SISTEMA

ENDÓCRINO
DIABETES MELLITUS Y SU TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
 SISTEMA
ENDÓCRINO

SISTEMAS DE
INTEGRACIÓN VITALES
CRECIMIENT0
LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL
EL METABOLISMO
LA ADAPTACIÓN AL AMBIENTE CAMBIANTE
 RELACIÓN HORMONA LIBRE Y HORMONA UNIDA

CÉLULA HORMONA HORMONA UNIDA

AL TRANSPORTADOR
ENDÓCRINA LIBRE
TIROXINA 99% UNIÓN, SEMIVIDA 6 DÍAS
ALDOSTERONA 15%; SEMIVIDA 25 MIN
ASPIRINA COMPITE CON TIROXINA POR
EL SITIO DE UNIÓN A PROTEÍNAS.

RECEPTOR HORMONAL CATABOLISMO DE HORMONAS:

CATECOL-O-METIL TRANSFERASA
MONOAMINOOXIDASA
FIJACIÓN A RECEPTORES
ENZIMAS QUE ESCINDEN PÉPTIDOS
DENTRO O FUERA DE LA CÉLULA
CONJUGADAS EN EL HÍGADO Y
EXCRETADAS EN LA BILIS Ó LA ORINA

EFECTOS BIOLÓGICOS
Las hormonas a través de inducir respuestas celulares y/o sistémicas participan en la
homeostasis

ESTÍMULO RESPUESTAS
SISTEMAS DE CELULARES
REGULACIÓN POR:
SISTÉMICAS
HORMONAS

LAS HORMONAS SON:

MENSAJEROS QUÍMICOS
MOLÉCULAS ORGÁNICAS: (PÉPTIDOS,
ESTEROIDES, AMINAS Y DERIVADOS DE
ÁCIDOS GRASOS)
MULTIFUNCIONALES
CIRCULAN
MODULAN INSULINA
FUNCIONES QUE IMPACTA EL SISTEMA ENDÓCRINO:

CRECIMIENTO Y DESARROLLO
EL METABOLISMO ENERGÉTICO
LA DISTRIBUCIÓN DE LOS TEJIDOS MUSCULAR Y
ADIPOSO
EL DESARROLLO SEXUAL
EL EQUILIBRIO ELECTROLÍTICO
LAS RESPUESTAS INFLAMATORIA E INMUNES
ALTERACIONES DEL METABOLISMO ENERGÉTICO.

DIABETES, RESISTENCIA A
LA INSULINA Y OBESIDAD
OBJETIVOS.
EL ALUMNO DEBERÁ:
1. ENTENDER EL MECANISMO DE LA REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN
DE INSULINA.
2. INTEGRAR LA REGULACIÓN DE LOS NIVELES SANGUÍNEOS DE
GLUCOSA: RELACIÓN GLUCAGON/INSULINA.
3. CONOCER LOS EFECTOS ENDÓCRINOS DE INSULINA
4. RECONOCER LAS PRINCIPALES VÍAS DE TRANSDUCCIÓN DE
SEÑALES DE INSULINA.
5. DEFINIR RESISTENCIA A LA INSULINA
6. RECONOCER LOS MECANISMOS CELULARES Y MOLECULARES
FISIOPATOLÓGICOS DE LA DIABETES TIPO II Y FUNDAMENTAR LOS
SIGNOS Y SÍNTOMAS DE LA DIABETES MELLITUS
7. RECONOCER LA RELACIÓN DE OBESIDAD Y DIABETES
8. CONOCER EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DIABETES
CASO CLÍNICO DIABETES.
Se diagnosticó celulitis en la extremidad superior derecha en un varón de 58 años de edad, sin hogar, que
padece DM2 de larga evolución tratada con insulina. El paciente ha tomado un antibiótico por vía oral prescrito
una semana antes, pero no ha notado gran mejora. En los últimos 2 dias se quejó de fiebres y escalofríos
intermitentes, nauseas con poca ingestión y eritema con diseminación proximal sobre la pierna derecha. En la
tarde de la admisión, un amigo nota que el sujeto está notoriamente desorientado y llama al teléfono de
emergencias. En la sala de urgencias, el paciente solo está orientado en cuanto a su nombre. El sujeto presenta
taquipnea y está respirando profundamente a una frecuencia de 24/min. Está febril, con 38.8 grados Celsius. Es
normotenso, pero la frecuencia cardíaca (FC) está alta a 112 latidos por minuto.
En el examen, este paciente es un varón delirante, desaliñado, con aliento con olor a fruta. La extremidad
inferior derecha está notoriamente eritematosa y presenta hipersensibilidad extrema a la palpación. Las
químicas séricas revelan una concentración de glucosa de 588 mg/dl, y de potasio de 3.7 mg/dl ó 3.7 meq/L,
de sodio de 132 meq/l. El análisis de orina con tira sumergible es positivo para cetonas.
1. Describa los factores precipitantes de cetoacidosis en este paciente diabético.
2. ¿Cuál es la causa de su estado mental alterado?
3. Describa el modelo respiratorio del paciente. ¿Cuál es el mecanismo patogénico?
4. ¿Cuáles son temas importantes por considerar al reemplazar electrolitos en este paciente?

