Quim. Nova, Vol. 33, No.

3, 700-706, 2010

TETRACICLINAS E GLICILCICLINAS: UMA VISÃO GERAL

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Elene Cristina Pereira-Maia, Priscila Pereira Silva e Wagner Batista de Almeida

Departamento de Química, Instituto de Ciências Exatas, Universidade Federal de Minas Gerais, Campus Pampulha, 31270-901
Belo Horizonte – MG, Brasil
Hélio Ferreira dos Santos e Bruna Luana Marcial
Departamento de Química, Instituto de Ciências Exatas, Universidade Federal de Juiz de Fora, Campus Martelos, 36036-330 Juiz
de Fora – MG, Brasil
Reinaldo Ruggiero e Wendell Guerra*
Instituto de Química, Universidade Federal de Uberlândia, Campus Santa Mônica, 38400-902 Uberlândia – MG, Brasil

Recebido em 18/5/09; aceito em 4/9/09; publicado na web em 22/2/10

TETRACYCLINES AND GLYCYLCYCLINES: AN OVERVIEW. Tetracyclines exhibits activity to a broad range of Gram-negative
and Gram-positive bacteria and this fact allied to the low toxicity, low cost, and the advantage of administration by oral route led to
their indiscriminate use, which caused the appearance of bacterial resistance to these agents, wich has restricted its clinical utility,
though new applications have emerged. On the other hand, the glycylcyclines, semi-synthetic products are similar to tetracyclines,
which are active against many bacteria resistant to tetracycline and other classes of antibiotics. The purpose of this paper is to give
an overview of this important class of antibiotics focusing on its coordination chemistry and possible applications.

Keywords: tetracyclines; glycylcyclines; antibacterial activity.

INTRODUÇÃO disso, tigeciclina e minociclina têm sido indicadas no tratamento de

MRSA (Staphyloccocus aureus resistente à meticilina) sendo um dos
A descoberta do primeiro membro da família das tetraciclinas poucos antibióticos ativos contra essa linhagem disponíveis atualmen-
em 1945 por Benjamin Duggar, a clortetraciclina, que é um produto te.10 Em relação às propriedades farmacológicas destes compostos,
da fermentação natural de uma bactéria do solo, Streptomyces au- tetraciclinas possuem uma série de propriedades não antibióticas e há
reofaciens, provocou uma corrida na pesquisa e obtenção de novas vários estudos sendo conduzidos no sentido de se usar tetraciclinas no
tetraciclinas com grande sucesso. Assim, de 1950 a 1970, vários tratamento de doenças não infecciosas, tais como artrite reumatóide
membros da família das tetraciclinas haviam sido desenvolvidos, e câncer.8,11 Nesse contexto, análogos como doxiciclina têm sido
uns como produtos naturais, outros como produtos semissintéticos e, avaliados na quimioterapia do câncer, induzindo apoptose direta-
neste mesmo período, as tetraciclinas figuraram entre os antibióticos mente ou combinados com agentes antitumorais conhecidos.12,13 A
mais usados nos Estados Unidos.1-3 principal vantagem da ação sinérgica das tetraciclinas (especialmente
Após a descoberta da minociclina em 1972, um longo tempo se o análogo doxiciclina) é a tolerância razoável com relação à dose do
passou sem que novas tetraciclinas fossem descobertas até que, no fármaco, permitindo a redução na administração do agente principal
ano de 1993, as glicilciclinas, foram sintetizadas. As glicilciclinas (por exemplo, a cisplatina).14
são produtos semissintéticos análogos às tetraciclinas, que são ativos Além das tetraciclinas tradicionais, o grande interesse da apli-
contra inúmeras bactérias resistentes às tetraciclinas e a outras clas- cação dessa classe de moléculas no tratamento de tumores tem dire-
ses de antibióticos.4 Em 2005, o composto denominado tigeciclina cionado os estudos para um novo conjunto de substâncias análogas,
(tygacilTM), uma glicilciclina derivada da minociclina, que possui conhecidas como CMT (Chemically Modified Tetracyclines). As
um grupo glicilamido na posição C9, foi aprovado para uso clínico CMTs possuem o esqueleto básico das tetraciclinas, com a principal
pela FDA e, recentemente, o composto denominado PTK-0796, um alteração sendo a remoção do grupo dimetilamino (DMA) da posi-
derivado semissintético da minociclina, tem chamado a atenção, pois ção C4.12 Essa modificação química elimina a ação antibacteriana e,
entrou em fase I de testes clínicos.5,6 consequentemente, potencializa efeitos secundários. Especificamente
Tetraciclinas possuem diversas propriedades favoráveis, tais como no caso das CMTs, o foco terapêutico é prevenir a angiogênese e a
amplo espectro de ação, baixa toxicidade, baixo custo, e podem ser, metástase, através da inibição de enzimas conhecidas como MMP
na maioria dos casos, administradas por via oral.1,2 Devido a essas (matrix metalloproteinase). Um dos análogos mais promissores nesse
propriedades, tetraciclinas em geral têm sido utilizadas indiscrimi- sentido é o 4-dedimetilamino sanciclina, conhecido como CMT-3
nadamente, o que tem levado ao aparecimento de resistência em um ou Col-3.12 O mecanismo geral de ação de inibidores das MMPs é
grupo variado de bactérias, principalmente às tetraciclinas de primeira parcialmente conhecido, entretanto, em função da complexidade do
geração, descobertas no período compreendido entre 1950 e 1970, e processo de metástase e diversidade das MMPs, os estudos existentes
isto provocou e tem provocado restrições na utilidade clínica destes ainda estão em fase pré-clínica.12
compostos.3 No entanto, tetraciclinas ainda são bastante úteis na Considerando os parâmetros farmacocinéticos para as tetracicli-
clínica médica e têm sido usadas no tratamento de diversos tipos de nas utilizadas na clínica médica, somente a tigeciclina não é admi-
infecção.7-9 Além do uso em humanos, tetraciclinas são utilizadas na nistrada por via oral, sendo oxitetraciclina, doxiciclina e minociclina
terapia animal para tratar infecções e promover o crescimento.7 Além administradas tanto por via oral, quanto por via parenteral.6,15 Em
relação à absorção, doxiciclina e minociclina são bem absorvidas
*e-mail: [email protected] pelo organismo e alguns autores têm atribuído uma completa absor-
Vol. 33, No. 3 Tetraciclinas e glicilciclinas: uma visão geral 701

