0016 3813 GMM 157 Supl1 S1

GACETA MÉDICA DE MÉXICO
ARTÍCULO ESPECIAL
Consenso de hemofilia en México

José L. López-Arroyo1, Juan M. Pérez-Zúñiga2, Laura E. Merino-Pasaye2, Azucena Saavedra-González3,
Luisa María Alcivar-Cedeño2, José Luis Álvarez-Vera2, Irene Anaya-Cuellar4, Luara L. Arana-Luna2,
David Ávila-Castro2, Ramón A. Bates-Martín2, Gabriela Cesarman-Maus5, Lénica A. Chávez-Aguilar2,
José A. de la Peña-Celaya2, María E. Espitia-Ríos2, Patricia Estrada-Domínguez2,
Denisse Fermín-Caminero2, Willy Flores-Patricio6, Jaime García Chávez7, María T. García-Lee8,
Ma. del Carmen González-Pérez9, Ma. del Carmen González-Rubio2,
Ma. Guadalupe González-Villareal10, Fabiola Ramírez-Moreno11, Ana K. Hernández-Colin2,
Eleazar Hernández-Ruiz2, Wilfrido Herrera-Olivares12, Faustino Leyto-Cruz13, Sergio Loera-Fragoso14,
Annel Martínez-Ríos15, María R. Miranda-Madrazo2, Alba Morales-Hernández2, Lorena Nava-Villegas2,
Juan J. Orellana-Garibay16, Orlando G. Palma-Moreno2, Eugenia P. Paredes-Lozano17,
Paula Peña-Alcántara2, Uendy Pérez-Lozano18, Yayra M. Pichardo-Cepín5, Ana Carolina Reynoso-Pérez2,
Mishel Rodríguez-Serna19, Flavio Rojas-Castillejos2, Hilda Romero-Rodelo20, Josué I. Ruíz-Contreras21,
Adela Segura-García2, Karina Silva-Vera22, Paulina M. Soto-Cisneros2, Ana L. Tapia-Enríquez4,
Martha G. Tavera-Rodríguez23, Óscar Teomitzi-Sánchez2, Fredy Tepepa-Flores2,
María D. Valencia-Rivas15, Teresa Valle-Cárdenas2, Ana Varela-Constantino24, Adrián Javier-Morales25,
Mario A. Martínez-Ramírez26, Sergio Tena-Cano27, Ricardo Terrazas-Marín28,
Shendel P. Vilchis-González2, Atenas Villela-Peña2, Verónica Mena-Zepeda29 y Martha Alvarado Ibarra2*
1
Servicio de Hematología, Hospital General “B” del ISSSTE, Ciudad Juárez, Chih.; 2Servicio de Hematología, Centro Médico Nacional 20 de
Noviembre, ISSSTE, Ciudad de México; 3Servicio de Hematología, Hospital Bicentenario de la Independencia, ISSSTE, Edo. Méx.; 4Servicio de
Hematología, Hospital General ISSSTE Presidente Lázaro Cárdenas, Chihuahua, Chih.; 5Servicio de Hematología, Unidad de Hemostasia y
Trombosis del Instituto Nacional de Cancerología, Ciudad de México; 6Servicio de Hematología Hospital General ISSSTE Cuernavaca, Mor.;
7
Servicio de hematología, UMAE, Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional La Raza, Ciudad de México, 8Servicio de Hematología,
Hospital General Regional 1 Dr. Carlos Mac Gregor Sánchez Navarro, IMSS, Ciudad de México; 9Servicio de Hematología, Instituto de Seguridad
y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado de Sonora, ISSSTESON, Hermosillo, Son.; 10Servicio de Hematología, Unidad Médica de Alta
Especialidad N.o 25 IMSS, Monterrey, N.L.; 11Servicio de Hematología. Hospital Regional Presidente Juárez, ISSSTE, Oaxaca, Oax.; 12Servicio
de Hematología, Hospital Regional de Puebla, ISSSTE, Puebla, Pue.; 13Servicio de Hematología, Hospital Licenciado Adolfo López Mateos, ISSSTE,
Ciudad de México, México; 14Servicio de Hematología Hospital Doctor Santiago Ramón y Cajal ISSSTE, Durango, Dgo.; 15Servicio de Hematología,
Hospital Regional General Ignacio Zaragoza, ISSSTE,Ciudad de México; 16Servicio de Hematología, Hospital de Alta Especialidad Centenario de
la Revolución Mexicana ISSSTE, Cuernavaca, Mor.; 17Servicio de Hematología, Hospital Regional 1.° de Octubre, ISSSTE, Ciudad de México,
18
Servicio de Hematología, UMAE IMSS, Puebla, Pue.; 19Subdirección de infraestructura, ISSSTE, Ciudad de México; 20Servicio de Hematología,
Hospital General Fray Junipero Serra ISSSTE, Tijuana, B.C.; 21Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional de Alta Especialidad, Oaxaca, Oax.;
22
Servicio de Hematología, Hospital General ISSSTE, Tampico, Tamps.; 23Servicio de Hematología, Instituto Nacional de Pediatría, Ciudad de
México; 24Servicio de Hematología, Hospital Médica Sur, Ciudad de México; 25Servicio de Hematología, Hospital Regional Mérida, ISSSTE, Mérida,
Yuc.; 26Servicio de Hematología, Hospital Regional B ISSSTE, Veracruz, Ver.; 27Servicio de Hematología, Star Médica Centro, Ciudad de México;
28
Servicio de Hematología, Hospital Ángeles Lomas, Ciudad de México; 29Servicio de Hematología, Medicina Hematológica Privada, Ciudad de
México. México
Correspondencia: Fecha de recepción: 28-04-2020 Gac Med Mex. 2021;157(Supl 1):S1-S37

*Martha Alvarado-Ibarra Fecha de aceptación: 20-07-2020 Disponible en PubMed
E-mail: [email protected] DOI: 10.24875/GMM.M20000451 www.gacetamedicademexico.com
0016-3813/© 2020 Academia Nacional de Medicina de México, A.C. Publicado por Permanyer. Este es un artículo open access bajo la licencia
CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
S(1)1
Gaceta Médica de México. 2021;157(Supl)
Resumen
La hemofilia es un trastorno hemorrágico con patrón de herencia ligado al sexo, caracterizado por una incapacidad en la
amplificación de la coagulación ocasionada por la deficiencia del factor VIII (hemofilia A o clásica) o del factor IX (hemofilia
B). La secuenciación de los genes involucrados en la hemofilia ha permitido la descripción y registro de las principales muta-
ciones, así como la correlación con los diversos grados de severidad. Las manifestaciones hemorrágicas se relacionan con
los niveles de factor deficiente circulante, afectando principalmente al sistema musculoesquelético y en particular a las gran-
des articulaciones (rodillas, tobillos y codos). El presente documento hace una revisión y consenso de los principales aspec-
tos genéticos de la hemofilia, desde el patrón de herencia y el concepto de mujeres portadoras, la fisiopatología y clasificación
de la enfermedad, los estudios básicos y de confirmación ante la sospecha de hemofilia, y de los diversos esquemas de
tratamiento basados en la infusión del factor de coagulación deficiente hasta las terapias innovadoras libres de factor, así
como de las recomendaciones para el manejo de las complicaciones asociadas al tratamiento (desarrollo de inhibidores y/o
infecciones transmitidas por transfusión) o secundarias a los eventos hemorrágicos a nivel articular (artropatía hemofílica). La
parte final del documento revisa los aspectos clínicos y de tratamiento relevantes de una patología hemorragica caracterizada
por la deficiencia adquirida del FVIII mediada por anticuerpos neutralizantes denominada hemofilia adquirida.
PALABRAS CLAVE: Hemofilia. Consenso. Revisión. Hemofilia A adquirida.
Mexican Consensus in Haemophilia

Abstract
Hemophilia is a hemorrhagic disorder with a sex-linked inherited pattern, characterized by an inability to amplify coagulation
due to a deficiency in coagulation factor VIII (hemophilia A or classic) or factor IX (hemophilia B). Sequencing of the genes
involved in hemophilia has provided a description and record of the main mutations, as well as a correlation with the various
degrees of severity. Hemorrhagic manifestations are related to levels of circulating factor, mainly affecting the musculoskeletal
system and specifically the large joints (knees, ankles and elbows). This document is a review and consensus of the main
genetic aspects of hemophilia, from the inheritance pattern to the concept of women carriers, physiopathology and classifica-
tion of the disorder, the basic and confirmation studies when hemophilia is suspected, the various treatment regimens based
on infusion of the deficient coagulation factor as well as innovative factor-free therapies and recommendations for the man-
agement of complications associated with treatment (development of inhibitors and/or transfusion transmitted infections) or
secondary to articular hemorrhagic events (hemophilic arthropathy). Finally, relevant reviews of clinical and treatment aspects
of hemorrhagic pathology charachterized by acquired deficiency of FVIII secondary to neutralized antibodies named acquired
hemophilia.
KEY WORDS: Hemophilia. Consensus. Review. Acquired Haemophilia A.
Introducción deficiente circulante, con el principal sitio de sangrado

a nivel articular (hemartrosis) en los casos severos, el
cual sin una terapia adecuada e integral puede desarro-
La hemofilia es un trastorno hemorrágico hereditario
llar una artropatía hemofílica crónica, lo que representa
provocado por la deficiencia cuantitativa del factor VIII
la principal causa de morbilidad en esta población. El
(FVIII) de la coagulación, denominada hemofilia A (HA), patrón de herencia es recesivo ligado al sexo (cromo-
la cual representa el 80% de los casos; o del factor IX soma X), por lo que los varones manifiestan la enferme-
(FIX), conocida como hemofilia B (HB), que corresponde dad y las mujeres son portadoras asintomáticas o con
al 20% restante. La deficiencia de estos factores oca- mínimos síntomas hemorrágicos. La prevalencia y alte-
siona una incapacidad en la generación de trombina y raciones genéticas de la hemofilia son semejantes mun-
amplificación de la fase fluida de la coagulación, con la dialmente, sin influir la ascendencia u origen étnico.
subsecuente diátesis hemorrágica en las personas con El pilar del tratamiento de la PcH es la infusión in-
hemofilia (PcH). Las manifestaciones clínicas de la HA travenosa (IV) del factor deficiente, ya sea a demanda
y la HB son iguales y dependen de la cantidad de factor (durante episodios hemorrágicos) o de manera
S(1)2
J.L. López-Arroyo, et al.: Hemofilia en México
profiláctica (administración del factor de forma regular) Tabla 1. Distribución por severidad de hemofilia en países con
ingreso económico medio-alto
con el objetivo principal de evitar las hemartrosis es-
pontáneas, sin embargo, con un riesgo considerable Severidad
del desarrollo de inhibidores en hemofilia severa. Leve Moderada Severa Desconocida
El objetivo del presente documento es realizar una
Hemofilia A 19.49% 23.26% 41.82% 15.44%
revisión y consenso por parte de los médicos tratantes
de hemofilia en una de Las principales instituciones Hemofilia B 20.04% 28.67% 36.42% 14.86%
de salud en México, describiendo desde los aspectos Fuente: Annual Global Survey, 2018.4
básicos de genética, fisiopatología y diagnóstico de la

hemofilia; los esquemas de tratamiento, las principales
complicaciones y las situaciones especiales asocia-
das con el incremento de la supervivencia de la PcH.
Fisiopatología
Por último, se analiza la hemofilia adquirida, donde la
La hemofilia A y B son enfermedades hemorrágicas
fisiopatología, características clínicas y manejo difie-
ren significativamente de la hemofilia congénita. de carácter hereditario recesivo ligadas al sexo en el
70% de los casos (el resto de los casos son conse-
cuencia de mutaciones espontáneas de novo), con
Antecedentes históricos y epidemiología
afección prácticamente exclusiva del sexo masculino
por su genotipo XY,1 debido a que los genes que co-
La descripción de un problema hemorrágico ligado al
difican para los factores VIII y IX están localizados en
sexo es reconocido desde el siglo II a. C. plasmado en
el Talmud1, acerca de los cuidados en los varones recién el brazo largo del cromosoma cromosoma X que de-
nacidos al ser circuncidados si existía el antecedente de termina el sexo, en las posiciones Xq28 y Xq27, res-
hemorragia en hermanos varones. En el siglo xvii se pectivamente.5 Se han descrito más de 4,000 variantes
describe como «la enfermedad de la realeza», al ser patogénicas en estos genes que causan una dismi-
transmitida por la reina Victoria a los descendientes de nución cuantitativa-cualitativa en la expresión y acti-
los tronos de Gran Bretaña, Alemania y España. El caso vidad proteica de los factores de coagulación.6
más reconocido afectó a Alexei, hijo de Alexandra (nieta Para fines didácticos los defectos genéticos del FVIII
de la reina Victoria) y el último zar de Rusia, Nicolás II2. se pueden describir en tres grupos: 1) rearreglos ge-
En 1803 John Conrad Otto, médico de Filadelfia, publicó néticos, como la inversión del intrón 22, que se presen-
el primer artículo reconociendo un padecimiento hemo- ta en el 45% de los pacientes con hemofilia severa y
rrágico familiar que afectaba principalmente a hombres. es causada por recombinación homóloga entre la se-
El término de hemofilia, del griego hemo «sangre» y filia cuencia 9.5 kb y dos regiones homologas extragénicas,
«amor», se publicó en 1824 por Hopff. En 1947, el Dr. así como la inversión del intrón 1, que se presenta en
Alfredo Pavlosky, de Buenos Aires (Argentina), distinguió el 1-2% de los casos severos; 2) inserciones o dele-
los dos tipos de hemofilia hereditaria.3 ciones de secuencias genéticas, y 3) sustitución de una
La incidencia mundial de HA es de 1/5,000 varones sola base de ADN que involucra las mutaciones de
nacidos y de 1 en 30,000 para HB. Actualmente se sentido falso (missense), sin sentido (nonsense) o
calcula que existen 400,000 PcH en el mundo. El pri- cambios del marco de lectura (frameshift). En las figu-
mer reporte mundial con información demográfica, de ras 1-3 se describen las alteraciones cromosómicas en
tratamiento y complicaciones de las PcH fue publicado HA dependiendo de su severidad, donde predomina la
en 1999 por la Federación Mundial de Hemofilia (en mutación puntual, seguida de las deleciones, duplica-
delante WFH, por sus siglas en inglés: World Federa- ciones e inserciones. En pacientes con HB las muta-
tion Hemophilia) bajo la denominación de Annual Glo- ciones puntuales se presentan en la mayoría de los
bal Survey, que en la última publicación con datos del casos, seguidas de las deleciones, inserciones y dupli-
2018, informó de un total de 210,454 PcH, con una caciones (Figs. 4-6).7
distribución por severidad de acuerdo al ingreso eco-
nómico, que se describe en la tabla 1. En México se Patrón de herencia
reportaron un total de 5,814 casos: 4,761 con hemofilia
A y 724 con hemofilia B, con un predominio de pobla- En la figura 7 se señala el patrón de herencia clá-
ción mayor de 19 años (Tablas 2 y 3) y sin definición sico de hemofilia, donde se concluye que todas las
del tipo de hemofilia en 329 casos.4 hijas de un paciente hemofílico (XY) son portadoras
S1(3)
Tabla 2. Distribución por edad de pacientes con hemofilia A
Hemofília A 0-4 .5-13 14-18 19-44 45+ Edad desconocida
Francia 6446 7% 15% 10% 40% 28% 0%
Georgia 270 3% 21% 6% 49% 21% 0%
Ghana 278 10% 45% 21% 14% 0% 10%
Grecia 815 4% 8% 7% 46% 34% 0%
Guatemala 250 4% 17% 16% 44% 9% 10%
Guyana 13 0% 15% 8% 62% 15% 0%
Honduras 299 5% 27% 14% 43% 3% 7%
Hong Kong 119 3% 24% 8% 55% 10% 5%
Hungría 914 4% 3% 5% 35% 42% 11%
India 17,606 2% 14% 10% 38% 8% 28%
Indonesia 2035 11% 32% 16% 36% 3% 1%
Irán 5208 4% 13% 8% 56% 19% 0%
Irak 1867 23% 40% 20% 15% 3% 0%
Irlanda 715 14% 16% 8% 33% 29% 0%
Israel 608 10% 17% 10% 39% 24% 0%
Italia 4135 3% 9% 6% 40% 42% 0%
Jamaica 43 5% 12% 21% 33% 26% 5%
Kenia 504 12% 29% 27% 14% 13% 4%
Corea 1721 5% 11% 8% 54% 22% 0%
Kirguistán 343 7% 38% 14% 32% 8% 0%
Líbano 169 10% 14 14% 45% 16% 1%
Lesoto 24 4% 8 63% 25% 0% 0%
Lituania 152 0% 0 0% 0% 0% 100%
Madagascar 70 11% 36 11% 39% 3% 0%
Malawi 35 6% 31 6% 20% 0% 37%
Malasia 900 10% 19 11% 41% 10% 10%
Maldivas 14 14% 29 7% 29% 21% 0%
Mali 128 20% 48 16% 14% 0% 2%
Mauritania 61 7% 48 21% 20% 5% 0%
Mauricio 74 0% 9 12% 39% 28% 11%
México 4761 3% 20 11% 42% 10% 14%
Mongolia 81 17% 40 9% 30% 5% 0%
Montenegro 41 2% 15 12% 32% 39% 0%
Marruecos 183 11% 36 8% 41% 4% 0%
Birmania 464 22% 36 13% 20% 3% 7%
Nepal 562 13% 19 18% 36% 7% 6%
Países Bajos 797 6% 10 9% 32% 43% 0%
Nueva Zelanda 450 4% 11 13% 36% 35% 0%

Fuente: Annual Global Survey, 2018.4
S(1)4
Tabla 3. Distribución por edad de pacientes con hemofilia B
Hemofília B 0-4 .5-13 14-18 19-44 45+ Edad desconocida
Finlandia 33 3% 27% 15% 33% 21% 0%
Francia 1498 7% 17% 11% 37% 28% 0%
Georgia 53 6% 19% 2% 49% 25% 0%
Ghana 16 13% 25% 25% 0% 0% 38%
Grecia 184 4% 8% 4% 39% 45% 0%
Guatemala 34 3% 17% 17% 29% 3% 31%
Honduras 34 12% 24% 18% 38% 3% 6%
Hong Kong 24 0% 21% 8% 38% 33% 0%
Hungría 230 2% 1% 4% 38% 43% 12%
India 2715 2% 13% 12% 42% 11% 21%
Indonesia 310 16% 38% 19% 24% 1% 3%
Irán 1109 3% 12% 8% 59% 18% 0%
Irak 502 23% 40% 20% 13% 5% 0%
Irlanda 243 4% 14% 11% 41% 30% 0%
Israel 104 14% 15% 18% 37% 15% 0%
Italia 886 3% 10% 9% 42% 37% 0%
Jamaica 4 0% 0% 25% 50% 25% 0%
Kenia 114 18% 25% 31% 21% 4% 2%
Corea 427 4% 14% 11% 49% 22% 0%
Kirguistán 40 8% 15% 15% 58% 5% 0%
Líbano 47 6% 11% 23% 51% 9% 0%
Lituania 24 0% 0% 0% 0% 0% 100%
Madagascar 57 16% 46% 16% 23% 0% 0%
Malawi 6 0% 50% 0% 17% 0% 33%
Malasia 172 8% 17% 15% 41% 13% 6%
Maldivas 4 50% 25% 25% 0% 0% 0%
Mali 13 62% 15% 8% 15% 0% 0%
Mauritania 15 7% 47% 20% 20% 7% 0%
Mauricio 13 8% 8% 23% 46% 8% 8%
México 724 5% 19% 11% 44% 10% 12%
Mongolia 28 11% 39% 18% 25% 7% 0%
Montenegro 4 0% 0% 25% 50% 25% 0%
Marruecos 34 10% 29% 23% 39% 0% 0%
Birmania 76 45% 33% 7% 11% 4% 1%
Nepal 93 8% 30% 18% 27% 11% 6%
Países Bajos 125 3% 13% 15% 31% 38% 0%
Nueva Zelanda 102 4% 8% 8% 33% 46% 0%

Fuente: Annual Global Survey, 2018.4
S1(5)
Figura 1. Mutaciones en hemofilia A severa (adaptada de Miller, et al., 20117).
Figura 2. Mutaciones en hemofilia A moderada (adaptada de Miller, et al., 20117).
Figura 3. Mutaciones en hemofilia A leve (adaptada de Miller, et al., 20117).
Figura 4. Mutaciones en hemofilia B severa (adaptada de Miller, et al., 20117).
obligadas al heredar el cromosoma X afectado, los mujeres portadoras (XX), en cada embarazo existe un
descendientes varones serán sanos al recibir el cro- riesgo del 25% de concebir un hijo varón afectado
mosoma Y normal del padre (XY). Para el caso de (hemofílico), un 25% de concebir una hija portadora
S(1)6
Figura 5. Mutaciones en hemofilia B moderada (adaptada de Miller, et al., 20117).