Osmolalidad (mosm/L) = 2[Na+ (meq/L) + K+ (meq/L)] + Glucosa (mg/dL)

18
PÁNCREAS:
PÁNCREAS EXÓCRINO:
JUGO PANCRÉATICO (cel.
acinos Acinares)

PÁNCREAS ENDÓCRINO:
INSULINA (cel. β)
GLUCAGON (cel. α)
SOMATOSTATINA (cel. δ)
POLIPÉPTIDO PANCRÉATICO
(Cel. PP)
LOS ISLOTES ESTÁN MUCHO MÁS VASCULARIZADOS QUE
LOS TEJIDOS PANCREÁTICOS EXOCRINOS.
AL MENOS UNA ARTERIOLA RIEGA CADA ISLOTE.
LA SANGRE DE LOS ISLOTES DRENA HACIA LA VENA
PORTA HEPÁTICA… (implicación?)
LOS ISLOTES ESTÁN MUY INERVADOS TANTO POR FIBRAS
SIMPÁTICAS COMO PARASIMPÁTICAS…(implicación?)
EL PÁNCREAS ENDÓCRINO TIENE UNA GRAN CAPACIDAD
DE RESERVA, ANTES DE QUE OCURRA UNA DISFUNCIÓN
¡¡¡DEBE PERDERSE EL 70% DE LAS CÉLULAS β SECRETORAS
DE INSULINA!!!!!.
 Vida media de la
PÉPTIDO C insulina en sangre: 3-5
min
Se cataboliza en el
hígado (50% primer
paso) y en riñones.
Péptido C y
proinsulina se
catabolizan en los
riñones
CADENA A La concentración de
insulina determinada
por RIA en ayunas, es
de 5 a 15 uU/ml y de
30 a 75 uU/ml en el
CADENA B
período postprandial
SECRECIÓN DE INSULINA.
 REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE INSULINA
MANOSA
Glucosa AMINOACIDOS
DROGAS (SULFONILUREAS)
Glut- 2
Célula β

Glucosa
GLUCOCINASA

Glucosa-6 fosfato ATP

I
I
I
Ca++
K+
X
Canales de K+
Sensibles a ATP

I Despolarización
I
I Canales de Ca++
I Dependientes de voltaje
La secreción de insulina se I
acompaña de una concentración
equimolar de péptido C Ca++
RELACIÓN INSULINA/GLUCAGON
VÍA DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES DE INSULINA.
1. MAP CINASAS
2. PI3K-Akt
Table 18–3. Endocrine Effects of Insulin.
Effect on liver:
Reversal of catabolic features of insulin deficiency
 Inhibits glycogenolysis
 Inhibits conversion of fatty acids and amino acids to keto acids
 Inhibits conversion of amino acids to glucose
Anabolic action
 Promotes glucose storage as glycogen (induces glucokinase and glycogen synthase, inhibits phosphorylase)

 Increases triglyceride synthesis and very low density lipoprotein formation

Effect on muscle:
Increased protein synthesis
 Increases amino acid transport
 Increases ribosomal protein synthesis
Increased glycogen synthesis
 Increases glucose transport
 Induces glycogen synthetase and inhibits phosphorylase
Effect on adipose tissue:
Increased triglyceride storage
Lipoprotein lipase is induced and activated by insulin to hydrolyze triglycerides from lipoproteins

Glucose transport into cell provides glycerol phosphate to permit esterification of fatty acids supplied by lipoprotein transport

Intracellular lipase is inhibited by insulin

EFECTOS ENDÓCRINOS DE INSULINA

Efectos Metabólicos Insulina estimula Insulina inhibe

Metabolismo de Transporte de Glucosa en músculo y tejido adiposo Glycogen breakdown in muscle and
Carbohidratos La glicolisis en músculo y tejido adiposo liver
Síntesis de glucógeno en tejido adiposo, músculo e hígado Rate of glycogenolysis
gluconeogenesis in the liver

Metabolismo de lípidos La síntesis de ácidos grasos y triacilglicerol en los tejidos Lipolysis in adipose tissue, lowering
La captura de triglicéridos de la sangre dentro de el tejido adiposo y el the plasma fatty acid level
músculo Fatty acid oxidation in muscle and liver
La síntesis de colesterol en el hígado Ketogenesis
Metabolismo de El transporte de amiácidos al músculo Protein degradation in muscle
proteínas La síntesis de proteínas en el músculo, tejido adiposo, hígado, y otros Urea formation
tejidos
INSULINA: POTENTE HORMONA ANABÓLICA
La entrada de glucosa a la célula para su metabolismo requiere de la traslocación de
un transportador de glucosa (GLUT) en la membrana celular de algunas células como
en el músculo esquelético.
VÍAS QUE LLEVAN A LA TRANSLOCACIÓN DE GLUT-4 A LA MEMBRANA PLASMÁTICA

Olivares-Reyes y Arellano-Plancarte. REB 27(1): 9-18, 2008

INSULINA MOVILIZA LOS TRANSPORTADORES DE GLUCOSA
(GLUT-4)A LA MEMBRANA

FIG. 2. Insulin stimulation results in the translocation of GLUT4 from intracellular storage sites to the plasma membrane. Differentiated 3T3L1
adipocytes were transfected with a GLUT4-enhanced green fluorescent protein fusion construct and then incubated in the absence (A) or
presence (B) of insulin for 30 min. The cells were fixed and subjected to confocal fluorescent microscopy.

ANTES DEL ESTÍMULO: UBICACIÓN DE LOS GLUT-4 DESPUÉS DE

TRANSPORTADORES GLUT-4 EN SER ESTIMULADOS CON INSULINA
CITOPLASMA. Endocrine Reviews, April 2004, 25(2):177–204
LA OBESIDAD SE RELACIONA
ESTRECHAMENTE CON LA
RESISTENCIA A LA INSULINA Y
ESTA A SU VEZ CON LA DM
La obesidad periférica y central se asocian
a resistencia a la insulina.

