s01 - The Role of Pyroptosis in Inflammatory Diseases - En.es

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TIPORevisar
PUBLICADO12 mayo 2023
DOI10.3389/fcell.2023.1173235
El papel de la piroptosis en las

ACCESO ABIERTO enfermedades inflamatorias
EDITADO POR
Long Fei Wang,

Universidad de Wuhan, China
Rong Chai, Ying Li, Linna Shui, Longxing Ni* y Ansheng Zhang*
REVISADO POR Departamento de Estomatología, Hospital del Centro Médico Internacional de Xi'an, afiliado a la Universidad del
Wen Bin Zhang, Noroeste, Xi'an, Shaanxi, China
Hospital Renmin de la Universidad de Wuhan,
China
xiong pi,
Facultad de Medicina de Harvard, Estados Unidos
La muerte celular programada tiene funciones cruciales en la maduración
* CORRESPONDENCIA
Longxing Ni, fisiológica de un organismo, el mantenimiento del metabolismo y la progresión
[email protected] de la enfermedad. La piroptosis, una forma de muerte celular programada que
ansheng zhang,
recientemente ha recibido mucha atención, está estrechamente relacionada con
[email protected]
la inflamación y ocurre a través de vías canónicas, no canónicas, dependientes de
RECIBIÓ24febrero 2023
caspasa-3 y no clasificadas. Las proteínas de gasdermina formadoras de poros
ACEPTADO18 abril 2023
PUBLICADO12 mayo 2023 median la piroptosis al promover la lisis celular, lo que contribuye a la salida de
grandes cantidades de citoquinas inflamatorias y contenido celular. Aunque la
CITACIÓN
Chai R, Li Y, Shui L, Ni L y Zhang A (2023), respuesta inflamatoria es crítica para la defensa del cuerpo contra los patógenos,
El papel de la piroptosis en las la inflamación descontrolada puede causar daños en los tejidos y es un factor vital
enfermedades inflamatorias.
en la aparición y progresión de diversas enfermedades. En esta revisión,
Frente. Desarrollo celular Biol.11:1173235.
doi: 10.3389/fcell.2023.1173235
DERECHOS DE AUTOR
© 2023 Chai, Li, Shui, Ni y Zhang. Este es un

artículo de acceso abierto distribuido bajo los
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originales y a los propietarios de los derechos 1. Introducción
de autor y se cite la publicación original en
esta revista, de acuerdo con la práctica
La apoptosis alguna vez se consideró la única forma de muerte celular programada. Sin embargo, con
académica aceptada. No se permite ningún
uso, distribución o reproducción que no la profundización de las investigaciones se han identificado más tipos de muerte celular controlada
cumpla con estos términos. molecularmente; la piroptosis es una de ellas. En 1992, un estudio observó queShigella florexneri induce la
muerte lítica de los macrófagos del huésped, que luego se identificó como apoptosis (Zychlinsky et al.,
1992). No fue hasta el siglo XXI que un importante trabajo demostró que esta forma de muerte era
dependiente de la caspasa-1, e identificó por primera vez este fenómeno como una nueva forma de
muerte celular (Cookson y Brennan, 2001). La morfología de la piroptosis se caracteriza por la lisis de la
membrana celular y la producción masiva de factores inflamatorios.Zhang et al., 2018a). Durante la
piroptosis, el precursor de la interleucina-1β (IL-1β) y el precursor de la interleucina-18 (IL-18) se escinden
en IL-1β e IL-18, que luego se liberan en grandes cantidades. La IL-1β secretada luego recluta y activa otras
células en los tejidos circundantes, provocando así la producción de quimiocinas, factores inflamatorios y
moléculas de adhesión. El efecto de cascada resultante amplifica la respuesta inflamatoria, lo que puede
provocar daños en los tejidos y otros efectos perjudiciales (Dutta et al., 2012). La inflamación es una
respuesta protectora del sistema inmunitario a patógenos, células dañadas y otros estímulos dañinos que
es impulsada por fagocitos innatos, como macrófagos y neutrófilos, que producen factores inflamatorios,
eliminan los patógenos y las células necróticas e inician la reparación de tejidos. Sin embargo, una
respuesta inflamatoria descontrolada puede causar daño tisular extenso y muerte celular a través de
varias vías. En esta revisión, resumimos las últimas investigaciones sobre el papel de la piroptosis en varias
enfermedades inflamatorias y los mecanismos subyacentes de la piroptosis (Figura 1). La piroptosis es
todavía un campo incipiente, pero sin duda ganará una atención considerable en los próximos años. Los
avances adicionales en la comprensión de la relación entre la piroptosis y la inflamación y las señales
asociadas serán importantes para la intervención selectiva en la piroptosis con fines terapéuticos.
Fronteras enBiología Celular y del Desarrollo 01 fronterassin.org

Chay et al. 10.3389/fcell.2023.1173235
FIGURA 1
Piroptosis en enfermedades inflamatorias.
2 Mecanismos de piroptosis (PRR), cisteína proteasas inflamatorias y proteína tipo mota asociada a la
apoptosis que contiene una TARJETA (ASC) (Platnich y Muruve, 2019). Hay
Durante muchos años, el consenso fue que la piroptosis está cuatro tipos principales de PRRS, el receptor similar al dominio de
mediada por vías canónicas y no canónicas. Sin embargo, estudios oligomerización de unión a nucleótidos (NLR), los receptores de lectina
recientes han descubierto una vía mediada por caspasas tipo C (CLR), ausentes en el receptor similar al melaroma 2 (ALR) y el
apoptóticas, una vía basada en granzimas y varias otras vías receptor similar al toll (TLR) se ensamblan junto con la procaspasa-1.
piroptóticas que no se han categorizado hasta ahora.Figuras 2, 3). precursor para formar el inflamasoma. Hay cinco tipos principales de
Las proteínas de gasdermina son los verdugos más importantes de inflamasomas en la vía canónica: inflamasoma NLRP3,
la piroptosis, que pueden ser escindidas por caspasas o granzimas AIM2 inflamasoma, NLRP1 inflamasoma, PIRINA
aguas arriba o directamente por el patógeno, desencadenando inflamasoma e inflamasoma NLRC4 (Martinon et al., 2002;Rathinam et al.,
luego la piroptosis. Hay seis miembros de la familia de proteínas 2012). Estos inflamasomas reclutan y activan pro-caspasa-1 en respuesta
GSDM, y cinco de ellos están estrechamente relacionados con la a motivos virales y bacterianos u otras actividades patogénicas.Wang et
piroptosis, a saber, GSDMA-GSDME (Wang et al., 2017). Estudios al., 2019a;Mitchell et al., 2019; Xia et al., 2019). La caspasa-1 activada
anteriores sugirieron que GSDMD y GSDME eran los ejecutores luego escinde pro-IL-1β y pro-IL-18 en IL-1β e IL-18 activas (Colmillo et al.,
finales de la piroptosis, pero con la profundización de la 2020). Además, la caspasa-1 activada también puede desensamblar la
investigación, se mencionó gradualmente el papel de GSDMA, proteína GSDMD en un dominio N-terminal hidrofóbico y un dominio C-
GSDMB y GSDMC en la piroptosis. Las caspasas se pueden clasificar terminal hidrofílico. El dominio hidrofóbico N-terminal se une y se
en caspasas inflamatorias y apoptóticas según su función. Las acumula en el lado interno de la membrana celular y forma numerosos
caspasas inflamatorias incluyen caspasas-1/4/5/11, que están poros que permiten la salida de IL-18 e IL-1β, que desencadenan la
involucradas principalmente en la vía canónica y la vía no canónica, y inflamación.Ding et al., 2016;Evavold et al., 2018; Zhang et al., 2021a).
promueven la inmunidad protectora. Las caspasas de apoptosis Estudios recientes han demostrado que no solo GSDMD sino también
contienen caspasas-2/3/6/7/8/9/10, que no solo pueden iniciar la GSDMB pueden ser escindidos por caspasa-1 para desencadenar
apoptosis, sino también iniciar la piroptosis (Thornberry et al., 1997; piroptosis.Panganiban et al., 2018). Sin embargo, Sara S Oltra et al.
Shi et al., 2015). A continuación, discutiremos las diversas vías de sostienen una opinión diferente, y su estudio demuestra que los
señalización de la piroptosis con más detalle. fragmentos N-terminales de las isoformas de GSDMB que pueden
activarse y escindirse mediante caspasas no tienen la capacidad de
formar poros en la membrana celular y, por lo tanto, no desencadenan la
2.1 El camino canónico piroptosis (Oltra et al., 2023).
La vía canónica es la vía más importante de piroptosis. Cuando el

