave.
Ta b l a 5 9 . 4 . M a r c a d o r e s b i o l ó g i c o s d e r e c a m b i o o m eta b o l i s m o d e l h u e s o , c a r t í l ag o y s i n o v i a l
S í n te s i s De g r a d a c i ó n
Hueso
Colágeno tipo I Propéptidos N y C (PCIP, PINP) Piridinolina, deoxipiridinolina

Telopéptido N,C: CTX,NTX
Proteína no colágena Osteocalcina, fosfatasa alcalina ósea sialoproteína ósea, fosfatasa
ácida tartrato resistente
C artíl ago
Colágeno tipo II Propéptidos N y C (PIICP,PIIBNP) Piridinolina, CTX colageno II,

Fragmento de cadena alfa del colágeno II
Agrecanos Epítopos de condroitín sulfato Keratán sulfato (epítopos)
Fragmentos de proteína básica
Proteínas no agrecano ni colágeno Glicoproteína 39 (YKL-40) Proteína de matriz oligomérica del cartílago (COMP)
Me m b r a n a s i n o v i a l
Colágeno tipo III Propéptido tipo III (PIIINP) Piridinolina, CTX, NTX
Glucosil-galactosil-piridinolina
Proteína no colágena Hialuronato, YKL-40, COMP
Proteasas e inhibidores Metaloproteinasas de matriz (MMP) Tipo 1, 2, 3, 9
Modificado de referencia 28
[707]
osteoartritis
Hiperostosis anquilosante o DISH, (siglas en inglés) la ausencia de cambios radiológicos en los criterios de
corresponde a un proceso de patogenia desconocida, clasificación de la osteoartritis de mano del ACR.3
manifestado por hiperostosis de la columna vertebral El diagnóstico de osteoartritis suele ser simple y clíni-
con puentes óseos hipertróficos alrededor de insercio- co; se presenta un patrón característico de articulaciones
nes tendinosas como el ligamento longitudinal anterior axiales y periféricas con compromiso de uno o más de
y las márgenes de los discos vertebrales.46 La osificación los siguientes grupos articulares: articulaciones inter-
progresiva causa limitación funcional relativamente in- falángicas distales, proximales y trapeciometacarpiana
dolora. El examen radiológico permite diferenciar los en las manos, la columna cervical y lumbar, la primera
puentes óseos de los osteofitos propios de la osteoartritis y articulación metatarsofalángica, las rodillas y las caderas.
a diferencia de ésta, el espacio intervertebral (disco fibro- El número de articulaciones comprometidas es variable
cartilaginoso) se encuentra preservado en la hiperostoasis y la osteoartritis generalizada se considera cuando los
anquilosante. Si bien las principales manifestaciones son pacientes tienen 3 o más grupos articulares afectados.1
axiales, se pueden observar manifestaciones periféricas La artritis reumatoide, de naturaleza inflamatoria y
como neoformación ósea y burdas calcificaciones en la presentación poliarticular simétrica, difiere en el patrón
entesis del calcáneo, el olécranon y los ligamentos rotu- de afección articular al respetar las interfalángicas dis-
liano y sacrotuberal, entre otros.46 En ocasiones se aso- tales y la base del pulgar, típicamente asociadas con la
cia con alteraciones metabólicas como la hiperglucemia osteoartritis, en especial, cuando está ausente el compro-
como manifestación de resistencia a la insulina con alta miso nodal (Heberden y Bouchard). Es de anotar que es-
prevalencia de diabetes mellitus.47 tas patologías pueden coexistir en un mismo paciente, por
su frecuencia y mayor prevalencia en el adulto mayor.
Di a g n ó s t i c o d i f e r e n c i a l Los criterios de clasificación presentados por el Co-
El diagnóstico de la osteoartritis es clínico y ofrece legio Americano de Reumatología2,3,4 incluyen los algo-
dos retos para el médico ante un cuadro clínico com- ritmos (tablas) que, aunque no están diseñados para el
patible: distinguir los pacientes con osteoartritis de las diagnóstico del paciente individual, destacan las diferen-
enfermedades inflamatorias, como artritis reumatoide o cias importantes entre la osteoartritis y otras patologías
polimialgia reumática, e identificar casos que tienen una articulares dolorosas.
forma secundaria de la enfermedad. Esta diferenciación Los pacientes con osteoartritis y afección articular atí-
depende de una buena correlación de los hallazgos clíni- pica (carpos, codos, hombros, tobillos) deben ser exhaus-
cos, radiológicos y de laboratorio. tivamente evaluados en búsqueda de una enfermedad por
La alta prevalencia de cambios radiológicos com- depósito de microcristales (pirofosfato de calcio) o hemo-
patibles con osteoartritis en la población general sin cromatosis. Los síntomas neurológicos secundarios a la
correlación clínica puede complicar adicionalmente la osteoartritis axial deben diferenciarse de otras complica-
interpretación de este recurso paraclínico, en especial, ciones neurológicas. La osteoartritis de columna cervical
en las manos, donde ocurre mayor disociación clínicora- puede simular esclerosis múltiple, siringomielia, atrofia
diológica que en las articulaciones de carga; esto explica medular progresiva o tumores del cordón medular.
[708]
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60
tr atamiento y
pronóstico
Generoso Guerra B.
L os objetivos del tratamiento de la osteoartritis son:

aliviar el dolor, mantener la función articular, retrasar
Ta b l a 6 0 .1. M o da l i da d e s u t i l i z a da s e n l a
te r a p i a n o fa r m ac o l ó g i c a
la progresión del daño y mejorar la calidad de vida. El – Educación – Prótesis
tratamiento debe ser multidisciplinario e individuali- – Ejercicio – Protección articular
zado, ajustarse a los factores de riesgo, características – Pérdida de peso – Soporte patelar
del paciente, intensidad del dolor y limitación funcio- – Plantillas en cuña – Terapia ocupacional
nal, presencia de inflamación, localización y gravedad – Modalidades térmicas
del daño articular. Podemos dividirlo en tratamiento no
farmacológico, tratamiento farmacológico y tratamiento
quirúrgico. recomiendan los ejercicios isotónicos e isocinéticos para
evitar la atrofia y la debilidad musculares. Pueden efec-
tuarse dentro del agua o fuera de ella, sin diferencia en
T r a t a m ie n t o n o los resultados.6 Existen programas de entrenamiento para
fa r m acológico que sean hechos en casa.7 También, se practican ejercicios
Las recomendaciones no farmacológicas1 juegan un aeróbicos que mejoran la marcha y alivian el dolor.
papel crucial en el manejo de la osteoartritis y deben La protección articular permite controlar la carga,
realizarse en todo paciente que reciba tratamiento far- preservando la función, durante los ejercicios o cotidia-
macológico (tabla 60.1). La educación del paciente y sus namente. Factores como un calzado adecuado, plantillas
familiares sobre el manejo de la osteoartritis reduce las en cuña8, caminar sobre superficies planas -evitando las
citas con el médico y facilita su manejo.2 Existen dife- escaleras-, uso de bastón, andaderas, muletas, férulas,
rentes maneras de hacerlo, ya sea por folletos, llamadas collares cervicales, terapia ocupacional o diferentes pró-
telefónicas, entrenamiento en grupo o con el familiar.3,4 tesis, son de gran ayuda. Algunas de estas últimas son
En el caso de las articulaciones que soportan peso debe los soportes patelares9, las bandas elásticas y los aparatos
aconsejarse que eviten arrodillarse, permanecer de pie estabilizadores de la rodilla en varo o en valgo.10 En la
por períodos prolongados o caminar largas distancias; osteoartritis de manos se emplean diferentes férulas de
preferiblemente que utilicen ascensores o rampas, y sillas inmovilización, sobre todo para las articulaciones in-
altas, incluso en los sanitarios. Se debe hacer énfasis en terfalángicas distales y la primera carpometacarpiana.11
que las terapias no farmacológicas deberían convertirse El estudio de Framingham12 evidenció que la pérdida
en su forma de desenvolverse en la vida diaria. de peso disminuye el riesgo de desarrollar osteoartritis
Los ejercicios mejoran la fuerza, la resistencia, la po- sintomática en la rodilla. La combinación de ejercicios y
tencia muscular y el rango de movimiento. Por ejemplo, la pérdida de peso13 reduce el dolor y mejora la función
los ejercicios isométricos mantienen el tono muscular, articular de la rodilla.
esencialmente de los músculos cuádriceps, los aductores Existen diferentes modalidades térmicas basadas en
y los abductores de la cadera.5 De la misma manera, se la aplicación de calor o frío. La aplicación de calor puede
[711]
osteoartritis
ser superficial o profunda. El calor profundo aumenta la Ta b l a 6 0 . 2 . F u e n te s d e e n e r g í a

temperatura de la conversión de la energía en calor a me- en el calor profundo
dida que penetra en los tejidos. Existen diferentes fuentes – Corriente de alta frecuencia
de energía aplicadas en el calor profundo (tabla 60.2). Diatermia de onda corta
Cada modalidad tiene diferentes indicaciones según las – Radiación electromagnética
propiedades del área anatómica, la conductividad térmica Microondas
y la duración del tratamiento. Por ejemplo, el ultrasonido – Sonido de alta frecuencia
es ideal para aumentar la temperatura en las articulacio- Ultrasonido
nes grandes, como el hombro y la cadera, debido a que
la onda que se produce se refleja en la cavidad glenoide
Ta b l a 6 0 . 3 . E f e c t o s f i s i o l ó g i c o s d e l a u m e n t o
o el acetábulo y concentra el calor en la superficie de la
d e te m pe r at u r a e n e l c a l o r p r o f u n d o
articulación. Los efectos fisiológicos del aumento de la
1 . L o c a l m e n te
temperatura ocurren en el sitio de la aplicación y en las
Aumento del flujo sanguíneo
regiones circundantes (tabla 60.3).
Vasodilatación
La diferencia más importante entre la diatermia de
Aumento de la permeabilidad capilar
onda corta y la de microondas es que la primera puede
Aumento del metabolismo tisular
cubrir un área mayor y la segunda puede calentar selec-
Cambios en el umbral del dolor
tivamente los tejidos, preferiblemente músculos y articu-
2 . T e j i d o s c i r c u n d a n te s
laciones pequeñas. A diferencia del calor profundo, las
Vasodilatación refleja
modalidades de calor superficial no calientan los tejidos
Disminución del espasmo muscular por relajación
profundos, incluso los músculos, ya que el tejido subcu-
táneo actúa como un aislante térmico, así que se utilizan
principalmente en las pequeñas articulaciones donde el
Ta b l a 6 0 . 4 . M o da l i da d e s d e c a l o r s u pe r f i c i a l
tejido subcutáneo es mínimo.
u t i l i z a da s e n l a o s te oa r t r i t i s
En general, la transferencia de calor superficial se
1. Por conducción
clasifica en tres grupos: por conducción, convección y
Baños de agua caliente
conversión (tabla 60.4). Ejemplos de fuentes de calor in-
Bolsas calientes
cluyen el cojín eléctrico, la parafina, los rayos infrarro-
Cojín eléctrico
jos, el tanque de Hubbard, la diatermia de onda corta o
Compresas calientes
microondas y el ultrasonido.1
2. Por convección
La aplicación de frío se recomienda para aliviar el
Fluidoterapia
dolor muscular, preferiblemente después de los ejercicios.
Remolino de agua caliente
Existen diferentes modos, por ejemplo, bolsas de hielo,
Baños de aire húmedo
gel de masaje o aerosol local, incluso se puede improvisar
Baños de aire caliente
utilizando paquetes de vegetales congelados. El enfria-
3. Por conversión
miento superficial temporal puede disminuir los espas-
Lámparas calientes
mos musculares y elevar el umbral del dolor.1 A pesar de
Hornos de luz radiante
que se obtienen buenos resultados en algunos pacientes,
aún faltan más estudios que confirmen su utilidad. En
los pacientes con compromiso de la rodilla, la cadera o
la espalda se debe buscar consejería sexual. este padecimiento.14,15 Se ha comprobado su utilidad en
casos leves a moderados. En un metaanálisis reciente se
T r a t a m ie n t o incluyeron 6 estudios aleatorios controlados de 1.689
fa r m acológico pacientes16; en uno se hizo la comparación con placebo
El tratamiento farmacológico se clasifica en dos gru- y en los 5 restantes con AINE. En el estudio controlado
pos (tabla 60.5); agentes que modifican los síntomas o los con placebo, el acetaminofén demostró superioridad con
que modifican la estructura articular. Al primer grupo un perfil de seguridad similar. El número necesario que
pertenecen los de acción rápida, por ejemplo, los analgé- se debe tratar para alcanzar la mejoría del dolor fue de
sicos, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los dos. Cuando se cotejó contra diferentes AINE, el aceta-
glucocorticoides intraarticulares. minofén fue menos efectivo en términos de reducción
Analgésicos. El uso del acetaminofén como medi- del dolor y de valoración global, pero ambos fármacos
camento de elección para el alivio del dolor es recomen- tuvieron igual eficacia en la mejoría del estado funcional.
dado por la mayoría de las guías para el tratamiento de A dosis terapéuticas, los efectos adversos son pocos, aun-
[712]
Tratamiento y pronóstico
Ta b l a 6 0 . 5 . T r ata m i e n t o nos la función renal.18 La prescripción de ibuprofeno a