Acantosis nigricans como marcador

cutáneo de resistencia a la insulina
CONCEPTO DE RESISTENCIA A LA INSULINA (RI)
• La RI se define como una La resistencia a la insulina subyace a un gran
disminución de la número de enfermedades.
respuesta celular a la
insulina.
• Se acompaña de un
incremento en la
secreción de insulina
(Hiperinsulinemia)
• Se observan alteraciones
en la vía de señalización
de la insulina,
principalmente en la vía
de IRS/PI3K/Akt. Biddinger and Kahn, 2006; Kashyap and Defronzo, 2007.
EL MÚSCULO ESQUELÉTICO CAPTURA APROX. EL 80% DE LA GLUCOSA PLASMÁTICA
 Si ocurren alteraciones en el metabolismo, como la resistencia a la insulina, decrece la captura de glucosa
por parte del músculo esquelético; además de alteraciones en otros órganos blancos de la acción de
insulina como el hígado y el tejido adiposo.

Archives of Physiology and Biochemistry, July 2008; 114(3): 183–194

TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL DE INSULINA: DE LA
HOMEOSTASIS A LA FISIOPATOLOGÍA
PROGRESIÓN DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA A DIABETES

CARACTERÍSTICAS

ESTADO 1  RESISTENCIA A LA INSULINA

 HIPERINSULINEMIA COMPENSADORA
 INCREMENTO DE LA MASA β PANCREÁTICA
(HIPERTROFIA)
ESTADO 2  RESISTENCIA A LA INSULINA
 FUNCIÓN PANCREÁTICA ESTABLE
 DEFICIENCIA EN LA SECRECIÓN DE INSULINA
 CAMBIOS FENOTÍPICOS EN LA CÉLULA β
 CAMBIOS EN LA EXPRESIÓN DE GENES Y
PROTEÍNAS DE LA CÉLULA β
 FPG: 89-116 mg/dL
ESTADO 3 RESISTENCIA A LA INSULINA
CÉLULA β NO COMPENSA
FGP: 130 mg/dL
LA RI COMO UN ESTADO PREDIABÉTICO.

PARÁMETROS OMS ADA

IMPAIRED FASTING ≥ 6.1 – 7.0 mM 100-125 mg/dL
GLUCOSE (GLUCOSA EN (110 -126 mg/dl) 5.7-6.4% HbAc1
AYUNO ALTERADA)
IMPAIRED GLUCOSE 1. FPG <110 mg/dL 1. FPG <110 mg/dL
TOLERANCE (TOLERANCIA 2. ≥140 mg/dl -199 mg/dl 2 2. ≥140 mg/dl -199 mg/dl 2
ALTERADA A LA GLUCOSA)
hrs después de la CTOG. hrs después de la CTOG.

Fuente: Endocrine. Nov 2012

IFG y IGT: 2 mecanismos fisiopatológicos distintos

5–10 % of individuals with prediabetes develop diabetes annually with up to 70 %

eventually developing diabetes.
DIABETES
MELLITUS
CASO CLÍNICO DIABETES.
Se diagnosticó celulitis en la extremidad superior derecha en un varón de 58 años de edad, sin
hogar, que padece DM2 de larga evolución tratada con insulina. El paciente ha tomado un
antibiótico por vía oral prescrito una semana antes, pero no ha notado gran mejora. En los
últimos 2 dias se quejó de fiebres y escalofríos intermitentes, nauseas con poca ingestión y
eritema con diseminación proximal sobre la pierna derecha. En la tarde de la admisión, un
amigo nota que el sujeto está notoriamente desorientado y llama al teléfono de emergencias.
En la sala de urgencias, el paciente solo está orientado en cuanto a su nombre. El sujeto
presenta taquipnea y está respirando profundamente a una frecuencia de 24/min. Está febril,
con 38.8 grados Celsius. Es normotenso, pero la frecuencia cardíaca (FC) está alta a 112 latidos
por minuto.
En el examen, este paciente es un varón delirante, desaliñado, con aliento con olor a fruta. La
extremidad inferior derecha está notoriamente eritematosa y presenta hipersensibilidad
extrema a la palpación. Las químicas séricas revelan una concentración de glucosa de 488 mg/dl,
y de potasio de 3.7 mg/dl ó 3.7 meq/L, de sodio de 132 meq/l. El análisis de orina con tira
sumergible es positivo para cetonas.
1. Describa los factores precipitantes de cetoacidosis en este paciente diabético.
2. ¿Cuál es la causa de su estado mental alterado?
3. Describa el modelo respiratorio del paciente. ¿Cuál es el mecanismo patogénico?
4. ¿Cuáles son temas importantes por considerar al reemplazar electrolitos en este paciente?

Osmolalidad (mosm/L) = 2[Na+ (meq/L) + K+ (meq/L)] + Glucosa (mg/dL)

18
DEFINICIÓN.
ENFERMEDAD METABÓLICA CARACTERIZADA POR HIPERGLICEMIA,
DEBIDO A:
1. DEFECTOS EN LA SECRECIÓN DE LA INSULINA