ção desta última. Já clortetraciclina, oxitetraciclina e tetraciclina são

caracterizadas por uma má absorção, principalmente após a ingestão
de alimentos. Como exemplo, a absorção da clortetraciclina está na
faixa entre 25 e 30%.6 A porcentagem da droga que não é absorvida
cresce à medida que a dose é aumentada, sendo que a maior parte da
absorção ocorre no estômago e no intestino delgado superior. Tetraci-
clinas, em relação ao tempo de meia vida no organismo (t1/2), podem
ser divididas em tetraciclinas de ação curta, média e longa. Assim,
clortetraciclina, oxitetraciclina e tetraciclina são drogas de ação curta
com tempo de meia vida igual a 6, 8 e 9 h, respectivamente. Deme-
clociclina é uma droga de ação média (12 h) e, por fim, doxiciclina,
minociclina e tigeciclina são drogas de ação longa com tempo de meia
vida superior a 15 h.6 Devido aos parâmetros farmacocinéticos não
muito favoráveis e à resistência apresentada por diversas linhagens
bacterianas, a clortetraciclina e a oxitetraciclina não têm sido mais
prescritas para tratamento de infecções em humanos em diversos pa-
íses.7 Tetraciclina, minociclina e doxiciclina têm sido mais prescritas
para tratamento de infecções em humanos e, no caso da doxiciclina
e da minociclina, isto se deve aos menores efeitos colaterais e ao
reduzido número de doses requerido por dia de tratamento.8
A Figura 1 mostra algumas das principais tetraciclinas usadas na
clínica médica e em fase de testes clínicos.

