Definiii i clasificri

Neoplasmele mieloproliferative reprezint un grup de afectiuni sangvine lent

progresive, n care un numr mare de celule roii, albe sau trombocite anormale sunt
rspndite n mduva osoas i n sngele periferic.
2008- World Health Organization (WHO) clasificarea neoplasmelor
mieloproliferative cronice

Leucemia mieloida cronica, BCR-ABL1pozitiva (LMC)

Policitemia vera (PV)

Trombocitemia esentiala (TE)

Mielofibroza primara (MP)

Leucemia mieloid cronic este singura dintre cele patru tulburri mieloproliferative
principale caracterizat de o anomalie genetic specific : cromozomul Philadelphia ce are ca
expresie gena de fuziune BCR-ABL cu activitate de tirozin-kinaz. Asocierea cu cromozomul
Philadelphia a leucemiei mieloide cronice distinge celelalte trei afectiuni mieloproliferative ca
fiind cromozom Philadelphia negative (BCR-ABL negative), facilitnd diagnosticul
molecular de nalt precizie i terapia intit i eficace.

Leucemia mieloida cronic Ph1 pozitiv

Leucemia mieloid cronic este o boal mieloproliferativ, cronic, clonal, care apare
prin transformare neoplazic la nivelul celulei stem multipotente. Este caracterizat printr-o
producie crescut a granulocitelor i prin prezena n procent de 95% a unei anomalii
cromozomiale. Cromozomul Philadelphia este o anomalie ce rezult din translocaia de
material genetic : gena BCR din cromozomul 22 este translocat pe cromozomul 9, n
vecintatea genei ABL. Gena hibrid BCR/ABL secundara translocatiei t(9;22), cromozomul
Philadelphia 1, pentru c este prima anomalie genetica descris ntr-o boal neoplazic.
Denumirea cromozomului se datoreaza orasului in carea a fost realizata aceasta descoperire,
oraul Philadelphia.
Este deosebit de important depistarea cromozomului Ph1 prin intermediul examenului
citogenetic , el fiind prezent la 90% din pacienii cu LMC.
Incidena leucemiei mieloide cronice (LMC) este de aproximativ 1,3/100.000 de
locuitori pe an, iar incidena corectat pentru vrst este mai mare la brbai dect la femei
(1,7 fa de 1,0). A existat o uoar diminuare a incidenei LMC ntre 1973 i 1991 (1,5/1,3).
Incidena LMC crete lent cu vrsta pn la mijlocul celei de-a patra decade, dup care crete
rapid (11).
Manifestari clinice:

6 ani - (Translocatia cromozomiala - simptome )

4 ani ( Faza cronica )

accelerata/ blastica

DEBUT: in general insidios

40% cz asimptomatic la dg

10% cz fz accelerata la dg

10% cz fz blastica la dg

Restul astenie fizica, simptome determinate de splenomegalie

Mai rar dureri osoase, complicatii hemoragice/ trombotice

Astenie fizica

Scadere ponderala

Anorexie, satietate precoce, dureri, discomfort abdominal

Febra, transpiratii, dureri osoase

Manifestari respiratorii, neurologice in f. hiperleucocitare.

Examen clinic:

Splenomegalia ( grd III IV) consistenta ferma, mobila cu respiratia,

indolora ( exc inafarct splenic), cu margine anterioara crenelata, cu
suprafata boselata, dc au existat infarcte splenice anterioare

Hepatomegalie

Rar limfadenopatii ( rareori > 1cm)

Dureri sternale la percutie ( semn Crayer)

Srd hemoragipar, paloare

F. hiperleucocitare.

Manifestari respiratorii: dispnee, tahipneeIRA, exitus, ausc raluri

pulmonare, Rx infiltrate pulmonare

Manifestari SNC: cefalee, stupor coma, AV, FO - hemoragii

Priapism

Biologic:

HLG: L, PLT, Hb

Frotiu sange periferic:

Fz cronica - FL deviata la stanga pana la Bl

- Bl < 10%
- Bazofile < 20%
- Eo moderata
- Mo < 3%
- Er Bl < 5%

Fz accelerata
- FL deviata la stanga pana la Bl si Ba
- Bl 10 -19% Sg si MO
- Bazofile > 20% Sg