2. DEFECTOS EN LA ACCIÓN DE INSULINA

3. O AMBOS

•80% DE LOS DIABÉTICOS TIENEN O TUVIERON OBESIDAD

PROYECCIONES DE LA DISTRIBUCIÓN MUNDIAL DE LA DIABETES
EXISTEN VARIOS TIPOS DE DIABETES,
PERO CASI 8 DE CADA 10 DIABÉTICOS SON
TIPO 2
Table 18–5. Etiologic Classification of Diabetes Mellitus.1
I. Type 1 diabetes2 (B cell destruction, usually leading to absolute insulin deficiency)
A. Immune-mediated D. Endocrinopathies
B. Idiopathic 1. Acromegaly
II. Type 2 diabetes2 (may range from predominantly insulin resistance with relative insulin 2. Cushing's syndrome
deficiency to a predominantly secretory defect with insulin resistance) 3. Glucagonoma
III. Other specific types 4. Pheochromocytoma
A. Genetic defects of B cell function 5. Hyperthyroidism
1. Chromosome 12, HNF-1 (MODY 3) 6. Somatostatinoma
2. Chromosome 7, glucokinase (MODY 2) 7. Aldosteronoma
3. Chromosome 20, HNF-4 (MODY 1) 8. Others
4. Chromosome 13, IPF1 (MODY 4)
5. Chromosome 17, HNF-1 (MODY 5)
6. Chromosome 2, Neuro D1 (MODY 6)
7. Mitochrondrial DNA
8. Others
B. Genetic defects in insulin action
1. Type A insulin resistance
2. Leprechaunism
3. Rabson-Mendenhall syndrome
4. Lipoatrophic diabetes
5. Others
C. Diseases of the exocrine pancreas
1. Pancreatitis
2. Trauma, pancreatectomy
3. Neoplasia
4. Cystic fibrosis
5. Hemochromatosis
6. Fibrocalculous pancreatopathy
7. Others
 E. Drug- or chemical-induced
1. Vacor
2. Pentamidine
3. Nicotinic acid
4. Glucocorticoids
5. Thyroid hormone
6. Diazoxide
7. Beta-adrenergic agonists
8. Thiazides
9. Phenytoin
10. Alpha-interferon
11. Others
F. Infections
1. Congenital rubella
2. Cytomegalovirus
3. Others
G. Uncommon forms of immune-mediated diabetes
1. Stiff-man syndrome
2. Anti-insulin receptor antibodies
3. Others
H. Other genetic syndromes sometimes associated with diabetes
1. Down's syndrome
2. Klinefelter's syndrome
3. Turner's syndrome
4. Wolfram's syndrome
5. Friedreich's ataxia
6. Huntington's chorea
7. Laurence-Moon-Biedl syndrome
8. Myotonic dystrophy
9. Porphyria
10. Prader-Willi syndrome
11. Others
IV. Gestational diabetes mellitus (GDM)

1Modified from American Diabetes Association: Diabetes Care 1999;22(Suppl 1):1185.

2Patients with any form of diabetes may require insulin treatment at some stage of their disease. Such use of insulin does not, of itself, classify the
patient.
HNF = hepatic nuclear factor.
Factores de riesgo de la DM2;

Historia familiar de DM2

Edad, sobre todo en personas mayores de 45 años

Obesidad, sobre todo en personas con aumento en la

circunferencia abdominal.

 Antecedentes de diabetes gestacional o de haber tenido

productos que pesaron más de 4 kg al nacer.

Dislipidemia

Sedentarismo

Síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) manifestados por

irregularidades menstruales y/o exceso de vello, hirsutismo
CURSO CLÍNICO DE LA DM2
EN PROMEDIO, UN RETRASO DE 4 A 7 AÑOS EN DIAGNOSTICAR UNA DM2 SE TRADUCE
EN QUE EL 20% DE LOS PACIENTES PRESENTAN ALGUNA EVIDENCIA DE COMPLICACIÓN
MICROVASCULAR O NEUROPATÍA DIABÉTICA AL MOMENTO DEL DIAGNÓSTICO.
Evaluación clínica
CASO CLÍNICO DIABETES.
Se diagnosticó celulitis en la extremidad superior derecha en un varón de 58 años de edad, sin
hogar, que padece DM2 de larga evolución tratada con insulina. El paciente ha tomado un
antibiótico por vía oral prescrito una semana antes, pero no ha notado gran mejora. En los
últimos 2 días se quejó de fiebres y escalofríos intermitentes, nauseas con poca ingestión y
eritema con diseminación proximal sobre la pierna derecha. En la tarde de la admisión, un
amigo nota que el sujeto está notoriamente desorientado y llama al teléfono de emergencias.
En la sala de urgencias, el paciente solo está orientado en cuanto a su nombre. El sujeto
presenta taquipnea y está respirando profundamente a una frecuencia de 24/min. Está febril,
con 38.8 grados Celsius. Es normotenso, pero la frecuencia cardíaca (FC) está alta a 112 latidos
por minuto.
En el examen, este paciente es un varón delirante, desaliñado, con aliento con olor a fruta. La
extremidad inferior derecha está notoriamente eritematosa y presenta hipersensibilidad
extrema a la palpación. Las químicas séricas revelan una concentración de glucosa de 488 mg/dl,
y de potasio de 3.7 mg/dl ó 3.7 meq/L, de sodio de 132 meq/l. El análisis de orina con tira
sumergible es positivo para cetonas.
1. Describa los factores precipitantes de cetoacidosis en este paciente diabético.
2. ¿Cuál es la causa de su estado mental alterado?
3. Describa el modelo respiratorio del paciente. ¿Cuál es el mecanismo patogénico?
4. ¿Cuáles son temas importantes por considerar al reemplazar electrolitos en este paciente?

Osmolalidad (mosm/L) = 2[Na+ (meq/L) + K+ (meq/L)] + Glucosa (mg/dL)

18
 RELACIÓN ENTRE OBESIDAD, RESISTENCIA A LA INSULINA Y DIABETES MELLITUS
1. EFECTOS TÓXICOS DE LOS
ÁCIDOS GRASOS LIBRES
(LIPOTOXICIDAD).
RESISTENCIA
OBESIDAD 2. SECRECIÓN DESREGULADA DE
ADIPOCINAS (LEPTINA)
A LA INSULINA
CENTRAL 3. INFLAMACIÓN (SECRECIÓN DE
TNF-α BLOQUEA AL
RECEPTOR ACTIVADO POR
PROLIFERADOR DE
PEROXISOMA GAMMA [PPAR-
γ])

EVIDENCIA:
DM2
~ 85% DE LOS DM2 SON OBESOS
LA REDUCCIÓN DE PESO EN LOS DM2 AMINORA EL TRANSTORNO

LEPTINA: HORMONA ANTIDIABETOGÉNICA, CONTROLA LA SACIEDAD Y AUMENTA LA SENSIBILIDAD A INSULINA.