fa r m ac o l ó g i c o d e l a o s te oa r t r i t i s dosis menores de 1.600 mg diarios tiene menos toxici-
Fármacos modific adores de los síntomas dad gastrointestinal. Los nuevos AINE selectivos de la
Fármacos de acc ión r ápida ciclooxigenasa-2, conocidos como coxibs21,22, son igual-
Analgésicos mente eficaces con menos aparición de complicaciones
Antiinflamatorios no esteroideos gastrointestinales.
Glucocorticoides intraarticulares El descubrimiento de la ciclooxigenasa-2 (COX-2)
Fá r m ac o s d e ac c i ó n l e n ta permitió el desarrollo de nuevas moléculas de AINE. La
Sulfato de glucosamina idea era crear diferentes AINE que fueran convenientes
Sulfato de condroitina para inhibir la inflamación, sin causar mayores efectos
Diacereína en los eicosanoides producidos de manera fisiológica, de
Mezcla sin saponificar de aguacate y soya preferencia en el aparato gastrointestinal, el riñón y las
Ácido hialurónico por vía intraarticular plaquetas. De esta manera, aparecieron los dos primeros
Fármacos modific adores de l a enferm edad coxibs, rofecoxib y celecoxib. Posteriormente, surgió la
segunda generación de coxibs que incluyen parecoxib,
valdecoxib, etoricoxib y lumiracoxib.23 Uno de los puntos
más importantes es que son más selectivos para la COX-2
que debe emplearse con precaución cuando hay consumo que sus predecesores.
excesivo de alcohol. Sin embargo, los estudios epide- La elección del AINE debe ser individualizada según
miológicos proponen una potencial toxicidad gastroin- las patologías concomitantes, los medicamentos que re-
testinal no considerada anteriormente, especialmente ciba el paciente, los costos, el tipo de osteoartritis y los
en la población anciana y a dosis mayores de 2,600 mg factores de riesgo de sufrir un evento gastrointestinal
diarios.17 Teóricamente, el acetaminofén a dosis altas alto grave. No existen diferencias significativas en la efi-
tiene la capacidad de inhibir de forma reversible y débil cacia entre los diferentes AINE. En pacientes sin signos
a la enzima ciclooxigenasa. de inflamación articular se recomienda un AINE de vida
Los opiáceos, como la codeína, el propoxifeno o el tra- media corta y según lo requiera el paciente, ya que los
madol1, pueden aconsejarse por períodos cortos cuando síntomas varían con el tiempo pero si estos persisten o si
ocurren exacerbaciones o si el dolor es moderado o grave existen signos inflamatorios, debe administrarse de for-
y el paciente no es candidato a cirugía. El tramadol es ma regular. Se pueden combinar con analgésicos simples,
un analgésico de acción central con propiedades opiodes si la respuesta es pobre. Debe iniciarse con dosis bajas y
y no opiodes que actúa sinergísticamente, con la clara llegar hasta las dosis máximas si es necesario. Usualmen-
ventaja de que la tolerancia y la dependencia con el uso te, esperamos dos semanas para evaluar la eficacia de los
crónico son infrecuentes. Efectos adversos comunes con AINE.24 Después de este intento, si no existe una mejoría
el tramadol son náuseas, vómitos, mareos y estreñimien- sustancial podemos intentar con otro AINE tratando de
to. También, pueden administrarse en los pacientes con buscar una respuesta individualizada.
alto riesgo de efectos indeseables con el uso de AINE o El empleo del celecoxib y el rofecoxib es eficaz en el
si éstos han fallado. tratamiento del dolor articular crónico, con una reducción
Antiinflamatorios no esteroideos. Se recomiendan de las complicaciones de las úlceras gastroduodenales al
cuando los analgésicos como el acetaminofén no conser comparadas con los AINE tradicionales. No obstante,
trolan el dolor o incluso como primera opción, en caso la reducción del riesgo no supera los costos en el manejo
de un dolor moderado a grave, especialmente si existe de los pacientes con un bajo riesgo de complicaciones
la presencia de signos inflamatorios.18 La presencia de gastrointestinales. Sin embargo, estos coxibs ofrecen un
niveles aumentados de prostaglandina E2 en el cartílago incremento aceptable en relación con costo-efectividad
osteoartrítico sugiere su participación en el mecanismo en los pacientes con historia de úlceras sangrantes.25
de la inflamación. Por lo tanto, se justifica inhibir esta Es importante señalar que el uso de los AINE en los
sustancia en presencia de tumefacción. Es importante mayores de 65 años es muy frecuente; se ha informado
señalar que ni la presencia de flogosis ni la gravedad de que hasta el 70% de éstos los utiliza, al menos, semanal-
la enfermedad predicen una mejor respuesta del AINE mente y el 34% toma como mínimo una tableta diaria.26
sobre el acetaminofén.19,20 Diferentes AINE se han pres- En este sentido, esta población comúnmente requiere
crito para tratar la osteoartritis con una respuesta va- dosis bajas de aspirina como profilaxis primaria o se-
riable en cada paciente en relación con la eficacia y los cundaria de eventos cardiovasculares. Está demostrado
efectos adversos. Por ejemplo, parece que los salicilatos que el uso concomitante de la aspirina con AINE se asocia
no acetilados, el sulindac y la nabumetona, afectan me- con un aumento en el riesgo de presentar un sangrado
[713]
osteoartritis
gastrointestinal.27 La tasa de incidencia de hemorragia ria la gastroprotección (tabla 60.6). Esta última puede
gastroduodenal con el uso de aspirina aumenta a 2,6 (IC ofrecerse con misoprostol o inhibidores de la bomba
95%, 2,2-2,9) cuando se compara con la población gene- de protones.29 Los AINE tópicos, se usan poco por los
ral28, pero cuando se combina con un AINE tradicional médicos que manejan el dolor, a pesar de que existen
se eleva a 5,6 (IC 95%, 4,4 -7,0). Cabe destacar que la se- estudios que demuestran su eficacia y buena tolerabili-
guridad gastrointestinal obtenida con el uso de los coxibs dad.31 En el caso de la capsaicina tópica para el alivio de
se pierde con la aspirina.29 la osteoartritis de rodilla, existe una explicación farma-
En el mismo sentido, se ha informado que el uso con- cológica diferente. La capsaicina estimula la liberación
comitante de aspirina con ibuprofeno, y probablemente de la sustancia P de los nervios periféricos y previene
con otros AINE tradicionales, puede disminuir el efecto su reacumulación en las terminaciones nerviosas en el
protector por parte de la aspirina.30 Una posible expli- sistema nervioso periférico y central. Esto es importan-
cación es que la aspirina bloquea el acceso del ácido ara- te, ya que la sustancia P es un neuropéptido responsable
quidónico al sitio catalítico, al acetilar irreversiblemente de la transmisión del dolor desde la periferia hacia el
un residuo de serina en la posición 529, que se encuentra sistema nervioso central.32
cerca del sitio catalítico (figura 60.1). De tal forma que al Glucocorticoides intraarticulares. Los corticoides
prescribir un AINE, como el ibuprofeno que es un in- intraarticulares son eficaces en pacientes con una o varias
hibidor competitivo del sitio catalítico, éste se unirá de articulaciones dolorosas que no respondan a los AINE o
forma reversible en cada intervalo de dosis y evitará que cuando estos últimos estén contraindicados. No existe
la aspirina entre y bloquee la plaqueta. duda sobre la mejoría del dolor en presencia de derrame
Cuando sea necesario recomendar un AINE para articular. Es importante destacar que su uso es contro-
el dolor, con una aspirina como profilaxis, es necesa- vertido por el temor al daño articular y porque no se han
A. Ciclooxigenasa/plaqueta B. Con aspirina
acetil
serina
Sitio Residuo de serina
catalítico posición 529
C. Ibuprofeno y aspirina
ibuprofeno
Acceso Ácido
al canal araquidónico
Plaqueta Aspirina
F i g ura 60.1. El efecto de la aspirina sola y del ibuprofeno con aspirina sobre la ciclooxigenasa 1 de las plaquetas.
(Reproducido con autorización de: Catella-Lawson F et al. N Engl J Med 2001;345:1809-17.)
[714]
Ta b l a 6 0 . 6 . E s t r ate g i a pa r a l a s e l e c c i ó n d e u n AIN E c o n e l u s o d e a s p i r i n a
R i e s g o g a s t r o i n te s t i n a l
Uso de aspirina ba jo riesgo P a c i e n te c o n r i e s g o
Paciente sin aspirina AINE tradicional Coxib o un AINE tradicional, si previamente está tomando un IBP
Paciente con aspirina AINE tradicional con IBP o misoprostol Gastroprotección no importa el AINE
Abreviaturas: AINE: antiinflamatorio no esteroideo; IBP: inhibidor de la bomba de protones
identificado factores que influyan en su respuesta clíni- Ta b l a 6 0 .7. E f e c t o s a dv e r s o s m e n o r e s

