เลโวโดปา

เลโวโดปา

สูตรโครงร่างของเลโวโดปา
แบบจำลองลูกบอลและแท่งของ รูปแบบ สวิตเตอร์ไอออนของเลโวโดปาที่พบในโครงสร้างผลึก[1]
ข้อมูลทางคลินิก
การออกเสียง	/ ˌ ɛ l ˈ d oʊ p ə / , / ˌ l ɛ v oʊ ˈ d oʊ p ə /
ชื่อทางการค้า	ลาโรโดปา โดปาร์ อินบรีฮา และอื่นๆ
ชื่ออื่น ๆ	แอล -โดปา
AHFS / ร้านขายยาออนไลน์	ข้อมูลยาอย่างมืออาชีพ
เมดไลน์พลัส	a619018
ข้อมูลใบอนุญาต	EU  EMA : โดย INN US  DailyMed : เลโวโดปา
หมวดหมู่การตั้งครรภ์	ออสเตรเลีย : B3 [2]
เส้นทาง การบริหารจัดการ	โดยรับประทานสูดดม ป้อนเข้าทางสายยาง ( ท่อ ) ฉีดเข้าใต้ผิวหนัง (เช่นฟอสเลโวโดปา )
ยาประเภท	สารตั้งต้นของโดพามีน ; สารกระตุ้นตัวรับโดพามีน
รหัส ATC	N04BA01 ( องค์การอนามัยโลก )
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	AU : S4 (ต้องมีใบสั่งยาเท่านั้น) สหราชอาณาจักร : POM (ต้องมีใบสั่งยาเท่านั้น) สหรัฐอเมริกา : ℞ เท่านั้น (บางแบบฟอร์มเป็น OTC) EU : Rx เท่านั้น
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
ความสามารถในการดูดซึมทางชีวภาพ	30%
การเผาผลาญ	อะโรมาติก-แอล-อะมิโนแอซิดดีคาร์บอกซิเลส
เมตาบอไลต์	• โดปามีน
ครึ่งชีวิตของการกำจัด	0.75–1.5 ชั่วโมง
การขับถ่าย	ไต 70–80%
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC ( S )-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid
หมายเลข CAS	59-92-7 ย.
รหัส CIDของ PubChem	6047
ไอยูฟาร์/บีพีเอส	3639
ธนาคารยา	DB01235 ย.
เคมสไปเดอร์	5824 ย.
ยูนิไอ	46627O600เจ
ถังเบียร์	D00059 ย.
เชบีไอ	เชบี:15765 ย.
แชมบีแอล	เชมเบลล1009 ย.
ข้อมูลทางเคมีและกายภาพ
สูตร	ซี9 เอช11 โน4
มวลโมลาร์	197.190  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพโต้ตอบ
รอยยิ้ม O=C(O)[C@@H](N)Cc1cc(O)c(O)cc1
อินชี่ นิ้ว=1S/C9H11NO4/c10-6(9(13)14)3-5-1-2-7(11)8(12)4-5/h1-2,4,6,11-12H,3, 10H2,(H,13,14)/t6-/m0/s1 ย. คีย์: WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N ย.
(ตรวจสอบ)

เลโวโดปาหรือที่รู้จักกันในชื่อแอล -โดปาและจำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้าหลายชื่อ เป็นยาโดปามีน ที่ใช้รักษาโรคพาร์กินสันและอาการอื่นๆ บางอย่าง เช่นอาการเกร็งกล้ามเนื้อที่ตอบสนองต่อโดปามีนและอาการขาอยู่ไม่สุขยานี้มักใช้และผลิตขึ้นร่วมกับสารยับยั้งแอล -อะมิ โนแอซิดดีคาร์บอกซิเลส (AAAD) ที่เลือกสรรโดยส่วนปลายเช่นคาร์บิโดปาหรือเบนเซอราไซด์เลโวโดปารับประทานทางปากโดยการสูดดมผ่านทางท่อลำไส้หรือโดยการให้เข้าไปในไขมัน (เช่นฟอสเลโวโดปา )

ผลข้างเคียงของเลโวโดปา ได้แก่อาการคลื่นไส้อาการหมดฤทธิ์อาการผิดปกติของโดปามีนและอาการเคลื่อนไหวผิดปกติที่เกิดจากเลโวโดปาเป็นต้น ยานี้เป็นสารตั้งต้น ของโมโนเอมีน ที่ซึมผ่านเข้าสู่ศูนย์กลาง และเป็นสารตั้งต้นของโดปามีนจึงทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นตัวรับโดปามีนในทางเคมี เลโวโดปาเป็นกรดอะมิโนเฟนิทิลามีนและคาเทโคลามีน

ผล ต้าน โรคพาร์กินสันของเลโวโดปาถูกค้นพบในช่วงทศวรรษปี 1950 และ 1960 หลังจากนั้นจึงได้มีการนำเลโวโดปามาใช้ในการรักษาโรคพาร์กินสัน

เลโวโดปาสามารถผ่านด่านป้องกันเลือด-สมองได้ในขณะที่โดปามีนเองทำไม่ได้^[3]ดังนั้น เลโวโดปาจึงใช้เพื่อเพิ่มความเข้มข้นของโดปามีนในการรักษาโรคพาร์กินสันโรคพาร์กินสัน ภาวะกล้ามเนื้อเกร็งที่ตอบสนองต่อโดปามีนและโรคพาร์กินสันบวกประสิทธิภาพในการรักษาจะแตกต่างกันไปในแต่ละอาการ อาการเคลื่อนไหวช้าและแข็งทื่อเป็นอาการที่ตอบสนองได้ดีที่สุด ในขณะที่อาการสั่นตอบสนองต่อการรักษาด้วยเลโวโดปาได้น้อยกว่า การพูดการกลืนผิดปกติ ความไม่มั่นคงในท่าทาง และการเดินตัวแข็งเป็นอาการที่ตอบสนองได้น้อยที่สุด^[4]

เมื่อเลโวโดปาเข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลางแล้ว เลโวโดปาจะถูกเปลี่ยนเป็นโดปามีนโดยเอนไซม์อะ โรมาติกแอล -อะมิโนแอซิดดีคาร์บอกซิเลส (AAAD) หรือที่รู้จักกันในชื่อโดปาดีคาร์บอกซิเลส (DDC) ไพริดอกซาลฟอสเฟต ( วิตามินบี₆ ) เป็นโคแฟกเตอร์ ที่จำเป็น ในปฏิกิริยา นี้ และบางครั้งอาจใช้ร่วมกับเลโวโดปา โดยปกติจะอยู่ในรูปของไพริดอกซินเนื่องจากเลโวโดปาหลีกเลี่ยงเอนไซม์ไทโรซีนไฮดรอกซิเลสซึ่งเป็นขั้นตอนที่จำกัดอัตราในการสังเคราะห์โดปามีน จึงสามารถแปลงเป็นโดปามีนได้ง่ายกว่าไทโรซีนมาก ซึ่งปกติแล้วเป็นสารตั้งต้นตามธรรมชาติสำหรับการผลิตโดปามีน

ในมนุษย์ การเปลี่ยนเลโวโดปาเป็นโดปามีนไม่ได้เกิดขึ้นเฉพาะในระบบประสาทส่วนกลาง เท่านั้น เซลล์ในระบบประสาทส่วนปลายก็ทำหน้าที่เดียวกัน ดังนั้น การให้เลโวโดปาเพียงอย่างเดียวจะส่งผลให้มีการส่งสัญญาณโดปามีนในส่วนรอบนอกเพิ่มขึ้นด้วย การส่งสัญญาณโดปามีนในส่วนรอบนอกมากเกินไปเป็นสิ่งที่ไม่พึงประสงค์ เนื่องจากจะทำให้เกิดผลข้าง เคียงหลายประการ ที่พบได้จากการให้เลโวโดปาเพียงอย่างเดียว เพื่อหลีกเลี่ยงผลกระทบเหล่านี้ ถือเป็นแนวทางปฏิบัติทางคลินิกมาตรฐานในการใช้ร่วมกัน (กับเลโวโดปา) ยาที่ยับยั้งโดปาดีคาร์บอกซิเลส ส่วนปลาย (DDCI) เช่นคาร์บิโดปา (ยาที่ประกอบด้วยคาร์บิโดปา ไม่ว่าจะใช้เพียงอย่างเดียวหรือร่วมกับเลโวโดปา จะมีชื่อทางการค้าว่าLodosyn ^[5] ( Aton Pharma ) ^[6] Sinemet ( Merck Sharp & Dohme Limited ), Pharmacopa ( Jazz Pharmaceuticals ), Atamet ( UCB ), Syndopa และStalevo ( Orion Corporation ) หรือกับเบนเซอราไซด์ (ยาที่รวมกันจะมีชื่อทางการค้าว่า Madopar หรือ Prolopa) เพื่อป้องกันการสังเคราะห์โดปามีนจากเลโวโดปาในส่วนปลาย) อย่างไรก็ตาม เมื่อรับประทานเป็นสารสกัดจากพืช เช่น จากอาหารเสริมM pruriensจะไม่มียาที่ยับยั้งโดปาดีคาร์บอกซิเลส ส่วนปลาย ^[7]

Inbrija (เดิมเรียกว่า CVT-301) เป็นสูตรผงสูดพ่นของเลโวโดปา ซึ่งใช้ในการรักษา "อาการกำเริบชั่วคราว" ในผู้ป่วยโรคพาร์กินสันที่กำลังรับประทานคาร์บิโดปา/เลโวโดปา [ ^{8] ได้รับการอนุมัติจาก} สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาเมื่อวันที่ 21 ธันวาคม 2018 และทำการตลาดโดยAcorda Therapeutics ^[9 ]

การให้ ไพริดอกซินร่วมกันโดยไม่ใช้ DDCI จะเร่งการดีคาร์บอกซิเลชันของเลโวโดปาในส่วนปลายให้เร็วขึ้นจนกระทั่งทำให้ผลของการใช้เลโวโดปาเป็นโมฆะ ซึ่งเป็นปรากฏการณ์ที่เคยสร้างความสับสนอย่างมากในอดีต

นอกจากนี้ การใช้เลโวโดปาร่วมกับ DDCI รอบนอกยังมีประสิทธิผลในการรักษาอาการขาอยู่ไม่สุข ในระยะ สั้น^[10]

มีสองประเภทของการตอบสนองที่พบจากการให้ใช้เลโวโดปาคือ:

• การตอบสนองระยะสั้นมีความเกี่ยวข้องกับครึ่งชีวิตของยา
• การตอบสนองที่มีระยะเวลานานขึ้นนั้นขึ้นอยู่กับการสะสมของผลกระทบเป็นเวลาอย่างน้อย 2 สัปดาห์ ซึ่งระหว่างนั้นΔFosBจะสะสมอยู่ในเซลล์ประสาทไนโกรสไตรเอตัล ในการรักษาโรคพาร์กินสัน การตอบสนองนี้จะเห็นได้ชัดเจนในระยะเริ่มต้นของการบำบัดเท่านั้น เนื่องจากยังไม่น่ากังวลว่าสมองจะไม่สามารถกักเก็บโดปามีนได้

เลโวโดปามีจำหน่ายทั้งแบบเดี่ยวและ/หรือร่วมกับคาร์บิโดปาในรูปแบบเม็ดยาและแคปซูลออกฤทธิ์ทันที ยา เม็ดและแคปซูลออกฤทธิ์นานเม็ดยาที่แตกตัว ในช่องปาก ในรูปแบบผงสำหรับสูดดมและในรูปแบบสารแขวนลอยหรือเจล ที่ ให้ทางปาก (ผ่านทางสายลำไส้ ) ^{[11] [12]}ในแง่ของสูตรผสม จะมีจำหน่ายร่วมกับคาร์บิโดปา (ในรูปแบบเลโวโดปา/คาร์บิโดปา ) เบนเซอราไซด์ (ในรูปแบบเลโวโดปา/เบนเซอราไซด์ ) และทั้งคาร์บิโดปาและเอนทาคาโปน (ในรูปแบบเลโวโดปา/คาร์บิโดปา/เอนทาคาโปน ) ^{[11] [12] [13] [14]}นอกจากเลโวโดปาแล้วยังมีโพรดรัก ของเลโวโดปาบางชนิดอีกด้วย รวมถึง เม เลโวโดปา ( เมเลโวโดปา/คาร์บิโดปา ) (ใช้รับประทาน) และฟอสเลโวโดปา ( ฟอสเลโวโดปา/ฟอสคาร์บิโดปา ) (ใช้ฉีดใต้ผิวหนัง ) ^{[15] [16] [17]}

ผลข้างเคียงของเลโวโดปาอาจรวมถึง:

• ความดันโลหิตสูงโดยเฉพาะถ้าใช้ขนาดยาสูงเกินไป
• ภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ แม้ว่าจะพบไม่บ่อยนัก
• อาการคลื่นไส้ซึ่งมักจะบรรเทาลงได้ด้วยการรับประทานยาพร้อมอาหาร แม้ว่าโปรตีนจะช่วยลดการดูดซึมของยา เลโวโดปาเป็นกรดอะมิโน ดังนั้นโปรตีนจึงยับยั้งการดูดซึมของเลโวโดปาอย่างมีการแข่งขัน
• เลือดออกในระบบทางเดินอาหาร
• อาการหายใจลำบากซึ่งไม่ได้เป็นอันตรายเสมอไป แต่กลับเป็นประโยชน์ต่อผู้ป่วยที่มีการอุดตันทางเดินหายใจส่วนบน
• ผมร่วง
• ความสับสนและการสูญเสียทิศทาง
• ภาวะทางอารมณ์ที่รุนแรง โดยเฉพาะ ความวิตกกังวลรวมถึงความต้องการทางเพศ ที่มากเกินไป
• ฝันเห็นชัดเจนหรืออาการนอนไม่หลับ
• อาการประสาทหลอน ทางหูหรือทางสายตา
• ผลต่อการเรียนรู้ มีหลักฐานบางอย่างบ่งชี้ว่าช่วยปรับปรุงหน่วยความจำในการทำงานในขณะที่ทำให้การทำงานที่ซับซ้อนอื่นๆ เสียหาย
• อาการง่วงนอนและโรคนอนหลับ
• อาการคล้ายโรคจิตที่เกิดจากการกระตุ้น

แม้ว่าผลข้างเคียงหลายประการจะเกี่ยวข้องกับเลโวโดปา โดยเฉพาะผลข้างเคียงทางจิตเวช แต่เลโวโดปามีน้อยกว่ายาต้านโรคพาร์กินสัน ตัวอื่น เช่นยาต้านโคลีเนอร์จิกและยาที่กระตุ้นตัวรับโดปามีน

ผลกระทบที่รุนแรงกว่าของการใช้เลโวโดปาเรื้อรังในการรักษาโรคพาร์กินสัน ได้แก่:

• การเสื่อมถอยของฟังก์ชันเมื่อสิ้นสุดการให้ยา
• การแกว่งแบบ “เปิด/ปิด”
• การแข็งตัวระหว่างการเคลื่อนย้าย
• การล้มเหลวของขนาดยา ( การดื้อยา )
• อาการดิสคิเนเซียที่ปริมาณสูงสุด ( อาการดิสคิเนเซียที่เกิดจากเลโวโดปา )
• ความผิดปกติของโดพามีนที่อาจเกิดขึ้นได้: การใช้เลโวโดปาเป็นเวลานานในโรคพาร์กินสันมีความเกี่ยวข้องกับกลุ่มอาการที่เรียกว่าความผิดปกติของโดพามีน^[18]

การลดขนาดยาเลโวโดปาอย่างรวดเร็วอาจทำให้เกิดโรคมะเร็งระบบประสาทได้

แพทย์พยายามหลีกเลี่ยงผลข้างเคียงและอาการไม่พึงประสงค์เหล่านี้โดยจำกัดปริมาณเลโวโดปาให้ได้มากที่สุดจนกว่าจะมีความจำเป็นจริงๆ

เมตาบอไลต์ของโดพามีน เช่นDOPALเป็นที่ทราบกันว่าเป็นสารพิษต่อระบบประสาทที่ออกฤทธิ์ต่อโดพามีนการใช้เลโวโดปาในระยะยาวจะเพิ่มความเครียดออกซิเดชันผ่านเอนไซม์โมโนเอ มี นออกซิเดสที่ย่อยสลายโดพามีนที่สังเคราะห์ขึ้น ทำให้เกิดความเสียหายต่อเซลล์ประสาทและเกิดพิษต่อเซลล์ ความเครียดออกซิเดชันเกิดจากการก่อตัวของอนุมูลอิสระออกซิเจน (H ₂ O ₂ ) ในระหว่างกระบวนการเผาผลาญโดพามีนโดยโมโนเอมีนออกซิเดส ความเครียดออกซิเดชันยังเกิดขึ้นจากความอุดมสมบูรณ์ของไอออน Fe ²⁺ในสไตรเอตัมผ่านปฏิกิริยาเฟนตันและการเกิดออกซิเดชัน ภายในเซลล์เอง การเกิดออกซิเดชันที่เพิ่มขึ้นอาจทำให้เกิดการกลายพันธุ์ในดีเอ็นเอเนื่องจากการก่อตัวของ8-ออกโซกัวนีนซึ่งสามารถจับคู่กับอะดีโนซีนระหว่างไมโทซิสได้^[19]ดูสมมติฐานคาเทโคลาลดีไฮด์ด้วย

เลโวโดปาเป็นสารตั้งต้นของโดปามีนและเป็นโปรดรักของโดปามีนดังนั้นจึงทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นตัวรับโดปามีนที่ไม่เลือก ซึ่งรวมถึงตัวรับที่คล้ายกับD ₁ ( D ₁ , D ₅ ) และตัวรับที่คล้ายกับD ₂ ( D ₂ , D ₃ , D ₄ )

ความสามารถในการดูดซึมของเลโวโดปาอยู่ที่ 30% โดยจะถูกเผาผลาญเป็นโดปามีนโดย เอนไซม์อะ โรมาติก -แอ ล -อะมิโน-แอซิดดีคาร์บอกซิ เล ส (AAAD) ในระบบประสาทส่วนกลางและส่วนปลายครึ่งชีวิตของการกำจัดเลโวโดปาอยู่ที่ 0.75 ถึง 1.5  ชั่วโมง โดยขับ ออก ทาง ปัสสาวะ 70 ถึง 80%

เลโวโดปาเป็นกรดอะมิโนและเป็นสารทดแทนเฟเนทิลามีนและคาเทโคลามีน

สารประกอบอนาล็อกและโพรดรักของเลโวโดปา ได้แก่เมเลโวโดปาเอติเลโวโดปาฟอสเลโวโดปาและXP-21279ยาบางชนิด เช่น เมเลโวโดปาและฟอสเลโวโดปา ได้รับการรับรองให้ใช้ในการรักษาโรคพาร์กินสันในลักษณะเดียวกับเลโวโดปา

สารคล้ายคลึงอื่นๆ ได้แก่เมทิลโดปา ซึ่งเป็น ยาต้านความดันโลหิตและดร็อกซิโดปา ( L -DOPS) ซึ่งเป็นสารตั้งต้นของนอร์เอพิเนฟรินและเป็นโปรดรัก

6-Hydroxydopaซึ่งเป็น prodrug ของ6-hydroxydopamine (6-OHDA) เป็น สารพิษต่อระบบประสาทที่มีคุณสมบัติ โดปามีนที่มีฤทธิ์รุนแรง ใช้ในการวิจัยทางวิทยาศาสตร์

ในงานที่ทำให้ได้รับรางวัลโนเบลในปี 2000 นักวิทยาศาสตร์ชาวสวีเดนArvid Carlssonได้แสดงให้เห็นเป็นครั้งแรกในปี 1950 ว่าการให้ levodopa กับสัตว์ที่มีอาการ พาร์กินสันที่เกิดจากยา ( reserpine ) ทำให้ความรุนแรงของอาการของสัตว์ลดลง ในปี 1960 หรือ 1961 Oleh Hornykiewiczหลังจากค้นพบระดับโดปามีนที่ลดลงอย่างมากในสมองที่ชันสูตรของผู้ป่วยพาร์กินสัน^[20]ได้ตีพิมพ์ร่วมกับนักประสาทวิทยา Walther Birkmayer เกี่ยวกับผลการรักษาพาร์กินสันที่น่าทึ่งของการให้ levodopa ทางเส้นเลือดในผู้ป่วย^[21]ต่อมาการรักษานี้ขยายไปถึงพิษแมงกานีสและโรคพาร์กินสันในภายหลังโดยGeorge Cotziasและเพื่อนร่วมงานของเขา^[22]ซึ่งใช้ปริมาณยาทางปากที่เพิ่มขึ้นอย่างมาก ซึ่งทำให้พวกเขาได้รับรางวัล Lasker Prize ในปี 1969 ^{[23] [24]}นักประสาทวิทยาOliver Sacksอธิบายการรักษานี้ในผู้ป่วยโรคสมองอักเสบจากเลธาร์จิกาในหนังสือAwakenings ของเขาในปี 1973 ซึ่ง เป็นพื้นฐาน ของภาพยนตร์ในปี 1990 ที่มีชื่อเดียวกันการศึกษาวิจัยครั้งแรกที่รายงานการปรับปรุงในผู้ป่วยโรคพาร์กินสันอันเป็นผลจากการรักษาด้วยเลโวโดปาได้รับการตีพิมพ์ในปี 1968 ^[25]

เลโวโดปาเป็นชื่อสามัญของยาและINNชื่อที่ไม่ใช่กรรมสิทธิ์ระหว่างประเทศ, ยูซานคำแนะนำ ชื่อที่นำมาใช้ในสหรัฐอเมริกา, ยูเอสพีคำแนะนำ เภสัชตำรับแห่งสหรัฐอเมริกา, แบนชื่อที่ได้รับอนุมัติจากอังกฤษ, ดีซีเอฟคำแนะนำเครื่องมือ นิกาย Commune Française, ดีซีไอทีเคล็ดลับเครื่องมือ Denominazione Comune Italiana, และแจนชื่อที่ยอมรับในเครื่องมือแนะนำภาษาญี่ปุ่น. ^{[26] [27] [13] [14]}

กำลังมีการพัฒนาสูตรเลโวโดปาใหม่สำหรับใช้โดยวิธีการ อื่นๆ เช่นการให้ยาใต้ผิวหนัง^{[28] [29]}

กำลังอยู่ระหว่างการวิจัยและพัฒนาโปรดัคของเลโวโดปาที่มีศักยภาพในการเพิ่มประสิทธิภาพทางเภสัชจลนศาสตร์ ลดความผันผวนของระดับเลโวโดปา และลดปรากฏการณ์ "เปิด-ปิด" ^{[30] [31]}

มีรายงานว่าเลโวโดปาไม่ได้ผลสม่ำเสมอในการเป็นยาต้านอาการซึมเศร้าในการรักษาโรคซึมเศร้า^{[32] [33]}อย่างไรก็ตาม พบว่าเลโวโดปาสามารถเพิ่มการทำงานของระบบจิตพลศาสตร์ในผู้ที่เป็นโรคซึมเศร้าได้^{[32] [33]}

พบว่าเลโวโดปาช่วยเพิ่มความเต็มใจที่จะใช้ความพยายามเพื่อรับรางวัลในมนุษย์ และจึงดูเหมือนว่าจะแสดงผลส่งเสริมแรงจูงใจ^{[34] [35]} ตัวแทนโดปามีนอื่นๆยังแสดงผลส่งเสริมแรงจูงใจและอาจมีประโยชน์ในการรักษาความผิดปกติเกี่ยวกับแรงจูงใจ [ ^36]

ในปี 2558 การวิเคราะห์ย้อนหลังที่เปรียบเทียบอุบัติการณ์ของภาวะจอประสาทตาเสื่อมตามวัย (AMD) ระหว่างผู้ป่วยที่รับประทานกับผู้ป่วยที่ไม่ได้รับเลโวโดปา พบว่ายาดังกล่าวสามารถชะลอการเกิด AMD ได้ประมาณ 8  ปี ผู้เขียนระบุว่ามีผลที่สำคัญต่อ AMD ทั้งแบบแห้งและแบบเปียก^{[37] [ จำเป็นต้องมีแหล่งข้อมูลที่ไม่ใช่แหล่งข้อมูลหลัก ]}

• "เลโวโดปา" พอร์ทัลข้อมูลยา . ห้องสมุดการแพทย์แห่งชาติสหรัฐอเมริกา