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    Informe Bioisósteros

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    Odalis Fonseca
    Este documento presenta los resultados de un estudio de docking molecular realizado por dos estudiantes para explorar las interacciones entre una molécula aleatoria y la proteína insulina. Los estudiantes generaron bioisósteros de la molécula original y evaluaron su cumplimiento de la regla de Lipinski. Luego, utilizaron SwissDock para predecir las energías de unión entre los bioisósteros y la insulina, identificando los que tenían las interacciones más favorables.

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    Este documento presenta los resultados de un estudio de docking molecular realizado por dos estudiantes para explorar las interacciones entre una molécula aleatoria y la proteína insulina. Los estudiantes generaron bioisósteros de la molécula original y evaluaron su cumplimiento de la regla de Lipinski. Luego, utilizaron SwissDock para predecir las energías de unión entre los bioisósteros y la insulina, identificando los que tenían las interacciones más favorables.

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    Este documento presenta los resultados de un estudio de docking molecular realizado por dos estudiantes para explorar las interacciones entre una molécula aleatoria y la proteína insulina. Los estudiantes generaron bioisósteros de la molécula original y evaluaron su cumplimiento de la regla de Lipinski. Luego, utilizaron SwissDock para predecir las energías de unión entre los bioisósteros y la insulina, identificando los que tenían las interacciones más favorables.

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    Informe Bioisósteros

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    Este documento presenta los resultados de un estudio de docking molecular realizado por dos estudiantes para explorar las interacciones entre una molécula aleatoria y la proteína insulina. Los estudiantes generaron bioisósteros de la molécula original y evaluaron su cumplimiento de la regla de Lipinski. Luego, utilizaron SwissDock para predecir las energías de unión entre los bioisósteros y la insulina, identificando los que tenían las interacciones más favorables.

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    de 7

    ESPOCH FC

    Facultad de Ciencias
    Quı́mica Cuántica Computacional

    Docking Molecular

    Alumnos:
    Ocaña Ronny
    Jonathan Moyano

    Profesor:
    Dr. Jorge Silva

    22 de enero de 2024

    1. Introducción
    En la era de la biotecnologı́a y la investigación farmacéutica, la comprensión de las inter-
    acciones moleculares a nivel atómico se ha vuelto esencial. El Docking Molecular emerge como
    una técnica fundamental que nos permite explorar y prever cómo las moléculas interactúan
    entre sı́, proporcionando conocimientos valiosos para el diseño de fármacos y la comprensión
    de procesos biológicos clave. El objetivo principal de esta práctica es explorar la aplicación
    de métodos computacionales para el estudio de las estructuras electrónicas de una molécu-
    la experimental en el proceso de Docking Molecular utilizando Chimera, una herramienta de
    visualización molecular que se complementa con aplicaciones web, que nos permitirá realizar
    análisis detallados y representaciones gráficas de las interacciones moleculares en el diseño de
    fármacos. El Docking Molecular no solo es crucial en la búsqueda de nuevos medicamentos,
    sino que también desempeña un papel vital en la comprensión de los mecanismos biológicos
    subyacentes.

    2. Metodologı́a
    Se diseñó una molécula aleatoria con el código smile CC1SC(=O)NC1=O, que se muestra
    en la Figura 1 como fármaco, haciéndola coincidir con las reglas de Lipinski, luego, con la

    Quı́mica 1 Quı́mica Cuántica Computacional


    ESPOCH FC

    herramienta Xenosite, se determinó que el grupo más reactivo con DNA es el grupo metrilo,
    mientras que los demás grupos son reactivos para la proteı́na como se muestra en la Figura
    2. Ası́, se generó sus respectivos bioisósteros para reemplazar el grupo metilo con la ayuda

    Figura 1: Fármaco graficado usando ChemDraw

    (a) (b)

    Figura 2: Reactividad obtenida con Xenosite, donde a muestra que el grupo funcinal metil tiene
    mayor reactividad con ADN mientras que los grupos cetónicos y el azufre que tienen mayor
    reactividad con la proteı́na se muestran en b.

    de la herramienta en lı́nea sección Xundrug opción MolOpt, que se observan en la Figura


