FARMACOCINETICA

L’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo (o biotrasformazione) e l’eliminazione (ADME) dei

farmaci rappresentano i diversi processi della farmacocinetica. L’assorbimento, la distribuzione, il
metabolismo, l’escrezione e l’attività di un farmaco sono tutti processi che comportano il passaggio
attraverso le membrane cellulari.

DIFFUSIONE ATTRAVERSO MEMBRANA

Le caratteristiche del farmaco che influenzano distribuzione e metabolismo sono:

- Peso molecolare e caratteristiche strutturali (molecolari)
- Grado di ionizzazione
- Liposolubilità relativa delle forme ionizzare e non ionizzate
- Legame alle proteine plasmatiche e tissutali

Membrana plasmatica: è costituita da un doppio strato fosfolipidico con le catene alifatiche

idrofobiche orientate verso il centro e le teste idrofile verso l’esterno. I lipidi possono organizzarsi
con il colesterolo conferendo alla membrana caratteristiche di fluidità, flessibilità, rigidità ed
impermeabilità alle molecole altamente polari. Poi ci sono le proteine di membrana immerse nel
doppio strato con funzione di ancora strutturali, recettori, canali ionici o trasportatori. Le
membrane sono relativamente permeabili all’acqua che passa per diffusione come risultato di
differenze osmotiche, che può portare con sé alcune molecole di farmaco.
Mentre le molecole di farmaco legate alle proteine sono troppo voluminose affinché si verifichi il
trasporto di tutto il complesso farmaco-proteina, pertanto il movimento transmembrana è limitato
al farmaco non legato. Infatti, i complessi farmaco-proteina rappresentano una riserva inattiva di
farmaco che può influenzare sia gli effetti terapeutici dei farmaci, sia quelli indesiderati.

Due sono le tipologie di trasporto:

- Trasporto transcellulare o transmembrana, che avviene per passaggio del farmaco
attraverso la membrana
- Trasporto paracellulare che avviene per passaggio attraverso gli spazi intercellulari.
Rappresenta un fattore importante per la filtrazione glomerulare. Mentre a livello del SNC
per la presenza delle giunzioni serrate (gap junction) il trasporto paracellulare è molto
limitato, solitamente a quelle molecole con peso molecolare non superiore a 100 o 200
Dalton.

Meccanismi di trasporto:
- Trasporto passivo: le molecole penetrano nella cellula seguendo un gradiente di
concentrazione e in funzione della loro solubilità nel doppio strato lipidico. Tale trasporto è
fortemente influenzato dal gradiente di concentrazione del farmaco attraverso la
membrana, dal suo coefficiente di ripartizione olio/acqua e dall’area della membrana
esposta al farmaco (legge di Fick per la diffusione). Maggiore è il coefficiente di ripartizione
e maggiore è la concentrazione del farmaco nella membrana (olio) e più rapida sarà la
diffusione. Una volta raggiunto l’equilibrio la concentrazione di farmaco è uguale su
entrambi i lati della membrana. Nel caso invece di composti ionici, la concentrazione
all’equilibrio dipende dal gradiente elettrochimico dello ione e dalla differenza di pH tra i
due compartimenti. Il trasporto convettivo invece avviene per molecole idrofile di piccole
 dimensioni come acqua, zuccheri ed elettroliti a basso peso molecolare che attraversano la
membrana cellulare attraverso i canali e i pori acquosi nella membrana.

Influenza del pH: molti farmaci sono acido o basi deboli presenti sia in forma ionizzata, sia non
ionizzata. Le forme non ionizzate sono più liposolubili e possono diffondere facilmente attraverso la
membrana plasmatica, al contrario di quelle ionizzate il cui passaggio dipende dalla permeabilità
della membrana. Pertanto, la distribuzione di un elettrolita debole è influenzata dal suo pKa (valore
di pH al quale metà del farmaco elettrolita si trova nella forma ionizzata) e dal gradiente di pH tra i
lati della membrana.

Equazione Henderson-Hasselbalch:

Distribuzione di un acido debole: nel plasma (pH neutro/basico) abbiamo una prevalenza di
farmaco e in forma ionizzata (dissociata), mentre nel succo gastrico acido abbiamo una minor
prevalenza del farmaco e in forma non ionizzata (non dissociato). Nel caso di una base debole il
rapporto è invertito, quindi si ha una maggiore prevalenza del farmaco a pH acidi gastrici in forma
ionizzata (dissociata) e una minor prevalenza a pH basici in forma non ionizzata. Di conseguenza un
farmaco acido sarà accumulato sul lato basico della membrana e un farmaco basico sul lato più
acido (da ricordarsi che le molecole ionizzate sono meno lipofile e non oltrepassano più la
membrana).