TNF-α : FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA
PPAR-γ: ES UN FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN ADIPOSO QUE REDUCE LA RESISTENCIA A LA INSULINA AL ALTERAR LA SECRECIÓN DE
ADIPOCINA Y DISMINUIR LA LIBERACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS LIBRES (FFA)
METABOLISMO: CATABOLISMO Y ANABOLISMO.

 La glucosa es la
principal fuente de
energía en los
seres humanos.
 EL CATABOLISMO ES CONVERGENTE
 EL ANABOLISMO ES DIVERGENTE
LA GLUCOSA EN SANGRE PROVIENE
DE 3 FUENTES:

1. DE LA DIETA
2. LA GLUCONEOGÉNESIS
3. Y LA GLUCOGENÓLISIS
 EN EL ESTADO DE AYUNO PREDOMINAN LAS ACCIONES DE GLUCAGON (GLICEMIA
NORMAL):
INSULINA/ GLUCAGON

ADIPOCITO

MODERADA
HÍGADO PRODUCCIÓN
DE CUERPOS
CETÓNICOS

AGL

NO HAY EXCESO DE:  β-OXIDACIÓN

GLUCOSA HEPÁTICA
 LIPÓLISIS EN EL
 CETOGÉNESIS MÚSCULO
 GLUCONEOGÉNESIS ESQUELÉTICO TEJIDOS NO DEPENDIENTES DE INSULINA
 TEJIDOS CON GLUT 1 Y GLUT 2
 GLUT 1 MAYOR AFINIDAD POR GLUCOSA

 GLICEMIA NORMAL  CEREBRO EXPRESA GLUT 1 1. ¿CUÁL ES LA FUENTE

 NO EXISTE CETOACIDOSIS PRINCIPAL DE GLUCOSA EN
EL AYUNO PROLONGADO?
2. ¿CUÁL ES LA FUENTE
PRINCIPAL DE COMBUSTIBLE
EN LA INANICIÓN?

RESPUESTAS:
1. LA GLUCONEOGÉNESIS
2. ESTIMULADO POR
↑GLUCAGÓN: CETONAS
(AL CEREBRO)
GLUCONEOGÉNESIS.
A PARTIR DE:
 AMINOÁCIDOS
 LACTATO
 PIRUVATO
 GLICEROL
 INTERMEDIARIOS DEL CICLO DE KREBS
PATOGENIA. (deficiencia leve de la acción de insulina con secreción residual de insulina)
DM2
RI
DISMIN. LEVE EN LA SECRECIÓN DE INSULINA

TEJIDO ADIPOSO HIGADO MÚSCULO ESQUELÉTICO

MÁS SENSIBLE A INSULINA INSULINA/ GLUCAGON

LIPÓLISIS AÚN SUPRIMIDA DEFICIENCIA EN PROCESAR

CARGAS DE GLUCOSA
 NORMOGLICEMIA EN
ALMACENAMIENTO
DE GRASA (LIPOGÉNESIS) AYUNO

HIPERGLICEMIA POSPRANDIAL
CTOG ALTERADA
PATOGENIA. (DEFICIENCIA GRAVE DE LA ACCIÓN DE INSULINA)
DM2
RI
DISMIN. EN LA SECRECIÓN DE INSULINA

TEJIDO ADIPOSO HÍGADO MÚSCULO ESQUELÉTICO

MÁS SENSIBLE A INSULINA

↑LIPÓLISIS INSULINA/ GLUCAGON DEFICIENCIA EN PROCESAR

SEMEJA A UN ESTADO DE SUPER CARGAS DE GLUCOSA
AYUNO, PREDOMINAN LOS
↑PRODUCCIÓN DE EFECTOS DE GLUCAGON

AGL
HIPERGLICEMIA EN AYUNO
↑DE VLDL
CETOACIDOSIS
DIABÉTICA (↑CUERPOS HIPERGLICEMIA POSPRANDIAL
CETÓNICOS)
CTOG ALTERADA
INCREMENTA:
 LA OSMOLALIDAD (POSIBLE COMA SI DISMINUCIÓN EN LA CAPTURA DE AA
>340 mOSm)
SED
DISMINUCIÓN EN LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
DEPURACIÓN RENAL DE GLUCOSA LOS AA SE DESVÍAN AL HÍGADO (GLUCONEOGÉNESIS)
(POLIURIA CON GLUCOSURIA)
PÉRDIDA DE ELECTROLITOS
 MOVILIZACIÓN DE LA GRASA
 EN GENERAL, EL TRANSPORTE DE LA GRASA
DE LA DIETA A LOS DEPÓSITOS NO ESTÁ
REGULADO.
 LA LIBERACIÓN DE GRASA DE LOS
DEPÓSITOS (TEJ. ADIPOSO) SE CONTROLA
HORMONALMENTE.
A) AGL
B) GLICEROL
 HORMONAS REGULADORAS DE LA
LIBERACIÓN: GLUCAGON, ADRENALINA O
BETA CORTICOTROPINA.
 SE REQUIERE DE LA ACTIVACIÓN DE LA
ENZIMA TRACILGLICEROL LIPASA
 LOS AGL SE UNEN A ALBÚMINA
 LA CAPTURA DE AGL POR LAS CÉLULAS ES
FUNDAMENTALMENTE POR GRADIENTE DE
CONCENTRACIÓN
¿Qué son los cuerpos cetónicos y cómo los produce el hígado?
Son sintetizados a partir de la Acetil-CoA

Acetona

Acetoacetato

-Hidroxibutirato

IMPORTANTE:
¡La Acetil-CoA utilizada en el hígado viene
de la beta-oxidación de los ácidos grasos!
Durante un ayuno de muchos días, la
persona recurre a sus reservas de grasa en
el tejido adiposo para sobrevivir.
Como los cuerpos cetónicos son moléculas pequeñitas, pueden pasar la
barrera hematoencefálica sin problemas.