RELAÇÕES ENTRE ESTRUTURA E ATIVIDADE E

QUÍMICA DE COORDENAÇÃO DAS TETRACICLINAS

As relações entre estrutura química e atividade das tetraciclinas

são estudadas desde a década de 60. Em 1965, Colaizzi et al.16 desen-
volveram um estudo utilizando como modelo para o sítio receptor das
tetraciclinas a enzima NADH-citocromo-c oxirredutase. Esse trabalho
foi baseado em informações anteriores de que o modo de ação das
tetraciclinas poderia estar relacionado com a interferência no processo
de fosforilação oxidativa, inibindo o sistema de transporte de elétrons
da célula e, consequentemente, a formação de ATP. A relevância dos
resultados obtidos por Colaizzi et al. está na identificação de grupos e
estereoquímica dos centros quirais essenciais para a atividade biológica.
De acordo com as conclusões obtidas, a configuração absoluta natural
do átomo de carbono C4 (Figura 1) é requisito essencial para a ação
farmacológica desses compostos. A presença do grupamento amida em
C2 foi também considerada como aspecto estrutural necessário para a
ação biológica das tetraciclinas. Outra observação importante relacio- Figura 1. Estruturas das principais tetraciclinas usadas na clínica médica e
nada ao aumento da potência inibitória enzimática foi a ausência dos em fase de testes clínicos (PTK-0796)
grupos metila e hidroxila na posição C6. Em princípio, as observações
e hipóteses levantadas no trabalho de Colaizzi et al.foram correlacio- Mais recentemente, pesquisadores da Paratek Pharmaceuticals
nadas com informações obtidas de estudos envolvendo inibição do anunciaram a entrada do composto intitulado PTK-0796 em fase I de
crescimento celular. Atualmente,2,7 novos aspectos que versam sobre testes clínicos. Este composto contém o grupo dimetil-propil-amino
a relação estrutura e atividade têm surgido. Incluindo glicilciclinas, na posição C9 da minociclina e também tem apresentado amplo
sabe-se que a manutenção do núcleo tetracíclico (anéis A, B, C e D), espectro de atividade antibacteriana.
a influência dos substituintes nas posições C7, C8 e C9, a conservação Com estes resultados, novas relações entre estrutura e atividade
do sistema ceto-enólico (posições C11, C12 e C12a)2 e a configuração têm surgido, indicando que a substituição na posição C9 das tetra-
α nas posições 4a e 12a são essenciais para a manutenção da atividade ciclinas, principalmente da minociclina, é bastante promissora na
farmacológica das tetraciclinas e, neste aspecto, a estrutura da 6-desoxi- obtenção de novos antibióticos da família das tetraciclinas.
6-desmetiltetraciclina pode ser considerada uma estrutura mínima para Por outro lado, também recentemente foi mostrado, por nosso
a manutenção da atividade farmacológica das tetraciclinas.7 grupo de pesquisa, que a coordenação de platina(II) à tetraciclina e
Com o objetivo de obter tetraciclinas que contornassem o pro- doxiciclina via anel A resulta em compostos ativos contra linhagens
blema da resistência apresentada pelas primeiras tetraciclinas, no de bactérias resistentes à tetraciclina e a outros antibióticos.17,18 Este
início dos anos de 1990, um intenso programa foi desenvolvido por resultado é bastante interessante, pois introduz a coordenação de me-
pesquisadores da Lederle Laboratories e o resultado destes esforços tais às tetraciclinas como um novo parâmetro na busca de compostos
foi o desenvolvimento do composto denominado tigeciclina, entre capazes de reverter a resistência bacteriana. A Figura 2 mostra os
outras glicilciclinas. Tigeciclina, um derivado semissintético da mi- principais aspectos da relação estrutura x atividade.
nociclina, que contém o grupo N,N-dimetilglicilamido na posição C9, Em relação à química de coordenação, é sabido que tetraciclinas
apresenta ótima atividade antibacteriana contra bactérias resistentes se coordenam a íons metálicos presentes no meio biológico, sendo
às primeiras tetraciclinas.1,2 que a sua biodisponibilidade é afetada pela coordenação.19 Além da
702 Pereira-Maia et al. Quim. Nova

uma desestabilização da estrutura do DNA.33 Neste contexto, sabe-

se que complexos metálicos contendo tetraciclinas podem interagir
com o DNA por intercalação,32,40 enquanto que trabalhos posteriores
sugerem que tetraciclinas livres não podem.24
Apesar das interações de metais com tetraciclinas terem sido ex-
tensivamente estudadas, poucos complexos metálicos de tetraciclinas
foram isolados no estado sólido e apenas um complexo de mercúrio
com a oxitetraciclina teve sua estrutura determinada por difração de
raios X, Figura 3.35