3´UTR: untranslated region (región no traducida de un gen).
Figura 6. Mutaciones en hemofilia B leve (adaptada de Miller, et al., 20117).

5´UTR: untranslated region (región no traducida de un gen).
Figura 7. Patrón de herencia en hemofilia.

Se señala en color rojo el cromosoma X afectado y en azul los cromosomas no afectados.
y el 50% de probabilidad restante de tener un hijo o inactivación al azar de uno de los dos cromosomas
hija no afectados. En términos generales, el 50% de X, fenómeno biológico conocido como lionización, de
los descendientes varones y el 50% de las hijas de tal manera que las portadoras tendrán en promedio
madres portadoras serán hemofílicos o portadoras, un 50% de células que expresan el alelo normal8 para
respectivamente.1 la síntesis del factor implicado, cantidad suficiente
Desde el punto de vista genético, la mujer recibe para mantener el nivel del factor alrededor del 50%
doble información (paterna y materna) del cromosoma de actividad (rango: 22-116 UI/dl) y cursar asintomá-
X. Durante el periodo embrionario se presenta una ticas;1 sin embargo, en ocasiones la lionización no es
S1(7)
al azar y se produce una inactivación extrema del

cromosoma X, lo que genera una doble población
celular en donde la mayoría de las células somáticas
tienen inactivado el cromosoma X con el gen normal,
ocasionando una menor expresión del factor de coa-
gulación y generando el concepto de «portadoras con Complejo
Complejo diezasa
niveles bajos», con manifestaciones hemorrágicas se- diezasa intrínseco
extrínseco
mejantes a un hemofílico leve o moderado y/o meno-
rragia. El mismo fenómeno de lionización del
cromosoma X es el responsable de los niveles bajos
de factor VIII o IX en mujeres con síndrome de Turner
o mosaicismo del cromosoma X. Aunque la hemofilia Figura 8. Fase fluida de la hemostasia (adaptada de García-Chávez,
es un padecimiento que se manifiesta en el varón et al., 20131).
hemicigótico y la mujer heterocigótica es porta-
dora (ídem) y generalmente asintomática, en teoría una
mujer puede ser hemofílica si el padre es hemofílico
y la madre portadora. (insoluble).1 Esta descripción sencilla de un segmento
Con los antecedentes genéticos mencionados es específico de la hemostasia explica cómo la ausencia
pertinente mencionar algunos aspectos relevantes de de los factores VIII y IX se manifiesta clínicamente con
las portadoras de acuerdo con los antecedentes fa- eventos hemorrágicos clásicos de la PcH.
miliares. Se definen como portadoras obligadas a: a)
las hijas de una PcH; b) la madre de un varón con Diagnóstico y clasificación
hemofilia y con antecedentes familiares; c) la madre
de un hemofílico y con un familiar portador del gen Se debe sospechar de hemofilia en un varón que
de hemofilia, y d) madres de dos o más varones con presenta un sangrado prolongado y excesivo, no rela-
hemofilia. Las portadoras probables son: a) todas las cionado con la magnitud del trauma y/o una hemorra-
hijas de una portadora; b) la madre de un hemofílico gia que se presenta horas después de la lesión o de
sin antecedente familiar de hemofilia, y c) hermanas, tipo recidivante. En las pruebas de coagulación prima-
madres, abuelas maternas, tías, sobrinas y primas de rias, el número de plaquetas, el tiempo de protrombina
portadoras obligadas. (TP), el tiempo de trombina (TT) y el fibrinógeno serán
normales, con un tiempo de tromboplastina parcial
Alteración de la hemostasia en hemofilia activado (TTPa) prolongado, lo cual se describe más
delante. Las manifestaciones hemorrágicas de la PcH
La coagulopatía de la PcH es consecuencia de la A o B son indistinguibles desde el punto de vista clí-
incapacidad para magnificar, controlar y mantener la nico, por lo que es necesario identificar el factor defi-
generación de trombina por la deficiencia del FVIII o ciente para la reposición específica de este. El
el FIX. La generación de trombina se posiciona como diagnóstico definitivo se basa en la cuantificación de
un evento de alto valor biológico-fisiológico al ser par- los factores de coagulación. La Organización Mundial
te esencial del complejo molecular responsable de la de la Salud definió que una unidad internacional (UI)
fase fluida de la hemostasia. Al presentarse una lesión es la actividad del factor presente en 1 ml de plasma
tisular, el FIX activado (FIXa) se une al FVIII activado y dependiendo de la nomenclatura de cada lugar se
(FVIIIa) sobre una capa lipídica rica en factor tisular puede expresar de manera equivalente como: 1 UI/dl,
(FT) formando el complejo «diezasa intrínseco», el 0.01 UI/ml o 1%. La severidad de la hemofilia se cla-
cual tiene la capacidad de generar el 90% de la trom- sifica de acuerdo con la actividad del nivel plasmático
bina ante un daño tisular, con una eficiencia 106 veces circulante sin tratamiento de FVIII o FIX en severa,
mayor que los FVIII y FIX de manera aislada (Fig. 8). moderada o leve (Tabla 4).9
Este complejo supera en 50 veces al complejo «die-
zasa extrínseco» (con alto contenido de FVIIa) para la Estudios de laboratorio
activación del FX en FXa, con la subsecuente activa-
ción del factor II (protrombina) en trombina, la cual Los estudios de hemostasia tienen un papel funda-
convierte el fibrinógeno soluble (factor I) en fibrina mental en el diagnóstico y seguimiento de la PcH. El
S(1)8
Tabla 4. Clasificación de hemofilia y correlación de preferencia congelar el plasma inmediatamente

manifestaciones hemorrágicas
a –20 oC o menos y transportarse con hielo seco.
Severidad Nivel de factor Episodios de hemorragia - Ayuno: no es obligatorio, aunque un exceso de lí-
de coagulación
pidos puede afectar a los analizadores analíticos.
Severa <1 UI/dl (< 0.01 Sangrados espontáneos en
UI ml) o < 1% articulaciones o músculos
Estudios de tamizaje ante sospecha de hemofilia
Moderada 1-5 UI/dl (0.01- Sangrado espontáneo
0.05 UI ml) o ocasional; sangrados - Biometría hemática: dentro de los parámetros de
1-5% prolongados con trauma menor
o cirugía referencia si no existe otra alteración justificable.
- TP normal y TTPa prolongado.
Leve 5-40 UI/dl (0.05- Sangrado severo con trauma
0.40 UI ml) o o cirugía mayor. El sangrado - Corrección con plasma: en hemofilia congénita
5-40% espontáneo es raro el TTPa se corregirá mezclando el plasma del
Adaptada de Blanchette, et al., 2015.9 paciente en una relación 1:1 con plasma normal.
Si la mezcla no corrige el TTPa prolongado pue-
de indicar la presencia de un inhibidor o presen-
cia de anticoagulante en el plasma.
aseguramiento de calidad de estas pruebas incluye
el control de calidad interno y externo, así como el
control de los factores que pueden influir en las dife-
Estudios confirmatorios de dosificación de
factores VIII y IX
rentes etapas del procesamiento de las pruebas,
como la fase preanalítica, donde ocurren más del
70% de los errores de laboratorio (requisición de exá- La determinación del FVIII se puede realizar por
menes realizada por el médico, registro correcto del ensayo cromogénico o coagulométrico. La dosifica-
estudio solicitado, preparación, recolección y toma de ción del FIX se determina mediante ensayo coagulo-
muestra). Lo anterior tiene relevancia al considerar métrico de una etapa. Se recomienda realizar una
que las pruebas de coagulación son excepcionalmen- dosificación integral de todos los factores que pueden
te susceptibles a los cambios de temperatura, en prolongar el TTPa (VIII, IX, XI y XII) durante la eva-
particular por la termolabilidad del FVIII. luación inicial. Cuando existe el antecedente familiar
A continuación se especifican los aspectos relevan- de hemofilia se puede determinar la actividad del
tes en el procesamiento de estudios de laboratorio de FVIII o IX en sangre del cordón umbilical de los recién
la PcH y una breve descripción de los hallazgos en nacidos varones.
los estudios de tamizaje, confirmatorios y para detec- Recomendación: en pacientes sin antecedentes he-
ción de inhibidores en hemofilia.10-12 reditarios de hemofilia, con cuadro clínico hemorrági-
co y TTPa prolongado, realizar correcciones con
Aspectos generales plasma y confirmar la actividad del factor de coagu-
lación deficiente mediante ensayo cromogénico o
- Venopunción: asegurar una muestra atraumática coagulométrico para FVIII y coagulométrico para FIX.
con uso mínimo del torniquete (aplicar justo antes En los casos con antecedente familiar de hemofilia
de la extracción), utilizando agujas de calibre 19 realizar la búsqueda intencionada con determinación
a 21 G (calibre 23 G en pacientes pediátricos). del factor de coagulación específico en sangre de
- Tubo de colección con anticoagulante citrato de cordón umbilical o sangre periférica del recién
sodio al 3.2%: debe llenarse con al menos el nacido.
90% de lo indicado (proporción 9:1 entre la
muestra obtenida y el anticoagulante). Detección de anticuerpos (inhibidores)
- Mezclar completamente la muestra con el anti- anti-factor VIII y anti-factor IX
coagulante invirtiendo la punta del tubo de 4 a 6
veces de manera gentil y asegurar que no se Los anticuerpos anti-FVIII o anti-FIX son aloanti-
formen coágulos. cuerpos de tipo inmunoglobulina (Ig) G con actividad
- Transporte de muestras: a temperatura ambiente neutralizante (inhibidor) o no neutralizante de la acti-
y centrifugación en la primera hora de obtención, vidad del factor de coagulación y representan una
en caso de traslado a un laboratorio de complicación grave de la terapia sustitutiva con
S1(9)
concentrado de factor de coagulación (CFC), por lo

que son más frecuentes en PcH severa. Se deben
sospechar en pacientes con respuesta clínica inade-
cuada a la administración del factor deficiente, parti-
cularmente si había respondido con anterioridad y/o
un cambio en el fenotipo hemorrágico.12
La confirmación de inhibidor y la cuantificación del
título se realiza mediante el ensayo Bethesda o su
modificación Bethesda-Nijmegen, este último con ma-
yor sensibilidad y especificidad, el cual consiste en
mezclar volúmenes iguales del plasma problema con
plasma normal, incubación a 37 oC por 2 horas y me-
dir la actividad residual del factor en la mezcla, utili-
zando como control un plasma libre de factor VIII o
IX. Por definición, una unidad Bethesda (UB) es el
título de inhibidor que neutraliza el 50% de actividad
del factor en un mililitro de plasma.
Si después de la incubación el factor residual equi-
vale al 100% del nivel en la muestra control, entonces
el nivel de inhibidor es cero. Si el FVIII residual equi- Figura 9. Correlación entre factor VIII residual y unidades Bethesda
vale al 50 o al 25% del control, el nivel de inhibidor (tomada de Diagnóstico y tratamiento de inhibidores de los factores
es de 1 o 2 UB, respectivamente (Fig. 9). En caso de VIII y IX, 200413).
resultado menor al 25%, el plasma del paciente se

somete a diversos grados de dilución hasta que el
resultado pueda leerse en la gráfica y el resultado se Tabla 5. Diagnóstico diferencial de deficiencia de FVIII por
multiplica por el grado de dilución para expresarlo en estudios básicos de hemostasia
UB. Por ejemplo, si una mezcla de plasma se diluye Posible TP TTPa TS Plaquetas
1:5 antes de incubación y el factor residual es 50%, diagnóstico
o una unidad, 1 x 5 = 5 UB.13,14
Hemofilia A o B Normal Prolongado Normal Normal
Recomendación: realizar la búsqueda de inhibido-
res mediante la técnica de Bethesda-Nijmegen en los EvW Normal Normal o Normal o Normal o
prolongado prolongado disminuido
pacientes sin exposición previa al factor de coagula-
ción (PUP, por sus siglas en inglés: previously untrea- Hemofilia Normal Prolongado Normal Normal
adquirida
ted patients) a los 20, 50, 100 y 150 días de exposición
TP: tiempo de protrombina; TTPa: tiempo de tromboplastina parcial activado; TS:
(DE; se define como DE a la infusión de FVIII o IX tiempo de sangrado; EvW: enfermedad de von Willebrand.
Adaptada de Srivastava, 202012.
administrada en 24 h).
En pacientes previamente tratados con factores de
coagulación (en delante PTP, por sus siglas en inglés:
previously treated patients) realizar la búsqueda de hereditarios, resultados de estudios básicos de coa-
inhibidor en caso de cambios en el fenotipo hemorrá- gulación (Tabla 5) y panel de EvW (por lo menos
gico y previo a cirugías programadas. antígeno y multímeros de von Willebrand, y cofactor
de ristocetina).
Diagnóstico diferencial
Diagnóstico genético
Una vez documentada la disminución de FVIII las
posibles causas son: HA congénita, Hemofilia A La información genética de la PcH representa una
adquirida (HAA) o enfermedad de von Willebrand herramienta útil para predecir el riesgo del desarrollo
(EvW) tipo 2N, por lo que se debe realizar un diag- de inhibidores y facilita la asesoría prenatal en porta-
nóstico diferencial entre estas patologías, conside- doras.5 Para las PcH A los primeros estudios de tami-
rando las características clínicas del patrón zaje genético son la búsqueda de inversión del intrón
hemorrágico, edad de presentación, antecedentes 22 y el intrón 1; en caso de no detectarse alguna de
S(1)10
estas estas alteraciones se realiza la secuenciación Tabla 6. Frecuencia aproximada de sangrados en diferentes
sitios
completa del gen del FVIII. Para la HB se realiza la
secuenciación de los ocho exones del gen del FIX Sitio de sangrado Frecuencia
para la detección de mutaciones o deleciones.10 aproximada (%)
El estudio genético de portadoras puede ser com- Hemartrosis 70-80

plejo, en estos casos la secuenciación de los genes Más frecuente en articulaciones con
movilidad: tobillos, rodillas y codos
del FVIII y IX es el estudio de elección que permite Menos frecuente en articulaciones
detectar el rearreglo genético con una confiabilidad del multiaxiales: hombros, muñecas, caderas
99%.15 Alrededor del 80% de las madres de un caso Múscular 10-20
Otros sangrados mayores 5-10
esporádico pueden ser portadoras de una mutación y SNC <5
en el 20% restante de los casos no se detecta alguna SNC: sistema nervioso central.
mutación y puede ser secundario a mosaicismo. Tomada de Srivastava, et al., 202012.
El diagnóstico prenatal es parte integral de los cui-

dados a las portadoras de hemofilia y es de relevan-
cia para la culminación del embarazo. Los estudios
Tabla 7. Sitios de hemorragia en hemofilia
incluyen técnicas no invasivas para el producto, como
son la determinación del sexo del producto mediante Grave Con peligro
para la vida
el análisis del ADN fetal en sangre materna (factible
en el primer trimestre del embarazo) o por ultrasonido Articular (hemartrosis) Intracraneal
desde las 15 semanas de edad gestacional (SEG), los Múscular, especialmente compartimentos Cuello/garganta
cuales no son concluyentes, o bien, mediante méto- profundos (iliopsoas, pantorrilla y antebrazo)
dos invasivos como el muestreo de las vellosidades Mucosas (boca, encías, nariz y tracto Gastrointestinal
coriónicas entre las 10-12 SEG o la amniocentesis, la genitourinario)
cual se puede realizar entre las semanas 15 a 18 de Tomada de Srivastava, et al., 202012.
embarazo. Si el cariotipo es 46 XY se pueden realizar

los estudios genéticos del DNA extraido. La cordo-
centesis (muestra del cordón umbilical percutánea),
limitación del rango de movimiento. La presencia de
que se emplea entre las 18-21 SEG es útil para de-
tres o más sangrados espontáneos en una articula-
terminación de FVIII y/o IX.16
ción en un periodo consecutivo de seis meses se
Recomendación: aquellos centros que dispongan
define como «articulación blanco», la cual presenta
de los recursos diagnósticos deben de realizar el
perfil genético de la PcH, iniciando con la búsqueda cambios progresivos e irreversibles como deforma-
de la inversión 1 y la 22 para el caso de HA, en caso ción, limitación al movimiento y dolor crónico que
negativo realizar la secuenciación completa del gen pueden ameritar manejo quirúrgico e importante te-
del FVIII. Para HB realizar la secuenciación del gen rapia de rehabilitación.
del FIX, así como en las portadoras y/o el envío de Toda hemorragia en la PcH es grave, sin embargo
muestras para protocolos de investigación. existen áreas anatómicas que ponen en riesgo la vida
y ameritan de tratamiento inmediato (Tabla 7). La he-
Manifestaciones clínicas morragia intracraneal (HIC), ya sea espontánea o pos-
terior a un traumatismo leve, es la principal causa de
El fenotipo clínico de la PcH es la tendencia a la muerte, por lo que toda PcH y sospecha clínica de
hemorragia, lo cual se correlaciona con el nivel de HIC debe tratarse con la aplicación inmediata de CFC
actividad del factor de coagulación circulante antes de cualquier procedimiento diagnóstico. El san-
( Tabla 4). En la PcH severa el 90% presenta un sangrado en cuello o garganta y a nivel gastrointestinal
grado anormal en el primer año de vida. El principal representan también una urgencia en la PcH, por el
sitio de sangrado ocurre en el sistema musculoes- riesgo de formación de un hematoma retrofaríngeo
quelético, como se describe en la tabla 6. La hemar- que pueda ocluir la vía aérea o de choque hipovolé-
trosis es la principal manifestación hemorrágica en la mico, respectivamente. En este punto es pertinente
PcH, se describe clínicamente como una sensación mencionar al hematoma del iliopsoas, caracterizado
de «hormigueo» o «aura» en la articulación que pre- en sus formas graves por una hemorragia masiva
cede a los signos clásicos de calor, edema, dolor y retroperitoneal y manifestado con un dolor en ingle o
S1(11)
fosa iliaca y una posición antálgica de flexión de ca- terapéuticas de aplicación son a demanda o de manera
dera ipsilateral que en ocasiones es confundido con profiláctica, las cuales se exponen a continuación.
cuadros apendiculares, retrasando el manejo especí-
fico y favoreciendo las potenciales complicaciones.12 Tratamiento a demanda
Tratamiento Es la aplicación del CFC cuando existe evidencia

clínica de una hemorragia aguda, calculando la dosis
Manejo multidisciplinario para incrementar la actividad del factor basada en la
severidad de la hemorragia. El tratamiento a demanda
La atención adecuada de las diversas necesidades ha demostrado disminuir la mortalidad y la progresión
de la PcH y de su familia es mediante la intervención de la artropatía, pero no prevenirla.18,19 En hemorra-
de un equipo multidisciplinario integrado por enferme- gias que ponen en peligro la vida, la dosis inicial del
CFC debe proporcionarse de inmediato, aun antes de
ría, psicología, nutrición, ortopedia, rehabilitación, es-
completar la evaluación diagnóstica inicial para obte-
tomatología, terapia ocupacional, trabajo social y
ner una actividad del 80 al 100%, mientras que en
genética, coordinados por el hematólogo y en apego
sangrados leves a moderados el objetivo es mantener
a las guías nacionales de tratamiento. Todos los
una actividad de factor entre el 35 y el 50%. Las dosis
miembros del equipo deben tener experiencia y ca-
de mantenimiento en HA generalmente se adminis-
pacidad para tratar los trastornos de la coagulación y tran cada 12 horas, y cada 24 horas en la HB. Las
estar disponibles para atender a los pacientes en dosis y duración del tratamiento con CFC dependerán
tiempo y forma. Deberá existir la infraestructura de un del sitio, gravedad de la hemorragia y respuesta al
centro de tratamiento para hemofilia destinado a la tratamiento (Tabla 8).12,17
atención de emergencias en todo momento, con ac- Cualquier hemorragia aguda en la PcH debe tratar-
ceso a estudios de laboratorio específicos (determi- se a la brevedad posible, de preferencia dentro de las
nación de factores de coagulación e inhibidores), así primeras dos horas de haberse producido. Ante la
como a los medicamentos y CFC necesarios. duda sobre la sintomatología en un paciente con he-
El equipo multidisciplinario orientará a paciente y mofilia se tiene que aplicar el CFC. De acuerdo con
familiares sobre los síntomas precoces de una hemo- los lineamientos operativos para la atención del pa-
rragia con el objetivo de otorgar el tratamiento opor- ciente con hemofilia en servicio de urgencias del
tuno, y capacitará sobre la conservación, preparación IMSS, 20 toda PcH que ingrese al Servicio de Urgen-
y técnica de aplicación de los factores de coagula- cias por un evento de hemorragia debe catalogarse
ción, estableciendo un vínculo efectivo entre pacien- en triaje rojo brillante.
tes, familia y miembros del equipo de atención integral La aplicación de CFC en bolo IV se calcula conside-
que promueva la adherencia al tratamiento, así como rando el peso ideal de la PcH de la siguiente manera:
del cuidado de los accesos venosos en la PcH, ya FVIII:
Peso del paciente en kg x (% deseado de factor) x
que constituyen líneas de acceso vitales, mediante
(0.5)
las siguientes recomendaciones:12,17
FIX:
- Utilizar agujas tipo mariposa calibre 23 o 25 G.
Peso del paciente en kg x (% deseado de factor)
- No realizar venodisección, a excepción de casos
Debe considerarse la vida media del factor dispo-
de emergencia.
nible, la pureza, la presencia de otros componentes
- Después de una punción venosa, aplicar presión
como el factor de von Willebrand (FvW) o el uso de
durante 3 a 5 minutos. Evitar en lo posible el uso factor recombinante. El FIX recombinante (FIXr) tiene
de dispositivos de acceso venoso permanente, aun- una respuesta menor que los productos derivados del
que puede ser necesario en casos específicos. plasma, de manera que cada unidad de FIX por kilo
corporal infundida elevará la actividad del FIX en
Tratamiento farmacológico aproximadamente 0.8 UI/dl en adultos y 0.7 UI/dl en
niños menores de 15 años. La razón de la menor
El tratamiento farmacológico de primera línea en he- respuesta del FIXr no está totalmente establecida.
mofilia es la aplicación del CFC deficiente, ya sea de En caso de no conocerse el tipo de hemofilia se re-
tipo recombinante o derivado plasmático. Las opciones comienda la administración del concentrado de
S(1)12
Tabla 8. Dosis inicial y de mantenimiento de CFC de acuerdo con el sitio de hemorragia
Tipo de hemorragia Actividad del Dosis de Dosis de factor Actividad del factor Duración (días)
factor % deseado factor VIII IX U/kg % deseado HB
HA U/kg
SNC/cabeza
Inicial 80-100 40-50 60-80 60-80 1a7
Mantenimiento 50 25 30 30 8 a 21
Vía aérea (cuello)

Inicial 80-100 40-50 60-80 60-80 1a7
Iliopsoas y muscular
profunda con lesión NV
Inicial 80-100 40-50 60-80 60-80 1a2
Mantenimiento 30-60 15-30 30-50 30-50 3a5
Profilaxis secundaria durante
fisioterapia
Cirugía mayor
Preoperatorio 80-100 40-50 60-80 60-80
Postoperatorio 60-80 30-40 40-60 40-60 1a3
40-60 20-30 30-50 30-50 4a6
30-50 15-25 20-40 20-40 7 a 14
Cirugía menor
Preoperatorio 50-80 25-40 50-80 50-80
Postoperatorio 30-80 15-40 30-80 40-60 1 a 5, depende tipo del
procedimiento
Renal 50 25 40 40 3a5
Laceración profunda 50 25 40 40 5a7
Gastrointestinal
Inicial 80-100 40-50 60-80 60-80 1a6
Hemartrosis 40-60 20-30 40-60 40-60 1 a 2 o hasta respuesta
Muscular superficial sin 40-60 20-30 40-60 40-60 2 a 3, o hasta respuesta

afección NV
CFC: concentrado de factor de coagulación; SNC: sistema nervioso central; NV: neurovascular; HA: hemofilia A; HB: hemofilia B.
Adaptada de Srivastava, et al., 202012 y Guía de Práctica Clínica IMSS, 201717.
complejo protrombínico activado (CCPa) a dosis de 50 DESMOPRESINA

a 100 U por kg de peso, sin exceder la dosis diaria de
200 U/kg/día. La desmopresina (DDAVP) es un análogo sintético
La respuesta al tratamiento en los casos de hemar- de la vasopresina que incrementa los niveles séricos
trosis aguda se documenta según los criterios de la de FVIII y del factor von Willebrand, la expresión de
tabla 9, lo cual permite evaluar la respuesta de forma FT y estimula la adhesión plaquetaria, por lo que su
estandarizada, facilitar la comparación de resultados de administración se reserva para pacientes con HA leve.
diferentes series y tomar decisiones terapéuticas.12 Dosis:
- 0.3 µg/kg de peso cada 12 h para uso IV o
Tratamientos coadyuvantes subcutáneo.
- 150 µg en cada narina de spray nasal para adul-
Existen otras opciones terapéuticas que pueden tos > 40 kg de peso.
ayudar en el manejo de la hemorragia en la PcH, que Debido a la retención de líquidos, la DDAVP debe
tienen una gran relevancia, sobre todo en los lugares emplearse con precaución en niños pequeños y está
donde los CFC son limitados o no están disponibles. contraindicada en menores de dos años por el riesgo
S1(13)
Tabla 9. Criterios para evaluar la respuesta al tratamiento en hemartrosis aguda
Nivel de respuesta Respuesta al tratamiento
Excelente Desaparición completa del dolor en 8 h y/o desaparición de los signos de hemorragia después de la primera
infusión de factor y sin requerimientos de dosis subsecuentes para el alivio de los síntomas y signos en la misma
articulación en 72 h
Buena Mejoría significativa del dolor o de los signos de sangrado en 8 h después de la administración inicial del factor,
pero que requiere dosis subsecuentes en las siguientes 72 h para la resolución completa
Moderada Mejoría parcial del dolor o de los signos de sangrado a las 8 h después de la administración inicial del factor y que
requiere dosis subsecuentes en las siguientes 72 h, pero sin resolución completa
Mala Nula o mínima mejoría o que empeore el sangrado en las siguientes 8 h de la administración inicial del factor
Nota: Las definiciones de la respuesta al manejo de una hemartrosis aguda, se refieren al tratamiento con factores de coagulación de vida media estándar y personas con hemofilia
con inhibidor negativo. Estas definiciones pueden modificarse para pacientes con inhibidor que reciban agentes puente y en pacientes tratados con factores de coagualción de vida
media extendida. Tomada de Srivastava, et al., 202012.
de crisis convulsivas secundario a edema cerebral por PLASMA FRESCO CONGELADO Y

la retención hídrica.12 CRIOPRECIPITADOS
ANTIFIBRINOLÍTICOS Los hemoderivados que contienen factores de coa-

gulación no se someten a procedimientos de inactiva-
Los agentes antifibrinolíticos como el ácido tranexá- ción viral ni de priones, por lo que su uso está restringido
mico y el ácido épsilon aminocaproico inhiben la fibri- exclusivamente a casos de urgencia, cuando son la
nólisis, disminuyendo la activación del plasminógeno en única opción disponible. Se prefiere el uso de criopre-
plasmina con incremento de la estabilidad del coágulo. cipitados que contienen entre 3 y 5 UI/ml de FVIII, o
Estos fármacos son útiles en el manejo de hemorragias de forma general 100 UI de FVIII por unidad en lugar
en mucosas (cavidad oral, nasal y menstrual). Su uso de plasma fresco congelado (PFC) para el tratamiento
está contraindicado en caso de hematuria, ya que pue-
de la HA. El PFC y el plasma desprovisto de criopre-
de impedir la disolución de coágulos en los uréteres, lo
cipitado contienen FIX a razón de 1 UI/ml, por lo que
que llevaría a una uropatía obstructiva grave.12
pueden utilizarse para el tratamiento de la HB.
Además de las terapias coadyuvantes para el control
ÁCIDO TRANEXÁMICO de sangrado mencionadas previamente, existen medi-
das de apoyo para el manejo del dolor ocasionado
En México se cuenta con la presentación en tableta
principalmente por la afección musculoesquelética en
de 650 mg (Lysteda®), la cual se administra de 3 a 4
la PcH y/o durante intervenciones quirúrgicas.12
veces por día vía oral. La presentación inyectable de
500 mg/5 ml (Amchafibrin®) se recomienda 2 a 3 veces
por día vía IV. Para pacientes pediátricos la dosis re- Analgesia
comendada es 10 mg/kg peso al día por vía IV de 3 a
4 veces por día, o bien 15 mg/kg día en 3 dosis vía La PcH puede presentar dolor agudo asociado a
oral, con un máximo de 4 g por día.12 eventos de hemorragia, como una hemartrosis, y/o de
tipo crónico por la artropatía, para lo cual existen re-
ÁCIDO ÉPSILON AMINOCAPROICO comendaciones para su manejo en adultos o edad
pediátrica (Tabla 10). 21
La presentación en México es de solución inyecta-
ble en frasco, ámpula de 5 g en 20 ml (Amicar ®). La Preparación quirúrgica de la persona con
dosis recomendada en infusión IV para adultos es de hemofilia
4 a 5 g en 250 ml del diluyente administrada durante
la primera hora, seguida de una infusión continua de El incremento en la esperanza de vida de la PcH ha
1 g por hora en 50 ml de diluyente hasta que el cuadro condicionado la presencia de complicaciones crónicas
hemorrágico haya sido controlado. La dosis pediátrica propias de la enfermedad, así como de aquellas rela-
es de 100 mg/kg de 3 a 4 veces al día.12 cionadas con la edad. Se recomienda la clasificación
S(1)14
Tabla 10. Manejo farmacológico para dolor agudo o crónico en hemofilia
Niños Adultos
Dolor agudo Dolor crónico Dolor agudo Dolor crónico
1. Paracetamol 1. Paracetamol ± terapia a) Sin comorbilidades: a) Sin comorbilidades:

2. Paracetamol + opioide débil adyuvante 1. P aracetamol ± terapia 1. Paracetamol
3. Opioide en hospitalización 2. Paracetamol+opioide débil adyuvante 2. COX-2 o AINE no selectivo ± IBP o
3. Referir a terapia del dolor 2. Paracetamol + opioide débil paracetamol + opioide débil
o metamizol o COX-2 3. Tramadol u opioide fuerte ± no
3. Tramadol u opioide fuerte opioide
b) Con daño hepático: b) Daño hepático leve a moderado:
1. Monitoreo estrecho con el uso 1. Monitoreo estrecho con el uso de
de paracetamol y metamizol paracetamol y metamizol
2. Reducir dosis máxima de 2. Reducir dosis máxima de acuerdo
acuerdo con las guías de con las guías de prescripción
prescripción 3. COX-2 o AINE no selectivo ± IBP solo
en pacientes con hepatopatía crónica
leve y monitorizando función renal
c) Con enfermedad o riesgo
cardiovascular:
1. Los AINE con precaución
2.Utilizar de preferencia un inhibidor
de COX-2 (naproxeno o ibuprofeno),
considerar uso conjunto de IBP
3. Evitar uso prolongado de AINE
IBP: inhibidor de la bomba de protones; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; COX-2: ciclooxigenasa 2.
Adaptada de Auerswald, et al. 201621.
Tabla 11. Clasificación del riesgo de sangrado en cirugías para personas con hemofilia
Cirugía general Ortopédica Otro
Mayor Procedimientos: Artrodesis y osteotomía Dental con 3 piezas dentales o más, o