    3. Después se obtuvo la insulina (2C8Q) en formato PDB de la base de datos Protein Data
    Bank que puede verse en la Figura 4. La molécula aleatoria fue optimizada y colocada en
    un formato .mol, para esto se usó el software libre Avogadro y a través del código SMILES se
    generó la estructura en el programa Chimera, todos los archivos en formato .mol2. Para limpiar
    la proteı́na se abrió el archivo que descargado como texto en Bloc de Notas, luego se buscó
    la palabra TER para después eliminar todo lo que siguió hasta llegar a la palabra CONECT.
    Para la elaboración del Docking ciego se usó la herramienta en lı́nea SwissDock opción submit
    docking. En el blanco terapéutico se cargó el archivo de la proteı́na limpia y en la opción de
    ligando se subió el fármaco con la extensión .mol, en la descripción se colocó un nombre y
    finalmente se inició el docking. Al llegar los resultados éstos se descargaron en formato .zip, se
    descomprimieron y posteriormente se abrieron con open.chimerax. En la ventana se escogió la

    Quı́mica 2 Quı́mica Cuántica Computacional


    ESPOCH FC

    (a) 1 (b) 2

    Figura 3: Bioisósteros obtenidos donde a muestra el reemplazo por un grupo etil mientras que
    b por un grupo cloro proporcionados por Xndrug.

    Figura 4: Insulina obtenida de Protein Data Bank

    opción column, para ordenar las energı́as de enlace con las herramientas columna/show/deltaG,
    posteriormente se seleccionó la que tenı́a un valor de ∆G más negativo.

    3. Resultados
    Se obtuvieron datos para los reactivos, tanto en su cumplimiento con la regla de Lipinski,
    y mediante el Docking, para la energı́a libre de Gibbs correspondiente a cada uno de los bio-
    isósteros respecto de la insulinda para poder hacer comparaciones respectivas que se muestra
    en la Tabla 1:

    Quı́mica 3 Quı́mica Cuántica Computacional


    ESPOCH FC

    (a) (b)

    (c) (d)

    Figura 5: Bioisósteros obtenidos y su afinidad con la insulina donde a, b y c muestran a la


    proteı́na interactuando con los grupos afines del bioisóstero 1 en relación a las tres ∆G más
    negativos, mientras que d muestra la interacción respecto ∆G menos negativo.

    Quı́mica 4 Quı́mica Cuántica Computacional


    ESPOCH FC

    (a) (b)

    (c) (d)

    Figura 6: Bioisósteros obtenidos y su afinidad con la insulina donde a, b y c muestran a la


    proteı́na interactuando con los grupos afines del bioisóstero 2 en relación a los tres ∆G más
    negativos, mientras que d muestra la interacción respecto ∆G menos negativo.

    Quı́mica 5 Quı́mica Cuántica Computacional


    ESPOCH FC

    Bioisósteros Peso molar g LogP Donadores HB Aceptores HB ∆G kJ/mol


    fármaco 131.004 0.358 1 3
    1 146.004 0.748 1 3 -5.8385267
    -5.8367143
    -5.7706223
    -4.786372
    2 151.457 0.534 1 3 -5.828565
    -5.826055
    -5.8215466
    -4.8024487
    Tabla 1: Parámetros de la regla 5 de Lipinski y energı́as libres de Gibbs distintas calculadas
    para su reacción con la proteı́na en orden decreciente para cada bioisóstero.

    4. Análisis
    La regla de Lipinski, también conocida como la Regla de los 5 de Lipinski, es una guı́a
    utilizada en el descubrimiento de fármacos para evaluar la probabilidad de que una molécula
    sea un buen candidato para convertirse en un medicamento oral efectivo. Fue propuesta por el
    quı́mico medicinal Christopher A. Lipinski [4]. De esta maneta, puede verse que las siguientes
    reglas se cumplen para todos los fármacos analizados:

    Peso Molecular (MW): Regla: El peso molecular de la molécula no debe ser superior
    a 500 daltons. Esto puesto que las moléculas muy grandes pueden tener dificultades para
    ser absorbidas a través de las membranas biológicas, lo que puede afectar su capacidad
    para llegar al torrente sanguı́neo y, por ende, a su eficacia como fármaco oral. La regla de
    los 500 daltons es un lı́mite que sugiere que las moléculas con pesos moleculares superiores
    a este valor pueden experimentar dificultades en la absorción [5].