Una vez en el cerebro, las células del cerebro las pueden usar como fuente de
energía. Para ello, simplemente se invierte el sentido de las reacciones.
En la neurona: En el hígado:

La Acetil-CoA entra al Ciclo de Krebs para producir energía, ATP

CETOACIDÓSIS DIABÉTICA.
 LA OXIDACIÓN DE LOS AGL SE CONTROLA
POR SU DISPONIBILIDAD.
 LOS AGL SE CONVIERTEN EN CUERPOS
CETÓNICOS EN EL HÍGADO:
ACETOACETATO, 3-β-HIDROXIBUTARATO Y
ACETONA

LA DISMINUCIÓN DEL PH < 7.2 :

 ESTIMULA LA RESPIRACIÓN RÁPIDA Y
PROFUNDA (RESPIRACIÓN DE KUSSMAUL)
 LA ACETONA SE DEPURA POR LA
RESPIRACIÓN (olor a frutas)
 LA DIURÉSIS OSMÓTICA DISMINUYE EL Na+
SÉRICO
 LAS RESERVAS DE K+ TAMBIEN SE REDUCE
POR LA DIURÉSIS, AUNQUE EL K+ SÉRICO ES
NORMAL O ALTO, SIN TRATAMIENTO PUEDE
HABER ARRITMIAS CARDÍACA.
 HAY DECREMENTO DE FOSFATO, SOLO SI HAY
UNA GRAVE DEFICIENCIA SE RECOMIENDA
REEMPLAZO DE FOSFATO.
 SUELE HABER VÓMITO Y NÁUSEA

TRATAMIENTO:
 INSULINA, REEMPLAZO DE AGUA Y
ELECTROLITOS
 TENER CUIDADO DE QUE LA INSULINA SEA
ACOMPAÑADA DE EL REEMPLAZO
HIDROELECTROLÍTICO
 En ausencia de insulina se estimula la lipólisis y aumentan los ácidos grasos
libres (AGLs).
 Los AGL de cadena larga se combinan con albúmina, y en la célula están fijos a
una proteína de unión a ácido graso, así que de hecho nunca son en realidad
“libres”.
 Los AGL de cadena corta son más hidrosolubles.
 El incremento de la oxidación aumentada de AGLs es una característica de la
inanición y de la Diabetes mellitus que conduce a la producción de cuerpos
cetónicos por le hígado.
 Los cuerpos cetónicos sirven como combustible para tejidos extrahepáticos.
 Los cuerpos cetónicos son ácidos , y cuando se producen en exceso durante
períodos prolongados como en la Diabetes mellitus, dan como resultado
Cetoacidosis.
COMPLICACIONES CRÓNICAS DE LA DM.
Enfermedad Microvascular
1. Nefropatía
2. Retinopatías
3. Neuropatía
 Neuropatía sensimotora simétrica distal
 Neuropatía autonómica
 Neuropatías focal y multifocal
 Vascular
 No vascular(compresión)
Enfermedad Macrovascular (más importante en la DM2)
1. Arteriopatía coronaria
2. Enfermedad cerebrovascular
3. Enfermedad vascular periférica
Complicaciones relacionadas
Úlceras de pié
Infecciones

¿Control estrecho de la glucemia en el Diabético ó tratamiento convencional?

“El control estrecho de la glicemia mejora las complicaciones microvasculares en el DM2 pero no las
macrovasculares”. Estudio ACCORD.

¿Qué controlamos? ¿obesidad?, ¿hiperglucemia?

 DAÑO A LA MICROVASCULATURA POR HIPERGLICEMIA
1. Qué células son sensibles a daño por hiperglicemia?
R= aquellas que no pueden regular en dirección descendente la entrada de glucosa
(glomérulo, endotelio y neuronas).
2. Qué tienen en común los tipos celulares antes mencionados?
R= expresan GLUT en la membrana de manera no-dependiente de insulina

Fig. efectos de la
hiperglicemia
intracelular.
VALORES NORMALES Y ANORMALES DE LA GLUCOSA plasmática

 Homeostasis normal de la glucosa: Glucosa plasmática en ayuno: <5.6 mmol/L

(100 mg/dL).
 Glucosa alterada en ayuno(IFG): 5.6-6.9 mmol/L (100-125 mg/dL)
 Tolerancia ORAL a la glucosa alterada(IGT): Niveles de glucosa entre 7.8 and 11.1
mmol/L (140-199 mg/dL) 120 min después de la ingestión de una solución de 75
g de glucosa.

Criterios para el diagnóstico de la Diabetes

 Síntomas de diabetes más glucosa en sangre aleatoria de 11,1 mM (200 mg /

dl) a o
 Glucosa plasmática en ayunas de 7,0 mM (126 mg / dL) b o
 Glucosa plasmática a las 2 horas: 11,1 mM (200 mg / dL) durante una
exposición a la prueba de tolerancia oral a la glucosa c
 HbA 1c :≥ 6,5%

a aleatorio se define como sin tener en cuenta el tiempo transcurrido desde la última comida.
b El ayuno se define como ausencia de ingesta calórica por lo menos durante 8 horas.
c La prueba debe realizarse con una carga oral de glucosa que contiene el equivalente a 75 g de glucosa anhidra disuelta en

agua, esta prueba no se recomienda para el uso clínico de rutina.