«octomía», «otomía», pseudotumor Reemplazo de articulación o artroplastia extracción del 3er molar
Sinovectomía
Reducción de fractura
Osteosíntesis
Artroscopia
Amputación
Menor Colocación o extracción de acceso Sinovectomía artroscópica, química o por Dental con menos de 3 piezas dentales
venoso central radioterapia Cirugía de catarata
Adaptada de Solimeno, 201823.
del riesgo de sangrado en mayor o menor, de acuerdo severo, su principal objetivo es evitar o minimizar los
con el tipo de cirugía (Tabla 11) y de la planeación eventos de hemartrosis espontáneos y las secuelas por
coordinada del equipo multidisciplinario de atención, artropatía hemofílica.24-28 En la tabla 13 se describen los
tipos de tratamiento profiláctico, los cuales consideran
antes, durante y posterior al evento quirúrgico.22,23
factores como la edad de inicio, edad actual, acceso ve-
La eficacia de la hemostasia durante un evento
noso, fenotipo hemorrágico, estado articular, actividad
quirúrgico se puede evaluar por medio de los criterios
física, disponibilidad, acceso y presentación del factor
publicados por la WFH (Tabla 12).12 para tomar la decisión, en conjunto con paciente y fami-
liar, de la opción del tratamiento más adecuado.12,29-34
TRATAMIENTO PROFILÁCTICO
Inicio del esquema de profilaxis
El tratamiento profiláctico consiste en la administración
regular del CFC en ausencia de sangrado. Es el trata- La evidencia establece que la profilaxis temprana (<
miento ideal para pacientes con fenotipo hemorrágico 36 meses de edad) es eficaz en términos de calidad de
S1(15)
Tabla 12. Definiciones de respuesta hemostática en procedimientos quirúrgicos
Excelente Sangrado intra y posoperatorio similiar (dentro del 10%) a un paciente no hemofílico
− Sin necesidad de dosis extra (no planeada) de FVIII/FIX/agente puente y
− Requerimiento transfusional de componentes sanguíneos similar a un paciente no hemofílico
Buena Sangrado intra y/o posoperatorio levemente mayor de lo esperado para un paciente no hemofílico (entre 10 y 25%), pero la
determinación si la diferencia es clínicamente insignificante es valorada por el cirujano/anestesiólogo
− Sin necesidad de dosis extra (no planeada) de FVIII/FIX/agente puente y
− Requerimiento transfusional de componentes sanguíneos similar a un paciente no hemofílico
Falla Sangrado intra y/o posoperatorio mayor de los esperado (25-50%) para un paciente no hemofílico, con necesidad de
tratamiento adicional
− Necesidad de dosis extra (no planeada) de FVIII/FIX/agente puente o
− Incremento de componentes sanguíneos (dentro de 2 veces) del requerimiento transfusional anticipado
Pobre/Nula Sangrado intra y/o posoperatorio significativo, que es sutancialmente mayor de los esperado (>50%) para un paciente no
hemofílico, que requiere intervención y que no es explicado por causas quirúrgicas/médicas otras que la hemofilia
− Hipotensión o traslado inesperado a unidad de cuidados intensivos debido al sangrado o
− Sustancial incremento de componentes sanguíneos (>2 veces) del requerimiento transfusional anticipado
Notas: Además de las pérdidas sanguíneas estimadas durante la cirugia, los datos de nivel de hemoglobina pre y posoperatorio, y el número de unidades de concentrado eritrocitario
transfundidas también son útiles, si son relevantes, para estimar la pérdida quirúrgica de sangre. La evaluación de la hemostasia quirúrgica debe estar a cargo del cirujano y/o
anestesiólogo que intervinieron en el procedimiento y completar los registros dentro de las 72 hrs. pos-cirugía. Los procedimientos quirúrgicos se pueden clasificar como menor o
mayor, este último se define como aquel que requiere soporte hemostático por un período mayor de 5 dias consecutivos.
FVIII: factor VIII; FIX: factor IX.
Tomado de Srivastava, et al. 202012.
Tabla 13. Esquemas de profilaxis en hemofilia
Tipo de profilaxis Definición Objetivo clínico Evidencia
Profilaxis continua
Primaria Aplicación continua* del CFC Prevenir o minimizar la incidencia de Ensayos clínicos controlados (JOS24,
después del primer evento de sangrados y artropatía hemofílica, ESPRIT30)
hemartrosis en articulaciones así como su impacto en el desarrollo Estudio prospectivo (Canadá)
grandes†, sin artropatía psicosocial de los niños y calidad de Cohortes retrospectivo (Suecia, Holanda,
detectada por clínica o imagen vida. Permitir actividad física Alemania, EE.UU., Reino Unido) y
y antes de los tres años comparativos (Francia vs. Holanda y
Suecia; Noruega vs. Suecia)
Secundaria Aplicación continua* del Reducir el riesgo y frecuencia de Ensayo clínico controlado (ESPRIT30)
CFC después de 2 o más sangrados, el desarrollo de articulación Prospectivo controlado (estudio
hemartrosis en articulaciones diana y/o artropatía; mantener nivel ortopédico de pronóstico)
grandes†, pero antes de de calidad de vida adecuado. Permitir Cohortes retrospectivos (Suecia, Holanda,
artropatía crónica documentada actividad física Alemania, EE.UU., Reino Unido) y
por clínica y/o imagen comparativo (Francia vs. Holanda y Suecia)
Terciaria Aplicación continua* del CFC Reducir la frecuencia de sangrado Ensayo clínico controlado
después de una artropatía y detener o retrasar la progresión (SPINART29)
crónica documentada por de la artropatía; mejorar calidad de Prospectivo a largo plazo
clínica y radiografías simples vida; prevenir riesgo de sangrado por (POTTER31)
comorbilidades. Control del dolor, permitir Cohorte retrospectivo
fisioterapia y/o cirugías ortopédicas. (Reino Unido, Italia)
Mejorar calidad vida y actividad física
Profilaxis intermitente
Profilaxis Tratamiento que se aplica para Prevención de hemorragias por periodos

intermitente prevenir hemorragias durante cortos de tiempo
periodos que no excedan
45 semanas al año. Casos
de rehabilitación, viajes,
entrenamientos
Aplicación continua: intención de otorgar tratamiento por 52 semanas al año y recibir por lo menos 45 semanas (85%) a priori.
*
Articulaciones grandes: tobillos, rodillas, cadera, hombros y codos.

†
CFC: concentrado de factor de coagulación; JOS: Joint Outcome Study; ESPRIT: Evaluation Study on Prophylaxis: a Randomized Italian Trial; SPINART: Study of Prophylaxis in Adults
Randomized Trial; POTTER: Prophylaxis versus ON-demand Therapy Through Economic Report.
Adaptada de Instituto Mexicano del Seguro Social, 201717, Coppola, et al., 201432 y Valentino, 201433.
S(1)16
Tabla 14. Esquemas de profilaxis primaria
Esquema Dosis de CFC Ventajas Desventajas
Sueco (Malmö) FVIII: 25-40 UI/kg/48 h Asegura nivel de CFC ≥ 1% Alto costo
Reduce TSAA ~1 Poca adherencia
Dosis altas FIX: 25-40 UI/kg/2 sem Ideal para pacientes con actividad Necesidad de acceso venoso central
física
Holandés (Utrecht) FVIII: 15-25 UI/kg/2-3 sem Reduce TSAA 1-2 Subtratamiento en algunos pacientes
Dosis intermedias FIX: 30-50 UI/kg/1-2 sem Menor costo que dosis altas Resultados discretamente peores en SME
Adecuado para adultos
Canadiense FVIII: Permite entrenamiento en infusión Depende de eventos hemorrágicos para ajuste
Dosis escalonadas* 50 UI/kg/1 sem Costo intermedio de dosis
30 UI/kg/2 sem Efecto a largo plazo en SME
25 UI/kg/48 h
Dosis bajas 10-15 UI/kg 1-2 sem Menor costo Efecto a largo plazo en SME desconocido,
Mayor cobertura del número de probablemente peor que otros esquemas
PcH
TSAA: tasa de sangrado articular anual; SME: sistema musculoesquelético; PcH: personas con hemofilia; FVIII: factor VIII; FIX: factor IX.
*Indicación para escalonar dosis: ≥ 3 hemartrosis clínicas, o ≥ 4 sangrados significativos en tejidos blandos y/o hemartrosis en un periodo consecutivo de 3 meses, o ≥ 5 hemartrosis
en cualquier articulación.
Adaptada de Carcao, et al., 201627 y Berntorp, et al.,201239.
vida y en la reducción del riesgo de daño articular. El paciente. El índice o tasa de sangrado anual (ABR,
estudio ESPRIT (Evaluation Study on Prophylaxis: a por sus siglas en inglés: annualized bleeding rate)
Randomized Italian Trial) utilizó FVIIIr a dosis de 25 UI/ representa un parámetro clínico de medición de los
kg 3/semana y demostró que los pacientes que iniciaron eventos hemorrágicos y está reconocido como un
la profilaxis ≤ 3 años de edad tuvieron una menor inci- indicador de buena respuesta al tratamiento profilác-
dencia de todos los eventos hemorrágicos y de hemar- tico,36 combinado con estudios de farmacocinética del
trosis de 0.35 y 0.12 eventos por paciente por mes,
factor de coagulación.37,38 El reto consiste en identifi-
respectivamente, en comparación con los pacientes que
car a los pacientes que se pueden beneficiar con
iniciaron después de los 3 años de edad (0.62 y 0.25).
esquemas de profilaxis con dosis bajas del CFC, sin
El impacto en la salud articular fue importante, al docu-
mentarse que ninguno de los pacientes que inició profi- comprometer el bienestar articular y la calidad de
laxis temprana presentó datos radiológicos de artropatía vida. Los esquemas de tratamiento profiláctico se
mediante la escala de Pettersson, en comparación con dividen en dos: 1) esquemas con dosis establecidas
el 46% que iniciaron después de los 3 años. Incluso en de CFC (dosis altas, intermedias, bajas o escalona-
pacientes que recibieron el FVIII a demanda se demos- das), y 2) los esquemas adaptados a las necesidades
tró un menor grado de artropatía (57 vs. 85%) con el del paciente.37 En la tabla 14 se mencionan los diver-
inicio temprano de la terapia sustitutiva en menores y sos esquemas de profilaxis primaria con sus ventajas
mayores de 3 años, respectivamente.30 y desventajas. 27,36,40
El estudio de Verma que utilizó dosis profilácticas La segunda opción de tratamiento reconoce las
muy bajas de FVIII (10 UI/kg 2 días/semana) documen- múltiples diferencias entre las PcH y ofrece la aplica-
tó la disminución de eventos hemorrágicos en niños < ción de CFC adaptada a las necesidades individua-
3 años con solo cinco sangrados en comparación con
les, 28 considerando las siguientes características:
19 en ≥ 3 de años durante el seguimiento del estudio
- Fenotipo hemorrágico: considera la heterogenei-
de 11.5 meses, con un total de hemartrosis de 0 vs. 11,
dad de las PcH (no solo por estudios de farma-
lo que representa un índice por mes de 0 y 0.15 en
menores y mayores de 3 años, respectivamente.35 cocinética) que contribuyen al sangrado y al
estado funcional del sistema musculoesqueléti-
Profilaxis individual co; adecúa la terapia de acuerdo con las diver-
sas etapas de la vida (p. ej., disminución de dosis
No existe un parámetro único para evaluar el com- profiláctica en edad adulta por descenso de ac-
portamiento o «fenotipo hemorrágico» de cada tividad física). El inconveniente es que se basa
S1(17)
en la presencia de sangrados para definir un musculoesquelético o rehabilitador con experiencia

fenotipo y establecer la profilaxis. en hemofilia, con el objetivo de evaluar si la actividad
- Actividad física: reconoce la necesidad de una física es apropiada, recomendar el equipo de protec-
profilaxis intensa en aquellas PcH con altos ni- ción necesario, el acondicionamiento físico que se
veles de actividad física, sin embargo, no toma requiere previo al inicio de la actividad y, en conjunto
en cuenta otras variables que pueden favorecer con el hematólogo, la planeación de la administración
los sangrados y el efecto en el sistema muscu- profiláctica de CFC. Los pacientes con disfunciones
loesquelético. El cambio del patrón de actividad musculoesqueléticas deberán realizar ejercicios con
física dificulta el ajuste de dosis profiláctica. peso que promuevan el desarrollo y mantenimiento
- Farmacocinética: calcula de manera científica el de una densidad ósea adecuada.
régimen profiláctico del paciente para obtener ni-
veles valle en un parámetro determinado y sin Inmunizaciones
necesidad de establecer una profilaxis de acuerdo
con el fenotipo de sangrados; tiene el inconve- Las PcH deben recibir el esquema de vacunación
niente de ameritar estudios de farmacocinética de acuerdo con la edad y el sistema de salud de cada
(múltiples punciones) y de la pericia del médico país. La WFH sugiere, en lo posible, la administración
para interpretar los resultados; puede ocasionar subcutánea; en caso de administración intramuscular
un tratamiento supraterapéutico o subterapéutico se recomienda:
conforme los pacientes pueden requerir diferentes - Aplicar posterior a una dosis profiláctica del CFC.
niveles valle para una profilaxis exitosa y no toma - Colocar una compresa con hielo durante 5 minutos
en cuenta el patrón de actividad del paciente. en el sitio de inyección antes de la aplicación.
- Utilizar aguja del menor calibre posible (25-27 G), y
Recomendación: se recomienda que todo paciente
- Compresión por 5 minutos posterior a la
con el diagnóstico de hemofilia en la infancia inicie la
aplicación.
profilaxis primaria con aplicación del factor de coagu-
Las vacunas con virus vivos atenuados como la
lación derivado plasmático en aquellos que nunca han
vacuna oral de polio o la triple viral pueden estar
estado expuestos a algún CFC de 2 a 3 veces por se-
contraindicadas en PcH e infección por virus de la
mana, dependiendo de la accesibilidad del producto.
inmunodeficiencia humana (VIH), pero deben recibir
cada año la vacuna contra neumococo e influenza.
Cambios en estilo de vida y situaciones La inmunización contra hepatitis A y B es conveniente
especiales
en PcH y de utilidad limitada en personas con infec-
ción por VIH. Se había señalado previamente a la
Actividad física vacunación como una “señal de alerta” para el desa-
rrollo de inhibidores, sin embargo, se ha demostrado
Se debe fomentar el ejercicio para mantener una que no incrementa el riesgo de inhibidores.41
condición física adecuada y estabilidad osteomuscu-
lar, con énfasis en el fortalecimiento de músculos, Medicamentos
coordinación y mantenimiento de un peso saludable,
lo que impacta en mejorar la autoestima y la calidad Debe evitarse el uso de aquellos fármacos que
de vida. Se recomienda la práctica de deportes o afecten la función plaquetaria, como el ácido acetil-
actividades que no impliquen contacto físico como salicílico (AAS) y los antiinflamatorios no esteroideos
son: caminata, natación, golf, bádminton, arquería, (AINE), excepto ciertos inhibidores de la ciclooxige-
ciclismo, remo, navegación y tenis de mesa, con la nasa 2 (COX-2). El uso de analgésico como el para-
administración profiláctica de CFC previo a la activi- cetamol (acetaminofeno) es una alternativa segura
dad. Se sugiere evitar deportes de alto contacto y de (Tabla 10). 21
impacto como el fútbol, el hockey, el rugby, el boxeo
y la lucha, así como actividades de exposición a alta Cuidados dentales
velocidad como carreras de motocross y el esquí.
Previo al inicio de alguna actividad física, ya sea de Los pacientes deben ser educados para una correc-
carácter deportivo o recreacional, la PcH deberá con- ta higiene bucal, con cepillado tres veces al día con
tar con la evaluación de un especialista cepillo de cerdas de dureza media, uso de pasta
S(1)18
dental con flúor de acuerdo con la edad, así como el temor de transmisión a la pareja, por la propia en-
hilo o cepillo interdental para prevenir la formación de fermedad o por los efectos secundarios del tratamien-
caries y enfermedad periodontal. Algunos procedi- to (reducción de la libido o disfunción eréctil).42
mientos no requieren profilaxis con CFC, como el
examen dental, la aplicación de selladores de fisuras Hemofilia en el paciente geriátrico
y/o pequeñas restauraciones sin anestesia.
Para procedimientos invasivos que requieren anes- La esperanza de vida de las PcH se ha incremen-
tesia local con infiltración intrapapilar e intraligamen- tado significativamente durante las últimas décadas
taria, el hematólogo debe indicar la aplicación de CFC debido a los avances en el tratamiento y profilaxis,
de manera profiláctica, DDAVP en caso de hemofilia representando un reto para el médico tratante al pre-
leve y/o el uso de antifibrinolítico local. Se recomienda sentarse las comorbilidades propias de edad avanza-
que estos procedimientos se realicen en un centro de da, las cuales se describen de manera general a
tratamiento de hemofilia. continuación:43
- Hipertensión arterial sistémica. Algunos estudios
Vida escolar observacionales han mostrado que la presión
arterial media en PcH es superior a sus controles
El médico hematólogo deberá emitir las recomen- de población general, por lo tanto, su riesgo de
daciones y cuidados generales de la PcH a nivel es- padecer HAS es mayor. De igual manera, se ha
colar (de preferencia mediante un documento) a los observado que requieren de una mayor cantidad
padres, y estos a su vez deben informar al personal de antihipertensivos para mantener cifras de ten-
escolar y compañeros de clases, a fin de prevenir sión arterial normales.
actividades con alto riesgo de hemorragias y garanti- - Diabetes mellitus (DM). En una cohorte de 294
zar la atención inmediata en caso de sangrado o PcH en Canadá se reportó una prevalencia de DM
traumatismo. del 9.9%, sin embargo, no se tienen cifras a mayor
escala. La PcH adulta requiere de control y moni-
Adolescencia toreo metabólico, al igual que la población general,
y en caso de DM confirmada se deberán utilizar
Este grupo etario requiere mayor intervención y las mismas guías aplicables a la población local.
atención por parte del equipo multidisciplinario de En caso de aplicación subcutánea de insulina no
atención de la PcH, en particular de la evaluación existe un riesgo de sangrado significativo.
psicológica por riesgo de desapego al tratamiento, - Obesidad. En las PcH con secuelas por artropa-
depresión y dificultades de adaptación, así como de tía hemofílica la actividad física está limitada, lo
los cambios propios de la edad, como es la actividad que incrementa en la mayoría de los casos el
física y sexual, entre otros. índice de obesidad. En este grupo de pacientes
es necesaria la intervención de fisioterapeutas
Vida sexual especializados para aumento de la actividad físi-
ca e incluso del apoyo de nutriólogos. En las PcH
Las potenciales complicaciones hemorrágicas aso- sin complicaciones articulares o musculares se
ciadas a la actividad sexual en la PcH están relacio- recomienda matener un adecuado índice de
nadas con el grado de artropatía y de la limitación al masa corporal a través de actividad física de bajo
movimiento, como la hemorragia del músculo iliop- impacto,44 aunado a la profilaxis.
soas, por lo que se recomiendan movimientos genti- - Enfermedades cardiovasculares. Se ha observa-
les y/o maniobras alternas de placer. Semejante a la do un aumento de enfermedades vasculares
población general, la PcH puede padecer disfunción trombóticas en pacientes hemofílicos, teórica-
sexual, por lo que se pueden valorar las dosis bajas mente relacionado al uso de CFC, sin embargo
de los inhibidores de la 5-fosfodiesterasa de vida me- algunas publicaciones señalan que la mayoría de
dia corta (sildenafilo o vardenafilo) ante la posibilidad los eventos cardiovasculares se presentan en
de epistaxis por congestión nasal e inhibición de la PcH leve o moderada, sugiriendo una aparente
agregación plaquetaria in vitro. Las infecciones vira- protección en hemofilia severa, lo que hasta el
les por el VIH y/o el virus de la hepatitis C (VHC) momento es controvertido. Los factores de riesgo
tienen un impacto negativo en la actividad sexual por para ateroesclerosis son los mismos que los de
S1(19)
la población general (hiperlipidemia, tabaquismo, neutralizar el factor de coagulación en un pool de plasma

