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PARTE
Trastornos alérgicos XV
Las infecciones asociadas con la respuesta atópica se detectan mediante pruebas en
suero o reacciones positivas inmediatas a extractos de alérgenos en pruebas cutáneas

capitulo 140 por punción (capítulo 141). Las citocinas Th2 IL-4 e IL-13 desempeñan una función
clave en el cambio de isotipo de inmunoglobulina a IgE (fig. 140-1). IL-5 e IL-9 son

Alergia y la importantes en la diferenciación y desarrollo de eosinófilos. La combinación de IL-3,

IL-4 e IL-9 contribuye a la activación de los mastocitos.
Las citocinas Th2 son moléculas efectoras importantes en la patogenia del asma y las
Base inmunológica de enfermedades alérgicas; Las reacciones alérgicas agudas se caracterizan por la
infiltración de células Th2 en los tejidos afectados. Además, la IL-25, la IL-33 y la

Enfermedad atópica linfopoyetina estromal tímica (TSLP) contribuyen a la respuesta Th2 y la eosinofilia.

Cezmi A. Akdis y Scott H. Safer Una fracción de la respuesta inmunitaria al alérgeno da como resultado la
proliferación de células T colaboradoras tipo 1 (Th1) . Las células Th1 suelen
participar en la erradicación de organismos intracelulares, como las micobacterias,
debido a la capacidad de las citocinas Th1 para activar los fagocitos y promover la
Los pacientes alérgicos o atópicos tienen un estado alterado de reactividad a antígenos producción de anticuerpos opsonizantes y fijadores del complemento. El componente
ambientales y alimentarios comunes que no provocan reacciones clínicas en personas Th1 de la respuesta inmunitaria específica del alérgeno contribuye a la cronicidad y la
no afectadas. Los pacientes con alergia clínica suelen producir anticuerpos de fase efectora en la enfermedad alérgica.
inmunoglobulina (Ig) E contra los antígenos que desencadenan su enfermedad. El La activación y la apoptosis de las células epiteliales inducidas por el interferón-ÿ (IFN-
término alergia representa la expresión clínica de enfermedades alérgicas mediadas ÿ), el factor de necrosis tumoral-ÿ (TNF-ÿ) y el ligando Fas secretados por células Th1
por IgE que tienen una predisposición familiar y que se manifiestan como hiperreactividad constituyen un evento patogénico esencial para la formación de lesiones eczematosas
en órganos diana como los pulmones, la piel, el tracto gastrointestinal y la nariz. Ha en la dermatitis atópica y desprendimiento de células epiteliales bronquiales en el asma.
habido un aumento significativo en la prevalencia de enfermedades alérgicas durante
las últimas décadas. Este aumento se atribuye a cambios en los factores ambientales Las lesiones crónicas de las reacciones alérgicas se caracterizan por la infiltración
(exposición al humo del tabaco, contaminación del aire, alérgenos en interiores y de células Th1 y Th17. Esto es importante porque las citocinas Th1, como el IFN-ÿ,
exteriores, virus respiratorios, obesidad y quizás una disminución de ciertas pueden potenciar la función de las células efectoras inflamatorias alérgicas, como los
enfermedades infecciosas [hipótesis de la higiene]). eosinófilos, y contribuir así a la gravedad de la enfermedad.
Las células Th17 y Th22 vinculan la respuesta inmunitaria a la inflamación de los
tejidos; IL-17A e IL-17F e IL-22 son sus respectivas citocinas prototipo.
ELEMENTOS CLAVE DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS Aunque ambos subconjuntos de células T colaboradoras desempeñan funciones en la
Alérgenos defensa inmunitaria contra las bacterias extracelulares, la IL-17 aumenta la inflamación,
Los alérgenos son casi siempre proteínas, pero no todas las proteínas son alérgenos. mientras que la IL-22 desempeña una función protectora de los tejidos. Las citocinas de
Para que un antígeno proteico muestre actividad alergénica, debe inducir la producción la familia IL-17 actúan sobre múltiples tipos de células, incluidas las células epiteliales
de IgE, lo que debe dar lugar a una respuesta de hipersensibilidad de tipo 1 tras la y las APC, para provocar la liberación de quimiocinas, péptidos antimicrobianos y
exposición posterior a la misma proteína. Propiedades bioquímicas del alérgeno, citocinas proinflamatorias para mejorar la inflamación y las respuestas antimicrobianas.
factores estimulantes de la respuesta inmune innata en torno a las sustancias Además, las células Th9 recientemente identificadas producen IL-9, pero no otras
alergénicas en el momento de la exposición, estabilidad del alérgeno en los tejidos, citoquinas típicas Th1, Th2 y Th17, y constituyen una población distinta de células T
sistema digestivo, piel o mucosas, y la dosis y tiempo de permanencia en los órganos efectoras que promueven la inflamación tisular. Figura 140-2
linfáticos durante la exposición. la interacción con el sistema inmunitario son factores representa las complejas cascadas de citoquinas que involucran a las células Th1, Th2,
que pueden hacer que un antígeno se convierta en alérgeno. Esto se distingue de las Th9, Th17 y Th22.
respuestas antigénicas generales, que inducen un estado de respuesta inmunitaria sin Las células T reguladoras (Treg) son un subconjunto de células T que se cree que
producción de IgE asociada. desempeñan un papel fundamental en la expresión de enfermedades alérgicas y
autoinmunes. Estas células tienen la capacidad de suprimir las células T efectoras de
La mayoría de los alérgenos son proteínas de 10 a 70 kDa de peso molecular; las los fenotipos Th1 o Th2 (fig. 140-3). Las células Treg expresan moléculas de superficie
moléculas <10 kDa no forman puentes entre moléculas de anticuerpos IgE adyacentes CD4+ CD25+ y citoquinas inmunosupresoras como IL-10 y factor de crecimiento
en las superficies de mastocitos o basófilos; la mayoría de las moléculas >70 kDa no transformante-ÿ (TGF-ÿ1). El gen del factor de transcripción FOXP3 de caja de cabeza
pasan a través de las superficies mucosas, una característica necesaria para llegar a de horquilla/hélice alada se expresa específicamente por CD4+ CD25+
las células presentadoras de antígenos (APC) para la estimulación del sistema Células Treg y programa su desarrollo y función. La transferencia adoptiva de células
inmunitario. Los alérgenos frecuentemente contienen proteasas, que promueven la Treg inhibe el desarrollo de eosinofilia en las vías respiratorias y protege contra la
disfunción de la barrera y aumentan la penetración de los alérgenos en los tejidos del hiperreactividad de las vías respiratorias en modelos animales de asma. La respuesta
huésped. Los restos de bajo peso molecular, como los fármacos, pueden convertirse en de las células T a los alérgenos en individuos sanos muestra una amplia gama, desde
alérgenos al reaccionar con las proteínas séricas o las proteínas de la membrana celular una respuesta no detectable hasta la participación de mecanismos de tolerancia
para ser reconocidos por el sistema inmunitario. Las estructuras de carbohidratos periféricos activos mediados por diferentes subconjuntos de células Treg. Las personas
también pueden ser alérgenos y son más relevantes con el uso creciente de productos que no son alérgicas a pesar de que están expuestas a altas dosis de alérgenos, como
biológicos en la práctica clínica; los pacientes con anafilaxia inducida por cetuximab los apicultores y los dueños de gatos, muestran una respuesta IgG4 específica de
tienen anticuerpos IgE específicos para galactosa-ÿ-1,3-galactosa (capítulo 151). alérgeno detectable acompañada de IL-10–
produciendo células Treg. Se cree que las células Treg CD4+ CD25+ juegan un papel
Células T importante en la mitigación de la respuesta inmune alérgica y que la falta de tales
Todo el mundo está expuesto a posibles alérgenos. Las personas atópicas responden células puede predisponer al desarrollo de enfermedades alérgicas. Los pacientes con
a la exposición a alérgenos con una rápida expansión de T-helper tipo 2 (Th2) mutaciones en el gen humano FOXP3 carecen de células Treg CD4+ CD25+ y
células que secretan citocinas, como la interleucina (IL)-4, IL-5 e IL-13, que favorecen desarrollan una grave desregulación inmunitaria, con poliendocrinopatía, alergia
la síntesis de IgE y la eosinofilia. Anticuerpo IgE específico de alérgeno alimentaria y niveles séricos elevados de IgE (XLAAD/

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Capítulo 140 • Alergia y base inmunológica de la enfermedad atópica 1075

