Invasive Pulmonary Aspergillosis. ESP PDF
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1Servicio de Oncología y Hematología, Hospital Universitario de Dirección para la correspondenciaMarie-Pierre Ledoux, MD, Departamento
Estrasburgo, Estrasburgo, Francia de Oncología y Hematología, Hospital de Hautepierre,
2Departamento de Farmacia, Hospital Universitario de Estrasburgo, Estrasburgo 67098, Francia
Estrasburgo, Francia (correo electrónico: [email protected] ).
3 Interfaz de Investigación Básica y Aplicada en Cancerología,
Universidad de Estrasburgo, Inserm, UMR-S1113/IRFAC, Estrasburgo, Francia
Abstracto La aspergilosis pulmonar invasiva (API) sigue siendo difícil de diagnosticar y tratar. Los factores de riesgo más
comunes son la neutropenia prolongada, el trasplante de órganos sólidos o de células madre
hematopoyéticas, la inmunodeficiencia hereditaria o adquirida, la administración de esteroides u otros
agentes inmunosupresores, incluidos los anticuerpos monoclonales y las nuevas moléculas pequeñas
utilizadas para la terapia del cáncer. Los pacientes críticos también tienen un alto riesgo de IPA. Los signos
El tracto respiratorio inferior es el sitio primario más común de relacionado con altos niveles ambientales de esporas, que pueden
aspergilosis invasiva (IA). IA resulta de la inhalación deAspergiloesporas observarse después de obras de construcción, en condiciones geoclimáticas
y se desarrolla principalmente en pacientes gravemente locales o después de la ruptura de los sistemas de filtración de aire.2.4–8Una
inmunodeprimidos. Las esporas son ubicuas en el aire interior y sola publicación sugirió que la transmisión de persona a persona es posible
exterior.1–3Las fuentes ambientales de estas esporas son el suelo, en condiciones específicas, en este caso después del desbridamiento de una
materia vegetal en descomposición, polvo doméstico, materiales de herida abdominal muy infectada realizada dentro de una unidad de cuidados
construcción, plantas y flores, alimentos y agua.3Los brotes han sido intensivos de trasplante. Este desbridamiento
Tema del problemainfecciones fúngicas Copyright © 2020 por Thieme Medical DOIhttps://doi.org/
pulmonares e invasivas; Editora invitada: Nina M. Publishers, Inc., 333 Seventh Avenue, 10.1055/s-0039-3401990.
Clark, MD Nueva York, NY 10001, EE. UU. ISSN1069-3424.
Teléfono: +1(212) 760-0888.
Aspergilosis pulmonar invasivaLedoux et al. 81
resultó en aerosolización de esporas y condujo a una aspergilosis de AI y, por lo tanto, IPA subaguda está cubierta por esta revisión. Por
pulmonar invasiva (IPA) causada por la misma cepa en otros dos otro lado, la AI extrarrespiratoria primaria que afecta los senos
pacientes.9La columna vertebral de las defensas del huésped contra IPA paranasales, el tracto digestivo, la piel, los sitios posoperatorios o el
son: inhibición epitelial de la adherencia y germinación; inmunidad cerebro no forman parte de la revisión.
