Le Traitement Du Diabète de Type 2: Entre Insulinosensibilisateurs Et Insulinosécrétagogues
Le Traitement Du Diabète de Type 2: Entre Insulinosensibilisateurs Et Insulinosécrétagogues
Le Traitement Du Diabète de Type 2: Entre Insulinosensibilisateurs Et Insulinosécrétagogues
entre insulinosensibilisateurs et
insulinosécrétagogues
A.J. Scheen (1), R.P. Radermecker (2), J.C. Philips (2), M. Rorive (2), J. De Flines (3), Ph. Ernest (4),
N. Paquot (5)
RÉSUMÉ : Le diabète de type 2 est une maladie bipolaire Therapy of type 2 diabetes : between insulin sensitizers and
caractérisée par une combinaison d’un déficit insulinosécré- insulin secreting agents
toire et d’une d’insulinorésistance, en proportion variable selon SUMMARY : Type 2 diabetes is a complex disease characte-
les patients, et, chez un même sujet, en fonction de la durée rized by a dual defect of insulin secretion and insulin sensi-
d’évolution de la maladie. Outre les mesures hygiéno-diététi- tivity, which may vary from patient to patient, but also along
ques, la stratégie thérapeutique fait appel à la prescription de the natural history of the disease in a particular patient. Besi-
médicaments insulinosécrétagogues et/ou d’agents insulinosen- des the lifestyle changes, the treatment strategy comprises the
sibilisateurs. Les médicaments favorisant une perte de poids administration of agents that promote insulin secretion and/or
améliorent aussi le contrôle glycémique en diminuant l’insuli- that improve insulin sensitivity. Drugs facilitating weight loss
norésistance. Une prise en charge globale est privilégiée pour also improve glucose control by reducing insulin resistance. A
réduire la forte morbi-mortalité cardio-vasculaire associée à global approach should be recommended to reduce the high
cette maladie. Cet article a pour but de résumer la contribution cardiovascular risk of diabetic patients. The present article
de notre service dans la mise au point et l’évaluation des médi- aims at summarizing our contribution to the development of
caments développés pour le traitement du diabète de type 2. drugs designed for the treatment of type 2 diabetes.
Mots-clés : Diabète de type 2 – Antidiabétiques oraux – Keywords : Oral antidiabetic agents – Insulin sensitizers –
Insulinosécrétagogues – Insulinosensibilisateurs – Traitement Insulin secreting agents – Treatment – Type 2 diabetes
Insulinosécrétatogues
- Sulfamides (sulfonylurées) de seconde génération
o Glibenclamide (Daonil®, Euglucon®, Bevoren®)
o Gliclazide (Diamicron®, Unidiamicron®, génériques)
o Glimépiride (Amarylle®, génériques)
o Gliquidone (Glurenorm®)
o Glipizide (Glibenese®, Minidiab®)
- Glinides
o Natéglinide (Starlix) (non commercialisé
en Belgique)
o Répaglinide (NovoNorm®)
- Incrétinomimétiques et incrétinopotentiateurs
o Exénatide (Byetta®)
o Sitagliptine (Januvia®)
Figure 1 : Illustration du mode d’action des médicaments utilisés dans le
traitement du diabète de type 2 pour améliorer la sécrétion ou l’action de Insulinosensibilisateurs
l’insuline. - Biguanides
o Metformine (Glucophage®, Metformax®, génériques)
- Thiazolidinediones (glitazones)
lisateurs dans le traitement du diabète de type
o Pioglitazone (Actos®)
2. o Rosiglitazone (Avandia®)
Associations fixes
I n s u l i n o s é c r é ta g o g u e s - Glibenclamide + metformine (Glucovance®)
- Rosiglitazone + metformine (Avandamet®)
Médicaments anti-obésité
Les sulfamides hypoglycémiants
- Orlistat (Xenical®)
Les sulfamides hypoglycémiants ont été - Sibutramine (Reductil®)
- Rimonabant (Acomplia®)
découverts il y a plus de 50 ans, suite à l’ob-
servation fortuite d’accidents hypoglycémiques
lors d’un traitement par des sulfamides antibac-
tériens chez des patients présentant une typhoïde comparaison avec deux insulinosensibilisateurs
(22). Nous avons eu l’occasion, il y a 20 ans déjà, comme la metformine ou la rosiglitazone.
de participer aux études initiales concernant la
nouvelle formulation galénique du sulfamide Les glinides
de seconde génération, le glibenclamide (23),
Les glinides (répaglinide, natéglinide) sont de
médicament qui est encore actuellement la sulfo-
nylurée de référence. Les sulfamides restent les nouveaux agents insulinosécrétagogues qui sti-
agents insulinosécréteurs les plus prescrits (24). mulent l’insulinosécrétion de façon assez com-
Ils exercent leur effet hypoglycémiant en sti- parable à celle des sulfamides (24), mais qui
mulant l’insulinosécrétion, sans exercer d’effet présentent des propriétés pharmacocinétiques
propre sur la sensibilité à l’insuline (25), comme particulières intéressantes (31). Ces médicaments
nous avons eu l’occasion de le démontrer avec ont permis d’apporter des solutions à certains
le glipizide (26). Le risque principal lié à cette
problèmes posés par l’utilisation des sulfamidés
classe pharmacologique est l’hypoglycémie, en
particulier chez le patient âgé (27). Le risque hypoglycémiants. En effet, leur absorption intes-
est cependant moins élevé avec les sulfamides tinale très précoce permet un meilleur contrôle
de dernière génération comme la gliquidone, le de l’hyperglycémie post-prandiale tandis que
gliclazide, en particulier avec sa nouvelle for- leur brève demi-vie offre l’avantage d’un moin-
mulation galénique à libération prolongée (28), dre risque d’hypoglycémie à distance des repas.
et le glimépiride (29). Dans la récente étude Ces médicaments doivent être pris avant chaque
ADOPT (30), le glibenclamide s’est montré le repas. Le seul commercialisé en Belgique est le
médicament antihyperglycémiant le plus puis-
répaglinide (Novonorm®) (32). Le natéglinide
sant dans les 6-12 premiers mois suivant l’ini-
tiation thérapeutique chez un patient diabétique (Starlix®) est actuellement évalué dans l’étude
de type 2 nouvellement diagnostiqué, mais hélas internationale NAVIGATOR de prévention du
aussi celui qui offre la moins bonne durabilité de diabète de type 2 à laquelle participe notre ser-
cet effet au bout de 4 années de suivi et ce, par vice.
Les médicaments ciblant le glucagon-like peptide-1 ment investi dans plusieurs essais cliniques avec
Le glucagon-like peptide 1 (GLP-1) est une cette nouvelle molécule.
hormone intestinale sécrétée en réponse au repas,
mais très vite dégradée par une enzyme spécifi- I n s u l i n o s e n s i b i l i s at e u r s
que, la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). Le GLP-1
sensibilise la cellule B des îlots de Langerhans
Metformine
du pancréas à l’hyperglycémie et facilite donc
l’insulinosécrétion (effet «incrétine») (33). Il sti- La metformine (Glucophage®, Metformax®),
mule la sécrétion d’insuline de façon gluco-dé- le seul rescapé des biguanides, est maintenant
pendante, corrigeant ainsi l’hyperglycémie sans commercialisée depuis 50 ans. Elle reste consi-
favoriser le risque d’hypoglycémie. Par ailleurs, dérée comme l’antidiabétique oral de premier
le GLP-1 ralentit la vidange gastrique et exerce choix dans le traitement du diabète de type 2
certains effets satiétogènes. Le patient avec un (18, 20, 30). La metformine n’agit pas en sti-
diabète de type 2 est caractérisé par un déficit de mulant la sécrétion d’insuline, mais joue un
sécrétion du GLP-1 en réponse au repas. Diver- rôle d’épargne insulinique en diminuant la pro-
ses stratégies ont donc été développées pour duction hépatique de glucose et en améliorant
augmenter l’activité de type GLP-1 (34). Deux la sensibilité musculaire à l’insuline (35). Elle
ont déjà abouti avec la mise sur le marché de a longtemps été considérée comme active prin-
l’exénatide et de la sitagliptine. Ces nouveaux cipalement chez le sujet obèse insulinorésistant
médicaments insulinosécréteurs offrent l’avan- comme nous l’avons démontré il y a de nom-
tage d’une amélioration du contrôle glycémique breuses années déjà (36, 37). Ces travaux, parmi
sans exposer le patient diabétique de type 2 à un d’autres, ont amené à considérer l’utilisation de
risque d’hypoglycémie, ni à celui d’une prise de la metformine en dehors du traitement même du
poids. diabète de type 2 (38). Ainsi, la metformine s’est
montrée capable de prévenir l’apparition d’un
L’exénatide (Byetta®) a une structure pro-
diabète de type 2 chez des sujets avec diminu-
che du GLP-1, mais présente l’avantage d’une
tion de la tolérance au glucose dans l’essai cli-
résistance vis-à-vis de l’enzyme qui dégrade
nique américain Diabetes Prevention Program
le GLP-1, la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4).
(39). La question est cependant de savoir s’il
Cet incrétinomimétique s’administre par voie
s’agit d’un vrai effet de prévention, ou simple-
sous-cutanée, généralement en une injection
ment d’un effet de retardement, voire même
avant le repas du matin et du soir. Il améliore
d’un simple effet de masquage de la maladie
le taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c), sans
ainsi que nous l’avons discuté par ailleurs (40,
aggraver le risque hypoglycémique. De plus, il
41). Cependant, il est admis maintenant que la
offre l’avantage de favoriser une perte de poids
metformine agit également en l’absence d’ex-
(contrairement à la prise de poids généralement
cès pondéral. Point intéressant, et contrairement
observée avec les sulfamides) (33, 34). Les
aux sulfamides et aux glitazones, la metformine
manifestations indésirables les plus fréquentes
améliore le contrôle métabolique sans faire
consistent en nausées, surtout en début de traite-
prendre de poids (30). De plus, elle s’est révélée
ment. Notre service a eu l’occasion de participer
capable de réduire l’incidence des complications
à certains essais cliniques de phase 3 avec cette
de micro- et macro-angiopathie dans la célèbre
molécule et va bientôt tester la forme retard en
étude «United Kingdom Prospective Diabetes
cours de développement.
Study» comme rapporté par ailleurs (35).
La sitagliptine (Januvia®) est un inhibiteur
Les propriétés pharmacocinétiques de la met-
spécifique de l’enzyme DPP-4. Ainsi, le GLP-1
formine sont bien connues (42). Son utilisation
sécrété physiologiquement en réponse au repas
est contre-indiquée ou, à tout le moins, la poso-
est moins rapidement dégradé et peut exercer
logie doit être ajustée en présence d’une insuffi-
son effet incrétine de façon plus marquée et plus
sance rénale, au risque d’exposer le patient à une
prolongée. L’augmentation de l’insulinosécré-
accumulation de la molécule pouvant, dans les cas
tion qui en résulte permet un meilleur contrôle
extrêmes, conduire à une acidose lactique (27).
de l’hyperglycémie post-prandiale. Les avanta-
ges de cet incrétinopotentiateur, par rapport aux
sulfamides, consistent en une facilité d’admi- Thiazolidinediones
nistration (une prise orale quotidienne avec une Les thiazolidinediones ou glitazones se lient,
titration très simple de 5, puis 10 mg par jour), de façon spécifique, à une isoforme des récep-
la non-survenue d’hypoglycémie et l’absence de teurs PPAR («Peroxisome Proliferator Activated
prise de poids (33, 34). Notre service s’est égale- Receptors»), les PPAR-γ, surtout présents dans
le tissu adipeux (43). Ces médicaments augmen- d’essais cliniques non prévus cependant pour
tent la sensibilité à l’insuline, dans le muscle, évaluer la morbidité cardio-vasculaire, dans
en stimulant l’utilisation du glucose, et dans le une analyse intermédiaire de l’étude RECORD
foie, en diminuant le contenu en graisse intra-hé- visant spécifiquement cette problématique et
patique. Contrairement à la metformine, la pio- dans des registres américains comparant les
glitazone (Actos) et la rosiglitazone (Avandia) complications cardio-vasculaires sous différents
(44) sont métabolisées par le foie et peuvent être antidiabétiques oraux en vie réelle (51). Dans ce
impliquées dans diverses interactions médica- contexte, il est important que des études complé-
menteuses que nous avons eu l’occasion d’ana- mentaires précisent la balance efficacité/sécurité
lyser en détail dans une revue récente (45). de la pioglitazone et de la rosiglitazone de façon
Les glitazones exercent un effet antihypergly- à mieux situer la place de cette classe pharma-
cémiant du même ordre de grandeur que les sul- cologique dans la stratégie thérapeutique du dia-
famides ou la metformine. Cependant, cet effet bète de type 2 (18).
s’avère plus lent, mais aussi plus durable comme
rapporté récemment dans l’étude ADOPT avec la Les médicaments ciblant l’obésité abdominale
rosiglitazone (30). Un inconvénient bien connu Comme l’obésité joue un rôle majeur dans la
des glitazones consiste en une prise de poids, physiopathologie du diabète de type 2, notam-
en général de quelques kilogrammes en 6 à 12 ment via une augmentation de l’insulinorésis-
mois (46). Cette prise pondérale est liée, d’une tance en présence d’une adiposité abdominale
part, à une adipogenèse accrue, prédominant
(11, 12), les médicaments susceptibles de favo-
dans le tissu sous-cutané et, d’autre part, à une
riser une perte pondérale peuvent s’avérer utiles
rétention hydrique par un effet rénal. Ce dernier
dans la prise en charge des patients obèses dia-
effet peut entraîner des oedèmes et, dans cer-
bétiques de type 2 (52-55).
tains cas, une insuffisance cardiaque congestive
(47). Cette complication semble plus fréquente Orlistat
chez les patients diabétiques de type 2 traités par
insuline (48). Rappelons que l’association insu- L’orlistat (Xenical®), inhibiteur de la lipase
line-glitazone n’est pas autorisée en Belgique, intestinale, diminue, d’environ 30 %, l’absorp-
contrairement aux Etats-Unis. La Food and Drug tion des graisses alimentaires. Une perte de poids
Administration américaine (FDA) a, à nouveau, significativement plus importante est observée en
attiré l’attention tout récemment sur la problé- association avec un régime alimentaire équilibré
matique de l’insuffisance cardiaque congestive réduit de 500-600 kcal par rapport aux apports
sous glitazones chez les patients à risque. caloriques antérieurs. Cet amaigrissement s’ac-
compagne d’une amélioration du contrôle glycé-
Les thiazolidinediones, par leur effet favora-
mique chez le patient obèse diabétique de type
ble sur la sensibilité à l’insuline associé à divers
2, via une réduction de l’insulinorésistance (56).
effets pléiotropes, offrent l’opportunité d’une
L’orlistat entraîne également un abaissement de
protection cardio-vasculaire, particulièrement
la cholestérolémie, d’environ 10 %, en sus de la
importante chez le patient diabétique de type 2
diminution liée à la perte de poids, ainsi que l’a
exposé à la maladie coronarienne et aux acci-
dents vasculaires cérébraux (6). L’étude PROac- montré l’étude belge Obelhyx à laquelle a parti-
tive, auquel notre service a participé comme cipé notre service (57).
centre investigateur et comme membre de divers
Sibutramine
comités de direction, a démontré que l’adminis-
tration de pioglitazone chez des patients diabé- La sibutramine (Reductil®) est un inhibiteur
tiques de type 2 à haut risque permet de réduire de la recapture neuronale de la noradrénaline et
l’incidence de décès cardio-vasculaire, d’in- de la sérotonine. Ce médicament augmente la
farctus du myocarde et de thrombose cérébrale satiété et favorise la perte pondérale. Des effets
(49, 50). Par contre, dans cette étude, comme favorables ont été rapportés chez des patients
dans d’autres, la pioglitazone a été associée à obèses diabétiques de type 2, même si l’effet
un risque accru d’insuffisance cardiaque ce qui positif sur la tolérance au glucose paraît quelque
a soulevé une certaine controverse sur le bilan peu atténué par l’effet de stimulation de l’activité
cardio-vasculaire final de ce type de traitement sympathique propre à cette molécule (56). Notre
(47). La problématique paraît encore plus com- service participe actuellement à la grande étude
plexe en ce qui concerne la rosiglitazone ainsi SCOUT («Sibutramine Cardiovascular and Dia-
que nous l’avons discuté récemment (51) : en betes Outcome Study»). Il s’agit de la première
effet, des résultats discordants viennent d’être étude de morbidité-mortalité visant à évaluer
rapportés dans une méta-analyse d’une série les bénéfices potentiels de la prise en charge de
l’obésité (en l’occurrence avec la sibutramine) que du patient diabétique de type 2 et faire pri-
chez des patients en surcharge pondérale ou obè- vilégier une approche globale (5, 64).
ses et présentant des risques cardio-vasculaires Si, de façon quasi systématique, le diabète de
importants, dont environ la moitié ont un diabète
type 2 combine deux anomalies principales, un
de type 2.
déficit insulinosécrétoire et une diminution de la
Rimonabant sensibilité à l’insuline (9, 10, 17), il paraît logi-
que que l’approche thérapeutique fasse appel à
Le rimonabant (Acomplia®) appartient à une
une combinaison de médicaments visant à cor-
nouvelle classe de médicaments appelés antago-
nistes des récepteurs CB1 aux endocannabinoï- riger ces deux troubles fonctionnels (19-21). On
des (58, 59). Notre service a largement contribué s’oriente de plus en plus vers l’instauration pré-
au développement du programme d’investigation coce d’une bithérapie et il existe même de plus
RIO («Rimonabant In Obesity») (60), en partici- en plus d’arguments en faveur d’une trithérapie
pant activement à l’étude RIO-Europe (61) et en (65). De façon à limiter la prise de médicaments,
étant le leader dans l’étude mondiale RIO-Dia- notamment chez des patients déjà polymédiqués
betes (62). Comparé au placebo, le rimonabant, dans la plupart des cas, des combinaisons fixes
à la dose de 20 mg par jour, augmente la perte ont été mises sur le marché. En Belgique, on dis-
pondérale, réduit le périmètre abdominal, accroît pose de l’association glibenclamide-metformine
le taux de cholestérol HDL, diminue la triglycé- (Glucovance®) (66) et de l’association rosiglita-
ridémie, réduit l’insulinorésistance et diminue
zone-metformine (Avandamet®).
la prévalence du syndrome métabolique. Chez
le patient diabétique de type 2, le rimonabant Par ailleurs, la prise en charge du patient
diminue, en outre, le taux d’HbA1c. Environ diabétique de type 2 doit aussi prendre en compte
la moitié des effets métaboliques observés est les autres facteurs de risque cardio-vasculaire
indépendante de la perte pondérale, suggérant (6, 64). Ainsi, tout patient diabétique de type 2
une activité intrinsèque périphérique du rimona- devra bénéficier d’un traitement par statine (67),
bant en plus de son effet central de régulation de d’un médicament inhibiteur du système rénine-
l’appétit. Le rimonabant est indiqué en Europe, angiotensine en cas d’hypertension artérielle et/
en association au régime et à l’exercice physi- ou de la présence d’une microalbuminurie (68)
que, dans le traitement du sujet obèse ou du sujet et de la prescription d’une faible dose d’aspirine
en surpoids avec facteur(s) de risque associé(s),
(69), a fortiori en présence d’autres facteurs de
tels que diabète de type 2 ou dyslipidémie. Il est
risque associés. Dès lors, le patient diabétique
contre-indiqué en cas d’antécédent de dépres-
sion grave ou de traitement concomitant par de type 2 est généralement l’objet d’une poly-
antidépresseurs. médication. Dans ces conditions, il est important
de faire attention aux éventuelles interactions
Notre service participe actuellement à la
grande étude de morbi-mortalité CRESCENDO. médicamenteuses, problème à propos duquel
Ce vaste essai prospectif contrôlé d’une durée nous avons publié une synthèse de la littérature
de 5 années a pour but d’évaluer les effets du récemment (70).
rimonabant 20 mg sur l’incidence des événe-
ments cardio-vasculaires chez des sujets à haut Conclusions
risque, en raison d’une obésité abdominale asso-
ciée à des antécédents cardio-vasculaires ou à Les médicaments insulinosécrétagogues et
un cumul de facteurs de risque, dont un diabète insulinosensibilisateurs occupent une place cen-
de type 2. trale dans la prise en charge pharmacologique du
diabète de type 2. Le Service de Diabétologie,
Approche globale Nutrition et Maladies métaboliques du CHU de
Liège a contribué, de longue date, au dévelop-
Le diabète de type 2 est une maladie complexe
pement clinique de ces médicaments. Il occupe
(63), non seulement en raison de la physiopa-
une place importante non seulement sur le plan
thologie conduisant à l’hyperglycémie (9, 10),
mais aussi parce qu’il est intimement intriqué national, mais aussi au niveau international ainsi
au syndrome métabolique (2, 5, 13). Cette situa- qu’en témoignent les nombreuses publications
tion expose le patient atteint de cette maladie à consacrées à cette thématique et le rôle essentiel
un risque très élevé de morbi-mortalité cardio- qui lui a été confié par l’industrie pharmaceu-
vasculaire (6). Cette double problématique va tique dans l’évaluation de quelques molécules
conditionner toute la prise en charge thérapeuti- récentes.
8. Paquot N, Philips JC, Radermecker R, Lefèbvre P.— 28. Scheen AJ.— Gliclazide à libération modifiée
Actualités thérapeutiques en diabétologie. Rev Med (Unidiamicron). Rev Med Liège, 2003, 58, 641-645.
Liège, 2007, 62, 317-323. 29. Radermecker RP, Scheen AJ, au nom des Investigateurs
9. Scheen AJ, Lefèbvre PJ.— Insulin resistance vs. insulin Médecins généralistes.— Effets du glimépiride (Ama-
deficiency : which comes first ? The old question revi- rylle®) chez le patient diabétique de type 2 : résultats de
sited. In : Diabetes in the New Millennium ( Eds : Di l’étude belge RECORD en médecine générale. Rev Med
Mario U, Leonetti F, Pugliese G, et al), J. Wiley & Sons, Liège, 2006, 61, 423-429.
New York, 2000, 101-113.
30. Scheen AJ.— L’étude ADOPT : quel antidiabétique oral
10. Féry F, Paquot N.— Etiopathogénie et physiopathologie initier chez le patient diabétique de type 2. Rev Med
du diabète de type 2. Rev Med Liège, 2005, 60, 361- Liège, 2007, 62, 48-52.
368.
31. Scheen AJ.— Drug-drug and food-drug pharmacokinetic
11. Scheen AJ.— From obesity to diabetes. Why, when and interactions with new insulinotropic agents repaglinide
who ? Acta Clin Belg, 2000, 55, 9-15. and nateglinide. Clin Pharmacokinet, 2007, 46, 93-108.
12. Scheen AJ.— Obesity and diabetes. In : The manage- 32. Scheen AJ.— Le répaglinide ( NovoNorm®). Rev Med
ment of obesity and related disorders (Ed : Kopelman Liège, 2001, 56, 456- 459.
PG), Martin Dunitz Ltd, London, UK, 2001, 11-44.
33. Scheen AJ.— Le glucagon-like peptide-1 (GLP-1), nou-
13. Scheen AJ.— Management of the metabolic syndrome. velle cible dans le traitement du diabète de type 2. Rev
Minerva Endocrinol, 2004, 29, 31-45. Med Liège, 2007, 62, 216-219.
14. Scheen AJ.— Pathophysiology of insulin secretion. Ann 34. Scheen AJ, Radermecker RP, Philips JC, Paquot N.—
Endocrinol (Paris), 2004, 65, 29-36. Les incrétinomimétiques et incrétinopotentiateurs dans
le traitement du diabète de type 2. Rev Med Suisse,
15. Scheen AJ.— Evaluation de l’insulinosécrétion. In : 2007, 3, 1884-1888.
Traité de Diabétologie (Ed : Grimaldi A), Médecine-
Sciences Flammarion, Paris, France, 2005, 98-109. 35. Scheen AJ, Paquot N.— Les insulinosensibilisateurs.
Rev Med Liège, 2005, 60, 409-413.
16. Scheen AJ.— Comment apprécier chez l’homme l’ac-
tion de l’insuline en recherche et en pratique. Ann Endo- 36. Scheen AJ, Letiexhe MR, Lefèbvre PJ.— Short admi-
crinol (Paris), 1999, 60, 179-187. nistration of metformin improves insulin sensitivity in
obese android subjects with impaired glucose tolerance. 56. Scheen AJ, Ernest Ph.— Antiobesity treatment in type
Diabetic Med, 1995, 12, 985-989. 2 diabetes : results of clinical trials with orlistat and
sibutramine. Diabetes Metab, 2002, 28, 437-445.
37. Scheen AJ, Letiexhe MR, Lefèbvre PJ.— Effects of
metformin in obese patients with impaired glucose tole- 57. Muls E, Kolanowski J, Scheen A, Van Gaal L.— The
rance. Diabetes Metab Rev, 1995, 11, S69-S80. effects of orlistat on weight and on serum lipids in obese
patients with hypercholesterolemia : a randomized, dou-
38. Scheen AJ, Lefèbvre PJ.— La metformine : des effets ble-blind, placebo-controlled, multicentre study. Int J
métaboliques aux indications thérapeutiques. Méd Hyg, Obesity, 2001, 25, 1713-1721.
1993, 51, 1993-1998.
58. Scheen AJ, Van Gaal LF.— Effets cardio-métaboliques
39. Scheen AJ.— Prévention pharmacologique de la pro- du rimonabant chez le sujet obèse ou en surpoids avec
gression de la diminution de la tolérance au glucose vers dyslipidémie ou diabète de type 2. Rev Med Liege, 2006,
le diabète de type 2 : effets favorables de la metformine 62, 81-85.
et de l’acarbose. Rev Med Liège, 2001, 56, 727-730.
59. Scheen AJ.— Cannabinoid-1 receptor antagonists in
40. Scheen AJ.— Preventing, delaying or masking type 2 type-2 diabetes. In: New therapies for diabetes (Eds),
diabetes with metformin in the Diabetes Prevention Best Practice & Research Clinical Endocrinology &
Program ? Diabetes Care, 2003, 26, 2701. Metabolism, 2007, doi:10.1016/j.beem.2007.08.005.
41. Scheen AJ.— Antidiabetic agents in patients with mild 60. Scheen AJ, Van Gaal LG, Després J-P, et al.— Le rimo-
dysglycaemia : prevention or early treatment of type 2 nabant améliore le profil de risque cardio-métabolique
diabetes ? Diabetes Metab, 2007, 33, 3-12. chez le sujet obèse ou en surpoids : synthèse des études
«RIO». Rev Med Suisse, 2006, 2, 1916-1923.
42. Scheen AJ.— Clinical pharmacokinetics of metformin.
Clin Pharmacokin, 1996, 30, 359-371. 61. Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, et al.— Effects
of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on
43. Scheen AJ, Paquot N.— Récepteurs PPAR-γ, nouvelle weight reduction and cardiovascular risk factors in over-
cible thérapeutique dans les pathologies métaboliques et weight patients : 1-year experience from the RIO-Eu-
cardio-vasculaires. Rev Med Liège, 2005, 60, 89-95. rope study. Lancet, 2005, 365, 1389-1397.
44. Scheen AJ.— La rosiglitazone (Avandia®). Rev Med 62. Scheen AJ, Finer N, Hollander P, et al for the RIO-
Liège, 2002, 57, 236-239. Diabetes Study Group.— Efficacy and tolerability of
45. Scheen AJ.— Pharmacokinetic interactions with thiazo- rimonabant in overweight or obese patients with type 2
lidinediones. Clin Pharmacokinet, 2007, 46, 1-12. diabetes: a randomised controlled study. Lancet, 2006,
368, 1660-1672.