síndrome metabólico, hipertensión y enfermedad normal. Se clasifican en títulos de alta y baja respuesta,
renal crónica). Las recomendaciones generales con niveles ≥ 5 UB y entre el punto de corte de 0.6 y 5
para el manejo del síndrome coronario agudo UB, respectivamente. La detección de un inhibidor clíni-
(SICA) es el reemplazo con el CFC, de preferen- camente significativo debe realizarse mediante la técnica
cia mediante infusión continua, manteniendo ni- modificada de Bethesda-Nijmegen y documentarse en
veles entre el 30 y el 60% para poder utilizar dos ocasiones con un intervalo de 1 a 4 semanas, con
anticoagulantes y/o antiagregantes plaquetarios. un nivel ≥ 0.6 UB y asociado con una recuperación del
En caso de procedimientos invasivos como cate- factor < 66% en una muestra de sangre obtenida 10 a
terismo se recomienda el acceso a través de 15 minutos después de haber administrado el factor.
arteria radial, manteniendo los niveles de activi- Para evitar resultados falsos negativos y detectar inhibi-
dad del CFC al 80% por lo menos 48 h posterio- dores de baja respuesta se recomienda un periodo de
res al procedimiento. Se pueden utilizar dosis «lavado», que consiste en permitir un tiempo de 48 o 72
bajas de AAS (100 mg) o doble antiagregante h para el FVIII o FIX, respectivamente, entre la última
plaquetario como profilaxis antitrombótica poste- infusión del CFC y la toma de la muestra. En caso de
rior a un SICA, generalmente por dos semanas no ser posible, se sugiere un «precalentamiento» de la
y manteniendo niveles valle del CFC en el 30%. muestra plasmática del paciente para eliminar el factor
residual. Los inhibidores de baja respuesta que desapa-
Parto en mujeres portadoras de hemofilia recen o disminuyen por debajo del umbral significativo
en un periodo de seis meses a partir de su detección y
Las portadoras con niveles bajos de factor de coagu- a pesar de la exposición continua del CFC se denominan
lación deberán considerarse como PcH y recibir el trata- transitorios y habitualmente no modifican el fenotipo he-
miento adecuado según la gravedad. Durante el embarazo morrágico de la PcH.9,12
existe un incremento fisiológico del FVIII, pero sin modi- La incidencia acumulada de inhibidores en HA se-
ficarse los niveles de FIX, por lo que se recomienda vera es de alrededor del 30%. En pacientes sin ex-
medir la actividad de los factores durante el tercer trimes- posición previa al factor de coagulación (PUP, por sus
tre del embarazo con el objetivo de planear una terapia siglas en inglés) el 79% de los casos ocurre dentro
sustitutiva si los niveles están por debajo de las 50 UI/dl. de los primeros 20 DE y el restante 21% durante los
La resolución del embarazo con fetos normales se reali- primeros 75 DE,12 con una diferencia significativa en-
zará de acuerdo con las condiciones obstétricas. En caso tre los concentrados de factor de coagulación recom-
de sospecha o confirmación de un producto con hemofilia binantes (CFCr) y los derivados plasmáticos que se
se debe de minimizar el riesgo de traumatismo evitando comentará más delante; para el caso de HB severa
el uso de fórceps o ventosas durante el parto vaginal, así la incidencia acumulada es del 4-5%, con una media
como los procedimientos invasivos para el feto, como la de aparición entre los 9 a 11 DE y sin diferencia entre
extracción de sangre y/o la colocación de electrodos in- los productos recombinantes y derivados plasmáti-
ternos en cuero cabelludo. cos. Las manifestaciones clínicas de la PcH con inhi-
bidores son una respuesta subóptima para el control
Complicaciones de la hemorragia, de acuerdo con los criterios clínicos
o con lo esperado por respuestas previas al factor en
Inhibidores el mismo paciente, con una mayor morbilidad y com-
plicaciones musculoesqueléticas, por lo que se debe
La complicación más grave relacionada con la apli- sospechar de la presencia de inhibidor en caso de
cación del CFC es el desarrollo de inhibidores contra episodio(s) hemorrágico(s) refractario(s) al CFC en
el factor deficiente. Los inhibidores son aloanticuer- una dosis adecuada, particularmente en pacientes
pos policlonales que neutralizan la actividad del FVIII con hemofilia grave.
o FIX infundido. Son IgG, en su mayoría del subtipo
IgG 4, que no fijan complemento y están dirigidas Riesgo de inhibidores
principalmente hacia sitios antigénicos en los domi-
nios A2 y/o C2 del FVIII para el caso de HA.45 El desarrollo de inhibidores contra el FVIII es un
Los inhibidores son cuantificados en UB, las cuales se mecanismo complejo de interacción entre factores de
definen como la capacidad del plasma del paciente para riesgo genéticos (no modificables) y no genéticos o
S(1)20
ambientales (modificables),46-48 los cuales se mencio- Tabla 15. Factores de riesgo para el desarrollo de inhibidores
nan en la tabla 15. Relacionados con el paciente Relacionados con el
(genéticos y no modificables) tratamiento
(ambientales y modificables)
Factores genéticos
Tipo de mutación en el FVIII Número de días exposición
De los diversos factores de riesgo genéticos para Etnia Edad de la primera exposición
el desarrollo de inhibidores en HA, el más contunden-
Polimorfismos en los genes que Tipo de concentrado de factor
te es el tipo de mutación genética. Las mutaciones modifican la respuesta inmunitaria de coagulación
que previenen por completo la síntesis del FVIII tienen (IL-10, TNF-α, CTLA4)
un mayor riesgo de desarrollar inhibidor (prevalencia
Historia familiar Infección intercurrente/estado
> 30%), como son las grandes deleciones y las mu- inflamatorio
taciones sin sentido (nonsense) con una razón de
Severidad de la hemofilia Exposición intensiva al FVIII
momios (OR) de 3.6 y 1.4, respectivamente. En con-
FVIII: factor VIII; IL-10: interleucina 10; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa;
traste, las mutaciones que producen un FVIII disfun- CTLA4: cytotoxic T-lymphocyte antigen 4.
adaptada de Coppola, et al.46 y Kempton, et al.48
cional sin pérdida total de su síntesis tienen un riesgo
menor: alteraciones del empalme (splicing) con un OR
de 0.95; para las deleciones/inserciones pequeñas y
mutaciones con sentido equivocado (missense) el Tabla 16. Clasificación de las mutaciones del gen del F8 asociadas
riesgo es de 0.5 y 0.3, respectivamente, con una pre- con el riesgo de inhibidor
valencia de inhibidor < 10%. Considerando estos as- Alto riesgo Riesgo intermedio Riesgo bajo
pectos, la revisión de Garagiola clasifica las
− Grandes − Grandes inserciones/ − Pequeñas
mutaciones genéticas del FVIII en riesgo alto, inter- inserciones/ deleciones inserciones/
medio y bajo para el desarrollo de inhibidores 49 deleciones (un solo exón) deleciones
(Tabla 16). (múltiples exones) − Mutaciones sin sentido − Mutaciones
− Mutaciones en cadena pesada con sentido
Otros factores genéticos implican la ascendencia, sin sentido en − Inversión del intrón 22 equivocado
el perfil genético de la respuesta inmunitaria y el an- cadena ligera − Inversión del intrón 1 − Mutaciones en
tecedente familiar. Miller, et al.7 reportaron una mayor sitios de empalme
Tomada de Garagiola, et al., 201849.
frecuencia de inhibidores de dos veces en PcH A de
ascendencia africana e hispanos comparada con los
caucásicos (37.1, 46.9 y 19.6%, respectivamente), sin
encontrar diferencia entre el perfil de mutaciones en molécula del FIX de 461 aminoácidos (AA) en com-
estas poblaciones. Como el espectro de mutaciones paración con el FVIII (2,332 AA), de la menor cantidad
en el gen del FVIII no difiere entre etnias, la diferencia
de exones (ocho) y la alta frecuencia de mutaciones
podría estar basada en variantes genéticas específi-
genéticas de bajo riesgo para el desarrollo de inhibi-
cas de cada población, como las regiones regulado-
dores (mutaciones con sentido perdido, sin sentido y
ras de genes de citocinas que pudieran modificar el
de empalme) que causan la producción de una pro-
perfil de la respuesta del sistema inmunitario. Se han
teína no funcional, pero inmunológicamente detecta-
reportado polimorfismos en estos genes (interleucina
ble en las PcH tipo B. Las PcH B que desarrollan
[IL] 1b, IL4, IL10, factor de necrosis tumoral alfa
[TNF-α] y cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 [CTLA4) inhibidor tienen la tendencia a presentar una reacción
que tienen una relación significativa con el desarrollo anafiláctica al FIX50 debido a la rápida difusión del FIX
de inhibidores, sin embargo, la asociación de estos al espacio extravascular (por su menor tamaño) y la
factores genéticos aún es controvertida por la baja necesidad de una mayor cantidad de CFC debido a
reproductibilidad de los estudios, de los diferentes los mayores requerimientos fisiológicos de FIX de
perfiles genéticos de las poblaciones analizadas y del 5 µg/ml en comparación con el FVIII de 0.1 µg/ml.47
reducido número de casos en estudios de cohortes.49 Las mutaciones causales de hemofilia están com-
Por último, el antecedente familiar de desarrollo de piladas y son de libre acceso en internet en la página
inhibidores otorga un riesgo absoluto del 48% para de la EAHAD (European Association for Haemophilia
esta complicación. and Allied Disorders) en los sitios http://www.factorvi-
Para el caso de la HB la baja proporción de inhibi- ii-db.org/ y http://www.factorix.org/ para hemofilia A
dores está relacionada con el tamaño inferior de la y B, respectivamente.
S1(21)
Factores ambientales
Los factores de riesgo ambientales que pueden

contribuir al desarrollo de inhibidores son múltiples:
tipo de FVIII utilizado (plasmático vs. recombinante),
los relacionados con la aplicación del CFC (edad de
primera infusión, tipo e intensidad de tratamiento) y
la infusión asociada con señales de peligro o alarma.
La revisión de Peyvandi y Garagiola sintetiza las con-
clusiones de las principales publicaciones referentes
a los factores de riesgo para el desarrollo de inhibi- Figura 10. Factores de riesgo ambientales para el desarrollo de inhi-
bidores en hemofilia A severa (tomada de Peyvandi & Garagiola,
dores en PcH A y señala al tipo de producto de FVIII 201851).
como el principal factor de riesgo ambiental (Fig. 10).51
La teoría del modelo de señales de peligro que se
publicó en 1994 se basa en el concepto de exposición
del factor exógeno en un «ambiente inmunológico de metodológicos. En el 2016 se publicó el estudio pros-
peligro», en el cual el sistema inmunitario está acti- pectivo y aleatorizado SIPPET56 (Study on Inhibitors in
vado por señales de alarma (sangrado severo, ciru- Plasma-Product Exposed Toddlers) que comparó el
gía, traumatismo, vacunación e infecciones). La desarrollo de inhibidores entre FVIIIdp con FvW y
proteína extraña, en este caso el CFC, se presenta FVIIIr en PUP menores de 6 años con HA severa. Se
de manera intensa (altas dosis y/o tratamiento prolon- utilizaron cuatro marcas de FVIIIdp con factor de von
gado) en asociación con señales que activan a los Willebrand (Alphanate ® y Fanhdi ® [FvW:FVIII ~1, Emo-
linfocitos T y B, de tal manera que la sola exposición clot ® y Factane ® [FvW:FVIII ~ 0.5) y cuatro productos
al factor exógeno puede no ser suficiente para el de- de FVIIIr (Recombinate ®, Kogenate FS®, Advate ® y
sarrollo de inhibidores.46 Los estudios retrospectiivos ReFacto AF®o), pero sin la intención de analizar la
en PUP CANAL52 (Concerted Action on Neutralizing diferencia entre los diversos productos comerciales.
Antibodies in severe haemophilia A) y RODIN53 (Re- La incidencia acumulada para todo tipo de inhibidores
search Of Determinants of INhibitor development) do- fue del 26.8% para el FVIIIdp y del 44.5% con FVIIr,
cumentaron que el tratamiento con dosis altas de y para inhibidores de alta respuesta del 18.6 y el
FVIII durante cirugías o eventos hemorrágicos incre- 28.4%, respectivamente, documentando una inciden-
mentaron la tasa de inhibidores y que las dosis pro- cia significativamente mayor del 87% para los FVIIIr.
filácticas disminuían el riesgo de inhibidor, sobre todo Algunos autores no aceptan los resultados publicados
en los casos de bajo riesgo genético después de los y han criticado aspectos metodológicos del estudio
20 DE e independiente de la dosis empleada.53 SIPPET, como son: punto de corte de detección de
inhibidor, seguimiento menor de 50 DE en un subgru-
Papel de los tipos de concentrados de factor po de la población, mutaciones de alto riesgo en una
de coagulación y el desarrollo de inhibidores alta proporción de pacientes que recibieron FVIIIr, un
50% de pacientes en tratamiento a demanda, mayoría
La introducción de concentrados de FVIII recombi- de pacientes provenientes de Egipto, India e Irán y una
nantes (FVIIIr) a principios de la década de 1990 in- asignación irregular del grupo de pacientes que reci-
crementó el riesgo acumulado de desarrollo de bieron FVIIIr (solo un 16% utilizó de 3.a generación).
inhibidores en los PUP entre un 25 y un 30%, princi- Publicaciones posteriores al estudio SIPPET (post
palmente en los primeros 50 DE, con un riesgo global hoc) han demostrado que los pacientes tratados con
de hasta 1.6; IC 95% 1.08 – 2.37 para el FVIIIr de 2ª FVIIIr tienen 3-4 veces mayor riesgo de desarrollo de
generación de cadena completa en comparación con inhibidores en comparación con FVIIdp, sin diferencia
los de tercera generación.54 Los estudios retrospecti- significativa mediante modelos de análisis bivariado
vos, de revisión y de metaanálisis sugieren una dife- entre variables de confusión como edad, tipo de mu-
rencia en la incidencia de desarrollo de inhibidores tación, centro de tratamiento, antecedente familiar,
entre el FVIII derivado del plasma (FVIIIdp) y el exposición previa a hemoderivados y registro de ca-
FVIIIr,55 pero han sido criticados por sus sesgos sos censurados (n = 35). El total de los inhibidores se
S(1)22
presentó antes de los 39 DE (los de alta respuesta Tabla 17. Recomendaciones para la detección de inhibidores en
pacientes con hemofilia
≤ 34 DE) y el 90% antes de los 20 DE, con un riesgo
de desarrollo de inhibidores global y de alta respuesta Después de la exposición inicial a factor, por lo menos cada 6-12
meses, después anual
en los primeros 5 DE de 3.14 (IC 95%: 1.01-9.74) y de
4.19 (IC 95%: 1.18-14.8) respectivamente.57-60 Después de exposición intensa al factor (administración ≥5 dias
consecutivos) y dentro de 4 semanas de la última infusión
El conocimiento de los factores de riesgo para el
desarrollo de inhibidores permite diseñar un esquema Sangrado recurrente o articulación blanco, a pesar de terapia de
de tratamiento individualizado con el objetivo de mi- reemplazo adecuada con CFC
nimizar esta potencial complicación mediante las si- Falla en la respuesta a la terapia de reemplazo adecuada con
guientes estrategias: CFC
- Asesoramiento genético para los familiares con Recuperación o vida media del factor más baja de lo esperado
antecedentes de inhibidores. después de la terapia de reemplazo con CFC
- Inicio de profilaxis a edad temprana (habitualmen- Respuesta clínica o de laboratorio subóptima a la terapia de
te al terminar el esquema de vacunación al año). reemplazo con CFC
- Evitar extravasación del factor. Antes de cirugía
- Demorar cirugías electivas.
Respuesta subóptima a la terapia de reemplazo con CFC en el
- Administrar FVIIIdp en las primeras 50 DE. pos operatorio
- En la tabla 17 se señalan las recomendaciones
Pacientes con hemofilia B que presenten una reacción alérgica al
para el monitoreo de inhibidores en la PcH.12 FIX incluyendo anafilaxia o síndrome nefrótico
Recomendación: CFC: concentrado de factor de coagulación.
- Realizar la búsqueda intencionada de inhibidores Tomado de Srivastava, et al., 202012.
en PUP o mínimamente tratados a los 20, 50, 100

y 150 DE.
- Realizar la búsqueda intencionada de inhibidores del sangrado, monitorizando la respuesta clínica (y/o
en PTP en caso de cambios en el fenotipo he- con niveles del factor deficiente, con el objetivo de
morrágico y/o previo a cirugías programadas. mantener concentraciones mayores al 50%). La Fun-
dación Nacional de Hemofilia recomienda calcular la
Tratamiento de inhibidores dosis de CFC entre 25-40 UI/kg/UB en casos de in-
hibidor de baja respuesta, con lo cual se neutraliza el
El tratamiento de la PcH e inhibidores representa inhibidor y se obtienen niveles hemostáticos para
un reto para el médico, principalmente aquellos de controlar el sangrado. Para hemorragias severas la
alta respuesta, debido a una mayor morbimortalidad dosis del CFC deficiente se calculará a 100/U/kg día,
asociada a hemorragias y el alto costo de atención. con monitoreo clínico y/o con niveles de factor defi-
Las estrategias terapéuticas se describen en tres ciente para garantizar niveles superiores al 50%. En
grupos: caso de no obtener una respuesta adecuada en pa-
- Tratamiento de los episodios hemorrágicos a cientes con inhibidor de baja respuesta deberán ma-
demanda. nejarse como pacientes con inhibidores de alta
- Profilaxis con agentes puente. respuesta.
- Tratamiento de inmunotolerancia. El manejo ideal de una hemorragia en la PcH con
inhibidor de alta respuesta es mediante agentes
Tratamiento de los episodios puente, de los cuales existen dos productos en el
hemorrágicos a demanda mercado: factor VII recombinante activado (rFVIIa) y
el complejo coagulante antiinhibidor del FVIII, común-
El tratamiento de los episodios hemorrágicos en mente conocido como CCPa. En la tabla 18 se mues-
PcH A y B con inhibidores dependerá del título de tran algunas características relevantes de cada
inhibidor (baja o alta respuesta) y de la severidad de componente e información relevante de las fichas
la hemorragia. Los pacientes con inhibidores de baja técnicas avaladas por la Comisión Federal para la
respuesta y hemorragias menores deben recibir dosis Protección contra Riesgos Sanitarios en México.
mayores de las habituales del CFC (50 a 100/U/kg Ambos productos reportan una eficacia adecuada
día) por 2 a 3 días aproximadamente hasta el control para el control de eventos hemorrágicos, entre el 80
S1(23)
Tabla 18. Características de agentes puente
Denominación genérica Eptacog alfa activado (NovoSeven) Complejo coagulante antiinhibidor del FVIII (FEIBA)
(distintiva)
Contenido FVII recombinante activado Factores II, IX y X principalmente no activados y FVII

activado; concentración máxima de AgFVIII de 0.1 UI/UF*
Presentaciones Liofilizado y diluyente con histidina y agua: 1 mg 500 y 1,000 UF con 20 ml de agua inyectable como
(1 ml), 2 mg (2 ml) y 5 mg (5 ml) diluyente, 80 mg de sodio por vial
Almacenamiento y Conservar por debajo de 30 ºC, protegido de luz. Conservar entre 2 y 8 ºC. No congelar. Puede
conservación No congelar conservarse a no más de 25 ºC hasta por 6 meses
Estable química y físicamente después de dentro de la fecha de caducidad. No refrigerar después
reconstituir por 6 h a 25 ºC y 24 h a 5 ºC. Utilizarse de almacenar a temperatura ambiente
de inmediato por el riesgo microbiológico
Administración Bolo de 2 a 5 minutos Aplicación en 30-45 minutos. Máximo de 2 UF/kg/min
Farmacocinética Vida media efectiva 2 a 3 h. Mayor depuración en Vida media efectiva 4 a 7 h