cuerpo es estimulado o infectado por bacterias patógenas, responde 2.2 La vía no canónica
rápidamente ensamblando el complejo inflamasoma, activa la caspasa-1
y desencadena la piroptosis. El inflamasoma es un complejo proteico La vía de la piroptosis no canónica se inicia con la caspasa-4/5/11
compuesto por receptores de reconocimiento de patrones. que puede reconocer directamente el LPS bacteriano y sufrir

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FIGURA 2
Múltiples mecanismos de ensamblaje de vías mediadas por caspasas canónicas, no canónicas y apoptóticas. En la vía piroptótica canónica, los sensores del
inflamasoma (como NLRP1, AIM2, NLRP3, NAIP y pirina) detectan diversas señales patogénicas y activan la caspasa-1 a través del adaptador ASC o NLRC4.
La caspasa-1 activada promueve la escisión de pro-IL-1β y pro-IL-18, así como de GSDMD. Grandes cantidades de IL-1β e IL-18 escindidas se liberan al
espacio extracelular a través de los poros de la membrana formados por el extremo N de GSDMD. Además, el LPS bacteriano puede promover la escisión
de GSDMD mediante la activación de caspasa-4/5/11 en una vía piroptótica no clásica. En la vía mediada por caspasas apoptóticas, caspasa-9/GSDMD,
caspasa-3/GSDME, caspasa-8/GSDMC, caspasa-8/caspasa-3/GSDME, caspasa-8/GSDMD,
oligomerización, escindiendo así GSDMD y provocando piroptosis ( 2.3 La vía apoptótica mediada por
Wandel et al., 2020). Al igual que la vía canónica, la caspasa-11 activada caspasas
también escinde GSDMD para generar poros en la membrana celular. A
diferencia de la vía canónica, la caspasa4/5/11 activada no solo puede Estudios recientes han demostrado que las caspasas de la apoptosis
completar el ensamblaje del complejo del inflamasoma en presencia de también pueden activar la piroptosis. Caspasa-3 genera poros en la
ASC, activar la caspasa1 e inducir la vía clásica, expandiendo así aún más membrana celular al escindir la proteína GSDME (Wang et al., 2017). El
la respuesta inflamatoria, sino también activando Pannexin-1 (Panx-1) y nivel de expresión de GSDME determina si la célula cambia de apoptosis
provoca la liberación de ATP y la salida de potasio (Yang et al., 2015; a piroptosis. En las células con alta expresión de GSDME, el uso de
Aglietti y Dueber, 2017). Además, trabajos recientes han sugerido que la fármacos de quimioterapia que pueden activar la caspasa-3 para inducir
unión de GSDMB al dominio CARD de caspasa-4 da como resultado la la piroptosis, mientras que en las células con baja expresión de GSDME,
oligomerización de la proteína caspasa-4, lo que promueve la escisión de se produce necrosis secundaria después de la apoptosis (Rogers et al.,
GSDMD y luego desencadena piroptosis no canónica.Chen et al., 2019). 2017; Wang et al., 2017). Con el creciente enfoque en las caspasas
apoptóticas, se demostró que la caspasa-8, otra caspasa apoptótica,

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FIGURA 3
Las vías alternativas y mediadas por granzimas. Las vías de señalización GZMA/GSDMB, GZMB/GSDME y GZMB/caspasa-3/GSDME desencadenan piroptosis mediada
por granzimas. Además, SpB puede escindir directamente GSDMA para desencadenar piroptosis, una vía que aún no se ha clasificado.
iniciar la piroptosis activando la escisión de GSDMD duranteYersiniao piroptosis, pero también activan la piroptosis independiente de caspasa-3
infección por Aspergillus fumigatus (Orning et al., 2018;Sarhan et al., a través de la vía de señalización de caspasa-3-GSDME (Zhang et al., 2020
2018;Wang et al., 2022a). Además, la caspasa-8 también puede activar y ).
escindir GSDMC en diferentes sitios dependiendo de diferentes
estímulos, transformando así la apoptosis inducida por TNF-α en
piroptosis.Hou et al., 2020;Zhang et al., 2021b). Además, la caspasa-8 2.5 Vías alternativas
también puede ser activada por TNF-α, que a su vez inicia la piroptosis
mediada por caspasa-3/GSDME (Wu et al., 2023). Un estudio reciente GSDMA también desencadena piroptosis, pero no se ha asignado a
demostró que caspas-6 y -7 podrían inducir piroptosis al escindir GSDMB ninguna de las cuatro categorías anteriores. La proteína GSDMA se
(Chao et al., 2017). Durante la infección por el virus de la influenza A, la expresa en células epiteliales de piel, lengua, esófago, estómago, mama y
caspasa-6 podría desencadenar piroptosis a través de la vía de cordón umbilical (Wu et al., 2009;Tanaka et al., 2013). Factor de virulencia
señalización ZBP-1-NLRP3-caspasa-1-GSDMD (Zheng et al., 2020). SpB secretado por el grupo Aestreptococo (GAS) puede escindir
Además, la caspasa-9 no solo podría ser activada por el citoplasma cyt-c directamente GSDMA después de GIn246 para desencadenar piroptosis
para escindir GSDMD y desencadenar piroptosis, sino también a través en queratinocitos (Deng et al., 2022;LaRock et al., 2022). Los
de la vía de señalización CAPN1/CAPN2-BAK/BAX/caspasa-3 para escindir queratinocitos muertos podrían prevenir la invasión de GAS en los tejidos
GSDME y desencadenar piroptosis (Dai et al., 2022;Li et al., 2022). profundos del cuerpo (Nakagawa et al., 2004).
2.4 La vía mediada por granzimas 3 El papel de la piroptosis en las

enfermedades autoinflamatorias
En los últimos años también se han informado varias vías de piroptosis
mediadas por granzimas. La granzima A derivada de linfocitos (GZMA) puede Los trastornos autoinflamatorios sistémicos (SAID) están mediados
activar la piroptosis mediante la escisión de GSDMB y matar aún más las por un sistema inmunitario innato disfuncional y comparten ciertas
células positivas para GSDMB.Zhou et al., 2020). Sara S. Oltra et al. manifestaciones fenotípicas centrales, que incluyen fiebre recurrente,
demostraron que la GZMA derivada de células inmunitarias puede escindir alteraciones cutáneas, dolor torácico o abdominal, linfadenopatía,
todas las isoformas de GSDMB, pero solo las isoformas que contienen el exón vasculopatía y síntomas musculoesqueléticos.McDermott et al., 1999). La
6, es decir, GSDMB3-4, pueden desencadenar piroptosis.Oltra et al., 2023). base mecánica de los SAID es el reconocimiento de patrones moleculares
Granzyme B no solo podría escindir directamente GSDME para activar asociados a patógenos (PAMP) por