celular que involucra macrófagos alveolares y neutrófilos
polimorfonucleares a través de la producción de superóxido y trampas
Epidemiología
extracelulares de neutrófilos; Activación de mediadores de la inmunidad
innata.10–12Después de la invasión en el sitio primario de infección, la IA La IA se observó por primera vez en pacientes que recibían terapia intensiva
puede extenderse localmente a estructuras adyacentes o diseminarse a para la leucemia aguda. Con el tiempo se han identificado otros factores de
otros órganos, siendo el cerebro el más frecuente.►Higo. 1). riesgo, siendo los más frecuentes la neutropenia grave y prolongada, el
Aspergillus fumigatuses la especie más frecuentemente trasplante de células madre hematopoyéticas o de órganos sólidos, otras
involucrada en enfermedades humanas con la excepción de neoplasias hematológicas malignas, tumores sólidos, tratamiento con
algunos países asiáticos, dondeAspergillus flavuspuede ser esteroides o supresores de células T, insuficiencia orgánica única o múltiple,
más frecuente especialmente para la aspergilosis sinusal, herencia o inmunodeficiencias adquiridas.21.22Las enfermedades
ocular o cerebral.13.14los genesAspergilose divide en respiratorias crónicas también predisponen a la AI, ya que a menudo se
subgéneros y secciones.A fumigatuspertenece a la sección asocian conAspergilocolonización (hasta un 17 % de cultivo de esputo
fumigaren el que se han descrito múltiples especies.15Los no positivo en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC]) y
más relevantesfumigarespecies de la sección Fumigati son AI puede desarrollarse en caso de uso de esteroides (uso crónico durante >3
Aspergillus lentulus, Aspergillus udagawae, Aspergillus meses o dosis diaria
thermomutatus,yAspergillus fischeri.Más comúnAspergilo > 20 mg), uso de antibióticos o aparición de otra infección respiratoria,
especies de los no-fumigarson secciónA. flavus, Aspergillus típicamente infección por el virus de la influenza.23–25
Higo. 1Tomografía computarizada que demuestra la invasión de la aorta torácica descendente por una infección por moho en un paciente neutropénico con leucemia
mieloblástica aguda. Se han aislado hifas septadas en el trombo fúngico, pero el cultivo fue negativo. La prueba de galactomanano no fue contributiva. PCR no estaba
disponible en este momento. La aspergilosis invasiva fue el diagnóstico más probable, pero no se pudo descartar la infección por otro moho no Mucorales.
siendo el factor el período previo al injerto de neutropenia, un período aspergilosis traqueobronquial rotizante.82–85La ablación con microondas de
tardío (días 40 a 100) donde IA se asocia con GVHD aguda de grado> 2 y tumores pulmonares primarios o metastásicos podría ser un factor de riesgo
un período muy tardío después del día 100 donde el grado adicional para la IA. En una cohorte de 1596 pacientes, 23 desarrollaron una
> 2 EICH aguda, recaída de la neoplasia maligna y neutropenia IA después de la terapia con microondas.86Los pacientes con AI tenían más
secundaria son los principales factores asociados con la AI.60La probabilidades de ser hombres y tener EPOC, antecedentes de tabaquismo y
mediana de retraso entre el trasplante y la IA fue de 133 días. Otras tumor pulmonar primario.
publicaciones han informado muchos otros factores que predisponen a
la IA después de un HSCT alogénico y existe una variabilidad Enfermedades Inflamatorias y Autoinmunes
considerable entre las instituciones.63 Los esteroides o los tratamientos inmunosupresores se usan en gran
medida para enfermedades inflamatorias o autoinmunes y crean un
Trasplantes de Órganos Sólidos riesgo de infecciones oportunistas, incluida la AI, en estos grupos de
En el estudio TRANSNET (Transplant-Associated Infection Surveillance pacientes.87–95
Network) realizado a principios de 2000, la IA ocupó el primer lugar Según una revisión de Nedel et al., el riesgo de AI aumenta
entre las infecciones fúngicas invasivas en trasplante de pulmón y definitivamente en pacientes que reciben infliximab (anticuerpo
pulmón, segundo (después de la candidiasis) en trasplantes de corazón monoclonal anti-factor de necrosis tumoral [TNF]) o etanercept
e hígado, y tercero (después de la candidiasis y la criptococosis). ) en (proteína de fusión anti-TNF), y puede aumentar en pacientes que
trasplantes renales.64La tasa de IA acumulada de 1 año para todos los reciben rituximab (anticuerpo anti-TNF). -anticuerpo monoclonal
tipos de trasplante fue del 0,7%. CD20), adalimumab (anticuerpo monoclonal anti-TNF) o abatacept
La incidencia es más alta en pacientes con trasplante de pulmón.64–66 (proteína de fusión anti-CD28).50Para otros anticuerpos
Hasta el 70% de los receptores de trasplante pulmonar con fibrosis quística monoclonales no hay evidencia concluyente, o el riesgo existe solo
están colonizados porAspergiloantes del trasplante.67.68Cultivo cuando se combinan con otros agentes inmunosupresores.
