Estantería NCBI. Un servicio de la Biblioteca Nacional de Medicina, Institutos Nacionales de Salud.

De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, et al., Editores. Endotexto [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc .; 2000-.

Insulina: farmacología, regímenes terapéuticos y principios de la terapia intensiva

con insulina
Thomas Donner, MD
Última actualización de la Facultad de Medicina de la

Universidad Johns Hopkins: 12 de octubre de 2015.

ABSTRACTO
Desde la introducción de los análogos de la insulina en 1996, se han ampliado las opciones de terapia con insulina para los diabéticos tipo 1 y tipo

2. Las terapias con insulina ahora pueden imitar más de cerca la secreción fisiológica de insulina y así lograr un mejor control glucémico en

pacientes con diabetes. Este capítulo revisa la farmacología de las insulinas disponibles, los tipos de regímenes de insulina y los principios de

selección y ajuste de la dosis, y proporciona una descripción general de la terapia con bomba de insulina. Para obtener una cobertura completa de

este y otros aspectos relacionados de la endocrinología, visite nuestro libro web GRATUITO, www.endotexto.org.

FARMACOLOGÍA
En 1922, los investigadores canadienses fueron los primeros en demostrar una respuesta fisiológica a la insulina animal
inyectada en un paciente con diabetes tipo 1. En 1955, la insulina fue la primera proteína en secuenciarse completamente. La
molécula de insulina consta de 51 aminoácidos dispuestos en dos cadenas, una cadena A (21 aminoácidos) y una cadena B (30
aminoácidos) que están unidas por dos enlaces disulfuro (1) (Figura 1). La proinsulina es el precursor de la insulina que se
transporta al aparato de Golgi de la célula beta, donde se procesa y empaqueta en gránulos. La proinsulina, un péptido
monocatenario de 86 aminoácidos, se escinde en insulina y péptido C (un péptido de conexión); ambos se secretan en porciones
equimolares de la célula beta tras la estimulación de glucosa y otros secretagogos de insulina. Si bien el péptido C no tiene una
función fisiológica conocida,
 Figura 1 Estructura de la insulina

FUENTES DE INSULINA
Con la disponibilidad de insulina humana mediante tecnología de ADN recombinante en la década de 1980, el uso de insulina animal disminuyó

drásticamente. La insulina de res, la insulina de res-porcino y la de cerdo ya no están disponibles comercialmente en los Estados Unidos. La FDA

de los Estados Unidos puede permitir la importación personal de insulina de res de un país extranjero si un paciente no puede ser tratado con

insulina humana (2). La insulina de res se diferencia de la insulina humana en 3 aminoácidos y la insulina de cerdo en un aminoácido (1).

Actualmente, en los Estados Unidos, las insulinas utilizadas son insulina humana y / o análogos de la insulina humana. La técnica del
ADN recombinante para la insulina humana implica la inserción del gen de la proinsulina humana en Saccharomyces cerevisiae
(levadura de panadería) o en una cepa de laboratorio no patógena de Escherichia coli (E coli) que actúa como organismo de
producción. Luego, la insulina humana se aísla y se purifica (3-10).

ANALOGOS DE INSULINA

La tecnología del ADN recombinante ha permitido el desarrollo y la producción de análogos de la insulina humana. Con los análogos, la estructura

de la molécula de insulina se modifica ligeramente para alterar las propiedades farmacocinéticas de la insulina, lo que afecta principalmente a la

absorción del fármaco en el tejido subcutáneo. La región B26-B30 de la molécula de insulina no es crítica para el reconocimiento del receptor de

insulina y es en esta región donde generalmente se sustituyen los aminoácidos (11). Por tanto, los análogos de insulina todavía son reconocidos

por el receptor de insulina y se unen a él. Las estructuras de tres análogos de insulina de acción rápida se muestran en la Figura 2 (insulina aspart,

lispro y glulisina) y las estructuras de dos análogos de insulina de acción prolongada se muestran en la Figura 3 (insulina glargina y detemir).
 Figura 2 Estructuras de insulina aspart, glulisina y Lispro

Figura 3 Estructuras de insulina glargina y detemir

Los estudios in vitro han demostrado los efectos mitogénicos de la insulina a altas concentraciones, así como los efectos carcinogénicos de la unión de la insulina al receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1), lo que sugiere que

la hiperinsulinemia puede promover la tumorogénesis. Debido a que los análogos de insulina son insulina humana modificada, los perfiles de seguridad y eficacia de estas insulinas se han comparado con la insulina humana (11). Se han evaluado

las afinidades de unión del receptor de insulina y de IGF-1, y las potencias metabólicas y mitogénicas de los análogos de insulina en relación con la insulina humana. La insulina lispro y la aspart son similares a la insulina humana en todos los

parámetros anteriores, excepto que se encontró que la insulina lispro es 1,5 veces más potente en la unión al receptor de IGF-1 en comparación con la insulina humana. Se encontró que la insulina glargina tiene un aumento de 6 a 8 veces en la

potencia mitogénica y la afinidad por el receptor de IGF-1 en comparación con la insulina humana. Sin embargo, la glargina se degrada rápidamente a metabolitos. Se ha demostrado que el metabolito predominante M1 tiene una afinidad de unión

de 0,4 veces al receptor de IGF-1 en comparación con la insulina humana (12). En estudios en humanos, los metanálisis que comparan la insulina exógena con las terapias antihiperglucémicas no insulínicas han mostrado asociaciones de la insulina

con varios cánceres (13, 14). Sin embargo, existen limitaciones inherentes a dichos análisis. Una revisión más reciente de grandes estudios epidemiológicos no encontró evidencia de un mayor riesgo de malignidad entre los pacientes tratados con

glargina en comparación con otras terapias con insulina (12). Se ha demostrado que el metabolito predominante M1 tiene una afinidad de unión de 0,4 veces al receptor de IGF-1 en comparación con la insulina humana (12). En estudios en

humanos, los metanálisis que comparan la insulina exógena con las terapias antihiperglucémicas no insulínicas han mostrado asociaciones de la insulina con varios cánceres (13, 14). Sin embargo, existen limitaciones inherentes a dichos análisis.

Una revisión más reciente de grandes estudios epidemiológicos no encontró evidencia de un mayor riesgo de malignidad entre los pacientes tratados con glargina en comparación con otras terapias con insulina (12). Se ha demostrado que el

metabolito predominante M1 tiene una afinidad de unión de 0,4 veces al receptor de IGF-1 en comparación con la insulina humana (12). En estudios en humanos, los metanálisis que comparan la insulina exógena con las terapias

antihiperglucémicas no insulínicas han mostrado asociaciones de la insulina con varios cánceres (13, 14). Sin embargo, existen limitaciones inherentes a dichos análisis. Una revisión más reciente de grandes estudios epidemiológicos no encontró

evidencia de un mayor riesgo de malignidad entre los pacientes tratados con glargina en comparación con otras terapias con insulina (12). existen limitaciones inherentes a tales análisis. Una revisión más reciente de grandes estudios epidemiológicos no encon

Se encontró que la insulina detemir es más de 5 veces menos potente que la insulina humana en la unión a IGF-1. (11). Se desconoce la
importancia clínica a largo plazo de las diferencias en la unión de IGF-1 entre las insulinas disponibles.

INMUNOGENICIDAD
Debido a que la insulina de cerdo y de res se diferencia de la insulina humana en 1 y 3 aminoácidos respectivamente, son más inmunogénicas

que la insulina humana exógena. Las formulaciones más antiguas de insulina eran menos puras y contenían péptidos de células de los islotes,

proinsulina, péptido C, polipéptidos pancreáticos, glucagón y somatostatina, que contribuían a la inmunogenicidad de la insulina (15). También

se cree que los componentes de las preparaciones de insulina (p. Ej., Zinc, protamina) y los agregados de insulina subcutánea contribuyen a la

formación de anticuerpos (15). Las insulinas humanas disponibles comercialmente ahora están prácticamente libres de contaminantes y

contienen <1 ppm de proinsulina (1). Las reacciones de hipersensibilidad local o sistémica, la lipodistrofia y la producción de anticuerpos que

causan resistencia a la insulina, ahora rara vez se observan con insulina humana exógena.

(1). Debido a la disponibilidad de insulina humana y al mayor potencial de que la insulina de origen animal sea
inmunogénica, las insulinas de origen animal ya no están disponibles en los Estados Unidos.