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células inmunitarias a través de PRR, y la activación de vías de enfermedades genéticas recesivas que se manifiestan como fiebre
señalización aguas abajo junto con patrones moleculares asociados al crónica, erupción cutánea, serositis, artritis, etc. En 2015, dos grupos
daño (DAMP) (Ben-Chetrit et al., 2018). La piroptosis es un componente independientes demostraron que los tetrámeros caspasa-1 p10/p20
vital del sistema inmunitario y los inflamasomas, como NLRP3, pirina y reclutados y activados por pirina pueden procesar pro-IL-1β y pro-IL-18
NLRC4, desempeñan un papel principal en la activación de la vía de la en sus formas activadas (IL-1β e IL-18). El aumento masivo en la cantidad
piroptosis canónica. Además, la activación aberrante de los inflamasomas de IL-1β e IL-18 debido a la piroptosis inducida por caspasa-1 impulsa los
también es un factor clave de los SAID. La piroptosis también puede tener síntomas inflamatorios en la FMF.Kayagaki et al., 2015; Shi et al., 2015).
un papel causal en los SAID. Los datos respaldan la idea de que la falta de Además de la respuesta inflamatoria sistémica desencadenada por las
GSDMD no afecta la activación de pro-IL-1β en IL-1β, sino que impide la citoquinas extracelulares, las motas de ASC generadas por la piroptosis
salida de IL-1β madura, lo que indica que la respuesta inflamatoria exhiben características "similares a las de los priones" y promueven aún
sistémica en pacientes con SAID es causada por una liberación excesiva más la inflamación.Baroja-Mazo et al., 2014;Franklin et al., 2014). El
de citoquinas de los poros durante la piroptosis (Kayagaki et al., 2015;Shi inhibidor de la polimerización de microtúbulos, la colchicina,
et al., 2015). Sin embargo, dado que los factores inflamatorios también despolimeriza los microtúbulos y luego fosforila la pirina a través de la vía
pueden ser producidos por vías distintas a la piroptosis.Mitchell et al., de señalización del factor de intercambio de nucleótidos de guanina
2019), no se puede determinar si la respuesta inflamatoria reducida (GEF)-H1-RhoA-PKN1/2 (Magnotti et al., 2019). Por lo tanto, la colchicina
después de la eliminación de GSDMD se debe a la inhibición de la se ha considerado durante mucho tiempo un tratamiento eficaz para la
piroptosis o simplemente a la liberación reducida de IL-1β (Bulek et al., FMF y la gota.Dedo de oro, 1972). Las principales manifestaciones clínicas
2020). En consecuencia, la función mecánica de la piroptosis en los SAID de PAAND son una edad de inicio más temprana, dermatitis neutrofílica
debe explorarse más a fondo. recurrente, fiebre periódica, artralgia, mialgia o miositis, etc. A diferencia
de la FMF, la base patogénica de PAAND es una mutación de ganancia de
función en sitios específicos del gen MEFV. , S242R y E244K, que produce
piroproteínas activadas constitutivamente, lo que da como resultado una
3.1 Los SAID relacionados con NLRP3 liberación excesiva de IL-1β e IL-18 y piroptosis mediada por GSDMD. Se
han detectado niveles elevados de piroptosis en las células
Los SAID relacionados con el inflamasoma NLRP3 incluyen el mononucleares de sangre periférica de pacientes con PAAND (Gao et al.,
síndrome periódico asociado a criopirinas (CAPS), la gota y la enfermedad 2016;Maestros et al., 2016; Moghaddas et al., 2017;Hong et al., 2019). La
de Crohn. CAPS es una serie de enfermedades autoinflamatorias piroptosis aumenta la carga de factores inflamatorios en la piel de los
sistémicas autosómicas dominantes que resultan de mutaciones en el pacientes con PAAND, lo que eventualmente conduce a una dermatosis
gen NLRP3. Los tres subtipos clínicos de CAPS son NOMID (también neutrofílica e inflamación.Moghaddas et al., 2017).
conocido como síndrome neurocutáneo y articular infantil crónico),
síndrome de Muckle-Wells (MWS) y síndrome autoinflamatorio familiar
por frío (FCAS). Estos subtipos comparten indicaciones comunes, como
fiebre, síntomas relacionados con la piel y las articulaciones. Bridges et al. 3.3 Los SAID relacionados con NLRC4
descubrió una forma de muerte celular relacionada con la caspasa-1 en
un modelo de ratón de FCAS, muy probablemente piroptosis, que inducía El SAID relacionado con NLRC4 representativo es la autoinflamación
la inflamación (Bridges et al., 2013). Además, Claudia et al. informaron con enterocolitis infantil (AIFEC), que se manifiesta principalmente como
que el LPS puede inducir piroptosis en los monocitos de pacientes con autoinflamación grave y crónica, síndrome de activación de macrófagos,
CAPS, lo que agrava la respuesta inflamatoria.Semino et al., 2018). enterocolitis infantil y síntomas específicos de órganos secundarios a la
Además, la wedelolactona promueve la fosforilación en el sitio Ser/Thr de inflamación linfohistiocítica. Los pacientes que sobreviven a esta
NLRP3 e inhibe la activación del inflamasoma y la piroptosis al activar la enfermedad autoinmune en la infancia tienen baja estatura y presentan
señalización de la proteína quinasa A (PKA) (Baroja-Mazo et al., 2014). Las anemia en la edad adulta.Canna et al., 2014;Romberg et al., 2014). AIFEC
mutaciones que afectan este sitio NLRP3 pueden conducir a su activación es causado por mutaciones de ganancia de función heterocigotas en
constitutiva, lo que desencadena piroptosis y, posteriormente, los NLRC4. Ahora se han demostrado mutaciones asociadas a AIFEC: V341A,
síntomas inflamatorios de NOMID. La eliminación de GSDMD en un T337S, T337N y S171F (Canna et al., 2014; Romberg et al., 2014;Canna et
modelo de ratón de NOMID obviamente redujo los síntomas de al., 2017;Liang et al., 2017). Los estudios demuestran que el estrés físico y
leucocitosis y anemia, lo que indica que GSDMD es un nuevo objetivo emocional son los desencadenantes de AIFEC (Lin et al., 2020a).
terapéutico para NOMID (Xiao et al., 2018). SalmonelaoPseudomonaspiroptosis inducida por células en los
macrófagos de pacientes AIFECin vitroestimulando NLRC4 (Romberg et
al., 2014). Además, existe otro SAID relacionado con NLRC4, que es el
3.2 Los SAID relacionados con pirina síndrome autoinflamatorio familiar por frío 4 (FCAS4). Los síntomas de
FCAS4 son relativamente leves, caracterizados principalmente por
Los SAID asociados a pirina incluyen fiebre mediterránea episodios recurrentes de fiebre, artralgia y urticaria inducida por frío.
familiar (FMF), autoinflamación asociada a pirina con dermatosis erupciones en la infancia. Un estudio reciente demostró que FCAS4 es
neutrofílica (PAAND) y dermatitis ulcerosa livedoide.Papin et al., causado por un heterocigoto p. Mutación Ser445pro NLRC4 (Gil-
2000;Moghaddas et al., 2017;Demircan et al., 2020), que son Lianes et al., 2023). Esta variante pudo reclutar ASC y ensamblar
causadas principalmente por mutaciones en el gen MEFV que inflamasomas oligoméricos constitutivamente activos y dio como
resultan en una activación excesiva de pirina. Además, la patogenia resultado una mayor expresión de IL-18. Se necesitan más estudios
de FMF y PAAND está ligada a la piroptosis. FMF es un grupo de para revelar la relación y el mecanismo entre FCAS y piroptosis.