Alcalinizzazione e acidificazione delle urine: alcalinizzando le urine mediante bicarbonato di sodio

favoriamo l’escrezione di acidi deboli (aspirina e acido urico), mentre l’acidificazione favorisce
l’escrezione di basi deboli (metanfetamine).
 - Trasporto attivo: il trasporto attivo con trasportatori o carrier è caratterizzato da una
richiesta diretta di energia, movimento contro gradiente elettrochimico che subisce quindi
saturazione, è selettiva e può verificarsi inibizione competitiva da parte di altri composti co-
trasportati. Mentre il trasporto mediante diffusione facilitata è un processo che non
comporta dispendio energetico e il movimento avviene secondo gradiente elettrochimico
(es. trasporto del glucosio attraverso il trasportatore sensibile all’insulina GLUT4 e GLUT2),
(un altro esempio è la glicoproteina-P localizzata nell’enterocita importante per il
meccanismo di efflusso che limita l’assorbimento di farmaci somministrati per via orale
mediante diffusione facilitata o passiva, o meglio EXORPTION trasporto controcorrente).

- Endocitosi clatrina o caveola mediata: trasporto attivo in cui vengono inglobate le

molecole attraverso l’invaginazione della membrana, la clatrina è una proteina coinvolta
nell’endocitosi mediata da recettori e la sostanza viene dall’esterno racchiusa
dall’invaginazione della membrana plasmatica in un lisosoma che possiede pH acido ed
enzimi lisosomiali che provocano l’inattivazione del farmaco contenuto in esso. La caveolina
è una proteina della membrana della caveola, coinvolte nell’endocitosi indipendente da
recettori e che non destinano il materiale alla digestione. (Pinocitosi: a carico di molecole
grosse come le proteine).

ASSORBIMENTO

L’assorbimento consiste nel movimento di un farmaco dal sito di somministrazione al

compartimento centrale, ovvero il sangue, e descrive l’entità con la quale tale processo si verifica.

Biodisponibilità: indica la frazione della quantità di farmaco somministrata che raggiunge il proprio
sito d’azione.

- Effetto di primo passaggio: è il fenomeno del metabolismo che alcuni farmaci per via orale
subiscono e che si verifica quando si ha una riduzione della biodisponibilità prima che esso
raggiunga il sito d’azione e si distribuisca in tutto l’organismo. Per via orale viene assorbito
prima dal tratto gastrointestinale, entra nel sistema portale epatico e nel circolo sanguigno
della vena porta, che porterà il sangue al fegato che metabolizzerà il farmaco prima che
esso entri nella circolazione sistemica.
L’assorbimento è influenzato da:
- Via di somministrazione (per via orale possiamo avere interferenza con il cibo legati al
volume del pasto, alla viscosità del pasto, al pH causato dalla digestione, al tempo di
svuotamento gastrico)
- Natura anatomica, fisiologica e patologica del sito di applicazione (quindi anche eventuali
condizioni patologiche del paziente)

Proprietà chimiche che influenzano l’assorbimento del farmaco:

Natura chimica e fisica
Carica
PM
Solubilità
Stabilità
Coefficiente di ripartizione
Variabili fisiologiche che influenzano l’assorbimento del farmaco:
Mobilità gastrica
Presenza di cibo nello stomaco
PH del sito di assorbimento
Area della superficie specifica assorbente
Flusso ematico e perfusione dell’area assorbente
Eliminazione presistemica
Specie, razza, età, stato nutrizionale e di salute
Caratteristiche dell’esposizione che influenzano l’assorbimento del farmaco:
Dose
Via di somministrazione
Durata del contatto con la superficie assorbente
Fattori esogeni che influenzano l’assorbimento del farmaco:
Formulazione della forma farmaceutica
Interazione con altre sostanze
Condizioni fisiche di temperatura e pressione dell’ambiente

VIE DI SOMMINISTRAZIONE:
 - Parenterale: endovenosa, sottocutanea, intramuscolare, intradermica;
- Enterale: orale, sublinguale, rettale;
- Altre vie: inalatoria, vie d’organo, intraperitoneale, transcutanea, transmucosale.

DISTRIBUZIONE

A seguito dell’assorbimento il farmaco si distribuisce negli spazi interstiziali e nei fluidi

intracellulari, in funzione delle proprietà chimico-fisiche del singolo farmaco, mentre la gittata
cardiaca, il flusso ematico regionale o d’organo determinano la velocità di distribuzione e di rilascio
nei e dai tessuti. Inizialmente il farmaco si distribuisce per la maggior parte in organi molto perfusi,
come fegato, cervello, reni, mentre la distribuzione in muscoli, tessuto adiposo e cute è più lenta.

