Diagnóstico dos Erros Inatos do

Metabolismo por sinais e sintomas

Prof Dra Ana Maria Martins

Universidade Federal de São Paulo
 Sumário
• Erros Inatos do Metabolismo – O que são?
• Incidência
• Conceitos Gerais
• Constituição Genética: Herança recessiva
• Classificação: Grupos e Casos Clínicos
• Tratamento
 ERROS INATOS
QUADRO CLÍNICO
METABOLISMO

A B C DOENÇAS METABÓLICAS
HEREDITÁRIAS

D
DEFICIÊNCIA DE
ENZIMAS OU TRANSPORTE

DEPÓSITO
SUBSTRATO
OU FALTA
 Erros Inatos do Metabolismo

• Incidência de EIM de 1:2.500 recém nascidos vivos1

– Brasil: 1200 novos casos por ano

• Incidência das DDL de 1:5.000 recém nascidos vivos2

• Maioria dos casos não chegam ao especialista pelo

desconhecimento dos médicos em geral e carência de
centros de referência no Brasil

1
Applegarth DA et al, 2000, Pediatrics 105 (1): p. e10

2
Meikle PJ, Hopwood JJ, 2003, Eur J Pediatr, 162 (suppl 1): S34-7
 Conceitos Gerais

• Idade de início do quadro clínico

• Gradação dos efeitos clínicos

• Tipo de herança
 Constituição Genética

Pai Máe
Espermatozóide Óvulo
30.000 Genes 30.000 Genes

Ser Humano 10 genes

com
30.000 Pares de Genes defeito

Aparência
Metabolismo
Herança Autossômica Recessiva

Pai Mãe AA Normal

Aa Aa Aa Heterozigoto

aa Afetado

AA Aa Aa aa
Afetado(a) (25%)
Normais (75%)
 Grupo I

Defeito no Metabolismo Intermediário

Aminoacidopatias Acidemias Orgânicas

Defeitos no ciclo da uréia Intolerância aos açúcares

 Intoxicação Aguda

- Sépsis: alerta para EIM sem fator de risco

- Presença de Sepsis não afasta EIM, pode ser

concomitante

- Vômitos e desidratação recorrentes quadro

associado ou não a letargia

- Icterícia, hepatomegalia, insuficiência hepática

 Intoxicação Aguda
- Odor anormal – urina e/ou suor

- Manifestações neurológicas agudas

- Estado neurológico flutuante- “intoxicação exógena”??

- Manifestações tromboembólicas

Fatores desencadeantes: infecções, estresse, transgressão

na dieta ou ingestão alimentar excessiva inadvertidamente
 Intoxicação Crônica

- Atraso do DNPM, evoluindo para retardo mental

- Distúrbios do comportamento

- Eplepsia de difícil controle

- Alterações neurológicas: macro ou microcealia,

comprometimento do tonus

- Retardo de crescimento

- Alterações oculares: catarata, luxação do cristalino

Triagem de EIM do Metabolismo Intermediário e de Energia
Grupos I e II

SANGUE

URINA

GASOMETRIA HEMOGRAMA
TRIAGEM DE EIM Na, K, Cl
“ANION GAP”
(Na + K) - (HCO3- + Cl) TGO, TGP, γ -GT, CK

CROMATOGRAFIA
AA OU AÇÚCARES GLICEMIA COLESTEROL
TRIGLICÉRIDES
LACTATO PRÉ /PÓS
CROMATOGRAFIA
ÁCIDOS ORGÂNICOS ÁCIDO ÚRICO
AMÔNIA

TESTE AMPLIADO
Martins et al, 1995 ESPECTROMETRIA DE MASSA
CASO CLÍNICO
Grupo I
 Caso 1

R.G.V., sexo M, 1 mês e 25 dias, natural e procedente de

Catanduva – SP

RN pré-termo permaceceu no hospital para ganho de peso. Na

segunda semana de vida começou a apresentar perda de
peso, plaquetopenia e sucção débil. Foi transferido para UTI
por suspeita de sépsis, neste momento apresentava apatia e
taquipnéia (acidose metabólica).
Concomitantemente a este quadro foi observado que exalava
odor forte. Apresentou episódios paroxísticos, prováveis crises
convulsivas.
 Caso 1

R.G.V., sexo M, 1 mês e 25 dias, natural e procedente de

Catanduva – SP

Historia familiar:

Pais não consanguíneos; GIII PIV A0

- Um irmão, gemelar dizigótico da segunda gestação, foi a
óbito por enterocolite necrotizante com 12 dias de vida. A
criança chegou a ter alta hospitalar e em torno de 10 dias de
vida apresentou-se apática, não chorava e sucção débil.
Refere que a criança apresentava o mesmo odor forte (“pés
suados”).
Exame Físico na UTI

REG/MEG, taquipnéico, descorado,

hidratado, afebril, apatia, hipotonia global,
odor forte e ruim (“pés suados”).
ACV: RCR em 2T, BNF S/sopros
AR: MV + AHT S/RA
ABD: Semi globoso, flácido, sem VMG
 EVOLUÇÃO

Serviço fez contato com CREIM por suspeita de

doença metabólica, sendo recomendado coleta de
exames (sangue em papel filtro, plasma congelado
e amostra de urina congelada) e dieta hipoprotéica
e hipercalórica.