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3.4 Los SAID poligénicos y multifactoriales promoviendo y amplificando la inflamación intestinal. Curiosamente, un
estudio reciente mostró que la formación de poros mediada por GSDMD
Los SAID poligénicos y multifactoriales son causados por en la membrana celular resultó en una salida masiva de iones de potasio,
factores inmunológicos, genéticos y ambientales. Las enfermedades lo que inhibía aún más la vía de señalización de cGAS-STING y mitigaba la
comunes incluyen la enfermedad de Behcet (BD), la enfermedad de inflamación intestinal (Ma et al., 2020). En conclusión, mientras que la
Crohn (CD), la gota, la osteomielitis aséptica crónica, la osteomielitis piroptosis de macrófagos dependiente de GSDMD promueve y amplifica
multifocal crónica recidivante, la artritis sistémica idiopática juvenil, la inflamación de la mucosa intestinal, también hay evidencia de un papel
etc. La gota es causada por el depósito de cristales de urato antiinflamatorio.
monosódico (MSU) o pirofosfato de calcio deshidratado. (CPPD)
cristales en las articulaciones, que clínicamente se manifiesta como
fiebre y dolor e inflamación articular intensos. Un estudio mostró 4 El papel de la piroptosis en las
que la activación de NLRP3 por los cristales de MSU resultó en una enfermedades inflamatorias estériles
marcada infiltración de neutrófilos y la aparición de piroptosis en un
modelo de gota en ratas. La eliminación de la proteína 4 que 4.1 Piroptosis en enfermedades cardiovasculares
contiene bromodominio (BRD4) redujo significativamente la
señalización de p65 NF-κB y la activación del inflamasoma NLRP3, lo Estudios recientes han demostrado que factores relacionados con la
que redujo la hinchazón de las articulaciones y la inflamación piroptosis, como NLRP3 y caspasa-1, están implicados en la angiogénesis,
sinovial.Lin et al., 2020b;Hao et al., 2020). Además, Tian et al. detectó la hipertrofia miocárdica, la formación de placas en las paredes arteriales,
un aumento en los niveles de factores inflamatorios y marcadores el daño endotelial, la fibrosis miocárdica y otros procesos fisiopatológicos
de piroptosis en un modelo de ratón de potasio oxigenado (PO) y que constituyen la base de múltiples enfermedades cardiovasculares,
gota inducida por MSU, que se redujeron al tratar a los ratones con incluyendo infarto de miocardio (IM)/reperfusión, aterosclerosis (AS) y
disulfiram (Tian et al., 2022). Otro trabajo demostró que el ácido enfermedad de Kawasaki (KD).
gálico limitaba la activación del inflamasoma NLRP3 y la piroptosis AS es una enfermedad cardiovascular común caracterizada por el
dependiente de la señalización de Nrf2, y aliviaba la artritis gotosa engrosamiento y endurecimiento de las paredes de los vasos sanguíneos.
mediada por NLRP3 al inhibir la producción de ROS.Lin et al., 2020a). Las células endoteliales vasculares, las células del músculo liso y los
Además, Baeckein E (BF-2) también suprimió la respuesta macrófagos experimentan piroptosis durante las diferentes etapas de la
inflamatoria en un modelo de ratón con gota al inhibir la piroptosis EA.Cypryk et al., 2018). Además, caspasa-1 y NLRP3 se han identificado
de los macrófagos.Lin et al., 2021). Zhao et al. planteó la hipótesis de como marcadores de inflamación relacionada con AS (Xu et al., 2018a). La
que el inicio de la gota está relacionado con la piroptosis, y que atorvastatina, un fármaco reductor de lípidos que se prescribe para
NLRP3, en particular, actúa como un personaje clave en la pacientes con EA, puede inhibir la piroptosis al regular a la baja los
progresión de la hiperuricemia a la gota. Por lo tanto, la detección niveles de ARNm y proteínas de NLRP3 y GSDMD, lo que probablemente
de nuevos inhibidores de la piroptosis para el tratamiento de la gota sea la base de su efecto antiaterosclerótico (Wu et al., 2020). Además, la
debe prestar atención a factores previos como NLRP3 (Zhao et al., dihidromiricetina, el pirogalol, el β-hidroxibutirato, el péptido
2022). antimicrobiano LL-37, los secuestrantes de ROS, el MCC950 y otros
fármacos también pueden ejercer un efecto antiaterosclerótico al inhibir
Las manifestaciones clínicas de la EC son dolor abdominal, diarrea y la piroptosis. Se han identificado varios ARN no codificantes que regulan
otros síntomas gastrointestinales, y las manifestaciones patológicas son la piroptosis durante AS (Hu et al., 2014;Coll et al., 2015;Youm et al., 2015;
mucosa intestinal anormal y respuesta inflamatoria excesiva. La Hu et al., 2018;Oh y otros, 2020), incluidos miR-22, miR-103, miR-125a-5p
morbilidad de la EC se ha expandido en las últimas décadas (Clough et al., y miR-30c-5p (Li et al., 2018a;Wang et al., 2019b;Wang et al., 2020), de los
2020). El terminal N de GSDME se ha observado en el epitelio de la cuales miR-125a-5p ejerce un efecto propiroptótico en las células del
mucosa intestinal inflamado de pacientes con EC, pero no en la mucosa endotelio vascular (Zhaolin et al., 2019). Aunque su función reguladora en
colónica normal de controles sanos. Además, los ratones Gsdme-/- y los la piroptosis está bien establecida, las funciones detalladas de estos ARN
controles de compañeros de camada de tipo salvaje (WT) se trataron con no codificantes y los mecanismos subyacentes necesitan más
ácido 2,4,6-trinitrobencenosulfónico (TNBS) para inducir colitis, y los investigación.
resultados mostraron que los ratones Gsdme-/- presentan una MI es una enfermedad arterial coronaria letal que es responsable de más
inflamación intestinal menos grave. que los controles WT (Tan y Chen, de un tercio de las muertes en todo el mundo cada año. Durante la isquemia-
2021b). Del mismo modo, Bulek et al. también sugirió que los ratones reperfusión miocárdica, las células endoteliales vasculares, los fibroblastos
que carecían del gen GSDMD estaban protegidos de la colitis inducida miocárdicos y los macrófagos experimentan piroptosis, que libera cantidades
por sulfato de dextrano sódico (DSS) (Bulek et al., 2020). Además, un masivas de factores inflamatorios y metabolitos que agravan la lesión
estudio demostró que la piroptosis de macrófagos inducida por lectina miocárdica. La lesión del endotelio vascular es ampliamente reconocida como
tipo C (Mincle) es la base de la inflamación intestinal en pacientes con CD, un factor iniciador de patologías cardiovasculares. La inhibición de la activación
y el eje Mincle/Syk es un objetivo probable para la terapia de CD.Gong et de la caspasa-1 en un modelo de ratón de isquemia de las patas traseras
al., 2020). Otro estudio reciente mostró que miR-200c puede reducir los atenuó la piroptosis de las células endoteliales y aumentó su supervivencia a
niveles de inflamación y la piroptosis de células MODE-K inducida por través de la señalización de VEGFR-2, lo que a su vez mejoró la angiogénesis y
NLRP3en vitro,al dirigirse a la quinasa 7 relacionada con NIMA (NEK7), y los resultados isquémicos.López-Pastrana et al., 2015). Asimismo, otro estudio
así mejorar la lesión intestinal inducida por DSS en ratones (Wu et al., confirmó que la disminución del nivel de activación de NLRP3 atenuó el estrés
2022). En conjunto, el inflamasoma puede activar la piroptosis mediada oxidativo y la piroptosis, reduciendo así la disfunción de las células epiteliales (
por GSDMD a través de diferentes vías de señalización, por lo que Yang

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et al., 2020). Los macrófagos cardíacos también tienen un papel crucial en (Iannantuoni et al., 2019). Morikawa et al. detectó proteínas de la vía de
la inflamación inducida por la lesión por isquemia-reperfusión. Los DAMP señalización relacionadas con la piroptosis masiva y agregados de
se producen en grandes cantidades durante la reperfusión, activan la macrófagos en las células β pancreáticas y los capilares de los diabéticos (
caspasa-1 para generar piroptosis en los macrófagos, y la salida posterior Morikawa et al., 2018). Por otro lado, Lin et al. encontraron que la
de IL-1β e IL-18 atrae un gran número de células inflamatorias para inhibición de la vía de la piroptosis aumentó significativamente los niveles
agregarse y amplificar la inflamación.Xi et al., 2016). Además, se han de expresión de los genes relacionados con la sensibilidad a la insulina y
detectado cantidades superiores a lo normal de NLRP3 y caspasa-1 en las la secreción de hormonas sensibilizantes a la insulina.Lin et al., 2020b).
placas coronarias de pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) (Lee Además, miR-23a-3p alivió los síntomas de T2DM en un modelo de rata al
et al., 2017). Estos resultados sugieren que la inhibición de la piroptosis inhibir la piroptosis a través de su gen objetivo NEK7 (quinasa 7
de los macrófagos puede mitigar la inflamación y, por lo tanto, aliviar los relacionada con NIMA), que es un regulador crucial del inflamasoma
síntomas de la lesión por isquemia-reperfusión. NLRP3 (Chang et al., 2021).
La nefropatía diabética (ND) es una de las causas cruciales de la
La patogenia de la enfermedad de Kawasaki, la hipertrofia cardíaca y enfermedad renal crónica en China y la complicación diabética más
la miocardiopatía diabética también está estrechamente relacionada con común. Shahzad et al. observó que la anulación de la caspasa-1 en un
la piroptosis. Jia et al. encontró que ASC, caspasa-1, IL-1β, IL-18, GSDMD y modelo de ratón con diabetes inhibía la activación del inflamasoma y
lactato deshidrogenasa (LDH) estaban significativamente elevados en el atenuaba los síntomas de la ND, lo que indica un papel patológico de la
suero de pacientes con KD en contraste con los controles sanos, lo que piroptosis.Shahzad et al., 2016). El mismo grupo observó una regulación
sugiere que la piroptosis es un factor clave de las células endoteliales al alza significativa de IL-1β en ratones diabéticos y descubrió que la
coronarias. lesión en KD. Además, las células endoteliales de la vena eliminación de los genes NLRP3/caspasa-1 en las células derivadas de la
umbilical humana (HUVEC) cocultivadas con células THP1 que fueron médula ósea inhibía la progresión de la ND.Shahzad et al., 2015).
pretratadas con el suero de pacientes con KD sufrieron piroptosis luego Asimismo, Wu et al. informó que el silenciamiento del gen NLRP3 en un
de la activación del inflamasoma NLRP3.Jia et al., 2019). La hipertrofia modelo de ratón diabético inducido por STZ inhibió la inflamación renal y
cardíaca es una enfermedad clínicamente refractaria con un mecanismo la fibrosis al aliviar el estrés oxidativo (Wu et al., 2018). Además, Liu et al.
molecular complejo (Hou y Kang, 2012;Tham et al., 2015). Se ha demostraron que silenciar el gen TLR4 en los podocitos inhibía la
establecido un modelo de ratón de hipertrofia cardíaca utilizando la activación de la caspasa-3 y atenuaba el estrés oxidativo al reducir los
constricción aórtica transversa (TAC) que ejerce presión sobre el corazón. niveles intracelulares de ROS, lo que a su vez reducía la producción de
Además, se puede simular la hipertrofia de los cardiomiocitos in vitro IL-1β, IL-18, TGF-β1 y TNF-α (Liu et al., 2018). El estrés oxidativo en el
utilizando cardiomiocitos angiotensina II (Ang II) (Heger et al., 2016). Los riñón actúa como un personaje clave en la progresión de la ND, y los
cardiomiocitos murinos tratados con Ang II expresaron niveles estudios muestran cada vez más que la producción de ROS puede activar
significativamente más altos de caspasa-1 e IL-1β en comparación con las aún más el inflamasoma NLRP3 en los tejidos renales (Jha et al., 2016;Wei
células de control (Rayamajhi et al., 2013). La administración conjunta de y Szeto, 2019). La proteína que interactúa con tiorredoxina (TXNIP)
un inhibidor de caspasa-1 junto con Ang II atenuó el efecto espesante de promueve el estrés oxidativo y la piroptosis al inhibir la enzima
este último, lo que indica que la piroptosis inducida por caspasa-1 está antioxidante tiorredoxina reductasa (TRX). Un estudio anterior demostró
estrechamente relacionada con la hipertrofia cardíaca y, por lo tanto, es que la vía de señalización TXNIP tiene un papel clave en la promoción de
un objetivo terapéutico prometedor.Franchi et al., 2006). En resumen, la la progresión de la ND (An et al., 2020). Además, Han et al. encontraron
piroptosis de células endoteliales vasculares y macrófagos es un que la activación excesiva de TXNIP en los tejidos renales inflamados
mecanismo patológico importante en diversas enfermedades iniciaba la vía del inflamasoma NLRP3 para promover la lesión renal
cardiovasculares. piroptótica.Han et al., 2018). En conclusión, la piroptosis activada por el
inflamasoma NLRP3 está ligada a la aparición de ND y es, por tanto, una
posible diana terapéutica.
4.2 Piroptosis en la diabetes y sus La retinopatía diabética (RD) es otra complicación común de la
complicaciones diabetes. La hiperglucemia prolongada induce piroptosis inducida
por GSDMD, que tiene un papel crucial en la aparición y progresión
La diabetes tipo 2 (DM2) es una enfermedad metabólica crónica que de la RD. Gan et al. demostraron que el estado hiperglucémico
se manifiesta clínicamente como hiperglucemia y secreción insuficiente promovió la piroptosis de las células progenitoras de la retina
de insulina. Trabajos recientes indican que la inflamación de los islotes es humana (HRP) a través del eje de señalización NLRP3-caspasa-1-
la causa subyacente de la disfunción progresiva de las células β y la GSDMD, lo que condujo a la privación de pericitos retinianos.Gan et
resistencia a la insulina (IR). Además, hay evidencia de que la piroptosis al., 2020). Yu et al. sugirió además que la piroptosis mediada por
inducida por el inflamasoma NLRP3 tiene un papel clave en el mecanismo caspasa-1 ocurre en células HRP sujetas al estado DR inducido por
patológico de la DM2.Chang et al., 2021). Un estudio mostró que la albúmina sérica (Yu et al., 2021).
hiperglucemia aumentaba el metabolismo mitocondrial a través de la vía
de los productos finales de glicación avanzada (AGE), la proteína quinasa
C (PKC) y otras vías, y el alto nivel de ROS generado durante este proceso 4.3 Piroptosis en enfermedades pulmonares
inducía la piroptosis en las células β secretoras de insulina (Babel y
Dandekar, 2021). Además, los niveles de ROS mitocondriales aumentan El asma es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema respiratorio
significativamente en pacientes con hiperglucemia crónica con control con una etiología compleja. Los estudios de asociación del genoma completo
glucémico deficiente, lo que da como resultado una piroptosis más grave (GWAS) en los últimos años han demostrado que los polimorfismos de los
y respuestas inflamatorias genes GSDMA y GSDMB están estrechamente relacionados con la aparición de

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asma (Moffatt et al., 2007;Yu et al., 2011;Kang et al., 2012). De hecho, factor nuclear-κb (NF-κB)] (Farrell et al., 2012), la autofagia, la senescencia
GSDMB se expresa en gran medida en las células epiteliales de las vías celular y el daño mitocondrial son los posibles mecanismos de NASH (Farrell et
respiratorias de individuos asmáticos, lo que indica que GSDMB activado al., 2018). Con la profundización de la investigación académica sobre la
puede inducir piroptosis mediada por caspasa en estas células y piroptosis, tampoco se puede ignorar el papel de la piroptosis en la patogenia
desencadenar asma. Además, una variante de empalme de GSDMB de la EHNA. Los receptores de la piroptosis, los inflamasomas, se expresan en
(rs11078928) está relacionada con un menor riesgo de asma ya que la gran medida en los macrófagos (Dixon et al., 2012), células estrelladas (
eliminación de un exón clave en la transcripción de GSDMB neutraliza su Watanabe et al., 2009) y hepatocitos (Yan et al., 2012). Los óxidos de tierras
capacidad para inducir piroptosis.Panganiban et al., 2018). Otro estudio raras pueden activar el inflamasoma NLRP3 y la caspasa-1, lo que
demostró que la piroptosis no canónica inducida por caspasa-4/11 es una eventualmente da como resultado piroptosis de los macrófagos residentes (kc),
de las principales causas de asma, y que la prostaglandina E2 (PGE2) macrófagos derivados de la médula ósea y otras líneas celulares de
ejerce sus efectos antiinflamatorios y promueve la reparación de tejidos macrófagos como las células RAW 264.7 (Mirshafiee et al., 2018). La activación
al actuar sobre esta vía.Zaslona et al., 2020). de los inflamasomas en las células estrelladas hepáticas promueve la fibrosis
La silicosis es una enfermedad pulmonar intersticial causada por la hepática.Kisseleva y Brenner, 2007). Además, la caspasa-1 también puede
exposición crónica al polvo de sílice cristalina y se caracteriza por la causar fibrosis hepática y agravar los síntomas de NASH en humanos (Galia et
acumulación de nódulos de silicio y fibrosis pulmonar difusa. Las partículas de al., 2021). El daño de las células hepáticas progresa desde la esteatosis simple
sílice inhaladas son fagocitadas por macrófagos alveolares (MA), que luego hasta la EHNA y la fibrosis, y cada proceso está relacionado con la vía de
mueren y liberan la sílice intracelular. Los AM circundantes absorben la sílice señalización del inflamasoma NLRP3.Mridha et al., 2017). Las partículas de
liberada, formando así un círculo vicioso (Joshi y Knecht, 2013;Tan y Chen, proteína NLRP3 emitidas por los hepatocitos que experimentan piroptosisin
2021a). Además, los AM moribundos también liberan una gran cantidad de vitropromovió la producción de matriz extracelular y la fibrosis después de la
factores inflamatorios que desencadenan la inflamación pulmonar (McGrath et internalización por las células estrelladas hepáticas (Galia et al., 2021). Xu et al.
al., 2015). Finalmente, la acumulación de AM muertos en el tejido pulmonar creó NASH en ratones WT y Gsdmd-knockout al alimentar a los animales con
dañado conduce a una fibrosis extensa.Kehlet et al., 2018;Quan et al., 2019). una dieta deficiente en metionina y colina (MCD), y descubrió que los ratones
Canción et al. mostró que NLRP3 y sus citocinas aguas abajo, incluidas Gsdmd-knockout tenían una respuesta inflamatoria hepática y fibrosis
caspasa-1, IL-1β e IL-18, se expresan altamente en los tejidos pulmonares de significativamente atenuada en contraste con sus compañeros de camada WT (
ratas con silicosis (Canción et al., 2018). En un estudio más reciente, este grupo Xu et al., 2018b). Además, los componentes de la no canónica
sugirió que la inhibición de la proteína NLRP3 puede reducir la transición vía inflamatoria también se han detectado en pacientes con EHNA.
epitelial-mesenquimatosa de los macrófagos pulmonares y reducir la Por ejemplo, Zhu et al. detectó un aumento significativo en los niveles de caspasa-11
inflamación de los tejidos.Canción et al., 2020). Estos estudios están en línea en los tejidos hepáticos de ratones alimentados con la dieta MCD. Además, los
con la hipótesis planteada hace varios años de que la sílice induce la muerte hepatocitos primarios aislados de ratones knockout para caspasa-11 eran resistentes
celular al estimular la piroptosis (Reisetter et al., 2011). Curiosamente, el a la piroptosis inducida por LPSin vitro.El estudio concluyó que la eliminación de
trasplante de células madre/estromales mesenquimales de médula ósea caspasa-11 puede reducir significativamente la inflamación y la fibrosis hepática al
(BMSC) atenuó la fibrosis pulmonar en un modelo de rata (Li et al., 2018b; atenuar la respuesta piroptótica.Zhu et al., 2021).
Zhang et al., 2018b;Zhao et al., 2021). Además, Zhao et al. pudieron demostrar La enfermedad hepática alcohólica (ALD) es inducida por el consumo
que el efecto antifibrótico de las BMSC trasplantadas en un modelo de silicosis perenne de alcohol e incluye esteatohepatitis alcohólica (ASH), fibrosis
en ratas se debía a la inhibición de la piroptosis en lugar de la autofagia.Zhao hepática, cirrosis hepática e incluso hepatitis alcohólica (HA) grave que a
et al., 2021). Sin embargo, Zhu et al. mostró que el trasplante de BMSC alivió el menudo culmina en insuficiencia hepática. La inflamación del tejido hepático
daño del tejido pulmonar en ratas al inhibir la autofagia (Zhu et al., 2016). en ASH se desencadena por la exposición de las células inmunitarias a
Según Tan et al., estas discrepancias pueden atribuirse a diferencias en la dosis estímulos exógenos y endógenos. Los factores exógenos incluyen
y el tiempo de administración de las BMSC (Tan y Chen, 2021b). El mecanismo microorganismos intestinales, mientras que el mecanismo de inflamación
específico subyacente a la progresión de la silicosis dependiente de la aséptica causado por factores endógenos aún no está claro. El inflamasoma es
piroptosis debe explorarse más a fondo. un importante activador de la inflamación estéril y, a menudo, desencadena la
disfunción mitocondrial y el metabolismo anómalo de los nucleótidos de
purina.Hoek et al., 2002). Además, los individuos alcohólicos muestran una
función mitocondrial y un metabolismo de nucleótidos anómalos en los tejidos
4.4 Piroptosis en enfermedades hepáticas hepáticos, lo que conduce a una alteración de la relación ATP/ADP y a la
acumulación de ácido úrico.Nakamura et al., 2012). Iracheta et al. demostraron
La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) es una enfermedad hepática que el ácido úrico y el ATP pueden activar el inflamasoma en ASH, acelerar la
crónica caracterizada por infiltración de células inmunitarias, acumulación de madurez de IL-1β y exacerbar aún más la inflamación del hígado.Iracheta-
lípidos intracelulares y abombamiento de hepatocitos; es más probable que Vellve et al., 2015). Del mismo modo, Petrasek et al. observaron que los
cause fibrosis hepática que una simple esteatosis y puede conducir a una hepatocitos dañados por el alcohol liberan ATP y ácido úrico, lo que resulta en
insuficiencia hepática y, finalmente, a un trasplante de hígado (Bruto, 2010). La la liberación de IL-1β de las células inmunitarias.Petrasek et al., 2015). El mismo
patogenia de NASH es compleja y no hay una conclusión unificada. La grupo también demostró que el eje de señalización NLRP3/caspasa-1/IL-1β
esteatosis causada por la sobrenutrición y la resistencia a la insulina, la actúa como un personaje clave en la progresión de la esteatosis, la respuesta
hiperinsulinemia, la hiperglucemia y el síndrome metabólico resultantes son inflamatoria y la lesión celular en la EHA, y que la inhibición de la vía de
factores de riesgo para la EHNA.Cohen et al., 2011;Cusí, 2012;Musso et al., 2012 señalización de IL-1 alivia estos síntomas (Petrasek et al., 2012). Sin embargo,
; Farrell et al., 2013;Machado y Diehl, 2016). La interacción de los factores de un estudio reciente de Khanova et al. mostró que la piroptosis en la
estrés celular (oxidación, retículo endoplásmico y fluidez de la membrana), vías inflamación del hígado es inducida por la vía no canónica de la caspasa-11, en
de señalización [quinasa N-terminal c-Jun (JNK) y lugar de la caspasa-1, y es una clave