Nota: En ausencia de hiperglucemia inequívoca y descompensación metabólica aguda, estos criterios deben ser confirmados
por pruebas repetidas en un día diferente.
Adaptado de Diabetes Care, 2010 ; 33: S62-S69.
 PROMEDIO DE GLUCEMIAS EN AYUNAS
Media de glucemias Hemoglobina glucosilada
80 mg/dL - 120 mg/dL 5% - 6%
120 mg/dL - 150 mg/dL 6% - 7%
Valor medio: 5 - 6,05 %
150 mg/dL - 180 mg/dL 7% - 8% Valor medio en personas sin
diabetes: 5,05 ±05 %
180 mg/dL - 210 mg/dL 8% - 9% Límite alto de la normalidad:
6,05 %
210 mg/dL - 240 mg/dL 9% - 10%
240 mg/dL - 270 mg/dL 10% - 11%
270 mg/dL - 300 mg/dL 11% - 12%
300 mg/dL - 330 mg/dL 12% - 13%
etc. etc.

Estudios como el DCCT y el UKPDS, establecen que con una hemoglobina glucosilada
menor del 7%, reduce considerablemente el riesgo de padecer enfermedades micro y
macrovasculares.

Recientemente se hicieron estudios que localizaron que la hemoglobina glucosilada

disminuida a menos del 3-4% disminuye en un 100% el riesgo de tener enfermedades
cardiovasculares.
DCCT: (Diabetes Control and Complications Trial Research Group )
UKPDS: (United Kingdom Prospective Diabetes Study)
Curva de tolerancia oral a la glucosa
Tratamiento farmacológico

ADA: American Diabetes Association

METFORMINA:
Su Cmax ≈ 40 min, biodisponibilidad: 50-60%
Unión a proteínas escasa
Vida media en plasma ≈ 1.8 hrs
Casi no se metaboliza (vía hepática)
Su metabolito principal: hidroximetilbiguanidina
Se elimina (90%) por riñones
Sensibiliza y potencia los efectos de insulina
Retarda la absorción de glucosa a nivel intestinal
Su mecanismo de acción es aumentar la actividad
de AMPK (cinasa dependiente dde AMP)
No tiene efecto en la liberación de insulina

TIAZOLINEDIONAS:
Son ligandos del PPAR-ᵧ (peroxisome proliferator
activator receptor-gammas), receptores nucleares.
Regulan genes implicados en el metabolismo de
lípidos y carbohidratos.
Pioglitazona y Rosiglitazona son agonistas sintéticos
 Comparación de Metformin and Thiazolidinediones

PARÁMETRO METFORMINA THIAZOLIDINEDIONES

Blanco molecular AMPK PPAR
Acción farmacológica Suppression of HGP Aumento en la sensibilidad
a insulina
Reducción de HbA1ca 1.0-1.25 0.5-1.4

Reducción de AGL Minimal Moderate

Estimulación de Minimal Significant
adiponectina
Efectos en el peso corporal Minimal Increased
Edema periférico Minimal Moderate
Riesgo de fracturas None Increased
Acidosis láctica Rareb None
aMagnitude of absolute reduction dependent on starting A1C value
bIn
renal insufficiency
HGP = hepatic glucose production
SULFONILUREAS:
Se unen a proteínas en 90-99%
Se metabolizan en el hígado
Se eliminan por orina
Efectivas ½ hora antes de la comida
Atraviesan la placenta
Estimulan la célula β para inducir la secreción de
insulina y aumentan la expresión de receptores para
insulina en los tejidos blanco

SULFONILUREAS Dosis/día Absorción Vida media

Genérico (comercial) (Rango mg) (%) (Horas)

Tolbutamida
500-3 000 85-100 7
(Diabeton)
Clorpropamida
250-750 100 32-50
(Diabenese)

Glibenclamida
1,25-20 100 1,3-12
(Micronase, Diabeta)

Glipizida (Glucotrol) 2,5-20 100 2-9

Glicazida (Diamicron) 80-320 80 8-17

Glimepiride (Amaryl) 1-8 100 1,3-3,4

HISTORIA.

 1869 Paul Langerhans (Alemán) estudiante de Medicina notó que el páncreas

tenía 2 grupos de células: acinares e islotes.
 Minkowsky y Von Mering demostraron el perros pancreatectomizados la función
de los islotes, producían diabetes como en los humanos.
 1900 Gurg Zuelzer (Alemán) intentó tratar a un diabético con extractos de
páncreas
 1911 E.L. Scott de la Universidad de chicago hizo la extracción alcóholica de
páncreas y los probó en perros diabéticos con buenos resultados.
 1916-1920 Nicolas Paulesco inyectó extractos pancreáticos que redujeron la
glicemia y las cetonas en perros diabéticos.
 Frederick Banting y Charles Best (canadienses) mejoraron la extracción
pancreática y obtuvo mejores resultados en el control de la diabetes en perros. El
tratamiento lo trasladó a humanos y Leonard Thompson de 14 años de edad fue el
primer paciente que recibió los extractos activos; leonard era DM1.
 1923 Banting y Macleod recibieron el premio Nobel de Medicina y Fisiología.
 El premio se repartió con Charles Best y Collip que colaboró en la extracción.
EN CONDICIONES FISIOLÓGICAS LA INSULINA SE SECRETA EN
DOS PATRONES:
I. SECRECIÓN BASAL CONTINUA
La secreción basal controla la producción hepática de glucosa para mantenerla en equilibrio con
el consumo de glucosa del sistema nervioso y otros tejidos. Unos 40 μg (1 unidad [U]) de
insulina por hora hacia la vena porta. Para alcanzar una concentración portal de 2-4 ng/mL
(50-100 μU/mL), y el la circulación periférica de 0.5 ng/mL (12 μU/mL) alrededor de 0.1 nM.
II. DESPUÉS DE LAS COMIDA (POSPRANDIAL O POSTABSORCIÓN DE ALIMENTOS)
La secreción posprandial de insulina estimula el consumo y almacenamiento de glucosa, e inhibe
la producción hepática de glucosa. Es alrededor de 0.4 nM en la circulación periférica.

 t1/2 insulina= 5-
6 min en sujetos
normales y en
pacientes con
diabetes sin
complicaciones.
 Se degrada en
hígado, riñones y
músculo.
 50% de la insulina
portal no llega a la
circulación
periférica.
ADMINISTRACIÓN DE INSULINA:
 INTRAVENOSA
 INTRAMUSCULAR
 SUBCUTÁNEA

DESVENTAJAS DE LA ADMINISTRACIÓN SUBCUTÁNEA: (DIFIERE DE SU SECRECIÓN FISIOLÓGICA).

1. LA CINÉTICA NO REPRODUCE EL AUMENTO Y LA DECLINACIÓN RÁPIDA EN RESPUESTA A LA
INGESTIÓN DE ALIMENTOS QUE SE VÉ EN CONDICIONES FISIOLÓGICAS .
2. POR VÍA SUBCUTÁNEA LA INSULINA DIFUNDE A LA CIRCULACIÓN PERIFÉRICA Y EVITA EL EFECTO
DIRECTO DE LA INSULINA SECRETORIA SOBRE LOS PROCESOS METABÓLICOS HEPÁTICOS.
DEFINICIÓN DE UNIDADES.

 Las dosis de insulina se expresan en unidades (U).

 1 U de insulina= cantidad que se requiere para disminuir la glucemia en un conejo
en ayuno a 45 mg/dL.
 Es estándar internacional es una mezcla de insulina bovina y porcina de 24 U/mg.
 Las preparaciones homogéneas de insulina humana contienen 25 a 30 U/mg.
 Casi todas las presentaciones comerciales son soluciones ó suspensiones a
concentración de 100 U/ml lo que equivale a alrededor de 3.6 mg/mL de insulina
(0.6 mM).
 Para individuos resistentes a esta hormona hay presentaciones de 500 U/mL.

¿Cuántos microgramos tiene 1.0 U de insulina?

Uso de Insulinas: características principales.
1. Tiempo de acción:
a. Insulinas de acción rápida (inicio: 15-60 min; efecto máximo: 2-3 h; duración: 4-6 h)
b. Insulinas de acción intermedia (inicio: 2-4 h; efecto máximo: 4-10 h; duración: 14-18 h)
c. Insulinas de acción lenta (inicio: 3-4 h; efecto máximo: 4-12 h; duración: 16-20 h)
2. Grado de pureza: depende de la cantidad de proteínas no pancreáticas. Insulinas purificadas: <10 partículas
por molécula
3. Especie de origen: humana (DNA recombinante) ó porcina (difiere de la humana e 1 aa)

30-45 antes comida

Se absorbe con mayor rapidez (> 3 veces que la insulina humana)

Table 43–5 Properties of Insulin Preparations

TIME OF ACTION
PREPARATION ONSET, h PEAK, h EFFECTIVE DURATION, h
Short-acting
Aspart <0.25 0.5-1.5 3-4
Glulisine <0.25 0.5-1.5 3-4
Lispro <0.25 0.5-1.5 3-4
Regular 0.5-1.0 2-3 4-6
Long-acting
Detemir 1-4 —a 20-24

Glargine 1-4 —a 20-24

NPH 1-4 6-10 10-16

Insulin combinations
75/25-75% protamine <0.25 1.5 h Up to 10-16
lispro, 25% lispro
70/30-70% protamine <0.25 1.5 h Up to 10-16
aspart, 30% aspart
50/50-50% protamine <0.25 1.5 h Up to 10-16
lispro, 50% lispro
70/30-70% NPH, 30% 0.5-1 Dualb 10-16
regular

aGlargineand detemir have minimal peak activity.

bDual:two peaks - one at 2-3 h; the second one several hours later.
Copyright 2004 American Diabetes Association. Adapted with permission from Skyler JS. Insulin treatment. In
HE Lebovitz, ed., Therapy for Diabetes Mellitus. American Diabetes Association, Alexandria, VA, 2004.
Fuente internet
En pacientes con DM1, la dosis de insulina debe cubrir la secreción basal y las
necesidades de insulina posprandial; esto se puede lograr con dosis bajas de
insulina NPH al acostarse o antes del desayuno. Las necesidades posprandiales
se atienden con insulina de acción rápida 30 minutos antes de cada comida.
Cuando se aplican 2 o más dosis de insulina, debe repartirse en tercios (2/3
antes del desayuno; 1/3 antes de la cena).

 La insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) es un preparado que pertenece al grupo de las insulinas de acción intermedia, la
cual comienza su efecto metabólico entre 2 y 4 h, alcanza su pico máximo de acción entre 8-14 h y tiene una duración máxima de
20-24 h. Por su pico máximo se considera ideal para utilizarla en 2 dosis diarias (mañana y noche).
Dosis de insulina en pacientes con DM2.
En pacientes con DM2, la dosis de insulina se basa en las cifras de glucemia en
ayunas (ver cuadro) y se considera que los pacientes que requieren dosis
menores de 0.3 U/kg/día, pueden ser controlados con sulfonilureas, secretagogos
no sulfonilureas (incretinas), biguanidas o inhibidores de alfa-glucosidasas.

En pacientes con glucemia preprandial de 140-200 mg/dl se recomienda iniciar la aplicación de insulina al acostarse, para controlar la
hiperglucemia en ayunas.
En los pacientes con glucemia preprandial persistente mayor a 200 mg/dl es necesario cubrir las necesidades de insulina durante las 24
horas del día. En este caso, se ha demostrado la eficacia del uso de dos dosis de insulina N o de mezclas de insulina 30/70 (30% de
insulina de acción rápida, 70% de insulina N).

Boletín de Práctica médica Efectiva; SS. Agosto 2006.