Paciente permaneceu 10 dias em UTI, evoluindo

bem, com bom ganho ponderal. Permaneceu
então em enfermaria e teve alta para domicílio com
encaminhamento para consulta no CREIM para
resultados de exames, conclusão diagnóstica e
tratamento específico.
 EXAMES COLETADOS DURANTE A DESCOMPENSAÇÃO

Espectrometria de massa em Tandem:

Pesquisa de distúrbio de ciclo de uréia: negativa

Pesquisa de aminoacidopatias: negativa
Pesquisa de distúrbios de beta oxidação dos ácidos graxos: negativa
Pesquisa de distúrbio de ácidos orgânicos: Aumento significativo
de C5. Redução da relação carnitina livre/carnitina total.

Foi observado o aumento expressivo das acilcarnitinas de 5 carbonos,

que pode corresponder a Isovalerilcarnitina, associada a acidemia
isovalérica. A expressiva concentração de C5 encontrada e o quadro
clínico de crise metabólica praticamente são exclusivos da acidemia
isovalérica.Há evidências de insuficiência de carnitina, indicando a
suplementação adequada de L-carnitina.
 EXAMES COLETADOS DURANTE A DESCOMPENSAÇÃO

Dosagem de ácidos orgânicos na urina

Foi observado um teor expressivamente elevado de

isovalerilglicina e ácido-3-Hidroxi-isovalérico.
Este perfil confirma o diagnóstico de Acidemia
Isovalérica

Conduta: dieta restritiva e suplementação com

fórmula metabólica
 Grupo II

Defeito no Metabolismo de Energia

Mitocondrial

- Defeitos de Cadeia Respiratória

- Hiperlacticemias Congênitas
- Defeito de Oxidação de Ácidos Graxos

Citoplasmático

- Doenças de Depósito do Glicogênio

 Grupo II
Manifestações Clínicas (Agudas)

- Hipoglicemia, hiperlacticemia, acidose metabólica

- Hepatomegalia e/ou hepatopatia, cardiomiopatia, alterações

renais e oculares

- Alterações neurológicas: hipotonia, miopatia, convulsão,

malformação cerebral, "Acidente Vascular Encefálico”, alterações

evolutivas cerebrais

- Gerais: déficit de crescimento, morte súbita, apnéia, surdez,

diabetes e abortos de repetição

Triagem de EIM do Metabolismo Intermediário e de Energia
Grupos I e II

SANGUE

URINA

GASOMETRIA HEMOGRAMA
TRIAGEM DE EIM Na, K, Cl
“ANION GAP”
(Na + K) - (HCO3- + Cl) TGO, TGP, γ -GT, CK

CROMATOGRAFIA
AA OU AÇÚCARES GLICEMIA COLESTEROL
TRIGLICÉRIDES
LACTATO PRÉ /PÓS
CROMATOGRAFIA
ÁCIDOS ORGÂNICOS ÁCIDO ÚRICO
AMÔNIA

TESTE AMPLIADO
Martins et al, 1995 ESPECTROMETRIA DE MASSA
CASOS CLÍNICOS
Grupo II
 Caso I

JK, masculino,18 anos, 3º filho de casal não consangüíneo.

Aos 4 anos de vida iniciou com ptose palpebral e déficit

de crescimento, e aos 16 anos evoluiu com alterações
cardiológicas de sobrecarga de ventrículo E,e bloqueio de
ramo.
Perda auditiva neurosensorial
Há 1 ano e 6 m , evoluiu com crises epiléticas focais
com generalização.
IMC: 14,88 > P5
 Caso I

RM de crânio (8/2007):atrofia cerebelar e cortical.

Hipersinal na substância branca em flair e t2 em

tronco e pedúnculo cerebral.

Ao exame ataxia global/ hipotrofia de membros/

oftalmoplegia.

HD:Doença mitocondrial: Kearns - Sayre

 Caso II

A.A.N., 7 meses de idade, 3 irmãos por parte de mãe e um

irmão por parte de pai normais.
Gestação sem intercorrências, parto normal, com peso de
3Kg e estatura de 45 cm, alta do berçário com 2 dias.

Passava bem até 5 meses de idade, quando teve um

quadro de cansaço, taquipnéia e hipotonia, sem convulsão.
Foi internada e teve o diagnóstico de hipoglicemia e
infecção urinária. Mãe refere que nessa época notou que a
criança tinha uma barriga muito grande. Teve mais 2
quadros semelhantes, sem infecção associada, mas refere
jejum prolongado nessas ocasiões.
 Caso II

Foi então encaminhada para a Gastropediatria da

UNIFESP para investigação diagnóstica, sendo internada
na enfermaria para realizar exames.
A criança sustentou a cabeça com 3 meses, sorriso social
com 3 meses, rolou na cama com 5 meses e sentou com
apoio com 6 meses.
A paciente recebeu leite materno até os 5 meses, sendo
então iniciado leite de vaca, o suco de frutas foi
introduzido com 3 meses.
 Caso II

Encaminhada ao CREIM e apresentava-se ao exame com

peso de 6140 grs. , estatura de 59 cm, perímetro cefálico
de 42 cm, em BEG, irritada chorando muito. Fácies de
boneca ("doll facies"); ausculta cardíaca e pulmonar
normais; abdômen globoso com fígado de consistência
firme, superfície lisa e bordo fino palpável à 8 cm do RCD
e 9 cm do apêndice xifóide, ponta de baço palpável de
consistência normal; genital e extremidades sem
alterações.
 Caso II
Exames realizados na enfermaria do HSP

(coleta no jejum)

Glicemia: 30 Lactato: 96,7

Gasometria: pH 7,19; pCO2 13, pO2 133;

HCO3 5; BE - 23

TGO 85; TGP 54 Triglicérides 1073;

Colesterol 214, Ácido úrico 5,1

Glicogenose Ia
 Grupo III

Defeitos na Síntese ou
Catabolismo de Moléculas Complexas

Doenças Doenças dos

Lisossômicas Peroxissomos

Outros Defeitos no Metabolismo (?)

Defeitos na síntese do colesterol

Defeitos congênitos de glicosilação
 Manifestações Clínicas

- Hidropsia fetal, ascite, achados dismórficos, hepato e/ou

esplenomegalia, discrasias sangüíneas

- Alterações neurológicas, psiquiátricas, cardiológicas,

gastrointestinais, esqueléticas, oculares, audiológicas, fácies e
tecido celular sub-cutâneo infiltrados,

- Alterações articulares, dores articulares, mãos, pés, coluna -

- Evolução: Atraso do DNPM, retardo mental, disfagia,

- Involução do DNPM
 Investigação do Diagnóstico – Grupo III

- Determinação de substâncias específicas na urina

- Exames complementares

- Medida da atividade enzimática

- Estudo de biologia molecular

- Triagem neonatal (Futuro)

CASOS CLÍNICOS
Grupo III
 Caso I

Identificação: N. C.P., sexo feminino, 14 anos de idade

Encaminhada da Pediatria por anemia e esplenomegalia

HPMA: Paciente aos 5 Dra.

Profa. anos de
Anaidade iniciouMartins
Maria quadro de dor
em MMII.
Feito diagnóstico de Legh- Calvé – Peters. Em avaliação
médica notado esplenomegalia e laboratório mostrava anemia
e plaquetopenia. Iniciou investigação com suspeita de
leucemia, mielograma afastou a hipótese.
Repetiram as crises de dores em MMII em média a cada 2
anos sem diagnóstico.
 Caso I

Antecedentes Pessoais: Peso de Nascimento: 3,4 Kg .

Estatura 50cm
Profa. Dra. Ana Maria Martins
DNPM normal.

Antecedentes gestacionais: mãe IVG IV P

Antecedentes Familiares:

1 irmão V.C.P., 21 anos. História semelhante á irmã,

mas desde os 17 anos não tem queixa de dores em MMII.
2 outros irmãos saudáveis.
 Caso I

Exame Físico
BEG, AAA, eupnéica, hidratada , corada

Profa.ndn
Segto cefálico: Dra. Ana Maria Martins

Torax: BRNF S/SS

MV+ S/ RA

Abdomen: globoso, flácido, indolor à palpação

Fígado: 6 cm do RCD e 12 cm AX
Baço: 17 cm RCE
Exames complementares: Caso I
Hemograma
Hb 9,79
Htc 29,3
GB 3600 ( 56,5 seg/ 0,8 E/ 0,9Bas/ 33L/ 7,5M)
Plaquetas 104.000

US Abdmomen
Profa. Dra. Ana Maria Martins
Aumento de fígado com bordos rombos. Aumento de
baço bordos rombos, ecotextura homogênea.
Conclusão: Hepatoesplenomegalia sem sinais de
hipertensão porta.

Cintilografia óssea
Nota-se heterogeneidade com área hipocaptante
ocupando o 1/3 distal de fêmur direito com margem
discretamente hiperconcentrante em segmento cranial
com área focal hipercaptante em projeção cortical
posterior
Conclusão
Lesão única em 1/3 distal de fêmur D.
 Caso I

Exames solicitados:

Dosagem de Beta-glicosidase em leucócitos

Resultado 0,54 nmol/h/mg/prot
Valor de referência: 10 – 45
Profa. Dra. Ana Maria Martins
Quitotriosidase: 21267 nmol/h/ml
Valor da referência: 8,8 – 132

Doença de Gaucher

Tratamento: Terapia de reposição enzimática

com imiglucerase a cada 2 semanas
 Caso II

Identificação: CAT, sexo masculino, 48 anos de idade,

em Hemodiálise na Nefrologia - UNIFESP

HPMA: Dor em mãos e pés desde 9-10 anos de idade, com

piora no verãoProfa.
e exercício
Dra.físico.
Ana Maria Martins
Por volta de 40 anos quadro de cansaço, fadiga e diminuição
da diurese, sendo diagnosticado insuficiência renal aguda, e
iniciado hemodiálise.
Aos 48 anos, transplante renal com boa resposta, melhora da
dor em estremidades e da disposição. Diagnóstico de doença
de Fabry em Estudo de Triagem para Fabry na UNIFESP,
porém se recusa fazer o tratamento com TRE
Aos 52 anos é diagnosticado hipertrofia do ventrículo
esquerdo e coronariopatia. Inicia aqui a TRE com fabrazyme e
e após 6 meses volta a trabalhar.
 Caso III

Identificação: MS, sexo masculino, 26 anos de idade,

em acompanhamento na Unidade de Neuromuscular-
UNIFESP

HPMA: DesdeProfa.os 15 anos

Dra.temAna
menor diaposição
Maria para
Martins
exercícios físicos, dificuldade para subir escadas. Há cerca de
5 anos vem tendo muito cansaço aos esforços e até para
falar, queixa de cefaléia matinal. Após polissonografia foi
indicado CEPAP. Biópsia muscular com vacúolos e depósitos
de glicogênio.
Doença de Pompe confirmada por dosagem enzimática em
papel de filtro.
Iniciou TRE com Myozyme e em 3 meses melhora importante
da dispnéia aos esforços. Após 6 meses vai morar em outra
cidade por motivo de trabalho.
 Caso IV

Identificação: MS, sexo masculino, 1 ano e 10 meses de

idade, internado na Unidade de Terapia Intensiva do Hospital
dos Servidores do Estado com pneumonia e miocardiopatia
congênita.
Profa. Dra. Ana Maria Martins
HPMA: Aos 4 meses cansaço às mamadas sendo
diagnosticado miocardiopatia e iniciado tratamento sem
melhora expressiva. Apresentava ainda respiração ruidosa e
infecções recorrentes de VAS. Na internação atual detectado
ao ECO 40% da função cardíaca. Realizado contato no 0800
do CREIM/IGEIM por suspeita de Mucopolissacaridose.

Confirmado MPS I por dosagem enzimatica em papel de filtro ,

iniciado TRE com Laronidase (aldurazyme). Após 4 meses de
TRE, ECO evidenciou 90% da função cardíaca.
 Considerações Finais

• Mais de 50% dos EIM têm tratamento especifico

• Em todos os EIM está indicado a abordagem multidisciplinar,

Profa. Dra. Ana Maria Martins
realizando tratamento de suporte efetivo para melhorar a
qualidade de vida do paciente e seus familiares

• A terapia de reposição enzimática está disponível para

doenças de Gaucher, Fabry, Pompe e as MPSs I, II e VI

• Em estudos clínicos temos a TRE para MPS IVA e Niemann-

Pick B
Princípios para o diagnóstico clínico de EIM

• Considerar EIM em paralelo com doenças comuns

• Atenção com sintomas persistentes e sem causa

• Suspeitar de EIM em qualquer morte neonatal

• Revisar com cuidado achados de necropsia

• Não confundir sintoma ou síndrome com etiologia

Jean–Marie Saudubray, 2006

 Princípios para o diagnóstico clínico de EIM

• Lembrar que EIM pode aparecer em qualquer idade

• Considerar EIM em casos de “intoxicação”

• Nas situações de emergência colher exames para

diagnóstico de EIM

• Solicitar ajuda de centros especializados

Jean–Marie Saudubray, 2006

Não deixe de fazer diagnóstico
de doenças tratáveis

Jean–Marie Saudubray, 2006

 www.igeim.org.br
0800 770 1006
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Muito Obrigada pela Atenção !

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