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FIGURA 4
La inflamación de la pulpa puede causar piroptosis y/o apoptosis de los DPF. Sin embargo, diferentes formas de muerte celular afectarán la supervivencia del
tejido pulpar. Nuestro grupo de investigación intentará explorar los mecanismos sobre la diafonía entre piroptosis y apoptosis en futuros estudios.
mecanismo que impulsa la progresión de ASH a AH (Khanova et al., 2018). La piroptosis que exacerbó la inflamación de los tejidos. Además, la eliminación del gen
también es una característica vital de las enfermedades hepáticas asépticas, como el daño NLRP12 redujo significativamente la pérdida de RGC y la gravedad del daño en
hepático inducido por una dieta rica en grasas, el daño hepático inducido por microplásticos la retina, lo que confirma que la activación de NLRP12 produce daño isquémico
de poliestireno, el daño hepático inducido por paracetamol, el daño hepático por isquemia- en la retina en el glaucoma agudo. En conclusión, este estudio ofrece nuevos
reperfusión y las enfermedades hepáticas colestásicas.Zhang et al., 2021c;Lu et al., 2021; conocimientos sobre el tratamiento del glaucoma (Chen et al., 2020a).
Wang et al., 2022b;Han et al., 2022;Mu et al., 2022). En conjunto, la identificación de nuevos
objetivos relacionados con la piroptosis puede proporcionar nuevos conocimientos para el El ojo seco es una enfermedad ocular común causada por una secreción
tratamiento de las enfermedades anteriores. insuficiente o una evaporación excesiva de las lágrimas. Un estudio reciente
demostró que el NLRP3 interactuó con las proteínas ASC para iniciar la
activación de la caspasa-1 y la maduración de IL-1β e IL-18 en un modelo de ojo
4.5 Piroptosis en enfermedades oculares seco en ratones, lo que resultó en piroptosis impulsada por GSDMD (Swanson
et al., 2019). Del mismo modo, Chen et al. demostraron que la piroptosis
El glaucoma es una enfermedad ocular degenerativa común con una dependiente de GSDMD inducida por los inflamasomas NLRP12 y NLRC4 tiene
base inflamatoria subyacente (Balduino et al., 2021). La inflamación un papel crucial en el desarrollo del ojo seco, y la salida de IL-33 que la
ocurre principalmente en el tejido de la cabeza del nervio óptico y el acompaña exacerba la inflamación de las células epiteliales de la córnea. La
tejido de la retina, que muestran una acumulación de astrocitos y eliminación de NLRP12/NLRC4, la eliminación de GSDMD o la neutralización de
microglía activados, junto con niveles elevados de IL-1β.Bordone et al., la IL-33 madura obviamente pueden atenuar el daño a las células epiteliales de
2017; Williams et al., 2017). Estos factores inflamatorios promueven aún la córnea, lo que indica que estas moléculas podrían ser objetivos clave para el
más el estrés oxidativo, lo que crea un círculo vicioso y finalmente da tratamiento del ojo seco en el futuro (Chen et al., 2020b).
como resultado una inflamación crónica (Adornetto et al., 2019;
Fernández-Albarral et al., 2021). Markiewicz et al. creía que la proteína
NLRP3 se activa en pacientes con glaucoma (Markiewicz et al., 2015).
Además, Chen et al. demostró que NLRP12 indujo piroptosis en células 4.6 Piroptosis en enfermedades renales
ganglionares de la retina (RGC)in vitroyen vivoa través de la escisión de
GSDMD mediada por caspasa-1 junto con NLRP3 y NLRC4. La IL-1β La nefropatía inducida por cristales tiene un mecanismo complejo y
secretada amplificó la respuesta piroptótica al acelerar la activación de varía de leve/transitoria a grave/irreparable. Investigación reciente
NLRP12/NLRP3/NLRC4 mediada por CASP8-HIF-1α. ha demostrado que el eje NLRP3/caspasa-1/IL-1β está involucrado