ca.33,34 Recientemente, se establecieron una eficacia y una con los glucocorticoides intra articulares
seguridad significativas durante dos años de seguimiento, Atrofia cutánea
a intervalos de cada 3 meses.35 Despigmentación de la piel
En estudios animales, el uso frecuente de estas inyec- Deterioro temporal del control en los diabéticos
ciones, en las articulaciones que soportan peso, puede Rubor facial
acelerar la destrucción de la articulación. Algunos con- Sinovitis transitoria
sideran que esto ocurre por el abuso de la articulación al
eliminar completamente el dolor. Por esta razón, se reco-
mienda, en caso necesario hacer infiltraciones con inter- Es importante señalar que se utilizó la proyección ra-
valos de cada 3 a 4 meses. Parece que el reposo, después diológica anteroposterior con el paciente de pie, la cual
de la inyección intraarticular, disminuye la posibilidad tiene muchas limitaciones para su reproducción y con-
de daño a la articulación y aumenta la duración del efec- fiabilidad. La mayoría de los estudios han utilizado el
to. Los glucocorticoides más utilizados, generalmente, sulfato de glucosamina, de tal forma que se desconoce si
contienen triamcinolona o metilprednisolona. las otras sales de glucosamina son igualmente efectivas.
Una manera sencilla de recordar la dosis es la siguien- De igual modo, se ha recomendado preferiblemente en la
te: 5-10 mg en las articulaciones pequeñas (interfalángi- osteoartritis de la rodilla, de manera que se desconoce si
cas, metacarpofalángicas o metatarsofalángicas), 20 mg puede ser útil en otras articulaciones, a pesar de que los
en las articulaciones medianas (muñecas, codos, tobillos) clínicos la utilizan indistintamente. Es decir, la indicación
y 40 mg en las articulaciones grandes (hombros, rodillas más clara es en la afección de la rodilla; está por definirse
y caderas). Existen efectos adversos menores los cuales su utilidad en el resto de las articulaciones. No está claro
en su mayoría son de poca relevancia (tabla 60.7). La ma- por cuánto tiempo hay que prescribir la glucosamina,
yor preocupación es la infección después de la inyección aunque todo parece indicar que debe ser por tiempo in-
intraarticular, pero por lo general, la incidencia es muy definido. Aún parece prematuro asegurar que el sulfato
baja si se cumplen las medidas de asepsia. de glucosamina puede ser una droga modificadora de la
enfermedad.
Fá r m acos de acción lenta El Instituto Nacional de Salud, de los Estados Unidos
En este grupo se encuentran los medicamentos que de América, está llevando a cabo el estudio GAIT (Glu-
tienen un lento inicio de acción, aproximadamente, 4 a cosamine Chondroitin Arthritis Intervention Trial) que
6 semanas después de empezado el fármaco. Alivian el pretende aclarar este interrogante. Cabe destacar que se
dolor, mejoran la capacidad funcional y el rendimiento evaluará la mejoría del dolor y la progresión radiográfica,
se mantiene a pesar de suspender el tratamiento, por un utilizando la proyección de la rodilla alineada con las
período prolongado de hasta 8 semanas. A este grupo, articulaciones metatarsofalángicas, que ha demostrado
pertenecen el sulfato de glucosamina, la diacereína, los una excelente capacidad de reproducirse en exámenes
derivados del ácido hialurónico, una mezcla sin saponi- repetidos en el mismo día. La eficacia y la seguridad del
ficación de aguacate y soya y el condroitín sulfato. condroitín sulfato y el sulfato de glucosamina38-41, apli-
De manera reciente, se han publicado dos estudios so- cando diferentes medidas de dolor, se ha probado en va-
bre el sulfato de glucosamina que informaron las mismas rios metaanálisis. El condroitín sulfato ha sido eficaz, lo
conclusiones.36,37 Los autores de ambos estudios conclu- cual se ha confirmado con el uso del índice de Lequesne,
yen que el sulfato de glucosamina alivia el dolor y dismi- la escala visual análoga, la mejoría de la movilidad y la
nuye la progresión de la enfermedad, lo que se refleja en valoración global de la enfermedad.41
una menor disminución del espacio articular al cabo de La diacereína es prescrita, especialmente, en la os-
3 años. La dosis recomendada fue de 1.500 mg diarios de teoartritis de la cadera y la rodilla con mejoría signifi-
sulfato de glucosamina por vía oral, esencialmente en la cativa del dolor.42 El mecanismo de acción sugiere una
osteoartritis de rodilla. inhibición de la actividad de la interleucina 1 (IL-1) y de
[715]
osteoartritis
las metaloproteasas (colagenasa y estromelisina). La mez- mostrado in vivo que pueden acelerar la progresión de
cla sin saponificación del aguacate y soya inhibe la IL-1 y la degeneración del cartílago tanto en animales como
estimula la síntesis de colágeno en cultivos de condrocitos en humanos.
humanos. Por tanto, ha sido utilizada en varios estudios
clínicos en pacientes con osteoartritis de cadera y rodilla T r a t a m ie n t o q u i r ú r g i c o
con resultados satisfactorios.43 En general, la intervención quirúrgica se utiliza en
Aunque el ácido hialurónico puede contener alto o pacientes en quienes las medidas conservadoras han fa-
bajo peso molecular y usualmente se recomienda para llado. Las técnicas más utilizadas son la artroscopia, la
el tratamiento de la osteoartritis de la rodilla,44 se ha osteotomía, la artrodesis o la artroplastia articular total.
inyectado en otras articulaciones como los tobillos, los La artroscopia de la rodilla con desbridamiento ha sido
hombros y las caderas, principalmente. El alivio del do- cuestionada últimamente.50 Algunos pacientes mejoran
lor es de leve a moderado, con una duración promedio de manera temprana por el lavado articular, pero durante
de 6 meses. No hay suficientes pruebas que apoyen una su seguimiento no hay persistencia de este efecto. De la
modificación estructural del cartílago articular. Existen misma manera, ocurre con aquellos a quienes se les rea-
informes de una reacción inflamatoria posterior al uso del liza el lavado articular cerrado; se postula que el alivio
hilano G-F 20, que es uno de los agentes más utilizados. del dolor se debe a la eliminación de “partículas de des-
En muchas ocasiones se le confunde con una artritis in- gaste”, dilución de enzimas de degradación, enfriamiento
fecciosa y mejora con artrocentesis y glucocoticosteroides y eliminación de cristales.1
intraarticulares. En la osteoartritis de la rodilla se realiza con más
Cabe señalar que los pacientes con una enfermedad frecuencia la osteotomía, esencialmente para corregir
grave o con derrame articular importante, por lo gene- deformidades en varo o en valgo, siempre y cuando la
ral, tienen una mala respuesta.45 Un abordaje práctico articulación tenga buena amplitud de movimientos y
es infiltrar con glucocorticoides cuando exista derrame estabilidad. Este procedimiento puede practicarse por
articular o signos inflamatorios y, con ácido hialurónico, encima o por debajo de la rodilla. Frecuentemente, y por
en el caso de una articulación “seca” dolorosa.46 Los tres razones biomecánicas sólidas, es preferible realizar la os-
últimos metaanálisis47-49 demuestran que el beneficio es teotomía valguizante (deformidad en varo) a través del
pequeño y que persiste la incertidumbre sobre la diferencia extremo proximal de la tibia, mientras que la osteotomía
entre los diferentes productos disponibles. Igualmente, el varizante (deformidad en valgo) es más efectiva a nivel
ácido hialurónico de alto peso molecular parece ser más supracondíleo femoral. El fundamento de la osteotomía
eficaz que el de bajo peso molecular, aunque lo hetero- es seccionar el hueso y recolocar los fragmentos para co-
géneo de los diversos estudios no permite conclusiones rregir una deformidad o modificar una carga a través de
definitivas. la articulación.
Los beneficios obtenidos con la artroplastia total de
Fá r m acos modific a dor es cadera y rodilla han sido importantes, esencialmente en
de l a enfer m eda d el alivio del dolor y la mejoría de la función. Este tipo de
No hay ningún fármaco con suficiente evidencia de cirugía debe considerarse cuando el dolor es refracta-
que detenga la progresión de esta afección; hasta el pre- rio al tratamiento médico, existe limitación funcional, y
sente, está por demostrarse que algún agente terapéutico, también en pacientes que tengan disminución del espacio
incluido los posibles modificadores de la enfermedad, articular corroborado por radiografía. Anteriormente,
haya demostrado una mejoría clínica significativa que los mejores candidatos estaban entre los 60 y 75 años de
incluya alivio del dolor, mejoría de la movilidad, disminu- edad; no obstante, se ha ampliado a personas mayores a
ción de la incidencia de reemplazos articulares o cantidad pesar de un mayor riesgo quirúrgico y a pacientes más
de pacientes que reciben pagos de la seguridad social por jóvenes que requieren mayor actividad.
discapacidad.
A pesar de esto, algunos agentes han sido propuestos Pronóstico y
con un efecto modificador: el tribenósido, la diacereína, t er a pi a f u t ur a
el ácido hialurónico, los glucocorticoides, el tamoxife- La idea de que esta entidad progresa inexorablemente
no, los heparinoides, la doxiciclina, el sulfato de glu- no es cierta. En muchos casos, la osteoartritis se estabiliza
cosamina y algunos AINE.1 Ciertos AINE modifican e incluso, en algunas ocasiones, puede ocurrir una regre-
positivamente el metabolismo de los proteoglicanos o sión de los síntomas y los cambios radiográficos.1 Lo más
del colágeno y, de igual manera, pueden disminuir la importante es identificar a los pacientes que tienen una
actividad de las metaloproteasas in vitro. Los salicilatos rápida progresión, con el fin de dirigir una intervención
y la indometacina, más que un efecto protector, han temprana.
[716]
Infortunadamente, no existe un medicamento que motivado el estudio de fármacos que interfieren con su
pueda cambiar el curso de la enfermedad. No obstante, síntesis o actividad. Infortunadamente, los inhibidores
existe un enorme interés en nuevos agentes que puedan empleados, por lo general, quelantes de metales pesados,
producir cambios significativos en el abordaje terapéutico presentan efectos colaterales y no tienen mayor ventaja.
de la osteoartritis. La búsqueda de nuevos sitios en donde La transcripción de los genes de las metaloproteasas de-
actúen las diferentes moléculas proinflamatorias ha per- pende de factores de transcripción como el factor nuclear
mitido producir fármacos que bloquean o interfieren con kappa B (NF-κB) o la proteína de activación 1 (AP-1),
su acción. El reciente hallazgo del papel de la inflamación que son activados por estímulos extracelulares como las
en la progresión de la enfermedad ha facilitado el inicio citocinas a través de vías intracelulares de señal que in-
de varios protocolos de investigación. cluyen cinasas intracelulares. En este sentido, las nuevas
El papel que juegan los diferentes mediadores, como investigaciones se enfocan en producir nuevas moléculas
la interleucina 1 y 6, el factor de necrosis tumoral alfa, que puedan inhibir estos factores de transcripción.53
las enzimas como las metaloproteasas y otros mediado- El óxido nítrico estimula la síntesis y la actividad de
res como el óxido nítrico o la prostaglandina E251, con- las metaloproteasas, reduce el anabolismo del cartíla-
firman que las nuevas sustancias dirigidas contra éstos go, aumenta la actividad de la COX-2 e, incluso, puede
pueden tener una aplicación terapéutica. La experiencia inducir apoptosis en el condrocito. De tal manera que,
obtenida en la artritis reumatoide y el uso de terapias reduciéndolo, se pueden disminuir los síntomas y la pro-
dirigidas a inhibir el factor de necrosis tumoral o la IL-1 gresión de la enfermedad. Esta hipótesis se apoya en estu-
confirman su beneficio sobre la destrucción del cartílago dios experimentales, en modelos animales, en los cuales
en esta enfermedad. Todo parece demostrar que ambos el uso oral de un inhibidor de la sintasa inducible del
mediadores participan en la osteoartritis primaria51; por óxido nítrico produce mejoría de la enfermedad.54
consiguiente, se están usando en animales y en humanos Otro aspecto de importancia son los cambios que ocu-
de manera experimental con efectos positivos. rren en la morfología del hueso subcondral en etapas tem-
Recientemente52, se aplicó el anakinra, antagonista pranas. Los nuevos hallazgos señalan que las alteraciones
del receptor de IL-1, en pacientes con osteoartritis sinto- en las funciones celulares de esta área contribuyen al ini-
mática por vía intraarticular, con alivio del dolor a corto cio y la progresión de la enfermedad. Los medicamentos
plazo. Otro punto de interés es el bloqueo de la IL-1 por que puedan prevenir el metabolismo anormal de los os-
medio de un inhibidor de la enzima convertidora de IL- teoblastos del hueso subcondral son de gran interés para
1 (ICE) que convierte la proforma de IL-1 en su forma futuras terapias. Existen otras opciones terapéuticas en
activa (madura). desarrollo, como el trasplante de condrocito autólogo con
El papel de las metaloproteasas, en la degradación de injerto de periostio y la terapia genética, que requieren
la matriz extracelular del cartílago en la osteoartritis ha mayor investigación con refinamiento de las técnicas.
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osteoartritis
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sección nov en a
Artropatí as
inducidas por
microcr istales
[721]
D istintos cristales suelen encontrarse en las articulaciones, tanto en el líquido sinovial
como en la membrana sinovial o en el cartílago. Los más frecuentes y mejor estudiados son
de urato monosódico, pirofosfato de calcio y fosfato cálcico básico. Aunque se ha comprobado
que los cristales causan inflamación, no siempre se observa, por lo cual se puede inferir que,
en ciertos casos, su presencia es colateral a otro proceso subyacente, mientras que, en otras
ocasiones, parecería que el cristal perdiera sus propiedades flogísticas. En cualquier caso, el
punto de partida esencial para la comprensión de las enfermedades asociadas a cristales es su
acertada identificación en el líquido sinovial u otros tejidos comprometidos. Para ello es crucial
el análisis adecuado del líquido sinovial, no obstante los problemas inherentes comunes a
cualquier examen de laboratorio, es decir, los relacionados con la sensibilidad, la especificidad y
la reproducibilidad.
Aunque la gota fue descrita en los primeros escritos médicos -griegos y romanos- es difícil
creer que hace menos de cincuenta años la relación de los cristales de urato monosódico con
la gota fuera virtualmente desconocida. La identificación de estos cristales y la de cristales
que contenían calcio, a comienzos de los años sesenta, estimularon la investigación clínica y
experimental sobre el origen y el significado biológico de las partículas cristalinas.
En la actualidad, la gota sirve como paradigma para revisar la patogénesis de la inflamación
aguda por cristales. Los sistemas mediadores de inflamación, activados directa o indirectamente
por cristales de urato monosódico en los paroxismos gotosos, y aquellos posibles mecanismos
involucrados en la detención de la inflamación, son discutidos por Marina Rull Gabayet. En
relación con los cristales de urato monosódico, está bien establecido que, a condiciones sistémicas
como la hiperuricemia, deben agregarse factores locales que faciliten la nucleación y el depósito
de los cristales. Independientemente del proceso involucrado, es abrumadora la evidencia de que
los cristales son deletéreos para la articulación, bien por su efecto promovedor de inflamación o
por la acción mecánica que ejercen sobre las propiedades de viscosidad y elasticidad del cartílago.
La intensidad del efecto es cuantitativamente diferente y varía de acuerdo con el tipo de
cristal. En general, desde el punto de vista inflamatorio, es mucho mayor con los de urato
monosódico, menor con los de pirofosfato de calcio, y menos aun con los de fosfato cálcico
básico. En los episodios agudos, los polimorfonucleares desempeñan un papel fundamental,
pero es poco probable que sean relevantes al inicio del episodio inflamatorio, pues el líquido
sinovial normal prácticamente carece de ellos. Lo más factible es que los cristales inicialmente
sean fagocitados por sinoviocitos y que éstos desencadenen la liberación de sustancias
quimiotácticas, como las citocinas IL-1, IL-6, IL-8 y el TNF-α. La liberación de IL-6 y de TNF-α
induce la activación endotelial que, a su vez, promueve la migración de leucocitos, un efecto
similar al de la IL-8, que igualmente ha demostrado ser un potente agente quimiotáctico.
La mayoría de estos mecanismos de inflamación han sido descritos con cristales de urato
monosódico, pero hay diferencias con respecto a otros cristales. Así, se ha demostrado que el
urato monosódico estimula la producción de TNF-α por células mononucleares y promueve la
liberación de IL-6 y de IL-8. No obstante, este efecto es mínimo o no se produce con cristales de
pirofosfato de calcio o de hidroxiapatita. Por otro lado, el urato monosódico y el pirofosfato de
calcio, pero no la hidroxiapatita, inducen liberación de IL-6 in vitro.
[723]
Las manifestaciones clínicas y el tratamiento convencional de la gota son revisados por
Eliseo Pascual Gómez y Raúl Aragón Laínez; las enfermedades por depósito de cristales
de fosfato cálcico y por otros cristales infrecuentes, son resumidas por Antonio y Anthony
Reginato, quienes hacen observaciones actualizadas sobre los posibles mecanismos
fisiopatológicos y alteraciones genéticas en modelos de ratón, relacionadas con este tipo de
enfermedades. En lo referente a los aspectos clínicos, la sugerencia de estos dos últimos autores
en cuanto a anteponer el término gota al cristal identificado, persiguiendo agrupar estas
artropatías, es respetable pero podría, semánticamente, causar confusión más que ventajas y no
resulta fácil de aceptar.
En resumen, en esta sección se señalan algunos aspectos del progreso, las dificultades y las
controversias que existen con respecto a ciertas observaciones clínicas y experimentales, tanto
fisiopatológicas como genéticas, en las enfermedades por depósito de cristales.
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61
fisiopatología de
la inflam ación por
microcristales
Marina Rull G.
H ay cristales que se encuentran en una articula-

ción con derrame, sin que sea clara su participación en
recuento de células inflamatorias con franco predominio
de los polimorfonucleares (figura 61.1). Al analizar las
el daño o la inflamación de ésta. Los que, sin duda, están diferentes células y moléculas que desempeñan un papel
involucrados en la inflamación son los cristales de urato importante en la inflamación causada por cristales, no
monosódico y los de pirofosfato de calcio.1 Ambos causan hay duda de que la célula principal, alrededor de la cual
inflamación aguda y crónica con proliferación sinovial, gira el proceso inflamatorio, es el neutrófilo.
daño degenerativo al cartílago o ambos. Este capítulo Según la presentación clínica del ataque agudo de
trata del proceso de la inflamación aguda causada por gota, dividiremos la patogénesis de la inflamación por
estos cristales. También se revisan los aspectos relacio- cristales en las fases de iniciación y autolimitación.
nados con los propios cristales, como la biología celular y
molecular de la interacción entre el cristal y la célula. Inici ación de l a
infl a m ación
La gota y la enfermedad por cristales de Se cree que la liberación de cristales, o su formación de
pirofosfato de calcio representantes de la novo, en el espacio articular puede ser el punto de partida
inflamación aguda causada por cristales de la inflamación aguda. La evidencia sobre la capacidad
Desde las primeras descripciones clínicas del ataque de los cristales para causar inflamación es reconocida
agudo de gota, se destacan características particulares desde su identificación en el líquido sinovial por Freud-
de la inflamación por cristales que la diferencian de la weiler y 60 años después por Hollander y McCarty. 2,3
causada por otras artropatías inflamatorias como la ar- Estos últimos autores reprodujeron el ataque agudo inyec-
tritis reumatoide. E l síntoma inicial del ataque agudo de tando cristales de urato monosódico en las articulaciones
gota es una sensación de punzadas que, en cuestión de de perros.4 Sin embargo, es evidente que la presencia de
horas, evoluciona a un dolor insoportable acompañado los cristales no es el único factor desencadenante de la
de aumento de volumen, eritema y calor de la articulación inflamación aguda. El ataque agudo en la gota puede ser
afectada que puede acompañarse de fiebre y leucocitosis. desencadenado por un trauma local, una enfermedad
Después de 7 a 10 días, la inflamación cede; el ataque concomitante o el estado posoperatorio. Es importante
agudo es autolimitado y da lugar a una fase asintomática resaltar que se han demostrado cristales en articulaciones
que puede durar meses o años. Como se describe, la in- asintomáticas5,6, así como inflamación sinovial subclínica
flamación por cristales se destaca por ser aguda, intensa caracterizada por la presencia de leucocitos con predo-
y autolimitada. minio de polimorfonucleares, que disminuyen con el uso
El análisis del líquido sinovial obtenido durante el profiláctico de colchicina.7 Se ha sugerido que las células
ataque agudo, causado por cristales de urato monosódi- inflamatorias intraarticulares con respuesta exagerada a
co o de pirofosfato de calcio, se caracteriza por tener un un estímulo local liberan citocinas locales y sistémicas
[725]
artropatías inducidas por microcristales
Cristales
C3a, C5a Activación directa de leucocitos

Bradicinina, kalikreina y sinoviocitos
LTB4, PGE2, PAF

IL-1, TNFa
IL-8
S100A8/A9
Dolor, calor, rubor, edema articular

Migración intraarticular de neutrófilos
f i g ura 61.1. Polimorfonuclear que ha fagocitado cristales de