Puseu blastic Bl > 20%

FAL - 0

Acid uric

LDH

Vitamina B 12

Histamina serica, metaboliti urinari --- Ba ( fenomene

urticariene, ulcere digestive, prurit)

Diagnostic pozitiv:

Splenomegalie importanta

Leucocitoza importanta

Formula leucocitara desfasurata la stg pana la mieloblast

Bazofilie, eozinofilie

+/- Trombocitoza

MO, BOM

Studiul FAL - valoare orientativa

Cariotip, FISH, biologie moleculara - obligatoriu

Diagnostic diferential:

Reactii leucemoide ( leucocitoze reactionale) - moderate,

infectii acute, regenerare medulara dupa aplazie/ hemolize/
hemoragii, cancere viscerale/ metastaze medulare

Alte mieloproliferari cronice BCR/ABL negative

Complicatii specifice sau induse iatrogen:

Hemoragii: echimoze, epistaxis, hemoragii ( spontan sau ex post

interventii stomatologice - anom. PLT adeziune si agregare PLT,
anomalii ale hemostazei primare (TS ), fz blastica - PLT )

Infarcte splenice: durere vie H Stg, S dureroasa la palpare

Ruptura splenica - simpt. asemanatoare, hTA, soc splenectomie

de urgenta

Tromboze

Manifestari osoase: dureri, osteocondensari +/- tum palpabile

( frecv fz blastica)

Manifestari cutanate: prurit, urticarie ( Ba )

Manifestari neurologice: leucostaza

Masuri generale:

Evita traumatismele, eforturile fizice

Hidratare iv + po

Hiperuricemie Allopurinol

Srd. liza tumorala - monitorizare fct renala ( ceatinina , uree,

electroliti), acid uric

Decizia terapeutica:

Factori legati de pacient: varsta, comorbiditati

Factori ce tin de boala: cronica, accelerata, blastica

Factori socioeconomici: posibilitatile laboratorului, nivelul

asistentei, resurse financiare, accesul la medicamente, costuri.

A. Chimioterapie conventionala

Nu amelioreaza semnificativ durata de supravietuire

Amelioreaza calitatea vietii in fz cronica

Hidroxiureea ( HU) = antimetabolit

- actiune rapida, insa de scurta durata adm continua
- dz de atac 1-3g/zi, apoi de intretinere 1-2 grame/zi

- la ora actuala indic. Terapie citoreductoare inainte de

imatinib.

INF = efect aniproliferativ si de diferentiere celulara

- remisiune hematologica 60-70%
- remisiune citogenetice 5-20%
- 3 -5 mil UI /m2/zi

- efecte adverse: simpt de tip gripal - mialgii, febra;

rash, prurit; depresie, neuropatie

cutanate -

Imatinib ( GLEEVEC): inhiba proliferarea si induce apoptoza in

liniile celulare Ph 1+ din LMC

Doza standard: fz cronica 400mg/zi

800mg/zi

Efecte adverse:

faza acc/ blastica 600-

Mielosupresie grd 3-4 ( control HLG)

Retentie de lichide si edeme ( edem periorbital, lichid pleural,
pericardita, anasarca)
Greata, varsaturi divizarea dozei, ingestie cu mancare, antiemetice
Crampe musulare suplimente cu Ca, K
Eruptie cutanata anitihistaminice, CS
Hepatotoxicitate - sist enzimatic CYP 3A4/5 P-450

ALLO Transplant de celule STEM hematopoietice - pac tanar cu

donator compatibil inrudit ~~ scor de prognostic ( varsta, tip
donator, fz bolii, interval timp de la dg)

F. Hiperleucocitare ( urgenta)

leucafereza

hidroxiuree 1gram/ 4- 6 ore

precautie MER !!! Creste vascozitate

CT necesar ( Tr ) ~~~ leucafereza exacerbeaza Tr

Hidratare, allopurinol 300- 600mg/zi

Flebotomie

POLICITEMIA VERA

Boala

a celulei STEM hematopoietice

Proliferare medulara sustinuta si excesiva

granulocitare si megakariocitare

Incidenta:

Frecvent la unele grupuri etnice ( evrei de origine europeana), rar

la altele ( afro-americani)

a celulelor eritroide,

5- 17 cazuri/ 1 mil/ an

Incidenta

max. 60 ani

Etiologie - ? Posibil factorii de mediu ( radiatii, chimicale)

TEGUMENTE:

Eritroza faciala ( coloratie rosie purpurie) - buze, nas, urechi,

pometi, gat

Eritroza conjunctivala

Eritroza extremitatilor membrelor

Acnee, uscaciunea tegumentelor

Prurit aquagen ( ?? Hiperhistaminemie)

Eritromelalgia

MANIFESTARI

CARDIO-VASCULARE:

TA sist > 140mmHg

TA diast > 90mmHg

Tromboze arteriale sau venoase: ex tromboza coronariana,

claudicatie intermitenta, ocluzie arteriala cu gangrena, fenomen
Raynaud, IMA, AVC ischemic

MANIFESTARI

CARDIO-VASCULARE:

Complicatii hemoragice: gingivoragii, epistaxis, HDS, cerebrale

Sdr Budd- Chiari ( complicatie trombotica)- vv suprahepatice - F,

S , ascita, edeme mb inferioare, icter, dureri abdominale,
circulatie abdominala colaterala

MANIFESTARI DIGESTIVE:

Epigastralgii ( Boala ulceroasa)

Hemoragii digestive

Infacrt mezenteric ( ~ clinic andomen acut)

( frecv. cu

MANIFESTARI NEUROLOGICE:

antiagregant)

Cefalee, vertij, sincope, senzatie de ,,cap greu,, furnicaturi la

nivelul extremit.

Tulburari de vedere vaselor ( vv.)

Ischemia cerebrala lipotimii, monoplegii, hemiplegii, afazie

Hemoragie cerebrala

diplopie, amuroza tranzitorie; FO- dilatatia

Examenul obiectiv

Eritroza tegumentelor si a conjunctivelor

Semne de grataj

Tegumente uscate

HTA

Splenomegalie grd I II

Hepatomegalie

Biologic:
Hemoleucograma:

Ht > 50% ( B), Ht > 45% ( F)

Hb 18 -25 g/dl

Ht 55- 57%

RBC 6-8mil/ul

L val normale/ usor ( FL N)

PLT - moderata

Frotiu sg periferic:

Er normocrome, normocitare ( microcite --- flebotomii repetate/

sangerari repetate)

Policromatofilie ( hemoragii)

dacriocite, poikilocitoza ( ---- MMM)

Biopsie osteomedulara:

MO hipercelulara, hiperplazia seriilor Er, G, MK

morfologie normala

absenta depozitelor de Fe ( + poliglobulia II )

fibroza ( medie/ severa ) evol. MP

Studii clonogenice:

- formare de Colonii Eritroide Endogene ( CEE) ,, in vitro,, in

absenta EPO enxogene ( PV); absenta la indivizii sanatosi
- EPO serica

( Poliglobulia II )

VSH

FAL

S O2 normala > 92% (Poliglobulia II hipoxie )

Complicatii

Trombotice:

Sdr Budd Chiari

anomalii neurologice

- tulburari vasculare periferice: eritroza intensa/ cianoza;

eritromelalgie/ tromboflebita superficiala simptomatica

Hemoragice ( anomalii calitative PLT):

- hemoragii digestive, cerebrale, epistaxis,

- ~

gingivoragii

antiagregante/ AINS

- complicatii hemoragice postoperatorii ( nediagnosticati/

netratati)

MP, LA, a II a neoplazie

Tratament:

Masuri generale:

- Hidratare po, iv
- Allopurinol
- Evita AINS

Flebotomie

Scopul Ht< 45% ( B), < 42% ( F)

Mec. - feriprivie, inhiba eritropoieza

Avantaje: rapida ME, necostisitoare

Dezavantaj: nu influenteaza nr Tr, L; risc crescut de tromboza

(antiagregant)

1. Hidroxiuree (1 -1,5g/zi):
-

L, PLT, Er

riscul trombotic

Act. rapida, dar scurta durata ~ admin. Continua

2. Interferon alpha: L, PLT, Er; regresia fibrozei medulare,

pruritul
-

Indicatie in special F insarcinate

3. Anagrelid(2-4mg/zi):
4.

inhiba maturatia MK

CI: sarcina, afectiuni cardiace

Fosfor radioactiv

Metaplazia primara
Clinic:

Sdr anemic: astenie fizica, dispnee, palpitatii

splenomegalie: dureri Hstg, senzatie de apasare, senz de

plenitudine gastrica

Simpt nespecifice: febra, subfebrilitati, transpiratii nocturne,

scadere ponderala, inapetenta

Examen fizic:

Paloare cutaneo-mucoasa

Sdr hemoragipar cutaneo-mucos

SPLENOMEGALIE grd III IV ( 80%cz)

Hepatomegalie

Limfadenopatii

Pleurezie, ascita etc ( hematopoieza extramedulara)

Biologic
Hemoleucograma:
-

Anemie normocroma, normocitara ( mec: eritropoieza ineficienta/

hipersplenism/ hemoliza)

L: N//

PLT: N / /

FSP:
-

tablou leucoeritroblastic ( ErBl + cel mieloide imature)

Dacriocite, poikilocitoza

Megatrombocite, fragmente de MK

LDH, acid uric: N/

MO - aspiratul medular punctie ,, alba,,

- biopsie osteomedulara:

1. Coloratie hematoxilina eozina -- 2 faze

a. Celulara ( prefibrotica): MO hipercelulara, hiperplazie MK, G;
hipoplazie eritroida, MK numeroase atipice dispuse in ,,cuiburi,,
b. Fibrotica ( colagenica): hematopoieza intrasinusoidala, dilatarea
sinusurilor medulare, osteoscleroza
Complicatii

Transformare LA ( 10%)

Hepatomegalie si HTP ( cauze: hematopoieza extrasinusoidala,

vir B, C, hemocromatoza posttransfuzional)

IC -- splenomegalie si supraincarcare volemica

Splenomegalia -- ruptura / infarct/ abces

Fenomene hemoragipare PLT scazute/ trombopatie

Focare de hematopoieza extramedulara

Tratament

Masuri generale

Terapie substitutiva: MER, CT

Eritropoietina 30.000UI/ saptamana

Chelatori de Fe

Corticoterapie ( complicatii imune)

Citoteductie ( Hydrea )

INF alpha

Thalidomida, Lenalidomida

Trombocitemie esentiala

Mieloproliferare cronica

BCR ABL negativa

Dg de excludere

Cauze de trombocitoza reactiva:

Infectie, inflamatie

Feriprivie, anemie hemolitica

Splenectomie

Interventie chirurgicala, distructie tisulara

neoplazie

pacienti asimptomatici

Simptome microvasculare cefalee, vertij, ameteala, migrana,

sincopa, convulsii, eritromelalgie

Manif trombotice: arteriale , venoase

Manif hemoragice: frecvente GI + nr Tr > 1 mil/mmc

Avorturi spontane ( I trim sarcina infarct placentar), rar

sangerare excesiva la nastere

HLG :

FSP: anizocitoza trombocitara , Eo, Ba us

BOM: MO hipercelulara, hiperplazie MK

Trombocitoza marcata

Anomalii de agregare Tr ( epinefrina, colagen, colagen; Nristocetina, acid arahidonic)

Acid uric, LDH val N/ crescute

Tratamentul

TE

aspirina -- indic pentru toti pacientii cu simptome determinate de

afectare microvasculara

citoreductie 1.. Hidroxiuree -- indicatii: pacientii cu risc inalt;

trombocitoza marcata ( > 1,5mil/mmc risc hemoragic crescut)

Hidroxiuree _ aspirina reduce riscul evenimentelor trombotice arteriale

si venoase comparativ cu anagrelide si aspirina

corectarea factorilor de risc cardiovascular

* precautie pentru pacientii tineri < 40 ani

2. anagrelide

Schimbarea terapiei/ aII a linie terapeutica

- INF alpha - experimental- rezervat cazurilor cu contraindicatie pt

anagrelide

- busulphan, P 32, pibobroman - rezervate pentru cazurile cu

speranta de viata redusa.

- necesita evaluare atenta-- ex. risc: potenteaza efectul leucemogen

al hidroxiureei

anagrelide pentru cazurile cu intoleranta/ rezistenta la hidroxiuree.