realizado en la India.120En los años noventa se observó una incidencia de IA pueden coexistir diferentes formas y podrían representar una evolución
que oscilaba entre 3,5 y 19 casos de IA por 1.000 personas-año, pero ha progresiva de la enfermedad.
disminuido sustancialmente con la mejora de la terapia antirretroviral.121,122
El recuento de células CD4 inferior a 50 células/μL representa un factor de Tomografía computarizada de tórax
riesgo importante, mientras que la neutropenia, los esteroides, las neoplasias La tomografía computarizada de tórax es obligatoria siempre que exista una
malignas hematológicas, la enfermedad pulmonar subyacente y la diabetes sospecha de AI, independientemente de los resultados de la radiografía de tórax.
son factores de riesgo asociados.121,123,124 144–146El contraste solo se recomienda en caso de que la lesión esté cerca de un
La enfermedad granulomatosa crónica resulta de una mutación en gran vaso o en caso de hemoptisis. La AI pulmonar tiene dos patrones diferentes:
una de las cinco subunidades de la nicotinamida adenina dinucleótido una forma angioinvasiva y una forma invasiva de la vía aérea, con diferentes
fosfato (NADPH) oxidasa.125,126La enfermedad afecta aspectos de la tomografía computarizada (►higos. 3y4).147
aproximadamente a 1:250.000 individuos, con grandes variaciones La forma angioinvasiva se caracteriza por la penetración de hifas a
geográficas, y es el trastorno hereditario más frecuente de las funciones través de la pared de los vasos dando lugar a trombos fúngicos y
de los fagocitos.126El modo de herencia es ligado al cromosoma X o posterior necrosis y diseminación hematógena. Este patrón se observa
autosómico recesivo. Las mutaciones en las subunidades de la NADPH con mayor frecuencia en pacientes con neutropenia grave. Los aspectos
oxidasa alteran la producción de aniones superóxido. Las clásicos de la tomografía computarizada son macronódulos pulmonares
consecuencias clínicas son una reacción inflamatoria excesiva que >1 cm.144,146La realización de la TC muy precozmente en pacientes
conduce a lesiones granulomatosas y una mayor susceptibilidad a neutropénicos febriles permite la identificación de nódulos menores de
infecciones bacterianas y fúngicas.estafilococo aureusyAspergilossp. 1 cm y esto no debe excluir el diagnóstico de AI. Los nódulos pueden
son los patógenos más frecuentes implicados en estas infecciones.126 estar rodeados por un signo de halo definido por una zona perimétrica
Los pulmones son los sitios más frecuentes de infecciones. Se han de opacidad en vidrio esmerilado, menos densa que el nódulo pero más
informado incidencias de IA de hasta el 40%.127La profilaxis antifúngica densa que el aire en el pulmón no afectado.144,148El signo del halo es
Higo. 3Aspergilosis angioinvasiva después de quimioterapia intensiva para una leucemia mieloblástica aguda. La microscopía del líquido BAL fue positiva para hifas
septadas y el cultivo fue negativo. El galactomanano fue fuertemente positivo (índice >5) en líquido BAL y levemente positivo en suero (índice¼0,561). (A) Gran signo de halo
en la tomografía computarizada que rodea un nódulo en el lóbulo inferior izquierdo. (B) En la parte superior de la misma lesión coexiste una cavidad con el halo. Cabe
destacar que la lesión está en estrecho contacto con la aorta torácica descendente. La evolución fue favorable sin invasión de la aorta.
Se ha encontrado útil en la detección de lesiones ocultas en candidiasis El diagnóstico de aspergilosis en la estadificación primaria fue del 100 %
diseminada, en infecciones por moho y hongos dimórficos.156–158En un en un estudio de una pequeña cohorte de 11 pacientes.160En un
Higo. 4Aspectos de la tomografía computarizada en un paciente con linfoma no neutropénico que desarrolló aspergilosis invasiva después de una neumonía por el virus de la influenza. A)
Aspecto inicial antes del tratamiento antifúngico: infiltrados alveolares e intersticiales segmentarios compatibles con aspergilosis invasiva de la vía aérea. El análisis de líquido BAL mostró
persistencia del virus de la influenza, presencia de hifas en el microscopio, cultivo negativo, prueba de galactomanano positiva (índice¼1.126) y negativoAspergillus fumigatusPCR.
Aspergillus fumigatusyAspergillus terreuscreció en los días siguientes en dos aspiraciones traqueales. El suero fue repetidamente negativo para la prueba de galactomanano pero fue
positivo paraAspergillus fumigatusPCR. (B) Después de 3 semanas de terapia con voriconazol, la tomografía computarizada mostró consolidación en la misma área. Otras tomografías
computarizadas realizadas después de 10 semanas (C) y 5 meses (D) mostraron una mejoría progresiva. La lesión nodular que persistía en la última tomografía computarizada seguía
siendo hipermetabólica en la tomografía 18F-PET (maxSUV: 5,5).
Hasta ahora, el papel potencial de18La PET/TC con F-FDG en AI es Mucorales, Pneumocystis jiroveciiorotoxoplasma;y detección de β-
principalmente para la detección de lesiones extrapulmonares. Debe evaluarse su Dglucano. El análisis BALF tiene una mayor sensibilidad que otras
papel en la orientación de la duración de la terapia.►Figura 5.157,158 muestras respiratorias para la detección deAspergilo. BAL también
La inmunoPET guiada por anticuerpos combinada con imágenes de ayuda en la identificación de posibles co-patógenos. Se han
resonancia magnética parece prometedora en un estudio preclínico: el informado tasas de infecciones pulmonares polimicrobianas >20%
anticuerpo JF5, dirigido a una manoproteína deAspergillus fumigatus, en pacientes con neoplasias malignas hematológicas.165
conjugado con64DOTA marcado con Cu (un quelante también conocido
como tetraxetano) se une específicamente aA fumigatus tejidos Microbiología
infectados en ratones.163 Confirmación directa o indirecta de la presencia deAspergilo es
obligatorio para un diagnóstico preciso. Las pruebas disponibles se
Broncoscopia y Lavado Alveolar basan en microscopía, cultivo,AspergiloPruebas de detección de GM y
El papel de la broncoscopia también es fundamental en el β-d-glucano, dispositivo de flujo lateral que detecta una glicoproteína
diagnóstico de la aspergilosis traqueobronquial. Se recomienda la de la pared celular, detección de ácido desoxirribonucleico (ADN) por
broncoscopia con LBA en pacientes con sospecha de API en técnicas moleculares e histopatología.
ausencia de contraindicación (por ejemplo, hipoxemia severa o
sangrado).145 Microscopía y Cultura
El lavado generalmente se realiza en el bronquio segmentario o La microscopía y cultivo de muestras respiratorias (esputo,
subsegmentario del área más afectada del pulmón según una aspiración traqueal y líquido BAL) es el primer paso de la
tomografía computarizada reciente.164La solución salina es el líquido evaluación micológica. Desafortunadamente, su rendimiento
más utilizado. Las muestras de líquido BAL (BALF) deben enviarse para es bajo. La sensibilidad de la microscopía se puede aumentar
evaluación citológica, tinción de Gram, tinción de hongos (hidróxido de usando calcofluorwhite.166Aspergilomuestra hifas septadas
potasio, GMS o blanco de calcoflúor), cultivos bacterianos y micológicos, ramificadas en ángulo agudo dicotómicas. Estas características
detección de galactomanano (GM) yAspergiloreacción en cadena de la los discriminan deMucoralespero no de los no-Aspergilo
polimerasa (PCR) cuando esté disponible. Los exámenes adicionales hialohipomicetos.
pueden ser útiles según la afección subyacente, los aspectos El cultivo es el estándar de oro para el diagnóstico y debe realizarse
radioclínicos y la epidemiología local, por ejemplo, la tinción de Ziehl- de forma prioritaria cuando el material es insuficiente.146
Neelsen o de auramina-fenol; cultivos específicos para micobacterias; Se recomienda la identificación de especies al nivel complejo para
búsqueda molecular de bacterias, virus, aislamientos clínicamente relevantes de pacientes que requieren
terapia antifúngica.146En caso de crecimiento atípico o preocupación por la Reacción en cadena de la polimerasa
resistencia, las especies deben identificarse mediante métodos de Estandarización deAspergiloLos protocolos de PCR han progresado y
secuenciación de ADN o espectrometría de masas.145,146,167 ahora se han publicado múltiples estudios.176,177La PCR en suero,
AspergiloPuede ser resistente a polienos y azoles. Se recomiendan plasma o fluido BAL ahora se puede aceptar como una herramienta de
pruebas de susceptibilidad a los antimicóticos para los pacientes que se diagnóstico útil de manera similar a GM.177,178Sensibilidad de 70 a
sospecha que tienen un aislado resistente a los azoles o que no > 90% se ha informado con kits comercialmente disponibles.
responden a la terapia.145 179–181La prueba tiene un alto valor predictivo negativo.182
Reactividades cruzadas conPenicilliumsp.,fusariumspp., y
Prueba de detección de Aspergillus Galactomannan Rhizopus oryzaeha sido reportado.180,183,184
GM es un polisacárido componente de la pared celular fúngica de Se han desarrollado ensayos para permitir la detección de
Aspergilo.La prueba de detección de GM es más sensible que la ambosA fumigatusMutaciones de ADN y cyp51A asociadas
cultura. La prueba se puede realizar en suero y en líquido BAL. La con azol resistencia en suero oro respiratorio respiratorio
muestras180,185–187
prueba aún no está validada para líquido cefalorraquídeo y líquido
pleural ni para biopsias de tejido. Los resultados se expresan como En ausencia de un cultivo positivo de una biopsia, el ADN puede
un índice en comparación con un control. extraerse y amplificarse a partir de hifas fúngicas en tejido fresco o en
Se ha observado reactividad cruzada en suero o BALF en tejido fijado en formalina e incrustado en cera de parafina.188El uso de
otras infecciones fúngicas dimórficas o por moho debido a cebadores específicos para hongos, géneros o especies, seguido de la
fusarium sp.,Paecilomycessp.,Penicilliumsp.,acremoniosp., secuenciación de los productos de la PCR, puede identificar la mayoría
Alternaríasp.,Wangiella dermatitidis, Histoplasma capsulatum, de los hongos patógenos.189,190Sin embargo, la detección de ADN
Blastomyces dermatitidis.168Otros falsos positivos en suero se fúngico de tejidos fijados en formalina e incluidos en parafina puede
han relacionado con antibióticos β-lactámicos, mucositis o verse afectada por la degradación del ADN y la presencia de inhibidores
La sensibilidad del inmunoensayo de la enzima galactomanana sérica es El dispositivo de flujo lateral (AspLFD, OLM Diagnostics, Newcastle-
del 60 al 80 % en pacientes con una neoplasia maligna hematológica y es más on-Tyne, Reino Unido) es una prueba en el punto de atención que
baja (<50 %) en pacientes no neutropénicos.70.145.168.169 detecta una glicoproteína extracelular secretada porAspergilo
La especificidad es superior al 90% en la mayoría de los estudios. No se durante el crecimiento y distinguir entre hifas y conidios.192Los
llega a un consenso sobre qué punto de corte aplicar: valor único > 0,5 resultados en suero y líquido BAL son alentadores con una
(según lo recomendado por el fabricante) o un valor único > 0,7, o dos sensibilidad superior al 70 %.193–197
pruebas consecutivas con valores > 0,5.146,166,170 Otro ensayo de flujo lateral detectaAspergilo
Según dos metanálisis, el rendimiento de la prueba en BALF es galactomanano (Aspergilogalactomanano LFA, IMMY, Norman,
bastante variable: la sensibilidad y la especificidad oscilaron entre el 33 OK) que se comparó con el AspLFD en líquido BAL y mostró
y el 100 % y entre el 52 y el 100 %, respectivamente, en estudios sensibilidad y especificidades similares en un número limitado
individuales.171,172Los resultados agrupados de cada metanálisis de pacientes.194Ambas pruebas en el punto de atención
mostraron una sensibilidad del 87 y el 90 % y una especificidad del 89 y obtuvieron la marca CE de conformidad europea.