pirofosfato de calcio en un frotis de líquido sinovial de un paciente F i g u r a 6 1 . 2 . Esquema simplificado de la patogénesis de la
con un ataque agudo de pseudogota. El polimorfonuclear es la célula inflamación por cristales. Son características la participación de IL-8
estrella de la inflamación inducida por cristales. y del neutrófilo.
que podrían estimular una respuesta inflamatoria en las son de predominio monoclínicos. Tanto los cristales
articulaciones asintomáticas que tienen cristales. Esto de urato monosódico, como los de pirofosfato de cal-
puede explicar la gota poliarticular y los ataques en di- cio y los de fosfato de calcio, se unen a proteínas del
ferentes articulaciones. plasma como opsoninas IgG, C3b, C1q y fibronectina.
Los cristales pueden provocar la liberación de media- Estas proteínas se unen por puentes de hidrógeno a
dores proinflamatorios, como fragmentos proteolíticos los cristales de urato monosódico que tienen en su
del complemento y proteínas de la coagulación, mediante superficie una carga negativa.15,16 La unión de IgG
la estimulación directa o indirecta de los sinoviocitos, a los cristales de urato monosódico contribuye a la
mastocitos y condrocitos. El dolor intenso, el edema y el inf lamación in vivo y a la estimulación de polimor-
eritema característicos del ataque agudo de gota y pseudo- fonucleares in vitro.17,18
gota dependen en parte de la liberación de prostaglandi- Se ha demostrado que el tratar previamente con suero
nas, cininas y péptidos derivados del complemento como o plasma a los cristales altera en forma importante su
C3a y C5a e histamina. Las señales de dolor, a su vez, capacidad de activar a los neutrófilos.19 En particular, se
promueven la liberación de sustancia P por parte de los ha demostrado que la lipoproteína de baja densidad se
nervios sensoriales aferentes, lo que provoca varias reac- une a los cristales de urato monosódico, disminuyendo
ciones proinflamatorias. La producción de óxido nítrico, la actividad fagocítica inducida por el cristal. Durante el
mediada en parte por la IL-1, participa en la inflamación ataque inflamatorio agudo, hay una disminución clara y
y, como estimulante vascular, en la artritis inducida por progresiva de la unión de IgG al cristal, con un aumento
cristales. Además, la trascripción y liberación, por parte progresivo de la unión de la lipoproteína de baja densidad.
de los sinoviocitos, de citocinas como la IL-1β, el FNTα, La oxidación de la lipoproteína de baja densidad que ocu-
la IL-6 y la IL-8, que pueden pasar a la circulación, son rre durante la inflamación aguda induce la producción
causantes de manifestaciones sistémicas como leucoci- de IL-8 por los monocitos.
tosis, fiebre y respuesta de proteínas hepáticas de fase
aguda8-13 (figura 61.2). Li m i t a c i ó n d e l
Es difícil de explicar por qué puede haber cristales en ataque agudo
una articulación sin que causen un ataque o inflamación Como se mencionó el ataque agudo es autolimitado
aguda. Es claro que, para causar un ataque articular agu- y cesa, generalmente, después, de unos 7 a 10 días. La
do, son importantes la morfología y las características explicación más fácil de este fenómeno es la desaparición
de la superficie del cristal.14 Por ejemplo, los cristales de de los cristales, tanto por consumo o secuestro como por
pirofosfato de calcio en su estructura monoclínica cau- oxidación.20
san más inflamación tanto in vitro como in vivo que en Los cambios entre los efectos proinflamatorios y an-
la triclínica. tiinflamatorios que regulan el ataque agudo por cristales
Además, los cristales de pirofosfato de calcio que se incluyen la expresión de la peptidasa que inactiva la IL-1,
obtienen de una articulación con inf lamación aguda la sustancia P y la C5a, entre otros. Como la IL-8 es re-
[726]
Fisiopatología de la inflamación
por microcristales
sistente a la inactivación proteolítica, se supone que debe endotelio y su extravasación. Una vez en el tejido, estas
haber una participación importante de la taquifilaxia y células siguen a los quimioatractores, que en este caso son
la desensibilización cruzada de los leucocitos a los me- principalmente C5a, leucotrieno B4 e IL-8.30
diadores quimiotácticos.21-23 Aunque desconocemos cuáles son todos los factores
Como el polimorfonuclear neutrófilo es la célula más involucrados en la migración de los neutrófilos al espacio
importante en el ataque agudo, su vida media, que es de articular en el ataque de gota agudo, los estudios actuales
algunos días, también contribuye a hacerlo autolimitado. tratan de aclararlo. Se sabe que, en el modelo experimental
La vida media del neutrófilo está influida por la apoptosis, de la bolsa de aire en ratas, hay producción de leucotrieno
que puede ser retrasada por mediadores como C5A, IL-1 B4 por los neutrófilos activados por cristales; sin embargo,
e IL-8 y acelerada por otros. su inhibición (de la síntesis del leucotrieno B4) no dis-
La unión de proteínas al cristal no sólo tiene impor- minuye la acumulación de neutrófilos.31 En cambio, la
tancia para la iniciación del ataque agudo, sino también inhibición del factor activador de plaquetas disminuyó
para su fin. Se ha demostrado que la unión de proteínas parcialmente la artritis inducida por cristales en conejos.32
al cristal inhibe la actividad del polimorfonuclear in vi- No obstante, la principal quimiocina involucrada en la
tro.24 Se han identificado más de 30 proteínas por elec- migración de los neutrófilos parece ser, sin duda, la IL-8.
troforesis in vitro; la apolipoproteína B 100 que contiene Su inactivación mediante anticuerpos específicos provoca
lipoproteína de baja densidad es la principal inductora de una gran disminución de la migración de los neutrófilos,
la respuesta del neutrófilo con la consecuente fagocitosis 12 horas después de la inyección de cristales de urato mo-
de los cristales.25 nosódico.33 Hasta aquí, todavía no hay una explicación
Normalmente, la lipoproteína de baja densidad no para la migración temprana de los neutrófilos.
se encuentra en el líquido sinovial; pero, seguramente Las quimiocinas se dividen en subfamilias, de las
debido a los cambios vasculares, durante el ataque de cuales las más importantes son C-C y C-X-C según si
inflamación se puede encontrar en valores de hasta el las primeras dos o cuatro cisteínas estén separadas por
40%-60% de los niveles séricos. En el líquido sinovial no un aminoácido. En las C-X-C está incluida la IL-8, que
inflamatorio de pacientes con resolución del ataque agudo tiene en el humano sólo dos receptores de gran afinidad,
de gota, se encontró predominantemente apolipoproteí- CXR1 y CXR2. Sin embargo, un subgrupo de quimioci-
na B unida a los cristales de urato monosódico.26 Estos nas comparte una secuencia de IL-8 que permite su unión
resultados indican que hay componentes del suero que al CRX2. Se sabe que los ratones deficientes en CXCR2
pueden cruzar la membrana sinovial durante el proceso homóloga a la IL-8 no presentan migración temprana
inflamatorio, unirse a los cristales y participar en la re- de neutrófilos.34 Como el CXR2 no sólo se une a la IL-8,
solución de la inflamación. resulta obvio que otros mediadores inflamatorios partici-
pan en la migración de los neutrófilos. Recientemente, se
Biologí a celu l a r demostró que las proteínas mieloides relacionadas tienen
y molec ul a r de l a un papel importante en la migración de neutrófilos. La
inter acción célul a-cr ista l subfamilia S100, particularmente S100A8 y S100A8/A9, es
El cristal de urato monosódico interacciona con mo- indispensable para la migración de los neutrófilos indu-
nocitos, plaquetas, sinoviocitos, macrófagos y neutró- cida por cristales.35 Se encontraron niveles altos de estas
filos, y da lugar a una respuesta inflamatoria en la que dos proteínas en la bolsa de aire de ratones inyectados con
participan agentes proinflamatorios y quimiotácticos cristales de urato monosódico y en el líquido sinovial de
secretados por todas estas células.27 El fenómeno predo- pacientes con gota. Además, la inmunización pasiva con
minante es la inducción de la acumulación de neutró- anti-S100A8 y anti-S100A9 de ratón produjo una inhibi-
filos, que orquesta el proceso inflamatorio causado por ción completa de los neutrófilos.36
los cristales. Se liberan radicales de oxígeno, citocinas La más importante de las quimiocinas en el ataque
y enzimas proteolíticas, con la consecuente destrucción agudo causado por cristales, tanto por urato monosó-
articular.28,29 dico como pirofosfato de calcio, sigue siendo la IL-8.
La migración trasendotelial de los neutrófilos es in- Se encuentra elevación se sus niveles en la articulación
dispensable para el desarrollo de la inflamación aguda. con inflamación aguda. La IL-8 crea el gradiente idó-
En la primera fase, el apilamiento de los neutrófilos sobre neo para la migración del polimorfonuclear dentro de la
el endotelio está mediado por selectinas y glicanos. Una célula y promueve su adhesión al endotelio, pues activa
vez activados, los neutrófilos cambian a la β2 integrina a las integrinas y aumenta las funciones inflamatorias
a una forma activa, mediante el factor activador de pla- del neutrófilo, y así, contribuye a la degradación de la
quetas y la IL-8 secretados por el endotelio. La activación matriz mediante la secreción de proteasas lisosomales y
de las integrinas causa la adhesión de los neutrófilos al producción de radicales de oxígeno.37
[727]
artropatias inducidas por microcristales
La IL-8 es resistente a la inactivación proteolítica, tante flujo de neutrófilos a ésta, que liberan elastasa
por lo que su vida media es mayor que la de otros me- y degradan el cartílago. 39 Además, la IL-8 atrae a los
diadores quimiotácticos de neutrófilos derivados del linfocitos T y es un potente angiogénico, por lo que se
complemento, fosfolípidos y factor activador de pla- piensa que juega un papel importante en la sinovitis
quetas.38 Es interesante que, al eliminar la IL-8 de una crónica de las artropatías por cristales. No queda duda
articulación con ataque agudo de pseudogota, se limita de que la IL-8 es una pieza clave en la prolongación de la
gran parte de la actividad quimiotáctica del neutrófilo. inflamación inducida por cristales de urato monosódico
Al introducir IL-8 en una articulación, hay un impor- y pirofosfato de calcio.
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Fisiopatología de la inflamación
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[730]
62
gota
Eliseo Pascual Gómez
Raúl Aragón Laínez
Definición Aunque la gota refleja la existencia de hiperuricemia,