Figura 3. Complexo de mercúrio contendo oxitetraciclina

A Tabela 1 mostra alguns complexos sintetizados e caracterizados

no estado sólido e, como se pode observar, diferentes sítios de coor-
Figura 2. Aspectos relacionados à relação entre estrutura e atividade para denação e diferentes estruturas foram propostas. Uma explicação para
tetraciclinas tal diversidade de sítios de coordenação e estequiometrias se refere
à natureza do íon metálico e às condições experimentais utilizadas,
importância farmacológica das tetraciclinas, estas drogas possuem uma vez que as tetraciclinas sofrem mudanças conformacionais,
uma estrutura química muito interessante, podendo formar quelatos dependendo do pH e da polaridade do meio.48 Além disto, depen-
em várias posições da molécula devido à presença de vários grupos dendo do meio, diferentes espécies tautoméricas de tetraciclinas irão
doadores (N,O). Os sítios de coordenação incluem os oxigênios predominar e diferentes sítios de coordenação estarão disponíveis.20
em C10-C12, o oxigênio enólico em C3 e os nitrogênios em C4 e Recentemente, complexos de Pt(II) e Pd(II) com tetraciclinas têm
no grupo amida do anel A. A tetraciclina possui três prótons disso- sido descritos na literatura. O primeiro trabalho foi apresentado por
ciáveis, um no grupo enol em C3, outro no sistema ceto-fenólico Vogler et al.,40 os quais sintetizaram e caracterizaram o complexo de
em C10-C12 e outro no grupo dimetilamônio em C4, com valores Pt(II) com o derivado AHTC. Esses autores propuseram a coordena-
de pKa 3,5; 7,7 e 9,3, respectivamente.17,20 Vale ressaltar que a ção no anel A, sem a definição dos grupos envolvidos. Em um trabalho
minociclina possui um grupo dimetilamina adicional na posição posterior, Chartone-Souza et al.17 relataram um estudo experimental
C7 e, consequentemente, apresenta um valor adicional de pKa e sistemático da síntese e caracterização do complexo de Pt(II) com a
um sítio a mais de coordenação. É importante mencionar que essa molécula de tetraciclina. Nesse estudo, as análises espectroscópicas
característica é distinta nas CMTs, as quais apresentam apenas dois (principalmente RMN 1H) mostraram que a coordenação ocorre no
pKa, relacionados aos sítios O3 e O12.21 Curiosamente, na literatura sítio O3-Oam do anel A. Essa proposta foi sustentada por cálculos
ainda não há relatos de complexos metálicos isolados no estado teóricos realizados por Dos Santos et al.46 para o sistema AHTC-Pt(II),
sólido contendo minociclina ou glicilciclinas. os quais mostraram resultados espectroscópicos e termodinâmicos
Por causa da importância biológica das tetraciclinas, suas inte- indicando a coordenação em O3-Oam ou Oam-O1. Nesse contexto, os
rações com íons metálicos, principalmente cálcio(II) e magnésio(II), mesmos autores mostraram recentemente49 que o sítio de coordenação
têm sido estudadas, utilizando-se principalmente as técnicas de mais favorável para o derivado CMT-3, considerando Pt(II), é também
RMN, dicroísmo circular e UV-Vis. Entretanto, como as estruturas aquele contendo os grupo O3 e Oam, sendo diferente apenas em meio
das tetraciclinas são particularmente complexas, com grande número ácido onde o sítio O3 não se encontra disponível. Nessa condição a
de sítios potencialmente complexantes, a caracterização estrutural é coordenação ocorre preferencialmente no sítio O1-O12. Um outro
uma tarefa difícil, levando a muita controvérsia na localização dos resultado interessante nesse trabalho foi mostrar que a coordenação
sítios de coordenação envolvidos.22-41 Nesse contexto, estudos teóricos em O11-O12 (sítio de coordenação comum para íons alcalinos e
têm sido realizados por alguns de nós, relacionados à interação do alcalinos terrosos) é consideravelmente favorável em pH > 10, apesar
derivado 5a,6-anidrotetraciclina (AHTC) com cátions metálicos.42-46 da coordenação em O1-Oam representar a estrutura mais provável.49
Esses trabalhos têm auxiliado os experimentalistas nas propostas para Um resultado interessante, obtido por de Paula F. C. et al., foi que
os possíveis sítios de coordenação, como evidenciado nos trabalhos complexos de Pd(II) da tetraciclina e da doxiciclina apresentam ativida-
de Wessels et al.47 e Vogler et al.,40 envolvendo complexos de AHTC de citotóxica.36 Antes, nós havíamos mostrado que os mesmos compos-
com Mg(II) e Pt(II), respectivamente. tos eram ativos em linhagens de bactérias resistentes à tetraciclina.39 A
Outros estudos envolvendo a coordenação de metais de transição e hipótese de utilizar os complexos de tetraciclina-Pt(II) na quimioterapia
aqueles da série dos lantanídeos têm sido realizados, principalmente, do câncer é reforçada pelo estudo teórico realizado recentemente por
na tentativa de se obter complexos com propriedades luminescentes Dos Santos et al.,50 no qual mostraram que a reatividade do complexo
e com atividade antibacteriana.32,37 Estudos referentes à interação da [Pt(AHTC)Cl2] frente a diversos nucleófilos é similar à da cisplatina.
tetraciclina com o DNA em presença de íons cobre(II) indicaram que Estudos referentes aos compostos de coordenação contendo
a adição destes íons aumenta a porcentagem de ligação da tetraciclina tetraciclinas como ligantes têm demonstrado que estes compostos
ao DNA e que o complexo de tetraciclina formado com cobre provoca podem vir a ser úteis, tanto na clínica médica quanto na área tec-
quebra na fita do DNA.33,34 A interação entre o complexo formado e nológica. Complexos contendo tetraciclinas são frequentemente
a molécula de DNA ocorre via intercalação e, em consequência, há luminescentes e podem ter aplicações em fototerapia e como son-
Vol. 33, No. 3 Tetraciclinas e glicilciclinas: uma visão geral 703

Tabela 1. Complexos metálicos utilizando tetraciclinas como ligantes

Produto obtido:
Reagentes utilizados e Estequiometria Solvente pH Sítio de coordenação Ref.
estequiometria
LnCl3 + TC.HCl MeOH 7.0 [Ln(TC)Cl3].2H2O O10, O11 e O12 37

NiCl2.6H2O + 2.1 TC.HCl MeOH 7.5 [Ni(TC)2(H20)2] Oxigênios-anel A 38

CoCl2.6H2O + 2.2 ATC.HCl MeOH 8.0 [Co(ATC)2(H20)2] Oxigênios-anel A 38

K2PdCl4 + TC.HCl H2O N.F [Pd(TC)Cl2].2H2O O3 e Oamida 39

K2PtCl4 + TC.HCl H2O N.F [Pt(TC)Cl2] O3 e Oamida 17

K2PtCl4 + 4.1 TC
*
Ac. acético N.F [Pt(ATC)Cl2] Anel A 40

K2PtCl4 + DOX.HCl H2O N.F [Pt(DOX)Cl2].2H2O O3 e Oamida 18

Re(CO)Cl + OTC.HCl
*
Tolueno N.F [Re(OTC)(CO)3Cl] O11 e O12 32

**
1.4 Cu(ClO4)2 + 2.5 TC EtOH- Teof N.F [Cu(TC)2 (ClO4)2] O3 e Oamida 41

**
1.4 Fe(ClO4)3 + 2.5 TC EtOH- Teof N.F [Fe(TC)2 (ClO4)3] O3 e Oamida 41

***
HgCl2 + OTC H2O- MeOH N.F [Hg(OTC)Cl2].2H2O O3 e Oamida 35
Reação feita a 70 C. Reação feita entre 40-50 C.
* o ** o ***
Cristais obtidos a 8 C. Teof = trietil-ortoformato, N.F= pH não fixado.
o

das espectroscópicas para diversas aplicações biológicas.40 Com A emergência da resistência às tetraciclinas tem limitado seu uso no
estes resultados, demonstra-se que a coordenação de metais de tratamento de infecções bacterianas em humanos. Diferentes mecanismos
transição às tetraciclinas é ainda um campo de especial interesse, de resistência às tetraciclinas foram identificados e dois destes mecanis-
uma vez que as propriedades destes compostos ainda não foram mos com significado clínico serão discutidos: o efluxo do medicamento e
totalmente exploradas. a proteção ribossomal.52 No mecanismo por efluxo, Figura 5, comumente
encontrado em bactérias Gram-negativas, há uma diminuição do acesso
Mecanismo de ação e resistência das tetraciclinas ao ribossomo por redução da concentração intracelular
do antibiótico a um nível bem abaixo do necessário para a sua atividade.
O mecanismo de ação das tetraciclinas é bem estabelecido Neste mecanismo, proteínas transmembranares (Tet A) exportam tetra-
e há um consenso de que tetraciclinas se ligam a um sítio na ciclinas para fora da célula, provocando uma menor concentração da
subunidade 30S do ribossomo bacteriano impedindo a ligação do droga dentro das células bacterianas. A Tet A acopla o transporte de uma
aminoacil-t-RNA no sítio A do ribossomo, a adição de aminoácidos molécula de tetraciclina, na forma de um complexo de Mg(II), [TcMg]+,
e, consequentemente, impedindo a síntese protéica.1,51 A Figura de dentro para fora das células à entrada de um próton.
4 apresenta um esquema do mecanismo da ação antibacteriana Com relação ao mecanismo por proteção ribossomal, proteínas
das tetraciclinas. citoplasmáticas protegem o ribossomo da ação das tetraciclinas e
O mesmo mecanismo de ação tem sido proposto para a tigeciclina, a síntese proteica prossegue normalmente. Em bactérias sensíveis,
sendo que as glicilciclinas se ligam cinco vezes mais fortemente ao as tetraciclinas ligam-se ao ribossomo e mudam sua conformação
ribossomo do que tetraciclina e minociclina, e esta ligação mais forte padrão interrompendo a síntese proteica. Um dado curioso é que
é responsável por contornar um mecanismo de ação de resistência às a minociclina permanece ativa contra alguns tipos específicos de
tetraciclinas que envolve a proteção ribossomal.4,52 A modificação em bactérias que contêm o gene que confere este mecanismo de ação.52
C9 deve provocar algum impedimento estérico que previne a substi- O fenômeno da resistência às tetraciclinas tem aumentado e até
tuição por proteínas que contêm o gene responsável pelo mecanismo mesmo a tigeciclina, que foi lançada recentemente, tem apresentado
de proteção ribossomal.2 resistência em Proteae e em Pseudomonas aeruginosa e, por isso,

Figura 4. Esquema mostrando o mecanismo de ação das tetraciclinas Figura 5. Esquema representando o mecanismo de resistência por efluxo
704 Pereira-Maia et al. Quim. Nova

Tabela 2. Atividade in vitro de tetraciclinas em organismos selecionados

esta droga não é recomendada para tratar infecções causadas por estas
linhagens de bactérias.10,52 Cabe aqui ressaltar que o fenômeno da Tetra- Doxi- Mino- Tige-
Bactéria
resistência é algo muito preocupante e que existem cepas resistentes ciclina ciclina ciclina ciclina
a todos os agentes conhecidos atualmente, até mesmo outras clas- MIC90
ses de antibióticos com representantes lançados recentemente. Em Gram-positivas
consequência, é constante a necessidade de renovação do arsenal de Staphylococcus aureus (MS) 1 0,5 0,12 0,5
Staphylococcus aureus (MR) 32 2 2 0,5
antibióticos, especialmente aqueles com atividade em bactérias Gram-
Streptococcus pneumoniae(PS) 32 8 8 0,125
negativas uma vez que essas são menos sensíveis aos antibióticos.53 Streptococcus pneumoniae (PR) 64 8 16 0,125
Enteroccocus faecalis 128 16 32 0,25
Atividade antibacteriana Enteroccocus faecium 64 16 16 0,25
Gram-negativas
Tetraciclinas possuem amplo espectro de atividade, mas para Haemophilus influenza 0,5 3,1 0,25 1
alguns micro-organismos, há grande diferença no grau de atividade. Haemophilus influenza (BLP) 1 ND 1 2
Klebsiella pneumoniae 4 ND 4 1
Em geral, as moléculas mais lipofílicas (hidrofóbicas) são mais ativas
Neisseria gonorrhoeae (PS, PR) >32 2 32 1
que as mais hidrofílicas e isto se deve à constituição lipoproteica Escherichia coli >8 ND 8 0,5
das membranas biológicas. As substâncias químicas lipossolúveis Organismos atípicos
possuem uma maior capacidade de transpor a membrana celular pelo Chlamydia pneumoniae ND 0,25 ND 0,125
processo de difusão passiva e, neste caso, sabe-se que tetraciclinas Legionella pneumophila 1-8 4 4 ND
podem entrar na célula tanto por difusão passiva como por transpor- Mycoplasma pneumoniae 1 1,6 1 0,25
te ativo.2,54 Dentre as tetraciclinas, as glicilciclinas, minociclina e MIC90 é a concentração mínima da droga (mg/mL) para inibir 90% do crescimento
doxiciclina apresentam maior caráter lipofílico e são mais ativas se das bactérias. ND = não determinado. Dados retirados das ref. 1, 2, 9, 55 e 57.
comparadas a outras tetraciclinas. Tetraciclinas são agentes bacterios-
Tabela 3. Atividade in vitro de tigeciclina e alguns antibióticos selecionados
táticos e seu espectro de atividade se estende a numerosos organismos
em algumas linhagens importantes clinicamente. Adaptado da ref. 4
Gram-positivos e Gram-negativos, inclusive, organismos anaeróbicos,
micobactérias (Mycobacterium marinum, Mycobacterium leprae) Bactéria Droga MIC90 (mg/L)
e protozoários, como a Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Enterococcus faecium Tigeciclina 0,06
Giárdia lamblia e Toxoplasma gondii. 2 (vancomicina resistante) Ampicilina >16
As atividades in vitro da tetraciclina, doxiciclina, minociclina e ti- Linezolida 2
geciclina contra algumas bactérias Gram-negativas e Gram-positivas, Penicilina >8
Staphylococcus aureus Tigeciclina 0,25
assim como contra alguns organismos atípicos com relevância na
(meticilina sensível) Ampicilina >16
clínica médica estão sumarizadas na Tabela 2. Nesta tabela é colocado Levofloxacina 8
o valor da MIC90, que é o valor mínimo de concentração da droga Linezolida 4
necessário para inibir em 90% o crescimento das bactérias. Vancomicina 1