Las respuestas raras de hipersensibilidad a la insulina pueden ser reacciones mediadas por IgE de tipo inmediato, locales o sistémicas (15). Los pacientes

que experimentan una verdadera reacción alérgica a la insulina generalmente han recibido insulina en el pasado y experimentan la reacción después de

reiniciar la insulina.

También se desarrollan reacciones alérgicas tardías mediadas por IgG con insulinas animales (15). La terapia con insulina rara vez puede resultar

en la producción de anticuerpos de insulina de la clase IgG, que inactivan la insulina. La resistencia inmunológica a la insulina puede desarrollarse

en pacientes con títulos muy altos de anticuerpos IgG.

La lipodistrofia resultante de las inyecciones de insulina se refiere a dos condiciones: lipoatrofia y lipohipertrofia. La lipoatrofia es una
condición inmunomediada que resulta en la pérdida de grasa en los sitios de inyección de insulina (15) y ocurre raramente con insulinas
humanas purificadas. El tratamiento para los pacientes que desarrollaron lipoatrofia debido al uso de insulina animal fue la inyección de
insulina humana en el sitio atrofiado. La lipohipertrofia es un efecto secundario común, no inmunológico de la insulina que resulta de los
efectos tróficos de la insulina después de inyecciones repetidas de insulina en el mismo sitio subcutáneo.

CONCENTRACIÓN
En los Estados Unidos, todas las insulinas están disponibles en una concentración de 100 unidades / ml (indicadas como U-100). Las jeringas de

insulina están diseñadas para adaptarse a esta concentración de insulina. La insulina humana regular (Humulin R, Lilly) está disponible en una

insulina más concentrada, U-500 (500 unidades / ml), y se usa principalmente en casos de marcada resistencia a la insulina, cuando se administran

grandes dosis de insulina (generalmente> 200 unidades por día). ) son requeridos. Como no se dispone de jeringas específicas para insulina U-500,

se debe tener mucho cuidado ya que cada unidad marcada en una jeringa U-100 administrará 5 unidades de insulina. Para evitar errores en la

dosificación de insulina al prescribir insulina en concentraciones distintas de U-100, se recomienda que la dosis se escriba tanto como el número

de unidades de U-100 prescritas como el número de ml a extraer en la jeringa de insulina. La insulina glargina también está disponible en una

concentración de U-300, con 300 unidades / ml. La dosis de insulina que un paciente marca en el dispositivo de pluma está en unidades U-100.

Fuera de los Estados Unidos, una preparación de insulina menos concentrada, U-40, (40 unidades / ml) todavía está disponible y, a
veces, se usa. Se utilizan jeringas específicas de U-40 con esta insulina. Es importante que los pacientes que viajan de un país a otro
conozcan la concentración de insulina que utilizan y que se utilice la jeringa adecuada.

PROPIEDADES FÍSICAS Y QUÍMICAS

La insulina humana regular es insulina de zinc cristalina disuelta en una solución transparente. Puede administrarse por cualquier vía
parenteral: subcutánea, intramuscular o intravenosa. La insulina aspart, glulisina y lispro también son insulina de zinc cristalina soluble, pero
están destinadas a la inyección subcutánea (SQ). Cuando se administra por vía intravenosa, la acción de estos análogos de insulina de acción
rápida es idéntica a la de la insulina regular. NPH, o protamina neutra Hagedorn, es una suspensión de insulina regular complejada con
protamina que retrasa su absorción. Las suspensiones de insulina no deben administrarse por vía intravenosa. Todas las insulinas, excepto
la insulina glargina, se formulan a un pH neutro.

La insulina glargina de acción prolongada es una insulina transparente soluble, con un pH de 4.0 que afecta sus características de absorción SQ.
discutido con más detalle en la sección de farmacocinética. La insulina glargina no debe mezclarse con otras insulinas y solo debe
administrarse por vía subcutánea (5). La insulina detemir es un análogo de la insulina acoplado a un ácido graso de 18 cadenas que se une a
la albúmina en el tejido SQ. Esto da como resultado una absorción retardada y una duración de acción prolongada. La insulina detemir
tampoco debe mezclarse con otras insulinas y está destinada únicamente para uso subcutáneo.

FARMACOCINÉTICA

Absorción

La insulina administrada mediante inyección subcutánea se absorbe directamente en el torrente sanguíneo, y el sistema linfático juega un papel menor en el transporte (1). La absorción de insulina

humana en el torrente sanguíneo después de la absorción SQ es el paso que limita la velocidad de la actividad de la insulina. Esta absorción es inconsistente con los coeficientes de variación de T50%

(tiempo para que se absorba el 50% de la dosis de insulina) que varía ~ 25% dentro de un individuo y hasta 50% entre pacientes (1, 16). La mayor parte de esta variabilidad de la absorción de insulina se

correlaciona con las diferencias del flujo sanguíneo en los distintos lugares de inyección (abdomen, deltoides, glúteos y muslos) (1). Para la insulina regular, el impacto de esto es una tasa de absorción del

abdomen ~ 2 veces más rápida que en otros sitios subcutáneos (1). La importancia clínica de esto es que los pacientes deben evitar el uso aleatorio de diferentes regiones corporales para sus inyecciones.

Por ejemplo, si un paciente prefiere usar su muslo para una inyección al mediodía, este sitio debe usarse de manera consistente para esta inyección. El abdomen es el lugar de inyección preferido porque

es el menos susceptible a los factores que afectan la absorción de insulina (ver Tabla 1). La insulina aspart, glulisina y lispro parecen tener menos variación diaria en las tasas de absorción y también

menos variación de absorción de las diferentes regiones del cuerpo (3, 6, 10, El abdomen es el lugar de inyección preferido porque es el menos susceptible a los factores que afectan la absorción de

insulina (ver Tabla 1). La insulina aspart, glulisina y lispro parecen tener menos variación diaria en las tasas de absorción y también menos variación de absorción de las diferentes regiones del cuerpo (3,

6, 10, El abdomen es el lugar de inyección preferido porque es el menos susceptible a los factores que afectan la absorción de insulina (ver Tabla 1). La insulina aspart, glulisina y lispro parecen tener

menos variación diaria en las tasas de absorción y también menos variación de absorción de las diferentes regiones del cuerpo (3, 6, 10,

17). El perfil farmacocinético de insulina glargina es similar después de la administración subcutánea abdominal, deltoidea o de muslo.

Los factores que alteran la absorción de insulina lo hacen principalmente al cambiar el flujo sanguíneo local en el tejido SQ. Los factores que aumentan el flujo

sanguíneo SQ aumentan la tasa de absorción.tabla 1 enumera los factores que afectan la absorción de insulina.

Tabla 1 Factores que afectan la absorción de insulina ([33] [34] [35])

Factor Comentario

Ejercicio de zona inyectada El ejercicio intenso de una extremidad dentro de la hora siguiente a la inyección acelerará la absorción de insulina.

Clínicamente significativo para los análogos de insulina regulares

Masaje local Frotar o masajear vigorosamente el lugar de la inyección acelerará la absorción.

La temperatura El calor puede aumentar la tasa de absorción, incluido el uso de una sauna, una ducha o un baño caliente poco después

de la inyección. El frío tiene el efecto contrario.

Lugar de inyección La insulina se absorbe más rápidamente en el abdomen. Menos relevante clínicamente con insulinas de

acción rápida, insulina glargina e insulina detemir.

Lipohipertrofia La inyección en áreas hipertrofiadas retrasa la absorción de insulina.

Inyectores de chorro Incrementa la tasa de absorción.

Mezclas de insulina Las tasas de absorción son impredecibles cuando las insulinas en suspensión no se mezclan adecuadamente (es

decir, es necesario resuspenderlas).

Dosis de insulina Las dosis mayores retrasan la acción de la insulina y prolongan la duración.

Estado físico (soluble Las insulinas en suspensión deben resuspenderse lo suficiente antes de la inyección para reducir la

frente a suspensión) variabilidad.

Eliminación
Los riñones y el hígado son responsables de la mayor parte de la degradación de la insulina. Normalmente, el hígado degrada entre un 50 y un 60% de la insulina.
liberado por el páncreas en la vena porta y los riñones ~ 35-45% (17, 19). Cuando la insulina se inyecta de forma exógena, el perfil de
degradación se altera ya que la insulina ya no se administra directamente a la vena porta. El riñón tiene un papel más importante en la
degradación de la insulina con insulina SQ (~ 60%), mientras que el hígado degrada ~ 30-40% (20).