Fattori che influenzano il legame la distribuzione:

- Liposolubilità e caratteristiche chimico-fisiche del farmaco: idrosolubile o liposolubile, un
farmaco liposolubile si distribuisce meglio però può avere difficoltà però nel trovarsi nel
torrente sanguigno e pertanto si trova legato alle proteine plasmatiche, un farmaco
idrosolubile invece si trova nel torrente circolatorio non legato alle proteine plasmatiche.
- Legame alle proteine plasmatiche, affinità per i siti di legame, numero di siti di legame delle
proteine plasmatiche
- Irrorazione degli organi
- Affinità specifica per tessuti o organi
- Anche i gradienti di pH sono importanti, ma la differenza di pH tra tessuti e sangue è
minima quindi non si verifica intrappolamento ionico.

Legame alle proteine plasmatiche: l’albumina rappresenta il principale trasportatore di farmaci

acidi, mentre l’alfa 1 glicoproteina acida lega invece i farmaci basici. Il legame è un legame non
specifico, saturabile, solitamente reversibile (legami deboli come elettrostatici, di van der Waals,
idrofobici e a idrogeno), a parte per gli agenti alchilanti altamente reattivi per i quali si ha un
legame di tipo covalente. Alcuni farmaci si legano alle proteine che hanno funzione di proteine di
trasporto specifiche per gli ormoni, come nel caso del legame estrogeni/testosterone/ormoni
tiroidei con la globulina.

Fattori che influenzano il legame sono la concentrazione del farmaco, l’affinità di legame al
farmaco-proteina e il numero di siti di legame.

Farmaci fortemente legati alle proteine plasmatiche: FANS, warfarin, doxociclina, furosemide,
chinidina, diazepam, propranololo.

Aumento delle proteine plastiche totali si verifica per:

- Per disidratazione
- Aumento delle gamma globuline nella cirrosi epatica e nelle malattie autoimmuni
- Presenza di proteine abnormi (gammopatie)
- Infarto del miocardio, cancro, artrosi, morbo di Chron (aumento alfa glicoproteina acida e
aumento del legame di farmaci basici)
Calo delle proteine totali si verifica:
- Per iperidratazione con aumento della volemia
- Diminuita sintesi per insufficiente apporto alimentare dato da malassorbimento,
malnutrizione, epatopatie croniche e immunodeficienze
- Perdita proteica dal rene o dall’intestino
- Eccessivo catabolismo proteico endogeno a seguito di ustioni, ipertiroidismo, neoplasie
- Insufficienza epatica: riduzione della sintesi delle proteine epatiche (ipoalbuminemia)
- Insufficienza renale: nella sindrome nefrosica abbiamo un aumento dell’eliminazione delle
proteine (ipoalbuminemia)
- Fenomeni in fase acuta: Infarto del miocardio, cancro, artrosi, morbo di Chron (aumento
alfa glicoproteina acida e aumento del legame di farmaci basici)
- Enteropatie
- Parassitosi
- Ustioni

Conseguenze del legame del farmaco con le proteine plasmatiche:

 Aumentata solubilità del sangue di molecole lipofile
 Aumentata durata d’azione del farmaco, rilascio lento e graduale del farmaco, ridotta
eliminazione del farmaco
 Fenomeno dello spiazzamento: il legame farmaco proteina non è selettivo e quindi può
esserci competizione tra due farmaci per lo stesso sito di legame con conseguente
spiazzamento di uno dei due farmaci e variazione della concentrazione plasmatica e
dell’effetto.

Se aumento la quota libera del farmaco aumento l’effetto del farmaco e aumento anche la velocità
di eliminazione. Se ho un aumento delle proteine plasmatiche invece avrò una riduzione della
concentrazione del farmaco libero e una riduzione della velocità di eliminazione del farmaco. Il
legame con le proteine plasmatiche, infatti, riduce la filtrazione glomerulare e quindi
l’eliminazione. Anche il trasporto e il metabolismo sono limitati dal legame con le proteine
plasmatiche.

Legame ai tessuti e accumulo: molti farmaci si accumulano nei tessuti a concentrazioni più alte
rispetto al sangue. Il legame avviene solitamente tra il farmaco e le proteine, fosfolipidi o proteine
nucleari del tessuto ed è solitamente reversibile. L’accumolo nei tessuti però può anche causare
tossicità a livello locale (es. antibiotico amminoglicosidico gentamicina che si accumula nel rene e
nel sistema vestibolare causando perdita di udito). (Altri esempi come le benzodiazepine, il
remifentanil, e alcuni beta-bloccanti sono altamente lipofili e si accumulano nel tessuto adiposo,
l’amiodarone si accumula nel fegato, le tetracicline e i metalli pesanti si legano agli ioni calcio del
tessuto osseo).