enfermedad IPEX) (cap. 126). Además de las células Treg, recientemente se

demostraron células Breg específicas de alérgenos y secretoras de IL-10 que
aumentan durante la inmunoterapia específica de alérgenos y pueden desempeñar
un papel en la tolerancia a los alérgenos.
EOS
Células presentadoras de antígenos
Las células dendríticas, las células de Langerhans, los monocitos y los macrófagos
IL-4 tienen la capacidad de presentar alérgenos a las células T y, por lo tanto, modular la
inflamación alérgica al controlar el tipo de desarrollo de las células T. Las APC son
e IL-3 IL-5 GM-CSF
un grupo heterogéneo de células que comparten la propiedad de presentación de
IL-9 antígenos en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y se
IL-4, IL-9 encuentran principalmente en los órganos linfoides y la piel.
IgE Las células dendríticas (DC) y las células de Langerhans son únicas en su capacidad
IL-13 para cebar las células T vírgenes y son responsables de la respuesta inmunitaria
MHCTCR CD40L CD40
corriente continua
primaria o la fase de sensibilización de la alergia. Se cree que los monocitos y los
Th2 Célula B macrófagos contribuyen a activar las respuestas de las células T de memoria tras la
reexposición al alérgeno, lo que caracteriza la fase de provocación de la alergia.
IgE
Las CD periféricas que residen en sitios como la piel, la lámina propia intestinal y
IL-3 alérgeno
los pulmones son relativamente inmaduras. Estas CD inmaduras toman antígenos
IL-4 en los tejidos y luego migran a las áreas de células T en los ganglios linfáticos que
drenan localmente. Las DC experimentan cambios fenotípicos y funcionales durante
IL-9 la migración, caracterizados por una mayor expresión de MHC de clase I, MHC de
clase II y moléculas coestimuladoras que reaccionan con CD28 expresado en las
células T. En los ganglios linfáticos, presentan directamente antígenos procesados a
las células T en reposo para inducir su proliferación y diferenciación.
mastocito
factor de células madre
Las CD maduras se han designado como CD mieloides o CD plasmocitoides en
función de su capacidad para favorecer la diferenciación Th1 o Th2, respectivamente.
El factor crítico para la polarización de las células Th1 es el nivel de IL-12 producido
por las DC mieloides. Por el contrario, las DC plasmocitoides tienen niveles bajos de
Figura 140-1 Papel de las citocinas Th2 en la cascada alérgica. DC, célula dendrítica;
IL-12. Las DC plasmocitoides juegan un papel particular en la inmunidad antiviral
EOS, eosinófilo; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos;
mediante la producción rápida de altas cantidades de interferón.
IL, interleucina; Th2, célula T colaboradora tipo 2.

Polarización
inmunidad innata Antígeno
señales
respuesta estimulante
sustancias Micromedio: vitaminas,
ingenuo
corriente continua citocinas, histamina,
célula T
adenosina, hidrocarburos de arilo

Diferenciación IL-21, IL-18, IL-4 IL-4 TGF- , IL-6, IL-1 TGF- IL-21
citocinas: IL-27 TGF- IL-21, IL-23 IL-6

Th1 Th2 Th9 Th17 Th22 TFH

Funciones: intracelular helmintos, Moco extracelular Tejido Anticuerpo

patógenos, alérgico producción, patógenos, inflamación síntesis
apoptosis de inflamación, tejido crónico
células de tejido IgE, crónico inflamación neutrofílico
eosinofílico inflamación
inflamación

Efector IFN- IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-9, IL-10 IL-6, IL-8, IL-17A, IL-22 IL-21
citocinas: IL-25, IL-31, IL-33 17F, 22, 26

Figura 140-2 Subconjuntos de células T efectoras. Después de la presentación del antígeno por parte de las células dendríticas (DC), las células T vírgenes se diferencian en
subconjuntos de efectores Th1, Th2, Th9, Th17, Th22 y auxiliares foliculares TFH. Su diferenciación requiere citocinas y otros cofactores que se liberan de las células dendríticas y
también se expresan en el micromedio. La activación de las células T en presencia de interleucina-4 (IL-4) mejora la diferenciación y la expansión clonal de las células Th2, lo que
perpetúa la respuesta alérgica. IFN-ÿ, interferón-ÿ; TGF-ÿ, factor de crecimiento transformante-ÿ. (De Akdis M, Palomares O, van de Veen W, van Splunter M, Akdis CA. Células
TH17 y TH22: una confusión de la respuesta antimicrobiana con la inflamación del tejido frente a la protección, J Allergy Clin Immunol 129:1438–1449, 2012.)

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ÿ1076 Parte XV • Trastornos alérgicos

Supresión
de células efectoras Th17

Inducción de IgG4
Th17
Supresión de IgE
Supresión
de Th1
células efectoras Th1 Célula B

Supresión del efector

Supresión Migración de células T a los tejidos
de Th2 Th2 registro T
células efectoras Células endoteliales

Basófilo
Figura 140-3 FoxP3+ , CD4+, CD25+, y células Tr1
contribuir al control de alérgenos específicos
respuestas inmunitarias de varias maneras
importantes: Supresión de células dendríticas que
eosinófilo
apoyan la generación de células T efectoras; supresión
corriente continua

de células Th1, Th2 y Th17; supresión de IgE

específica de alérgeno e inducción de IgG4 y/o IgA;
Supresión de
supresión de mastocitos, basófilos y eosinófilos;
Remodelación en interacción con células tisulares residentes y
los tejidos inflamatorio
células dendríticas. remodelación, y supresión de la migración de células
mastocitos Inducción de T efectoras a los tejidos. IL-10, interleucina 10. (De
Directo e indirecto
efectos supresores Productor de IL-10 Akdis CA, Akdis M: Mecanismos y tratamiento de
células dedríticas
en mastocitos, basófilos, enfermedades alérgicas en el panorama general de las células T regula
y eosinófilos 123:735–746, 2009.)