46. Scheen AJ.— Glitazones et prise de poids. Ann Endocri-
nol, 2002, 63, 1S41-44. 63. Scheen AJ, Paquot N.— Le diabète de type 2 : approches
diagnostiques, objectifs glycémiques et stratégies théra-
47. De Flines J, Scheen AJ.— Glitazones et insuffisance peutiques. Rev Med Liège, 1999, 54, 659-666.
cardiaque : le point sur les études PROactive, ADOPT,
DREAM et RECORD. Rev Med Suisse, 2007, 3, 1876- 64. Scheen AJ, Estrella F.— L’étude Steno-2 : plaidoyer pour
1883. une prise en charge globale et intensive du patient diabé-
tique de type 2. Rev Med Liège, 2003, 58, 109-111.
48. Scheen AJ.— Combined thiazolidinedione-insulin
therapy. Should we be concerned about safety? Drug 65. Scheen AJ.— Vers une trithérapie orale dans le traitement
Safety, 2004, 27, 841-856. pharmacologique du diabète de type 2. Rev Med Liège,
2005, 60, 414-418.
49. Dormandy J, Charbonnel B, Eckland DJA, et al (with
66. Scheen AJ.— Glucovance dans le diabète de type 2, une
PJ Lefèbvre and AJ Scheen as coauthors).— Secondary
association fixe metformine-glibenclamide pour faciliter
prevention of macrovascular events in patients with type le traitement d’une maladie bipolaire. Rev Med Liège,
2 diabetes in the PROactive Study (PROspective piogli- 2003, 58, 448-452.
tAzone Clinical Trial In macroVascular Events) : a rando-
mised controlled trial. Lancet, 2005, 366, 1279-1289. 67. Scheen AJ.— Interruption prématurée des études ASCOT
et CARDS de prévention cardio-vasculaire avec l’ator-
50. Scheen AJ, Lefèbvre PJ.— L’étude PROactive : préven- vastatine chez le sujet hypertendu ou diabétique : com-
tion secondaire des accidents cardio-vasculaires par la promis entre éthique et statistique en médecine factuelle.
pioglitazone chez le patient diabétique de type 2. Rev Med Rev Med Liège, 2003, 58, 585-590.
Liège, 2005, 60, 896-901.
68. Scheen AJ, Krzesinski JM.— ADVANCE : Amélioration
51. Scheen AJ, De Flines J, Paquot N.— Le point sur la de la survie et réduction des complications vasculaires et
controverse à propos de la rosiglitazone. Rev Med Liège, rénales avec la combinaison fixe perindopril-indapamide
2007, 62, 560-565. chez le patient diabétique de type 2. Rev Med Liège, 2007,
62, 639-643.
52. Scheen AJ, Lefèbvre PJ.— Antiobesity pharmacotherapy
in the management of type 2 diabetes. Diabetes/Metab 69. Legrand DA, Scheen AJ.— L’aspirine en prévention pri-
Res Rev, 2000, 16, 114-124. maire des maladies cardio-vasculaires chez le patient dia-
bétique. Rev Med Liège, 2006, 61, 682-690.
53. Rorive M, Letiexhe MR, Scheen AJ, Ziegler O.— Obésité
et diabète de type 2. Rev Med Liège, 2005, 60, 374-382. 70. Scheen AJ.— Drug interactions of clinical importance
with antihyperglycaemic agents : an update. Drug Safety,
54. Scheen AJ, Paquot N.— Pharmacological treatment of 2005, 28, 601-631.
obesity, food intake, and reversal of metabolic disorders.
Curr Nutr Food Sci, 2007, 3, 123-133.
55. Scheen AJ.— Antiobesity drugs: from enhanced weight Les demandes de tirés à part sont à adresser au
loss to improved metabolic profile. International Diabe- Pr A.J. Scheen, Département de Médecine, CHU Sart
tes Monitor, 2007, 19, 9-21. Tilman, 4000 Liège, Belgique.