Tessuto SNC: Il legame al tessuto centrale dipende dalle cellule endoteliali dei capillari cerebrali
che presentano le giunzioni serrate pertanto la penetrazione delle molecole dipende dal trasporto
transcellulare più che paracellulare. Passano nel SNC piccole forme non ionizzate, liposolubili, non
legate alle proteine plasmatiche. Alcuni farmaci possono penetrare nel SNC attraverso specifici
trasportatori, normalmente coinvolti nel trasporto dei nutrienti e di composti endogeni dal plasma
al cervello e al liquor cerebrospinale. Nel SNC ci sono anche i carrier di efflusso in grado di
rimuovere dalla cellula i farmaci (glicoproteina P e il polipeptide trasportatore di anioni organici
OATP: organic anion transporting polypeptide).

Passaggio transplacentare: la liposolubilità favorisce il passaggio placentare del farmaco, mentre il

legame con le proteine plasmatiche limita il passaggio nella placenta. Il plasma fetale, inoltre, è
leggermente più acido rispetto a quello materno quindi si verifica intrappolamento ionico dei
farmaci basici a livello della placenta. Abbiamo anche qui la presenza della glicoproteina P di
efflusso per limitare al massimo l’esposizione del feto ad agenti potenzialmente tossici.

ESCREZIONE

I farmaci sono eliminati dall’organismo immodificati (20/30% dei farmaci somministrati), mediante
il processo di escrezione, oppure trasformati in metaboliti e successivamente escreti. Gli organi
deputati all’escrezione eliminano facilmente molecole polari, a differenza del polmone che elimina
farmaci liposolubili (anestetici gassosi), pertanto i medicinali vengono prima metabolizzati in
cataboliti idrofili e polari.

 Escrezione renale: i processi sono filtrazione glomerulare, secrezione tubulare attiva e

riassorbimento tubulare passivo. In funzione del soggetto possiamo avere alterazioni di tali
processi a seguito di patologie o in funzione dell’età (i bambini e gli anziani hanno una
bassa funzionalità renale). In seguito ad alcalinizzazione i farmaci acidi deboli sono
fortemente ionizzati ed escreti e viceversa, questo metodo viene utilizzato in caso di
avvelenamento da farmaci per accelerare l’escrezione di alcuni farmaci). I trasportatori
localizzati nel rene sono sempre la glicoproteine P e la proteina di tipo 2 associata alla
resistenza multifarmaco (MRP2, multidrug resistence protein 2) e sono responsabili della
secrezione di anioni anfipatici e metaboliti coniugati come glucuronidi, solfati e addotti del
glutatione, poi ci sono anche trasportatori selettivi per farmaci cationici organici. Molti
farmaci non metabolizzati e quindi lipofili possono subire processi di riassorbimento
tubulare e ritornare in circolo, aumentano il loro effetto.

 Escrezione con la bile e con le feci: i trasportatori sono la glicoproteina P e la BCRP

(breastcancer resistance protein o ABCG2) che trasportano farmaci liposolubili, mentre la
MRP2 coinvolta nella secrezione di metaboliti coniugati del farmaco (glutatione, glucuronidi
e solfati). Avviene un ricircolo enteroepatico che prolunga la presenta del farmaco e dei
suoi effetti e l’eventuale tossicità sull’organismo, prima della sua eliminazione.

 Escrezione mediante altre vie: mediante sudore, saliva e lacrime non è significativa e
avviene a carico del farmaco non ionizzato ed è pH dipendente. La concentrazione dei
farmaci nella saliva è simile a quella nel plasma. Escrezione nel latte materno, il latte è più
acido del plasma per cui i composti basici sono maggiormente concentrati rispetto al
plasma.
METABOLISMO DEI FARMACI

La biotrasformazione dei farmaci e degli xenobiotici in composti idrofili è essenziale per

l’eliminazione di questi. In genere, le reazioni di metabolismo producono farmaci idrofili e inattivi,
altre volte producono metaboliti tossici.

REAZIONI DI FASE 1: vengono introdotti gruppi funzionali quali -OH, -COOH, -SH, -O-, NH2. Questi
aumentano la solubilità in acqua. Gli enzimi catalizzano reazioni di:
- Ossidazione: effettuate dal CYP 450 (citocromo P 450), mono ossigenasi flaviniche ed
epossido idrolasi.
- Riduzione
- Idrolisi

REAZIONI DI FASE 2: gli enzimi catalizzano la formazione di un coniugato del substrato (che spesso
deriva dalle reazioni di fase 1) e solitamente determinano l’inattivazione dei metaboliti tossici
prodotti dall’ossidazione di fase 1.

Gli enzimi deputati al metabolismo sono concentrati nel tratto gastrointestinale: fegato, intestino
tenue (sito iniziale del metabolismo dei farmaci somministrati oralmente) e intestino crasso. Altri
organi che si occupano del metabolismo dei farmaci sono la mucosa nasale e il tessuto polmonare
che operano un metabolismo di primo passaggio per farmaci somministrati mediante aerosol.

CYP 450: gli enzimi come il CYP, le FMO, EH e UGT sono localizzati nel reticolo endoplasmatico
cellulare degli epatociti centro-lobulari nel fegato. Nello specifico i CYP sono una superfamiglia di
enzimi che contengono una molecola di eme che lega molecole di ossigeno (infatti molti enzimi
che utilizzano come substrato l’ossigeno hanno il gruppo eme).
I CYP utilizzano quindi ossigeno e protoni H+ derivanti dal NADPH ridotto (cofattore nicotinamide
adenin dinucleotide fosfato). La biotrasformazione ad opera del CYP spesso è una reazione
disaccoppiata che consuma più ossigeno con produzione dell’anione superossido O2- (specie
reattiva dell’ossigeno ROS), dannoso per la fisiologia cellulare e associato anche a cirrosi epatica.
Questo anione verrà convertito dall’enzima superossido dismutasi in acqua.

Reazioni catalizzate dal CYP: N-dealchilazione, O-

dealchilazione, idrossilazione aromatica, N-ossidazione, S-
ossidazione, deaminazione e dealogenazione.

Esistono più di 50 CYP differenti, un singolo composto può

essere anche metabolizzato da differenti CYP.
I CYP hanno la nomenclatura che indica prima un numero che
designa la famiglia, una lettera che identifica la sottofamiglia e
un altro numero che contraddistingue l’isoforma (CYP 3A4 è la
famiglia 3, sottofamiglia A e isoforma gene numero 4). Le
famiglie da 1 a 3 sono coinvolte nel metabolismo dei farmaci,
in particolare sono 12 i CYP fondamentali: CYP1A1, 1A2, 1B1,
2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 e 3A5. Mentre i CYP
maggiormente metabolizzanti i farmaci appartengono alla
sottofamiglia CYP2C, CYP2D, CYP3A, ad esempio il CYP3A4 è
quello più espresso nel fegato e metabolizza il 50% dei farmaci
utilizzati in clinica.

Esiste però un’ampia variabilità individuale nell’espressione dei CUP dovuta alla presenta di
polimorfismi genetici (ovvero una variazione della sequenza del DNA che in una popolazione è
presente a una frequenza allelica dell’1% o maggiore) e differenze nella regolazione genica. Sono
state identificare due varianti alleliche dei geni CYP1B1 e CYP3A4.

Altri enzimi di fase 1:

 Mono-ossigenasi flaviniche FMO: sono enzimi di fase 1 espresse a livello del reticolo
endoplasmatico nel fegato. La più abbondante famiglia è la FMO3 che metabolizza la
nicotina, antagonisti dei recettori H2 come cimetidina e ranitidina, antipsicotici come la
clozapina e antiemetici come l’itopride. Esiste un deficit di origine genetica di questo
enzima che causa odore di pesce. Al contrario dei CYP non ci sono interazioni tra farmaci e
fenomeni di inibizione o induzione.

 Epossido idrolasi o altri enzimi idrolitici: esiste l’epossido idrolasi solubile espressa sEH nel
citoplasma e quella microsomiale mEH localizzata nelle membrane del reticolo
endoplasmatico. Gli epossidi sono elettrofili altamente reattivi che possono legarsi a
nucleofili presenti sulle proteine, RNA e DNA provocando tossicità cellulare. Ad esempio la
carbamazepina (antiepilettico) viene convertito dal CYP nel metabolita attivo cabamazepina
epossido che viene idrolizzato e inattivato dalla mEH. L’acido valproico inibisce la mEH
provocando interazione con la carbamazepina.
Enzimi di coniugazione o di fase 2: sono soggetti a queste reazioni i farmaci già metabolizzati dalle
reazioni di fase 1.

 Glucuronidazione: catalizzata dalle UDP-glucuroniltransferasi UGT che catalizzano il

trasferimento di acido glucuronico mediante i gruppi ossidrilici alcolici, amminici, fenolici,
solforidi e cabonilici al substrato. L’espressione di UGT1A1 è fondamentale per il
metabolismo dei farmaci e per la glucuronazione della bilirubina.