(IFN)-ÿ y también ayudan a las células B en la producción de anticuerpos. Existe un La señal (señal 2) implica la participación de CD40 en las células B por el ligando de CD40
interés considerable en el papel de TSLP, que se sobreexpresa en las superficies mucosas expresado en las células T. Este compromiso da como resultado la activación de la
y la piel de las personas atópicas. TSLP mejora la diferenciación de células Th2 al inducir maquinaria de recombinación, lo que da como resultado una recombinación de cambio de ADN.
la expresión de OX40L en DC mieloides inmaduras en ausencia de producción de IL-12. Las interacciones entre varios pares de moléculas coestimuladoras (CD28 y B7; antígeno
1 asociado a la función de los linfocitos y molécula de adhesión intercelular 1; CD2 y
La presencia de IgE específica de alérgeno en las superficies celulares de las APC es CD58) pueden amplificar aún más la señal 1 y la señal 2 para mejorar la síntesis de IgE.
una característica única de la atopia. Es importante destacar que la formación de complejos Los factores que inhiben la síntesis de IgE incluyen citoquinas de tipo Th1 (IL-12, IFN-ÿ,
de alta afinidad del receptor I de IgE (FcÿRI)/IgE/alérgeno en las superficies de las células IFN-ÿ) y ADN microbiano que contiene repeticiones CpG (citosina-fosfato-guanina).
APC facilita notablemente la captación y presentación de alérgenos. La importancia clínica
de este fenómeno está respaldada por la observación de que las células de Langerhans
positivas para FcÿRI que portan moléculas de IgE son un requisito previo para la Eosinófilos
provocación de lesiones eczematosas aplicadas por aeroalérgenos en la piel en pacientes Las enfermedades alérgicas se caracterizan por sangre periférica y eosinofilia tisular. Los
con dermatitis atópica. El papel del receptor II de IgE de baja afinidad (FcÿRII, CD23) eosinófilos participan en las respuestas inmunitarias tanto innata como adaptativa y, al
sobre los monocitos-macrófagos es menos claro, aunque parece que en determinadas igual que los mastocitos, contienen gránulos intracelulares densos que son fuentes de
condiciones también puede facilitar la captura del antígeno. El entrecruzamiento de FcÿRII, proteínas inflamatorias. Estas proteínas granulares incluyen proteína básica principal,
así como de FcÿRI, en monocitos y macrófagos conduce a la liberación de mediadores neurotoxina derivada de eosinófilos, peroxidasa y proteína catiónica. Las proteínas de los
inflamatorios. Las CD tienen un papel fundamental en la inducción de la tolerancia oral; gránulos de eosinófilos dañan las células epiteliales, inducen una hiperreactividad de las
Las CD tolerogénicas están compartimentadas dentro de la mucosa y presentan antígeno vías respiratorias y provocan la desgranulación de los basófilos y los mastocitos. La
a través de un mecanismo diseñado para producir una respuesta supresora de Th1/Treg principal proteína básica liberada por los eosinófilos puede unirse a una fracción ácida en
que elimina las células T específicas del alérgeno. el receptor muscarínico M2 y bloquear su función, lo que lleva a un aumento de los niveles
de acetilcolina y al desarrollo de una mayor hiperreactividad de las vías respiratorias. Los
eosinófilos también son una rica fuente de prostaglandinas y leucotrienos; en particular, el
Inmunoglobulina E y sus Receptores cisteinil leucotrieno C4 contrae el músculo liso de las vías respiratorias y aumenta la
La respuesta alérgica aguda depende de la IgE y de su capacidad para unirse permeabilidad vascular. Otros productos secretores de los eosinófilos incluyen citocinas
selectivamente a la cadena ÿ del FcÿRI de alta afinidad o al FcÿRII de baja afinidad (IL-4, IL-5, TNF-ÿ), enzimas proteolíticas y productos intermedios de oxígeno reactivo,
(CD23). El entrecruzamiento de las moléculas de IgE unidas al receptor por el alérgeno todos los cuales aumentan significativamente la inflamación del tejido alérgico.
inicia una cascada de señalización intracelular compleja seguida de la liberación de varios
mediadores de la inflamación alérgica de los mastocitos y los basófilos. La molécula FcÿRI
también se encuentra en la superficie de las CD presentadoras de antígeno (p. ej., células Varias citoquinas regulan la función de los eosinófilos en la enfermedad alérgica. Los
de Langerhans), pero difiere de la estructura que se encuentra en los mastocitos/basófilos eosinófilos se desarrollan y maduran en la médula ósea a partir de células precursoras
en que la molécula FcÿRI que se encuentra en las CD carece de la cadena ÿ. CD23 se mieloides activadas por IL-3, IL-5 y el factor estimulante de colonias de granulocitos y
encuentra en las células B, eosinófilos, plaquetas y DC. El entrecruzamiento y la agregación macrófagos (GM-CSF). La exposición a alérgenos de pacientes alérgicos hace que las
de FcÿRI en mastocitos y basófilos también pueden ocasionar anafilaxia (capítulo 149). Se células CD34 hematopoyéticas residentes expresen el receptor de IL-5. La activación del
cree que la expresión diferencial de tirosina quinasas responsables de la regulación receptor de IL-5 induce la maduración de los eosinófilos, lo que hace que los eosinófilos
positiva y negativa de la desgranulación de mastocitos/basófilos es responsable de esta sinteticen proteínas granulares, lo que prolonga su supervivencia, potencia la
respuesta alérgica aberrante. desgranulación de los eosinófilos y estimula la liberación de eosinófilos de la médula ósea.
GM-CSF también mejora la proliferación, la supervivencia celular, la producción de
La inducción de la síntesis de IgE requiere dos señales principales. La primera señal citoquinas y la desgranulación de eosinófilos. Ciertas quimiocinas, como RANTES
(señal 1) inicia la activación de IL-4 o IL-13 de la transcripción de la línea germinal en el (reguladas tras la activación, expresadas y secretadas por células T normales),
locus ÿ Ig, que dicta la especificidad del isotipo. El segundo

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Capítulo 140 • Alergia y base inmunológica de la enfermedad atópica 1077

la proteína inflamatoria de macrófagos-1ÿ (MIP-1ÿ) y las eotaxinas son importantes para bajo el control de las citocinas. Varias horas después de la exposición al alérgeno, el
reclutar eosinófilos en las reacciones inflamatorias tisulares alérgicas locales. Las TNF-ÿ liberado por los mastocitos activados induce la expresión endotelial vascular de
eotaxinas movilizan células progenitoras formadoras de colonias de eosinófilos las moléculas de adhesión celular, y este cambio conduce a la migración transendotelial
dependientes de IL-5 de la médula ósea. Estos progenitores se eliminan rápidamente de de varias células inflamatorias. La acumulación preferencial de eosinófilos se produce a
la sangre y regresan a la médula ósea o son reclutados en sitios de tejido inflamado. través de interacciones entre moléculas de adhesión selectivas en la superficie celular
de los eosinófilos (p. ej., ÿ4ÿ1
integrina o antígeno-4 muy tardío); La expresión en la superficie de la molécula de
mastocitos adhesión de células vasculares 1 puede mejorarse mediante IL-4 e IL-13 en las células
Los mastocitos se derivan de células progenitoras hematopoyéticas CD34 que surgen endoteliales.
en la médula ósea. Al ingresar a la circulación, viajan al tejido periférico, donde Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que desempeñan un papel central en la
experimentan una maduración específica del tejido. El desarrollo y la supervivencia de migración de células inflamatorias dirigida al tejido. RANTES, MIP-1ÿ, proteína
los mastocitos se basan en las interacciones entre el c-kit del receptor tirosina cinasa quimiotáctica de monocitos (MCP)-3 y MCP-4 son quimiotractantes para eosinófilos y
expresado en la superficie de los mastocitos y el factor de células madre del ligando c- células mononucleares, mientras que las eotaxinas son relativamente selectivas para los
kit derivado de fibroblastos. A diferencia de los basófilos maduros, los mastocitos eosinófilos. Estos quimioatrayentes se han detectado en epitelio, macrófagos, linfocitos
maduros normalmente no circulan en la sangre. En cambio, están ampliamente y eosinófilos en sitios de respuestas de fase tardía e inflamación tisular alérgica. El
distribuidos en los tejidos conectivos, donde a menudo se encuentran adyacentes a los bloqueo de estas quimiocinas conduce a una reducción significativa en la migración
vasos sanguíneos y debajo de las superficies epiteliales que están expuestas al entorno dirigida al tejido de las células efectoras alérgicas.
externo, como el tracto respiratorio, el tracto gastrointestinal y la piel. Así colocados, los
mastocitos están posicionados anatómicamente para participar en las reacciones En el tercer patrón de reacción, la enfermedad alérgica crónica, la inflamación de
alérgicas. Se reconocen al menos 2 subpoblaciones de mastocitos humanos: mastocitos los tejidos puede persistir durante días o años. Varios factores contribuyen a la
con triptasa y mastocitos con triptasa y quimasa. Los mastocitos con triptasa son el tipo inflamación tisular persistente, incluida la exposición recurrente a alérgenos y agentes
predominante que se encuentra en el pulmón y la mucosa del intestino delgado, mientras microbianos. La estimulación repetida de células efectoras alérgicas como mastocitos,
que los mastocitos con triptasa y quimasa son el tipo predominante que se encuentra en basófilos, eosinófilos y células Th2 contribuye a que no se resuelvan las condiciones
la piel, la submucosa gastrointestinal y los vasos sanguíneos. inflamatorias. Además, las citocinas de tipo Th2 (IL-3, IL-5, GM-CSF) secretadas durante
las reacciones alérgicas pueden prolongar la supervivencia de las células efectoras
alérgicas al retrasar la apoptosis. La diferenciación local de los precursores de eosinófilos
Los mastocitos contienen, o producen con la estimulación adecuada, una serie que se infiltran en el tejido inducida por la IL-5 da como resultado la autogeneración de
diversa de mediadores que tienen diferentes efectos sobre la inflamación alérgica y la eosinófilos, lo que prolonga aún más el daño del tejido local. La remodelación de tejidos
función de los órganos. Incluyen mediadores asociados a gránulos preformados que conduce a cambios irreversibles en los órganos diana también es una característica
(histamina, serina proteasas, proteoglicanos) y mediadores de lípidos, citocinas y de la enfermedad alérgica crónica. En el asma, la remodelación implica el engrosamiento
quimiocinas derivados de la membrana que surgen de la síntesis y liberación de novo. de las paredes de las vías respiratorias y el tejido submucoso, así como la hipertrofia e
Los mediadores de lípidos derivados de mastocitos más importantes son los metabolitos hiperplasia del músculo liso, que se asocian con una disminución de la función pulmonar.
de ciclooxigenasa y lipoxigenasa del ácido araquidónico, que tienen potentes actividades Este es un papel inesperado para los eosinófilos en la remodelación de las vías
inflamatorias. El principal producto de la ciclooxigenasa de los mastocitos es la respiratorias, así como en la inflamación crónica. En la dermatitis atópica, la liquenificación
prostaglandina D2, y los principales productos de la lipoxigenasa son los sulfidopéptidos es una manifestación obvia de la remodelación de la piel.
leucotrienos (LT): LTC4 y sus derivados peptidolíticos LTD4 y LTE4. Los mastocitos
también pueden producir citocinas que promueven respuestas de tipo Th2 (IL-4, IL-13, Las citocinas Th2 no solo pueden mantener la inflamación alérgica, sino que también
GM-CSF) e inflamación (TNF-ÿ, IL-6), y regulan la remodelación de tejidos (TGF, factor pueden influir en la remodelación de los tejidos al activar las células residentes en los
de crecimiento de células endoteliales vasculares). ). La activación inmunológica de los órganos diana; IL-4, IL-9 e IL-13 inducen hipersecreción de moco y metaplasia de las
mastocitos y los basófilos normalmente comienza con el entrecruzamiento de la IgE células mucosas; IL-4 e IL-13 estimulan el crecimiento de fibroblastos y la síntesis de
unida al FcÿRI con el alérgeno multivalente. El FcÿRI de la superficie de los mastocitos proteínas de la matriz extracelular; y la IL-5 y la IL-9 aumentan la fibrosis subepitelial. El
aumenta con la IL-4 y la IgE. Los niveles superficiales de FcÿRI disminuyen en sujetos TGF-ÿ producido por los eosinófilos y los fibroblastos puede potenciar la fibrosis
que reciben tratamiento con anticuerpos anti-IgE que reducen la IgE sérica, lo que tiene subepitelial. La IL-11 expresada por los eosinófilos y las células epiteliales también
un interés terapéutico potencial. contribuye a la fibrosis subepitelial, además de potenciar el depósito de colágeno y la
acumulación de fibroblastos.
Las interleucinas adicionales liberadas por las células epiteliales y las CD, como IL-25,
MECANISMOS DE LA INFLAMACIÓN IL-31 e IL-33, también contribuyen a la inflamación Th2 y eosinofílica en los tejidos
DEL TEJIDO ALÉRGICO afectados. La lesión tisular resultante amplifica aún más la lesión epitelial a través de la
Las respuestas inmunitarias mediadas por IgE se pueden clasificar cronológicamente liberación de citocinas proinflamatorias, el depósito de matriz extracelular en los órganos
según 3 patrones de reacción. La respuesta de fase temprana es la respuesta inmediata diana y la angiogénesis.
después de que el alérgeno se introduce en los órganos diana. Esta respuesta se La predisposición genética a respuestas aberrantes de reparación de lesiones puede
caracteriza por la desgranulación de los mastocitos y la liberación de mediadores contribuir a la cronicidad de la enfermedad. Una vez que se establece la respuesta
preformados, que se produce en un período de tiempo inmediato de entre 1 y 30 minutos inmunitaria alérgica, puede perpetuarse a sí misma y conducir a enfermedades crónicas
después de la exposición al alérgeno y se resuelve en 1 a 3 horas. Las reacciones en individuos genéticamente predispuestos. La infiltración subsiguiente de células Th1 y
agudas se asocian con un aumento de la permeabilidad vascular local, lo que conduce células Th17 aumenta el potencial inflamatorio de las células efectoras alérgicas y
a la fuga de proteínas plasmáticas, hinchazón de los tejidos y aumento del flujo contribuye a las respuestas inflamatorias crónicas de los tejidos a través de la liberación
sanguíneo, así como picazón, estornudos, sibilancias y calambres abdominales agudos de citocinas y quimiocinas proinflamatorias. Además, una respuesta autoinmune podría
en la piel, la nariz, los pulmones y el tracto gastrointestinal. , respectivamente, estar desempeñando un papel causal en la inflamación alérgica resultante de posibles
dependiendo del órgano objetivo. mecanismos a través de autoanticuerpos IgE, autoanticuerpos IgG y autorreactividad de
Una segunda respuesta de fase tardía puede ocurrir dentro de las horas posteriores células Th1 y células Th17.
a la exposición al alérgeno, alcanzando un máximo a las 6-12 horas y resolviéndose a
las 24 horas. Las respuestas de fase tardía se caracterizan en la piel por edema,
enrojecimiento e induración; en la nariz por obstrucción nasal sostenida; y en el pulmón BASES GENÉTICAS DE LA ATOPÍA
por obstrucción de las vías respiratorias y sibilancias persistentes. En general, las Las enfermedades alérgicas son condiciones genéticas complejas susceptibles a
respuestas de fase tardía se asocian con la infiltración temprana de neutrófilos y desencadenantes ambientales. Varios grupos principales de genes están asociados con
eosinófilos seguidos de basófilos, monocitos, macrófagos y Th2-. enfermedades alérgicas: genes que regulan la expresión sistémica de atopia (aumento
células tipo. El reclutamiento de células inflamatorias de la circulación requiere una de la síntesis de IgE, eosinofilia, respuestas de mastocitos) que se expresan comúnmente
mayor expresión de moléculas de adhesión en sus superficies celulares y la expresión entre diversas enfermedades alérgicas, genes que controlan la función de barrera en
de su ligando en las células endoteliales, que son órganos diana específicos (p. la piel en atopica

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dermatitis, el pulmón en el asma, el tracto gastrointestinal en la alergia alimentaria) y entradas Los polimorfismos en CD14 (que se involucra con la endotoxina), el receptor
genes que codifican receptores de reconocimiento de patrones del sistema inmunitario tipo Toll 2 (que se involucra con S. aureus) y el dominio de inmunoglobulina de células
innato que interactúan con patógenos microbianos e influyen en las respuestas T y el dominio de mucina (que se involucra con el virus de la hepatitis A) se
inmunitarias adaptativas. Una vez que se han iniciado las respuestas alérgicas, una correlacionan con la susceptibilidad al asma y/o dermatitis atópica. La desregulación
predisposición genética a la inflamación alérgica crónica y las respuestas aberrantes de estos sistemas de defensa inmunitaria de primera línea permitiría una respuesta
de reparación de lesiones contribuyen a la remodelación de los tejidos y a la persistencia anormal a los alérgenos ambientales comunes.
de la enfermedad. cronica
Las enfermedades atópicas tienen una fuerte predisposición familiar, con La bibliografía está disponible en Expert Consult.
aproximadamente un 60% de heredabilidad encontrada en estudios de asma y
dermatitis atópica en gemelos. La región 5q23-35 comprende varios genes implicados
en la patogénesis de la enfermedad alérgica, incluidos genes que codifican citoquinas
Th2 (IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, GM-CSF). Entre estos, IL4 es un gen candidato
potencial bien estudiado. Un cambio de nucleótido en la posición 589 de la región
promotora de IL4 está asociado con la formación de un sitio de unión único para el
factor de transcripción NF-AT ( factor nuclear para células T activadas ), aumento de la
transcripción del gen IL-4, mayor afinidad de unión a NF-AT y aumento de la producción
de IgE. De manera similar, las variantes de la región codificante de IL13 se han
asociado con asma y dermatitis atópica. Se ha encontrado una asociación entre la
atopia y un polimorfismo de ganancia de función en el cromosoma 16, que codifica
para la subunidad ÿ de IL-4R. Este hallazgo es consistente con el importante papel de
IL-4, IL-13 y sus receptores en la inmunopatogénesis de las enfermedades alérgicas.

Las búsquedas en todo el genoma también han relacionado la atopia con la región
cromosómica 11q13. Se ha propuesto que el gen que codifica la subunidad ÿ de FcÿRI-
ÿ es el gen candidato en esta región. El gen de la subunidad ÿ modifica la actividad de
FcÿRI en los mastocitos, y varias variantes genéticas de FcÿRI-ÿ se asocian con asma
y dermatitis atópica. Chromo some 6 contiene genes que codifican moléculas de
antígeno leucocitario humano de clase I y clase II, que regulan la especificidad y la
intensidad de las respuestas inmunitarias a alérgenos específicos. Las respuestas de
IgE a alérgenos específicos, como el antígeno de ambrosía Amb a V y el alérgeno de
ácaros Der p I, se han relacionado con loci MHC de clase II específicos. TNF-ÿ, una
citocina clave que contribuye a la entrada de células inflamatorias, también se encuentra
en el cromosoma 6. Los polimorfismos de TNF-ÿ están asociados con el asma.

La disfunción de la barrera tiene un papel clave en la patogenia de las enfermedades

alérgicas. Los estudios de ligamiento genético de la dermatitis atópica han demostrado
la importancia del cromosoma 1q21, que contiene un conjunto de genes implicados en
la diferenciación epidérmica. La filagrina es una proteína esencial en la formación de la
capa córnea. Las mutaciones nulas del gen de la filagrina están fuertemente asociadas
con la aparición temprana y la dermatitis atópica grave. Se ha demostrado que las
mutaciones en el gen que codifica el inhibidor de la serina proteasa SPINK5 causan la
enfermedad de Netherton, un trastorno de un solo gen asociado con eritrodermia,
alergia alimentaria y niveles séricos elevados de IgE. Un polimorfismo común en
SPINK5 (en particular, Glu420Lys) aumenta el riesgo de desarrollar dermatitis atópica
y asma. SPINK5 se expresa en la epidermis externa y se cree que es fundamental
para neutralizar la actividad proteolítica de Staphylococcus aureus y alérgenos comunes
como Der p I, que utilizan estas proteínas para penetrar en la piel e inducir respuestas
alérgicas. La función de barrera está involucrada en otras enfermedades alérgicas,
como el asma y la rinosinusitis, pero probablemente involucre otros genes de barrera,
como los que codifican uniones comunicantes.

Los genes candidatos asociados con la susceptibilidad al asma se han identificado

mediante clonación posicional: GPRA (receptor acoplado a proteína G para la
susceptibilidad al asma en el cromosoma 7p14), ADAM-33 (una desintegrina y
metaloproteinasa 33 en el cromosoma 20p) y DPP10 (dipepti dil peptidasa 10 en
cromosoma 2q14). Las funciones de estos genes no encajan en las vías clásicas de la
atopia y, por lo tanto, brindan nuevos conocimientos sobre la patogenia del asma.
GPRA codifica un receptor acoplado a proteína G, con isoformas expresadas en células
epiteliales bronquiales y músculo liso en personas asmáticas, lo que sugiere un papel
importante para estos tejidos en el asma. ADAM-33 se expresa en el músculo liso
bronquial y se ha relacionado con la hiperreactividad bronquial. DPP10

codifica una dipeptidil dipeptidasa que puede eliminar los péptidos terminales 2 de
ciertas quimiocinas proinflamatorias, un cambio que puede modular la inflamación
alérgica.
Los receptores de reconocimiento de patrones del sistema inmunitario innato, que
se expresan en las células epiteliales y las CD, están asociados con la susceptibilidad
a la enfermedad. Estos receptores reconocen componentes microbianos específicos

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Capítulo 140 • Alergia y base inmunológica de la enfermedad atópicaÿ 1078.e1

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