La gota es una enfermedad debida a la formación y pre- solamente un pequeño porcentaje de las personas que la
cipitación de cristales de urato monosódico en estructuras presentan llegan a padecer gota. La incidencia de gota
articulares o en forma de depósitos extra o intraarticula- en hiperuricémicos, considerada en períodos de cinco
res llamados tofos. La formación de los cristales requiere años, es de 0,9% para los que tienen uricemias entre 7 y
niveles elevados de ácido úrico en suero (hiperuricemia) 7,9 mg/dl, de 4,1%, para los que tienen uricemia entre 8
y es reversible. Clínicamente, la gota se caracteriza por y 8,9 mg/dl y de 49%, para uricemias superiores a 9 mg/
episodios recurrentes de artritis aguda. La inflamación dl3; en ausencia de gota o de litiasis renal por cálculos de
articular se relaciona siempre con la presencia de cristales ácido úrico, la hiperuricemia se considera asintomática
de urato monosódico en el líquido sinovial, cuya identifi- y no requiere tratamiento.
cación permite un diagnóstico preciso. El tratamiento de Esencialmente, existen dos razones para que se eleve
la inflamación articular es muy eficaz y la normalización el ácido úrico: 1) aumento de la cantidad de ácido úrico
de la uricemia permite la disolución de los cristales, con producido por el organismo, y 2) disminución de la ex-
lo que la gota se cura, aunque la hiperuricemia requiera creción renal, que es lo más habitual4, aunque coexisten
tratamiento indefinido para evitar la recurrencia. frecuentemente ambos mecanismos.5
El aumento de la producción de ácido úrico se debe a
Hiperur icemi a una mayor cantidad de purinas ingeridas o un aumento
Los valores normales de ácido úrico dependen del de las purinas endógenas catabolizadas, como sucede en
sexo y también de la edad. Antes de la pubertad, los ni- el curso de algunos tumores, o como consecuencia de su
ños tienen niveles bajos de uricemia y, por ello, con la tratamiento; también ocurre en relación con enfermeda-
excepción de defectos enzimáticos excepcionales (como des linfoproliferativas y mieloproliferativas, y anemias
el síndrome de Lesch y Nyan), los niños no padecen hi- hemolíticas. La ingestión de alcohol puede contribuir a la
peruricemia ni gota. Tras la pubertad, en los hombres, la hiperuricemia, al promover el catabolismo de nucleótidos
uricemia sube al valor que mantendrá a lo largo de la vida de adenina. La ingestión de cerveza aumenta la uricemia
y la gota puede aparecer desde este momento, aunque la todavía más que otras bebidas alcohólicas, por su alto
enfermedad es rara antes de los 30 años. En las mujeres, contenido en guanosina.
al llegar a la pubertad se produce un aumento moderado Al ser las purinas compuestos necesarios para las
de la uricemia que se mantiene durante el periodo fértil síntesis de los ácidos nucleicos, existen vías metabólicas
de su vida; el ácido úrico se eleva nuevamente al llegar destinadas a reutilizarlas y evitar su destrucción, vías de
la menopausia y alcanza valores cercanos a los del hom- rescate. Los defectos enzimáticos en estas vías de reutili-
bre, que se mantienen. Esto explica que sólo de forma zación resultan en una disminución del rescate y, con ello,
excepcional las mujeres puedan padecer gota antes de en un aumento del ácido úrico finalmente formado, y ex-
la menopausia y después lo hagan con menor frecuencia cretado. Éste es el caso del déficit de la hipoxantina-gua-
que los hombres.1,2 nina fosforribosil-transferasa que, en su forma completa,
[731]
es responsable del síndrome de Lesch-Nyan, o del déficit del síndrome de resistencia a la insulina10 y puede ser un
de 5-ribosil pirofosfato sintetasa. En niños pequeños, factor de riesgo independiente para la hipertensión y la
dado la elevada depuración renal del ácido úrico a esas morbilidad asociada.
edades, la consecuencia del aumento de la producción de
urato suele ser la litiasis renal por ácido úrico, que puede M a nifestaciones clínic a s
llevar a insuficiencia renal, con normouricemia.6 Las manifestaciones de la gota son episódicas y alter-
La causa más común -alrededor de 90%- de hiperuri- nan con períodos asintomáticos prolongados. La mani-
cemia, y con ella de gota, resulta de una disminución de festación habitual y característica es la inflamación aguda
la depuración renal de ácido úrico. La consecuencia de e intensa por lo general en una articulación, o en otras
esta reducción del aclaramiento es que la uricemia debe estructuras sinoviales como las bursas. En algo menos
aumentar con el fin de excretar el ácido úrico producido de la mitad de las ocasiones, la enfermedad se inicia en
para mantener los niveles plasmáticos estables. la articulación metatarsofalángica del primer dedo del
Esta reducción del aclaramiento frecuentemente re- pie, localización de la inflamación que se conoce como
sulta del uso de diuréticos; ésta es una causa frecuente de podagra, aunque la podagra puede tener otras causas.11
gota en personas que los consumen, generalmente de edad También puede presentarse como artritis en el tarso, el
más avanzada. Suprimir los diuréticos en estos pacientes tobillo, la rodilla, la muñeca o alguna articulación meta-
suele tener utilidad en el tratamiento de su enfermedad. carpofalángica o interfalángica de la mano. La bursa de la
Otros fármacos, como el ácido nicotínico o el etambu- inserción del tendón de Aquiles en el calcáneo y la bursa
tol, también producen hiperuricemia; recientemente, la del olécranon también se inflaman con frecuencia.
ciclosporina se ha unido a este grupo y es causa de hiperu- En las articulaciones localizadas superficialmente
ricemia y gota en pacientes con trasplantes de órganos, (como la clásica podagra, el tarso, el tobillo o la muñeca),
difícil de tratar con alopurinol, que no puede utilizarse la tumefacción y el eritema son prominentes; más tarde,
si también precisan tomar azatioprina.7 la piel eritematosa se puede descamar. Si la inflamación
La pirazinamida disminuye la excreción renal de áci- es severa, puede aparecer edema y eritema regional, so-
do úrico al inhibir su secreción tubular. La competencia bre todo en la mano (frecuente en la artritis gotosa de la
con el ácido úrico para la excreción renal de otros ácidos muñeca) o en el pie. En las articulaciones menos super-
orgánicos que, presumiblemente, utilizan los mismos ficiales, como la rodilla y, a veces, el tobillo, la clínica es
mecanismos, explica la hiperuricemia asociada con la la de una artritis, con tumefacción articular y derrame,
cetoacidosis diabética, la alcohólica o estados de malnu- pero habitualmente sin signos cutáneos.
trición y, también, la acidosis láctica. Otras articulaciones periféricas, inclusive la cadera
La hiperuricemia que acompaña al hipotiroidismo, o la acromioclavicular, se afectan muy ocasionalmen-
hiper e hipoparatiroidismo, y pseudohipoparatiroidis- te. El compromiso del esqueleto axial es posible, pero
mo, probablemente es de origen renal. La intoxicación excepcional. En todo caso, la posibilidad de gota debe
crónica por plomo reduce el aclaramiento renal de ácido considerarse ante cualquier artritis aguda o crónica no
úrico y es causa de hiperuricemia y de la llamada gota clasificada. La gota puede tener un comienzo oligoar-
saturnina. La insuficiencia renal, por simple déficit de ticular (afecta dos o más articulaciones) en 10% de los
filtración glomerular, aunque se acompaña de hiperuri- pacientes12 , sobre todo en mujeres posmenopaúsicas en
cemia a veces muy elevada, sólo raras veces se acompaña quienes la enfermedad puede tener una presentación
de gota o tofos. más poliarticular.13 En personas de edad avanzada, las
La aparición de hiperuricemia en algunas poblacio- manifestaciones de la gota pueden ser indolentes y si-
nes nativas, tras adquirir hábitos dietéticos occidentales, mular artropatías degenerativas. La localización en las
resalta la influencia de la dieta en los valores de la urice- articulaciones interfalángicas de las manos, que simula
mia. Es de interés que la excreción fraccionada de ácido o se asocia con osteoartritis, se presenta en pacientes de
úrico por el riñón, que refleja su aclaramiento renal, está esta edad que reciben diuréticos14 y se confunden fácil-
disminuida en aquellos pacientes hiperuricémicos en los mente con nódulos de Heberden o Bouchard ligeramente
que se asocia la hipertrigliceridemia.8 En estos casos de inflamados.
hiperuricemia e hipertrigliceridemia, una dieta hipo- Sin tratamiento, los ataques de gota ceden espontá-
calórica resulta en una reducción de los triglicéridos y neamente en dos o tres semanas y los pacientes permane-
de las lipoproteínas de muy baja densidad, junto con un cen libres de síntomas, en lo que se han llamado períodos
aumento del aclaramiento renal de uratos y una dismi- intercríticos. Sin embargo, antes o después, estos pacien-
nución de la uricemia; por el contrario, estos cambios tes pueden presentar nuevos episodios de inflamación
no se presentan en los pacientes hiperuricémicos.9 En en la misma o en otra articulación. Con el tiempo, los
la actualidad, la hiperuricemia se considera como parte ataques de gota suelen ser más frecuentes, más duraderos
[732]
Gota
y más probablemente poliarticulares. Sin embargo, algu- diagnóstico preciso de la enfermedad. Los cristales se
nos pacientes tienen una enfermedad muy indolente y, encuentran regularmente en el líquido sinovial de las
tras un ataque, pueden pasar períodos intercríticos muy articulaciones durante los ataques de gota y en el mate-
prolongados sin ningún síntoma. rial extraido por punción -con una aguja para uso intra-
Los factores desencadenantes de los ataques de gota muscular- de un tofo cuando existen. A veces también
incluyen las enfermedades graves o las intervenciones se pueden encontrar en articulaciones asintomáticas,
quirúrgicas. Es frecuente que los pacientes relacionen los previamente inflamadas, cuando no se ha administrado
ataques con el abuso de bebidas alcohólicas, la ingestión de tratamiento hipouricemiante de suficiente duración como
determinados productos, o traumas locales. La reducción para disolverlos19, lo que permite el diagnóstico preciso
farmacológica de la uricemia puede desencadenar un ata- fuera de los períodos de inflamación articular.
que de gota, si no se ha administrado concomitantemente La fuerte birrefringencia de los cristales, que siempre
colchicina o dosis bajas de un antiinflamatorio para evison aciculares, permite detectarlos fácilmente median-
tarlo. Este efecto, aparentemente contradictorio, puede te un microscopio provisto de filtros polarizados (figu-
ser la causa del abandono del tratamiento por parte del ra 62.1). El compensador rojo permite la identificación
paciente. definitiva al mostrar que la birrefringencia es negativa.
Aunque casi siempre la clínica de la gota se circunscri- Cuando una articulación que contiene cristales sufre una
be a las manifestaciones locales, en pacientes con compro- infección, gérmenes y cristales coexisten en el líquido
miso poliarticular o de las articulaciones grandes, puede articular y, cuando hay información clínica que sugiera
haber fiebre y un cuadro sistémico que simula una sep- una infección articular, el líquido debe cultivarse aunque
sis.15 En todo caso, en presencia de fiebre en un paciente contenga cristales. A falta de un microscopio polarizado,
gotoso, o de una artritis gotosa refractaria al tratamiento un observador habituado puede apreciar, mediante un
con antiinflamatorios, debe cultivarse el líquido sino- microscopio ordinario, la presencia de cristales e, incluso,
vial, ya que la gota y la infección pueden coexistir en la identificarlos como urato monosódico o pirofosfato de
misma articulación y no detectar esta última es un serio calcio dihidratado, con razonable certeza.20
error. En ocasiones, y casi siempre debido a ausencia de
tratamiento o un tratamiento inadecuado, la gota puede Limitaciones del diagnóstico clínico. Algunas de las
manifestarse como una artropatía crónica, frecuentemen- manifestaciones clínicas de la gota son tan características
te poliarticular, que se mantiene activa durante períodos que han permitido su individualización como enfermedad
muy prolongados y que se confunde con otras artropatías desde los tiempos de Hipócrates. No es de extrañar que
crónicas. Aunque se ha sugerido que los pacientes con exista hábito y tradición entre los médicos de diagnosticar
hiperuricemia acentuada debida a insuficiencia renal no la enfermedad con base en la información clínica, gene-
suelen padecer gota, pueden presentarla con frecuencia ralmente apoyados por la presencia de hiperuricemia. En
similar a la de los hiperuricémicos, en igual grado pero los pacientes con enfermedad más típica, como puede ser
sin insuficiencia renal.16 podagra repetida, hiperuricemia, o presencia indudable
La presencia de tofos puede ser la primera presen- de tofos, el diagnóstico casi siempre es correcto.
tación de la gota, pero habitualmente son una manifes-
tación tardía; casi siempre la presencia de tofos indica
un diagnóstico tardío o un tratamiento inadecuado. Los
tofos cutáneos en pacientes que se automedican con glu-
cocorticoide ilustra el problema.17 Los pequeños tofos en
el reborde del pabellón auricular pueden alertar sobre el
diagnóstico, aunque sólo se ven en casos avanzados. Los
tofos en localizaciones excepcionales -como los raquí-
deos- se detectan en relación con problemas compresivos
locales.18
Los estudios radiológicos son de escaso interés en la
gota; solamente se presentan lesiones articulares en la
gota tofácea, cuando el diagnóstico suele ser muy evidente
por otros medios.
Di a g n ó s t i c o F i g u r a 6 2 . 1 . Múltiples cristales de urato monosódico obtenidos de
Diagnóstico preciso. El hallazgo de cristales de ura- un tofo. Luz polarizada simple. Todos los cristales muestran intensa
birrefringencia. 400X.
to monosódico es patognomónico de gota y permite el
[733]
Sin embargo, frecuentemente la gota afecta otras arti- a 30 mg orales diarios, durante uno a tres días, son una
culaciones y, a medida que el cuadro es menos caracterís- alternativa. Si no cabe duda diagnóstica y no existe un
tico, la incertidumbre en el diagnóstico clínico aumenta proceso séptico concomitante, una pequeña dosis única
y, simplemente, la gota puede llegar a no considerarse intraarticular (8 a 10 mg de acetónido de triamcinolona o
entre los posibles diagnósticos cuando se aparta de los su equivalente de otro glucocorticoide) suele tener efectos
patrones típicos. Por ello, es esencial adquirir el hábi- rápidos y muy eficaces. Fuera de este contexto de reso-
to de buscar cristales en el líquido sinovial de todos los lución de la inflamación articular, estos agentes nunca
pacientes con artritis no clasificada. Los ataques de gota deben utilizarse en el tratamiento de la gota.
pueden presentarse sin hiperuricemia y la hiperuricemia Colchicina. Aunque este tratamiento tiene una gran
asintomática (no acompañada de gota) se presenta hasta tradición -antaño se consideraba que la respuesta a la
en 7% de los varones (y no precisa tratamiento), por lo colchicina confirmaba el diagnóstico de gota-, en la actua-
que debe interpretarse con cautela. lidad ha caído en desuso como tratamiento de los ataques
de gota. Este abandono se debe sobre todo a sus incon-
Tr ata miento venientes y la existencia de pruebas diagnósticas mucho
El tratamiento de la gota tiene dos objetivos inde- más fiables y tratamientos más eficaces y seguros.
pendientes: 1) tratamiento de la inflamación debida a la
presencia de cristales, y 2) eliminación de los cristales Eliminación de los cristales de urato monosódico. El
mediante la reducción de la uricemia (tabla 62.1). Final- depósito de cristales de urato monosódico en las articu-
mente, debe considerarse la conveniencia de tratar las laciones de los gotosos, o formando tofos, es reversible.
entidades asociadas con hiperuricemia, gota o ambas, Se incrementa si persiste la hiperuricemia, pero los cris-
fundamentalmente las debidas al síndrome metabólico tales se disuelven lentamente hasta desaparecer cuando
o de resistencia a la insulina. la uricemia se normaliza. Por tanto, la normalización de
Tratamiento de la inflamación articular. Los an- la uricemia como parte del tratamiento de la gota tiene
tiinflamatorios no esteroideos (AINE) hacen remitir la por objeto disolver los cristales de urato. Tras la desapa-
inflamación articular en la gota, regularmente y con una rición de los cristales, ya no puede haber inflamación
eficacia similar para todos ellos. La respuesta es tanto más articular, por lo que la gota puede considerarse curada.
rápida cuanto más precoz sea el tratamiento y es conve- Sin embargo, si reaparece la hiperuricemia, los cristales
niente utilizarlos a las dosis máximas recomendadas. En vuelven a formarse y, con ellos, la posibilidad de sufrir
líneas generales, tras observar una mejoría clínica puede inflamación articular.
reducirse la dosis y mantener el fármaco hasta que el ata- Disminución de la síntesis de ácido úrico. El alopu-
que haya cedido del todo. Ocasionalmente, los ataques de rinol es un inhibidor competitivo de la xantina oxi-
gota pueden responder mal a estos fármacos. dasa, enzima que cataboliza el paso de hipoxantina y
Glucocorticoides. Los ataques de gota frecuentemente xantina a ácido úrico, por lo que su administración
se presentan en personas con otras patologías o de edad disminuye la cantidad de ácido úrico formado. Es un
avanzada. En este contexto, los posibles efectos secun- fármaco generalmente eficaz y bien tolerado. Su ma-
darios de los AINE, sobre el tracto digestivo, el riñón yor inconveniente deriva de sus efectos secundarios
y el sistema cardiovascular, suponen un riesgo. En este esporádicos. Además de erupciones, se han descrito
grupo, los glucocorticoides ofrecen una alternativa efi- ocasionalmente necrólisis epidérmica, agranulocitosis,
caz y segura para terminar rápidamente con el ataque de hepatitis granulomatosa y vasculitis. 21 Los efectos se-
gota. Pueden administrarse oral o parenteralmente; 20 cundarios son particularmente frecuentes en personas
Ta b l a 6 2 .1. E s q u e m a te r a p é u t i c o d e l a g o ta
O b j et i v o Fármacos disponibles
Tratamiento de los ataques Eliminar la inflamación 1) Antiinflamatorios

2) Glucocorticoides sistémicos o intraarticulares
3) Colchicina
Tratamiento profiláctico Evitar nuevos ataques 1) Colchicina
2) Antiinflamatorios en dosis bajas
Tratamiento hipouricemiante Eliminar los cristales de urato monosódico, 1) Alopurinol
(sin cristales no hay gota) 2) Uricosúricos
3) Dieta (habitualmente coadyuvante)
[734]
Gota
de edad avanzada. 22 Existe un esquema de desensibili- Dieta. Las dietas con restricción de las purinas pueden
zación para los pacientes que tengan hipersensibilidad descender el valor del ácido úrico sérico entre 0,6 y 1,8
al fármaco. 23 Está particularmente indicado cuando mg/dl en individuos normales y el tratamiento con dieta
coexisten gota y litiasis renal por ácido úrico. La do- resulta poco eficiente en la mayoría de los pacientes con
sis habitual es de 300 mg al día en una sola toma; la gota. Como se ha indicado anteriormente en este capí-
dosis puede aumentarse si resulta insuficiente y debe tulo, la hiperuricemia y la gota frecuentemente se ven en
reducirse en pacientes con algún grado de insuficiencia el contexto del síndrome de resistencia a la insulina; en
renal. 24 En pacientes con hiperuricemia muy elevada, estos pacientes, los beneficios de la dieta hipocalórica van
el alopurinol puede resultar insuficiente. más allá de la reducción de la uricemia. Por ello, parece
Uricosúricos. En la actualidad, los fármacos uricosú- razonable recomendar una dieta destinada a reducir el
ricos se utilizan de manera restringida. Incluyen benzo- peso en aquellas personas obesas que, además, padecen
bromarona, 50-150 mg al día, sulfinpirazona, 100-200 mg gota, sobre todo si tienen otros problemas asociados con
cada 12 horas, y probenecid (disponible en otros países); su obesidad. En ocasiones, esta reducción de peso dismi-
estos agentes reducen la uricemia al aumentar el aclara- nuye la uricemia a valores normales. También, es acon-
miento renal de ácido úrico, disminuido en la mayoría de sejable restringir la ingestión de alcohol, en especial, la
los pacientes con gota. No están disponibles de manera de cerveza. Fuera de estas consideraciones, debe tenerse
universal y posiblemente no estén comercializados de en cuenta que un porcentaje importante de pacientes con
manera general. Son particularmente útiles en aquellas gota requerirán tratamiento farmacológico destinado a
situaciones en las cuales el alopurinol presenta proble- reducir la uricemia, por lo que, con excepción de aque-
mas como: cuando hay toxicidad a este fármaco, en el llos que tengan hábitos dietéticos excesivos o condiciones
paciente con hiperuricemia muy elevada en quien resulta asociadas que así lo recomienden, las medidas dietéticas
insuficiente o en pacientes trasplantados que deban tomar destinadas a reducir los niveles de ácido úrico sérico tie-
azatioprina.25 nen sólo un papel secundario.
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Polyarticular versus monoarticular gout:
a prospective comparative analysis of
[736]
63
artropatías
por pirofosfato de calcio
y otros microcristales
Anthony M. Reginato
Antonio J. Reginato [†]
Nue vo concep to de dico. Históricamente se han descrito como pseudogota