La bilirubina è il prodotto di degradazione dell’eme (Derivante dall’emoglobina o dai CYP), la

bilirubina è idrofobica e si associata all’albumina sierica, per essere eliminata deve essere
glucuronidata, se questo non avviene si verifica iperbilirubinemia o ittero a causa di lesioni del
gene UGT1A1 (causano la sindrome di Crigler-Najjar e la sindrome di Gilbert). Quindi di fatto la
bilirubina compete con la glucuronidazione dei farmaci.

 Solfatazione: catalizzata dalle solfotransferasi SULT localizzate nel citosol. La SULT1A1

rappresenta l’isoforma più importante a livello epatico (SLUT1 fenoliche che catalizzano la
solfatazione di molecole fenoliche come il paracetamolo, il minoxidil).

 Coniugazione con glutatione: ad opera di enzimi glutatione S transferasi GST che

catalizzato il trasferimento di glutatione a elettrofili reattivi. Il glutatione esiste nella sua
forma ossidata GSSG o ridotta GSH (cosubstrato per la coniugazione del farmaco) e una
diminuzione del ridotto GSH può predisporre la cellula a danni ossidativi.

 N-acetilazione: ad opera delle N acetiltransferasi citosoliche NAT che provocano l’aggiunta

di un gruppo acetilico. Le NAT sono gli enzimi più polimorfici, infatti distinguiamo nella
popolazione gli acetilatori veloci e gli acetilatori lenti. Nel caso dell’isoniazide utilizzata
come antitubercolosi, si verificarono tossicità a livello del SNC in quei soggetti che non
riuscivano ad acetilare totalmente l’isoniazide (acetilatore lento). Vi sono pertanto due geni
NAT funzionali, NAT1 e NAT2 e la frequenza di pattern di acetilazione lenta è attribuita per
lo più a polimorfismi del gene NAT2.

 Metilazione: i farmaci possono subito O-, N-, S- metilazione. La reazione di metilazione è

effettuata da enzimi metiltransferasi come: N-metiltransferasi (metila la serotonina e il
triptofano, ma anche la noradrenalina per formare l’adrenalina), catecolo O metiltransferasi
COMT (metabolismo della dopamina e della noradrenalina, ma anche farmaci come la
metildopa e droghe d’abuso come l’ecstasy MDMA) fenolo O metiltransferasi POMT.
INTERAZIONE TRA FARMACI: INDUZIONE E INIBIZIONE ENZIMATICA
Le differenze nella velocità (induzione o inibizione enzimatica) del metabolismo di un farmaco
possono verificarsi quando due farmaci sono co-somministrati contemporaneamente e sono
metabolizzati dallo stesso enzima, quindi anche dalla stessa famiglia o sottofamiglia di CYP, per
questo motivo è importante identificare il CYP che metabolizza.

Inibitore: Ad esempio l’antifungino ketoconazolo è potente inibitore del CYP3A4 e la

somministrazione con gli inibitori delle proteasi anti HIV riduce l’eliminazione e il metabolismo del
farmaco anche HIV causando rischio di tossicità. Anche alcuni cibi possono inibire il metabolismo di
farmaci, come ad esempio il succo di pompelmo (naringina e furocumarine) che inibisce il CUP3A4.

Induttore: gli xenobiotici possono influenzare l’entità

della trasformazione metabolica dei farmaci attivando
la trascrizione e inducendo l’espressione di geni che
codificano per gli enzimi deputati al metabolismo dei
farmaci, in questo modo viene indotto il metabolismo.
Gli ormoni steroidei e i prodotti erboristici come l’erba
di San Giovanni o iperico incrementano la
biotrasformazione effettuata dal CYP3A4
incrementando la biotrasformazione di pillola
contraccettiva e rendendo inefficace la dose nella
prevenzione della gravidanza.
Ad esempio l’omeprazolo è induttore del metabolismo
per legame all’AHR e potrebbe favorire l’attivazione di
tossine e cancerogeni metabolizzati dal CYP1A1,
CYP1A2.
 FARMACODINAMICA

La farmacodinamica si occupa dello studio degli effetti biochimici e fisiologici, anche degli effetti
collaterali, dei farmaci e dei loto meccanismi d’azione tramite la loro interazione con componenti
macromolecolari dell’organismo. Ad esempio il legame del ligando con il recettore fisiologico
(solitamente sono sempre proteine) o bersaglio causano una conseguente risposta cellulare, ad
esempio, un cambiamento della funzione cellulare. I recettori sono spesso localizzati sulla
superficie cellulare ma possono anche trovarsi in specifici compartimenti intracellulari come il
nucleo. Recettore orfano: recettore nucleari che non hanno ligandi naturali conosciuti, e sono o
recettori accoppiati a proteine G oppure recettori nucleari per gli ormoni.

 Farmaci agonisti: farmaci che si legano a recettori e mimano gli stessi effetti delle sostanze
endogene, se il farmaco si lega allo stesso sito dell’agonista endogeno allora è un agonista
primario, se si legano a differenti regioni del recettore allora si chiama agonista allosterico
Agonista parziale: agonista che ha soltanto un’attività intrinseca moderata e produce un
effetto massimo più basso di quello dell’agonista puro o completo.
 Agonista inverso: stabilizzano il recettore nella sua conformazione inattiva e produce lo
stesso effetto dell’agonista ma di segno opposto.
 Farmaci antagonisti: competono con un agonista per lo stesso sito di legame sul recettore
(antagonista primario) oppure si legano ad altri siti del recettore (antagonista allosterico), o
ancora si combinano chimicamente con l’agonista causando antagonismo chimico.
L’antagonismo si divide in antagonismo competitivo (diminuiscono la potenza dell’agonista,
si legano reversibilmente al recettore) e non competitivo (diminuiscono l’efficacia
dell’agonista, dato da un legame irreversibile o allosterico).

In base all’attività intrinseca i farmaci si dividono in:

 Agonisti: attività intrinseca 1
 Antagonisti: attività intrinseca 0
 Agonisti parziali: attività intrinseca minore di 1, non sono farmaci di prima scelta.

CURVA DOSE-RIOSPOSTA: raffigurazione della

concentrazione del farmaco e dell’effetto del
farmaco osservato.

- Affinità: si riferisce alla forza d’attrazione

tra un farmaco ed il proprio recettore e
quindi che formano facilmente il
complesso farmaco-recettore di tipo
spesso reversibile, che dipende dalle
costanti delle velocità di associazione o
affinità.
- Efficacia: rappresenta la capacità di un
farmaco di produrre un effetto, un
farmaco dotato di efficacia elevata è un
agonista completo e genera una risposta,
un farmaco con una bassa efficacia sarà
invece un agonista parziale.
 - Potenza: rappresenta la quantità di farmaco necessaria per produrre un effetto specifico. È
indice della forza del dato farmaco, un farmaco potente e forte produce uno stesso effetto
con dosi basse.

Indice terapeutico IT: è il rapporto tra la dose letale mediana DL50 e la dose efficace mediana che
determina un effetto terapeutico ED50, maggiore è il rapporto e maggiore sarà la sicurezza del
farmaco. (farmaci con basso indice terapeutico letali: barbiturici, digossina/digitossina, warfarin
dovuto a polimorfismi del CYP2C9 i quali aumentano la sensibilità al warfarin, e della vitamina K
epossido-reduttas i quali causano fenotipi warfarin-resistenti).

Finestra terapeutica: intervallo di concentrazione all’interno del quale il farmaco è in grado di

mantenere i propri effetti terapeutici minimizzando gli effetti collaterali.

Margine di sicurezza: rapporto tra la dose tossica 1 DT1 e la dose efficace 99 DE99.

RECETTORI FISIOLOGICI

RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G (GPCR): i recettori attraversano la membrana plasmatica e

sono sotituiti da un insieme di 7 segmenti o domini ad alfa-elica. Molti di questi recettori sono
dedicati alla percezione sensoriale, gli altri regolano le funzioni neuronali, la tenzione della
muscolatura liscia, il cuore e le secrezioni delle ghiandole. Le proteine G costituite da tre subunità
alfa, beta e gamma, sono dei trasduttori del segnale che si legano al GTP con la sua subunità alfa e
che trasferiscono il segnale alle proteine effettrici (adenilato ciclasi, fosfolipasi C, fosfodiesterasi e
canali ionici di membrana selettivi per il calcio e il potassio). Le proteine Gs attivano l’adenilato
ciclasi, la Gi inibisce l’adenilato ciclasi, la Gq attiva le fosfolipasi C.
Secondi messaggeri:

AMP ciclico: viene sintetizzato dall’adenilato ciclasi sotto il controllo dei recettori accoppiati a
proteine G, la stimolazione è mediata dalle Gs e l’inibizione dalle Gi. L’AMP ciclico generato dall’AC
ha tre principali bersagli: le proteinchinasi PKA, i fattori di scambio dei nucleotidi guaninici EPAC e i
fattori di trascrizione come il CREB (cAMP responsive element binding protein).

- Proteinchinasi: sono i bersagli del cAMP, il può rappresentativo è la PKA, che fosforila molti
bersagli come gli enzimi del metabolismo e proteine di trasporto.