    Coeficiente de Partición Octanol-Agua (LogP): Regla: El LogP no debe ser superior


    a 5. Esto porque el LogP es una medida de la hidrofobicidad de una molécula, es decir,
    su afinidad por los ambientes lipofı́licos en comparación con los acuosos. Un valor de
    LogP elevado indica una mayor hidrofobicidad. La regla sugiere que moléculas demasiado
    hidrofóbicas pueden tener problemas de solubilidad y absorción, ya que podrı́an tener
    dificultades para pasar de los compartimentos lipofı́licos a los acuosos en el cuerpo [2].

    Número de Donadores de Enlaces de Hidrógeno (HBD) Regla: El número de


    átomos de hidrógeno capaces de formar enlaces de hidrógeno donadores no debe ser su-
    perior a 5 debido a que los enlaces de hidrógeno pueden influir en la interacción entre una
    molécula y su entorno biológico. Un exceso de donadores de enlaces de hidrógeno puede
    afectar la permeabilidad de la molécula a través de las membranas biológicas [3].

    Número de Aceptores de Enlaces de Hidrógeno (HBA): Regla: El número de áto-


    mos de oxı́geno y nitrógeno que pueden participar como aceptores de enlaces de hidrógeno
    no debe ser superior a 10 porque los aceptores de enlaces de hidrógeno están involucra-
    dos en interacciones con moléculas circundantes. Un exceso de aceptores de enlaces de

    Quı́mica 6 Quı́mica Cuántica Computacional


    ESPOCH FC

    hidrógeno puede afectar la solubilidad y la absorción de la molécula, ya que podrı́a tener


    una fuerte afinidad por el agua [3].

    Por este motivo, puede considerarse que los tres, tanto el fármaco original como los bio-
    isósteros cumplen con las reglas establecidas que los hacen propuestas de fármacos adecuados
    para su uso. De este modo, después del Docking Molecular se determina que ambas reaccio-
    nes presentas expontaniedad, pero el bioisóstero muestra un cambio en esta energı́a más bajo.
    Y si bien esto no determina qué reacción es más factible, podrı́a dar paso al cálculo de las
    correspondeintes entalpı́as que sı́ permiten el cálculo [1].
    Finalmente puede verse en la Figura 5 y 6 que para los dos bioisósteros la interacción con
    la proteı́na se da mediante los grupos funcionales mencionados anteriormente. Ası́ mismo, se
    evidencia que, en ambos casos, el posicionamiento del fármaco respecto a la proteı́na para las
    tres ∆G más negativas y más cercanas entre ellas es casi idéntico, mientras que para la ∆G
    menos negativa y más lejana respecto a las otras tres, el posicionamiento es considerablemente
    alejado. Esto para los dos bioisósteros.

    5. Conclusión
    Se exploró la aplicación de métodos computacionales en Docking Molecular utilizando Chi-
    mera y otros complementos web, y posterior a realizar el análisis y representaciones gráficas
    de las interacciones moleculares se puede determinar que ciertos fármacos interactúan con sus
    objetivos de manera variable dependiendo de los grupos funcionales que éstos contengan, de-
    terminando ası́ el análisis de éstos como un paso clave en el proceso de sı́ntesis de un fármaco,
    significando un ahorro importante de tiempo y recursos.

    Bibliografı́a
    [1] Peter Atkins. Atkins’ Physical Chemistry. W. H. Freeman y Company, 2021.
    [2] Brown LeMay Bursten. Quı́mica La Ciencia Central. Pearson, 2013.
    [3] G.R. Chatwal. Bioinorganic Chemistry. Madhu Aurora, 2010.
    [4] Structures Design Drug-Like Propertie: Concepts y Methods. Edward H. Kerns and Li Di.
    Elsevier, 2008.
    [5] Victor W. Rodwell. Harper Bioquı́mica Ilustrada. Lange, 2018.

    Quı́mica 7 Quı́mica Cuántica Computacional

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