el 94 %. Las grandes variaciones del rendimiento de la prueba en
estudios individuales pueden explicarse por el bajo número de
Diagnóstico
pacientes en estos estudios (de 3 a 68 casos de IA) y el uso de un punto
de corte diferente (de 0,5 a 2,0). Una vez más, hasta el momento no se A pesar de la mejora significativa en la terapia de IA, el diagnóstico
ha obtenido un consenso sobre el mejor punto de corte y existen temprano y el inicio de la terapia adecuada son obligatorios para
principalmente dos propuestas: >0,5 y >1,0.166,170,173 esperar un resultado favorable. El diagnóstico sigue siendo difícil y se
basa en criterios clínicos, radiológicos y micológicos. as Aspergilopuede
Beta-D-glucano colonizar las vías respiratorias, el aislamiento de este patógeno en
(1–3)-β-D-glucano es un componente de la pared celular liberado por la muestras respiratorias no siempre significa infección y necesidad de
mayoría de los hongos, incluidosAspergillus, Candida, P. jiroveciipero tratamiento. La tomografía computarizada es esencial para iniciar
excluyendoMucoralesyCriptococo.El papel en el diagnóstico de IA está temprano las investigaciones y la combinación de múltiples pruebas
limitado por esta falta de especificidad.146 micológicas ha demostrado ser más efectiva para obtener una
confirmación micológica del diagnóstico.
Ensayo de anticuerpos Se han propuesto criterios para clasificar los episodios de AI
Si bien estos ensayos son útiles para la aspergilosis alérgica y crónica, según el nivel de certeza (►Gráfico 1):
en la práctica no hay lugar para la prueba de anticuerpos en el
diagnóstico de AI, ya que la mayoría de los pacientes están gravemente • IA probada, probable o posible para la EORTC/MSG que se
inmunodeprimidos en el momento en que desarrollaron la infección.174 aplica a pacientes con cáncer y con inmunosupresión grave.
No obstante, algunos de estos pacientes desarrollan una respuesta 152
inmune con producción de anticuerpos en un tiempo medio de 10 días • Se emitió una actualización en 2019.241
desde el inicio de la IA.175En un número limitado de pacientes, la • IA o colonización putativa y comprobada por el grupo de investigadores
producción de anticuerpos fue el único signo micológico de la AI. de AspICU para pacientes en estado crítico.97
Gráfico 1Criterios para la definición de aspergilosis pulmonar invasiva basados en EORTC/MSG (Adaptado para restringir a aspergilosis) y
criterios alternativos para pacientes críticos97,152,241
Aspergilosis comprobada
Muestra de un sitio inusualmente estéril: cultivo, PCR o secuenciación de ADN positivo paraAspergilosp.
El examen histopatológico, citopatológico o microscópico directo de una muestra obtenida por aspiración con aguja o biopsia en la que
se observan hifas acompañadas de evidencia de daño tisular asociado califica para una enfermedad invasiva por hongos pero no para
una aspergilosis invasiva en ausencia deAspergiloidentificación por cultivo o diagnóstico molecular.
Criterios EORTC/MSG para pacientes gravemente inmunodeprimidos Algoritmo alternativo para pacientes críticos
Probable aspergilosis invasiva (se deben cumplir los tres criterios) Aspergilosis pulmonar invasiva putativa (se deben cumplir los cuatro
1. Factores del huésped (uno de los siguientes) criterios)
• Historia reciente de neutropenia (<500 neutrófilos/mm3) 1.Aspergilo-cultivo de muestras de vías respiratorias bajas positivo (¼
durante >10 días. criterio para entrar)
• Recepción de un alotrasplante de células madre. 2. Signos y síntomas compatibles (uno de los siguientes)
• Uso prolongado de corticosteroides a una dosis mínima media de 0,3 • Fiebre refractaria a por lo menos 3 días de terapia antibiótica
mg/kg/d de equivalente de prednisona durante >3 semanas. apropiada.
• Tratamiento con otros inmunosupresores de células T • Fiebre recrudescente después de un período de disminución de la
reconocidos. fiebre de al menos 48 h mientras aún se toma antibióticos y sin otra
• Inmunodeficiencia hereditaria grave. causa aparente.
2. Características clínicas (una de las siguientes) • Dolor torácico pleurítico.
• Lesión(es) densa(s) bien delimitada(s) con o sin signo de halo. • Frote pleurítico.
• Disnea.
• Signo de media luna de aire. • hemoptisis.
• cavidad. • Empeoramiento de la insuficiencia respiratoria a pesar de la
Abreviaturas: BAL, lavado broncoalveolar; EORTC, Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer; Unidad de cuidados intensivos; IPA, aspergilosis
pulmonar invasiva; MSG, Grupo de Estudio de Micosis.
Cabe destacar que se han propuesto criterios EORTC/MSG para mayor Tratamiento
claridad y uniformidad en la definición de estas infecciones para el ingreso en
estudios clínicos.152El incumplimiento de los criterios no excluye una Monoterapia antifúngica
infección fúngica. Por lo tanto, estas definiciones no deben emplearse en la Se han hecho grandes avances en el tratamiento de la IA durante las
práctica clínica diaria. El algoritmo AspICU se ha basado en un gran conjunto últimas 2 décadas. Históricamente, el desoxicolato de anfotericina B
de pacientes de la UCI y, por lo tanto, se aplica mucho más a la práctica (AmB) era la única terapia para la IA. El itraconazol estaba disponible
clínica en el entorno de la UCI.97 pero demostró solo una eficacia leve en IA.202Debido a su formulación
Hasta ahora, la PCR no forma parte de los criterios micológicos en oral, el itraconazol se consideró como una opción válida para la
ninguno de los dos conjuntos de definiciones. La estandarización y aspergilosis crónica.203Durante las últimas 2 décadas se han
validación de los protocolos de PCR hace razonable esperar la desarrollado varios agentes antimicóticos nuevos. La supervivencia a la
incorporación de los resultados de la PCR en la esperada revisión de los semana 12 obtenida con estos nuevos agentes en los principales
criterios de la EORTC/MSG.177 ensayos clínicos se recopila en►Higo. 6.199,200,204–209
El diagnóstico temprano y preciso de IA es crucial, dada la alta Luego de un exitoso estudio de fase 2, se realizó un estudio
mortalidad asociada con IA. El inicio temprano de la terapia se ha aleatorizado que comparó el voriconazol con el desoxicolato de
asociado con una mejor supervivencia hace muchos años.198La AmB en IA.206,210La supervivencia mejoró y la tolerancia fue mucho
observación de una mejor supervivencia en la IA posible que en la IA mejor con voriconazol. Los principales eventos adversos asociados
probable o comprobada también sugiere que el diagnóstico temprano y con voriconazol son eventos visuales transitorios, aumento de las
la terapia temprana son fundamentales para el resultado.199–201 enzimas hepáticas, fototoxicidad que puede conducir a
Higo. 6Tasa de supervivencia de 12 semanas en aspergilosis invasiva probable y comprobada en varios ensayos clínicos prospectivos.199,200,204–209Sólo se obtuvieron tasas
de supervivencia superiores al 60 % en el tratamiento que incluía un azol. Abreviaturas: AmB-d, anfotericina B desoxicolato; CAS, caspofungina; ISA, isavuconazol; L-AmB,
al carcinoma de células escamosas en administración prolongada Se ha evaluado la aerosolización de formulaciones lipídicas de AmB
(> 6 meses), alucinaciones e interacciones de fármaco a fármaco.55 para la profilaxis de la IA y para el tratamiento de la aspergilosis
El mismo estudio se volvió a analizar tras la reclasificación de los traqueobronquial. Dos estudios comparativos evaluaron la eficacia de
episodios según los criterios de la EORTC/MSG de 2008 y se las formulaciones profilácticas de AmB en aerosol en pacientes
confirmó la superioridad del voriconazol con una supervivencia a hematológicos: el desoxicolato de AmB (10 mg durante 15 a 20 minutos
las 12 semanas en AI probable y probada bien definida del 70,2 % dos veces al día) no fue superior a la ausencia de inhalación, mientras
frente al 54,9 % en el brazo AmB.199Tras estos estudios, el que la AmB liposomal (12,5 mg durante 30 minutos dos días
voriconazol se considera el estándar de oro actual para la IA. Se consecutivos por semana) redujo la riesgo de IA en comparación con la
recomienda la monitorización de fármacos terapéuticos para inhalación de un placebo.217,218También se ha sugerido la eficacia de la
mejorar la eficacia, la seguridad y el cumplimiento. El rango AmB liposomal inhalada o del complejo lipídico AmB en aloTPH y en
objetivo es de 1 a 5,5 mg/L después de 2 a 5 días de terapia.146 receptores de trasplantes de órganos sólidos.219–221Los efectos
Este estudio también identificó las causas de muerte durante el período de secundarios relacionados con la inhalación de formulaciones lipídicas
seguimiento de 12 semanas: la mayoría de las muertes por IA ocurrieron dentro de de AmB son limitados en frecuencia y gravedad.220–222
las 6 semanas posteriores al inicio de la terapia, mientras que las muertes que Los datos iniciales sobre caspofungina en AI se obtuvieron en el
ocurrieron después de 6 semanas con mayor frecuencia no se atribuyeron a IA.211 tratamiento de segunda línea de AI después del fracaso o la intolerancia al
Un estudio aleatorizado comparó dosis estándar (3 mg/kg/d) y altas desoxicolato de AmB.223Ochenta y tres pacientes fueron evaluables y la tasa
(10 mg/kg/d) durante 14 días y luego dosis estándar de AmB liposomal. de respuesta fue del 45 % con solo un 5 % de respuestas completas. La tasa
207La tasa de supervivencia fue más baja en el brazo de dosis alta, de supervivencia al final del período de seguimiento fue del 52%. En el
aunque no estadísticamente significativa. Las dosis más altas se momento de este estudio, los resultados se consideraron alentadores y la
asociaron con una mayor nefrotoxicidad. Cuando el análisis se caspofungina obtuvo una etiqueta para la terapia de segunda línea.
restringió a IA probada y probable, las tasas de supervivencia a las 12 Posteriormente se ha evaluado su actividad en monoterapia de primera línea
semanas fueron del 58 y 50 % en los brazos de dosis estándar y alta, en AI en pacientes neutropénicos y en receptores de TPH alogénico.208,209
respectivamente.200 En ambas poblaciones de pacientes, los resultados estuvieron por debajo de
El complejo lipídico AmB mostró eficacia en la terapia de segunda las expectativas con tasas de supervivencia a las 12 semanas de solo 53 y 50
línea de IA en adultos y niños.212–214Sin embargo, la mayoría de los %, respectivamente. Los estudios sobre caspofungina en combinación con un
datos procedían de estudios retrospectivos o de un registro y la azol o AmB liposomal en la terapia de primera o segunda línea de la AI no
ausencia de un estudio prospectivo bien diseñado, así como la mayor permiten sacar conclusiones sólidas, principalmente porque estos estudios
tasa de eventos adversos en comparación con la AmB liposomal, no fueron retrospectivos o prospectivos con una comparación con un grupo de
permiten hacer una recomendación fuerte para el uso del complejo control histórico o un grupo de tamaño pequeño.224–228Las guías no
lipídico AmB. para la terapia de primera línea de la IA.145,215 respaldan el uso en primera línea de monoterapia con caspofungina.
Se ha evaluado la eficacia y seguridad de la dispersión coloidal Los datos son insuficientes para la monoterapia con anidulafungina
de AmB en comparación con el desoxicolato de AmB.216La eficacia y para la micafungina en el tratamiento de la AI.229La profilaxis con
no fue superior, los eventos relacionados con la infusión fueron micafungina ha demostrado eficacia contracándidainfección en
similares en frecuencia e intensidad y mejoró la tolerancia renal. La receptores de TCMH.230El análisis de subgrupos no demostró un
droga ya no se produce. beneficio significativo para la prevención de la IA.
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