Fosfodiesterasi: PDE sono nucleotidi ciclici sono una famiglia di proteine segnale responsabili
dell’idrolisi dell’AMP ciclico e GMP ciclico causandone la fine dell’attività.

Calcio: regola l’espressione genica nelle cellule, la contrazione, la secrezione, il metabolismo,

l’attività elettrica. Il calcio entra nella cellula attraverso i canali ionici o viene rilasciato dai siti di
accumulo intracellulari nel reticolo endoplasmatico da parte di ormoni o fattori di crescita. Questi
ultimi attivano le fosfolipasi C PLC, enzimi che stimolano il fosfatidilinositolotrifosfato IP3 e il
diacilglicerolo DAG, in grado di attivare le proteinchinasi PKC causando il rilascio di calcio dai
depositi intracellulari.
RECETTORI CANALI IONICI
La membrana plasmatica è impermeabile a cationi e anioni. Per questo motivo ogni cellula esprime
dei trasportatori come la pompa Na+/K+ ATPasi che consuma ATP per pompare il sodio fuori dalla
cellula e il potassio dentro la cellula. Essi possono essere classificati come canali attivati dal
voltaggio, attivati dal legame di un ligando, attivati dallo stiramento, attivati dai depositi e attivati
dalla temperatura.

 Canali voltaggio dipendenti o Canali attivati dal voltaggio: per il Na+, K+, Ca2+ e Cl-. Questi
canali depolarizzano la membrana dal suo potenziale a riposo di -70mV a un potenziale di
+20mV.
 Canali ligando dipendenti o Canali attivati dal ligando: vengono attivati dal legame di uno
specifico ligando sul sito della proteina del canale, tra i più importanti ci sono i canali a
livello del SNC che rispondono a neurotrasmettitori come l’acetilcolina o il glutammato
(AMPA e NMDA) e a neurotrasmettitori inibitori come la glicina e il GABA.

RECETTORI TRANSMEMBRANA LEGATI AD ENZIMI INTRACELULARI

Un esempio di recettori di membrana dotati di enzimi sono i recettori tirosinchinasici RTK per
l’insulina e per il fattori di crescita epidermico (EGFR), o recettori per l’interferone gamma,
recettore per il TGF-beta, i recettori Toll like per l’immunità innata e per i fattori di necrosi tumorale
come il tumor necrosis factor alfa TNF-alfa e recettori per le citochine.

RECETTORI NUCLEARI PER ORMONI E FATTORI DI TRASCRIZIONE

Questi recettori sono in grado di regolare l’espressione dei geni che controllano numerosi processi
fisiologici come la riproduzione, lo sviluppo e il metabolismo. Ad esempio i recettori per gli ormoni
(androgeni, estrogeni, glucocorticoidi, ormoni tiroidei e vitamina D). altri sono i recettori per gli
acidi grassi, lipidi e i recettori attivanti la proliferazione perossisomiale PPAR alfa, beta e gamma (i
fibrati agiscono su questi recettori con azione ipocolesterolemizzante).

Apoptosi: processo con il quale le cellule vengono geneticamente programmate per morire in
modo organizzato. Le cellule inizialmente assumono una forma tondeggiante, riducono il
citoplasma, condensano il nucleo e il materiale nucleare, modificano la membrana cellulare in
modo da aumentare l’esposizione di fosfatidilserina che viene riconosciuta dai macrofagi che
fagocitano la cellula morente. La cellula rimane intatta e la morte non rilascia il citoplasma o il
materiale nucleare a differenza della necrosi e non da neanche luogo a una risposta infiammatoria.

TOLLERANZA RECETTORIALE
La tolleranza è l’adattamento dell’organismo ad un trattamento cronico e la tolleranza
farmacologica si verifica con un’assenza o una riduzione della risposta farmacologica ad un dato
farmaco.

Tolleranza farmacodinamica comporta risposte alterate:

- A livello recettoriale: si può verificare down regulation con internalizzazione del recettore o
minore affinità del farmaco per il recettore
- A livello post recettoriale
La tolleranza si può verificare per farmaci:
 Agonisti: si verifica DOWN REGULATION (desensibilizzazione del recettore o tachifilassi) con
una diminuzione del numero di recettori per internalizzazione del recettore nella cellula e
una ridotta risposta al farmaco, oppure diminuita affinità per il farmaco, ma non per il
neurotrasmettitore endogeno.
 Antagonisti: si verifica UP REGULATION (supersensibilità) con un aumento del numero di
recettori e aumentata risposta alla sospensione del farmaco.

Un esempio di down regulation è quella che si instaura dall’utilizzo di beta-adrenergici utilizzati

come broncodilatatori per il trattamento dell’asma.