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en la aparición de nefropatía por oxalato y nefropatía por oxalato de Aachoui et al., 2013). Sin embargo, la piroptosis descontrolada en las últimas
calcio (Knauf et al., 2013;Mulay et al., 2013). Los cristales depositados en etapas desencadena una respuesta inflamatoria sistémica que eventualmente
los tejidos renales no solo pueden activar el inflamasoma NLRP3, sino resulta en insuficiencia orgánica o shock séptico.Aglietti y Dueber, 2017;
también inducir la liberación de factores inflamatorios. Liu et al. Esquerdo et al., 2017;Pfalzgraff et al., 2017;Pu et al., 2017). De manera similar,
recientemente demostró piroptosis inducida por GSDMD en las células los factores de virulencia en los tejidos periodontales inducen la activación de
epiteliales tubulares renales de un modelo de nefropatía inducida por la caspasa, la escisión de GSDMD y la liberación de IL-1β e IL-18, lo que
cristales de oxalato de calcio.Liu et al., 2020). Del mismo modo, Ding et al. amplifica la inflamación tisular a través de la piroptosis.Sordi et al., 2021).
detectó un aumento simultáneo de IL-1β y proteína GSDMD en las células
epiteliales tubulares renales de ratones tratados con glioxilato, lo que Además, existe una interferencia significativa entre la piroptosis y
confirma el papel patológico de la piroptosis dependiente de GSDMD en otras formas de muerte celular. Un estudio demostró que la caspasa-1
la nefropatía inducida por cristales.Ding et al., 2021). De acuerdo con puede activar la vía piroptótica en células deficientes o de baja expresión
esto, Knauf et al. demostraron que los ratones knockout para NLRP3 de GSDMD al inducir la escisión del factor clave de la apoptosis, la
alimentados con una dieta rica en oxalato soluble no presentaban caspasa-3.Taabazuing et al., 2017;Tsuchiya et al., 2019). Otro estudio
síntomas de insuficiencia renal progresiva (Knauf et al., 2013). demostró que el iniciador de la apoptosis, capase-8, también puede
escindir GSDMD, lo que resulta en piroptosis.Orning et al., 2018;Sarhan et
al., 2018;Demarco et al., 2020). Además, se ha demostrado la actividad
apoptótica de la caspasa en células de tipo salvaje en respuesta a
4.7 Piroptosis en el ictus diversos estímulos piroptóticos.Sagulenko et al., 2013), y la caspasa-3
puede causar daño tisular durante la quimioterapia al inducir piroptosis a
La inflamación es un mecanismo patológico crucial del daño través de la escisión de GSDME (Rogers et al., 2017;Wang et al., 2017). Xu
isquémico cerebral y el accidente cerebrovascular, una enfermedad et al. demostró además que los cuerpos apoptóticos de APAF1 no solo
común con alta mortalidad en todo el mundo. Investigaciones recientes pueden activar la apoptosis, sino que también interactúan con la
han demostrado que la piroptosis es ubicua en el tejido cerebral caspasa-11 para activar la escisión de la caspasa-3 e inducir la piroptosis
isquémico. Además, la inhibición de la actividad de los inflamasomas mediada por GSDME.Xu et al., 2021). En conclusión, la piroptosis y la
estrechamente relacionados con la piroptosis, como NLRP1, NLRP3, AIM2 apoptosis están estrechamente relacionadas y se regulan mutuamente
y NLRC4, o caspasa-1, puede aliviar eficazmente la lesión isquémica. en diferentes niveles de sus respectivas vías.
Barrington et al., 2017). Fan et al. demostró que la caspasa-11 se activa En el trabajo clínico, se ha observado que el tejido pulpar morirá a través
en neuronas corticales isquémicas de ratón (Fann et al., 2013). Sin de un estado silencioso crónico o un estado agudo después de la exposición a
embargo, existe amplia evidencia que sugiere que NLRP3 existe la infección por bacterias cariogénicas, lesiones traumáticas o estimulación con
principalmente en microglia y células endoteliales, pero no en las material de obturación. El estado agudo dura solo unos pocos días, mientras
neuronas.Yang et al., 2014;Ismael et al., 2018). De hecho, la activación de que el estado crónico dura años o incluso décadas antes de que las células
los PPR en la microglía da como resultado la liberación de IL-1β mediada pulpares mueran por completo. Informes previos han demostrado que los
por inflamasomas y la producción de TNF. Yang et al. encontraron que el odontoblastos o las células de la pulpa dental pueden sufrir apoptosis durante
infarto cerebral y el edema se redujeron significativamente en ratones la progresión de las lesiones de la pulpa dental.Nilsson et al., 2010). La
knock-out para NLRP3 después de la oclusión de la arteria cerebral media apoptosis ha sido considerada como un proceso altamente coordinado,
(MCAO), y la permeabilidad de la barrera hematoencefálica fue aceptable. inmunológicamente inerte (silencioso) y no dramático de muerte celular
Yang et al., 2014). Cao et al. confirmó además que el NLRP1 estaba programada.Bertheloot et al., 2021). Presumimos que el tejido de la pulpa
elevado en un modelo de rata de MCAO, lo que resultó en un aumento en dental podría sobrevivir durante décadas hasta la muerte completa debido a
los niveles de IL-1β e IL-18 (Cao et al., 2020). En conclusión, la piroptosis un estado de apoptosis. Además, en nuestros estudios sobre el mecanismo de
tiene un papel vital en la patogenia del ictus y los inhibidores de la la pulpitis, demostramos que los inflamasomas AIM2 y NLRP3 se expresan en
piroptosis son una opción terapéutica prometedora. gran medida en los tejidos pulpares inflamados.Wang et al., 2013;Jiang et al.,
2015). Tanto AIM2 como NLRP3 pueden activar la caspasa-1 y promover la
liberación de IL-1β en los fibroblastos de la pulpa dental (DPF) (Wang et al.,
5 Conclusión y perspectivas 2013;Zhang et al., 2015). Dado que la activación de la caspasa-1 es un evento
clave en la vía de señalización clásica de la piroptosis, es razonable especular
La inflamación es un factor vital en las respuestas inmunitarias y puede que la piroptosis puede desempeñar un papel importante en el proceso de
desencadenarse por factores patógenos y no patógenos. Por un lado, la inflamación aguda de la pulpa dental. En un entorno inflamatorio, la piroptosis
inflamación favorece la eliminación de patógenos, lo que favorece la de los DPF hace que el tejido pulpar muera rápidamente a través de un estado
reparación de los tejidos. Por otro lado, una respuesta inflamatoria agudo, mientras que la apoptosis de los DPF hace que el tejido pulpar
descontrolada puede conducir a la acumulación de neutrófilos y macrófagos sobreviva durante años o incluso décadas hasta la muerte a través de un
que liberan grandes cantidades de factores inflamatorios, lo que resulta en un estado crónico. Los estudios demuestran cada vez más la compleja diafonía
daño tisular extenso. La inflamación es también la base de la patogénesis de entre la piroptosis y la apoptosis, y puede haber algunas "moléculas de
muchas enfermedades. Aunque en esta revisión nos hemos concentrado en cambio". Por ejemplo, las proteínas inhibidoras de la apoptosis (CIAP), que se
gran medida en la función patológica de la piroptosis en algunas unen directamente a Casp3/7/8/9 e inhiben la apoptosis, también pueden
enfermedades inflamatorias estériles, existe evidencia de su participación en la desencadenar la piroptosis al promover la activación de la caspasa-1.
inflamación bacteriana como la sepsis y la periodontitis. En las etapas iniciales Feoktistova et al., 2020) (Figura 4). Actualmente, nuestra investigación se centra
de la sepsis, las células inmunitarias innatas engullen y matan a los patógenos en esta área, y la identificación de tales moléculas probablemente ofrecerá
a través de la piroptosis.Miao et al., 2010; nuevos conocimientos sobre el tratamiento endodóntico.

Chay et al. 10.3389/fcell.2023.1173235
Contribuciones de autor Conflicto de intereses
RC concibió y redactó el manuscrito. YL editó el manuscrito. Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia
AZ y LN lo revisaron críticamente para contenido intelectual de cualquier relación comercial o financiera que pudiera
importante. LS participó en la discusión e hizo sugerencias interpretarse como un potencial conflicto de interés.
importantes. AZ y LN son coautores correspondientes. Todos los
autores han leído y aceptado la versión publicada del
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El papel de la piroptosis en las

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