l a g ota o a rt ropatí a y también se pueden asociar con una gran variedad de
por m icrocr ista les manifestaciones articulares crónicas que imitan otras
El examen del líquido articular con el microscopio de artropatías más frecuentes como la osteoartritis y la ar-
luz polarizada es de gran ayuda en el hallazgo de cris- tritis reumatoide. El hallazgo de cristales de pirofosfato
tales o partículas birrefringentes que pueden inducir de calcio en las estructuras mencionadas permite esta-
artropatías agudas o crónicas que imitan la gota. En la blecer el diagnóstico de la enfermedad. En la mayoría
tabla 63.1 se muestran las características de los diferentes de los pacientes, el examen radiográfico articular revela
microcristales.1 Con el propósito de simplificar la no- calcificaciones del cartílago hialino o menisco articular
menclatura de estas artropatías se ha sugerido adoptar (condrocalcinosis) (figura 63.2). Con menor frecuencia,
el término genérico de “gota” y agregar el tipo o especie se pueden observar imágenes semejantes en la gota por
de cristal identificado, por ejemplo, gota inducida por oxalato de calcio o por hidroxiapatita.1
urato monosódico, gota por pirofosfato de calcio, gota
por hidroxiapatita, gota por oxalato de calcio y gota por Pr e va l e nc i a
colesterol.2 Con menor frecuencia, se puede observar más La gota por cristales de pirofosfato de calcio ocurre
de un tipo de cristal en una artropatía (tabla 63.2). Éste es con mayor frecuencia después de los 50 años y es una
un concepto práctico que enfatiza las semejanzas clínicas de las principales artropatías agudas o crónicas en el
y radiológicas de estas artropatías; por tanto, es crucial anciano.3 Su prevalencia, en la población general, es de
realizar un examen simple del líquido sinovial en cada 0,9 por 1.000 habitantes, aumenta progresivamente con
paciente que se presente con manifestaciones clínicas la edad y frecuentemente es asintomática. Las formas
sugestivas de gota. esporádicas son infrecuentes en individuos menores de
40 años, pero su prevalencia puede alcanzar hasta el 10%
G ota por pirofosfato en sujetos entre los 60 y 75 años y llegar hasta el 30% en
de c a lcio personas mayores de 80 años. Si bien no existe predilec-
La gota por cristales de pirofosfato de calcio es una ción racial, algunos estudios demuestran predominio
entidad que se caracteriza por el hallazgo de dichos cris- en el sexo femenino con una relación de hasta 1,4 por
tales en el líquido sinovial, los cartílagos, los fibrocartí- 1.000. La gota por pirofosfato de calcio tiene estrecha
lagos y los meniscos articulares, las áreas de metaplasia relación con la osteoartritis, ya que ambas enfermedades
condroide de la membrana sinovial y el líquido articular frecuentemente coexisten en individuos de edad avan-
(figura 63.1). Estos depósitos se observan también, con zada.4 La prevalencia de las formas familiares, en la
menor frecuencia, en bursas y tendones, como depósi- población general, a diferencia de lo que ocurre con la
tos periarticulares tofáceos o pseudotumorales. Los de- de las formas esporádicas, es desconocida. Según varios
pósitos pueden ser asintomáticos o inducir una artritis estudios realizados en Madrid en individuos con una
aguda muy similar a la gota inducida por urato monosó- enfermedad aparentemente esporádica, hasta el 38% de
[737]
Ta b l a 6 3 .1. C r i s ta l e s y m ate r i a l b i r r ef r i n g e n te e n e l l í q u i d o a r t i c u l a r
C r i s ta l Ta m a ñ o ( µ ) F o r m a B i r r ef r i n g e n c i a e l o n g a c i ó n Tinción
Urato monosódico (UM) 2-20 Agujas bastones Intensa Negativa De Galanta

Pirofosfato de calcio (PiFCa) 2-10 Romboides cuadros Débil o ausente Positiva débil o ausente Rojo de alizarina
Hidroxiapatita (HA) 5-20 Esférulas Ausente Ausente Hematoxilina/esosina
Masas polimorficas Rojo de alizarina
Oxalato de calcio (OX) 2-10 Bipiramidal cuadrados Intensa o ausente Positiva fuerte o Pizzolato
badajo de campana ausente Rojo de alizarina
polimorfos
Colesterol (Col) 10-80 Rectángulos con muescas Intensa Positiva o negativa Sudan negro
agujas
Cristales Sudán lípidos 2-8 Cruces de malta Intensa Positiva Sudan negro
líquidos
Glucocorticoides 4-15 Bastones romboides Intensa Positiva o negativa
polimorficos
Charcot-Leyden 17-25 Bipiramidales hexagonales Intensa Positiva o negativa Hematoxilina/eosina
Paraproteínas/ 30-40 Bastones, rectángulos Intensa Positiva o negativa Hematoxilina/eosina
inmunoglobulinas poligonos
Mematoidina/ 10-12 Rectángulos Intensa Positiva o negativa Fouchet
hemoglobina
Cuerpos extraños Variable Variable Intensa o ninguna Positiva o negativa
Artefactos Muy variable Muy polimorfos Intensa o ninguna Positiva o negativa
Bizzarra
Ta b l a 6 3 . 2 . A r t r o pat í a p o r va r i o s c r i s ta l e s aumento de la concentración de pirofosfato en el medio

CRIS T AL E S ASOCIACI Ó N articular se puede explicar por varios factores: incremen-
Pirofosfato de calcio + hidroxiapatita Frecuente to de la producción intracelular por aumento en la activi-
Pirofosfato de calcio + urato monosódico Infrecuente dad de las ATPasas, y de la producción extracelular por
Urato monosódico + colesterol Infrecuente mayor actividad de otras fosfohidrolasas de la membrana
Urato monosódico + oxalato de calcio Infrecuente celular, o por ambas razones. Puede haber disminución
Oxalato de calcio + pirofosfato de calcio Infrecuente de la actividad de los pirosfosfatasas como se observa en
Hidroxiapatita + colesterol Infrecuente la hipofosfatasia, la hipomagnesemia, la hemocromatosis
y la hipercalcemia.
El aumento de la síntesis de pirofosfato extracelular
puede ser consecuencia de un incremento en la activi-
las veces puede corresponder a una forma familiar, lo dad de las ATPasas, como la nucleótido-trifosfato-piro-
que se demuestra si se hacen estudios radiográficos del fosfohidrolasa, la 5-nucleotidasa y otras nucleotidasas
grupo familiar.5 extracelulares que catalizan la formación de pirofosfato
a fosfato a partir de ATP y ADP.10 Otras nucleotidasas,
For m ación de cr ista les como la glicoproteína de las células plasmáticas-1 (PC-1),
de pirofosfato de c a lcio tienen una función importante en mantener y aumentar
La cristalización del pirofosfato de calcio en el mela concentración extracelular de pirofosfato en los con-
dio articular posiblemente es el resultado de diferentes drocitos y otras células.11
mecanismos patogénicos.6 El pirofosfato es un producto Otros componentes de la matriz del cartílago, como
colateral de la síntesis de aminoácidos, proteínas y glu- la proteína de su capa media, podrían tener un efecto
cosaminoglicanos y, también, del catabolismo del ATP y similar en regular la concentración de pirofosfato ex-
el ADP.7,8 Los cristales de pirofosfato de calcio se forman tracelular (figura 63.3). El factor de crecimiento trans-
alrededor de la capa media del cartílago o de los menis- formador beta (TGF-β) tiene la capacidad de aumentar
cos articulares y en áreas de metaplasia condroide en la la expresión de las PC-1 y disminuir la actividad de las
membrana sinovial en relación estrecha con condrocitos fosfatasas alcalinas, inclusive las pirofosfatasas.12 La
hipertróficos y apoptóticos y con las fibras de colágeno, proporción entre la concentración de pirofosfato y de
los proteoglicanos o ambos en la matriz del cartílago.9 El fosfato extracelular, en la matriz del cartílago articu-
[738]
Artropatías por pirofosfato de calcio
Figura 63.1. Gota por pirofosfato de calcio. Calcificaciones por F i g u r a 6 3 . 2 . Gota por pirofosfato. Condrocalcinosis observada en
cristales de pirofosfato de calcio localizados en el menisco y el meniscos y cartílagos articulares de la rodilla.
cartílago articular de la rodilla.
F i g u r a 6 3 . 3 . Modelos de
Matriz extracelular ePiF regulación del pirofosfato de
calcio y fosfato en los condrocitos
PC-1
PiFCa ANK del cartílago articular. Las
FA enzimas que actúan en la
Ttg
iPiF regulación del pirofosfato en
los condrocitos incluyen la
Ca+2 ? glicoproteína de las células
+ iPiF ATP
ATP ePiF+AMP plasmáticas-1 (PC-1), nucleótido-
Condrocito
ANK ATP trifosfatopirofosfohidrolasa
ePiF iPiF NPP3 (NTFFH), proteína de la capa media
PC-1
PiF
del cartílago (CILP), nucleótido-
Golgi pirofosfatasa-fosfodiesterasa-3
CILP/NTFFH ATP
VM (NFF3), transglutaminasas (Ttg),
PiF canal de pirofosfato de la proteína
RE
FA ANK y 5-nucleotidasa (Ecto 5’-NT).
CILP Ecto iPiF Las enzimas que actúan en la
5´-NT
ANK regulación del fosfato incluyen
F+ADP ATP NTFFH
+ la fosfatasa alcalina y la 5-
Ca+2 ePiF nucleotidasa (Ecto 5’-NT).
AMP Adenosina + F
ATP ePiF + AMP

HA
lar, está estrictamente controlada debido a que el piro- ticular y los tendones.16 La proteína ank está localizada
fosfato extracelular inhibe la formación de cristales de en la membrana celular y se considera como un canal o
hidroxiapatita y, a la inversa, un exceso de pirofosfato transportador putativo de pirofosfato (figura 63.4). La
puede resultar en depósitos de cristales de pirofosfato mutación murina ank/ank determina una disminución
de calcio.13,14 Se ha observado un aumento en la acti- en la actividad de ANK, aumento de la concentración
vidad de la nucleótido-trifosfato pirofosfohidrolasa en del pirofosfato intracelular y disminución del pirofosfato
pacientes con gota esporádica por pirofosfato de calcio extracelular que facilitaría la formación de cristales de
asociada a osteoartritis. 15 hidroxiapatita. A la inversa, también es posible que un
Estudios recientes en un modelo murino de enfer- aumento en la actividad del transportador de pirofosfato
medad por depósito de hidroxiapatita y anquilosis ar- inorgánico inducido (Ppi) controlado por el gen ANK
ticular (mutación ank/ank) apoyan el concepto de que humano sea uno de los mecanismos involucrados en el
una reducción del pirofosfato extracelular induce una aumento del pirofosfato extracelular en algunas de las
mineralización excesiva por hidroxiapatita en tejidos formas familiares de gota por pirofosfato de calcio (figura
que normalmente no se calcifican, como el cartílago ar- 63.4B).17,18 Si bien, la espondilitis anquilosante se asoció
[739]
con polimorfismos en el gen ANK en dos estudios, otro mutación en el colágeno de tipo I (COL2A1) en una fami-
estudio no confirmó estos hallazgos.19-21 lia con displasia epifisiaria y gota por pirofosfato de calcio
Estudios in vitro han demostrado la capacidad del e hidroxiapatita (Islas Chiloe, Chile).26,27 Mientras que en
colágeno tipo II (COL2A1) para promover la nucleación otra familia con osteoartritis y condrocalcinosis (Estados
de cristales de pirofosfato y también el efecto inhibidor Unidos), existía un polimorfismo en el cromosoma 8q.28
de los glucosaminoglicanos, lo que sugiere que los cam- En otras cinco familias con gota por pirofosfato de calcio
bios bioquímicos en la matriz del cartílago, asociados (Inglaterra, Argentina, Francia y dos en Estados Unidos),
con osteoartritIis, en pacientes de edad y en otros más está asociada a polimorfismos en el cromosoma 5q, que
jóvenes con displasia epifisiaria pudieran también con- corresponden a la localización y mutaciones en el gen
tribuir a la nucleación de cristales de pirofosfato de calcio ANKH (figura 63.4).17,29-31 Las cinco mutaciones descritas
e hidroxiapatita.9,22 en estas familias afectan el extremo aminoterminal de la
Alteraciones morfológicas y funcionales en los con- proteína ANKH, mientras que la mutación murina ank/
drocitos del paciente con osteoartritis como la presencia ank asociada con depósitos de hidroxiapatita afecta el
de condrocitos hipertróficos y apoptóticos el aumento extremo carboxiterminal, tal como ocurre en la mutación
en el número de fragmentos citoplasmáticos calcificados asociada con displasia craneometafisiaria que se carac-
(vesículas de la matriz) y el contenido de óxido nítrico, teriza por osteosclerosis craneal y metafisiaria.32,33 Se ha
se asocian también con un aumento de la producción de descrito una mutación en el extremo carboxiterminal en
pirofosfato.23-25 Estudios genéticos han identificado una un caso esporádico de gota por pirofosfato de calcio. El
Extracelular
M48L ank/ank
E490 del
Gota por (esporádico)
PiFCa
CMDD
NH2 P5L COOH
Ins+4
P5T (2)
Intracelular
A 5
4
3
6 2
7 1
8 12 NH4
10
9 11
COOH
Extracelular 7 9 10 11 1
Intracelular
NH4
B Gen ANK
COOH
F i g ura 63.4. ( A) Mutaciones en la proteína ANK descritas en cinco familias y un caso esporádico con gota por pirofosfato de calcio,
condrodisplasia craneometafisiaria y la mutación murina ank/ank. Una familia inglesa con inserto de cuatro aminoácidos en el 5”-UTR, una
familia argentina con una substitución del aminoácido P5L, una familia francesa con una substitución del aminoácido M48T, dos familias
estadounidenses con la misma substitución del aminoácido P5T y una familia esporádica con un codón de parada en E490del. (B) Modelo
hipotético del canal de pirofosfato de la proteína ANK cuya función es regular la concentración extracelular de pirofosfato.
[740]
estudio funcional de estas mutaciones podría dilucidar tosómica dominante, mientras que en algunas la heren-
los trastornos del metabolismo del pirofosfato en estas cia es recesiva (Chiloe); también puede ser multigénica
familias y proporcionar nuevos enfoques terapéuticos (Madrid, Cantabria). En estas familias se han descrito
para controlar la producción de pirofosfato.18 cuatro fenotipos: 1) artropatía de inicio precoz durante
El efecto flogístico de los cristales de pirofosfato de la segunda o tercera décadas de la vida, con manifesta-
calcio es muy similar al observado con los de urato mono- ciones poliarticulares graves y anquilosis que imitan una
sódico. Dichos cristales poseen también la capacidad de artritis reumatoide o una espondiloartritis anquilosante
inducir la liberación de colagenasas y otras proteinasas, y (Chiloe, Madrid, Argentina y Colombia); 2) artropatía
una acción mitogénica que favorece la reacción inflama- oligoarticular que afecta a individuos mayores de 50 años
toria crónica y la eventual destrucción articular.34 (Santander y Suecia); 3) artropatía degenerativa de las
articulaciones metacarpofalángicas, codos y hombros,
Cl a sific ación etiológic a pero sin condrocalcinosis, descrita como artropatía por
Se conocen tres formas de presentación de la gota por pirofosfato (Madrid y Filadelfia), y 4) condrocalcinosis
pirofosfato de calcio (tabla 63.3).35 asociada a displasia espondiloepifisiaria y osteoartritis
Esporádicas. Se encuentran principalmente en indi- precoz (Túnez y Chiloe).
viduos de edad casi siempre asociada con osteoartritis;
puede existir un antecedente de traumatismo articular, M a nifestaciones clínic a s
meniscectomía o artropatía de Charcot. La artritis es ha- La mayoría de los individuos con condrocalcinosis
bitualmente oligoarticular y afecta con mayor frecuencia permanecen asintomáticos o presentan sinovitis intermi-
las rodillas y muñecas. tente de muñecas y rodillas o signos clínicos sugestivos de
Asociada a otras enfermedades. En el 10% a 15% de los osteoartritis; a veces se presenta con una artritis aguda o
casos de gota por pirofosfato de calcio existe una enfer- una artropatía crónica de tipo degenerativo.
medad asociada y, con frecuencia, la artritis es la mani- Artritis aguda (pseudogota). Representa la manifesta-
festación inicial. La condrocalcinosis ocurre hasta en 20% ción más llamativa de la enfermedad y frecuentemente
a 30% de los pacientes con hiperparatiroidismo primario, imita una artritis séptica o una gota por urato monosó-
40% de los que tienen hemocromatosis y, también, en dico. Se caracteriza por episodios de artritis de inicio
pacientes con hipofosfatasia e hipomagnesemia primarias súbito o gradual, con intensos signos inflamatorios que,
o secundarias al síndrome de Bartter o al síndrome de en ausencia de tratamiento, pueden durar entre unos
Gitelman. En estudios controlados no se ha confirmado días y varias semanas o meses. Estos episodios pueden
la asociación de la condrocalcinosis con hipotiroidismo, ser seguidos por períodos asintomáticos, a veces muy
enfermedad de Wilson y acromegalia. También es posi- prolongados. De forma característica, el ataque es de co-
ble que la asociación de gota por pirofosfato de calcio y mienzo monoarticular u oligoarticular, pero también se
ocronosis y gota crónica tofácea por urato monosódico puede presentar un curso poliarticular aditivo y fijo, o
sea consecuencia de la predilección de estas enfermedades migratorio. La rodilla es la localización preferida (50%),
por individuos mayores de 60 años. seguida de la muñeca, hombro, tobillo, codo, articula-
Familiar. Se han descrito 100 familias, distribuidas ciones metacarpofalángicas y, con menor frecuencia, los
en diferentes países, principalmente en España y Chile pies, incluyendo la primera articulación metatarsofalán-
(islas de Chiloe, “Nueva Galicia”). En la mayoría de ellas gica (seudopodagra). Ocasionalmente, se compromete la
la gota por prirofosfato de calcio se hereda de forma au- columna cervical o la lumbar y puede simular un sín-
Ta b l a 6 3 . 3 . F o r m a s d e g o ta p o r p i r o f o s fat o d e c a l c i o
Espor ádic as E n d o c r i n a s o m et a b ó l i c a s Ge n é t i c a s
Envejecimiento/osteoartritis Hiperparatiroidismo Familias con herencias autosómicas dominantes asociadas

con mutación en el gen ANKH
Meniscectomía Hemocromatosis Otras con herencia multigénica (España) y autosómicas
recesivas (Chile)
Trauma articular Hipomagnesemia (síndromes de Bartter Displasias asociadas con mutaciones del colágeno tipo 2
y Gitelman) (COL2A1)
Hipofosfatasia Síndrome de Larsen
Ocronosis Síndrome de Coffin-Lowry
Hipercalcemia/hipercalciuria familar
[741]
drome meníngeo. Los episodios de gota por pirofosfato en la articulación témporomandibular (37%), la colum-
de calcio pueden ser precipitados por traumatismos, na cervical (22%) y las manos (18%). Localizaciones
intervenciones quirúrgicas, enfermedades intercurren- menos frecuentes incluyen los dedos, caderas, articu-
tes, inyecciones intraarticulares de ácido hialurónico e laciones acromioclaviculares y la rodilla, en forma de
incluso, durante el embarazo. En ocasiones, la artritis osteocondroma sinovial. Ocasionalmente, se encuentra
adopta un curso subagudo con compromiso poliarti- compromiso de las bursas. Los depósitos seudotumora-
cular y se acompaña de aumento de la velocidad de la les periféricos se presentan como masas dolorosas y las
sedimentación globular y fiebre elevada (hasta 40ºC); formas axiales se asocian con un síndrome de estenosis
también puede manifestarse como una fiebre de causa espinal o mielopatía.
desconocida cuando las manifestaciones articulares no
son tan llamativas. Di a g n ó s t i c o
Artropatía por pirofosfato. Ocurre en 50% de los casos, Las manifestaciones clínicas y los signos radiológicos
sobre todo en mujeres mayores de 65 años. Su semiología de la condrocalcinosis o de la artropatía por pirofosfato
es similar a la de la osteoartritis, pero con una distribu- de calcio sugieren el diagnóstico, que se debe confirmar
ción articular diferente (muñecas, metacarpofalángicas, mediante la identificación de los cristales en el líquido
codos y hombros); habitualmente es simétrica y ocasiona sinovial, cartílago o membrana sinovial.
moderada inflamación articular. Evoluciona con dolor
crónico, rigidez y limitación de la movilidad, principal- Identificación de cristales
mente en las rodillas, las articulaciones metacarpofalán- En la artritis aguda el líquido sinovial es inflamatorio,
gicas y las muñecas, aunque también puede afectar los con aspecto turbio, a veces hemático o purulento, con
hombros, los codos, las caderas y los tobillos. La afección aumento de los leucocitos y predominio de los polimor-
de las muñecas se puede asociar con un síndrome del tú- fonucleares. El examen en fresco de una gota de líquido
nel del carpo. El 60% de los pacientes tiene antecedentes sinovial con el microscopio de luz polarizada compen-
de episodios de artritis aguda. El estudio radiográfico sada basta para identificar los cristales de pirofosfato de
muestra cambios de osteoartritis con mínimas calcifi- calcio y hacer el diagnóstico con certeza; se caracterizan
caciones periarticulares.36 por su polimorfismo, su forma de bastones, rombos o
Seudoartritis reumatoide. Entre el 5% y el 10% de los paralepípedos y una birrefringencia débil con elonga-
casos, principalmente en algunas de las formas familia- ción positiva que permite diferenciarlos con facilidad
res, se presenta una poliartritis simétrica y crónica, como de los cristales de urato monosódico. Estos cristales se
consecuencia de ataques agudos de artritis que simulan pueden observar libres en el líquido sinovial o dentro de
una artritis reumatoide. los leucocitos, los fragmentos de cartílago o los coágulos
Seudoespondilitis anquilosante. Estos pacientes tienen de fibrina.
depósitos de pirofosfato de calcio en los discos interver- Cuando inicialmente no se encuentran los cristales,
tebrales, las caderas, las inserciones músculotendinosas y se pueden observar en una segunda muestra, obtenida
la sínfisis del pubis, así como fenómenos degenerativos y con 24 a 48 horas de intervalo.
calcificaciones en las articulaciones sacroilíacas. Ocasio- Es importante tener presente que la artritis por piro-
nalmente pueden presentar sacroiliitis aguda u osteítis del fosfato de calcio puede coexistir con una artritis infec-
pubis. Las calcificaciones también se pueden localizar en ciosa o con cualquier otra artropatía inflamatoria, como
los ligamentos vertebrales comunes anterior o posterior, otros tipos de gota o la artritis reumatoide.
ligamentos amarillos, ligamento transverso del atlas y
articulación atlantoaxoidea e inducir un síndrome de Imaginología
meningismo o de compresión medular incluyendo o a La condrocalcinosis y cambios sugestivos de una
veces un síndrome del foramen magnum. Las calcificacio- artropatía por pirofosfato de calcio son los principales
nes alrededor de la articulación atlantoaxoidea (crowned signos radiográficos. Las calcificaciones del cartílago y el
dens syndrome) pueden ocasionar fracturas de la apófisis menisco articulares se presentan como áreas radiodensas
odontoides.37 de aspecto puntiforme o lineal que siguen la distribución
Seudoartropatía neurogénica, artropatías destruc- anatómica y el contorno del cartílago o fibrocartílago
tivas y formas seudotumorales. En raras ocasiones se articular. Las calcificaciones se observan con mayor fre-
observa una artropatía destructiva con fragmentación cuencia en el cartílago y el menisco de las rodillas, liga-
ósea subcondral, similar a una artropatía neurogéni- mento triangular del carpo y fibrocartílago de la sínfisis
ca pero sin alteraciones neurológicas. Los depósitos del pubis y, son habitualmente bilaterales y simétricas.
de pirofosfato sean tofáceos o seudotumorales son un Para efectos de tamización, estas tres radiografías pue-
hallazgo infrecuente y se encuentran principalmente den identificar hasta un 100% de los casos. En el disco
[742]
intervertebral, las calcificaciones se distribuyen unifor- Pronóstico
memente en el anillo fibroso. En las formas familiares, El pronóstico se puede considerar satisfactorio en las
las calcificaciones se pueden encontrar en la mayoría de formas esporádicas, pero es más serio en algunas formas
las articulaciones, incluso en la primera articulación me- familiares con compromiso poliarticular (Checoslova-
tatarsofalángica. quia, España y Chile), puesto que los pacientes pueden
En los pacientes con artropatía por pirofosfato de desarrollar anquilosis o artropatías destructivas de las
calcio, la condrocalcinosis puede estar ausente desde el grandes articulaciones.35
inicio de la enfermedad y predominan los signos osteoar-
tríticos, como fragmentación ósea subcondral, quistes Tr ata m iento y pr e v ención
subcondrales y calcificaciones sinoviales o periarticu- No existe una medida preventiva capaz de evitar la
lares. Estos cambios afectan de forma característica, las formación o de disolver los depósitos de pirofosfato de
articulaciones patelofemoral, carpo, trapecioescafoidea, calcio. Los episodios de artritis suelen mejorar rápida-
metacarpofalángicas, codos y hombros. Las calcificacio- mente con antiinflamatorios no esteroides (AINE) o in-
nes de la membrana sinovial, cápsula articular, bursas y hibidores COX-2 selectivos; la dosis es similar a la que
tendones (Aquiles, cuadricipital, supraespinoso y aductor se emplea en el ataque de gota por urato monosódico y,
de la cadera) son menos frecuentes y adoptan un contorno por lo general, cuanto más temprano se inicie el trata-
irregular y lobulado. Ocasionalmente, estos depósitos se miento, la mejoría es más rápida. La colchicina oral o
pueden presentar como masas pseudotumorales, cuerpos intravenosa es menos efectiva que en la gota por urato
libres intraarticulares u osteocondromas. monosódico, pero puede controlar y prevenir las crisis
La ultrasonografía articular puede detectar calcifica- agudas; su principal utilidad es cuando se la adminis-
ciones con una mayor sensibilidad que el examen radiotra en forma continua (1 mg al día), para prevenir los
gráfico de rutina (sensibilidad 89% y especificidad 90%), episodios posteriores de artritis. En ocasiones, la simple
pero la sensibilidad disminuye en presencia de osteoar- evacuación del líquido articular basta para resolver la
tritis. La tomografía computarizada permite visualizar artritis. La inyección intraarticular de una dosis única
fácilmente y con gran sensibilidad las calcificaciones de de un glucocorticoide de síntesis es también una medida
los ligamentos vertebrales. En la resonancia magnética, muy eficaz, una vez que se haya excluido la asociación con
las calcificaciones en el cartílago y el menisco articular artritis séptica. Las crisis resistentes a la administración
pueden adoptar una apariencia variable con aumento o de AINE pueden requerir el empleo de dosis decrecientes
disminución en la señal de intensidad y, a veces, se pueden de glucocorticoides.
confundir con desgarros del menisco. Sin embargo, estos Se han utilizado la sinovectomía con radioisótopos,
hallazgos siempre se deben correlacionar con el examen la administración de hidroxicloroquina y suplementos
radiográfico simple. de magnesio en estudios no controlados de pacientes
con artritis persistente pero los resultados no han sido
Exámenes de laboratorio uniformemente satisfactorios.38,39 Se ha sugerido el uso
La artritis aguda se acompaña de leucocitosis y au- de probenecid por su efecto inhibitorio del transporte de
mento de los reactantes de fase aguda, como la velocidad aniones y su capacidad de suprimir el efecto del TGF en
de la sedimentación globular y la proteína C reactiva. aumentar el pirofosfato de calcio extracelular.24,39 Estu-
La anamnesis con la historia familiar y una exploración dios in vitro sugieren que diferentes polifosfatos pudieran
física completa, junto con las determinaciones de cal- ser efectivos para disolver los cristales de pirofosfato de
cio, fosfato, fosfatasa alcalina, magnesio, saturación de calcio. Los pacientes que tiene destrucción de las grandes
transferrina y concentración de hormona paratiroidea, articulaciones requieren una artroplastia.
son elementos útiles en la investigación de las diferentes
etiologías de la gota por pirofosfato de calcio. G o t a p o r hi d r o x i a p a t i t a
Los cristales de hidroxiapatita forman parte del hueso
Diagnóstico diferencial normal y también son los responsables de la mayoría de
Se debe realizar principalmente con las artri- las calcificaciones en partes blandas del organismo. En
tis infecciosas, la artritis reactiva y la gota por urato condiciones normales, diversos factores locales inhiben
monosódico,así como también con la gota por hidroxia- la formación de hidroxiapatita en el tejido conectivo. La
patita o por oxalato de calcio. La artropatía crónica por gota por hidroxiapatita puede ser el resultado de un au-
pirofosfato de calcio puede simular un gran número de mento del producto calcemia/fosfatemia (calcificación
enfermedades, entre las que se incluyen la osteoartritis, metastásica) como puede observarse en la insuficiencia
artritis reumatoide, artropatía neurogénica, polimialgia renal crónica (calcifilaxis), el hiperparatiroidismo prima-
reumática y espondilitis anquilosante. rio, secundario o terciario, la intoxicación por vitamina
[743]
D, la sarcoidosis, el síndrome por exceso de ingestión de en ambos sexos por igual. El hombro (manguito de los
leche y de alcalinos y la calcinosis tumoral. Con mayor rotadores, bolsa subacromial o tendón del bíceps) es
frecuencia, los depósitos de hidroxiapatita son la conse- la localización más frecuente, pero también se pueden
cuencia de un trastorno localizado del tejido conectivo afectar caderas, rodillas, muñecas, primera articulación
de la piel, bursas, tendones, cápsula articular, membrana metatarsofalángica y las interfalángicas. Los depósitos de
sinovial y cartílago (calcificación distrófica). Este tipo se hidroxiapatita constituyen la causa principal de podagra
observa en la tendinitis calcificante, osteoartritis, der- en la mujer joven. A veces, se observan localizaciones
matomiositis, esclerosis sistémica, síndrome de CREST, periarticulares múltiples de distribución familiar. En
lupus eritematoso sistémico, enfermedades neurológicas diferentes países existen 14 familias con calcificaciones
catastróficas, osteocondromatosis y miositis osificante, periarticulares: Inglaterra (4), España (4), Argentina (1),
ya sean localizadas o progresivas. Frecuentemente, se Italia (1), Nueva Zelanda (1), Irán (1), Marruecos (1) y
manifiestan con signos de inflamación periarticular y Estados Unidos (1). Cinco de estas familias, tenían tam-
simulan una celulitis. bién una hipofosfatasia y los cristales de hidroxiapatita
Tanto la mutación murina ank/ank, como la del dé- coexistieron con cristales de pirofosfato.
ficit de la nucleotidasa (PC-1) y la descrita en la rata que La periartritis calcificante puede ser asintomática o
camina en la punta de los pies (twy/twy) determinan acompañarse de dolor crónico localizado que aumenta
una disminución del pirofosfato extracelular y sugieren al contraer el tendón afectado contra una resistencia. En
que algunos de estos defectos genéticos están involucra- ocasiones, se presenta como un episodio agudo de do-
dos en la fisiopatología de la calcificación distrófica por lor, con signos locales de inflamación y gran incapacidad
hidroxiapatita.40,41 Como los cristales de hidroxiapatita funcional (periartritis calcificante aguda), probablemente
son mucho más pequeños que los de pirofosfato, escapan debido a la liberación de cristales de hidroxiapatita. En la
al poder de resolución del microscopio óptico; se agrupan radiografía se observa una calcificación oval, redondeada
formando conglomerados amorfos, de mayor tamaño, o algodonosa sobre la estructura clínicamente implicada.
que es posible visualizar con tinciones especiales para las A veces, la calcificación desaparece después de un episo-
sales de calcio, como el rojo de alizarina, pero que tienen dio agudo de bursitis o tenosinovitis.
el inconveniente de tener baja especificidad. La identifi- Artritis aguda. Excepcionalmente, los cristales de hi-
cación precisa de estos cristales requiere de microscopía droxiapatita desencadenan un episodio agudo de artritis
electrónica de barrido o transmisión y difracción de rayos en ausencia de signos de osteartritis con características
X, que no están al alcance de todos los laboratorios. similares a las provocadas por cristales de urato mo-
nosódico o de pirofosfato de calcio. Este tipo de artritis
Síndrom es clínicos se ha observado solamente en dos familias con gota por
Se han descrito varios síndromes clínicos relacionados hidroxiapatita asociada con displasia epifisiaria (Chile,
con la presencia de cristales de hidroxiapatita, aunque Argentina) y en otra (Inglaterra) que simulaba una es-
la mayoría de las calcificaciones de partes blandas son pondilitis anquilosante.35 Su tratamiento es idéntico al
asintomáticas. (tabla 63.4). de un ataque de gota por urato monosódico.
Periartritis calcificante. Se caracteriza por la presen- Osteoartritis. Los cristales de hidroxiapatita se han
cia de calcificaciones en los tendones, zonas de inserción identificado en el líquido sinovial, membrana sinovial,
tendinosa o en las bursas. Aparecen a cualquier edad y cartílago y menisco de las articulaciones con osteoar-
Ta b l a 6 3 . 4 . F o r m a s d e g o ta p o r h i d r ox i a pat i ta
Espor ádic as Familiar
Bursitis, tendinitis y periartritis calcificante Bursitis, tendinitis, periartritis (Inglaterra, Estados Unidos,
Argentina, Israel, España e Italia)
Asociadas con escleroderma, dermatomiositis, síndrome de CREST, lupus Hombro de Milwaukee u hombro hemorrágico senil (Argentina)
eritematoso sistémico
Osteoartritis erosiva Asociadas a displasias epifisiarias
Insuficiencia renal crónica (calcifilaxis) Calcinosis tumoral
Asociadas a catástrofes neurológicas e inmovilización Miositis osicante progresiva
Síndrome por exceso de ingestión de alcalinos y leche Calcificación del ligamento común vertebral posterior
Asociadas a hipercalcemia (hiperparatiroidismo, sarcoidosis, hipervitaminosis D), Calcificaciones arteriales infantiles
hombro de Milwaukee u hombro hemorrágico senil
[744]
tritis, con una frecuencia que varía entre 20% y 60% de puede lograr una mejoría sintomática con la resección
los pacientes estudiados. Su presencia se relaciona con la de las calcificaciones de la bursa subacromial o la artro-
severidad radiológica de la osteoartritis y puede explicar plastia del hombro de Milwaukee.
las características inflamatorias de la enfermedad.
Artropatía destructiva, hombro de Milwaukee. Se ha G ota por ox a l ato
descrito una forma infrecuente de artropatía rápidamente de c a lcio
destructiva relacionada con el depósito de cristales de Se han identificado cristales de oxalato de calcio en
hidroxiapatita que predomina en mujeres mayores de 60 la piel, articulaciones, huesos y arterias de pacientes con
años.42-44 Por lo general, se localiza en un hombro o una insuficiencia renal crónica tratados con diálisis y en indi-
rodilla, aunque puede afectar varias articulaciones, en viduos con hiperoxaluria primaria de los tipo 1 y 2, des-
cuyo caso es bilateral y simétrica. Puede existir un ante- pués de desarrollar una insuficiencia renal crónica.45,46
cedente de traumatismo o de sobrecarga de la articulación Las variadas causas esporádicas y familiares de gota por
comprometida. oxalato de calcio se enumeran en la tabla 63.5.
Clínicamente, se acompaña de dolor leve o modera- El oxalato es un producto final del metabolismo de la
do, rigidez, inestabilidad articular y gran incapacidad glicina, la serina y el ácido ascórbico. Se alcanzan concen-
funcional. La rotura del manguito de los rotadores suele traciones séricas de sobresaturación como consecuencia
coexistir con la afección del hombro, reconocida como de un aumento de la síntesis, una excreción renal dismi-
hombro hemorrágico senil y descrita también como hom- nuida y de otros factores como la ingestión elevada de
bro de Milwaukee. Radiológicamente, se observa una vitamina C y de alimentos ricos en oxalato (espinaca,
gran destrucción articular con pérdida del cartílago y ruibarbo).
del hueso subcondral, subluxación y escasos fenómenos La artropatía se presenta como una poliartritis u oli-
de reparadores (osteofitos y esclerosis). Son frecuentes goartritis aguda simétrica con compromiso de articula-
las calcificaciones de partes blandas. Es característico el ciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales,
hallazgo de un derrame sinovial copioso de aspecto he- con o sin tenosinovitis junto con calcificaciones miliares
mático, con escasos leucocitos y gran cantidad de cristales o algodonosas de la piel y las arterias de los dedos, con-
de hidroxiapatita y de pirofosfato de calcio. drocalcinosis y calcificaciones periarticulares. Otras ma-
El tratamiento se hace con analgésicos, AINE o in- nifestaciones incluyen artritis de grandes articulaciones,
filtraciones con glucocorticoides de síntesis. En deter- bursitis, episodios de podagra y condrocalcinosis en las
minados casos, puede estar indicada la artroplastia del articulaciones metacarpofalángicas y rodillas.
hombro. La normalización de la relación calcio/fosfato en El líquido sinovial es claro o hemático, con escasos
el suero de los pacientes en diálisis por insuficiencia renal leucocitos y abundantes cristales de oxalato de calcio,
puede inducir una disminución de las calcificaciones. El principalmente extracelulares, algunos de los cuales
diltiazem y otros agentes bloqueadores de los canales de poseen una forma bipiramidal o en sobre de carta muy
calcio han demostrado ser efectivos para disminuir la característica, con intensa birrefringencia de elongación
calcinosis en algunos pacientes con síndrome de CREST positiva. Los cristales de oxalato de calcio también se
o dermatomiositis. Los compuestos cumarínicos y los pueden identificar a partir de los depósitos cutáneos.
bifosfonatos no han sido efectivos para prevenir o dismi- El curso suele ser crónico y rebelde al tratamiento con
nuir los depósitos de hidroxiapatita. En algunos casos, se AINE, colchicina e infiltraciones de glucocorticoides. Los
Ta b l a 6 3 . 5 . F o r m a s d e g o ta p o r ox a l at o d e c a l c i o
Espor ádic as Familiar
Insuficiencia renal crónica-diálisis Hiperoxaluria

Enfermedades del intestino delgado Tipo 1: deficiencia de alanina glioxilato aminotransferasa
(inflamación, resección, derivación, drenaje biliar externo) Tipo 2: deficiencia de glioxilato reductasa/glicerato dehidrogenasa
Ingestión excesiva de vitamina C Tipo 3: aumento en la absorción de oxalato
Ingestión excesiva de ruibarbo
Intoxicación por etilenglicol
Deficiencia de tiamina
Infección por Aspergillus niger
Lesiones retinianas crónicas
[745]
pacientes con una oxalosis primaria requieren un tras- (osteoartritis, gota crónica por urato monosódico y lupus
plante hepático para reemplazar el defecto enzimático y eritematoso sistémico) y en la calcinosis subcutánea de
uno renal para corregir la insuficiencia renal terminal. pacientes con dermatomiositis y escleroderma.47-49 Los
tofos de colesterol o xantomas se localizan frecuentemen-
Gota por colesterol te en el tendón de Aquiles y en los tendones extensores
y a rtr itis a soci a da s de la mano en pacientes con hipercolesterolemia fami-
con otros cr ista les liar. El síndrome de embolia por cristales de colesterol
menos fr ecuentes puede asociarse a una constelación de manifestaciones
Ocasionalmente pueden observarse cristales de co- sistémicas que imitan una vasculitis. Existen otros cris-
lesterol en el líquido articular, bursas y nódulos subcu- tales y partículas birrefringentes raramente asociados
táneos de pacientes con artritis reumatoide. Raramente, con artritis.50
también pueden observarse en otras sinovitis crónicas
[746]
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40. Maldonado I, Reginato AM, Reginato
AJ. Familial calcium crystal diseases:
what have we learned? Curr Opin Rheu-
matol 2001;13:225-33. ** Artículos considerados por los
41. Masuda I, Hirose J. Animal models
tema.
of pathologic calcification. Curr Opin
Rheumatol 2002;14:287-91. 1. *Ho AM, Johnson MD, Kingsley DM.
Role of the mouse ank gene in control of
42. Garancis JC, Cheung HS, Halverson
tissue calcification and arthritis. Science
PB, McCarty DJ. “Milwaukee shoulder”-
2000;289:265-70.
association of microspheroids con-
taining hydroxyapatite crystals, active 2. *Pendleton A, Johnson MD, Hughes
collagenase, and neutral protease with A, Gurley KA, Ho AM, Doherty M,
[748]
volumen i
primera sección
Conceptos básicos en reumatología
segu n da sección
Clasificación y epidemiología de las enfermedades reumáticas
tercera sección
Evaluación del paciente reumático
cuarta sección
Terapéutica en reumatología
quinta sección
Artritis reumatoide
sexta sección
Espondiloartropatías
séptima sección
Artropatías asociadas a infecciones
o c t ava s e c c i ó n
Osteoartritis
novena sección
Artropatías inducidas por microcristales
volumen ii
décima sección
décima primera sección
Síndrome antifosfolípido
décim a segu n da sección
Esclerosis sistémica
décima tercera sección
Enfermedad muscular inflamatoria
décim a cuarta sección
Enfermedad mixta del tejido conectivo y síndromes de superposición
décima quinta sección
Síndrome de Sjögren
décima sexta sección
Vasculitis
décima séptima sección
Reumatismo de partes blandas
d é c i m a o c t ava s e c c i ó n
Síndromes dolorosos regionales
décima novena sección
Manifestaciones reumáticas de otras enfermedades sistémicas
vigésima sección
Osteoporosis
vigésima primera sección
Otras enfermedades óseas y del cartílago
vigésim a segu n da sección
Embarazo en enfermedades reumáticas y otras entidades diversas
vigésima tercera sección
Apoyo a los pacientes reumáticos

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Tratado hispanoamericano

NOV E NA SEC CIÓN

m a rta e . a l a rc ón-r iqu e l m e

Isaac Abadí A., M. D. de Inmunología y Reumatología, Instituto Nacional de

Francisco Javier Aceves Ávila, M. D. Luis Manuel Amezcua Guerra, M. D.

Andrés Agualimpia J., M. D. Mary Carmen Amigo Castañeda, M. D.

Raúl Aragón Laínez, M. D. Rubén Burgos Vargas, M. D.

Luis J. Catoggio, M. D., Ph. D. Fidencio Cons Molina, M. D.

Francesc Formiga, M. D. Generoso Guerra B., M. D.

Ignacio García De La Torre, M. D. Sergio R. Gutiérrez Ureña, M. D.

Juan Jakez-Ocampo, M. D. Eleonora Del Valle Lucero, M. D.

Osvaldo Daniel Messina, M. D. Hernando Paúl, M. D., M. Sc.

Francisco Ramos Niembro, M. D. Arturo Rodríguez de la Serna, M. D.

Federico Rondón, M. D. Gabriela Sierra Jiménez, M. D.

Miguel Ángel Saavedra Salinas, M. D. Alberto J. Spindler, M. D.

u na articulación es la unión de dos o más elementos

F i g u r a 1 . 1 . Cártilago, cápsula y hueso

Fibrinonectina Relativamente abundante, parece regular la diferenciación del osteoblasto

Cápsula – Corpúsculos globulares encapsulados delgados Mecanorreceptores dinámicos y estáticos

I n t r o d u cc i ó n tiltransferasa de histamina a N-metilhistamina o, por

Vasos Vasodilatación Vasoconstricción Vasodilatación o vasoconstricción

F i g u r a 2 .1 . S í n t e s i s d e l a s C i n i n a s cir secreción de IL-1 y factor de necrosis tumoral alfa

Precalicreína Productos del ácido araquidónico

Referencias autoimmunity and rheumatoid

I n t r o d u cc i ó n las células T en roedores.2 El estudio de estas células en

Célul a s de l a r espuesta Localización y características

CD14+ Célula dendrítica

Funciones de las células dendríticas Células dendríticas y algunas

S u b p o b l a c i o n e s d e m a c r ó f a g o s Ó r g a n o Función presu mida

Célula madre Medula ósea Precursor

I nmunoglobu l i n a s secundaria y el único isotipo que puede penetrar los te-

Referencias 14. Kinne RW, Brauer R, Stuhlmuller 4. * Coutinho A, Poltorack A. Innate

L os anticuerpos son glicoproteínas complejas sin-

*SC: componente o pieza secretoria; **J: cadena J o de unión; ***S: sedimentación

Figura 5.3. Las diferencias en las

puesta a la inhalación de un polen, inocuo por sí mismo, 1) Acción citotóxica directa

Referencias A, Llorente L. Antibody penetration AB, Simón AJ, Cabiedes J, Jakez-

Jorge Alcocer Varela

introducción que enfrentará a lo largo de la vida del individuo al que

IL-1 a/b - Mo/MØ - Induce la síntesis de prostaglandinas por células endoteliales

IL-10 - Células T - Inhibe la presentación de antígenos en macrófagos

TGF-b - Condrocitos - Estimula la producción de proteínas de la matriz extracelular

en los pacientes con LES existe un aumento en el tono de las citocinas

IL-1 – Estimula la producción de otras citocinas proinflamatorias

Introducción quimiocinas humanas y es indudable que son reguladoras

C Inflamatoria XCL1 (linfotactina) XCR1

Figura 7.1. Procesos biológicos regulados por quimiocinas.

Astrocito CXCR4 CXCL12 (SDF-1) Movilización de calcio

nidad, para permitir la extravasación leucocitaria, entre Qui miocina s

Figura 7.2. Quimiocinas y respuesta inmune innata.

L a apoptosis es un mecanismo de muerte celular que

F i g u r a 8 . 1 . Cambios morfológicos en células apoptóticas; imágenes tomadas

F i g ura 8.2. Clasificación y mecanismo de acción de caspasas. (A) De acuerdo con la

F i g u r a 8 . 3 . Mecanismo de activación de las caspasas.

%  #ASPASA 

Introducción nadas con los factores ambientales desencadenantes del

HLA-DR04 *0401 *0409 *0421 *0404 *0416 *0422

Artritis reumatoide HLA-DRB1*0401 y el *0404 1p13, 18q21

1 136 --- --- p=0,014 0.017

SC: componente o pieza secretoria; J: cadena J o de unión; S: sedimentación

% #ASPASA

HLA-DR04 0401 0409 0421 0404 0416 0422

Artritis reumatoide HLA-DRB10401 y el 0404 1p13, 18q21