Tigeciclina tem sido comparada a outros antibióticos e tem se Staphylococcus aureus Tigeciclina 0,25
mostrado mais ativa contra importantes linhagens bacterianas, como (meticilina resistante) Levofloxacina >32
mostrado na Tabela 3. Linezolida 4
Vancomicina 1
Efeitos adversos e interação com outras drogas
evitados. Neste aspecto, doxiciclina tem sido uma exceção, pois estudos
Tetraciclinas não apresentam efeitos colaterais severos e são mostram que a ingestão de alimentos ricos em cálcio, como leite, ou
consideradas drogas seguras. Em pacientes com problemas renais, ingestão de substâncias que abaixam o pH gástrico não diminuem sua
tetraciclinas podem ser administradas, embora um ajuste na dose absorção.2 Pacientes que fazem uso de insulina devem ser monitorados,
deva ser feito pelo médico. Os efeitos colaterais mais comuns às pois tetraciclinas podem reduzir a dose necessária em pacientes com
tetraciclinas, incluindo a tigeciclina, são náuseas, vômitos e diarréia, diabetes mellitus. Uma restrição mais severa inclui o uso concomitante
embora tigeciclina apresente níveis mais altos de incidência destes de tetraciclinas com o anestésico metoxiflurano, pois esta coadminis-
efeitos colaterais.2,4 tração causa nefrotoxicidade e pode levar o paciente à morte.2
Uma única restrição a estas drogas refere-se às mulheres grávidas Cabe ressaltar que, para o antibiótico tigeciclina ainda não foram
e crianças em fase de crescimento, uma vez que tetraciclinas são de- reportados, na literatura, estudos de interações com outras drogas
positadas nos ossos e dentes durante a calcificação, o que pode levar importantes e que, no decorrer destes estudos, novas limitações
a um descoloramento dos dentes e a uma inibição do crescimento podem aparecer.
ósseo em crianças.55
Outros efeitos menos comuns são fotossensibilidade, que é carac- Uso de tetraciclinas e tigeciclina na terapia humana
terizada pelo aparecimento de manchas tipo queimadura de sol na pele,
urticária, dor de cabeça, dor abdominal, hipertensão, febre, leucopenia Tigeciclina foi lançada no mercado em 2005 pela Wyeth Phar-
leve, anemia, trombocitopenia.4 maceuticals para o tratamento de infecções de pele e intra-abdo-
Tetraciclinas são fortes agentes quelantes e as suas propriedades minais graves. A respeito da utilidade clínica deste antibiótico, o
antibacterianas e farmacocinéticas são afetadas pela coordenação de mesmo deverá ganhar novos usos, pois apresenta amplo espectro
íons metálicos presentes no meio biológico. Sendo assim, durante o de ação, poucos efeitos colaterais e é ativo contra importantes
tratamento, a ingestão de suplementos minerais e multivitamínicos, linhagens bacterianas resistentes a vários antibióticos. Além dis-
alimentos ricos em cálcio, ferro, magnésio e outros minerais deve ser so, correntemente, há vários medicamentos sendo desenvolvidos
feita com um mínimo de 2 h antes ou depois da ingestão do antibióti- para tratar infecções causadas por bactérias Gram-positivas, mas
co. Antiácidos e bicarbonato de sódio podem diminuir a absorção de novos agentes para tratar infecções causadas por bactérias Gram-
tetraciclinas, pois aumentam o pH no estômago e, por isso, devem ser negativas estão em falta.1,4
Vol. 33, No. 3 Tetraciclinas e glicilciclinas: uma visão geral 705

Tabela 4. Uso corrente e potencial de tetraciclinas. Dados retirados das refs.

diversas situações e como a tigeciclina apresenta boa atividade in
1, 4, 7-11, 55-59
vitro contra Neisseria gonorrhoeae, este uso pode ser recuperado
Uso corrente de tetraciclinas incluindo tigeciclina na clinica médica. em detrimento a outros antibióticos.
Tetraciclinas
Infecções respiratórias causadas por Mycoplasma pneumoniae CONSIDERAÇÕES FINAIS
Periodontites
Doença de Lyme (estágios 1 e 2) O uso da tetraciclina e seus derivados na clínica médica tem sido
Brucelose
restringido devido ao aparecimento de resistência às tetraciclinas em
Malária, diarréia de viajantes, cólera e leptospirose (prevenção e trata-
mento) um grupo variado de bactérias. A resistência apresentada pelas bacté-
Conjuntivite e tracoma causados por Chlamydia trachomatis rias geralmente é cruzada a diversos tipos de classes de antibióticos,
Psitacose devido a Chlamydia psittaci até mesmo aos lançados recentemente. Contudo, tetraciclinas são
Febre maculosa, febre tifóide, febre Q e outras rickettisias causados por ainda bastante úteis no tratamento de diversos tipos de doenças. Te-
Rickettsiae traciclinas possuem propriedades adicionais que não foram exploradas
Acne no tempo de sua descoberta, tais como propriedades anti-inflamatórias
Rosácea
e, por isso, novas aplicações tem emergido de diferentes laboratórios
Linfogranuloma venéreo, uretrite não-gonocócica e granuloma inguinal
Tigeciclina de pesquisa. Compostos de coordenação contendo tetraciclinas são
Infecções graves de pele, tecidos moles e intra-abdominais promissores para uso na clínica médica, tanto no tratamento do câncer
Outras indicações menos comuns como no tratamento de doenças infecciosas.
Tularemia
SIADH (demeclociclina) AGRADECIMENTOS
MRSA (minociclina e tigeciclina)
Bartonelose
Ao CNPq, à FAPEMIG e CAPES pelo apoio financeiro às pes-
Sífilis
Carbúnculo (antraz maligno) quisas e às bolsas de pós-graduação concedidas.
Orquiepididimite
Gastrite causada por Helicobacter pylory (tetraciclina em conjunto com LISTA DE ABREVIAÇÕES
citrato de bismuto coloidal e metronidazol)
Uso potencial FDA: Food and Drug Administration
Outras doenças de pele ATP: Trifosfato de adenosina
Infecções causadas por protozoários
RMN: Ressonância magnética nuclear
Artrite reumatóide
Doenças não infecciosas do cérebro Uv - Vis: Espectroscopia de absorção no ultravioleta e visível
Doenças cardiovasculares TC: Tetraciclina
Câncer ATC: Anidrotetraciclina
DOX: Doxiciclina
OTC: Oxitetraciclina
Atualmente, tetraciclinas, principalmente doxiciclina e mi- MR: Resistente à meticilina
nociclina, estão sendo usadas para tratamento de diversos tipos MS: Sensível à meticilina
de infecções causadas por bactérias Gram-negativas sensíveis. PR: Resistente à penicilina
São também úteis no tratamento de diversos tipos de rickettsias, PS: Sensível à penicilina
doenças sexualmente transmissíveis, úlceras pépticas causadas DNA: Ácido desoxirribonucleico
pelo Helicobacter pylori e no tratamento e prevenção de bactérias RNA: Ácido ribonucleico
usadas como armamento em terrorismo biológico.2,8 A respeito da MeOH: Metanol
utilidade clínica das tetraciclinas, estudos recentes têm apontado
possíveis novos usos, em especial para tetraciclina, doxiciclina REFERÊNCIAS
e minociclina. Estes antibióticos têm uma série de propriedades
não antibióticas que não foram exploradas durante algum tempo, 1. Shlaes, D. M.; Curr. Opin. Investig. Drugs 2006, 7, 167.
incluindo propriedades anti-inflamatórias, imunossupressivas, ini- 2. Zhanel, G. G.; Homenuik, K.; Nichol, K.; Noreddin, A.; Vercaigne, L.;
bição da lipase e colagenase, apoptose, angiogênese, entre outras.11 Embil, J.; Gin, A.; Karlowsky, J. A.; Hoban, D. J.; Drugs 2004, 64, 63.
Quanto ao sucesso de tetraciclinas no tratamento de periodontites, 3. Speer, B. S.; Shoemaker, N. B.; Salyer A. A.; Clin. Microbiol. Rev. 1992,
não se sabe ainda se é devido às suas propriedades antibacterianas 5, 387.
ou suas propriedades não antibacterianas, ou uma combinação das 4. Kasbekar, N.; Am. J. Health-Syst. Pharm. 2006, 63, 1235; Peterson, L.
duas e isso tem sido tema de grande debate.8 Essas propriedades R.; Int. J. Antimicrob. Agents 2008, 32, S215.
adicionais têm feito, das tetraciclinas, drogas atraentes para uso 5. Doan, T.-L.; Fung, H. B.; Metha, D.; Riska, P. F.; Clin. Ther. 2006, 28,
em uma variedade de situações não infecciosas, tais como acne, 1079.
rosácea e outras doenças dermatológicas e não dermatológicas.56-60 6. Agwuh, K. N.; MacGowan, A.; J. Antimicrob. Chemother. 2006, 58, 256.
A respeito destas propriedades não antibióticas das tetraciclinas, 7. Chopra, I.; Roberts, M.; Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2001, 65, 260.
demeclociclina tem utilidade clínica adicional no tratamento de 8. Roberts, M.; Clin. Infect. Dis. 2003, 36, 462.
SIADH (Síndrome da Secreção Inapropriada de Hormônio Anti- 9. Frampton, J. E.; Curran, M. P.; Drugs 2005, 65, 2623.
diurético).56 A Tabela 4 traz os usos de tetraciclinas e tigeciclina na 10. Jones, C. H., Petersen, P. J.; Drug Discovery Today: Therapeutic Stra-
clínica médica, assim como o uso potencial destas drogas. No que se tegies 2006, 3, 137; Nathwani, D.; Int. J. Antimicrob. Agents, 2009, 34,
refere ao potencial destas drogas, novos usos podem surgir e fazer S24.
com que tetraciclinas façam parte do tratamento de novas doenças, 11. Sapadin, A., N.; Fleischmajer, R.; J. Am. Acad. Dermatol. 2006, 54, 258.
ou como droga de escolha, ou como parte da terapia. É interessante 12. Acharya, M. L.; Venitz, J.; Figg, W. D.; Sparreboom, A.; Drug Resist.
ressaltar que tetraciclinas ainda são uma opção de tratamento para Updates 2004, 7, 195.
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