pediatría
Contraindicaciones y Hipersensibilidad al producto o a proteínas de Hipersensibilidad al producto

precauciones ratón, hámster o bovinas. Uso simultáneo con Infarto de miocardio, trombosis aguda y/o embolia, CID
concentrados de complejo de protrombina
activados. Potencial desarrollo de trombosis o
inducción de CID
Antifibrinolíticos Limitada experiencia con uso concomitante Evitar uso concomitante por riesgo de trombosis.
Factible su uso de manera local en cavidad oral Administración en un intervalo de 6 a 12 h después
Uso en embarazo y Preferible evitar en embarazo, datos limitados Sin información suficiente para su utilización. Equilibrar
lactancia indican que no hay efectos adversos en embarazo riesgos potenciales de eventos tromboembólicos
o salud feto/neonato
Se desconoce excreción por leche materna, valorar
riesgo-beneficio en madre e hijo
Infusión continua Reportes con buena respuesta hemostática en Sin estudios que avalen su recomendación
pacientes con inhibidor sometidos a cirugía†
FVIII: factor VIII; FVII: factor VII; FEIBA: factor eight inhibitor bypassing activity; CID: coagulación intravascular diseminada.
*UF (unidad FEIBA), actividad antiinhibidor del FVIII que acorta el tiempo de tromboplastina parcial activado al 50% en un plasma con alto título de inhibidor.
†
Mayor información en la revisión de Holme, et al., 2017.61
Adaptada de A Guide to the Management of Patients with Inhibitors to Factor VIII and Factor IX62.
y el 90%, independientemente del título de inhibidor en PcH e inhibidor de alta respuesta dependerá de la
y con mínimo riesgo de trombosis. El estudio FENOC severidad del sangrado. En pacientes con sangrado
no encontró diferencia en la eficacia para el control menor se recomienda una dosis única de 270 µg/kg/día
de hemartrosis entre los dos agentes puente,63 sin de rFVIIa o 90 µg/kg cada 2 h de 1 a 3 dosis; o 50 a
embargo, existen algunas consideraciones pertinen- 100 UI/kg de FEIBA. En caso de una respuesta inade-
tes en el contexto clínico: cuada se deberá tratar como una hemorragia mayor,
- El FEIBA (factor eight inhibitor bypassing activity) para lo que se recomienda rFVIIa 90 a 120 ug/kg por
contiene trazas de FIX y FVIII y puede inducir dosis cada 2 h o FEIBA 100 U kg/dosis cada 12 h (sin
una respuesta anamnésica durante la inducción exceder la dosis diaria máxima de 200 U/kg día o de
de tolerancia inmune (ITI), por lo que en estos 100 U/kg por dosis), durante las primeras 24 a 48 h
casos es recomendable el uso de rFVII. considerando una disminución del 50 al 75% del san-
- Al ser el rFVII un producto obtenido mediante grado con una dosis del agente puente y del 90% por
tecnología del DNA, se sugiere su empleo en lo menos con tres infusiones. Al controlar la hemorragia
población pediátrica que ha utilizado exclusiva- se puede disminuir la dosis y/o el intervalo de aplicación
mente productos recombinantes. del agente puente, en caso del rFVIIa cada 3 a 6 h.
- La vida media corta del rFVII obliga a infusiones En pacientes con inhibidor de alta respuesta y falta
repetitivas. de respuesta a un agente puente se sugiere cambiar
De la misma manera que en los pacientes con inhibi- de fármaco y solo en caso de no obtenerse una res-
dores de baja respuesta, el manejo de las hemorragias puesta clínica adecuada se puede considerar el uso
S(1)24
de combinado de ambos factores de manera secuen- Tabla 19. Factores de riesgo para respuesta de ITI
cial: FEIBA 50 a 100 UI/kg cada 12 horas y posterior Características Características
a las 4 a 6 h aplicar rFVIIa 90 µg/kg cada 2 h por 2 de buen de mal
pronóstico pronóstico
a 4 dosis.
La evaluación de la respuesta al tratamiento es Edad al inicio de ITI < 8 años > 8 años
mediante el monitoreo clínico, en sangrados menores Pico histórico de inhibidor < 200 UB/ml > 200 UB/ml
una sola infusión del agente puente puede ser sufi-
Título de inhibidor pre-ITI < 10 UB/ml > 10 UB/ml
ciente. Se ha sugerido una correlación entre respues-
ta clínica y estudios de tromboelastografía y de Tiempo para disminución de < 24 meses > 24 meses
inhibidor <10 UB antes de
generación de trombina con la aplicación de rFVII;64 iniciar ITI
sin embargo, la falta de estandarización dificulta los UB: unidades Bethesda; ITI: inducción de tolerancia inmunitaria.
estudios comparativos. El estudio de Fernández-Be- Adaptada de Brackmann,64 et al., 2018.70
llo, et al. analizó la farmacocinética y farmacodinamia

del rFVII comparando tres dosis de 90 µg/kg c/3 h y
dosis única de 270 µg/kg en hemofílicos sin sangrado, 90 μg/kg una vez al día o de CCPa de 50 UI/kg en
sugiriendo que la dosis alta induce una mayor gene- días alternos.
ración de trombina comparada con la aplicación cada
3 h, sin embargo, esta última mantiene una actividad Inducción a la tolerancia inmune
más prolongada de trombina.65 De tal manera que la
decisión de una dosis inicial alta o de cada tres horas El tratamiento de ITI tiene el objetivo de inducir la
dependerá del evento hemorrágico, respuesta clínica tolerancia del sistema inmunitario al factor deficiente
y experiencia del equipo médico. contra el cual se desarrolló el anticuerpo neutralizan-
En caso de cirugía en la PcH e inhibidores de alta te, reducir los eventos hemorrágicos y permitir la re-
instalación del esquema profiláctico. El principio de la
respuesta se recomienda aplicar previo al procedi-
tolerancia inmunitaria consiste en la exposición repe-
miento quirúrgico rFVIIa 90 a 100 µg y continuar su
tida de dosis suprafisiológicas del CFC bajo condicio-
aplicación cada 2 h durante las primeras 24 h, con
nes no inflamatorias, con o sin el uso concomitante
una eficacia del 90 al 100% o FEIBA 100 U/kg/ cada
de agentes inmunosupresores.66,67 La primera terapia
12 h.
de ITI para erradicar el inhibidor se realizó en 1974
No se recomienda la administración simultánea de
en la universidad de Bonn (Alemania), utilizando dosis
antifibrinolíticos con los agentes puente por el riesgo
altas de FVIII de 100 UI/kg más CCPa 2/día más tra-
de trombosis, principalmente en PcH y factores de
tamiento inmunosupresor.68 Hasta el momento se han
riesgo protrombóticos.
descrito varios esquemas de ITI con diferentes dosis
de FVIII con tasas internacionales de respuesta del
Profilaxis con agentes puente 100% para los casos de títulos de inhibidor de baja
respuesta (> 0.6-5 UB/ml) y entre el 60 y el 90% para
El tratamiento profiláctico con agentes puente pue- los de alta respuesta (> 5 UB/ml). Desde hace más
de considerarse en pacientes con inhibidores a fac- de una década se han descrito los factores pronósti-
tores persistentes y fenotipo hemorrágico importante, cos de respuesta para ITI (Tabla 19), sin embargo,
como son: presencia de una hemorragia grave o po- una publicación reciente integrada por el grupo de
tencialmente mortal, tres sangrados significativos en expertos para el manejo de hemofilia A con inhibido-
un mismo sitio en un periodo de seis meses o san- res, grupo FIT (The Future of Immunotolerance Treat-
grado significativo que requiere de terapia con agente ment)69 reconoce como predictores independientes de
puente más de una vez al mes. El principal objetivo respuesta a los títulos de inhibidor antes de la ITI y
es prevenir o retardar el daño articular. No existe un describe cuatro grupos de riesgo: a) muy buen pro-
estudio comparativo de efectividad de profilaxis entre nóstico < 25 UB/ml; b) buen pronóstico 25-199 UB/ml;
los dos agentes puente, las guías españolas y del c) mal pronóstico 200-999 UB/ml, y d) muy mal pro-
Reino Unido recomiendan la profilaxis con rFVII pre- nóstico > 1,000 UB/ml, y proponen nuevas líneas de
vio a la ITI, otras publicaciones sugieren que ambos tratamiento dependiendo del incremento del título de
agentes pueden usarse de forma profiláctica antes o inhibidor durante el tratamiento, lo cual excede el al-
durante la ITI. La dosis sugerida con rFVIIa es de cance del presente documento.
S1(25)
La respuesta exitosa de la ITI consiste en negati- Según la Annual Survey del 2018, en México 45
vizar los títulos del inhibidor (< 0.6 UB/ml), recupera- PcH se encuentran infectadas con VIH y 275 por
ción > 66% y una vida media ≥ 6 h del FVIII; una VHC, sin conocer la cifra exacta de hepatitis activa.4
respuesta parcial implica títulos de inhibidor
< 5 UB ml, con una recuperación y vida media del Complicaciones musculoesqueléticas en
FVIII menor del 66% y de 6 h, respectivamente. La hemofilia
falla al tratamiento ocurre con la persistencia del in-
hibidor > 5 UB/ml.70,71 El estudio aleatorizado de Hay La artropatía hemofílica es una variante de enfer-
y DiMichele en pacientes con HA grave de «buen medad articular secundaria al sangrado articular (he-
pronóstico» con inhibidores de alta respuesta com- martrosis) de repetición y caracterizada por
paró dosis altas de FVII (200 UI/kg/d) vs. dosis bajas deformidad, hipertrofia sinovial y destrucción de car-
(50 UI/kg/3 veces por semana), sin demostrar dife- tílago y hueso. El desarrollo de la artropatía hemofí-
rencia significativa en la tasa de éxito (70% en el lica ocurre en tres estadios: hemartrosis aguda,
análisis por intención de tratar). Sin embargo, el tiem- sinovitis crónica y artritis degenerativa.
po para lograr un título negativo, es decir, la fase con
hemorragias más frecuentes, fue significativamente
Fisiopatología
más corto con el régimen con dosis altas.72 En pa-
cientes con pronóstico desfavorable se ha sugerido
La fisiopatología de la artropatía hemofílica es dife-
una mayor tasa de eficacia para inducir tolerancia
rente a la de procesos inflamatorios sistémicos o de-
cuando se administra productos con FVIII que con-
generativos como la artritis reumatoide u osteoartritis
tienen von Willebrand en comparación con productos
degenerativa, respectivamente. Su principal mecanis-
más altamente purificados, sin embargo no existe
mo está desencadenado por la liberación de
hasta el momento evidencia contundente mediante
hemoglobina (Hb) y depósito de hemosiderina en el
ensayos clínicos controlados.
tejido sinovial, lo que induce una hipertrofia de la
membrana sinovial y una neovascularización. Ambos
Infecciones
procesos son mediados por citocinas inflamatorias
como la IL-6, la IL-1β, el TNF-α, el interferón gamma
La transmisión de VIH, VHC y virus de la hepatitis
y la IL-8, que ocasionan una sinovitis crónica con la
B (VHB) entre 1980 y 1990 mediante los CFC incre-
formación de vellosidades hacia el interior del espacio
mentó la morbilidad y mortalidad de las PcH. A partir
articular, las cuales son más susceptibles a hemorra-
de la implementación de mejores técnicas para la
detección de enfermedades transmisibles por sangre gias espontáneas o al mínimo estrés, lo que establece
(ETS) y de los procesos de inactivación viral el riesgo un círculo vicioso de resangrado y mayor sinovitis.
de contagio ha disminuido, sin embargo se estima Por otra parte, los cambios metabólicos (activación
una frecuencia del 30 al 50% de población infectada de metaloproteinasas) en cartílago y hueso subcon-
en países desarrollados. Además, se calcula que la dral promueven su destrucción, con la subsecuente
coinfección con VIH y VHC en la PcH incrementa un deformación articular. Para una mayor descripción de
59% los costos de tratamiento.73 la fisiopatología de la artropatía hemofílica se puede
Los métodos de detección de ETS se han enfocado revisar el trabajo de Wyesure, et al.74
en retrovirus (VIH y virus linfotrófico humano de cé-
lulas T), VHB y VHC, dejando al descubierto infeccio- Diagnóstico
nes virales emergentes (virus herpes humano 8,
parvovirus B19, hepatitis A y E). Recientemente han Las valoraciones de salud articular y cambios es-
tomado relevancia los arbovirus, como el virus del tructurales se realizan mediante el examen clínico y
oeste del Nilo, dengue y Chikunguña, y los priones estudios de imágenes. Las radiografías simples de-
(Creutzfeldt-Jakob), para los cuales no existen proto- muestran los cambios óseos avanzados como creci-
colos de detección universales en los bancos de san- miento excesivo de epífisis, estrechamiento del
gre. El riesgo de ETS es latente, ya que el 75% de la espacio articular, formación de quistes subcondrales
población mundial no tiene acceso a los CFCr o de y osteoporosis, pero tienen poca sensibilidad para
derivados plasmáticos que cumplan con los procesos demostrar los cambios tempranos en tejidos blandos
de bioseguridad. que ocurren antes del daño irreversible del cartílago.
S(1)26
Los dos sistemas de clasificación radiológica son: la Nuevos tratamientos

escala de Arnold-Hilgartner, la cual valora los cam-
bios en partes blandas y tejido óseo, y en la que la Introducción
imagen con mayor nivel de afección dictamina el gra-
do de artropatía (grado I a V); y la escala de Petter- La terapia de reemplazo con el CFC ha sido eficaz
son, que excluye los tejidos blandos y asigna una en el control y/o prevención de sangrado en PcH du-
puntuación para cada cambio radiológico. Esta última rante décadas, sin embargo está limitada por la ac-
escala de evaluación es la recomendada por la WFH cesibilidad y conservación de los productos, la relativa
por su disponibilidad y costo accesible. corta duración hemostática y el desarrollo de compli-
Los estudios de radiografía simple solo detectan caciones como la aparición de anticuerpos neutrali-
cambios irreversibles, por lo que la resonancia mag- zantes (inhibidores) contra el FVIII o el FIX. La
nética (RM) se describe como el estándar de oro para búsqueda de la curación sigue siendo el objetivo final.
el diagnóstico de la artropatía hemofílica al identificar Con la intención de mejorar el tratamiento de las PcH
cambios tempranos (reversibles) en tejidos blandos, se han diseñado productos con vida media más pro-
como: integridad del cartílago, depósitos de hemosi- longada, y mecanismos de acción alternativos para
derina, líquido intraarticular y edema. Los inconve- lograr una decuada hemostasia e inmunogenicidad
nientes de la RM son la necesidad de sedación en reducida75 por medio de: a) CFC con vida media ex-
niños, el costo, la disponibilidad y la incapacidad para tendida (VME); b) terapia génica; c) anticuerpos es-
explorar múltiples articulaciones. La alternativa a es- pecíficos que simulen la función del FVIII, y d)
tos inconvenientes es el ultrasonido (US), el cual, con moléculas que modifican la acción de anticoagulantes
la tecnología adecuada, permite obtener imágenes de naturales, las cuales se muestran y se describen bre-
alta resolución de la anatomía articular, incluyendo vemente en la figura 11.76
tendones, ligamentos y músculos, representado una
importante herramienta auxiliar para la detección y Factores de coagulación con vida media
seguimiento de hemartrosis aguda, así como para el extendida
diagnóstico diferencial entre el dolor por sangrado o
por afección de partes blandas (esguinces, desgarre Los CFC de VME tienen la facultad de reducir el
muscular, tendinitis, etc.). En los últimos años se ha número de infusiones necesarias para tratar los epi-
sugerido el uso de una escala de evaluación mediante sodios de hemorragias agudas y extender el tiempo
US que valora la cápsula sinovial, el cartílago y el entre infusiones profilácticas, permitiendo así una ma-
hueso subcondral, denominada Haemophilia Early Ar- yor adherencia a los esquemas de tratamiento. Las
thropathy Detection with UltraSound (HEAD-US). estrategias para retardar el aclaramiento y prolongar
La WFH recomienda la evaluación del deterioro la vida media del FVIII o el FIX recombinante en el
articular de las seis articulaciones índice (codos, ro- espacio intravascular es mediante la unión artificial a
dillas y tobillos) mediante la escala del examen físico otras moléculas a través de las siguientes opciones:
de Gilbert, la cual está diseñada para adultos y niños - Unión con el fragmento cristalizable (Fc) de
mayores con artropatía ya establecida, sin embargo las Ig.
tiene deficiencias como la falta de fiabilidad, validez - Pegilación.
y sensibilidad a cambios más pequeños en pacientes - Unión a la albúmina recombinante.
con enfermedad menos grave, por lo que se han rea-
lizado varias modificaciones al sistema. La segunda Factor VIII de vida media extendida
escala clínica y funcional de las articulaciones que
valora entre otros datos la marcha, arcos de movi- El beneficio de los productos de FVIII de VME ha
miento, tono muscular, dolor y aumento de volumen sido limitado, con un promedio de extensión de la vida
se realiza mediante el sistema de puntuación de salud media de 1.5 veces, lo que ha permitido la aplicación
articular Hemophilia Joint Health Score (HJHS). De- profiláctica en adultos de dos veces por semana, pero
pendiendo del contexto del paciente y la experiencia con un amplio rango en la vida media entre pacientes
del equipo multidisciplinario, las escalas de salud ar- y menor duración en población pediátrica, por lo que
ticular deben aplicarse para ayudar en el diagnóstico se deben personalizar las dosis de acuerdo con el
de la sinovitis crónica y guiar las decisiones del fenotipo de sangrado y las vidas medias del producto
tratamiento.12 estándar y de VME.77
S1(27)
Figura 11. Mecanismos de acción de las terapias emergentes en hemofilia: 1) CFCr con vida media extendida; 2) terapia génica; 3) anticuer-
pos que simulen la función del FVIII (emicizumab), y 4) moléculas que modifican la acción de anticoagulantes naturales (anticuerpos anti-TFPI
[concizumab, BAY 1093884, BAX 499]), anti-APC, bloqueo de AT (Fitusiran®), etc. (adaptada de Arruda, et al., 201876).
CFCr: concentrado de factor de coagulación recombinante; FVIII: factor VIII; AAV: virus adenoasociado; TFPI: inhibidor de la vía del factor
tisular; APC: proteína C activada; AT: antitrombina.
La primera tecnología para incrementar la vida media aprobado por la FDA es el FIXr unido a albúmina (Al-
del FVIII fue mediante la fusión con la región constante butrepenonacog alfa®, Idelvion, CSL Behring), el cual
(Fc) de la IgG. El efmoroctocog alfa (Elocta®, Biogen/ tiene la ventaja sobre la farmacocinética del FIXr-Fc de
Sobi) es un análogo del factor FVIII unido al dominio Fc un descenso gradual posterior a la infusión, con una
de la IgG1 humana sin dominio B. La segunda opción vida media de 104 h. La extensión de la vida media de
para prolongar la vida media del factor es mediante la este producto se basa en su alto peso molecular (por
unión covalente de polietilenglicol (PEG) al FVIII (pegi- encima del umbral renal) y una interacción dependiente
lación).78 Existen tres productos aprobados por la Food del pH con el receptor neonatal de Fc, que evita su
and Drug Administration (FDA) con esta tecnología: degradación intracelular. Por último, el FIXr pegilado
- Octocog alfa® (Adynovate, Shire). nonacog beta pegol (N9-GP), manufacturado por la
- Turoctocog alfa pegol ® (Novoeight-GP, Novo empresa Novo-Nordisk y aprobado por la FDA en mayo
Nordisk). del 2017, bajo el nombre comercial de REBINYN®.
- Damoctocog alfa pegol ® (DAMATO Bayer).
El tercer mecanismo para disminuir el aclaramiento Estrategias de tratamiento sin factor
del FVIII es mediante la adición de cargas negativas sustitutivo
por medio de ácido polisiálico, que interfiere en la
depuración mediada por el receptor. La molécula La principal ventaja de esta modalidad de trata-
BAX826 (Octocog alfa®, Shire) está en fase de estu- miento es minimizar el riesgo de desarrollo de inhibi-
dios preclínicos. dores, la administración subcutánea e intervalos
prolongados de aplicación semanal y/o mensual. Es-
Factor IX de vida media extendida tas terapias intentan amplificar la generación de trom-
bina por medio de diferentes mecanismos de acción,79
El esquema tradicional de profilaxis en la PcH B se- o bien, incrementar la producción endógena del factor
vera es mediante la infusión de FIX dos veces por deficiente mediante una terapia génica, los cuales se
semana. Las modificaciones estructurales de los pro- explican a continuación.
ductos de FIX con VME incluyen, al igual que el FVIII,
la pegilación y fusión con Fc o albúmina. El primer FIXr Terapias que amplifican la generación de
de VME en el mercado fue el fusionado a la proteína trombina
Fc (FIXr-Fc) (Eftrenonacog alfa®, Alprolix, Biogen/
Sobi), con una vida media de 86.5 ± 32.2 h. Los pa- Anticuerpo biespecífico que imita la función
cientes que recibieron 50 UI/kg semanalmente lograron del factor VIII
niveles mínimos de FIX de 1-3 UI/dl, con un descenso
rápido en las primeras 24 a 72 h postinfusión, seguido El emicizumab, autorizado por la FDA con el
de una vida media más prolongada. El segundo factor nombre comercial de Hemlibra ® (Hoffmann
S(1)28
La-Roche), es un anticuerpo monoclonal humani- Agentes que modifican la función de los

zado biespecífico que simula la función biológica anticoagulantes naturales como el inhibidor
del FVIIIa, al establecer un efecto procoagulante de la vía del factor tisular, la antitrombina y la
mediante sus regiones de unión a antígeno (Fab, proteína C activada
por sus siglas en inglés: antigen-binding fragment)
entre el FIXa y su sustrato el FX de la coagulación Inhibidor de la vía del factor tisular
sobre una capa de fosfolípidos, generando trombi-
na con un efecto dependiente de la dosis y, por lo En la PcH la amplificación de la coagulación y ge-
tanto, acortando el TTPa. La administración es neración de trombina está alterada por la deficiencia
subcutánea, con una vida media aproximada de del FVIII o del FIX. El inhibidor de la vía del FT (TFPI,
4-5 semanas. La dosis autorizada para el manejo por sus siglas en inglés: tissue factor pathway inhibi-
de la PcH A con inhibidores es de 3 mg/kg sema- tor) es una serinproteasa que desempeña una función
nal las primeras 4 semanas y, posteriormente, 1.5 importante en la generación inicial de trombina me-
mg/kg semanal o 3 mg/kg quincenal o 6 mg/kg diante la inhibición del complejo factor tisular-factor
mensual. No comparte homología estructural con VIIa y de la protrombinasa. Se encuentran en proceso
el FVIII, excepto por los sitios de unión, por lo que de investigación anticuerpos monoclonales y aptáme-
no se espera el desarrollo de inhibidores contra ros (ácidos nucleicos de cadena sencilla de ADN o
esta molécula y no es neutralizado por los inhibi- ARN con alta especificidad de unión a una molécula
dores del FVIII.76,80 diana [proteína]) que inhiben la función del TFPI: Con-
Los estudios HAVEN 181 y 2 evaluaron PcH A con cizumab ® (Novo Nordisk), anticuerpo monoclonal hu-
inhibidores de alta respuesta, reportando una reduc- manizado de tipo IgG4; BAY 1093884 ® (Bayer),
ción de la tasa anual de hemorragia con una dife- anticuerpo monoclonal humanizado IgG2, y BAX 499 ®
rencia significativa del 87% con aplicación semanal (Shire), aptámero de ácido nucleico pegilado.
de emicizumab. Con base en estos estudios, el emi-
cizumab fue aprobado originalmente en 2017 como Inhibidor de la antitrombina (Fitusiran®)
profilaxis para evitar o reducir la frecuencia de epi-
sodios de sangrado en PcH A con inhibidores dirigi- Fitusiran ® (farmacéutica Alnylam) es un ácido ribo-
dos contra el FVIII. Es pertinente mencionar la nucleico de interferencia (ARNi), el cual se une al
presencia de complicaciones trombóticas con el uso ARN mensajero (ARNm) e interrumpe su producción,
concomitante de CCPa a dosis terapéuticas secun- con la subsecuente disminución de la síntesis de an-
dario a un sinergismo entre las dos sustancias, ya titrombina (AT) a nivel hepático. La AT es el principal
que el emicizumab incrementa 20,000 veces la ac- anticoagulante natural que inactiva a la trombina y al
ción enzimática del FIXa contenido en el CCPa, por FXa. La disminución de los niveles de AT en pacien-
lo que se recomienda su empleo, en caso necesario, tes que han recibido diferentes dosis subcutáneas
a dosis bajas. No se reportan eventos trombóticos (SC) de Fitusiran ® ha reportado un incremento en la
asociados con el uso de rFVIIa ni con emicizumab generación de trombina y una disminución en el pro-
como monoterapia. medio del sangrado anual. Por motivos de seguridad
Posteriormente, en 2018 se extendió la indica- y eficacia se ha rediseñado el ensayo clínico fase 3
ción de uso de emicizumab a PcH A sin inhibidores, ATLAS con la administración mensual del inhibidor de
con base en los estudios clínicos HAVEN 3 y HA- la antitrombina.79
VEN 4, 82 que demostraron reducción de la tasa
anual de sangrados de entre el 96 y el 97% en Terapia génica
comparación con placebo, así como una mediana
de 0. A la luz de esta indicación, se ha sugerido La terapia génica consiste en la introducción de la
considerar el uso de emicizumab en pacientes sin secuencia de un gen específico en una célula blanco.
inhibidores con acceso venoso difícil, no candida- La utilización de un virus como vector del material
tos a uso de catéter venoso central, que requieran genético se denomina transducción y se puede reali-
dosis altas de FVIII (con comportamiento clínico zar mediante dos estrategias: a) administración direc-
similar a pacientes con inhibidores) o con alto ries- ta in vivo del gen terapéutico por medio de un vector
go de inhibidores. principalmente asociado a adenovirus (AAV, por sus
S1(29)
siglas en inglés: adeno-associated virus), y/o b) tras- próstata o pulmón), trastornos linfoproliferativos (co-
plante de células a las que se ha insertado el gen ex múnmente linfoma) entre el 6.4-18.4%, enfermeda-
vivo, mediante vectores de tipo lentivirus.83 des autoinmunes como artritis reumatoide
La terapia génica en hemofilia utiliza el AAV para (9.4-17.0%), ingesta de medicamentos, enfermeda-
transducir el gen del factor de coagulación directa- des dermatológicas, embarazo (habitualmente 1 a 4
mente en los hepatocitos. Algunos ensayos clínicos meses posparto) y otros. Los casos pediátricos de
han obtenido la expresión sostenida de niveles tera- HAA son raros, con una incidencia estimada en me-
péuticos de FVIII y FIX, sin embargo, tiene sus limi- nores de 16 años de 0.045 casos por millón de ha-
tantes, ya que alrededor de un 40% de la población bitantes por año.86
tiene anticuerpos contra la cápside de alguno de los
serotipos del AAV, lo que limita la transducción, así Diagnóstico
como el desarrollo de una respuesta inmunitaria de
tipo celular caracterizada por una transaminasemia La HAA debe sospecharse en aquellos casos que
y/o una disminución de la expresión transgenética. presentan un sangrado de inicio súbito, frecuentemen-
Las investigaciones actuales de terapia génica en te severo, de manera espontánea o posterior a trauma
hemofilia están enfocadas en la administración de leve, procedimientos invasivos o posparto, sin historia
vectores AAV directamente a nivel hepático vía IV, con personal o familiar de hemorragia, un TTPa prolongado
el control de la respuesta inmunitaria mediante altas que no corrige con la mezcla de plasma normal, prue-
dosis de esteroide. Estudios recientes en PcH B su- bas hemostáticas en parámetros normales (conteo de
gieren una potencial cura para esta enfermedad. plaquetas, TP, TT y fibrinógeno) y anticoagulanmte
La segunda parte del presente documento revisa lúpico negativo.87 El patrón hemorrágico es diferente al
una coagulopatía adquirida por inhibición de la activi- de la hemofilia congénita, la mayoría de los pacientes
dad del FVIII, que en los últimos años ha tomado representan hematomas o equimosis subcutáneos (>
levancia en México por su impacto en la morbimortalidad, 80%), sangrado muscular (> 40%) o gastrointestinal (>
presentación clínica y su alto costo de atención. 20%); los sangrados a nivel genitourinario o retroperi-
toneal, posparto y en otros sitios representan menos
Hemofilia A adquirida del 10%. De manera frecuente las hemorragias ponen
en riesgo la vida de los pacientes por la intensidad del
La HAA es un padecimiento de origen autoinmune, sangrado o afección a nivel cerebral. El principal dato
causado por autoanticuerpos policlonales de subcla- por laboratorio para considerar una HAA es la presen-
se IgG1 e IgG4 dirigidos contra epítopes específicos cia de un TTPa prolongado que no corrige con plasma
de la cadena pesada (dominio A2) o cadena ligera normal y un TP normal. El diagnóstico diferencial de
(dominios C2 y A3) del FVIII que ejercen su efecto un TTPa prolongado involucra la presencia de un an-
inhibitorio interfiriendo en la unión al FIXa, fosfolípi- ticoagulante lúpico (AL) o el efecto de heparina. La
dos de membrana y FvW. La incidencia de HAA es incubación de plasma del paciente con plasma normal
de 0.2 a 1.48 casos en 1,000,000 habitantes por año. 1:1 por 2 h a 37 oC permite evidenciar la presencia de
El promedio de edad de presentación es de 65 años, un inhibidor al presentarse una mayor prolongación del
con una distribución bifásica: un pequeño pico obser- TTPa por la inactivación dependiente de la temperatura
vado en mujeres entre los 20 a 30, generalmente y tiempo del FVIII. La prolongación similar del TTPa
asociado a embarazo o colagenopatías, y el segundo antes y después de la incubación es indicativa de un
sin predominio de sexo en mayores de 60 años. El AL. Las heparinas no fraccionadas y de bajo peso mo-
rango de mortalidad general es amplio (15-42%) de- lecular (HBPM) a dosis terapéuticas pueden prolongar
bido a complicaciones asociadas a la edad avanzada el TTPa, sin embargo, la heparina convencional tam-
de la mayoría de los casos, comorbilidades y/o efec- bién prolonga el TT con un tiempo de reptilasa normal;
tos secundarios al tratamiento.84,85 para descartar el efecto de HBPM se necesita de en-
Se considera que la formación de autoanticuerpos sayos anti-factor Xa.
proviene de una pérdida de los mecanismos de tole- La confirmación de HAA se realiza mediante la
rancia inmunitaria periférica, resultado de factores documentación de niveles bajos de la actividad del
genéticos y ambientales. La mayoría de los casos de FVIII y evidencia de un inhibidor cuantificado en
HAA son idiopáticos (43.6-51.9%), seguidos de algu- UB, de preferencia con la técnica de Bethesda-Ni-
na neoplasia como tumores sólidos (cáncer de jmegen o con el ensayo Bethesda. En algunos
S(1)30
Figura 12. Algoritmo diagnóstico por laboratorio de HAA (tomada de Mingot-Castellano, et al., 201788).
a
Descartar tratamiento con ACG y/o contaminación con heparina.
ACG: anticoagulante; AL: anticoagulante lúpico; auto-Ac: autoanticuerpo; FVIII: factor VIII; FIX: factor IX; FXI: factor XI; FXII: factor XII;
HA: hemofilia adquirida; N: negativo; P: positivo; TTPa: tiempo de tromboplastina parcial activada.
centros se realiza la detección de auto anticuerpos para predecir el riesgo de hemorragia, por lo tanto,
IgG anti-VIII por ELISA (enzyme-linked immunosor- aun con niveles relativamente altos de FVIII el ries-
bent assay). 84 La clasificación es semejante a la go de sangrado es importante si los títulos del inhi-
hemofilia congénita y depende de los niveles de bidor son altos en HAA.(ídem)
inhibidor en títulos bajos (< 5 UB/ml) o altos (> 5
UB/ml). La figura 12 muestra el algoritmo diagnós- Tratamiento
tico para hemofilia adquirida sugerido1 por el grupo
español. 88 El 70 a 90% de los casos de HAA presentan una
Los autoanticuerpos en HAA presentan un patrón hemorragia mayor, por lo que el manejo del paciente
de inactivación del FVIII no lineal o tipo 2 (a dife- con HAA debe realizarse de manera inmediata por
rencia de la cinética tipo 1 causada por aloanticuer- personal con experiencia en esta patología, o de no
pos característicos en hemofilia congénita), ser posible, bajo su asesoramiento, en centros que
ocasionando una primera fase de inactivación lineal, cuenten con los recursos suficientes de factores he-
seguida de una fase de equilibrio o «meseta» que mostáticos y para el monitoreo de niveles de inhibidor
permite la detección residual del FVIII, lo cual se y FVIII.
muestra en la figura 13. Este mecanismo provoca Las metas generales del tratamiento en HAA son:
que los niveles de FVIII residual no sean fiables - Controlar y prevenir el sangrado.
- Erradicación del inhibidor.
1 Para respetar la descripción del algoritmo de Mingot, et al. solo
para la figura 12 se utilizará la abreviación de
- Tratamiento de la enfermedad subyacente (si
HA para hemofilia adquirida. existe).
S1(31)
mercado (rFVIIa y FEIBA) son de primera opción de

tratamiento para la hemorragia en HAA. El registro
europeo EACH2 (European Acquired Haemophilia)90
de 237 pacientes tratados con rFVIIa o FEIBA no re-
portó diferencia significativa para el control de san-
grado, con tasas de respuesta del 92 y el 93%, ni en
la incidencia de trombosis (2.9 y 4.8%, respectiva-
mente) Las ventajas y desventajas de los agentes
puente se describen en la Tabla 21, las cuales deben
valorarse de acuerdo con el contexto clínico del pa-
ciente, por ejemplo, en el posparto se recomienda el
rFVIIa.85
Consideraciones relevantes de las terapias

hemostáticas en hemofilia A adquirida
Figura 13. Cinética de inhibición del FVIII por anticuerpos. La La elección del agente puente dependerá de la dis-
cinética de inhibición de la actividad del FVIII tipo 1 (círculos negros),
característica de aloanticuerpos en hemofilia congénita, presenta un ponibilidad, aspectos económicos, eficacia previa en
patrón lineal donde a mayor concentración de anticuerpos mayor es caso necesario y experiencia del médico. La respues-
la neutralización del FVIII. La cinética tipo 2 (triángulos) provocada ta al tratamiento se realiza mediante valoración clínica
por autoanticuerpos en hemofilia adquirida presenta una fase de
inhibición lineal primaria, seguida de una fase de equilibrio, lo que del paciente habitualmente en las primeras 24 a 72 h
permite detección de actividad residual de FVIII in vitro (adaptada de dependiendo del sitio, tipo y severidad de la hemo-
Mingot-Castellano, et al., 201788).
rragia. Una vez controlado el sangrado se debe dis-
FVIII: factor VIII.
minuir la dosis y/o el intervalo de administración del
agente puente para prevenir el riesgo de trombosis.
Zanon, et al. reportaron que el uso de dosis bajas
profilácticas de FEIBA (media 54.2 ± 23 UI/kg) por un
Control y prevención del sangrado
promedio de 20 ± 17.6 días previno de manera signi-
ficativa la tasa de resangrado.91
Se recomienda iniciar el tratamiento hemostático
Las terapias alternativas como la DDAVP y los con-
(antihemorrágico) en pacientes con HAA con sínto-
centrados de FVIII (derivado plasmático o recombi-
mas de sangrado mayor y/o disminución del nivel de
Hb, independientemente del título de inhibidor y de nante) tienen el fundamento de aumentar los niveles
los niveles de FVIII, o de manera profiláctica en pa- de FVIII, con una respuesta del 68.3%. La DDAVP
cientes con alto riesgo de sangrado (cirugía o parto incrementa los niveles de FVIII de manera imprede-
reciente, úlcera péptica, etc.). Pacientes con sangrado cible, lo que representa un factor de riesgo para trom-
leve o moderado y sin repercusión significativa en el bosis en pacientes de edad avanzada y condiciones
nivel de Hb pudieran no ameritar terapia hemostática predisponentes (malignidad o antecedente de trom-
inmediata, pero requieren de una vigilancia estrecha. bosis). En pacientes hospitalizados y con factores de
Las medidas preventivas de sangrados involucran el riesgo para trombosis se debe considerar la trom-
diferimiento de procedimientos invasivos o cirugías boprofilaxis con niveles de FVIII mayores del 50% y
hasta la erradicación del inhibidor y documentación evitar los agentes puente en pacientes sin evidencia
de niveles de FVIII adecuados; en caso de interven- de sangrado activo o mayor riesgo de hemorragia.
ción urgente se deben utilizar agentes puente antes Los agentes antifibrinolíticos se pueden utilizar como
y después del procedimiento (comentado previamen- adyuvantes de manera tópica en forma de colutorios
te). Una tercera parte de los casos no presentan san- y están contraindicados por un periodo de 12 h des-
grado y no ameritan de manejo hemostático. En la pués de utilizar FEIBA. Por último, el FVIII recombi-
tabla 20 se describen las alternativas de tratamiento nante porcino tiene una efectividad del 86%, sin
para hemorragia aguda en HAA.84,85,89 Cualquiera de eventos adversos significativos, sin embargo no está
los dos agentes puente (bypassing) disponibles en el disponible en México.
S(1)32
Tabla 20. Alternativas de tratamiento hemostático en HAA
Agente Observaciones
Tratamiento de primera línea

Factor rVIIa 70-90 µg/kg c/2-3 h hasta control de sangrado, después disminuir dosis y/o
aumentar intervalo de aplicación
CCPa 50-100 U/kg c/8-12 h, sin exceder 200 U/kg/día
Tratamiento alternativo (si la terapia puente no está disponible)

FVIIIdp o FVIIIr
Desmopresina Solo en caso de inhibidor de baja respuesta y/o sangrado menor
Escasa evidencia. Considerar en sangrado menor y títulos muy bajos de
inhibidor (< 2 UB/ml) y FVIII > 5%. Valorar potenciales efectos secundarios
Antifibrinolíticos Potencial utilidad en sangrado oral y contraindicado en caso de hematuria
Tratamiento alternativo*
FVIIIr porcino 100-200 U/kg inicial, monitoreo de actividad de FVIII para recalcular dosis
Tratamiento de segunda línea Reservado para hemorragias refractarias o reducción urgente de inhibidor
Inmunoabsorción y/o plasmaféresis previo a cirugía
*Disponible solo en Europa, Canadá y EE.UU.
HAA: hemofilia A adquirida; Factor rVIIa: factor VII recombinante activado; CCPa: concentrado de complejo protrombínico activado; FVIII: factor VIII; FVIIdp: factor VIII derivado
plasmático; FVIIIr: factor VIII recombinante.
Adaptada de Franchini, et al., 201784, y Kruse-Jarres, et al., 201785.
Tabla 21. Ventajas y desventajas de agentes puente línea, las cuales se deben de invidualizar de acuerdo
Agente Ventaja Desventajas a las condiciones generales del paciente, comorbili-
dades y factores de riesgo, ya que los casos con FVIII
Complejo Eficacia No existe monitoreo
coagulante comprobada específico por laboratorio <1% de actividad residual habitualmente requieren
antiinhibidor del para control de Riesgo de trombosis arterial mayor tiempo de tratamiento y/o una TIS combinada
factor VIII (FEIBA) sangrado o venosa para obtener respuesta.85
Factor VII Eficacia No existe monitoreo
recombinante comprobada específico por laboratorio Consideraciones relevantes de la terapia
activado (rFVIIa) para control de Vida media corta (2 h)
sangrado Riesgo de trombosis arterial de inmunosupresión
o venosa
Adaptada de Kruse-Jarres, et al., 201785. El esquema de TIS más utilizado es prednisona
como monoterapia (1-2 mg/kg/día por 4 a 6 semanas)
o en combinación con ciclofosfamida (CFA) por un
máximo de 5 semanas, ya sea oral o parenteral, con
No existe un parámetro de laboratorio validado para
respuesta entre el 70 y el 80%, sin diferencia signifi-
el monitoreo de la terapia hemostática, el TTPa no es
cativa en la mediana de tiempo para alcanzar res-
un buen indicador de respuesta al tratamiento, con-
puesta. De acuerdo con el registro de la cohorte de
solidando la importancia de la evaluación clínica de pacientes EACH2, el uso combinado de esteroide/
los pacientes. En la tabla 22 se describen los criterios CFA obtuvo una mayor tasa de respuesta, del 70 vs.
de falla al tratamiento en HAA. 48%, comparado con prednisona como monoterapia,
sin diferencia significativa de supervivencia global,
Erradicación del inhibidor justificado por una mayor toxicidad por la CFA. Se ha
sugerido la terapia combinada de prednisona/CFA en
Todo paciente adulto con diagnóstico establecido pacientes con títulos de inhibidor > 100 UB/ml y nivel
de HAA debe recibir terapia de inmunosupresión (TIS) de FVIII < 1%, o en pacientes con padecimientos au-
de manera inmediata, con el objetivo de eliminar la toinmunes.92 El estudio prospectivo de Tiede, et al.93
clona celular responsable de la síntesis de autoanti- documentó como valores predictivos independientes
cuerpos. En la tabla 23 se describen las opciones y de buen pronóstico a pacientes con niveles de FVIII
dosis recomendadas de esquemas de TIS de primera > 1% y títulos de inhibidor < 20 UB/ml, sugiriendo el
S1(33)
Tabla 22. Definiciones de falla al tratamiento en HAA es el único estudio en el que se intenta la inmunoto-
Sangrado persistente, sin cambios en pérdida de sangre en lerancia como fin terapéutico en HAA. Por último,
transcurso de tiempo además de la baja incidencia de HAA en población
Nivel de Hb sin cambios o descenso a pesar de terapia transfusional pediátrica, la TIS es controvertida.
Los pacientes que no presenten un incremento en
Incremento de dimensiones de sangrado interno por estudios de
imagen
los niveles FVIII posterior a 3-5 semanas de trata-
miento deberán ser considerados para recibir una
Evidencia de sangrado continuo después de 48 h de tratamiento
terapia de segunda línea. Las alternativas de TIS de
adecuado (24 h para sitios anatómicos críticos)
segunda línea incluyen inhibidores de calcineurina
Sangrado en nuevos sitios aun con terapia antihemorragia como la ciclosporina (útil en HAA asociada a lupus a
Incremento de dolor asociado a hematomas a pesar del dosis de 10-15 mg/kg) o el tacrolimús, micofenolato
tratamiento de mofetilo, múltiples fármacos inmunosupresores y
HAA: hemofilia A adquirida; Hb: hemoglobina.
Adaptada de Huth-Kühne, et al., 200989.
citotóxicos (como azatioprina, cladribina, vincristi-
na)85,87 o protocolos de inmunotolerancia, pero con
escaso aporte por la literatura médica.
El estudio retrospectivo de Napolitano analizó 105
empleo de una terapia menos agresiva y con menos casos de HAA asociados a alguna neoplasia, donde
efectos secundarios en este subgrupo de pacientes. los tres tumores sólidos más frecuentes fueron de
El uso de anticuerpos monoclonales anti-CD20 (ri- próstata, pulmón y colon (25.3, 15.8 y 9.5% respecti-
tuximab) se reserva para aquellos casos con una vamente), para neoplasias hematológicas: linfoma
contraindicación absoluta para los fármacos de pri- 24.4%, leucemia linfocítica crónica 22.3% y discrasias
mera línea y/o como una alternativa de segunda línea de células plasmáticas 20%. Las mejores respuestas
o recaída. La tasa de respuesta de los esquemas con (completa o parcial) con erradicación de inhibidor se
rituximab se sitúa entre las cifras obtenidas con es- obtuvieron en pacientes con tratamiento efectivo con-
teroide y/o esteroide/CFA en un 59%; sin embargo, el tra el cáncer, ya sea con quimioterapia o tratamiento
tiempo de respuesta con rituximab como monoterapia quirúrgico (del 88.8%), sin reportar alguna diferencia
es más prolongado que con otros esquemas (media- estadística entre las variables de sexo, edad, títulos
na de 64 días), pero con una menor tasa de recaídas, de inhibidor, tipo de cáncer y terapia hemostática
del 4 vs. 14 y 19% con esteroide/CFA o esteroide solo, empleada. Esta revisión señala la interacción entre
respectivamente. La revisión de Cochrane del 2016 células neoplásicas y su capacidad de generar una
no identificó ningún ensayo clínico controlado que respuesta autoinmune por diversos mecanismos.95
evaluara de manera concluyente el uso de rituximab
en esta patología, por lo que sugiere que la toma de Pronóstico
decisiones se establezca de acuerdo con estudios
observacionales de mayor tamaño y con el menor El pronóstico del paciente con HAA depende de la
sesgo metodológico.94 gravedad y sitio de las manifestaciones hemorrági-
El uso de la inmunoglobulina intravenosa (IgIV) sola cas, del acceso al tratamiento específico (hemostático
o en combinación con esteroides no ha mostrado efi- y TIS) y de la presencia de comorbilidades. La tasa
cacia como primera línea en diversos estudios, sin de mortalidad general varía entre el 9 y el 33%, de-
embargo, a diferencia de la hemofilia congénita, don- pendiendo de las series y fecha de publicación. Las
de la ITI con dosis altas de FVIII tiene una indicación defunciones tempranas por hemorragia ocurren en las
precisa, el estudio de Zeitler analizó los resultados en primeras semanas posteriores al diagnóstico, con ci-
60 de 67 pacientes con HAA (mayoría idiopática) me- fras entre el 3.2 y el 9.1%, mientras que las muertes
diante el protocolo modificado de Bonn-Malmö, que tardías se asocian a efectos secundarios de la TIS.
combinó la inmunoabsorción con volúmenes plasmá- En las series publicadas después del 2010 la morta-
ticos altos, IgIV e inmunosupresión con CFA/predni- lidad asociada a sepsis o infección fueron del 12 al
sona y administración posterior de FVIII a dosis de 16%.90,93,96 Se ha descrito una mortalidad ≥ 20% en
100 U/kg cada 4 a 6 horas, obteniendo una remisión mayores de 65 años y con alguna neoplasia maligna
completa (FVIII ≥ 70% e inhibidor indetectable) del subyacente.97 No existe evidencia contundente refe-
91% con una mediana de seguimiento de 62 meses.84 rente a los factores pronósticos de respuesta al tra-
A la fecha de la publicación del presente documento, tamiento en pacientes con HAA, algunos estudios
S(1)34
Tabla 23. Opciones para terapia de inmunosupresión (TIS) de primera línea en HAA
Primera línea recomendada Dosis recomendada Comentarios
Monoterapia con corticosteroides Prednisona 1 mg/kg VO diario Probablemente no efectivo en ≤3 semanas en pacientes
(alternativa dexametasona 40 mg VO o con FVIII <1 UI/dl o inhibidor >20 UB/ml al diagnóstico
IV diario x 4-7 días)* Monitoreo de eventos adversos (glucosa elevada, infección,
trastornos psiquiátricos)
Corticosteroides y ciclofosfamida Corticosteroide igual que arriba; Puede tener una respuesta más rápida que la monoterapia
ciclofosfamida 1-2 mg/kg VO diario con esteroides, pero un mayor perfil de eventos adversos
(alternativa ~5 mg/kg IV cada 3-4 sem)* Asociado con mayor tasa de remisión completa
Monitoreo de mielosupresión (plaquetas, glóbulos blancos)
e infección
Corticosteroides y rituximab Corticosteroide igual que arriba; Rituximab no recomendado como monoterapia inicial a
rituximab 375 mg/m2 IV semanal x 4 menos que otra TIS esté contraindicada
(alternativa 100 mg semanal x 4)*
*Poca información en HAA, pero reportes disponibles en otras enfermedades autoinmunes.
HAA: hemofilia A adquirida; VO: vía oral; IV: intravenoso; Ig: inmunoglobulina; ; UB: unidades Bethesda; TIS: terapia de inmunosupresión.
Adaptada de Kruse-Jarres, et al., 201785.
señalan que pacientes con nivel de FVIII < 1%, título casos, con una media de 30 meses; sin embargo, se
de inhibidor ≥ 20 UB/ml, pobre desempeño físico al debe de iniciar tratamiento inmediato al diagnóstico
diagnóstico y autoanticuerpos de tipo IgA anti-FVIII por el riesgo de sangrado. El tratamiento con agentes
tienen un peor pronóstico. puente es similar al de otros pacientes con HAA, la
La tasa de recaída del inhibidor es del 12 al 18%, TIS se restringe al uso de esteroide a las dosis esta-
principalmente en los dos primeros años, lo cual depen- blecidas, con una contraindicación del empleo de ci-
de del tipo de TIS utilizada, con una menor tasa para totóxicos como la CFA. Un solo centro ha reportado
las terapias con rituximab, como se expuso previamen- el uso eficaz de rituximab posparto. El pronóstico de
te. La recomendación internacional para el seguimiento la HAA asociada a embarazo es bueno si se detecta
del paciente que ha obtenido remisión completa (inhibi- y maneja de manera oportuna, además de tener una
dor indetectable < 0.6 UB/ml y FVIII > 50%) es mediante
baja tasa de recaídas en un segundo embarazo.
el monitoreo del TTPa y FVIII mensualmente durante
los primeros 6 meses, seguido de cada 2 o 3 meses en
Hemofilia B adquirida
el siguiente semestre y posteriormente cada 6 meses.
En caso de recaída se ha descrito que el 50% de los
Se han reportado dos casos de HB adquirida, en el
casos responde a la misma terapia inicial y una cuarta
sentido de adquisición de un fenotipo de HB con ni-
parte dependerá de esteroides. Un 30% de los pacien-
veles de factor FIX entre un 5 y un 12% posterior al
tes presentan remisión espontánea (desaparición del
trasplante hepático ortotópico de donadores con HB
autoanticuerpo), generalmente en casos de HAA aso-
ciada a embarazo o fármacos. no diagnosticados previamente y no por la presencia
de autoanticuerpos, como ocurre en la HAA. A dife-
Hemofilia A adquirida y embarazo rencia del FVIII, que se produce en diversos sitios
extrahepáticos (bazo, riñón y endotelio), el FIX se
La incidencia de HAA es de 1 en 350,000 naci- sintetiza exclusivamente en el hígado, por lo que la
mientos.86 Se presenta habitualmente en el primer transmisión inadvertida de una HB leve vía trasplante
embarazo y en los primeros 3 meses posparto, con hepático debe considerarse en paciente con sangra-
una presentación clínica similar a otros pacientes con do y/o una coagulopatía con prolongación del TTPa
HAA, pero con mayor riesgo de sangrado uterino y/o posterior al trasplante98,99.
vaginal. Existe un riesgo latente de hemorragia en el
producto por el potencial paso de autoanticuerpos vía Conflicto de intereses
transplacentaria.
El inhibidor adquirido en el periodo posparto desa- Los autores declaran no tener conflicto de intereses
parece de manera espontánea en un 60-100% de los alguno.
S1(35)
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GACETA MÉDICA DE MÉXICO

Consenso de hemofilia en México

Correspondencia: Fecha de recepción: 28-04-2020 Gac Med Mex. 2021;157(Supl 1):S1-S37

PALABRAS CLAVE: Hemofilia. Consenso. Revisión. Hemofilia A adquirida.

Mexican Consensus in Haemophilia

KEY WORDS: Hemophilia. Consensus. Review. Acquired Haemophilia A.

Introducción deficiente circulante, con el principal sitio de sangrado

básicos de genética, fisiopatología y diagnóstico de la

Tabla 2. Distribución por edad de pacientes con hemofilia A

Hemofília A 0-4 .5-13 14-18 19-44 45+ Edad desconocida

Francia 6446 7% 15% 10% 40% 28% 0%

Georgia 270 3% 21% 6% 49% 21% 0%

Ghana 278 10% 45% 21% 14% 0% 10%

Grecia 815 4% 8% 7% 46% 34% 0%

Guatemala 250 4% 17% 16% 44% 9% 10%

Guyana 13 0% 15% 8% 62% 15% 0%

Honduras 299 5% 27% 14% 43% 3% 7%

Hong Kong 119 3% 24% 8% 55% 10% 5%

Hungría 914 4% 3% 5% 35% 42% 11%

India 17,606 2% 14% 10% 38% 8% 28%

Indonesia 2035 11% 32% 16% 36% 3% 1%

Irán 5208 4% 13% 8% 56% 19% 0%

Irak 1867 23% 40% 20% 15% 3% 0%

Irlanda 715 14% 16% 8% 33% 29% 0%

Israel 608 10% 17% 10% 39% 24% 0%

Italia 4135 3% 9% 6% 40% 42% 0%

Jamaica 43 5% 12% 21% 33% 26% 5%

Kenia 504 12% 29% 27% 14% 13% 4%

Corea 1721 5% 11% 8% 54% 22% 0%

Kirguistán 343 7% 38% 14% 32% 8% 0%

Líbano 169 10% 14 14% 45% 16% 1%

Lesoto 24 4% 8 63% 25% 0% 0%

Lituania 152 0% 0 0% 0% 0% 100%

Madagascar 70 11% 36 11% 39% 3% 0%

Malawi 35 6% 31 6% 20% 0% 37%

Malasia 900 10% 19 11% 41% 10% 10%

Maldivas 14 14% 29 7% 29% 21% 0%

Mali 128 20% 48 16% 14% 0% 2%

Mauritania 61 7% 48 21% 20% 5% 0%

Mauricio 74 0% 9 12% 39% 28% 11%

México 4761 3% 20 11% 42% 10% 14%

Mongolia 81 17% 40 9% 30% 5% 0%

Montenegro 41 2% 15 12% 32% 39% 0%

Marruecos 183 11% 36 8% 41% 4% 0%

Birmania 464 22% 36 13% 20% 3% 7%

Nepal 562 13% 19 18% 36% 7% 6%

Países Bajos 797 6% 10 9% 32% 43% 0%

Nueva Zelanda 450 4% 11 13% 36% 35% 0%

Tabla 3. Distribución por edad de pacientes con hemofilia B

Hemofília B 0-4 .5-13 14-18 19-44 45+ Edad desconocida

Finlandia 33 3% 27% 15% 33% 21% 0%

Francia 1498 7% 17% 11% 37% 28% 0%

Georgia 53 6% 19% 2% 49% 25% 0%

Ghana 16 13% 25% 25% 0% 0% 38%

Grecia 184 4% 8% 4% 39% 45% 0%

Guatemala 34 3% 17% 17% 29% 3% 31%

Honduras 34 12% 24% 18% 38% 3% 6%

Hong Kong 24 0% 21% 8% 38% 33% 0%

1. Paracetamol 1. Paracetamol ± terapia a) Sin comorbilidades: a) Sin comorbilidades: