Desc Desenv Farm 1 Aula
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Programa
Introduo: definies, classificao de frmacos, formulao dos medicamentos Descoberta e desenvolvimento de novos frmacos;
Design de frmacos
Agentes anti-microbianos e antibiticos Agentes anti-fngicos Quimioterapia antiviral Aspirina e analgsicos e seus semelhantes Esterides
Bibliografia
Conhecimentos teis para uma futura carreira na indstria farmacutica, aos vrios nveis:
Controle de qualidade
Marketing e comercializao de medicamentos
Definies
Pode envolver a sntese, ou o estudo da relao entre a estrutura e actividade biolgica, podendo elucidar a interaco entre o composto e o stio alvo.
fisiologicamente activas que entram na constituio dos medicamentos designamse por substncia, ou droga (medicinais), ou frmaco ou principio activo.
frmaco
torna-se
medicamento
aps
oral, sublingual, ocular, nasal e auricular parenteral (via parentrica; injectveis), intramuscular, intravenosa, epidural e subcutnea
rectal ou vaginal
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Principio activo Diluente: dextroxe, celulose ou lactose Ligante: gelatina, amido, alginato de sdio Lubrificante: leo vegetal, glicol de polietileno Agente molhante: detergente Desintegrante: amido, cido alginico Corante e adoante
Por
efeito
farmacolgico:
Ex:
analgsicos;
anti-psicticos;
anti-
Por estrutura qumica: tm em comum a mesma estrutura; ex: penicilinas, barbitricos, opiceos, esterides, catecolaminas, etc.
Por sitio alvo: so compostos que atingem o mesmo sistema no corpo, usualmente envolvem um mensageiro qumico; ex: anti-histaminico, colinergico, etc.
Introduo
Antes do Sculo XX a medicina consistia em ervas e poes. A partir do meio do sc XIX houve esforos no sentido de isolar e purificar os compostos. Apareceu indstria farmacutica. a
A passa a haver um esforo no sentido de sintetizar os princpios activos isolados e inclusive melhor-los. Existe um mtodo pela qual se desenvolve e descobre um frmaco mas continua a
Se o mecanismo de actuao do frmaco a nvel molecular pouco conhecido, a pesquisa do frmaco centra-se no composto condutor, que o principio activo. Se j conhecido a nvel molecular e celular o sitio alvo, ento possvel desenhar o frmaco que vai interagir com ele. A investigao neste caso orientada pelo alvo.
Escolha da doena Escolha do alvo do frmaco Identificar os bioensaios Encontrar o composto condutor Isolar e identificar o composto condutor se necessrio ou seja, determinar a sua estrutura Identificar a relao entre a actividade e a estrutura (SARs): identificar o farmacoforo
6. 7. 8. 9. 10. 11.
12.
13. 14. 15.
Escolha da doena
Os projectos de investigao tendem a ser direccionados a frmacos utilizados no 1 Mundo, uma vez que a que se centra o poder econmico;
As doenas mais em voga so: enxaquecas, depresses, lceras, obesidade, gripe, cancro e doenas cardiovasculares. Actualmente a malria tambm uma doena alvo de investigao devido ao turismo para stios exticos.
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Definir se o alvo um enzima, ou cido nucleico ou um receptor e depois desenhar uma molcula para o receptor ou o inibidor para a protena.
Exemplo do Prozac ( Principio activo: fluoxetina) inibe a remoo da serotonina ao ligar-se sua protena transportadora. usado como antidepressivo. Esta descoberta foi feita ao acaso.
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No passado, a descoberta dos stios alvos era feita depois de saber qual que era o frmaco eficaz. Hoje em dia isto no acontece;
Ex1: Enzimas descobertas recentemente como as caspases, tornaram-se alvo. Caspases so responsveis pela hidrlise de protenas (envolvidas na reparao e regulao do ciclo celular) celulares e tm um a papel importante na inflamao e na morte das clulas. Agentes que promovem a actividade destas enzimas podem ser importantes no tratamento do cancro, doenas autoimunes e infeces virais. Agentes que as inibem so importantes nas doenas degenerativas e aps enfartes.
http://pt.wikipedia.org/wiki/Caspase
Ex2: Escolher o alvo especifico para a espcie: Ex: parede celular nas bactrias
(penicilina); flagelo no protozorio que causa a doena do sono; enzimas so estruturalmente diferentes no homem e nos micrbios.