Debido a que los riñones están involucrados en la degradación de la insulina, la disfunción renal reducirá el aclaramiento de la insulina y
prolongará su efecto. Esta disminución del aclaramiento se observa tanto con la producción de insulina endógena (producción normal o
estimulada por agentes orales) como con la administración de insulina exógena. Por lo general, la función renal debe disminuir en gran
medida antes de que esto se vuelva clínicamente significativo (21). Clínicamente, un deterioro de la función renal conduce a una
disminución progresiva de las necesidades de insulina exógena y un mayor riesgo de hipoglucemia.

FARMACODINAMIA
El inicio, el pico y la duración del efecto varían entre las preparaciones de insulina. La farmacodinámica de la insulina se refiere al efecto metabólico de la

insulina. Las insulinas disponibles comercialmente se clasifican en de acción rápida, de acción corta, de acción intermedia y de acción prolongada. Las

insulinas actualmente disponibles en los Estados Unidos se enumeran en la Tabla 2. La farmacodinámica de la insulina de las diversas insulinas se muestra

en la Tabla 3. Los rangos se enumeran para el inicio, el pico y la duración, teniendo en cuenta la variabilidad intra / entre pacientes. Al hacer que los

pacientes controlen su glucosa en sangre con frecuencia, se puede apreciar mejor el perfil de tiempo-acción específico del paciente de la insulina

específica. Las Figuras 4a-4b muestran los perfiles de actividad en el tiempo para las insulinas inyectables disponibles.

Tabla 2 Insulinas disponibles comercialmente en los EE. UU. (Origen de ADN recombinante)

Categoría / nombre de la insulina Marca (fabricante) Preparativos)

De acción rápida

Insulina Lispro Humalog (Lilly) Vial, cartucho,

bolígrafo desechable

Insulina aspart Novolog (Novo Nordisk) Vial, cartucho,

bolígrafo desechable

Insulina glulisina Apidra (Sanofi-Aventis) Vial, bolígrafo desechable

Insulina tecnosfera Afreeza Inhalador

De acción corta

Humano regular Humulin R (Lilly) Frasco

Novolin R (Novo Nordisk)

De acción intermedia

NPH Humano Humulina N (Lilly) Vial, bolígrafo desechable

Novolin N (Novo Nordisk) Frasco

Actuacion larga

Insulina Detemir Levemir (Novo Nordisk) Vial, bolígrafo desechable

Insulina glargina Lantus (Sanofi-Aventis) Vial, cartucho, bolígrafo desechable

Mezclas de insulina

NPH / Regular (70% / 30%) Humulina 70/30 (Lilly) Vial, bolígrafo desechable

Novolin 70/30 (Novo Nordisk) Frasco

Protamine / Lispro (50% / 50%) Humalog Mix 50/50 (Lilly) Vial, bolígrafo desechable
Protamine / Lispro (75% 25%) Humalog Mix 75/25 (Lilly) Protamine / Aspart (70/30)
Vial, bolígrafo desechable

Novolog Mix 70/30 (Novo Nordisk) Vial, pluma desechable

Tabla 3 Farmacodinámica de la insulina (3-10, 16, 18-20, 22)

Insulina Inicio (h) Pico (h) Duración (h) Apariencia

Insulina Lispro dentro de 15 min ~ 1 3-5 Claro
Insulina aspart dentro de 15 min 1-3 3-5 Claro
Insulina glulisina 0.25-.5 0.5-1 4 Borrar
Regular ~1 2-4 5-8 claro
NPH 1-2 4-10 14+ Nublado
Insulina Detemir 3-4 6-8 (aunque relativamente plano) Claro

Insulina glargina 1,5 hasta 20-24 plano 24 Claro

Lispro Mix 50/50 0,25-.5 0.5-3 14-24 Nublado

Lispro Mix 75/25 0,25-5 0,5-2,5 14-24 Nublado

Aspart Mix 70/30 0,1-.2 1-4 18-24 Nublado

Nota: El inicio, el pico y la duración específicos del paciente pueden variar de los tiempos enumerados en la tabla.

El pico y la duración dependen de la dosis, observándose una mayor duración de las acciones con dosis grandes.
Figura 4a Perfiles farmacodinámicos de un análogo de insulina rápido (insulina lispro) y de insulina
regular (22, 23)
 Figura 4b Perfiles farmacodinámicos de las insulinas basales de acción prolongada y de acción intermedia
(24, 25)

Efecto dependiente de la dosis

La farmacodinamia de regular y NPH se ve particularmente afectada por el tamaño de la dosis (1). Las dosis más grandes pueden provocar
un retraso en el pico y aumentar la duración de la acción.

PREPARADOS DE INSULINA

Insulina regular de acción corta (prandial o en bolo)

La insulina regular se inyecta antes de las comidas para mitigar el aumento posprandial de los niveles de glucosa. Forma hexámeros después de

la inyección en el espacio SQ, lo que ralentiza su absorción. La insulina hexamérica se disocia progresivamente en dímeros y monómeros de

insulina absorbibles. Por esta razón, la insulina regular tiene un inicio de acción retardado de 30 a 60 minutos y debe inyectarse

aproximadamente 30 minutos antes de la comida para mitigar el aumento posprandial de glucosa en sangre. El cumplimiento de un horario de

30 minutos antes de las comidas es inconveniente y difícil para muchos pacientes.

Análogos de insulina de acción rápida (prandial o en bolo)

Los análogos de acción rápida son el resultado de cambios en la estructura de aminoácidos de la insulina humana que conducen a una disminución en la

formación de insulina hexamérica después de la inyección en el espacio SQ. Esto conduce a una disolución más rápida de la insulina en
monómeros, una absorción de insulina más rápida en el torrente sanguíneo y una duración de acción más corta. Si bien, sobre una base molar, los

análogos de insulina de acción rápida tienen una potencia in vivo idéntica en comparación con la insulina humana regular, se alcanzan concentraciones

máximas más altas (19). Por esta razón, al pasar de un análogo de insulina regular a uno de acción rápida, es posible que sea necesario reducir la dosis de

insulina. En comparación con la insulina regular, los análogos de insulina de acción rápida producen menos hiperglucemia posprandial y menos

hipoglucemia posprandial tardía (26-28). La inyección de análogos de insulina de acción rápida 15-20 minutos antes de las comidas conduce a una

reducción máxima de las excursiones de glucosa posprandial (29,30), en comparación con 30 minutos o más antes de las comidas para la insulina regular.

Este intervalo más corto para la inyección de insulina antes de las comidas es más conveniente para los pacientes y conduce a una mayor adherencia a las

pautas de tiempo de inyección prescritas. En pacientes que no están seguros de la cantidad de carbohidratos que se les servirá en una comida, la

dosificación inmediata antes de las comidas permite una dosificación más precisa y reduce el riesgo de hipoglucemia. Todos los análogos de insulina de

acción rápida están aprobados para su uso en bombas.

Insulina Lispro (Humalog)

La insulina lispro (Humalog) resulta de la inversión de la secuencia de aminoácidos B28 (prolina) y B29 (lisina) de la
insulina.

Se ha aprobado la inyección de insulina lispro antes e inmediatamente después de una comida. La dosificación de insulina después de las comidas es útil

para los padres de niños pequeños con diabetes tipo 1, en quienes la cantidad de carbohidratos consumidos en una comida puede ser impredecible. En

comparación con la insulina regular antes de las comidas en niños prepúberes, la insulina lispro después de las comidas no mostró diferencias

significativas en los niveles de glucosa, las tasas de hipoglucemia o la HbA1c después de las comidas (31). En el raro caso de alergia grave a la insulina

humana, se ha demostrado que la insulina lispro es menos inmunogénica (32).

Insulina aspart (Novolog)

La insulina aspártica se diferencia de la insulina humana por la sustitución del aminoácido B28 prolina por

ácido aspártico. Químicamente es B28-ácido aspártico-insulina humana.

Insulina glulisina (Apidra)

La insulina glulisina se diferencia de la insulina humana por cambios en el aminoácido asparagina en la posición B3 a lisina y la
lisina en la posición B29 a ácido glutámico. Químicamente, es 3B-lisina-29B-ácido glutámico-insulina humana.

Insulina inhalada (tecnosfera)

Las formulaciones de insulina inhalada administran insulina en polvo en las vías respiratorias inferiores mediante un dispositivo de administración

inhalada. Exubera recibió la aprobación de la FDA en 2006, pero no logró ganar participación de mercado y la producción se interrumpió después de 1

año. La insulina tecnosfera (Afrezza) fue aprobada por la FDA en 2014. Su absorción pulmonar conduce a una absorción más rápida que las preparaciones

de insulina de acción rápida administradas por vía subcutánea actualmente disponibles. En sujetos con T2D, los niveles de insulina sérica aumentan dentro

de los 5 minutos posteriores a la inhalación y alcanzan su punto máximo después de 17 minutos (33 ver más abajo). En comparación con la insulina

regular humana antes de las comidas, la insulina tecnosfera redujo más eficazmente el área de glucosa posprandial de 4 horas bajo la curva en un 52%

(34, ver más abajo). Solo el 0,3% de la insulina tecnosfera es detectable en los pulmones después de 12 horas.

La insulina tecnosfera provoca tos seca en el 19-30% de los sujetos evaluados (33-36). Se observan pequeñas reducciones en el volumen
espiratorio forzado (FEV1) en los primeros 3-6 meses de uso que no son progresivas hasta por 2 años de seguimiento y son reversibles
después de la interrupción del fármaco (35, 37, 38). El uso de tecnosfera está contraindicado en pacientes fumadores o con EPOC por
alteraciones en la absorción del fármaco. La espirometría debe realizarse antes del inicio de la insulina con tecnosfera, después de 6 meses y
luego anualmente a partir de entonces, con una disminución del 20% o más en el FEV1 como indicación para la interrupción del fármaco (39).

Insulinas de acción intermedia (NPH)

La insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) fue creada en 1936 después de que se descubrió que los efectos de la insulina inyectada por
vía subcutánea podían prolongarse mediante la adición de la proteína protamina. La insulina NPH es una insulina de acción intermedia,
cuyo inicio de acción es de aproximadamente 2 horas, el efecto máximo es de 6 a 14 horas y una duración de acción de 10 a 16 horas
(dependiendo del tamaño de la dosis). Debido a su amplio pico y larga duración de acción, la NPH puede servir como insulina basal solo
cuando se dosifica antes de acostarse, o como insulina basal y prandial cuando se dosifica por la mañana. La insulina NPH está disponible
en varias combinaciones con insulina regular o insulinas de acción rápida (Tabla 2).

Análogos de insulina de acción prolongada (basal)

Las insulinas de acción prolongada brindan cobertura de insulina basal. Las insulinas basales suprimen la gluconeogénesis hepática para evitar que

los niveles de glucosa aumenten durante el estado de ayuno en pacientes con deficiencia de insulina. Entre los pacientes con diabetes tipo 1, las

insulinas basales también previenen la cetogénesis.

Insulina glargina (Lantus)

La insulina glargina (21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arg-insulina humana) contiene dos modificaciones de la insulina humana. Se agregan
dos argininas al extremo C-terminal de la cadena B cambiando el punto isoeléctrico de la insulina de un pH de 5.4 a 6.7.
(40). Este cambio hace que la insulina sea más soluble a un pH ácido y la insulina glargina se formula a un pH de 4.0. La segunda
modificación está en la posición A21, donde la asparagina se reemplaza por glicina. Esta sustitución evita la desamidación y
dimerización que se producirían con la asparagina sensible a los ácidos. Cuando se inyecta insulina glargina en el tejido subcutáneo,
que está a pH fisiológico, la solución ácida se neutraliza. Se forman microprecipitados de insulina glargina, a partir de los cuales se
liberan pequeñas cantidades de insulina durante un período de 24 horas, lo que da como resultado un nivel relativamente estable de
insulina durante todo el día (41). La actividad biológica de la insulina glargina se debe a su cinética de absorción y no a una actividad
farmacodinámica diferente (p. Ej., Estimulación de la captación periférica de glucosa) (42)

La insulina glargina no debe mezclarse en la misma jeringa con ninguna otra insulina o solución porque esto alterará su pH y por lo tanto afectará

su perfil de absorción. La glargina tiene un inicio de acción de aproximadamente 2 horas y una duración de acción de 20 a 24 horas. Se puede

administrar una vez al día a cualquier hora del día, o dos veces al día en dosis más altas (típicamente más de 50 unidades diarias) para mantener

mejor su perfil de acción relativamente plano. Su tasa de absorción más constante y la falta de un pico de acción significativo dan como resultado

una hipoglucemia nocturna reducida cuando se usa insulina glargina a la hora de acostarse en comparación con la insulina NPH (43, 44).

Insulina Detemir (Levemir)

La insulina detemir (Levemir) es un análogo de insulina de acción prolongada en el que se omite el aminoácido B30 y se une una cadena de ácido

graso C14 (ácido mirístico) al aminoácido lisina B29. La insulina detemir se absorbe lentamente debido a su fuerte asociación con la albúmina en el

tejido SQ. Cuando llega al torrente sanguíneo, se une nuevamente a la albúmina retrasando su distribución a los tejidos periféricos. Detemir tiene

un inicio de acción de aproximadamente 2 horas y una duración de acción de 16-24 horas. Puede administrarse una o dos veces al día. Los

pacientes que experimenten un aumento en los niveles de glucosa en las horas previas a una inyección una vez al día debido a la acción

decreciente de detemir deben usar un régimen de dosificación de dos veces al día.

La insulina degludec es una insulina humana modificada de acción ultralarga en la que se omite el aminoácido B30 y un espaciador de ácido glutámico

une una cadena de diácido graso de 16 carbonos al aminoácido B29. Deguldec forma multihexámeros después de la inyección subcutánea, lo que provoca

una liberación lenta de monómeros de insulina en el torrente sanguíneo y una duración de acción prolongada. La vida media de degludec es de

aproximadamente 25 horas y su duración de acción de más de 42 horas. Los niveles de insulina planos se observan dentro de los 3 días posteriores a la

primera inyección con menos variabilidad durante el día en comparación con la insulina glargina (96). Con una disminución general similar de la HbA1c en

comparación con la insulina glargina, se han observado tasas reducidas de hipoglucemia con el uso de degludec en pacientes con diabetes tipo 2, pero no

en pacientes con diabetes tipo 1 (97). Sin diferencias en las reacciones del sitio local, Se ha observado aumento de peso u otras reacciones adversas con el

uso de degludec. En 2013, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos

pidió más datos de seguridad cardiovascular antes de aprobar degludec, citando un mayor riesgo de eventos cardiovasculares de un
metanálisis de 17 ensayos clínicos que utilizaron degludec.

Intermedio premezclado con insulinas de acción corta o rápida (50/50, 70/30 y 75/25)

La insulina NPH o la protamina agregadas a los análogos de insulina de acción rápida se pueden mezclar con análogos
de insulina regulares o de acción rápida en combinaciones fijas. Por tanto, estas insulinas proporcionan cobertura de
insulina en bolo para la comida que sigue a las inyecciones, así como cobertura basal del componente de acción
intermedia de la insulina. Se administran antes de un desayuno o cena más abundante como una dosis una vez al día, o
más comúnmente dos veces al día antes del desayuno y la cena. Los pacientes que requieren reemplazo de insulina
basal / en bolo, pero tienen dificultades con las dosis de insulina omitidas con frecuencia, pueden beneficiarse de un
régimen que utilice insulina mixta dos veces al día. Sin embargo, dadas las proporciones fijas de insulinas mixtas y su
menor acción fisiológica,

Insulinas biosimilares

La protección por patente de varias insulinas expirará en un futuro próximo. Se están desarrollando insulinas biosimilares para igualar los perfiles de

insulina de varias insulinas de referencia. Como los productos biofarmacéuticos son más complejos de fabricar, se espera que los ahorros de costos sean

menores que los observados con la mayoría de los medicamentos genéricos (98).

ALMACENAMIENTO

Todas las insulinas tienen una fecha de caducidad en la etiqueta del paquete que se aplica a las insulinas que no están abiertas y

refrigeradas.

La insulina sin abrir (es decir, que no se haya usado anteriormente) debe almacenarse en el refrigerador a una temperatura de 36 ° F a 46 ° F (2 ° C a 8 ° C).

La insulina nunca debe congelarse, mantenerse a la luz solar directa ni almacenarse a una temperatura ambiente superior a 86 ° F (30 ° C). La exposición a

temperaturas extremas puede provocar la pérdida de la eficacia de la insulina y un deterioro del control glucémico. La insulina que se ha extraído del vial

original (es decir, para el uso de la bomba) debe usarse dentro de las dos semanas o desecharse. Los viales, cartuchos o plumas de insulina se pueden

mantener a temperatura ambiente, entre 59 ° F y 86 ° F (15 ° C y 30 ° C), durante 28 días o aproximadamente 1 mes. Insulin detemir se puede almacenar a

temperatura ambiente hasta por 42 días.

La insulina regular, los análogos de insulina basal (glargina y detemir) y los análogos de insulina de acción rápida (lispro, aspart y
glulisina) son transparentes e incoloros y no deben usarse si se vuelven turbios o viscosos.

EFECTOS ADVERSOS

Hipoglucemia

La hipoglucemia es el efecto adverso más grave de la terapia con insulina y la principal barrera para alcanzar los objetivos glucémicos
en pacientes con diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2 que requiere insulina (46). La terapia intensiva con insulina en pacientes con diabetes
tipo 1 en el DCCT se asoció con un aumento de 2-3 veces en la hipoglucemia grave, definida como hipoglucemia que requiere la ayuda
de otros (47). En estudios de terapia intensiva en diabetes tipo 2, incluidos los ensayos UKPDS, VADT, ADVANCE y ACCORD, la terapia
intensiva resultó en una hipoglucemia grave significativamente más común en comparación con la terapia estándar (48-51). La
hipoglucemia severa puede causar confusión, accidentes automovilísticos, convulsiones y coma, y se estima que es una causa de
muerte en el 4-6% de los pacientes con diabetes tipo 1 (52, 53).

Se desconoce la verdadera incidencia de hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2. Los pacientes con DM2 que han tenido HS tienen un mayor

riesgo de muerte independientemente de la intensidad de su control glucémico. La hipoglucemia aumenta la frecuencia cardíaca, la presión arterial

sistólica, la contractilidad miocárdica y el gasto cardíaco, lo que puede afectar negativamente a las personas con diabetes que con frecuencia padecen

enfermedad de las arterias coronarias (CAD) subyacente. Los niveles de glucosa por debajo de 70 mg / dl se han
se ha demostrado que causa cambios isquémicos en el ECG en pacientes con diabetes tipo 2 y CAD durante la monitorización continua de glucosa

y ECG (54). La hipoglucemia puede conducir a un aumento de la mortalidad debido a los efectos proarrítmicos de la activación simpático

suprarrenal y la hipopotasemia (55), o de la repolarización cardíaca, especialmente en pacientes mayores con enfermedad cardíaca subyacente.

Los factores de riesgo de hipoglucemia entre los pacientes tratados con insulina incluyen edad avanzada, diabetes de mayor duración,
insuficiencia renal, falta de conciencia de la hipoglucemia, hipoglucemia previa y HbA1c más baja (56-59). Por lo tanto, evitar la
hipoglucemia adquiere especial importancia en los pacientes mayores, dada la mayor prevalencia de enfermedades cardiovasculares,
disfunción cognitiva y mayor riesgo de caídas y fracturas. Para ayudar a reducir la incidencia de hipoglucemia, la Asociación Estadounidense
de Diabetes (ADA) aconseja apuntar a una HbA1c más alta de hasta un 8% en pacientes mayores, con una duración más prolongada de la
enfermedad, más comorbilidades, hipoglucemia frecuente y enfermedad cardiovascular subyacente (60). .

Todos los pacientes que reciben insulina deben aprender a reconocer los síntomas de la hipoglucemia y la mejor forma de tratar los niveles bajos

de glucosa.

Aumento de peso

El aumento de peso es un efecto secundario común de la terapia con insulina. En parte, el aumento de peso puede ser el resultado de episodios

hipoglucémicos frecuentes en los que los pacientes consumen calorías adicionales para tratar el nivel bajo de glucosa y, a menudo, comen en exceso en

respuesta al hambre. Uno de los efectos anabólicos de la insulina es promover la absorción de ácidos grasos en el tejido adiposo. La cantidad de aumento

de peso en el DCCT (pacientes tipo 1) y UKPDS (pacientes tipo 2) asociado con la terapia con insulina fue de 4,6 kg y

4,0 kg respectivamente (47, 48). Se encuentra menos aumento de peso con la insulina levemir que con la insulina NPH o glargina (61, 62).
Se desconoce la etiología del menor aumento de peso con detemir en comparación con NPH o glargina. La insulina basal agregada a los
agentes antihiperglucémicos orales conduce a un menor aumento de peso que la insulina aspart bifásica o la insulina aspart prandial (45).
La insulina Lispro mix 75/25 conduce a un mayor aumento de peso que la insulina glargina cuando se agrega a agentes
antihiperglucémicos orales (63).

Reacciones locales

Las verdaderas reacciones alérgicas y reacciones cutáneas son raras con la insulina humana y los análogos de insulina. Las reacciones de
hipersensibilidad rara vez se pueden desarrollar en respuesta a la insulina o uno de sus aditivos (protamina, por ejemplo) y pueden dar
lugar a eritema local, prurito, ronchas o reacciones más sistémicas, incluida la anafilaxia. Los enfoques exitosos para las alergias a la
insulina incluyen infusiones continuas de insulina subcutánea y el uso de insulina lispro, que parece ser menos alergénica (32, 64).

La lipoatrofia era común con el uso de insulinas animales y menos puras, pero ya no se encuentra. Para evitar los efectos
lipohipertróficos de la insulina, se debe indicar a los pacientes que roten los lugares de inyección de insulina, preferiblemente
dentro de un área y no reutilizarlos durante una semana.

Propiedades mitógenas

Varios estudios observacionales retrospectivos han mostrado correlaciones entre la dosis de insulina y el riesgo de cáncer para la mayoría
de los tipos de insulina (insulina humana, aspart, lispro o glargina) (65-67). Estos estudios observacionales evaluaron grandes bases de
datos de pacientes y tienen limitaciones inherentes significativas, como la posibilidad de diferentes características previas al tratamiento de
los grupos, el sesgo de selección, el pequeño número de casos de cáncer encontrados y la corta duración del seguimiento. Los metanálisis
de estudios que comparan insulina exógena con terapias antihiperglucémicas no insulínicas han mostrado asociaciones de la insulina con
varios cánceres (13, 14). Sin embargo, también existen limitaciones inherentes a dichos análisis. En un ensayo abierto, aleatorizado, de 5
años que comparó la progresión de la retinopatía de los usuarios de NPH e insulina glargina, no se encontró un mayor riesgo de cáncer en
el 1, 017 muestra de pacientes (68). En un análisis de 31 ensayos controlados aleatorios de la base de datos de seguridad de SanofiAventis
(estudios de fase 2, 3 y 4), la insulina glargina no se asoció con un mayor riesgo de cáncer
(69). El ensayo ORIGIN aleatorizado de 7 años evaluó los efectos cardiovasculares de la insulina glargina frente a la atención estándar en
más de 12,500 personas con diabetes o prediabetes y no encontró un mayor riesgo de cáncer combinado total o de mortalidad por cáncer
entre las personas tratadas con glargina ( 70). Una revisión reciente de grandes estudios epidemiológicos no encontró evidencia de un
mayor riesgo de malignidad entre los pacientes tratados con glargina en comparación con otras terapias con insulina (14).

Enfermedad cardiovascular

Entre los pacientes controlados intensivamente en el VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial), ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular
Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) y ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), una
proporción mayor (41-90 %) requirió tratamiento con insulina que entre los grupos de control estándar (24-74%) (49-51). Se observaron
reducciones no significativas en los eventos cardiovasculares con el control intensivo de la diabetes en comparación con el control
estándar en ADVANCE, ACCORD y VADT, respectivamente. Se observó una mayor tasa de mortalidad en ACCORD después de 3,5 años
de terapia intensiva cuando los pacientes se dirigieron a una HbA1c de menos del 6,0%, el 73% de los cuales recibieron insulina. Sin
embargo, la mortalidad no se asoció temporalmente con una hipoglucemia grave. Los resultados de ACCORD respaldan un manejo
menos agresivo de la diabetes entre los pacientes con alto riesgo de sufrir un evento cardiovascular. El ensayo ORIGIN aleatorizado de
7 años evaluó los efectos cardiovasculares de la insulina glargina frente a la atención estándar en más de 12.500 personas con diabetes
o prediabetes y no encontró un mayor riesgo de eventos cardiovasculares o de mortalidad cardiovascular entre las personas tratadas
con glargina (70).

TIPOS DE REGÍMENES: Principios generales

Diabetes tipo 1

La destrucción de las células beta autoinmunes da como resultado una disminución progresiva de la producción de insulina en pacientes con diabetes tipo 1 que

eventualmente requieren insulina para sobrevivir. Los pacientes con diabetes tipo 1 generalmente requieren una dosis de reemplazo de 0.5-

1.0 unidades por kg de peso corporal por día de insulina (71). La terapia con insulina a menudo se inicia a 0,5-0,75 unidades / kg / día (7). Durante

las primeras etapas de la diabetes tipo 1, los pacientes suelen necesitar menos insulina porque las células beta restantes todavía producen algo de

insulina; durante su “período de luna de miel”, las necesidades de insulina pueden oscilar entre 0,1 y 0,6 unidades por kg por día (71,72). La terapia

intensiva de insulina (definida como 3 o más inyecciones de insulina diarias o terapia con bomba de insulina) está indicada para pacientes con

diabetes tipo 1 para proporcionar un mejor control glucémico con menos variabilidad de glucosa que 1 o 2 inyecciones diarias, y reducir el

desarrollo y la progresión de microvasculares y complicaciones macrovasculares (47,

73, 74).

Diabetes tipo 2

La pérdida de células beta lentamente progresiva en pacientes con diabetes tipo 2 significa que muchos pacientes con diabetes tipo 2 eventualmente

requerirán terapia con insulina para lograr un control glucémico adecuado. Se debe considerar el inicio de la insulina basal cuando un paciente no ha

alcanzado los niveles de glucosa objetivo a pesar de 3 medicamentos hipoglucemiantes distintos de la insulina, o cuando los niveles de glucosa están muy

elevados (más de 300 mg / dl o HbA1C> 10-12%) (60). Cuando los pacientes se vuelven muy sintomáticos debido a la hiperglucemia (poliuria y polidipsia) o

tienen signos de catabolismo (pérdida de peso), entonces hay evidencia de una marcada deficiencia de insulina y se debe considerar el inicio de la terapia

con insulina tanto basal como en bolo (60). Dado que la diabetes tipo 2 está asociada con la resistencia a la insulina, las necesidades de insulina pueden

superar 1 unidad / kg / día. Al iniciar la terapia con insulina en pacientes con diabetes tipo 2, La insulina basal se usa a menudo en combinación con otros

medicamentos antihiperglucémicos distintos de la insulina que está tomando un paciente. Se agrega una insulina de acción intermedia o prolongada (p.

Ej., NPH, insulina glargina o insulina detemir) a la hora de acostarse y se ajusta la dosis para alcanzar una glucosa en ayunas objetivo, generalmente 80-130

mg / dl.

(75).

La insulina basal es eficaz para reducir la HbA1c cuando se agrega a los agentes hipoglucemiantes orales a partir de una dosis de 10 U al día.
o 0,2 U / kg. Cuando se utiliza en pacientes no controlados con agentes orales, la insulina basal reduce la HbA1c entre un 1,2% y un 1,5% (45, 62). En estos

estudios de tratamiento para diana, se indicó a los pacientes que ajustaran sus dosis de insulina basal cada 2 a 3 días en 1 a 4 unidades.

basado en algoritmos de objetivos de tratamiento para lograr niveles de glucosa plasmática en ayunas (FPG) en el rango de 70 a 126 mg / dl.

Los estudios que apuntan a una FPG <108 mg / dl logran un éxito modestamente mayor en el logro de una HbA1c <7% (63,2 vs.

52%) que los que tienen como objetivo una FPG de menos de 126 mg / dl, con tasas levemente más altas de hipoglucemia (45, 62).

Alternativamente, se puede agregar insulina 70/30 antes de la cena en pacientes que tienen hiperglucemia predominantemente incontrolada

después de la cena (76). La insulina basal, al suprimir la producción de glucosa hepática durante la noche, controlará la glucosa en sangre en

ayunas (FPG), mientras que los otros medicamentos antihiperglucémicos continúan controlando los niveles de glucosa posprandial durante el día

(77). Comúnmente se utiliza una dosis inicial de 10 unidades de insulina basal, aunque a partir de una dosis de 0,1-

0,2 unidades / kg alcanzarán más rápidamente el nivel objetivo de glucosa en ayunas (78). En pacientes cuyos niveles de glucosa en ayunas se

controlan bien con insulina basal, pero cuyos niveles de glucosa aumentan significativamente más tarde en el día con una HbA1C persistentemente

elevada, está indicada la insulina prandial. En este punto, el paciente está experimentando insuficiencia de células beta. Si el paciente está

tomando un secretagogo de insulina (p. Ej., Una sulfonilurea o meglitinida), debe suspenderse, ya que ahora la insulina se reemplazará de forma

exógena. Sin embargo, deben continuarse otros agentes que no tengan un efecto predominantemente estimulante de la insulina.

OBJETIVOS DE LA TERAPIA

Antes de iniciar a un paciente con insulina, o de ajustar su terapia de insulina actual, es importante establecer objetivos glucémicos
adaptados al paciente. La Asociación Estadounidense de Diabetes actualmente recomienda objetivos glucémicos individualizados. Aquellos
con una diabetes de mayor duración, una esperanza de vida más corta, presencia de comorbilidades importantes o complicaciones
vasculares establecidas y un mayor riesgo asociado con hipoglucemia deben tener objetivos glucémicos más altos, con una A1C de <8%
razonable para aquellos con menos que ganar con control más intensivo y con mayor riesgo de resultados adversos de la hipoglucemia:
para la mayoría de los pacientes que por lo demás son objetivos glucémicos saludables, se incluyen (60): glucosa plasmática preprandial
80-130 mg / dl; Glucosa plasmática posprandial <180 mg / dl; y A1C <7%.

En el DCCT, la retinopatía empeoró inicialmente durante el primer año en pacientes con diabetes tipo 1 que recibieron terapia intensiva
(47). Esto se asoció con una rápida disminución de los niveles de glucosa. Por tanto, en pacientes con retinopatía proliferativa o aquellos
con retinopatía diabética no proliferativa subyacente y una A1C alta (p. Ej.,> 10%), se justifica una disminución más lenta de la glucosa.
Otro ejemplo de individualización de los objetivos glucémicos es un paciente con inconsciencia hipoglucémica; Los objetivos glucémicos
deben ser menos agresivos, ya que los niveles de glucosa no deben acercarse demasiado a 80 mg / dl.
(74).

ESTRATEGIAS DE REEMPLAZO

Reemplazo fisiológico de insulina

Un páncreas en funcionamiento libera insulina continuamente, para suministrar una cantidad basal para suprimir la producción de glucosa hepática y

prevenir la cetogénesis entre las comidas y durante la noche, y también libera un bolo de insulina en forma prandial para promover la utilización de la

glucosa después de comer (79). Reemplazar la insulina de una manera que intente imitar la liberación de insulina fisiológica se denomina comúnmente

terapia de insulina basal / en bolo. El reemplazo fisiológico requiere múltiples inyecciones diarias (3 o más) o el uso de una bomba de insulina. Los

requerimientos de insulina basal son aproximadamente el 50% de la cantidad diaria total. La insulina prandial es del 10 al 20% del requerimiento diario

total de insulina en cada comida, dependiendo del tamaño de la comida (80). Proporcionar regímenes de insulina basalbolus permite a los pacientes tener

flexibilidad en sus horas de comida y lograr un mejor control glucémico.

Reemplazo de insulina no fisiológico

Cuando se administra insulina una o dos veces al día, los niveles de insulina no imitan los patrones fisiológicos de liberación de insulina. Para las

personas con diabetes tipo 2, en quienes el reemplazo de insulina en bolo no es tan crítico, una o dos veces al día una inyección de insulina basal
los regímenes suelen funcionar bien con un control glucémico razonable logrado. La dosis de insulina basal en pacientes de tipo 2 se ajusta para alcanzar

un nivel de glucosa en ayunas en el rango de 80-130 mg / dl. Los otros agentes antihiperglucémicos distintos de la insulina del paciente pueden controlar

mejor los niveles de glucosa durante el día.

EJEMPLOS DE REGIMENES

Régimen de insulina una vez al día (para pacientes con diabetes tipo 2 que reciben agentes orales)

La NPH (Figura 5a), la insulina glargina (Figura 5b) o la insulina detemir se administran con mayor frecuencia a la hora de acostarse (sin embargo, la

insulina glargina se puede administrar en cualquier momento del día); o para los pacientes que ingieren grandes cantidades de carbohidratos en la

cena, se puede administrar una mezcla de insulina, regular y NPH o una premezclada antes de la cena (Figura 5c).

Figura 5a.

Figura 5b.
 Figura 5c.

Régimen de insulina dos veces al día (regímenes mixtos divididos y premezclados)

Por lo general, dos tercios de la dosis de insulina se administran por la mañana antes del desayuno y un tercio antes de la cena. Se pueden
usar insulinas premezcladas o una mezcla de una insulina de acción corta (p. Ej., Insulina regular, insulina aspart / glulisina / lispro) y una
insulina de acción intermedia (p. Ej., NPH) (Figura 6a) (80).

Figura 6a.

2/3 de la dosis diaria total en el desayuno: administrada como 2/3 NPH y 1/3 Regular (o insulina aspart / glulisina / lispro)

1/3 de la dosis diaria total en la cena: dividida en cantidades iguales de NPH y Regular (o insulina aspart / glulisina / lispro)

Para los pacientes que experimentan hipoglucemia nocturna cuando se administra NPH en la cena con una insulina de acción corta, trasladar la

dosis de NPH a la hora de acostarse ayuda a reducir el riesgo de hipoglucemia nocturna (81). Por el contrario, la NPH en la cena puede provocar

hiperglucemia en ayunas debido a la disipación de la actividad de la insulina y al aumento temprano en la mañana de las hormonas

contrarreguladoras cortisol y hormona del crecimiento (el fenómeno del amanecer). Mover la dosis de NPH a la hora de acostarse puede ayudar a

resolver este problema (82) (Figura 6b). Una limitación obvia del uso de insulina premezclada es la reducción de la flexibilidad en la dosificación; si

se ajusta la dosis, se ajustarán ambos tipos de insulina en la mezcla.

Figura 6b.

Régimen de inyección de insulina diaria múltiple: insulina basal más prandial

Son posibles muchos tipos diferentes de regímenes con múltiples inyecciones diarias. Regular, insulina aspart, glulisina y lispro se utilizan
para proporcionar insulina prandial. NPH, insulina glargina e insulina detemir se utilizan para proporcionar insulina basal.

Regular, insulina aspart / glulisina / lispro antes de las comidas y NPH, insulina glargina o insulina detemir a la hora de acostarse (

Figura 7a, 7b).

Insulina aspart / glulisina / lispro antes de las comidas y NPH dos veces al día (desayuno y antes de acostarse) (Figura 8).

Figura 7a.

Figura 7b.
 Figura 8.

Terapia con bomba de insulina

La bomba de insulina o la terapia de infusión subcutánea continua de insulina (ISCI) es otra opción para la terapia intensiva de insulina que usa solo insulina de acción rápida. La terapia con bomba de insulina está

indicada en pacientes con diabetes tipo 1 y en aquellos con diabetes tipo 2 marcadamente deficiente en insulina (83). Los pacientes que inician la terapia con bomba de insulina deben haber sido capacitados en los

componentes del manejo intensivo de la diabetes o no obtendrán un beneficio significativo de la conversión a la terapia con bomba de insulina. Los componentes del manejo intensivo de la diabetes incluyen el

conocimiento del conteo de carbohidratos y los ajustes en su dosis de bolo de insulina según el contenido de carbohidratos de las comidas y refrigerios, el nivel de glucosa medido y la cantidad y duración del ejercicio.

Las bombas de insulina pueden administrar bolos de insulina en incrementos de 1/10 de unidad, ideal para pacientes sensibles a la insulina. La infusión de insulina basal se puede administrar en incrementos de

25/1000 unidades y se puede ajustar según las necesidades de cada paciente. Los requisitos de tasa basal suelen ser más altos en las primeras horas de la mañana para contrarrestar el aumento al amanecer de los

niveles de glucosa, y más bajos en la tarde cuando los pacientes están más activos y durante la noche cuando los pacientes están en reposo. Las tasas basales temporales se pueden programar para que aumenten

durante los momentos de inactividad o enfermedad cuando los requerimientos de insulina son más altos y disminuyan cuando se reducen los requerimientos de insulina y actividad física. y más baja por la tarde

cuando los pacientes están más activos y durante la noche cuando los pacientes están en reposo. Las tasas basales temporales se pueden programar para que aumenten durante los momentos de inactividad o

enfermedad cuando los requerimientos de insulina son más altos y disminuyan cuando se reducen los requerimientos de insulina y actividad física. y más baja por la tarde cuando los pacientes están más activos y

durante la noche cuando los pacientes están en reposo. Las tasas basales temporales se pueden programar para que aumenten durante los momentos de inactividad o enfermedad cuando los requerimientos de

insulina son más altos y disminuyan cuando se reducen los requerimientos de insulina y actividad física.

La función de calculadora de bolo de las bombas de insulina ayuda a los pacientes a determinar las dosis de bolo de insulina necesarias para el

contenido de carbohidratos de los alimentos y el nivel de glucosa medido. Después de que un paciente ingresa esta información en la bomba, la

bomba muestra una dosis de bolo recomendada según la proporción de insulina a carbohidratos y el factor de sensibilidad a la insulina del

paciente. Esta función es especialmente útil cuando un paciente necesita determinar la cantidad de insulina suplementaria necesaria para

corregir un nivel alto de glucosa posprandial. La bomba tiene en cuenta la insulina activa que queda del bolo antes de las comidas (insulina a

bordo) y recomienda una dosis de insulina suplementaria correctiva reducida, evitando así la acumulación de insulina y la hipoglucemia.

Los beneficios potenciales de las bombas de insulina incluyen menos aumento de peso, menos hipoglucemia y disminución de los niveles de

hemoglobina A1c en comparación con múltiples inyecciones diarias (84-87). Se ha demostrado que la adición de una monitorización continua de

la glucosa a los pacientes con bombas de insulina mejora aún más el control glucémico y reduce la frecuencia de hipoglucemia sintomática y

grave. Las bombas de insulina ahora están disponibles con una función de suspensión de umbral que interrumpirá la infusión de insulina basal

durante un período de 2 horas cuando el monitor detecta un nivel bajo de glucosa que no se trata. Esto evita una mayor disminución de los

niveles de glucosa.

Momento de las inyecciones de insulina prandial

El inicio de acción de la insulina regular es de aproximadamente 30 minutos; mientras que la insulina aspart / glulisina / lispro puede detectarse

sistémicamente dentro de los 15 minutos posteriores a la administración de un bolo subcutáneo. El tiempo del bolo de insulina antes de las

comidas puede reducirse cuando el nivel de glucosa medido es bajo y prolongarse cuando hay hiperglucemia antes de comer. Para combinar

mejor la acción de la insulina con el efecto glucémico de las comidas, la insulina regular se administra de manera óptima 30 minutos antes de la

comida y las insulinas de acción rápida 15-20 minutos antes de la comida. Las bombas de insulina y los regímenes de inyección de insulina

multidosis que utilizan insulina análoga basal combinada con insulinas de acción rápida proporcionan a los pacientes la mayor flexibilidad para

variar la hora de las comidas sin sacrificar un mayor riesgo de hipoglucemia, en comparación con los regímenes de insulina basados en NPH.

AJUSTES
Las dosis de insulina deben ajustarse para alcanzar los objetivos glucémicos. Por lo general, es apropiado un aumento o disminución del 10-20%

en una dosis de insulina, según el grado de hiperglucemia o hipoglucemia y la sensibilidad a la insulina del paciente. La hipoglucemia que es

frecuente o grave debe provocar una reducción inmediata de la dosis de insulina responsable. Los aumentos de las dosis de insulina deben

basarse en la aparición de niveles de glucosa elevados y constantes en un momento particular del día, en lugar de en elevaciones periódicas de

glucosa que probablemente estén mediadas por la dieta.

Ajuste de insulina de acción intermedia a prolongada

Cuando se ajusta una dosis de insulina de acción intermedia o prolongada, se recomienda esperar al menos 2-5 días antes de realizar
más cambios en la dosis para evaluar la respuesta (80).

Ajuste de la insulina nocturna una vez al día

La insulina basal se puede iniciar con 10 unidades o 0,1-0,2 unidades / kg de peso corporal antes de acostarse. La FPG se usa para ajustar la insulina

intermedia (NPH) a la insulina de acción prolongada (glargina o detemir) administrada por la noche. Se ha demostrado que los algoritmos proporcionados

a los pacientes para ajustar su dosis de insulina basal en función de los niveles de glucosa en ayunas mejoran el control glucémico.

(88). El algoritmo debe apuntar al rango de glucosa en ayunas de 80-130 mg / dl (60).

Valorar a glucosa en ayunas de <130 (2 unidades) y> 180 (4 unidades) mg / dl A

continuación se muestra un ejemplo de un programa de titulación forzada (Tabla 4):

Tabla 4 Algoritmo de titulación forzada

Glucosa en ayunas los últimos 3 días Aumento de la insulina basal (unidades)

80-30 0
130-159 2
160-189 4
190-220 6
Más de 220 8
Disminuya la dosis en 2-4 unidades para cualquier nivel de glucosa <80

Se utilizan ajustes de dosis más bajos para pacientes más sensibles a la insulina (generalmente pacientes de tipo 1) y dosis más altas para pacientes más

resistentes a la insulina (generalmente aquellos con diabetes de tipo 2). Los algoritmos comúnmente utilizados en pacientes con tipo 2 ajustan la dosis de insulina

en 2-4 unidades si los niveles de glucosa en ayunas están consistentemente por encima del rango superior objetivo (89).

Insulina suplementaria para la corrección de la hiperglucemia

La insulina regular o las insulinas de acción rápida aspart / glulisina y lispro se pueden usar para corregir los niveles altos de glucosa (R). En los

pacientes de tipo 2, 1-2 unidades de insulina reducirán la glucosa en sangre en 30-50 mg / dl. A continuación se muestra un régimen de corrección de

insulina de uso común que apunta a una glucosa de 100 mg / dl antes de las comidas y 150 mg / dl a la hora de acostarse (Tabla 5).

Cuadro 5 Algoritmo de titulación forzada de insulina basal:

Tiempo Desayuno almuerzo Cena Hora de acostarse

Sangre Unidades extra de Short o Unidades extra de Short o Unidades adicionales de Unidades adicionales de

Glucosa Insulina de acción rápida Insulina de acción rápida insulina de acción rápida o corta insulina de acción rápida o corta

80-150 00 0 0
151-200 2 2 2 0
201-250 4 4 4 2
251-300 6 6 6 4
301-350 8 8 8 6
351-400 10 10 10 8
Sobre 12 12 12 10
400

La regla de 1800 se puede usar para aproximar la cantidad que 1 unidad de insulina suplementaria reducirá la glucosa, también
llamado factor de sensibilidad a la insulina (ISF), usando la dosis diaria total (TDD) de insulina:

Cálculo del factor de sensibilidad a la insulina (ISF):

ISF = 1800 / TDD

Una persona que usa 60 unidades de insulina cada día tendría un ISF calculado de 1:30 y usaría 1 unidad de insulina suplementaria por
cada 30 mg / dl de glucosa por encima del objetivo de glucosa (generalmente 100 mg / dl antes de las comidas) como una dosis
suplementaria inicial (91).

Por ejemplo, si la glucosa antes de las comidas de esta persona fuera de 280 mg / dl, se agregarían 6 unidades de insulina suplementaria a su dosis habitual de

insulina antes de las comidas.

Conteo de carbohidratos

En pacientes con una dosis fija de insulina prandial, la variabilidad de la glucosa después de las comidas puede controlarse haciendo que los

pacientes mantengan el contenido de carbohidratos de la comida similar a la hora de las comidas de un día a otro. Un tipo más sofisticado de

régimen de insulina prandial es aquel en el que un paciente dosifica su insulina prandial según la cantidad de carbohidratos ingeridos en la comida.

Al aprender a contar los carbohidratos y administrar la insulina en consecuencia, los pacientes obtienen flexibilidad en el contenido de

carbohidratos de sus comidas. La regla de 500 se puede usar para aproximar la cantidad de carbohidratos cubiertos por 1 unidad de insulina

prandial, denominada relación insulina a carbohidratos (ICR), usando la dosis diaria total (TDD) de insulina:

Cálculo de la proporción de insulina a carbohidratos (ICR):

ICR = 500 / TDD

Por ejemplo, para un paciente que usa 60 unidades de insulina por día, la ICR sería 500/60 o aproximadamente 1: 8, o 1 unidad por cada 8
gramos de carbohidratos en la comida o refrigerio.

Esta proporción se ajusta en función de los niveles de glucosa después de las comidas y puede ser diferente para cada comida. El ICR se ajusta a
alcanzar niveles de glucosa después de las comidas en el rango objetivo (generalmente 100-180 mg / dl). El ICR también se puede utilizar para bocadillos (92). El

conteo de carbohidratos puede ser un desafío para algunos pacientes. Estos pacientes pueden sentirse más cómodos aprendiendo intercambios de

carbohidratos de alimentos que contienen 15 gramos de carbohidratos (es decir, 1 rebanada de pan). La dosis de insulina prandial se basa entonces en el

número estimado de intercambios de carbohidratos en una comida. La educación en la terapia de nutrición médica es fundamental para los pacientes que

reciben insulina.

Una clase de educación integral en diabetes que enseñe habilidades de autocontrol, como cómo dosificar la insulina prandial comparándola
con la cantidad de carbohidratos ingeridos, es un recurso excelente para facilitar a los pacientes la adopción de un régimen de terapia
intensiva con insulina (93).

Ajustes para el ejercicio

El ejercicio mejora la sensibilidad a la insulina. Por lo tanto, cuando un paciente hace ejercicio, a menudo es necesario disminuir la dosis de insulina (y / o

aumentar la ingesta calórica) para prevenir la hipoglucemia. Para el ejercicio matutino, la dosis de insulina antes del desayuno debe reducirse (en

aproximadamente un 25%) según la duración y la intensidad del ejercicio). Para el ejercicio al final de la mañana / temprano en la tarde y por la noche, la

dosis de insulina antes del almuerzo y antes de la cena debe reducirse respectivamente (79). El efecto del ejercicio sobre la sensibilidad a la insulina puede

durar muchas horas; por lo que puede ser necesario ajustar más de 1 dosis de insulina. Después de un ejercicio más prolongado, es posible que sea

necesario reducir la dosis de insulina de acción prolongada antes de acostarse si se produce una caída pronunciada de los niveles de glucosa durante la

noche.

AUTO MONITOREO DE LA GLUCOSA EN SANGRE

El autocontrol de la glucosa en sangre (AMG) permite a los pacientes y a los médicos reconocer las tendencias de la glucosa para guiar los ajustes de la

dosis de insulina. En aquellos que usan inulina de acción corta o rápida, la SMBG también proporciona al paciente la información necesaria para

administrar una dosis de insulina suplementaria precisa para devolver un nivel alto de glucosa al rango de glucosa objetivo. Los estudios en pacientes

con diabetes tipo 1 han demostrado una reducción progresiva en los niveles de hemoglobina A1C con un control de glucosa más frecuente (94). La ADA

actualmente recomienda que las personas con diabetes tipo 1 AMG al menos 3 veces al día y aquellas con diabetes tipo 2 al menos al día. (60). La

mayoría de los medidores de glucosa ahora están referenciados al plasma, lo que se correlaciona mejor con los objetivos glucémicos de la ADA. Las

concentraciones de glucosa en plasma son aproximadamente un 10-15% más altas que las concentraciones de glucosa en sangre total (95).

DIRECTRICES PARA DÍAS DE ENFERMEDAD

Un error común entre los pacientes es que si están lo suficientemente enfermos como para no comer ni vomitar, deberían dejar de tomar sus

medicamentos antihiperglucémicos, incluida la insulina. Se debe indicar a los pacientes que están enfermos que continúen su terapia con insulina

basal, mantengan la ingesta de líquidos, ingieran comidas más pequeñas según la tolerancia y controlen sus niveles de glucosa cada 1 a 4 horas

(también para las personas con diabetes tipo 1 cuando los niveles de glucosa superan los 200 mg / dl). Se pueden administrar dosis suplementarias

de insulina para corregir la hiperglucemia hasta cada 4 horas según sea necesario para la hiperglucemia persistente, o más a menudo cuando se

tiene en cuenta la insulina a bordo. Para los pacientes que utilizan la función de calculadora de bolo de su bomba de insulina, la dosis de bolo

recomendada para corregir un nivel elevado de glucosa tiene en cuenta automáticamente la insulina aún activa (insulina a bordo) de bolos de

insulina anteriores. Si la glucosa es> 240 mg / dl con cetonuria moderada a grande, los pacientes deben comunicarse con su proveedor de

inmediato o dirigirse a una sala de emergencias para el tratamiento de la cetoacidosis usando líquidos intravenosos e insulina (80).

AGRADECIMIENTOS: Este capítulo este capítulo se modificó ampliamente en base a un capítulo anterior escrito
por Lisa Kroon, PharmD, CDE, Ira D. Goldfine, MD y Sinan Tanyolac, MD

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ID de estantería: NBK278938 PMID: 25905175