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Identificar os bioensaios
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Testes in vivo
H que induzir a doena no animal de modo produzir sintomas observveis. Esse animal depois tratado com o frmaco em estudo
Nos animais transgnicos usados nestes testes parte dos seus genes
Problemas de farmacocintica
Os resultados obtidos podem ser enganadores e difceis de racionalizar;
4.
Resultados diferentes podem ser observados em diferentes animais; exemplo ester metil penicilina
Testes in vitro
So usados tecidos especficos, clulas ou enzimas. Inibidores de enzimas so testados em solues da enzima; Frmacos so testados em tecidos isolados que expressam na sua superfcie o receptor. Ex: broncodilatores so testados no msculo liso traqueal para ver se h contraco;
A afinidade dos receptores ao frmaco pode ser feita fazendo a marcao radioactiva do frmaco.
Gene que codifica o enzima ou receptor clonado e depois expresso em clulas de levedura ou de Escherichia Coli ou em clulas tumorais. Ex foi protease do HIV.
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Por vezes clara e inequvoca; Como testar um psicofarmaco? Usando o seu receptor em
testes in vitro e depois esperar que o farmaco funcione nos teste clnicos.
A robtica e a mini monitorizao dos testes in vitro tem permitido testar um grande nmero de compostos. um mtodo de pesquisa rpida (HTS). O efeito monitorizado pode ser crescimento das clulas, reaco catalisada por uma enzima que causa uma mudana de cor, deslocamento de ligandos radioactivos dos receptores.
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Uso do RMN
Pequenas molculas tm um tempo de relaxamento longo enquanto as grandes molculas como as protenas tm um tempo de relaxamento pequeno;
Procedimento envolve primeiro fazer o RMN do frmaco, depois a protena adicionada e faz o espectro novamente de tal modo que os sinais da protena no detectado. Se o frmaco no se ligar protena ento o seu RMN detectado. Se o frmaco se ligar protena no possvel detecta-lo.
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possvel pesquisar muitas (~1000) molculas por dia; Detecta ligaes muito fracas; o que permite depois o
complementar ao mtodo de pesquisa rpida (HTS); A pesquisa pode ser feita numa protena nova sem sabermos qual a sua funo.
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o composto que tem a actividade farmacolgica desejada. Existem vrias formas de o descobrir:
1.
2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
Farmacos existentes
Utilizando como modelo um ligando natural ou modulador Sntese combinatorial Design de substncias pelo computador Por acaso
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Normalmente os produtos naturais tm uma estrutura complexa e muitas vezes completamente nova. difcil de sintetizar sendo necessrio a sua extraco a partir da fonte natural - o processo lento e caro. vantajoso a sntese de anlogos mais simples.
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Temos vrios: morfina, cocana, digitlicos, quinina, tubocurarina, nicotina, muscarina, etc. Alguns so usados como frmacos (morfina e quinina) Recentemente temos o taxol (anti-cancerigeno)
Taxol
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N OH
NH HN O
N O
hormona actua como neurotransmissor no crebro e parece estar envolvida nos ataques de pnico.
HO O H3C CH3 O H O O H H CH3
Levostatina faz baixar o colesterol Ciclosporina usado como supressor da resposta imunitria a quando dos transplantes.
H3C
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Esponjas e os corais tm capacidade de produzir compostos com propriedades anti-inflamatrias, anti-virais e anti-cancergenas.
N H
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Venenos e toxinas
Teprotido extrado de uma cobra venosa do Brasil foi usado como composto condutor para os medicamento antihipertensivos como o cilazapril e captopril.
Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro N N EtO2C NH O CO2H HS O H3C N CO2H
Teprotide
Ph
Cilazapril
Captopril
Toxina
do
Clostridium
botulinium
responsvel
pelo
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Medicina tradicional
Ruibarbo tem propriedades laxativas devido presena de antraquinonas. Estas foram usadas como composto condutor no design do Danthron.
pio j era conhecido no Egipto antigo; Reserpina obtida da rvore da cobra na ndia; Salicina obtida da rvore do salgueiro; Digitalis era conhecida na Inglaterra medieval; Arbusto de coca obtm-se a cocana.
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HN O
N CO2H EtO2C
H3C N H O
N CO2H
Cilazapril (Roche)
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Cloropromazida (usado na psiquiatria como neurolptico) obtida a partir da prometazina (anti histamina com efeitos secundrios sedativos).
S N H3C NMe2
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Ex1: os neurotransmissores adrenalina e noradrenalina foram o ponto de partida para o desenvolvimento do b-agonistas adrenergicos como o salbutamol e dobutamina;
OH
H N
Salbutamol
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Gs mostarda usado na 2 guerra mundial, usado na leucemia uma vez mata as clulas brancas do sangue;
S
Cl
2.
Cl
Trabalhadores na indstria de explosivos usam o TNT que causa dilatao dos vaso sanguneos. Frmacos foram desenvolvidos no tratamento da angina de peito.
3.
CH3 N CH3
Practolol que antagonista b-adrenergico do corao, tem um grupo amida que o torna hidrofilico impedindo-o de entrar no crebro.
Viagra tambm foi descoberto por acaso num projecto tinha como objectivo o desenvolvimento de farmacos para o corao.
Clonidina era usada como vasoconstritor nasal e nas espumas de barbear, tornou-se num importante anti-hipertensivo.
Isoniazida inicialmente usado como agente antituberculose, hoje usado como inibidor da monoamina oxidase no tratamento da depresso.
Cloropromazina sintetisado como anti-histaminico no choque ciruurgico. Foi testado em doentes maniaco depressivos onde tem um efeito tranquilizante na esquizofrenia.
Imipramina sintetizado como anlogo cloropromazina usado para aliviar a depresso. Deu origem a uma serie de compostos chamados antidepressantes triciclicos.
enzima aromatase.
Ciclosporina A diminui ou suprime a resposta imunologica nos transplantes. usado como antibitico
Os alcalides vincristina (Oncovina) e vinblastina so usados no tratamento da doena de Hodgkin e foram descobertos por acaso na pesquisa de farmacos hipoglicmicos.
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A partir da natureza ou da sntese; A facilidade destes procedimentos depende da estrutura do composto, da sua estabilidade e da sua quantidade;
Determinao da estrutura
O uso dos diferentes tipos de RMN, o infravermelho, a espectrometria de massa e cristalografia por raio-X
Relao estrutura-actividade
Tem que se saber quais os grupos funcionais que so importantes na ligao ao receptor ou enzima;
actividade biolgica.
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Grupos funcionais hidroxilos: formam ligaes de hidrognio. Desaparecem ou tornam-se mais fracas quando o grupo transformado num ester.
Anis aromticos: esto envolvidos em interaces de Van der Waals. A sua hidrogenao torna a sua estrutura no plana.
Isosteres: so ou grupos de tomos que tm a mesma valncia; ex: SH, NH2, e CH3 so isoster de OH, enquanto S, NH e CH2 so isosteres do O. Ex:
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Propranolol.
Testes de toxicidade
Feitos em morganhos transgenicos no caso de serem testes in vivo ou em testes in vitro em cultura de clulas:
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Testes clnicos
I Fase: feito em voluntarios saudveis. Serve para verificar a potencia, farmacocintica eos efeitos secundrios. II Fase: testada num pequeno numero de doentes para saber se o farmaco tem efeito e dose deve ser usada. III Fase: testada num maior nmero de pacientes. E feito em paralelo um ensaio em branco com um placebo. Nem os medicos nem os pacientes sabem a quem foi administrado o placebo ou o farmaco. IV Fase: O medicamento colocado no mercado, mas a sua monitorizao continua. Ex: Acido tienilico usado como diuretico, devido a causar problemas no fgado.; fenilbutazone agente anti-inflamatorio causa morte de origem desconhecida.
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Patentes: