Cosestamtim

ffi *E*csas?na Sfo$refic*

Geongeta Caxnelia Cozaru

Adriarp Cristiam Fapari

Gemetf,cffi
psfrtnwEmgfle# g& psfihmPafwBmgfle#

Editura Fundafiei,,Andrei $aguna"

Constan{a
2009

I.S.B.N.

97 8-e7

-7

32-108-4

&escnierea CXF a Bibtiotecii Na{ionale a Romdmiei

pan acnaNu sTol,Ntrctr, C0NSTANTIN GeneticX psihologic[ 9i psihopato{ogici / Constantin Bdlaceanu Stolnici,
Georgeta Camelia Cozaru, Adrian Cristian Papari. - Constanfa: Editura Fundaliei ,,Andrei $aguna", 2009

Bibliogr. rsBN 97 8-97 3-7 32-1A8-4 I. Cozaru, Georgeta Camelia II. Papari, Adrian Cristian
575:159.9

@ Editura Fundatiei,,Andrei $aguna" ENITURA CU PROFIL ACADEMTC $X $TXINTXF'IC RN,CUNOSCUTA DE C.N.C.S.A.S.

Redactor qef cie editur6: lector univ. dr. ANDRA SECELEANU

Constanfa, str. 1 907, m. 25, tel.ifax: 024t -66.25.20, e-mail : editura@andreisaguna. ro

Tipar executat la Tipografia S.C. S.S.I.,,TOTALDATA" S.A. Constanla

tuxpe'{rcs

Cuv6nt 1. Conceptul de ereditate gi importanfa 2. Geneticd 3. Geneticd 4. Geneticd 5. 6. 7. Ingineria 8. Geneticd 9. Genetica gi 10. Genetica organizlrii sistemului 1 l. Genetica plasticitSlii sistemului 12. Genetica psihologiei 13. Genetica psihologiei 14. Genetica psihologiei 15. Genetici qi psihiatrie (I). Boli psihice 1 6. Geneticd qi psihiatrie (II). 17. Geneticd 9i psihiatrie 18. Aspecte Anexd - Profilaxie gi

inainte.

citologic6.... moleculard... 55 73 cibernetic6... ........ 93 Muta!iile.... I 13 Genomicd... genetic1L..... 129 populalionalb. .. 147 .......165 embriogeneza. ... 179 nervos. ...197 nervos. (I)... .... .209 (II).. 223 ... .. 239 [ID.
.. ....347 .....329 ........349
..

sa.

........
..

.. 1 1 ....27

organice... . (III). bioetice..... tratament... Bibliografie...

253 283

...359

Casv&m

$ssm$KB6e

in cadrul preocupirilor gtiinlifice moderne un loc extrem de important il ocupd cele referitoare la geneticS. Se poate spune c5 genetica este domeniul cel mai de actualitate al biologiei
zilelor noastre. F-a a dep5qit insd cu mult ca interes granilele
gtiin{elor naturii.

Aceasti disciplinS relativ noub care s-a conturat la cumpdna dintre secolele XIX qi XX studiazi unul din mecanismele fundamentale care asigurS morfogeneza'

funclionarea, perenitatea qi evolulia substanlei vii de peste 3,8 miliarde de ani cind ,,Natura" a inventat o maqinS moleculard fascinantd prin compleNitatea, eficacitatea gi stabilitatea ei dar qi prin universalitatea ei, ea fiind prezentd la toate fiin{ele vii unicelulare (virugi, bacterii, protozoare) qi incepdnd din Cambrian qi la tiinlele pluricelulare (fungi, plante, anirnale) inclusiv (de 200.000 de ani) la specia noastr6. Descoperirea acestei maqini - |a inceputul anilor 1950 de Watson qi Crick - a permis inlelegerea modului cum se tealizeazd ereditatea dar qi cum se construiesc 6i funclioneazh organismetre vii. Ea funclioneazd ev\dent cu consum de energie, dar modul ei de a ac{iona se face pe o bazd informalionald ceea ce se poate indeplini dtn cauza structurii sale lingvistice. Paradigma fundamentalS a geneticei moderne este c5 toate componentele organismului gi organismul in intregimea lui sunt deterrninate morfologic Ai funclional de informa{ia geneticd in complementaritate cu factorii de rnediu (ftz\c, biologic, sociocutrtural). De aceea printre sarcinile genetice una important5 este s5 stabiieascd ponderea implicdrii genelor (,,nature") qi a celor de mediu (,,nurture").

pentru psihologie cdci permite pe de o parte o mai profunda cunoagtere a fixarea bazelor neurobiologice ale psihismului uman dar lirnitelor p6nd la care modularea epigeneticd a functiilor psihice poate fi, realizatd prin educafie, consiliere gi psihoterapie' Deoarece in lumea rea15 nimic nu este ideal (perfect) qi maqina geneticd poate fi victirna erorilor (mutaliilor), aceste erori ce se proCuc la nivelul genornului din nucleul sau mitocondriile

Acest aspect este deosebite de important

;i

;i

celulelor se pot exprima prin modificdri morfologice 9i/sau funclionale la nivelul organismului (fenotipului). Unele din ele pot fi pozitive (mdrind eficacitatea organismelor de a se adapta la mediu) ele fiind unul din motoarele evoluliei speciilor; altele pot fi letale qi altele pot antrena diferite infirmitili sau boli numite afecliuni sau dezordini genetice. Ele se manifesti atdt in domeniul bolilor,,corpului" (somatice) cdt qi ale psihismului (de la tulburdri comportamentale pAnb La psihoze sau afecliuni psihoorganice). Dintre acestea unele se datoreazd unor mutalii existente numai in celulelor corpului (somatice). Acestea nu sunt transmisibile in succesiunea generaliilor. Altele sunt la nivelul celulelor ce asigurd reproducerea (celulele germinale) qi in acest caz se transmit ereditar. De aceea nu orice boala cu determinare
geneticd se qi transmite urmaqilor. Existenla bolilor genetice ereditare sau nu este extrem de

importantd pentru medicind dar qi pentru alte discipline (ca de exemple antropologia medicai6). Ea este importantd 9i pentru psihologi c[rora le oferd o noud qi interesantd perspectivd asupra dezordinilor psihice. Totodatd le deschide un drum important de consiliere. Consilierea geneticd impune ca qi toate intervenfiile asupra maginii genetice (de ex. ingineria geneticd, clonarea terapeuticd) respectarea unor anumite norme juridice - care sunt impuse de legislalia in vigoare in fiecare lard - qi morale - care aparlin domeniului bioeticii ce igi are rdddcinile in reperele formulate in cadrul drepturilor qi libertdlilor Omului. in aceastd lucrare vom aborda in primul rdnd genetica generalS in care sunt prezentate toate aspectele esenliale ale

geneticei moderne (geneticd moleculard, geneticd ciberneticS, geneticd citologicd, genomicd gi geneticd populaliona16). Aceastd parte constituie nucleul debazd al acestei lucr6ri. La aceasta se adaugd o parte speciali care se referd la mecanismele genetice implicate in construclia sistemului nervos qi in rcaltzarea comportamentului urnan normal 9i patologic. AlSturi de neurogenezd sunt prezentate determindrile genetice qi ereditabilitatea unor caractere psihologice normale dar qi al afec{iunilor psihiatrice organice 9i non-organice completate qi de o analtzd"geneticd a consumului 9i dependenlei de droguri. Pentru ca aceasti incursiune sd fie completd sunt descrise qi unele aspecte legate de identifi carea prin amprente genetice, de ingineria geneticd qi bineinleles de metodeie de clonare. Ele dezvSluie unele aspecte pragmatice ale geneticei actuale. Am considerat obligatoriu s[ introducem un capitol de bioeticd, disciplina care in contextul legislativ qi sociocultural contemporan a cdpdtat o importanld major6. Pentru a risipi parlial fatalismul genetic am adaugat o anexd ce cuprinde principalele strategii ce se pot folosi pentru a face fa15 inexorabilei presiuni a genomului cu imperfecliunile
sale.

Textul este sprijinit de o ilustralie minulios aleasd perrtru a-l face mai inteligibil. Pe lAng[ ilustralii proprii am mai folosit numeroase ilustrafii preluate din aite lucrdri sau de pe internet. Autorii

9. CmnaeeptnxF de eredfin$e

g& &aaapmr6*ra$m

sa

Oricine gtie cb intre oameni qi in general intre fiinlele vii exist[ relalii de filialie, determinate de faptul cd orice fiin!6 vie provine din alta sau doud alte fiin1e care-i transmit nu numai viala dar qi forma, funcliile gi comportamentul. Aceastd transmisie defineqte ereditatea care cum vom vedea are ca mecanisrn ,,magina genetici" un extraordinar dispozitiv biologic. Datoritd acestei ,,magini" dintr-o bacterie de E-coli nu provine decAt o bacterie E-coli, dintr-o pereche de porumbei numai niqte porumbei qi dintr-o pereche de oameni numai nigte fiinle umane.
Nu trebuie sd uitdm c5 sunt qi alte caractere nonbiologice care se transmit din generalie in generafie, dar care sunt socioculturaie, ca averea, patrimoniul cultural, numele de familie, apartenen{a la o colectivitate sau comunitate religioasd, titlul nobiliar sau stema q.a.m.d. Acestea sunt transmisii familiare dar nu ereditare qi nu intrd in problematica acestei lucrlri. Ereditatea este qi rdm6ne legatd de materia vie. Una din cele mai importante particularitali ale planetei noastre este aparilia acum 3,5 miliarde de ani printr-un proces incd neelucidat a materiei vii (,,big-bang-ul biologic"). D. atunci zilele noastre, aceasta s-a menlinut neintrerupt pdnd transferdndu-se prin succesiuni (generafii) de entitdli (structuri) distincte qi cu o duratd de existenld limitatd. Faptui acesta a impus necesitatea rep rod ucenii exemplarelor respective.

in

Atifta vreme c6t materia vie era formatb din fiinle unicelulare problema reproducerii a fost rezolvatd prin diviziunea periodicd (in funclie de un ceas biologic endocelular) a corpului lor monocelular astfel inc0t dintr-o celuli mamb s6 se formeze douS celule fiice printr-un mecanism extrem de subtil care a fost denumit de biologi mttoz6. Este mecanismul de
-lI tt

inmullire qi de menlinere a speciilor existenle de monocelulare

(viruqi, bacterii).

Odati cu aparilia acum A,7-I miliarde de ani (in Precambrian) a fiinlelor pluricelulare problema asiguririi continuitdlii materiei vii a devenit extrem de complexb cdci era
vorba ca o structurd cu mai multe celule si se reproduci ceea ce numai era posibil prin diviziune. O pisicd nu se poate reproduce despic6ndu-se in doud.

Reproducerea rnonoeelulareior

drept cd numeroasele celule somatice ale corpului fiinlelor pluriceluiare (uneori de ordinul miilor de miliarde) se inmullesc tot timpul existen{ei lor prin mecanismul diviziunii celulare (a mitozelor). Pentru fiinla ?n totalitate ei natura ,,inventat" un mecanism foarte complicat. O fiinli vie iqi geneteazd' o celuld speciald - ,,celula ou" - din care prin diviziune gi diversificare celulari conform unui program prestabilit (cel al ontogenezei) se ,,construieqte" o fiin!6 fiicd asemdndtoare cu cea maternS. C6nd o singurd fiin!5 vie genereazd una sau mai multe

fiinle fiice avem o reproducere monoparentalS sau prin

pantenogenezil. Este o formd de reproducere care deqi este relativ simpl[, este extrem de rar6. A fost descris6 la unele insecte (ex. albinele) qi crustacee, la unii
qerpi qi chiar la unii pegti (rechini).

1a

IL

@ @

Masculin Feminin

Reproducerea sexuatX

speciilor pluricelulare existente folosesc un mod de reproducere in care celula ou care va genera noua (sau noile) fiin!6 este rezultatul fuziunii a doud celule (garnelii) diferite: una mare (cu citoplasmi bogati) qi imobili Imensa majoritate
(ovulul) qi alta mic[ gi mobild (spermatozoidut). Este vorba de reproducersa sexu&t6. Cu extrem de rare exceplii, cei doi gameli provin de la dou6 exernplare diferite, unul care genereazd ovulul (gametul feminin) qi altul care genercazd spermatozoidul (gametul masculin). Reproducerea sexuatE este astfel biparentatX. Este un mecanism mult mai complicat decdt cel al reproducerii partenogenetice (asexuate) dar aarc prezinti mari avantaje mai ales pentru evolulia speciilor.
Nu qtim cdnd omul a conqtientizat cd reproducerea este biparentald. Congtientiza$ea a fost ins6 esenliald pentru dezvoltarea sociocultural[ a umanitdfii. Ea a permis printre altele formarea conceptelor de filiatie paternd nu numai matemE,realizarea primelor agreg6ri umane bazate pe noliunea unui strbmo$ comun (de ex. al clanului) real sau mitic (uneori zoomorf sau totemic), ritualizarea sexualitdlii, formarea familiei, interdic{ia incestului
q.a.m.d.

Pentru ca reproducerea sd se poatd face este necesar ca masculul qi femela s5 apar{ind aceleiaqi specii. Exemplarul care

este generat prin contribu{ia biologicd a unui mascul (tat[l) ;i unei femele (mama) apar{ine qi el aceleiaqi specii cu pdrinlii sai potrivit unei reguli universale a biologii.
Profesorului C.I. Parhon ii pldcea sd spuni pentru a afirma existenla ereditdfii intr-o perioadd c6nd era combdtutd (din motive ideologice) ,,niciodatd dintr-un ou de cocostdrc nu va ieqi o cioard ci numai un cocostdtc". Existd gi cazuri de reproducere prin hibridarea a doud specii diferite dar apropiate cum este cazul calului qi mdgarului. In aceste cazrtrr exemplarele hibride (in speli asinul sau catdrul) nu au capacitatea de a se
reproduce.

lncd de mult, probabil din Neolitic de cAnd a domesticit animalele qi plantele, omul a observat cd progenitura nu prezintd numai cqracterele generale ale speciei pirinlilor sdi dar qi unele caractere individuale ntoStenite de la tatd, mamd 9i chiar de la membrii generatiilor anterioare. De asemenea este imposibil s5 nu fi observat asemenirile dintre frafi, dintre copii gi pdrinli sau chiar cu bunicii in felul acesta s-a ajuns la conceptul de tnansrnisie ereditar6 a unor particularitdli morfologice gi/sau
funclionale de la o generalie la alta. Ereditatea poate fi biologic[ (este cea ce ne intereseaz[) dar se poate referi qi la elemente socioculturale ca numele, patrimoniul, titlul nobiliar,
stema etc. care nu ne intereseazd ?n aceastd lucrare.

Aristotel

Problema transmiterii caracterelor ereditare a frdmAntat oamenii de mult. ln spaliul nostru cultural, in vechea Grecie, cdrturari ca Pitagora, Empedocle, Anaxagora, Hipocrate sau Aristotel au incercat sd explice transmiterea ereditard a caracterelor psihosomatice fErd insd sd aibd la dispozilie concepte ca celula, fecundarea, cromozomii sau altele. Ei au ajuns la un model potrivit ciruia caracterele ereditare se transmit de la intreaga fiinld a celor doi pdrinli (modelul pangenefic). Aristotel, mai ales in tratatul s6u "Despre generarea animalelor" ("flepi (Cbtrlv ytv6ogtltg") suslinea cd aceste caractere se rnoqtenesc de la tatd qi de la mamd prin c6te un material ereditar. Acesta este cuprins in spermd qi in sdngele menstrual din amestecul cdrora rezultd embrionul. SAngele menstrual transmite ,,substanfa sau componenta materiald" a viitoarei fiinle de la mamS iar sperrna transmite ,,forma ca gi sufletul" ei de la tat6. Sigur c6 acest model era inspirat de cunoqtinlele biologice ale vremurilor respective dar qi de reflexiile metafizice aIe marelui filosof. Aristotel considera cd gi spenna este o form6 de sdnge transformat prin focul vital la nivelul mdduvei spinirii. De tra acest model al ereditillibazat pe sdngele matern qi s6ngele patern transformat in spermd a rdmas ideea grepiti cd particularitblile ereditare ale fiinlelor se transmit prin sAnge, fapt care se reflectd in termeni ca ,,este din acelagi sdnge cu", ,,este consanguin cu",
,,are sdnge albastru"etc.

Ideea pangeneticd a contribuliei intregului corp al pdrinlilor in ereditate s-a menlinut pen6 in secolul XIX cdnd a fost preluatd gi de Ch. Darwin. El considera cd aceste caractere ereditare sunt transmise prin niqte particule ipotetice numite
germule generate in intregul corp.

Rolul lui Darwin (1809-1892) a fost extrern de important pentru dezvoltarea ulterioard a geneticei ins[ prin altb contribulie - de astd datd esenliat[ - la cunoagterea materiei vii. El a ddrdmat vechea doctrind fixisti (expusd clar de Line) potrivit cireia mecanismele ereditare menlin cristalizate pentru eternitate speciile a$a cum au fost create de la inceputul iumii qi a impus ideea cE tiparele ancestrale pot fi modificate de procesul evoluliei
IJ

speciilor. Aceasta a dat un putemic impuls cercet[rilor asupra ereditSlii a cSrei rol stabilizator a fost completat cu unul dinamic
care s5 permitd filogeneza.

Ch. Danwin

Fr. Galton (1522-l9Il) stimulat de ideile vdrului siu Darwin a abordat problema diversitSlii oamenilor aa qi
transmiterea de la o genera{ie la alta a unor caractere somatice dar gi a unor aptitudini umane. El a folosit un demers statistic, pun6nd bazele studiilor histonometrice ale ereditdlii qi folosind indici biometrici, fotografii chestionare psihologice qi biografii ca gi studierea gemenilor. A precizat earacterul ereditar al unor anumite aspecte morfologice dar qi al unor caracteristici psihotogice. A fdcut pentru prima oard o distincfie clard intre caracterele care se transrnit (,,nature") 9i cele care sunt determinate epigenetic (,,ntirture") prin factorii de mediu qi educalie. Pe de altl parte prin nigte experienle de transfuzii asupra iepurilor a respins ideea pangenezei mijlocite de gemule suslinutd de celebra sa rud6. Se considerd insd cb intrarea studiilor ereditdlii in domeniul qtiinlelor exacte s-a frcut odatd cu lucrarea

fundamentald, a lui Gr. Mendel (1822-1884) un cdlugdr augustin dintr-o mdndstire austro-ungard de la Brno publicatS in 1866.

Gr. Mendel

Mendel era un grddinar pasionat care timp de c6liva ani a cercetat pe aproape 28.000 de exemplare de rnazdre modul cum se transmit prin hibniddri anumite caractere ereditare qi a supus rezultatele sale unor anaLize statistice. Rezultatele sale au fost sintetizate sub numele de legile lui Mendel. A) Prima lege a lui Mendel este cunoscutd sub numele de legea segnegirii Folosind lirnbajul geneticii moderne aceastb lege presupune trei aserliuni: 1- Suportul fiecaruia din caracterele ereditare (viitoarele gene) are mai multe variante posibile (viitoaretre alele). De ex. gena ce se exprimd prin culoarea pErului poate avea ca
variante exprimarea culorii negre, brune, roqcate etc'

Existenla alelelor multiple pentru aceiaqi gen6 asigurd diversitatea sau varialia in s6nul unei specii. 2- Fiecare organism mogtenegte de la pbrinlii s6i pentru fiecare caracter un cuplu de doud variante sau aleie una de latatd qi una de la mam6.

3- in cursui formdrii gamelilor - a ovulelor

17

qi

spermatozoizilor - (pentru crearea generaliei urmdtoare) cele douS alele (atdt cea patemd c6t qi cea maternb) ale

unui caracter ereditar determinat de o gend se separd (se segregd) pentru a permite noi combinalii in cursul fecunddrii. Aceste noi combinafii sunt un prim tip de recombindri genetice care asigurd cum vom vedea
diversitatea geneticd. Cum vom vedea mai departe, acest lucru este posibil deoarece fiecare gamet in parte nu dispune pentru o geni de un cuplu de alele ci doar de una singur6. Cu prilejul fiec5rei fecundiri se realizeazd (pentru noua fiin{d) la
intAmplare cdte un nou cuplu de alele in cadrul cdruia fiecare alel6 intervine potrivit caracteristicilor ei indiferent dacd provine de la exemplarul masculin sau feminin.

ts) A doua lege (a puriti{ii game{ilor) a stabilit cd fiecare caracter ereditar se transmite independent unul fap de celdlalt printr-un,,transmi!5tor" propriu ipotetic (viitoarele gene).
De ex. gena care asigurd culoarea pdrului se transmite independent gena care transmite culoarea ochilor q.a.m.d.. Vom vedea mai tdrziu cd de unele gene pot fi legate intre ele (fenomenul de linkage).

TRANSMISIE I ilITERMEDIARA

C'3 W,

{}

+>tfl, e@ c@ cc @c c@ w@
,;
I
t_t

{><+

()fi:fr'@
l8

r"i

i:,a L! L!

CAnd ambele componente ale cuplului se referd la o variantd aseminStoare (de ex. ambele au flori rogii sau ambele au flori albe) e vorba de o situalie homozigotd. Este uqor de inleles cd aceasta se transmite ca atare la toate generaliile succesive. Cdnd componentele se referd la cdte o variantA diferitd (flori rogii de la una din plantele parentale qi flori albe de la cealaltd) ne gdsim intr-o situalie hetenozigotd, in care problemele se
complicd. La heterozigote Mendel a gdsit doud posibilitdti.

intr-una din ele (exceplional de rard), numiti transmisie intermediard cele doud componente au o putere de a se impune egald. in acest caz exe{nplarele din prima generalie prezintd toate o variant6 mixt[ (flori roz). In cadrul celei de a doua generalie rezultatd, din imperecherile intre ele a plantelor cu flori roz, vor reapare potrivit legii segregarii aldturi de plante cu flori mixte roz gi unele plante cu flori roqii qi altele cu flori albe (50% vor fi cu flori roz, 25o/o cu flori roqii qi25% cu flori albe).
Transmisie mendeliana
DOMINANT RECESIVE
Exemple
.Corea cronica Craniostenoza Alpert
Porfi ria acuttr intermitente

(l,l

'r\ I z/' :=-{)'>*

il

,/;\
u

r&z .*ffim-

/T\

/r

7?f /F\ /T\ /T\

*{"*'F'*

xlr ui; .-uS** +S.m xiv a,.4,

b*# ".Y'J

Sferocitoza congenitald Sindromul Gilles de la Tourette Hipercolesterolemia familiari Boala Charcot-MariE.Tooth Sindromul Marfan Distrotia miotonice Scleroza tuberoasa

,,.?,s (:
)

S.r

'et 6i

-l i\t I !l\.r
,

r'*\

*k /T\
RR

@ R=geni dominanti
W=geni recesivi

ia

cea de a doua posibilitate (mult mai obignuitd) numitd transmisie dominant-recesivS una din componente (in cazul lui Mendel, cea referitoare la flori roqii) pe care acesta a numit-o dominatoare (va fi denumitd ulterior dominantd) are o putere de a se transmite (de a se impune) mai mare decdt componenta referitoare la flori albe pe care a denumit-o recesivi. In acest caz toate plantele din prima generalie vor avea flori rogii, dar in cele din a doua generalie 75o/o din ele vor avea flori roqii iar 25%a flori albe. In acest cazvariante intermediare (mixte,rcz) nu vor apdrea

In

niciodatS. Pentru ca sd apard flori albe trebuie prin jocul hibrid6rilor s[ se realizeze un exemplar homozigot cu ambele alele recesive (in cazul nostru cele pentru alb). Cu alte cuvinte
trebuie sd lipseascd alela dominantd. Este cazul sd anticipim cu unele precizdri. Strucfura ce transmite un caracter ereditar este gena (care vom vedea cd este o porliune determinatd dintr-o molecul5 de acid desoxiribonucleic sau ADN).

Gena poate avea mai multe variante fiecare din ele numindu-se aleli. Aceste alele determind printr-un mecanism biochimic foarte complicat realizarea concreti a unui caracter al organismului. Aceastb realizare se numegte exprimarea genei
sau alelei respective. Caracterele de dominant sau recesiv aparlin alelelor degi in mod eronat - se vorbeqte de multe ori de gend dominantd sau recesiv6.

Ansamblul genelor (cu alelele respective) ale unui organism formeazi materialul genetic care ulterior s-a numit
genotip. Fiinla concreti real6 rezultatd, din exprimarea genelor unui genotip se numeqte fenotip. In capitolele urmdtoare vom explica pe larg aceste nofiuni fundamentale care se gdsesc prezente intr-o formd embrionard in opera lui
Mendel.

Pentru a putea urmdri destinul ereditar a alelelor Reginald Punnet (1875-1967) a introdus o metodd matricialS denumitd pdtratele lui Punnet.
20

Opera sa a fost redescoperitd gi mediatizatd la inceputul secolului XX de o serie de biologi printre care Karl Correns, Erich Tschermak qi mai ales marele genetician Hugo Marie de Vries (1848-1935) cdruia ii datordm cum vom vedea definirea conceptului de mutalie. De atunci toate modelele despre ereditate au la bazS legile lui Mendel. A fost o perioadd tristi qi ruqinoasd incepind de la sfdrgitul anilor 20 p6ni in anul 1964 cAnd in Uniunea Sovieticd gi in !6ri1e ei satelite (printre care pi Romdnia postbelic6) la ordinul lui Stalin, datoritd unui pseudogenetician impostor qi politruc, Trofim Denisovici Lysenko, ereditatea mendeliani a fost negatd gi inlocuitd cu o doctrind fantezistd
denumitd rniciurinism sau lysenko-miciurinism, care respective, orice cercetarea de geneticd gtiinlific valabild.

a blocat, in

larile

Ereditatea nu este o fantezie nici o simpld ipotezi explicativL. Ea este o caracteristicd. fundamentald a materiei vii. Mecanismele aare o rcalizeazd (,,maqina geneticS") asigurd reproducerea indivizilor (qi deci inqiruirea generaliilor succesive) li stabilitatea speciilor dan gi diversitatea indivizilor in cadrul speciilor qi ?n general diversifatea speciilor (a intregii rnaterii vii). Tot mecanismele ereditdlii

asigurd in mod in aparenld paradoxal

(variabilitatea

plastf,citatea

in

tinnp) fiinlelor

vii in cadrul

speciilor fiind

totodatd gi suportul evoluliei speciilor (specierii sau transformdrii unei specii in altd specie). Analiza transmiterii caracterelor ereditare este ingreunatd mult de faptul cd fenotipurile exprimate de diferitele alele ale unei gene nu sunt tranqate (alb-negru; rogu-verde etc.) ci uneori continue cu gradalii mici (variafii fenotipice mici) (de ex. negru * diferite grade de cenuqiu - alb). Aceasta impune un demers cantitativ care se bazeazdpe folosirea modelelor sfatistice. Se iau in considerare distribufii statistice, histograme de frecven!6, sau functii de distribu;ie. Se foiosesc Ai mdsuri statistice asupra cdrora nu
vom insista aici.

Lucrurile se complicd qi mai mult deoarece exprimarea

fenotipicd depinde nu numai de determinarea geneticd dar gi de factorii de mediu. Este vechea problemd a raportului dintre ,,nature" qi ,,nurture" pusd deja de Galton Modul cum factorii de

mediu(distribufia factorilor ambientali) influenleazi distribulia fenotipurilor se numeqte normd de nepreeemtare. stabilirea normei de reprezentare este in general foarte greu de ficut iar pentru om aproape imposibil de realizat. Din punct de vedere conceptual este foarte importantd, cdci exprimd ideea cd un caracter fenotipic depinde at6t de factorii genetici c6t

;i

de cei de mediu

una din problemeie studiului ereditdlii este de a stabili

pentru un caracter fenotipic cdt este de importantd determinarea

geneticd

in raport cu cea a

factorilor de mediu. criteriul

pragmatic cel mai important este asem5narea. CAnd un anumit caracter fenotipic al unui exemplar seamdnd cu acelaqi caracter de ia unul din pdrinli, frali sau inaintagi este un indiciu privind determinarea sa ereditard. Asemanarea nu este indiciu absolut cdci doui fenotipuri se pot
asemina foarte multe deqi nu au nimic comun din punct de vedere ereditar ci doar printr-o coincidenld nesemnificativd.

Aceastd dubld determinare

varialiilor fenotipurilor. Varian{a fenotiprlrilor

regdsim

qi in

aparilia
mdsoard

diferenla (devierea) dintre o variantd existentb qi varianta standard in cazul unei populalii date intr-un mediu dat. Important este sE se precizeze cat de mare este contribulia factorilor genetici in raport cu cei de mediu in reahzarea varianlei unui
anumit caracter fenotipic.

DacS Vf este varianla fenotipurilor, Vg este varian{a geneticd ce contribuie la realizarea varianlei fenotipurilor, Vm varianla factorilor de mediu si Vgm varianfa interacliunilor factorilor genetici cu cei de mediu avenn rela{ia:

Vf = Vg + Vqm *
Lu6nd

Vgme

expresia de mai sus Holzinger in 1929 a definit un indice de ereditabititate F{2 care exprima ponderea factorilor genetici fald de cei ai mediului:
${2= V2g/V2f =

in considerare

V'g/ (V'S + V'm)

1.j,

Acest indice permite teoretic

ereditdlii. El este caracteristic pentru o populalie datb intr-un mediu dat qi nu poate fi extrapolat. Separarea variabilitalii determinatd de gene qi cea determinatd de mediu este ins[ extrem de greu de realizat de multe ori gi necesitd tehnici laborioase aga cd din punct de vedere practic rolul lui H2 este relativ. Cdnd indicele H2 al unui caracter fenotipic nu este nul renfitd c6 in populalia qi in mediul respectiv caracterul fenotipic
are o determinare geneticd. Menliondm cd o constatare contrard nu permite excluderea determin[rii genetice. De asemenea o ereditabilitate foarte mare nu exclude intervenlia factorilor de mediu.

analizl cantitativS

Studiile asupra ereditabilitelii s-au frcut gi se fac prin

demersuri multiple. Cele mai importante sunt: 1 - Sfudiile de genetic* popufa{iomaild pe care le vom dezvolta intr-un capitol viitor. 2 - Studiite familiilor prin arbori genealogici. Sunt foarte greu de efectuat in cazurile normale (nu de boli manifeste) mai ales c6nd este vorba sd se meargd pe mai mult de trei generalii. Documentele lipsesc qi datele sunt destul de aproximative cdci in general sebazeazd pe observaliile fEcute de non-specialigti. Unul din primii care a folosit studiile de familie pentru a stabili caracterul ereditar al unor manifestdri psihologice a fost sir Francisc Galton (1822-1911) ?n doud lucrdri celebre (Hereditaty geniws 1859 qi English rnen of sciences. Nature and nurture 1874) care pot fi considerate primele lucrdri sisternatice de acest gen. El a incercat sd separe influenfele ereditare (,,nature") de cele educalionale (,,nurture") $i a semnalat ci numirul persoanele

dotate (sau supradotate) dintr-o familie scade pe mdsurd ce

genenafiiie se succed.

3 - Studiul comparativ

atr f'na{ilon btparentalf,

cu

cei

uniparemtafii gi mai ales al copiilor biologici cu cei adoptivl completeazd metoda precedentb. Ea este util6 mai ales c6nd pdrinfii copilului adoptat pot fi qi ei examinali.

24

Sir Francisc Galton

4 - Sfudiul geuraenilor este foarte valoros prin compararea modului cum anulnite caractere se regdsesc la frafii dizigotici qi ia cei monozigotici (gemenii autentici). Compararea concordanfelor dintre fra1i se face prin coeficienli de corelalie. De asemenea s-a foiosit qi indicele de ereditabilitate H2 a lui Holzinger. Aceastd metodd este in special relevantd dac6 gemenii au fost cresculi in medii diferite a$a cum a subliniat in 1925. H.J. Mtiller care a luat premiul Nobel pentru studiile sale asupra mutaliilor. Menliondrn din proprie experienlb cd nu totdeauna (in
caracterul monozigotic a gemenilor. $i in acest domeniu Galton a fost un pionier cu lucrarea sa The history of twins publicatd in 1875 in care a semnalat cd ereditatea este mai puternicd decdt educafia. 1974 Nance ardtat importanla studiilor asupra descendenlilor gemenilor univitelini. Personal am putut studia descendenlii unor gemeni univitelini cisStorili cu gemene

lipsa amprentei genetice) este u$or de stabilit

ttr

univiteline.

5 - La animale s-au folosit experien{e de ?rurperechere. Astfel Tyron prin 1940 a studiat o populalie de qobolani dintre
/,)

care unii aveau o mare facilitate de a rezolva problema rmperecnaL ultr e1 iabirintului, 9i alfll rezolvau labtrtntUlul, $1 alfli O reZOlVaU CU greutate. A imperecheat intre r qobolanii abili pe de o parte gi cei inabili pe de altd parte. Dupb cdteva generalii divergenla dintre cele doud loturi a crescut, cei abili devenind mai abili, in timp ce cei inabiii au devenit mai inabili. Cu aceeaqi metodd & studiat emotivitatea, motivalia
alimentard, cea pentru miqcare gi cea exploratorie qi pentru toate a oblinut rezultate aseminitoare demonstr6nd astfel determinarea ereditard a caracterelor amintite. 6 - in uneie cazuri s-au putut efectua qi studii de gemetic5 cronnozomiald sau moleculari care au permis precizatea atdt a determinbrii caracterului ereditar al unui caracter fenotipic cdt qi a genelor implicare genelor implicate. Studiul ereditElii qi a mecanismelor ei au devenit obiectul unei discipline noi a biologiei - gemetica - care a cunoscut in ultimele decenii o dezvoltare extraordinard devenind una din cele mai importante ramuri ale gtiinlelor exacte de azi. Se poate spune ci secolul ce a inceput este secolul geneticii deoarece aceast[

medicina dar va schimba multe paradigme ale vielii umane sociale, culturale qi spirituale. Progresele ei deschid o erd noub in istoria umanitdlii.

gtiin!5

va revoluliona nu numai biologia, antropologia qi

2. Gemettc# citologic&
in capitolul precedent am vdntt cum problema transmiterii
ereditare a unor caractere a permis constituirea in cursul secolului XIX a unei discipline qtiinlifice qi a unui model biologic valabil pAnS astdzi. Acest model a fost realizat ludnd in considerare inilial datele empirice qi apoi cele experimentale privind numai aspectele macroscopice ale organismelor vii qi fbcAnd apel la unele structuri conceptuale ipotetice (gemulele, genetre) f*.aft suport concret. Un drum nou, care va completa modelul de mai sus a fost deschis de descoperirea microscopuiui de cdtre Anton van Leeuwenhoek (1 632-1723) .,n negustor de postavuri pasionat pentru cercetare.

Leeuwenhoek qi microscoPul lui

zi

Gra{ie microscopului, Leeuwenhoek qi contemporanii sdi au ineeput s5 intrevadd mecanismul fecmmda$iei. Pdnb atunci domnea vechea idee promovatd gi de Aristotel, cd noua fiinld rezultd din amestecul lichidului spermatic cu sangeie menstrual.
Este surprinzdtor sd citegti in una din enciclopediile de referinli de la inceputul secolului xIX (1833) cum incd mai domnea o conceplie humorald potrivit cdreia sperma era un lichid cu proprietili fecundante misterioase.

Microscopul a evidenliat insi in spermd existenla acelor celule cu coadi foarte mobile (asemdnltoare cu mormolocii) numite spenmatozqizit, Aceqtia au fost observali prima oard de Leeuwenhoeck in t677. Descrieri amdnunlite qi desene au fost fEcute apoi separat de Niklass Hartshoecker qi Christian Huygens

in 1678 (Clarke).
Nu trebuie sd uitdm c5 numeroqi naturaliqti (printre care gi vestitul Lazario Spallanzani) au considerat spermatozoizii drept niqte parazi{i fErS de nici o relalie cu procreafia.

Model ovulisf

Inilial mul1i naturali;ti au crezut cI viitoarea fiin{d este pnefornnatd intr-o form6 microscopicd (un ltomwnculus miniaturizat) indesat6 in gameli (ou6 sau spermatozoizi) qi ch aceasta va creqte constituind noua fiinfd. tn cursul secolelor XVII gi XVIII cercetdtorii s-au impdrlit in doud tabere. unii - numili ovulisti - in frunte cu Jan Swarnerdamm (1638-1680) suslineau cd homunculusul preembrionar se afl6 ?n ou, iar allii - numili spermatigli sau animqliculiyi - printre care hliklass Hartshoecker
28

(1666-1725) considerau c5 homuncusul se afl6 in spermatozoid. Acesta a rcalizat chiar un desen al homuncusului in lucrarea sa .,Essay de Dioptrique" din 1694, pe care l-a prezentat insd ca pe o ipotezd fird sd pretindd cdL-avdzut.

Model spermatist
1699 un oarecare Delapantius, iar in 1750 un alt personaj dubios Gautier d'Argoty au sus{inut cd au v6zut homuncusul (Cole).

in

Paralel, W. Harwey (1578-1656) - cel care a descris prima oard circulafia sanguind - a suslinut in tratatul sdu ,,De generatione animalium" din 1651, vechiul model epigenetic a lui Aristotel care afirma cI embrionul se va dezvolta in trepte succesive din nigte elemente iniliale simple nespecifice cuprinse in ou (,,ex ovo omnia"). Acest model care respinge pe cel preformist se va dovedi a fi cel adev5rat. Este meritul indiscutabil a lui Caspar-Friederichi Wolff (17331794) de a-i fi dat lovitura de gralie preformismului qi de a fi consolidat modelul epigenetic ca qi Pierre-Louis Moreau de Maupertuis ( I 698- I 7 59). Unul din argumentele lui Wolff era este imposibil ca in ouble lui Eva sd fi fost continute preformate toate fiinlele umane care au existat, existd sau
vor exista a$a cum o postula modelul preformist.

in secolul XIX s-a ajuns la modelul modern ai fecuncialiei potrivit cdruia aceasta implicd pdtrunderea unui (numai unu[) spermatozoid (care numai este considerat un parazit) in oul din care va proveni printr-un proces epigenetic de construclie biologicb noua fiinp. in felul acesta vechile modele preformiste
au fost complet inldturate.

Acest model a fost formulat ca o ipotezi la inceputul secolului

XIX

de

Jean Louis Prevot gi Jean Batiste Dumas.

Procesul de pdtrundere a spermatcsoidului in ou a fost confirmat de G. Neuport (1853), Eduard van Beneden (1875) qi de Oscar Hertwig (1876) (Clarke) care l-au putut urmdri cu microscopul. Mai tdrziu s-a precizat cd spermatozoidul pdtrunde in ovul care este o celulS special5 (cea mai mare celulS a organismului). Termenul de ou (sau celulb ou) astdzi este folosit pentru a desemna ovulul fecundat. Nu trebuie s6 uitim cd multd vreme s-a crezut a;a cum suslinea gi de
Graaf cE foliculul ovarian este oul ceea ce s-a dovedit o eroare.

Fecundafia prin monospermie

Ast6zi se qtie cf, receptorii din membrana spennatozoidului recunosc proteinele de pe suprafala membranei ovulului care ii semnalizeazd cd ambii tactism al aparlin aceleiagi specii. Acegtia decianqeazi pentru ovulul respectiv. Nigte citokine din membrana spermatozoidului spermatozoidului blocheazi fenomenul de respingere din partea ovulului qi spermatozoidul pdtrunde in interiorul lui. De indatd owlul reaclioneazd modificAnd membrana sa cu ajutorul unor enzime lizozomiale, ftc6nd-o impermeabil[ pentru alli spermatozoizi (fenomenul de monospermie).

Si un

P[trunderea spennatozoidului
embriogeneza.

in ovul declanqeazi

apoi

Microscopul a mai atdtat ceva surprinzdtor pentru vremurile respective. Fiinlele vii, plantele, animalele oamenii
sunt agregate de miliarde de componente elementare care au fost ulterior numite ceEule. Acestea r^"-lt. au o structuri comun6 foarte
JU

complexd dar se prezintd qi cu o foarte mare varietate de forme qi fi.rncfii (celule nervoase, hepatice, epiteliale, musculare etc.). Cea mai mare parte din ele dispun de facultatea de a se reproduce prin s impld diviziune (reproducere partenogeneticd sau uniparentald). Amintim cd prima diviziune celulard a fost vdnfid de botanistul Hugo von Mohl in 1835. Aceasta a ficut pe celebrul anatomist R. Virchow sd formuleze principiul ,,omnis cellula ex cellula" (orice celuli provine numai din altd celul6) care a devenit un principiu de bazd al biologiei. Acest principiu evident pune probieme de transmisiune de caractere ereditare insd de astd datS la un nivel microscopic (dintr-o celuli hepaticd rezultd doud celule tot hepatice, dintr-o celuld epitelialS rezultd doud celule tot epiteliale
9.a.m.d.). Putem considera metaforic cd in organismele

vii existb mai

multe rase destul de stabile de celule diferite. Formarea acestor rase este rezultatul unui proces de diferentriere - in cursul perioadei embrionare - a unor celule primordiale rezultate din diviziunile celuiei ou, iar menlinerea lor este rezultatul unor
mecanisme stabilizatoare sau conservatoare. Trebuie s5 specificim ci avem doud supelrase de celule in fiecare organism viu. Unele celule asigurd doar reproducerea, iar cel elalte formeazd, organismul propriu-zis. Marele naturalist german Fr.L.A. Weisman, unul din ctitorii geneticei moderne, a fost primul eare a frcut o distinclie intre celulele implicate in formarea spermatozoizilor gi ovulelor gi apoi a oului, pe care le-a numit celule germinale qi celelalte celule ale organismului pe care le-a numit celuile somatice. Celulele germinale sunt singurele implicate in transmisiunea caracterelor ereditare. Ele cuprind liniile germinale de celule din ovar (ovogoniile, ovocitele, ovotidele qi ol'ulele sau gamelii feminini) qi din testicole (spermatogoniile, spermatocitele, spermatidele qi spermatozoizii sau gamefii masculini).

JI

11

Fr.L.A.. Weisman (1834-1914)

Numai aceste linii germinale transmit caracterele ereditare de la pirinfi citre celulele somatice ale noului embrion care provin din diviziunile celulare succesive ale oului(celulei ou). in acest sens Weisman a definit o barieri care permite celulelor germinale sd genereze celulele somatice dar impiedica celulele somatice sd aibd vreo acliune asupra celor germinale. Caracterele ereditare se transmit agadar numai de la celulele germinale la cele somatice qi nu invers. De aceea caracterele epigenetice cdqtigate prin adaptare sau invdlare nu se transmit ereditar. Aceastb barierb a sprijinit modelul darwinian al evolulionismului gi a invalidat modelul lui Lamark care susfinea ci unele caractere cAgtigate in cursul vielii pot fi transmise ceea ce ar fi presupus influen{area celulelor germinale de cltre cele somatice. Weisman a fbcut ;i unele speculalii teoretice. El a considerat cd celulele germinale care se transmit din generalie in generalie formeazd plasma germinall care este eternd qi din care emerg celulele somatice care formeazd succesiunile de organisrne individuale care insi sunt trecdtoare.

La inceputul secolului XIX era clar cd

transmiterea

caractereior ereditare era efectuatd la nivel celular. Numai cd tehnicile de microscopie nu erau incd suficient de evoluate (nu exista microtomul qi coloranlii folosili erau departe de a satisface nevoile) pentru a descifra mecanismele respective. Cu toate acestea Ernest Haeckel a atras atentia cd din toate structurile
32

celulei rnucleul este cel implicat in ereditate. Aceastd idee s-a dovedit a fi adevdrata qi a devenit o dogmd in genetic5.
@, {nr
l

G
.

l1l

,tT

ry_

Schema celulei animale tipice cu organitele celulare componente: (1) Nucleol; (2) Nucleu; (3) Ribozomi; (4) Vesicule; (5) Reticul endoplasmatic rugos (RER); i6) Aparatul Golgi; (7) Citoschelet; (8) Reticul endoplasmatic neted (REN); (9) Mitocondrie; (10) Vacuole; (11) Citoplasmd; (12)Lizozom (13) Centriolii din centrosome. (sursa: www...)

Nucleul celulelor apare aa o veziculd formatd dintr-o membranb cu pori gi umplutd cu o substanld amorfb in care
oluteqte un nucleol mai intens colorat"

Nucleu cu nucleol gi cu membrana cu pori

JJ

Nu micb a fost mirarea botanistului E. Strasburger cind in I874 a vhntt cum tn cursul diviziunii celulare nucleui dispare qi in locul lui apare o grdmadi de mici structuri ca nigte X-uri curbate intens colorate, aspect confirmat apoi de cdtre W. Hoffmeister (1848). Din cauza acestei colordri intense aceste fragmente au fost numite in 1888 de marele biolog berlinez H.W. Waldeyer (1836-1921) cromozomi termen care va face o carieri de excepfie. El provine de la Xpritpa (croma) : culoare qi orilpu

(soma): corp.

ffi#
'aq{"r
I

*
.i{* : .

.;'-r:

'

i:l;:i;f

ff;
#-

..a]

r' ,,.:,r tt

,q

ffi

w,W
;rs.l* ffi
.r\:;&tt ,!,
_,..

I l.rr1i

't1

,ffi

ffi

6giP.s-."'

ie
. .-

r_d", ,ltF.,I ', , rgjf:r

i
''tirl
l-i1

'..:11:,

Celule in diviziune cu cro mozomi vizibili (dup[ Dr6goiu)

ffi

'W,
.i

**,, !*rr

Un cromozom - numai in perioada de diviziune -

forrnat din dou6 cromatide Ele formeaz| in general un fel de X cu patru brale. Fiecare cromozom are un indicativ (o etichetS) numeric (cromozomul 1" 2 sau23)"

este identice reunite printr-un centrormen".

(i)

CROMATTDE

{b}

iVlodelul sub*retacentric clasic de cncrnozom J4

func1ie de pozilia centromerului se disting mai muite tipuri de cromozomi. Cel mai clasic este cel ce dispune de doud bra{e lungi qi doud brafe scurte. Este vorba de varianta de cromozom submetaceuntric pe care o gdsim la orn la cromozomii :,4, 5,6,7,9,9, 10, Ll, 12, 162, 17, 19, 19,20 $i x" Brafele iungi sunt denumite in codificarea internalionalb cu litera q (de la queue : coadd in francezd) iar brafele scurte cu litera p (de Ea petit = mic in francezd). Astfel bralul lung al cromozomului 7 este codificat 7q iar bralul scurt al cromozomului 9 este codificat 9p. in cursul acestei luqdri vom
rclosi aceastd notalie.

in

cromozomi ntimili rmefacemtrficfi au centromerul la nijloc ai toate brafele egale. Aceastd variantd o g6sim la rromozomii I qi 3. Un alt tip de cromozomi, numili acrocemtrici au bra{ele scurte foarte scurte deoarece centromerul se afld foarte aproape de extremitatea bralelor scurte. E vorba de cromozomii li,14,15, 21,22 qiY.
M ffi ffi
eq

Alli

e?ry

':a.a::

# M

r+ ,::

M.' ffi ,ffi t1llF

trffi
H*

ffi
qffi
4W

# %
-:,-1.5

flF*
b;

##
1

w
ffi
*Ets
].ff

ffi#

ffi#
.ll

*
?4

fllrcmo*sme

&fe;freenfrir

Cfirsmss.*rfl*

Chrc*iB*qnl*

5 E&ffefsEentrk

rr*cenfrr'c

Se mai giseqte o variantd rurd numiti felomericd in care centromerul se afl5 chiar la nivelul extremitdlilor bralelor. Aceste

extremitSli ale bralelor sunt nurnite telounere qi au un rol protector pentru cromatide, erodarea lor cu timpul fiind c onsideratd unul din mecanisrnele imbdtr6nirii.
1E JJ

FF
dk

Fffi HK

Fl F ffi@ hd td

@@

|| mru

GG
@M

hdH bi td

Effi EEM EE WH !s@ EE

MK tJH

L.U.,..

IJ IJ Mkd

HH HH HH idH

HH ffiw
ffi@

HH$BfrHEE
trffi ffiffi HF
w@

Hffi
4

Fffi

MM

ffifl
2

Eg

Cariofipul uman (Univ. din Washinglon) Liniile orizontale indicd pozilia centromerului

Studiul microscopic al cromozomilor este relativ simplu. Se preiau ceiule (de obicei lirnfocite din singe) din care se realizeazd o culturS in vitro" Se blocheazdinmetafazd(cdnd apar cromozomii) mitozele eventuale cu colchicind. Se umfli celulele respective prin plasarea lor intr-o solulie hipotond. Ulterior suspensia de celule se fixeazd cu un fixator gi apoi se etaleazd pe o lamd de microscop pe care se coloreazd de obicei dupd o prealabil6 tratare cu tripsini. Cromozomii devin vizibili.
Imaginea microscopicd se poate fotografia. Se identificd qi se decupeazd fiecare pereche de cromozomi. Aceste decupaje se lipesc apoi pe o hdrtie in ordinea numerotirii lor .Ansamblul astfel oblinut se numeqte cariogram6 qi poate fi fotografiat la rdndul sdu. Folosind anumili coloranli (colorantul Giemsa) cromozomii prezintl la examenul microscopic numeroase dungi transversale colorate (benzile G) altern6nd cu dungi decolorate
36

toate de grosimi variate care rcalizeazd niqte configuralii specifice pentru fiecare cromozom. Aceste strialiuni exprimd anumite particularitSli locale ale structurii moleculare a
cromozomilor gi permit identificarea acestora. Porliunile colorate (leeterocromatice) sunt lipsite de activitate de exprimare a genelor, in timp ce cele decolorate (eucromatice) conlin gene
active.
Cu alli coloranfi se oblin altebenzi ca: benzile R (sunt inversul celor G cdci eucromatina este coloratd qi heteroicromatina este decoloratl) benzile Q (ce se oblin cu quinacrina fluorescenta) benzile C (ce coloreazd centromerele) benzile T (ce marcheazdtelomerele) etc.

A$a cum am mai spus benzile rcalizeazd configura{ii

specifice pentru fiecare crornozom. Ele sunt identice pentru cele douh cromatide surori ale unui cromozom. Configuraliile respective servesc in studiile de geneticd comparatd la stabilirea printre altele a unor arbori genealogici binari (cladograme) de succesiune a speciilor.
Nu trebuie confundate aceste strialii vizibile cu microscopul optic cu genele care au un alt ordin de mdrime (de ordin molecular).

@
1!.n

ry

.s,tu,

Cromozomi cu benzile caracferistice

in unele cazuri e nevoie de informafii mai multe decdt cele oblinute prin colorarea benzilor cromozomiale. In aceste cazurl se foloseqte a$a numitul cariotip spectral care se obline folosind coloranfi fluorescenli qi un microscop special. Fiecare pereche de cromozomi apare intr-o coloralie
diferit5.

.1.1

Spectro cariotip

Din cele de mai sus rezultd c5 substanla din nucleul celular se poate afla in doui stiri diferite: una in care cromatidele sunt diluate qi invizibile in conlinutul nucleului in perioada cdnd celula nu se divide (aga numitd interfazd) qi alta condensatd ctnd cromatidele sunt compacte, vizibil,e qi intens colorate. in aceasti formd condensati cromatidele numai iqi exercitd funcfiunile in celul5 ele fiind ,,ocupate" doar cu procesul de diviziune. De asemenea trebuie menlionat ci atunci cAnd sunt condensate cromatidele pot avea doud aspecte. in cursul primelor perioade ale diviziunii (profaza qi metafazd) cromatidele sunt dublate qi au aspectul de X, iar in ultima parte a diviziunii (anafaza gi telofaza)
cromatidele sunt desp6rlite, solitare qi au forma unor bastonaqe. O metodi foarte rapidd de analizd a cromozomilor este analiza fluoroscopici (,,flow karyiotyping"). Aceasta pune in evidenfd numdrul gi dimensiunea cromozomilor, dar gi unele anomalii ale acestora (delefii, translocafii, inserlii despre care vom vorbi in altd parte).

38

9- 12
22,V I I

lt

ll,,

ii ri
/1

,^JiiJ

I i/'*'[,\,

lii

l,u

s t4)1,.
11

2,1

r.i rrr'i.
'{

tlJ-A+{

li
I?Hs*r,i,+

Analwd, fluoroscopicl a unui cariotip uman

Se face o suspensie de cromozomi aflati in cursul diviziunii (in metafazd) gi se coloreazd, cu un colorant fluorescent (bromiud de ethidium. sau simultan cu chromomicin A.3 gi Hoechst 33258). Suspensia respectivd se scurge rapid printr-un tub in care este bombardatd cu raze laser care activ eazd, fl uorescenf a. (,,fuorescence activated chromosome sorter" FAC S). Aceasta este detectatd, mdsuratd gi stocatd intr-un calculator care prezintd apoi rezultatele ca o histogramd sub forma unei curbe cu vArfuri, fiecare vdrf corespunz6nd unui anumit cromozom. inil{imea vAr"fului exprim6 cantitate de ADN din fiecare tip de cromozom iar ldrgimea vdrfului numdrul de cromozomi de tipul respectiv.

Menliondm cd metoda este statistici. Ea nu dE informalii despre un cromozom anumit ci doar despre mullimile de cromozomi de diferite tipuri din suspensia studiatd. O altd metodd permite vizualTzarea coloratd a fiecdrui cromozom printr-o znalizil spectrali a cariotipului (,,spectral karyiotypi

Analizi spectral[ a cariotipului

39

din fragmente de ADN colorate cu cdte o culoare pentru fiecare tip de cromozom. Cu aceste fluorescent probe se coloreazd cromozomii unui cariotip in cursul unui proces de diviziune caxe apar fiecare individualizat cu o culoare proprie ce permite identificarea lui ca qi a prezentei unor anomalii.
Se utilizeazb un set de probe formate

interfazd, cromozomii sau mai exact cromatidele nm sunt vizibili. Cu anumite coloralii fluorescente insd se poate vedea cd in tnterfazd fiecare cromatidd ocupe un cornpartiment din nucleu care poate fi identificat mai ales dupd o prelucrare digitalE. Aceste compartimente au o anumitd organizare spaliald care nu este aleatorie. Nu se cunosc mecanismele care asigurd pozilionarea cromatidelor in nucleul interfazic.

in

Analiz6 spectralI a cromozomilor

+t)

Este meritul naturalistului belgian Eduard van Beneden r 1846-1910) de a fi fbcut una din cele mai importante descoperiri ale geneticei. El a fost primul care a afirmat c6 numdrul cromozomilor este caracteristic gi eo*stant pentru fiecare specie t1883). Astfel omul are 46 de cromozomi, cimpanzeul are 48, cAinele 78, porcul 38 etc.
Imperecherile dintre animale cu numdr diferit de cromozomi nu sunt tertile, sau progenitura lor este sterila (ca in cazui asinului ;i catArului). Existd totuqi exceptii. Astfel imperecherile dintre calul sdlbatic Przer.r'alski ;u 56 cromozomi gi calul dornestic cu 64 de cromozomi produc progenituri ;u 65 de crornozomi fertile. Cromozomii ar fi rdmas niqte formaliuni interesante numai pentru histologi dacd W. Sutton gi T. Boveri nu ar precizat

separat) cd aceqti minusculi cromozomi sunt mijlocitorii biologici ai transmiterii mendeliene a caracterelor ereditare (aga zisa teorie Sutton-Boveri). Degi aceastb idee a fost publicatd inc6 din 1903 ea a fost luatd in considerare de abia 12 ani mai tdrziu datoritd cercetirilor lui Morgan. Unul din aspectele cele mai fascinante ale biologie este desigur mecanismul transmiterii materialului nuclear de la celula mam6 la cele doub celule fiice in cursul inmullirii celulelor prin diviziune. Procesul se nume$te nmitozd gi este propriu pentru toate eelulele cu nucleu (eucariote) ale plantelor gi animalelor" El a fost descris prima oard de Strasburger.
condensarea cromatidelor in timp ce membrana nucleului se destructureazd iar

(fiecare

in mod

fi

Procesul

de diviziune incepe prin

celula se bipolarizeazd, aspecte ce definesc prima fazd a procesului de diviziune numiti profazu. in cursul acesteia fiecare cromatidS se dubleazd prin replicare realizdnd o copie a ei cu care irnpreuni formeazd un cromozom. Este operalia cruciali de
dublare a materialului genetic din celul6.

.4.1. TI

P110Fi;.:1,"r

Condensarea cromatidelor care devin vizibile

Duplicare cromatidelor gi formarea cromozomilor

Infaza unndtoare numit6 metafazf cromozomii (dubletele in formi de X de cromatide) migreazd qi se dispun la mijlocul celuiei in planul ecuatorial la nivelul cdruia se va produce
diviziunea celulei.
JfiET,fi.F.'iZjr

".o*oliil#;"1"#:iff !;lHff:?":;fi i,ii:i"",,,",

Dupd aceea in amafazi fiecare cromozom se scindeazd,in cele doud cromatide cel compun. Este momentul esenlial c6nd materialul genetic vechi se separS de cel nou realizdnd diviziunea cariotipului inainte de cea a celulei.
+/.

Al'!.1"r.FAZr:r

Divizarea cromozomilor in cromatide fiice gi deplasarea acestora spre polii

fazd" affi$ili"rli numitd telofazd fiecare din cele doud cromatide ale fiecdrui cromozom se depirteazd una de alta gi migreazd spre cAte unul din cei doi poli ai celulei unde tbrmeaz6 cite o grimadd ce se inconjoard de c6te o noud

in fine in ultima

membrani nucleari devenind invizibile (ne mai rimdn6nd

compacte).
TEL0F.t\ZA

Ul'iA Dll'l
CELE

ooui-r
CFLULE
FIICE

Celulele sunt separate,membrana nucleari este prezenta iar cromatidele au devenit invizibile

Aa +J

Apoi corpul celulei se scindeazd qi fiecare jumdtate cu noul sdu nucleu formeazd cAte o noud celulS fiicd avdnd printre altele acelagi numir de cromozomi (cromatide) ca celula mami.
Datoritl acestui proces de diviziune care apare periodic existenfa unei celule are un aspect ciclic care cuprinde succesiuri regulate a unei
lungi perioade stabile gi funcfionale (ce defineqte interfaza) qi a unei scurte perioade de diviziune in cursul cdreia se succed profaza, metafaza, anafaza pi telofaza.

in cursul interfazei in cromatidd are loc o intensd activitate de sintezd a proteinelor. Ea cuprinde o primd pericadd Gr ?n
cursul cdreia structurile subcelulare (organelele) se divid qi ele, o a doua perioada S in care cromatida este ,,preocupat6" doar de sinteza proteinelor qi o penioadd G2, in cursul cdreia nucleul incepe sd se pregdteascd de diviziune. Toatd dinamica acestui ciclu este realizatd cu ajutorul unor enzime cyclin-dependente (care nu sunt active decAt dacd sunt legate de o proteind numitb cyclind). Acest ciclu are o duratd constantd pentru fiecare tip de celuli la fiecare specie. Astfel acest ciclu pentru fibroblastul uman este de circa 16 ore. Din aceste ore durata interfazei este de aproximativ 90o/o din durata intregului ciclu.

Fosfoaitar6

Am vdzut cd numdrul cromozomilor este

pentru fiecare specie.

caracteristic

La Homo sapiens sapiens numiral cromozornitror din

celule somatice este de 46. Trebuie sd specific6m cd 44 din ei formeazd 22 de perechi de cromozomi asemdnitori fiecare pereche avdnd aspecte gi dimensiuni diferite. in fiecare pereche unul din cromozomi provine de ia tata ;i celalalt de la mami. .{nsamblul crornozomilor se numegte cariotip. Acegti

cromozomi

se numesc crornozomi autosomali. Ei

sunt

desemnali prin cifrele l-22 Si ordonali in func1ie de lungimea 1or. Acegti cromozomi sunt gr*pa1i in 7 grupe A(1-3), B(4-5), C(6-12),
D(13-1s), E(16-18), F(19-20) ei G(21-22).

A nu se confunda perechile de cromozomi cu perechile de

crornatide care formeazd,un cromozom. De asemenea amintim cd perechile Je cromatide care reahzeazd, imaginea clasicd a crornozomului in formd de X nu se intAlnesc decAt in pro gi telofaz6,. in rest nu existd. dec6t cromatide ca in figura de mai sus.

Cromozomii din perechea 23 sunt diferili de ceilalli. Pentru ch de ei depinde sexul fiinlei respective se numesc sexcromftozomi. Existd doui tipuri de sexcromozorni: crornozomul Y qi cromozomul X.
Grorr"ioxot'iil )ii

Ni_

Crcn-ruzt:rii

'l

Sexcromozomii

4a

Cromozomul

este legat de feminitate,

in timp ce

cromozomul Y este corelat cu masculinitatea. Are 50 de milioane de perechi debaze. Cromozomul Y este cel mai mic cromozom qi este pe cale sd se micgoreze in continuare gi probabil va dispare peste vreo 10 milioane de ani. S-a individualizat acum circa 350 milioane de ani. Pe atunci avea 15.000 de gene iar astdzi mai are doar dupd unii 40-50 de gene dupd al1ii 200 de gene pierzAnd cam 5 gene la fiecare milion de ani. Rolul siu in determinarea sexului masculin il joacd printr-o gend numitd SRY situatd pe bralul s6 scurt. La exemplarele feminine perechea a 23 este formatd din doi cromozomi X, in timp ce la exemplarele masculine aceastS pereche cuprinde un cromozom X qi unul Y. La femele unde avem perechea XX unul din cromozomi este inactivat, gi de aceea devine compact chiar in interfazd, fiind vizibil sub forma corpusculului lui Barr care permite stabilirea sexului cdruia ii aparline o celuli.

Nucleu cu corpusculul lui Barr

46

Obligalia de a menline constant numirul cromozomilor a creat necesitatea ca atdt spermatozoizii c6t qi ovulele sd aibd rumai jumitate din numdrul cromozomilor speciei respective :entru ca prin fuziunea celor doi gameli in cursul fecunddrii :elula ou sd aibd num6ru1 necesar de cromozomi. Am vdzut cd, zestrea cromozomiald a unei celule umane cuprinde un numSr determinat de perechi de cromozomi (2n cromozomi). O astfel de inzestrare se numegte diploidd. Gamelii trebuie sd aibi insd 'um6tate din acest numdr (n cromozomi). O astfel de formuld se rumeqte haptoidi. Generarea gamelilor implicd trecerea de la un :ariotip diploid la unul haploid. Trecerea aceasta se face printr-un mod de diviziune :elulard numitd meioz6 care a fost descris la plante de van 3eneden qi la animale de O. Hertwig. Prin aceastd diviziune se .poreqte materialul genetic qi se reduce numirul de cromozomi. Je aceea este nevoie de doud diviziuni succesive care duc de la ,-' celuld mamd la patru celule fiice (nu doud ca in cazvl nitozei)(Drbgoiu). In cursul primei meioze - in profazd se dubleazd 'naterialwl genetic prin duplicarea cromatidelor gi aparilia -'iomozomilor - in formd de X - cu doud cromatide surori ca in --azul mitozei. Cele 2n cromatide devin 2n (la om 2x23)
:romozomt"

t ).,

,.i a

t:

t'i

r
tfiAA

A H

hl

H eil
E

.z!' ;f'

?*.r
fl

:.t :ir

:a

9'.iI

ri ' 't;l: :. ,i I !-l i a; rj ll .! :: i ii.t -!

;<:\:ie

Crossing-over (sursa: www...)

A1

tetradd de cromatide in cadrul cdreia bralele cromozomilor se incruciqeazd in unele puncte numite sinapse (sinaptoame, complexe sinaptonemale) sau chiasme (uneori joncliuni - cum le numegte Holliday). in aceste puncte se realize azd un proces extrem de important qi anume bra{ele se fragmenteazd (prin intervenlia unor enzime recombinatorii descrise de R. Holliday in 1964) gi se produce un schimb de fragmente intre cei doi cromozomi omologi ceea ce duce la un amestec de material genetic intre ele. Acest proces a fost descoperit gi descris de Th.H. Morgan in i916, este numit ,,crossover" sau ,,cnossingover" gi este o formd de recombinare geneticd. Recombinarea aceasta geneticd se datorcazd unei ,,magini celulare" foarte complexe qi precise care preia douS ansambluri moleculare (cromatide omoloage ne surori) le fractureazd Ia acelaqi loc relativ qi apoi le resudeazd realizdnd o noud combinalie ?n cadrul cdruia nici una din cromatide nu pierde qi nu c6qtigd nici un material genetic (Griffith qi col.) In unele cazuri au loc dou6 procese de cross-over simultane. in acest aaz s-aputut observa cd un cross-over intr-un anume loc poate afecta probabilitatea apaifie unei recombiniri in alt loc. Acest aspect a fost numit interfenen$d. Se qtie cd intr-o pereche de cromozomi fiecare din crornozomii omologi respectivi conline material genetic exclusiv de la unul din pdrinli. Prin crossing-over cromozornii care reniltL devin,,pestrili" cici conlin material genetic de la ambii pdrinli. Dupd aceastd imbrSligare gi realizarea procesului de recombinare geneticb cromozomii omologi se desprind.

perechi (cromozomii omologi) se ,,imbrdfigeazd" foarte strAns formdnd o

In cursul profazei cromozomii fiecdrei

46

_---- l.\ :', \ ,i lt / ',S\ t

tt\'*\u

.. -i''
,t

r,=F: i
I

,,, *', ., t.//' lr\

')
Zigoten

/tI tl
l

\.
.jr

lr

.,,i.1 r,

,|\itl". \
\,

-t

^\'\. '\
l'1: \

Leptoten

Diachinezi

PROF/;.2;\

Primei diviziuni meiotice

I / '. -:1.;;'\ . I \" s"'t . t

E\

*\ x.\ \ .,/.,\\ 1. \ t'/

'\
\ .-.i,.

t:.'

i
l

'\.i:-:t/

...o.r:,..,,
,

. i. ir. - r. .+, -.... @

,-,--

a/'

/i 6i
-//

.---'

:uit

Din cauza acestui proces de recombinare profaza primei meioze este mai complicatd ca cea a mitozei. in cadrul ei se distingfaze secundare: . r leptoten (apar cromozomii insd sunt foarte subfiri); 2) zigoten .romozomii omologi se imperecheazd); 3) paehiten (cromozomii se irgroaqe qi se formeaz6 chiasmele); 4) diploten (cromozomii imperecheati -ncep sf, se despartd gi s5 se resping[ reciproc) gi 5) diachineza (membrana :uclear6 s-a dizolvat qi cromozomii - care s-au ingroqat gi mai mult :ngrea7,d spre centrul celulei. in metafazd cromozomii se plaseazd la nivelul ecuatoruiui ;elulei. Iar in telofazl, fiecare din cei doi cromozomi omologi ai

irecdrei perechi se indreapti cdtre unul din polii celulei care in nnal se divide. Astfel rezultd doud celule haploide cu cromozomt ..pestrili" reduqi ca num6r la jumdtate. Aceste doud celule incep de indatd a doua meiozi care are ;a scop s5 separe cele douS cromatide ce compun fiecare Jromozom. in profazd cromozomii devin vizibili gi se ingroaqd, iar in metafazd, se indreapti spre planul ecuatorial al celulei. in anafazd cele doud cromatide ale fiecdrui cromozom se separd iar in
AO

telofaz6 cromatidele disjuncte se indreaptd fiecare c6tre unul din cei doi poli, ai celulei. fn final rezultd celule haploide cu m cromatide - nu cromozomi - in nucleu.

/A\ r::)\ C-l d9(ffi)) [*)(=-"ii \y \._i/ \_--l

8ro1&aar:1

(tfi-{c}

#t*ptrouel
{2H-{cl

&xsFbunDl

t2$-{c}

,f.--t\

KU)
zt-^-\

(\ if, ;) (--qp-) "".-" -/'

-"---z

/\

/t\

MEIOZA I -.--_--'\,/
lf

-*\

\.

@
P"sa!*$sX

1 --* {iY:',\ \ ----/fl.j ) \-\ "/-)

\r, -' ./

-----\r //\

\
T*ltphrr*eX

H6trrphuauX

Bnrr;rhaseS

trF-3c)

{rH-ssl

{rr-sc}

(1!r-tcl

MEIOZA

II

(Din Wikipedia)

DatoritS meiozei avem in testicol gi ovar urmdtoarele doud filialii de celule care duc in final la formarea gamefilor. OVAR TESTICOL Ovogonie diploid Spermatogonie Prima meiozS haploid(cromozomi) Ovocit I Spermatocit I A doua meiozd Ovocit II haploid (cromatide) Spermatocit II Spermatid

Ovotid

Sperrnatozoid
50

0vul

Datoriti celor doud diviziuni in urma meiozei o celuld genereazl, patru celule fiice. in cazul spermatogenezei, ::oarece este nevoie doar de nucleu gi de foarte pufind . :oplasmb, toate cele patru celule fiice devin spermatozoizi ':tivi. in schimb in cazul ovogenezei deoarece ovulul are nevoie

'.:md

_: multd citoplasmd numai una din cele patru celule fiice (la care concentreazd aproape toat6 citopiasma disponibilS) devine 'ul, ?n timp ce celelalte trei se pierd fbra de nici un rol. Sunt jtori care nLlmesc celulele diploide iniliale sunt numite meiocife. ' .leioza aga dar face trecerea de la un meiocit la patru gameli.

j:

Th.H. Morgan

cursul meiozei in afar6 de reducerea la jumdtate a :umdrului de crornozolni gra{ie fenornenului de recombinare ipar gameii cu cromozomi ,,pestri1i" recombinali care con{in
:naterial genetic atdt de la tatd c6t gi de la mam6. Recombinarea :ste unul din mecanismele prin care se realizeazd variabilitatea naterialului genetic de la o generalie la alta, celdlalt mecanism iiind reprezental de aparilia muta{iilor. Variabilitatea este unul din elementele fundamentale ale geneticei. Recombinarea din cursui meiozei se face prin procesul de crossing-over.
Recombin6ri se mai reahzeazdtot in cursul meiozei prin mecanismul asontdnii independente care std la baza celei de a doua legi (a segregdrii) a lui Mendel.
E1

in

JI

De asemenea trebuie sd menfiondm c[ au fost descrise excepfional fenomene de crossing-over gi in cursul mitozelor. in cursul meiozei se pot produce e drept foarte rar - recombiniri nu numai in cadrul unei cromatide dar qi in cadrul unei gene in prima jumitate a secolului al XX-lea genetica celulard a fost dominantd Studierea statisticb a procesului de crossing-over, iniliat de Th.H. Morgan (1866-1945) gi qcoala lui (mai ales de A. Sturtevant) a stabilit o relafie intre frecvenla cu care doud cursul caractere genetice (doud gene) sunt recombinate meiozei qi distanla care le separd. Aceste cercetdri definesc

in

citogenefica"

Drosophila melanogasler (musca de o!et) care se cre$te uqor in laborator, are un ciclu de via!6 scurt, un cariotip simplu (patm perechi de cromozomi qi 15-000 de gene) gi prezintd ugor modificdri de caractere genetice. De aceea a devenit cobaiul geneticei.

Ele au fost fbcute in mod special pe

Drosophila melanogaster

Cercet6rile lui Morgan au speculat aspectul de linkage. Genele de pe un singur cromozom (in pozilie cis) sunt legate spalial intre ele, ceea ce defineqte fenomenul de linkage sau de gene legate. Aceastd legdturd se poate desface ins6 in meiozd in

cursul fenomenului de crossing over c6nd poate apare o segregare a locurilor unde se gdsesc genele respective prin
fracturarea cromozomului la nivelul de incrucigare qi realizarea unei noi recombiniri a lor in cromozomii (pestrili) astfel
52

constituili. Ruperea legdturii dintre doub locuri legate prin

linkage (formarea unei recombindri) este cu atdt mai probabild cu cAt genele respective sunt separate prin distanle mai lungi. Prin aceste cercetdri s-a ajuns la stabilirea unor hdn$i

cromozorniale gi la definirea unor unitdli de mdsurare a distanlelor ca cemffrmorgamnE (cM) sau ,geneti* map alnitoo (m.ru.) (distanla dintre doud gene pentru care frecvenla de recombinare este de l%). Aceste he4i nu se referd doar la distara{ele stabilite pe axa fiecarei cromatide dintre locurile
responsabile de anumite caractere ereditare. Aceste distanle sunt apreciate prin analiza statisticd pe un lot suficient de mare a lrecvenfei recombindri ior. Aceste cercetiri au fost fundamentale cdci au confirmat cd suportul transmisiunii ereditare a unor caractere se afld pe cromozomi" De asemenea au confirmat valabilitatea legilor lui

Vendel gi

probabilitd{ilor) existenla unei adevdrate anatomii a cromatidelor (cromozomilor) in lungul cdrora s-ar situa in pozilii precise locurile viitoarelor sene. Ele au creat premizele dezvoltbrii geneticei moleculare.

in fine au sugerat (prin calculul

\l

3. Gemeticd eaaelecuEar*
in primele doud capitole am v6zut curn studiul transmiterii -'aracterelor ereditare s-a desfrgurat la inceput in pianul nacroscopic ajungdnd sd stabileascd principiile generale ale ereditilii sintetizate magistral de Gr. Mendel. Acest studiu s-a deplasat apoi in planul microscopic gi Jatoriti unei pleiade de naturaligti a dus la crearea geneticii :elulare s-au mai precis a celei cromozomiale cu rezultatele ,mpresionante oblinute in prima jumitate a secolului XX. intre timp, naturaliqtii, biologii, medicii qi chimigti au .nceput si ia din ce in ce mai mult in considerare rolul chirniei gi al chimiei fizice pentru descifrarea misterelor biologice. Acest
Jemers va da studiului ereditdlii o dimensiune noud qi va face din :enetic6 una din disciplinele cele mai importante ale celei de a ioud jum6t5!i a secolului XX qi ale inceputului secolului XXI.

Incd de la sfhrqitul veacului XIX chimia biologicd a .nceput sd faci pa$i importanli incepdnd cu identificarea :iroleculelor organice ce intr5 in alcdtuirea fiinlelor vii. in acest sens meritd sd amintim cd in 1869 Fr. Meicher a descoperit :rezenla in nucleul celulelor (din sperma de peqte qi din puroiul
:nor rdni deschise) a moleculelor de nucleoproteine (pe care le-a numit nucleine) fbrS insd nici mdcar sd binuiascd ce imensd .inportanfd au in economia organismelor vii. Structura acestor nolecule a fost stabiliti de abia in 1920 de chimistul Levene. De la acesta gtim c5 aceste mari molecule sunt constituite

iintr-un lan! format din glucide pentozice (desoxiribozi) -nterconectate printr-un fosfat gi ci de fiecare glucid este ataqati
;ate o bazd azotat5 Aceste baze aparfin unei tetrade tbrmatd din

,joud baze purinice: adenina :irimidinice: timina $i citozina.

gi guanidina, qi doud baze

Fosfafii care unosc intre ele glucidele se leagd cu un capdt de carbonul 5' al glucidului precedent qi de carbonul 3' al glucidului urmdtor. Acest fapt permite orientarec lanfului care va avea totdeauna un capdt 3' qi altul 5'. Fiecare cuplu bazd glucid se numegte nucleotid. De aceea acizii nucleici sunt lanluri de nucleotizi reunili de fosfali. Trebuie sd precizdm universalitatea acestor molecule care se gdsesc in nucleul tuturor fiinlelor vii anirnale, plante, bacterii sau virugi.
o

r31,,
i"tj'
Fosfat GJ'

I'J

HI

\iu:r

Baze r=1

Arrenine

I,l-- lrrll,
t,*,1Jlltt'
I

I ,.4\

-.} ,:, utt'"\'-l'{ rll tll Gu"lnllre r. ll Jli []eso;rrrb,rza [j H.ll/1:; -,/ fr!*i I.IFh -\o
il

'."

,(tj

\
-t-

LE

Ci'ioslre

tl'

.o"i=o

0"

ot''-lJ-0
I

!:

'

NH"

orr'

rrriil

n '{-)

i;\-cH3 Hil ir','mlne | ' o'tll"

! i

i \4" 'l

.N-.'\ru
I

Lanful de acid desoxiribonucleic

H
-o-

Prin 1928 in urma unor laborioase experienfe cu doud

tulpini de bacterii (Streptococus pneumoniae) incepute in 1920 Fr. Griffith a demonstrat cd se pot modifica proprietdlile ereditare
ale acestor microbi acliondnd asupra unor,,misterioase" molecule chimice din structura 1or, fbr6 sd poatd preciza care insd sunt acestea. Nimeni nu se gdndea atunci la acizii nucleici, cdci toati comunitatea qtiinlifici era fascinatd de proteine. Doar la Institutul Rokefeler din New York, Oswald Averry gi colab. sdi incepAnd din 1944 pe baza unor cercetdri considerate ins6 de unii drept neconcludente suslineau rotrul acizilor nucleici in ereditate. Mentionez c[ prin 1949 prof. Litarcek - revenit in RomAnia de la Institutul Rokefeler din S.U.A. - suslinea pentru prima oar[ la noi in !ar6 in prelegerile sale de la spitalul Colentina din Bucureqti cd nucleoproteinele trebuie sd fie suportul ereditdtii.
56

l)e abia in 1952 in urma unor experiente pe bacteriofag (un :rs care agreseazd colibacilul - E,scheria colli) lEcute de A. ::ishey qi Vlarta Chase ace$tia au demonstrat cd indiscutabil :ortul biochimic al ereditdlii este format de aeJcxxv nuc&eicfr. Cu aceastd descoperire genetica a intrat intr-o erd noui.
Odat5 ftcutI aceastd preciziune, oamenii de gtiinl5 au fost ...:iogi s5 afle prin ce secret aceste molecule sunt capabile si ,,.gure ereditatea. Mingea a fost aruncati in cufiea fizicienilor qi -:-staiografilor care au inceput sd cerceteze cu metodeie lor (mai organlzarea interni a - :s prin difraclia razeior X), forma

- -.leculelor de acid desoxiribonucleic (ADN). O serie de :rcieni ca M. Willkins, J. Randall, R. Gossling, Linus Pauiing
: :,. s-au angajat in cercetSri laborioase.

;i

Rosalind Franklin

Una din contribuliile cele mai importante le-a

adus

losalind Frankiin (1920-1958) de la Kings College din Londra .:re printre altele a oblinut gi imaginile de ttrifiaclie ce au -ndamentat modelul helicoidal al rnoleculei de ADhl. Din ::otive obscure a fost marginalizatd, qi cum a murit loarte ttndrd , tbst foarte nedreptilitd de ,,colegii" ei. I s-a spus ,,The Dark -ady of Dlr{A" (Doamna din intuneric al ADN-ului) (Brenda .iaddox). Fotografiile pe care le-a frcut cu privire la difraclia :zelor X prin motreculele de ADN gi care i-au fost luate Jdrd
i/

permisiune au ingdduit lui Watson helicoidal al ADN-ului.

qi

Crik sd rcalizeze modelul

{Jna din fotognaflile lui Rosalind Fnanklin

Dupd minulioase cercetdri duse in anii 1950-1953 in fine a putut fi descifratd structurb ADN-ului din nucleii tuturor celulelor gi J. wastson (n. 1928) 9i Fr. crick (1916-2004) au putut realiza modelul acestei molecule esenliale pentru viala pe planeta noastrd (publicat prima oard in 1953) pentru care au luat impreuni cu M. Wilkins premiul Nobel in 1962.

.Iames Dewey Watson gi Francisc Harrzy Compton Cnick (sursa: www.".)

58

watson qi crick erau fizicieni iar lipsa lor de cunoqtinle chimice (cu altfel se l6udau) a impresionat, in cursul unei reuniuni qtiinlifice,

Subla spirald ASN

ADN-ul nuclear este o macromolecula formatS din

timp ce spiraia este structura ei secundarS.

doax5

laea{uni de mucHeotide paralele rSsucite spre dreapta sub forma unei spirale. Fiecare lan! reprezinti structura primari a ADIrtr-

ului

?n

Am vazut cd fiecare lan! nucleotidic are o orientare determinatd de nodul cum se leagd fosfalii de moleculele de desoxiribozd aga cb la un capdt al lanlului se gisegte carbonul 5' qi ia celSlalt carbonul 3'. in molecula de \DN unul din lanluri este orientat de la 5' la 3' iar ce16lalt de la 3' ia 5'. Cele douS lanluri sunt nu numai complementare ci qi antiparalele.

luolecu'e

dP

2dnar

Reconstituiri spatiale ale dublei spirale ASN (snrsa: ww*'...)

-)1

Cele doud lanfuri sunt legate intre ele prin niqte pum{f,. Fiecare punte e formatd de o bazi azotatd de pe un lan! cu baza azotatd de pe ianful celSlalt situati in dreptul ei unite printr-o
leg5tur6 de hidrogen.

Bazele azotate se leagd intre ele potrivit unei reguli

frundamentale ,,adenina se leagd totdeauna numai cu tirnina Si guanidina numai cu citozinQ". De aceea cele doud lanluri sunt stric complementare qi se comportd ca o fotografie alb-negru qi negativul ei negru-alb. Cum bazele azotate de pe un lan! realizeazd prin distribulia lor nigte configuralii, regdsim aceste configuralii pe ianlul pereche sub o formS complementard dictatd de regula de legare a bazelor azotate. Acest aspect este esenlial pentru modul de funclionare al ADN-ului, aqa cum vom vedea.

Pun{ile de H (sursa: wrvw...}

Trebuie s5 subliniem cd bazele citozina 9i guanidina sunt legate prin trei punli de hidrogen (legdfuri tari qi stabile) iar adenina gi tirnina sunt legate numai prin doub punli de hidrogen (legdturi slabe).
S-a crezut cd aceastd surprinzdtoare formd de dubld spirald este prezentl numai in materialul genetic nuclear. Recent insd s-a vdzut cd qi in imensitatea cosmosului pot apare astfei de structui sub forma unor nebuloase alc6tuite dintr-o dubld spirald de astre. De asernenea fizicienii au pus in evidenfd c6 in anumite condilii microgrdunfele de praf se otgatizeazl
50

rn interiorul plasmelor tot sub forma de spirale asemdndtoare cu cele ale

lui

Crick qi Watson.

&*fr d ux $ dem

xE

s'E

&pms'*

as*$s*

* * e#ru
il
I

i
j'

t,
1_

..#

$anlul
rTlt

rs ,-3 :
;a i--.
rd ie ta ik IE ;fi l,* i4, 6

I _|Jantul
.i

Gluziilo-frsfat

ffi%

t.6

i, r
(,

t
,: -UllDluur i -Y::_ i I
L

iln1

llji__

-'

t.
_.

t:

'?

l.

,* I o
rg

ffiffi
6#','ri
:ub ld spiral6
: rie

tr

i-s
1E

;,

lo
I

.!,_,,r{- l.
r^ , ( ,t:t ....'. I ,
t
.

t,

elicoidal*

ntatA spre dreapta, de 20 .& :asul elicei de 34 A

$anlui''-YT:-'" mlc .,jr,qis*..- ..

a:l
J

$anful

"a. '',',t)

mafe

-t! ',::' it:

: ametrul

'**'#@i
'--

Fubla sFEral+

-,. iOi t? n,nl --.,*

Stnuctura moleeulei de ABN (sursa: w'r+rv....)

Cele doud lanfuri se pot desface sub efectul ,'eea ce s-a numit dematunanea ADN-ului. Odatd doud lanfuri se pot resuda dacd molecula se realiz6nd procesul de remafurare. Dubla spiralS formeazd un {![ament gros nanomicroni (2nm). Acest filament din loc ?n loc iurul unor rnosoare de 1lnrn numite mucleozomi.

incilzirii.

Este despdrlite cele

r6cegte treptat

de 204 sau 2 se infrqoard in

Aceqti nucleosomi au o structuri identicd la toate vieguitoarele Con{in rpt molecule de proteine. E vorba de nigte hisfone cafe se prezintd sub :crnl de patru variante H2A, H2B, H3 qi H4. In jurul fiecdrui nuolezom se ':frqoarb un fragment din dubla spiral[ de ADN de o lungime de 126 de jublebaze. Distan{a dintre nucleozomi variazd intre 20 qi 100 de dublebaze. -n func1ie de specii dar qi de lesuturi pe porfiunile dintre nucleozomi se .:ageazd histone (de tip H1 - bogate in lizine) qi proteine non-histonice \{atthews qi van Holde).
{_1

wl

cromozom i*++ *, -,,f,+@t: .. metata3C .,*1,: '" r'-J n"qJi;'-J

'

Forma
c

llJ
'

ondensatd

cromatinerf-'---

/\ /'\ \ \_l

I jr|t

lll.\ r;'rl-

*i,t.

' rrllis -,. -; f l: ,e'i -_

................a I

'ril

l3!i

l.:rtl

.,- .
-.

)"__
-a'*:

I _i

' - *., a.r.-'

* ,I .:1u fr :: ., '* -

lId

E ll-t l.,it

ll!\r:rrl {-8, .

i I

-'
t,?.n*u..

rl
Forma

---

CromatidE
i

relardE
a r:romatinei

'. rl i 'l

..,,4+aia

', /l I

=r'.4:
;

,*s.lllll t,ril !:
.,*'Ji

'| .':''.,-.'a.. ,
\

-.:i:
li
e

ilt

../
'-

.rr/ |

1i':. l: lri.:r . ,'4 //' r

r.,& ,*_*

t'

* "-,* rt.Ilait

Proteine histonice (sursa: wrwv...)

1

i,
'il
;! ..

.,
' _i

.,, '

,,,_.

' t1

t:'
.
i-,.>

:i ,i

'

dublu helicoidal5 a moleculei de ADN

(sursa:ww'1v...)

Filamenful de ADN cu nucleosomii formeazd, o fihr& perlat[ cu un diametru de 30nm. Aceastd fibrd la r6ndul ei se spiraleazd qi forrneazd un cordon bobimat (un solenoid) cu un diametru de 300nm. Solenoidul formeazd niqte bucle care se ataqeazd de o armdturd filamentoasd format6 din proteine nonhistcne. Armitura $i buclele se ingrdmddesc $i formeazb
cronaatidele cromozomiale care au un diametru de 1400 nm. Din cele de mai sus reiese clar cA o cromatide cromozomiald, vizibild cu rnicroscopul optic, nu este decdt o uriaq6 moleculS de ADN inghesuiti prin spiraldri gi plicdri la care se adaugd histonele din nucleosomi. Acest lucru s-a putut demonstra ciar cu ajutorul electroforczei.
v^/-

{n

Ansamblul moleculelor inghesuite de ADFJ care realizeaz6" iungime de circa 2 tn in fiecare celul[ somaticd umand are loc :. nucleu care are in medie un diametru de 0,0006 mm ,ti in cei -r de crornozomi a cbror lungime tota16 este de 220 rnicroni. --ldnd in considerare cd in corpul uman se gdsesc 1013 celule -:zultd cd in corpul ulnan avem 2x1013 metri de ADN o lungime :.ai micd decdt distanla de la soare la p[mdnt care este de .5x1ort itt lcriffiths qi col.).

il'f

l,I'i '-ilir VI' tii t

iir".

ui'.-.-g

!t!

Nivelele

ctre

onganizare a cromafidelor (de la ADN la cromozorn) (sursa: www...)

ceiulard fibrele de ADN, cu ristonele din nucleosorni se inghesuie, devin mai groase 9i mai :ompacte. Acum cromatideie (qi cromozomii) stlnt cotrorabile qi Jevin vizibile pe toat6 perioada de diviziune mitoticd sau

in perioada de diviziune

:neioticd sub forma cromozomilor.

4.2

in primele f-aze ale diviziunii apar in lungul cromozomilor nigte structuri perlate numite cromomere a cdror rol gi structurd nu au fost
elucidate.

interfazd pe molecula de ADN existi zone condensate lripercrome care formeazd ceea ce s-a numit heterocnomatirna

in

nucleerd, vizibili

pe imaginile nucleului. Sunt zone

nefunclionale in care ADN-ul este condsnsat qi nu poate fi transcris. Un exemplu tipic este corpuscul lui Barr din nucleul celulelor aparlinAnd exemplarelor feminine qi care rezult6 din condensarea unuia din cei doi crornozomi X care ,,zace" inactiv. Alte porliuni sunt slab colorabile qi formeazd eucrornatina nucleard ce conline zone funclionale ale ADN-ului care pot fi transcrise. La acest nivel ADN-ul este relaxat.
i|* r1,.
'":';'d

Eucromatind

Heteroeromatini
Nucleu celular cu hetero qi eucronnatinl

Una din proprietdlile cele mai de seamd ale moleculei de ADN este aceea de a se replica. AceastS proprietate defineEte funclia autocataliticl a ADN-ului. Gralie ei in profaza diviziunii celulare spirala de ADN se dubleszd qi apare cromar,ida sord realizdndu-se cum am vdzut cromozomul. Aceastd dublare constd in construc{ia, cu ajutorul enzimelor din nucleu, a unei copii identice a ADN-ului existent.

64

[le
, -*..,
',.J---

plicare
;*,, q;.'

i
':, /j

i..-,,-

iir'

"-a"' ..,.'-."\.',,.1i..
ADid inilial

. *,\ /">

-S

e
F

ADN fiice

Sucla

e{e

replic*r*

Pentru aceasta, ini1ial, cele doud lanfuri se desn6sucesc sub acliunea unei enzime (helicaza) gi se separX ca cele doud :orfiuni ale unui fermoar gralie unor enzime printre care o ")poizomerazd. Nu se cunosc bine procesele care duc la reclan$area segregerii celor doud lanfuri. Inilierea replicdrii este ,ealizatdprintr-un fragment (o micS secvenld de circa 30 de baze) ;e ARN numitb ARI{ prirmen sintetizatd sub ac}iunea unei :rirnaze Mai tdrziu ?n cursul replicirii primerul este inlocuit cu o sevenfd ,qDN. Primerul se rnai numeqte amr,ons6 gexnetied. Separarea poate incepe in unul sau mai rnulte locuri de pe .ungimea rnoleculei de ADN (nurnite origini) la niveiui cdrora {DN-ul capifid aspectul unor bulbi sau bucle. De aici separalia se :xtinde in ambele sensuri fiind dirijatS de o serie de enzime :rintre care girazele (care sunt nigte topoisorneraze ce ?mpiedicd :parilia de rSsuciri gi hiperrdsuciri ale filamentelor) pdnS ce se rblin doui lanfuri independente in lungul cdrora stau inqirate tazele azotale cu extremitdtile libere. Locul unde se separd cele Joud lanpri se numeqte din cauza aspectului sdu funrc6 de repHieare la nivelul cireia existd o intensd activitate enzimaticl" Evident c5 totul implicb un consurn de energie care este asigurat

de mitocondrii gi de sistemul ATP. in cursul acestei repiicdri structura lineard a lanlurilor se pdstreazd qi se copiazd (aqa cum a fost demonstrat de Meselson qi Stabl) de aceea este numita
semiconseryatoare.

nuclear plutesc molecule libere de nucleotizi formate din c6te o bazd, azatata ancoratd de cdte o desoxiribozl, Acestea sunt atrase de extremitdtile libere ale bazelor de pe lan{urile separate, pi se fixeazd, prin leg6turi de hidrogen pe ele potrivit regulii generale: adenina cu timina (qi vice versa) qi guanindina cu citozina (li vice versa), gralie unor enzime speciale (polimeraze). Fiecare din cele doud lanluri ale spiralei are un mod diferit de a reconstrui spiralele fiice. Pe unul din lan{uri constructia spiralei se face printr'un proces continuu. Fe cealaltb construclia se face prin fragmente
succesive (fragmentele Okazaki) care apoi sunt sudate intre ele cu ajutorul unor enzime numite lfga.
DNA,

in lichidul

primase

Spirald intirciat6 (lagging)

DNA ligase Dl'lA Folymerase {Polu)

liNA prirner

Spirale conducatoare

Replicarea ADN-u[ui Spira[ele de ADN nou formate se infEgoari ultenior in jurul unor neurosomi neoforma{i. De asemenea in lungul lor se ageaz6 moleculke de proteine non-histonice"

Una din constatirile revoiulionare din cursul pasionantei istorii a geneticei a fost descoperirea A&N-u[wi mitocodriaB. Se gtie c5 rnitocondriile sunt organele eelulare care func{ioneazd ca
niqte centrale energetice.
66

Mqmbrani

enBm*

Cr!stq
I

I a:e
lsin6bz{

lrsfibran:

int.ml
I
I

I'

I "4", o\- oo*o

..'
:

.1..,.*t;.,A

''-

hditocondrie

Celuli eu nnitocondnii

Originea lor este obscur6. Se pare cE este vorba de ni"ste -:ricroorganisme care parazitau formele ancestraie de Eucariote gi -:re s-au adaptat devenind p6rli constitutive ale tuturor celulelor .:imalelor. Ele au propriul lor material genetic reprezentat de -..ste molecule circulare de ADN cu o structurd similari cu ADI.J. nuclear. Acest ADN nu este implicat in diviziunea celulari ci

-ri propriul sdn ritm de multiplicare care este impus de ..:cesitSlile

energetice ale ceiulelor.
.

,: "1 '*:t
.

,1:r1r. :it

;i;

.''l

:' .',

:. '" ir'" '"-: i t

:

:;: 't!:,::r:a. ..---:.:,..r i:::-:i

,:

:,;*:_|+rrir

.i1

Suportul genetie
nritoconririal
'i1,.,':-.,,

i, .

';.

,,
:.t

':

rsi ;ii "i-, !|t i ,'::

1:

,..,.

' ., :

.' ' ' ".ijrir, tl.[*.._

ti.

:=1

+.| ei "
;'..)'

T-{:'

';l-,*rr,: #".
!;,J '.1:,:, ,l' ,, ', - , r
wt

t:+; t:i,'

iin*'

..+r,.1,=,,..f,11,.

- ;;:S
':1 "'
16567 dublo 37 sen

'

ttlotecule Clfculara

: -.'. t'"i :,..-.' :' :l -'. * ti: ' t,l ' ',

* ",,*,..r.

bee

ADN nnitochonclrial (rntAill$)

Replicarea ADN-ului mitocondrial se face la fel ca aoeea a ADN-ului nuclear numai cd in loc sd fie vorba de un filament liniar este vorba de unul circular care genereazd alte doud filamente circulare.
Caracterlstici
Dlmensrunea Num5r de moiecule diferite 1000 Mb
23, la femeie (XX)24, in celulele bdrbatului (XY), toate liniare

Genom nuclear

Genom mitocondrial 16,6 kb o molecull circulard de ADN

cateva mlr

deADN
Num6r total de molecule de ADN per celultr Proteine asociate

23 in celulele haploide46 in

celulele dinloide citeva clase de histone

30 000

gi

in

cea mai mafe parte neasociat cu

numeroase clase de nonhistone

proteine
37

Numlr de pene
Densitate genicE

40 000

1/30, 1/60 kb
o mare fiaclie de ADN repetitiv
cea mai mare parte a genelor sunt

l/c,45 kb
foarte pulin ADN repetitiv transcriptie continud a mai multor
gene absenti

ADN repetitiv
Transcriplia lntroni llrocent de ADN codificator
tnarea

fanscrise individual
prezen{i in majoritatea genelor cel pulin o

2*301, dati la fiecare

aproximativ 93
set de

'u

ll.,tn de

cromozomi omologi in cursul meiozei Mendelran * penmt genele x lincate pi din autozomi, patem frentru genele din cromozomul Y

nu exlsta

exclusiv matern

Connpara{ie intre genomul nuclean gi cel cnomozomial la om (dupn Ene qi cot.)

Am vdzut

ci Mendel a precizat cd transmisia fiecdrui

caracter ereditar se face independent. Aceasta inseamnd cd pe structurile ce transmit aceste caractere fiecare din ele are ca suport un loc special. De asemenea am vdzut cd Morgan folosind analiza statistic6 a experienlelor de crossing-over, aprecizat locul

rdspunzhtor pentru foarte multe caractere ereditare de pe cromozomi realizAnd primele h54i cromozomiale. Odatd cu descoperirea faptului cd o cromatidd cromozomiald este o moleculd de ADN, a devenit clar c6 fiecare caracter ereditar este determinat de un anurne loc de pe spirala de ADN. Locurile acestea poarti nurnele de gene. Fiecare gend ocupd un loc precis pe cromatide (pe dubtra spirald de ADN) qi doud [ocuni identice simetrice pe cele doud cromatide surori din cromozomi in perioada de diviziune.
06

Un anume caracter ereditar are in tnterfazd cdte un suport punctual pe una din cele doui crornatide onnoloage (una patemd ;i una materni). In perioade de diviziune (in profazd qi telofazd) datoritd replicirii ADN-ului gi formdrii cromozomilor din doua cromatide surori identice au un caracter ereditar qi deci fiecare gend are patru localizdri punctuale pe o pereche de erormosormi omotrogi. Nu trebuie confundate cromatidele surori care fac parte din acelaqi Jromozom,cu cromatidele omoloage care apa4in la doi cromozomi diferili
:e forrneazd

ins[

o pereche determinatS.

In interfazd, gena de pe o cromatidi are o geni omoloag6 :e cromatida pereche. in perioada de diviziune cele doud gene cmoloage cap6ti fiecare cdte o copie. Toate aceste gene sunt situate in aceeagi pozilie (pe acelaqi loc) pe cromatidele iespective din pereche de cromozomi Genele copii sunt identice ;u originalele. In schimb cele omoloage pot fi diferite prezentand anumite variante. Variantele unei gene sunt numite aleEe. CAnd alele omoloage de pe perechea de cromozomi sunt identice adic5 exprimd o aceiagi varianti fenotipicd a caracterului ereditar respectiv) alelele sunt homozigofe in timp ce Caci nu sunt identice (determind variante diferite) alelele sunt
hetenozigote.
Cromatide

suton

Gene

in pozifia "trans"

Gene ?n pozifia

"cis"

CAnd doud gene diferile se gdsesc pe acelaqi bral al unui cromozom pe aceeagi moleculd de ADN) se zice ci sunt in pozilia cis in timp ce dac6

jna se afl6 pe un bra! iar cealaltb pe alt bra! (pe cele doud molecule surori) sunt in pozilia trans.
Ko

ci orice caracter fie ei somatic (de ex. culoarea ochiior, tipul constitulional, implAntarea dinfilor, etc.). Psihologic (de ex.
La inceputul anilor'50 era clar pentru toatd lumea

aptitudini profesionale, trdsdturi de personalitate, nivel cognitiv etc.) sau patologic (de ex. coreea cronicS, hemofilia, unele depresii etc.) este determinat de un fragment anume din molecula de ADI{ nuclear dar modul cum se face aceastd determinare era obscur. Trecerea de la genotip la fenotip, numiti expniman"ea gexlei, era un mister degi se qtia cd presupune o cascadi de evenimente biochimice molecuiare. Biologii au putut constata cd aspectele morfologice qi funcfionale ale organismelor vii depind de structura qi funclionarea celuleior. De asemenea au precizat cd procesele de construclie, diferenliere qi dezvoltare a celulelor, ca qi funclionarea lor sunt asigurate de nigte rnolecule de proteime specifice numite eqrzime (de la w(otrtov:,,io levure") fiecare din ele avAnd o acfiune proprie pe cdte un substrat determinat. Intre molecula de enzimd gi cea a substratului pe care aclioneazl, trebuie sd existe o compatibitritate geometricd astfel ca cele doui molecule sd se recunoascb gi sd se reuneascd (modelul ,,broasca qi cheia" a lui E. Fischer - 1894). Acliunea enzimelor este cea de a catalizd unele reaclii chimice specifice responsabile de reahzarea
caracterelor fenotipice.
GENOTIP

Genetic& fiziologicd

Foris Ephrussis (1901 -1979)

"'O f*na ,cr

#mzlLnt,,6"

!v

De aici rezultd principiul fundarnental al

=notiputrui:

exprimdrii

0 geseffi

:-:-;:;;l

fr

s$ffsgFmsm

,
mai

EB6&

mult*

@,

trffigw*'dgtr

mrai mrult#

esx"ffidesa*

{T#EEF

&ognua fisndamenfal6: ,ro gend --+ c proteinE" (sursa: ,rvww...)

+

In prinrul caz avem o determinare printr-o gend unicd qi

:ansmisia urmea.zd legile lui Mendel in timp ce in al doilea caz e crba de o determinare poligenicd ce numai urmeazb legile lui . {^.^ .J ^1 rclrugt. Menliondm cd in cazul genelor de pe crolnozomii sexuali chiar dacd : r'orb& de o determinare monogenicd legile lui Mendel nu sunt respectate.

In capitoiul urmbtor vom vedea mecanismele prin care se

::abzeazb trecerea de la genotip ia fenotip"

",1 it

4. Gemefi*M e9bernetic6
Am vdzut c5 genele (care sunt segmente de ADN)
:roteine formate din aminoacizi.
?qi

prin intermediul enzimelor 'rerciti influenlele lor

care sunt nigte

ale

Aminoacizii care sunt pietrele

de

construclie

:roteinelor sunt nigte molecule organice relatir- simple formate :rn atomi de carbon ({), oxigen (C). hidt'ogen (H) ti azot (N) :ere au o structurd tip reprezentatd in figura aldrurat6'
H

H
F{

#
:

$@*ai*l-:: Lttl

l_r.l
Elementul R. (radicaiui) este

aminoacid

la

o structuri variabiifl de la aminoacid. Ea conferd fiecbrui aminoacid

specificitatea lui. in substanla

vie a tuturor fiintelor de pe planeta noastrd viruqi, bacterii, fungi, plante, animaie) existd numai 20 cie

aminoacizi. Toate proteinele simple sau compiexe sunt formate din combinalii ale acestor 20 de aminoacizi. La baza tuturor proteinelor std un lan! de aminoacizi, rumit Xamf polipeptidic a c5rui specificitate este datd de ;ombinalia liniari de aminoacizi, (tipuri gi ordonare). Este ceea Je s-a numit stralctmra prirnarS.
'?1_

il
l
!

ll
l: t
*

ll 1!il

It:

lt !l ll-il
I

!i ll

-[-il-ii-' tt*it'-i:-[-ti'" 1i-li'-il-il-l:r! lt II .r 11rr ril L! i'il -. ai l. ir?:i r-,,$i ilf 'r t f
t
d

r I

:$

t*
f

lhl.l

ll7

Ll

Structuna primar5 - tran{ potipeptidic

Legftura dintre aminoacizi se face intre oxigenul liber al unuia qi hidrogenul celuilalt cu pierderea unei molecule de ap6. Trebuie subliniat cd proteinele nu rdmfrn totdeauna sub forma unor simple lanfuri. Acestea se indoaie 9i se risucesc lealizand forme spaliale complexe de dou6 tipuri folii (in care meandlele lanlului se men{in intr-un plan) gi spirale ambele definind organizarea secundard. intr-o formd de organizare mai cornplexd (terfiarI) apar aranjamente spaliale specifice de folii 9i de spirale care se impletesc in forrne complexe, un fel de ghemuri prolixe.

torme cuaternare
Exemple de enzime

.li'l-'i o.n ' '**"'-'" " i-: "-: " to'" i*, .-i* ".:.:"
a-.-r-! o.cf-h t-.''-a

id

Aceste forme terliare se plicatureazd qi ele qi formeazd structuri jraliale gi mai complexe ce definesc formele cuatemare. Unele proteine au o formd fibroasd dezlinatd, insi cele mai multe au rrrne globulare. trn cazul enzimelor moleculele au un fel de mic buzunar in -:re se plaseazd substratul asupra cdruia trebuie sb acfioneze. Menlionim cd organizarea spaliald a proteinelor este in mare parte ::terminatd de organizarea lor primard.

Formarea lanlului proteic dar $i diferiteie organizdri .paliale ale moleculelor de proteine sunt determinate de ADN-u1
:.uclear.

Pentru ca ADN-ul sA poat6 dicta alc6tuirea unui lan! :olipeptidic molecuia de ADN trebuie sd aibd o organizare
.-nguistd a bazeior sale.

Molecula de ADN nu iqi are dispuse bazele azotate la -rtAmplare. Ordinea lor este planificata ;i funclioneazd, ca un text .;ris cu un alfabet cu patru [itene (cele patru baze azotate).
Se gtie cd orice limbd pentru a fi scrisa are un alfabet. Majoritatea .mbilor folosesc alfabete fonematice gi dispun de cdte un semn (o literd) :entru fiecare sunet (fonem). Sunt ?ns6 alfabete mai simple care dispun de -a num6r mai redus de litere cu care se poate insd scrie orice text. Astfel .lfabetul Morse dispune de trei sefirne (punct, linie gi pauzd) iar alfabetele -;ilizate ?n informaticd dispun numai de doui semne(0,1). Limbajul genetic :ispune de patru sernne sau litere care la nivelul ADN-ului sunt bazele :zotate.

Cu ajutorul acestui alfabet fiecare aminoacid cap[tb

jenumire, o etichetb de recunoagtere. Denumirile date aminoacizilor cu ajutorul cetror patru baze: :denina (A), guanidina (G), timina (T) qi citozina (C) definesc codul genetic. Ele formeazd dic\ionarui de ,,cuvinte" cu care rpereazi maqina genetice cdnd realizeazd sinteza proteinelor. ?rocesul acesta de sintezd a proteinelor constituie funclia

heterocatatitic*

nucleoproteinelor.

Amintim cd

cea

autocataliticS se referd la replicarea moleculelor de ADN.

t-5

ri

l''

^.. ..t1-:i ; ll 'LI

I

-r

:_i;

|
il -rr, 1--i

1!

-"1

lt

t "i;

llr:tir[irr

IlIi:]
.:l

lr:,rluit'rtr {illr}

Lr.

tifiil {.Lr'$}
:r

l4.in {l-yr}
li
L,"1..

t. ....- , -'i' ,-.,1 i1',llll (llnrl

r:t.i..

S,sri1{3i*r}
ti
.

;r,

,:,,

ll

';'-. 't-iLr"'.'tlirr {"I'hr}

'i,rll:l

. .t',j
'l'qlrirrFlr:rrr

,i

lJ

t.l .l

l. ::

{-l"r5r)

'l'i'i,..ritr ('T't"r}

\'.ilirr

it';rl]

1954 marele matematician G. Gamow exclusiv printr-un rationament matematic a stabilit c5 in codul genetic fiecare aminoacid trebuie sd fie desemnat de un anume grupaj de tnei

in

baze anumite (o tripletd) care reprezinti numele aminoacidului respectiv scris cu alfabetul genetic. Mai tdrziu aceste triplete au fost numite codomi. De abia 7 ani mai t6rziu J. Heinrih Mathaei qi Marschall Warren Nieremberg au putut stabili codul genetic. Cei doi au fost atet de entuziagti incdt au notat cu precizie momentul c6nd acest cod a fost identificat (27 mai 1961, ora 3 dimineala in cadrul experirnentului poly U). S-a putut constata ce ?n cadrul codului genetic fiecare aminoacid nu are numai un singur nume (un singur codon) ci 2-4 codoni fiecare denumind acela$i aminoacid. Mai jos sunt redate doud prezentdri aie codului genetic pentru cei 20 de aminoacizi. Mentiondm cA in loc de timind se
76

.r'ia alt6 bazd numitd uracil (EI) deoarece tabele se referd la codul :enetic de pe ARN pe care-l vom prezenta mai departe gi in :adrul cdruia tin:lina este ?nlocuitd cu uracilul. ,,:'. . U.- , , -,Q.,. .. :- . A .G uuu I eh^ ucu I uAU I r,,, j "'" '''

il -

^ ucrr [""' t"' ucc J uuc j CUUI CCUI

UUA I ,

uuc

ucc t a^, uAc J

UAA

i33

cucl. cccl^ cRcln't CGCI C cun It"' ccn I Hro cAA I ^, con f Aro A cuaJ cccl cRcJG'n cccj G auu I Acu'l AAU I AGU 1 nuc irre ncc I _ RRc J^sn AGc j ser c nun J RCn I'nt AAA l AGAI A
,

UGA StoP A uAG stop UGG TTP G CAUI u

Stop

].^

cGUl

IJ

AUG l"let *co

AAc J LYS GAUI

nec

GUU]

GCUI

lAts GCU I

rI
A

8ui[* ffi[^" 3i:{::' 999 [",u ? UL;l\ I euoJ cccJ cAcI''' cccl

.Atgoritmur l'ilourul glnetic {sursa: wmw...)

Descoperirea codului genetic a fost una din cele mai mari realiz[ri ale geneticei moleculare. Acest cod - cum am mai spus - este umiversaE pentru toate iiinlele vii de pe planeta noastrd gi este utilizat de peste 3
11

rniliarde de ani. Este un cod deg emerat cdci are mai multe denumiri (sinonime) pentru acelaqi aminoacid. Codoni cu un num6r mai mare sau mai mic de baze decdt trei nu existd iar intre
codoni, qi apoi intre gene nu existd demarcafii (echivalentul unor spalii de despdrfire, virgule sau puncte a$a cum erau unele scrieri din antichitate care erau continue fbrS separarea cuvintelor sau propoziliilor). De asemenea nu se produc acoperiri intre codonii vecini astfel ca obazd sd aparlind la doi codoni. Orice secvenlb de codoni sau mai exact de triolete de baze se numegte cadnu de lecturh (readingframe). Fiecare cadru de lecturl poate fi cetit in gase modalitaf diferite, trei pe un filament al spiralei qi trei pe celdlalt filament al spiralei. Astfel
secvenla

AGC CGT GAC poate fi citita AGC CGT GAC sau AG CCG TGA C sau A GCC GTG AC. Problema care se pune este cum poate molecula de ADN care nu pdrdsegte rrucleul in timpul activitelii sale genetice si asigure sinteza proteinelor din citoplasma celulard? Pentru aceasta ADN-ul trimite un fel de ,,e-mail" cu datele necesare care pdrdsegte nucleul qi gestioneazd sinteza proteinei respective in citoplasmS.

nucleoproteice, anume acizii ribonucleici (ARN). Ei sunt forrna{i numai dintr-un singun lam{. Acest lan{ este alcdtuit dintrun filament format din molecule de ribozE (nu de desoxiriboz[) legate intre ele tot prin fosfali" Pe acestea sunt fixate bazele azotate numai cd in loc de timind se gdseqte uracilul. Aceste baze au o extremitate liberl cdci numai existd punfile din ADN. Moleculele de ARN sunt mult mai scurte decdt moleculele de ADN. A.u un numdr de 200-4000 de nucleotiCe. Sunt molecule care printre alteie au gi o acfiune enzimaticd
(ribozime). Dupd Walter Giibert ar fi cele mai vechi macromolecule de pe planeta noastrd (1986) idee centralS in cadrul teoriei ,,ARN Worid" care susfine printre altele c5 viafa a ?nceput prin sinteza de ARN.

Acest e-mail are ca substrat

o altd clash de molecule

Moleculele de ARN implicate g5sesc in celule sub trei forme: 1. ARNm sau mesager;
/6

in sinteza proteinelor se

L ARNI sau de transport; J, ARNr ribosomial care reprezintd g0% din tot ARN-ul
celular.

Dintre acestea ARNI qi ARIrlr se gbsesc in citoplasma --,ulelor in timp ce ARNm se gdsegte ?n nucleu d; unde *'-sreazd, gi iqi exercitd funcfiile tot in citoplasmd. Ele sunt
':rantele funcflonale ale ARN-ului. ARNm(mesager) se prezrntd, sub forma de giruri - *celotide legate prin fosfali.
cle

,i [--''1i
u
f) .. t'-.iili!r

{)lr {

r" U I -1r 1/'

?00*1000

nucleotide

ARNm (mesager)

Molecuiele de ARNm sunt construite in nucleu cdnd o Een6 a ADN-ului este activatS. Frocesul incepe prin cfrivanea -{DN-ului tn creptul acestei gene realizatd prin intervenlia unei oolimeraze ARN care giseqte o secven{d de baze a genei respective numitd pnomotonine. Unul din lanfurile spiralei rbm6ne inactiv,iar celdlalt funcfioneaz6. aa o snatnice. Pe el potrimeraza .\RN ftxeazd pe bazele existente nucleotidele ce plutesc in iichidul nuclear urmAnd regula: pe citozind se fixeazd guanidina,
79

pe guanidini se fixeazd citozina, pe timini se fixeazd adenina iar pe adenind se fixeazd uracilul in loc de timin6. Rezultd o copie negativd a fragmentului de lan! de ADN activat. Acest proces in care ADN-ul opereazd, caun tipar se numeqte tramscripfie. De la nivelul promotoriului construcfia ARN-ului se face

in direclia 5'-3' proces cunoscut sub numele de etonga{ie. in timpul elongafiei polimeraza se deplaseazd, in lungul lanfului
ADN pricinuind clivdri succesive de cdte 17 duble baze gi fixdri de nucleotide. Nucleotidele fixate se leagd apoi intre ele gi se desprind de pe lantul ADN (care se resudeazd cu perechea lui) form6nd ldnliqorui de ARNm. Energia necesari este oblinuti prin ATP ti GTP. Procesul de opreqte c6nd polimeraza^ajunge la o secvenld de pe ADN care ii semnalizeaz6 sfrrqitul. In general
semnalizarea sfArqitului este datS de secvenle de baze ce cuprind

cuplui C-G, cuplu care este foarte greu de scindat de citre

polimeraze.
$

cl cad ui

""l

:"i

cl rll
rri nl ci trl ai

ir
{t' $,

.:.s

E.
gt'

$
c

\&

.1"'!

t'i c-.j u)
ADN

.,

:i

poli,'
pcptude

incrt(netunctiouU

Procesul de transcripfie (sursa: wvn'...)

Aceastd moleculd de ARNm prin transcriplie a preluat in structura ei codonii cornplementari (din codul genetic) al genei activate din ADN-ul tipar. Molecula pdrdseqte nucleul trecAnd prin porii membranei nucleare, pdtrunde in citoplasmd gi se frxeazl,pe un sit special de pe un nibosom.

on

70s

rRl{A *.'.'."".,.-..

rlelgrr de Locuri ile hg*,m

r'-

AlllDt0-acUt

lentutARff l.,t A ir
E
S0,$

:.-_

Canalile
EVAfUAI:S

5f]-E

aitrLqifu
decodarn

-.
',,

, mfir.rA

-4w;
-t.{i

Facinr,'e les*re

'

-/,/
pqdrlil
C*roEtiteir*nr&r

-r/

Ribosomi (sunsa: ?vlYw...)

Ribosomii sunt niqte corpusculi globulari de cca. 20 nm :iametm dispersali ?n citoplasma care au fost descoperiti de G.E. ?alade in 1955 (care i-a numit microsomi). Ei au Coud --omponente una mare gi una micd ;i 809n ciin compazitia lor este :ormatd din ARIrI ribosomial (,A,RI\I r). Acegti ribosomi sunt o -oarte complicati magind moleculard. Prin enzimele ior, situate jominant in porliunea lor mare, ftxeazd pe ARlrTm arrrinoacizii ce plutesc prin citoplasmd) potrir,it codului genetic. Procesul :cesta are loc intr-o mic6 addncir,rri sau invaginare de pe suprafata ribosomului unde se afla porliunea lui activ6.

8! OI

3il nm

1 rRf{A 21 pohpeptrde

Strucfuna ribosomilor (sursa: www....)

George Emil Palade (n. l9l2). Premiul Nobel 1974.

Problema este destul de complicatL cdci aminoacizri nu se fweazd direct pe ARNm ci cu ajutorul unor ,,vagonete" sau unor ,,adaptatoi" reprezentafi de molecule de ARllt (transportor). Aceste molecule sunt componente generale ale ,,maginii" de sintezd a proteinelor.

ARNt
5OS

Flbosm

(23S+55+34 Proleln[)

ffi'grw
;*.1
qJ

*^'

Xi,'*ii.
,Y

/V
SitEl.l&. uhftfiolttbl
Dcpb*m

s*".'..--*.I
rr.il:Cl:C:::

coion coion

il

a6r

ils

Ribosom angajat in sinteza unui polipeptid (sursa: www...)

al

: ;rorul unei enzime (aminoacil-ARl.{t-sintetazd). Moleculele de ,3-\t au doi poli, unul pentru fixarea aminoacidului qi unul :::rtru a se fix pe ARNm. Fiecare transportor nu poate fixa la : r.ul respectiv (unde se afl6 o grupare oH) decat un anumit tip
. ize, un fel de codon care este ,,numele" sau indicele de ";:unoaqtere al aminoacidului pe care-l transportd qi care poartd
-

ARNf are o formd de cruce ca cea din figura aldturatd. El :.:teazd un aminoacid pe care-l recunoagte gi il fixeazd cu

-:

aminoacid. Acest ARNI are la polui celalalt un grupaj de trei

-nele de anficodom. Acest complex ..ARNI * aminoacid', este :::as de ribozomi unde intAlneqte AR\m. Dacb anticodonul ;lse;te un codon corespunzitor se aqeazd pe AR\-m. Transportorii se aqeaz6, in lungul AR\m in poziliile :.;tate de gend ge. Acest proces presupune o lectura a ARNm qi :-rxare a ARNI pe ARNm care se face din aproape in aproape ::in complicate operalii ciclice qi prin deplasarea ribosomului in -rgul ARNm pe direclia 5'- 3' cu consum de energie datd de :TP; Aminoacizii de pe transportorii respectivi se leagd apoi -:re ei gi formeazd flam{ufl poiipeptidic comandat care se :.sprinde de ribosorn $i devine o moleculd proteici sintetizatd :er6 in citoplasma celulei. Acest prcces este mijlocit de un
: rgat echipament enzirnatic qi de fuctori de elongalie. Procesul ,; numegte n'aducer sau tnamsla{ie. Ei se opregte in momentul r care ribozornul in miqcarea sa de transiatie ajunge la un codon

:e stopare (de terminare). Aceqti codoni nu se gdsesc in codul ;:netic deoarece nu corespund nici unui amino-acid. E vorba de : rdonii UAG, UGA qi UAA.
Lanlul proteic (polipeptidic) astfel construit este de multe ori ulterior ,,rpus prin enzime speciale unor modeldri spapiale care duc la molecule mai : --,mplexe ternare gi cuatemare.

a? ()J

,6,gli,r*li:il'
tr:o

l
:

!.

, iq'

rrtA

l!

t,i?ta

di lr;(rt/r{l

,.ir*;{q ^.. t:

.-:
j .\ t.., tr:r!!.rrjl I

.
-tq##\e:

s*1|{r

"

trc*-Fl

.:. iil

l: i: j .. .1,,,., . ,

tF,..

-ff*&
zz

*V

AAi

+3*'
_

'-"ff{{ ;" .t
'G,

'tsu*#t

r"nrurs,.{g L

te*w3

11.

r4&

r'. ic,
l

'*i
$,.

Ue"u* Et !+

!+*ry q+te
:i\ ,44dll

re

,H

ffi

n'g

t*'
,11

*r*#&**

wi"!tu "5*+

" l'iiy {f

1
1

u#ffi

Ffl

A.Rllrn,/
I

(rb 6n 1'# * f
Crtlr - .

I{;

tr{rf

i;

ir: i', H ffi L; nhP&Pr *,, #," *,, *,'or'

,t-.t [4

ri,h.ro,*r,'r '- l-' - '' '-"* "'

t"lrt":lt'-rt'-trjt l"rtl'lrr" !* 6l'l'r+ri**ul tll lr'rrt+l'll{e 6slqr ltlrf'qi!'if;l f'rlllr:lpirr** lr"rn*l'rlh'l ' psrllru llr':slt*'t* 1. f**.,{*rl d* krllltrrt ' t'#rrlllr i{lrlllllrljir&d Itirlrl( ar'll li' Sf+t*d Ss &lnnu+ll* l'lr1r'lll lril}ll(ll'' l'r{:tlnr{'+ l'+'ftrr-r'tll il -lllrrr ;r' -! &.fSC4{i/l d* brlrdrrslllora '{rsrrlt'l

Proteinosinteza la nivelul ribozomului @up5 Ene qi col.)

Gralie acestei ,,maqini biologice" foarte complicatd dar fiabild se realizeazi biosinteza proteinelor $i crearea enzimelor conform principiului lui Boris Ephrussis (1901-1979) ,,o gend
anurnitd produce o enzimd determinatd". Am vdzut c[ orice secven!6 de codoni (triplete) formeazi un cadru qi unul de lecturd. Orice cadru de lecturd cuprins intre un codon de iniliere de stopare formeazd un cadru de lecturi deschis. (open reading frame oRF) Lucrurile sunt insb mai complicate cdci cel care a scris adesea distrat ,,textele genetice" de pe ADN a fost foarte prolix, qi dezordonat. |n lungul moleculei de ADN nuclear genele ce se iranscriu (genele funclionale) reprezintd doar 20-30% din ADN' Restul este format din secvenfe de baze inactive (care nu codeazd nirnic). Aceste secvenle inutile pot fi singulare sau se pot repeta. Aceste repet6ri pot fi unice sau rare in 70-80% din canlri. Dintre cele 20-3 TYo cu elemente repetitive numeroase, unele sunt dispersate pe toati molecula, dar alte sunt grupate
o+

--.rm6nd tsndenturi). Aceste tandemuri care nu sunt niciodatd ::nscrise - au fost numite satelili (narirnisatetifi gi xmicu"os*feli$fi) -.:e joacd cum vom vedea un rol in stabilirea amprentelor

.;aetice.

Interesant este ci qi in interiorul unei gene funcfionatre se ,-i[ componente cu semnificalie care se vor transcrie (numite 'roni) gi componente care nu se vor transcrie (numite introni) gi ::re ca atare sunt inutile.

unele zone repetitive au fost grupate in doud familii (Aiu qi Kpn).

ADhI

rre-mARN

Exon

lntron Exon

W*-..|@il#.'
'iri,,*i1iqr.,.-

lntron Exon

lntron Exon

lnkon Exon " "';**:ri*!,,,,

;.t if,i$ii

:,:,.1'.,

.,",,'

mARN matur

Procesul de splicing

cand se face transcrierea ADN-ului pe ARh{m intr-o primd .:apd se copiazd atdt exonii cat qi intronii. Rezultd un ARNrs! p receilrssr (pre- ARNrn). Inainte de a pirdsi nucleul pre-ARNm este supus unei rperalii de eliberare de introni (numitd ,,sptieing") care sunt :rclugi cu ajutorui unor enzime speciale qi a unor structuri iunclionale numite spliceozomi. Rezultd o moleculi mai redusd

le ARNm, formatd numai din exoni. Este ARNmr nmafun,

singurul care va pirdsi nucleul qi va ajunge la ribozomi unde va fi tradus rezuitdnd lanlurile de aminoactzi ce definesc polipeptidele. in cursul maturS.rii ARNm-ului nu se produce numai eliminarea intronilor dar se adaugi la extremitdfile sale cAte o structurd stabilizatoare. La extrernitatea 5' se adaugd o capotd (,,cop", ,,coiffe") format[ dintr-un rezidu de 7-metilguanidind rar la extremitatea 3' se agat6, o coad6 formatd
Jin mai multe molecule de adenind (poliadeninic6).

OJ

ARN m activ
CapotE

@
Coadi poliadenilici

Moleculi

de

ARllm matur
gi

Din cele de mai sus rezultd, cd activarea unei gene

biosinteza unei enzime implicd o secven!6 de operafii: ADN - transcriere - ARNm precursor - splicing - ARi\m matur - traducere - Polipeptid. Polipeptidele odatd sintetizate (p.in traducere) in citozolul celular sunt supuse unor procese de plicaturare care le conferd organizarea spaliald (secundard, tefiiard eventual cuatemard) specificd. Ansamblul proteinelor sintetizate de genomul unei celule se nume$te proteinom. In funcfie de destinul proteinelor sintetizate putem distinge patru tipuri de gene: l) Gene de tip 1 care sintetizeazd in urma unui semnal extern proteine care sunt apoi preluate de reticulul endoplasmatic qi de aparatul lui Golgi qi exportate din celuld printr-un proces de exocitozi; 2) Gene de tip 2 care sintetizeazb in urma uni semnal intern proteine ce vor fi utilizate in citozolul celulei respective; 3) Gene de tip 3 care sintetizeazd, proteine destinate unor

4)

organite celulare; Gene de tip 4 care se afld intr-un organit (o mitocondrie) qi care sintetizeazd proteine utilizate exclusiv de organitul respectiv (Griffiths gi col.).

86

Rolul proteinelor unui proteinom a fost amplu studiat in -.tirna vreme. In acest sens avem:

a) Proteine

care intervin in duplicarea ADN-ului, transcriere

9i

traducere (22%);

b) Proteine care intervin in metabolism (17%); c) Proteine implicate in diviziunea celulard (12%); d) Proteine ce asigurd apdrarea celulei (12%); .j Proteine ., -i1or.tc comunicdrile intra qi intercelulare
0
s)
reglarea genelor (12%); Proteine ce realizeazd 9i menlin structurile (17%); Proteine cu funclii necunoscute (8%) (Griffrths qi col')'

ca qi

J. Monod

Fr. Jacob

qi se enzimelor) nu este continua. El pomeqte cdnd este nevoie presupune :preqte cdnd s-a sintetizat suficientd enzimd. Aceasta ,,n dhpouitflv de regtaj cibenqreti e bazat pe bucle retroactive feed-backuri negative). la Acest mecanism de reglaj a fost descoperit in anii '50 lnstitutul Pasteur din Paris de o echipd formatd din Jaques Monod (1910-1976) Franqois Jacob (n. t920) qi Andr6 Lwolf
a1 o/

ca orice proces de sinteza ,,fabricarea" polipeptidelor

(1902-1992) care pentru aceastd descoperire au primit in 1965 premiul Nobel. Ei au descris acest mecanism la procariote qi anume la colibacil (E.colli) care are o organizare celulard de procariot, mai simpli gi lipsiti de nucleu. Modelul cel mai cunoscut este sistemul ,,lac" de sintezd alactozei la E.colli. Dispozitivul considerat cuprinde in primul rdnd codonii care codeaz6, aminoacizli gi care formeazd genele structurale. Aceste gene sunt activate prin promotor (cum am vizut) aflat tot pe molecula de ADN care stimuleazd o alt6 componentd ADN albturatd numitd operator. Acesta la rAndul sdu activeazd genele structurale gi declanSeazd, cascada transcripfie-maturafietraducere.

Acest ansamblu (promotor, operator, gene structurale) formeazd operonul care are sarcina sd sintetizeze proteina
respectivd.

Operonul este stimulat sau inhibat de o proteind numitd represor care are doud forme dintre care una este excitatoare qi cealaltd inhibitoare gi care este sintetizatdde o geni reglatoane. Cdnd proteina sintetizatd de operon se acumuleazd dincolo de o anumitd limitd ea stimuleazd gena reglatoare care se exprimd prin represor sub forma sa inhibitorie qi acesta blocheazd procesul de sintezd la nivelul operatorului pe care-l inhib6. Acest mecanism - care implicd un feed-back negativ formeazd sistemul represor al operonului. In cazul in care proteina sintetizati de operon este o enzimd, destinatd si aclioneze asupra unui compus oarecare (substratul enzimei), ori de c6te ori acest substrat se acumuleazd in celuld intr-o cantitate suficient6, impune represorului forma sa stimulatoare. Aceasta declanqeazd sinteza enzimei activAnd operonul la nivelul promotorului care iniliazd transcripfia gi toatd cascada de reacfii respective. Acest mecanism - care implici un feed-back pozitiv - formeazd sistemul inductiv al opernului.

oo oo

;rir::i_:::Ij:

.r r:11::-l

.:' : :]::j;:::

ADN

MARN

/*l-

+
-

inhibitoare (R.EPRESORUL)

ProteinE

'/

,/ ''" 7 * ,.ir-':
lr-l:e:-..

'-.:
-

-:a:. ;<=i_
I

=:: -ljl

=
I I

r:;:'='

-: .:-

Proteine (enzimd)

I I

i.:":'I

i
'

Subsfraf

Reglajul biosintezei proteice la proeariote

La eucariote procesul de reglaj este mult rnai complex

cauza prezenlei nucleului cu mernbrana sa, a numerului mult :nai mare de gene qi a lungimilor lor mai mari. Principiul este

iin

insd acelagi cdci blocarea cascadei ADN- ARNm- Proteini iace tot prin feed-back-uri moleculare la diverse niveluri.
REPRESORI

se

lnhibitor

Activatori

::i ADN

Factori co- activatori

RAZA II

GENA

Factori generali de
TATA box

transcripfie

Complexul reglator al promotorului (inspirat dupd R.Tjian.)

on

aclioneazd asupra promotorului care singur prin ,,puterile" lui nu poate declanqa transcrierea. El este ,,ajutat" de nigte secvenle de baze vecine printre cari se afl6 secvenlele TATA (TATA box) qi CCAAT (CAT box). TotodatS procesul de transcriere este influenlat qi de alte secvenfe de ADNI ce se aflE in aceiagi cromatid[ (in pozilia c,s). Unele din ele sunt activatoare (,,enhancers") iar altele inhibitoare (,,silencers"). Ele aclioneazd de la distan1d (numai sunt vecine). La acestea se adaugd niqte factori regulatori sub

Unii factori reglatori cromozomiali

forma unor proteine (factorii generali de transcriplie) care pozilioneazd ARN polimeraza II $i^o stimuleazi si inceapb procesul de transcriere (R. Tjian). In felul acesta la nivelul
promotorului aclioneazdun ansamblu foarte complicat de factori regulatori care ,,a.jutd" polimerazall sd inilieze transcrierea. Procesele de reglaj genetic de la Eucariote permit gi diferenlierea celulard ele activAnd selectiv (itt mod specific pentru fiecare tip de celul6) secvenfele activatoare sau cele inhibitoare (supresoare) din ADN prin molecule proteice speciale care se aga[d de ADN la locurile potrivite asupra cdrora ac[ioneazd de ex., prin metilare sau acetilare, proces prin care rcgleazd transcrip!ia. Transcrierea este reglati selectiv in unele celule de cdtre semnale chimice venite de foarte departe, din alte lesuturi sau organe. Astfel celulele glandelor endocrine prin hormonii lor (mai ales hormonii steroizi) au o acliune regulatoare asupra unor clase de celule la Eucariote. Toate moleculele proteice reglatoare au o formd particulard de obicei cu o parte a lor (un domeniu) care reliefeazdintr-o parte a lor, parte care se ajusteazb pe lanful ADN la locul potrivit. Domeniul respectiv de legdturd (,,ligand binding doain" LBD) formeazd o pungi de tegituri. O astfel de pung6 ,,este o structurd tridimensionald in cadrul unei proteine,care creeazi un spaliu specific ce permite legarea ei de un ligand" in cazul acesta de o secvenld a ADN-ului.
90

Men{ionbm cd unele proteine reglatoare aclioneazd la :iul traducerii, qi chiar dupa traducere (pe proteina exprimat[). :,i clescris Ei proteine reglatoare care aclioneazd asupra ::reabilitdlii rnembranei nucleare. Printre proteinele ce intervin :ceste feed-back-uri de reglaj se afl6 unele histone gi unele :eine sintetizate de geneie PAX.

'! 6':,

Mo&ecule Srroteice reglatoare ag6{ate de

ABN (sursa:

w.r*.1v...)

Printre efectele de reglaj se at"15 qi inactivarea unor lmente de ADN prin co*dexlsara lor deci prin transformarea
.

: ,.prSia geneior ar

fi anarhicd. Muigumiti lor sintezele de enzime :* uo ciclu al lor. De asemenea sunt deelanqate la momentul

-.'""."ir"-;

t'It'.';;;ffi;;ffi;

ai

;; ;;;# ;;"

ce

se de re g raj

-:cesar

":r'cie de enzima respectivE sau cAnd aceasta s-a acumulat in

::ntitate suficienta.

in celula pctrivit6 qi inceteaz6 atunci cAnd numai este

In afara de mecanismeie de regiaj amintite care intervin in :-namica activitSlii heterocatalitice de zi de zi a Atr)N-uiui . ;clear mai exist6 nigte procese de reglaj care aclioneazh pe ;erirlen lumg bloc6nd sau activ6nd selectiv anumite secvenle de rJlotr. Acest mecanism este declangat de gene ce se exprimi prin :ctori de transcriplie care aclioneazd asupra genelor funclionale
.

ri-ucturatre. a!

Factor de transcripfie (albastru) fixat pe o spiralI de ASir{ (Davis S. Goodsell)

Un factor de transcripfie este o proteind complexl care se poate fixa pe o porliune (secven{6 de dublebaze) anumitd de pe o spirald de ADN gi poate influenfa procesul de transcriplie al aceste porliuni. Un astfel de factor are un domeniu prin care se ftxeazd la locul potrivit de pe ADN gi un domeniu pe care se pot fixa alte proteine care aclioneazd ca nigte coregulatori. Unii

factori de transcriplie conlin un

al

treilea domeniu

de

sensibilizare de semnale care mijloceqte influenlele modulatoare ale unor semnale reglatoare. Acest mecanism de activare sau represie a unor gene funclionale de cdtre alte gene (prin factori de transcripfie) intervin printre altele sd determine diferenlierea celulard. Nu trebuie uitat cd toate celulele unui organism dispun in genomui lor de toate genele, numai c5 in func{ie de tipul 1or, de funcfiile caracteristice pentru fiecare variantd, in fiecare celul6, unele gene sunt blocate gi altele sunt activate. Nu ne putem imagina cum evolulia embrionari s-ar putea realiza fbrd de aceste reglaje de lungi cluratE.

vz

5.

l%&ex6m6EEe )

Din cele scrise pAnS aici rezultd cd transmiterea

:"racterelor ereditare se face fiind vehiculate de la o generalie la .,ia prin intennediul ADlr{-ului nuclear gi mitocondriai. Suportul :ateriai al acestei transmisiuni am vdzut c[ e reprezentat de :agmentele de ADN (secvenle de perechi de baze) denurnite gene, fiecare din ele fiind o sintagrnd,,scris6" cu ajutorul codului .enetic" Acest rnecanism care functianeazd neintrerupt de cdnci a ,06rut acum 3,5 milia.rde de ani este insd supus qi el influenlei :.erturbaliilor ca ori ce sistem de comunicalii real unde eu'onfiile rpar cu o anumitd distribulie statisticb care condilioneazd rr abilitatea sistemului. Producerea acestor erori sau rnai exact modifieSri in s:ructura genelor este unul din cele mai extraordinare procese ce are loc in materia vie. Ei este printre altele motorul evoluliei speciilor. Descoperirea mutaliilor a marcat falimentul detjnitiv al reoriilor fixiste. Majcritatea modifrcdrilor apdrute in materialui genetic de iransrnisiune a caracterelor ereditare sunt responsabile de o serie de modificdri la nivelul fenotipului. Uneie sunt morfologice (de tonn6, dimensiuni, culoare) ale organismului sau unor pdr,ti ale saie). Altele sunt letale (de cele mai multe ori prin rnecanisme inc6 neelucidate). ln fine altele produc numai modificSri biochimice de obicei urmate de modificiri funclionale. Printre acestea se afl6 erorile ereditare de metabolism extrem de importante in medicinE. Altele sunt rnutalii care pot duce la aparilia unor noi caractere morfbfunclionale pozitive (atdt la nivelul corpului (sornatice) c6t qi la cel al activitdlii psihice) care avantajeaz6 exemplarul respectiv in lupta pentru supraviefuire qi inmullire qi care ca atare au un rol major in evolulia filogeneticd"
7)

Aparilia acestor modificSri de gene conferi sistemului de transmisie a caracterelor ereditare o anumitd flexibilitate sau un dinamism cu efectele sale benefice dar din pdcate qi cu cele malefice mult mai frecvente. Trebuie mentionat cd destinul acestor modificiri in istoria unei populalii depinde - cum vom vedea in capitolul 8 - de doud procese: seleclia (naturald gi artificial[) gi deriva genetic6. Unele din acestea nu se transmit, altele se transmit qi incetul cu incetul in succesiunea generaliilor incep si se reducd qi dispar din populalia respectivi in timp ce
altele se transmit gi sporesc statistic. Aceste modificiri ale materialului genetic au fost denumite muta{ii, un termen pe care-l datordm marelui genetician H de Vries. Mutaliile ocupi o pozilie cheie in genetica modemd, atdt in cea fundamentald cdt qi in cea aplicativd. Muta{iile alSturi de recombiniri asigurd variabilitatea genetic6. Menfionlm cd existi doud tipuri de recombindri. Un prim tip se realizeazl prin segregarea caracterelor ereditare in cursul meiozei. Ea se numeqte sortarea independenti care asigurd noi
combinalii de cromatide. Un al doilea tip se rcalizeazd prin procesul de crossing-owen care are loc in timpul meiozei care asigurd noi combinalii de gene pe cromatide. O mutalie este o rnodificare permanenti ivita pe ADN-ul

nuclear sau mitocondrial care modificd mesajul genetic. In general intervin procese de neparare - pe care le vom prezenta mai jos - care le corecteazd. Mutalia rentltd din egecul acestui proces de reparare al ADN-ului in cantl ivirii unei alterdri a lanfului ADN. Mutafiile pot fi spontane cdnd apar prin mecanisme
endogene.

Alte muta[ii apar in urma acliunii unui factor fizic

sau

chimic din mediu care se nume$te agent mutagen. Unele mutalii se ivesc in celulele sornatice. Acestea sunt interesante doar pentru exemplarul respectiv cdci r[m0n cantonate exclusiv la nivelul sdu fbrd sd se transmitd la urmaqi. Printre acestea cele mai de seamd sunt cele care duc la aparilia celulelor canceroase.
YLr

Alte mutalii se produc in celaleEe genrninale. Acestea se

.nsmit apoi din generafie ?n generalie prin meiozd,, fecundalie gi :fanogenez6. Sunt curn vorn vedea cele mai importante mai aies : -ntru producerea variabilit6tii genetice, a evoluliei dar gi a
genetice ereditare. La eucariote unele mutalii au loc ia nivelui cromozomilor, :: altele la nivelul mitocondriilor. Unele mutalii cromozorniale pot fi observ'ate microscopic : ici se rnanifestd prin modificiri ale numdrului cromozomilor , 'u ale organizdrii lor identificabile prin modificai ale lungimii ::atelor lor sau a dispoziliei benziior cron:rozomiale. ta) Unele mutalii afecteazd cariotipul in fnn'egime. Sunt
--'

li 1or

genonaice in care este afectat numirul iuturor :ronnoflornir&or (euploidii aberante). in mod normai in celulele ;erminale existi un singur cromozom pentru fiecare tip de ::omozom (cariotip haploid) iar in celulele somatice existd cite <r :ereche de cromozomi pentru fiecare lip de cromozom (ca.riotip :rpiod). Orice variantb de genom uman in care numdrul tuturor .:puriior de cromozomi dintr-o celuld somaticd depdgeqte doi este : mutafie care se numeqte polipioidie gi orice varianti in care :-umdrul tuturor crornozomilor dintr-o celuiS somaticb se reduce a ium5tate se numeqte monoploidie. A nu se confunda monoploidia din celulele somatice (care nu este

nuta{ii

:-.ormald.)

cu reducerea la jr-lm6tate a numdrului cromozomilor din ceiulele

;errninale numitd haploidie care este normaiS.

Amintim cd genomul uman prezintd 22 de tipuri de crozomi

:uiosomali (1,2,. . .22) qi 2 tipuri de cromozcmi sexuali (X qi Y).

intr-o poliploidie nurnirul total de cromozatnL in loc s5 fie ciublul setului hapioid al speciei respective (diploidia normald) este mai mare: trei (triploidie), patru (tetraploidie), cinci ,pentaploidie), gase (hexaploidie). Poliploidiile sunt prezente in speciai la vegetale pentru evolulia filogeneticd a cirora au fost un mecanism important. Poliploidiile pot fi autoploidii cAnd seturiie rrultiple de cromozomi aparlin aceleiaqi specii. Acestea apar ?n general ?n urma fecunddrii ovulului cu mai mulli spermatozoizi tpolispermie). Apar la om in 2-3Yo din sarcini gi sunt aauza a
oq

l5o/o din avorturi. Cazurile umane de poliploidie nu sunt viabile cdci duc la avort spontan sau la moarte foarte precoce.
i .

r sr h'1"-' i.': F i"tr,ot k-qj. . ; fr;= EF # +"'*,e{ .W""'1" HSr. . ]*: ':.. #ft e;t]t+ '* ;; .
&
ll3'{;5
d #h

i.

4;1

;,:.

'''i.

tu :'E-

$,*it'fe i+d
7

sg6 ;,;
i.i*6 i! a

.e l &

;iF*
l(j

lFss
il

A+q *#e
i:

q tbx

Exemplu de poliploidie (triploidie)

Majoritatea animalelor cu poliploidie nu se inmulfesc prin

mecanismul inmulfirii sexuate ci prin partenogenezi (unii viermi pla{i, lipitorile, crevetele, unele salamandre gi unele qop6rle). La plante unde organismele cu poliploidii sunt viabile qi fertile cele cu un numdr nepereche de cromozomi sunt sterile. Exemplarele cu poliploidie au de obicei dimensiuni mai mari.

La plante se pot obline mult mai uqor dec6t la animale poliploidii cu cromozomi aparlindnd unor specii deosebiete (alloploidii) prin hibriddri.
Este o metodd folositi in agrotehnicd. De asemenea menfion6m ca experimental se pot obline poliploidii cu ajutorul colchicinei (un extracr vegetal utilizat in tratarea gutei dar care aclioneazd asupramitozelor).

alterdri afecteazd doar numdrul cromozomilor unui singur tip de cromozomi. Sunt mutalii genomice numite aneuploidii. Cand un anumit tip de cromozomi din celulele
somatice lipsegte complet (ambii cromozomi ai unei perechi sunt absenli) este vorba de o nulisomie iar cdnd doar unul din cromozomii lipsegte e vorba de o monosomie. Cdnd numdrui

lb) Alte

96

cregte peste doi in ceiulele !trms{iss, avem pofrlsormifl (trisomii, tetra gi pentasomii). Aneuploidiile se datorcazd in general faptului cd in timpul :reiozei sau mitozei la nivelui perechilor de cromozomi sau a :erechilor de crornatide nu se produce disjunc{ia. Cele mai iecvente nondisjunclii se produc in cursul primei diviziuni a ::eiozei. La om cele mai frecvente aneuploidii sunt trisomiile.

:iomozornilor de un singur

tip

lilsa!-ille

::

.-

'il I .i: it
.lx

i.r
] i i

!
t.i

t,

Sindrom Down

umani trfisomeia se intAlnegte attit la :ir,'elutr cromozomilor autosomali cAt qi la cel al cromozomilor
sexuali.

trn patologia geneticd

autosomali qi ea genereazi sindromui *own. Acesta se nanifestb printr-o debilitate mental5 qi modificdri somatice ;aracteristice pnintre care cele mai de seamd sunt: epicantusul care d[ ochiior un aspect rnongoloid, m6ini scurre gi largi cu o singur6 iinie palrnard, un gdt scurt cu o ceafr aplalizatd" c limb6 riare, anomalii dentare, nasul aplatizat, viiul palatin mic, c hipotonie muscular6 qi petele aibe aie lui Brushireld pe iris. La
acestea se poate adduga absenla unei coaste, o hernie ombilicalS sau un pelvis anorrnal. Aspectutr celor cu sindrom Down este atdt de caracteristic incAt pot fi diagnosticali de la prima vedere.

Trisomia crornozomutrui 2f este cea mai frecventd trisomie

o7

Sindrom Down (sursa: www...)

Mult mai rare sunt trisomiile altor cromozomi cum vom

vedea in capitolul 11. Interesante sunt trisomiile sexcromozomilor:

genereazd sindromul Klinefelter (bdrbat hipogonadic qi steril, cu aspect somatic feminizat - mai ales cu prezen\a unei ginecomastii - fird calvilie fronta16, cu p5rul din barbd foarte pulin dezvoltat, lipsd de pdr toracic, implantare feminini a pirului pubian, osteoporozI, uneori cu deficienle cognitive qi cu unele dificultSli de invdfare). lJn caz de sindrom Klinefelter r6mas celebru este cel al lui Charles
Genevi6ve d'Eon de Beaumont cunoscut sub numele de cavalerul de Eon (1728-1810) care anatomic avea caracteristicile sindromului Klinefelter ()Cff) cu un accentuat grad de feminitate 9i care a dus

XXY care

Ipostaza masculini
no to

Ipostaza feminini

'n'ia15 publicd c6nd ca bdrbat (Charles d'Eon) cind ca femeie (Lya de Beaumont). A fost cdpitan de dragoni. diplornat cu mult talent gi agent secret al lui Ludovic XV, 9i a tbst c6tva timp o doamnd de companie a Tarinei Ecaterina IL in a doua jumdtate a vielii a adoptat varianta feminind ;i chiar a fost obligat de Ludovic XVI sd nu mai poarte haine masculine (lvl. )ecker).

..

XXX (femeie, hipogonadic6,

amenoreice

cu alterdri

somatice qi psihice). XYV care nu determind nimic patologic (bdrbali normali,

poate uneori rnai inalli qi cu oarecare dificultali de a invila gi int6rzieri ?n formarea limbajului). tn gen"rul aneuploidiile produc anomalii somatice mult mai grave dec6t polipioidiile. De asemenea aneuplodiile prin iipsd (nulisomii sau monosornii) produc efecte nocive mult mai grave decdt cele prin surplus (trisomii etc.). Aceste aspecte paradoxaie se explici prin conceptul de rupere de echilibru dintre anurnite gene. S-a putut stabili cd intre genele omoioage dintr-un cromozom existi un echilibru care c6nd este rupt are consecinle r'enotipice negative, fErd sd existe ins[ o explicalie privind mecanismul care sti la baza acestui fenomen. 2) O aitd categorie de alteralii microscopic identificabile se real\zeazh la nivelul insbqi a[ croffinocomeilon al cdror nurndr rdmdne neschimbat. Aceste alteralii sau abera{ii se produc in cursul peripefiilor mecanice prin care trec eromozomii in cursui diviziunilor celulare. tn unele din ele materialul genetic este conservat qi doar rearanjat. Se numesc abera{ii ectritribrate. In aiteie o parte din materialul genetic este sporit sau dirninuat. Sunt aberagii dezechilibnate. Aberafiile dezechilibrate sunt dele{ia, duplicalia qi inser}ia. Uelelia este o aberalie cromozomialX prin care se pierde o parte
dintr-un bra! al unui cromozorn. Ea apare ca un accident in cursul procesului de cross-over din meioz6. Poate afecta o singurd gend sau mai rnulte gene tpoligenicd). Deieliunile multigenice lungi sunt in general letale. Deleliunile se identificd microscopic deoarece in dreptul deleliunii se produce o bucld. CAnd nu produc rnoartea, sunt cauza unor anomalii importante la nivelul

fenotipului. Deleliile stau la baza apariliei distrofiei musculare Duchenne gi a bolii denumitd ,,cri du chat" despre care vom vorbi in alt capitol" Fragmentul detagat se pierde in cursul diviziunii celulare cici nu se poate deplasa spre unul din polii celulei in diviziune.

t:::::i:

:dtr

."-.tb:dEiF;

:.r:::_.:'F

# +E .'-'F i.
riJ+:J

#E

*\ -#

ma{EEEU

.#

ffi 56

$nstir

l*rt"t

Mecanismul de producere al deiefiei cromozomiale (sursa: www...) Duplica{ia este o abera{ie cromozomialb in cursul cdreia o porliune a ADN-ului se dubleaz[. Se pare cd acest ,,accident" ce apare in cursul procesului de crossing-ower, a fost esenlial pentru realizarea evolu(iei speciilor (S. Ohno). Duplicalia (ca qi poliploidizarea) sporegte materialul genetic care poate evolua spre funclii noi (Griffiths gi col.). El duce la aparilia de gene duble care pot fi patogene. Secvenlele dublate pot fi agezate unul l6ngd celdlalt (duplicafie in tandem) sau separate printr-o distanfa oarecare (dupticafie prin inserfie). Duplicarea genelor duce la aparilia de copii care pot fi multiple. In unele cazuri in funcfie de num5rul copiilor respective pot apdrea manifest6ri patologice cum vom vedea cd se intdmpla in cazul coreei Huntington

lnn

r*l 'F -{i

'e.a:

..:':i

..';.

.w

ffi ,w-

:.-.

"i

: :

$ratesk-l genetic

tir4r[cat

}{ecamisnnul de producere al du6rlica{iei enarnozonniaie (sursa: *'rr,,r,r,...)

Inser{ia este contrariul deie{iei" Ea presupune addugarea in .romozom a unor baze suplin:entare (sau uneori a unor fragmente mai mari). Juce la perturbdri de ,,lecturd" a ADN-ului ceea ce poate antrena disfuncfii -rave qi chiar moartea.

THSURTIE
i
'1. {lr, --: E'\ \
-'

\\ ' \\. \\\'. \\ Cltinszo$r A \", \\ .. t\" no rrnal

\. !.

Crorrrorsft, B
rto
t.

nnal

'''E

\.\ t.\
\

:
E.tit

\l--*l l ':_.

Croysrosarn A ar1t."f cleletai

.: . . :::r'::. ,.,:i -..: :.:.. ; I :

Crern*ccrn ileri'r ativ

:- rnr:,: r

Fl

MecamisHrul rie producere al insertiei cronlocomriale {sursa: ryrvll/...)

141 l\, I

Aberatiile cromozomiale echilibrate sunt inversiunea

qi

translocafia. {nversarea este o aberalie cromozomiald in care un fragment de cromozom dupd ce s-a detagat se rdsuceqte cu 1800 gi se replaseazd in cromozom. Dacd fragmentul conline centromerul avem o inversare pericentrici, iar c6nd nu conline centromerul se numegte inversare paracentricS. Inversiunile nu produc efecte nocive. Uneori insd sunt o cauzd de avort alteori o scddere a fecunditilii. Fragmentul inversat formeazd de cele mai multe ori o bucl6 in lungul cromozomului afectat vizibil5 la
microscop.

--:;

'db'
.

-#

!*-

-t:

.:+_

IFTVERSIUNE PERICENTRI

CA.

ffi*$#_
i
centrumer

--..

,:ti [_rcinsetia
ADN eu

';#
-ffi ,TlE

.:i

ffi$ffi .{=t tr,w

#
!$2

&-EcS ffiffi ffi

-i" irw.r=ie "# # ; A !*

#

ctntrorner

N1lecanismul de producere al inversiunii cromozomiale: paracentricfi qi pericentrici (sunsa: wwv...)

Traruslocafi* este o aberalie cromozomiaia in care se face un schintb -: iragrnente de ADN ?ntre doi cromozomi care nu sunt omclogi. in telui :-iSt& apar pe un crolnozom noi legdturi (,,linckages") intre gene provenite -: 1a crontozomi diferili. in general produce o sernisteriiitate. Se intAlnegte ' 1 din 500 de noi nisculi umani. CAnd ?n cursul acestui schimb de material .:netic nu se pierde nimic avem o translocalie balansati, care nu are nici gn ;:eci negativ. Cdnd insi se pierde din materialul genetic avem o transiocafie ::caiansatb care poate genera afecfiuni grave.

ffi,

TR.A.ttlSt n C+aEE

ECITII,IBR,{T& }eernismu[ de
pn"odt*ces:e *E

unei transloca{ii eromozomiale eehitihra:te (sursa; n'nnv...)

Exist6 o fonni cleosebitd de translocalie ntunitd roher{sonian6 care are loc intre cromozomi neomologi dar care sunt acrocentrici (care au bra{ul scurt foarte scurt). Omul nu dispune decAt de cinci astlel de eromozorni: 13,

i4, i5, 21 qi 22. ?n acest caz braful lung al unui astfei de cromozom

se

unegte cu brapl iung al celuilalt, iar bralele scurte se uneso intre eie gi se ttierd.In felul aeesta apaf,e un cariotip cu 45 de crornozomi in loc de 46. Este c translcreafie non-reeiprocd care genereazd boli uneori grave. Cea rnai frecventdtransloealie roberlsoniand se t-ace intre cromozomii 13 qi 14 gi are o incidenlE de 1 la 1300 de nou nisculi.

'!

+':

d* cu bralele
lungi t,'? z-

E
5

fl'
Cromatida numai cu
bra$e

Doi cromozomi acrocentr!ci

scurte care dispare

Translocatie robertsonianl

Unele aberatii crornozomiale duc la aparilia de cromatide circulare.

f ./ ilehtat '*
ffi! #i """

r msfuriel qeilet

E '#;
frF
ffit
#Ee
.:

t$$ Fuciune --*-*-F .* *ei

*
,

.*tb

.rot

iffi *g.

./'
-_-_1

.'+,\ :
'l.e\

rnabrielgenet il.cht*t

Mecanismul de producer al cromozomului inelar (sursa: www...)

Aceast5 abera{ie inelard cAnd afecteazd cromozomul 14 produce o formi de epilepsie, iar cdnd afecteazd cromozomul 20 produce o debilitate mentalS.

tna

aberaliilor cromozomiale (mai ales al duplicafiilor gi translocafiilor) pentru evolufia speciilor. Ele au un rol important in letalitate qi in aparilia unor anomalii patologice. Conform unui studiu statistic a lui K, Sankaranarayanan din 1.000.000 de fecunddri rezultd 850.000 de na;teri gi 150.000 de avorturi
spontane.

Subliniem incd odatd

rolul important al

Din avorturile spontzure 75.000 se datorcazl anomaliilor cromozomiale (4500 tetraploidii, 12750 triploidii. 39.000 trisomii din care 1510 trisomie 21 qi 18750 alte anomalii). Din cei ndsculi 17.000 mor intranatai gi 833.000 rrAiesc. Din acegtia j165 au anomalii cromozomiale (1849 aneuploidii pentru cromozomii sexuali,l183 de trisomii autosomale din care 10+1 cu trisomie 21,756 translocalii robertsoniene echiiibrate, 758 translocaiii reciproce echilibrate, i 17 inversiuni qi 500 anornalii cromozomiale desecillibrare). Men{ionbm cd la diferite specii se gdsesc grupaje de

rearanjamente cromozomiale (de anomalii sau aberalii cromozomiale) identice care se menlin sub tbrma unor blocuri tsintenia eromozomial5). Este un ar_qument privind rolul aberaliilor cromozomiale in formarea speciilor de;i incE nu se cunoa$te modul cum aceste aberalii pot determina specierea. 3) Cele mai importante mutalii sunt ceie ce afecteazd punctual o geni sau un grup de gene de pe ADN. Sunt mufa{ii moleculare care nu pot {i observate rsicroscopic.
Principalele mecanisme ale mutaliilor spontane moleculare sunt: 1. Transi{ia (o purinE. este inlocuita printr-o alti purind sau o pirimiciind printr-o alt6 pirimidind). 2. Transversia (o purin6 este inlocuita de o pirimidind sau vice versa); Ambele sunt determinate de erori sun'enite in cursul duplcdrii ADN:1 ui. 3. Depurinarea (se pierde o purinS); O celulE de mamifer pierde iirca 10.000 de purine din ADN-ul siu in cursul unei diviziuni de 20 de ore

, .-0 .3Jt

4. Desaminarea (o bazit devine atipici). in general e vorba de

desaminarea citozinei.

5. Tautomeria (o bazb este modificata prin repozifionarea unui atom

Je hidrogen) qi

6. Oxidarea. O bazd. este alteratd prin acliunea nocivd a mdicalilor liberi (radicalii hidroxil, superoxid sau peroxidul de hidrogen), rezultali in 'lffna reacliilor metabolice oxidoreductoare din celulE asupra bazelor
1{\<

purinice gi pirimidinice din ADN. O protectie impotriva lor existd in mod normal in celule dar poate fi realizatd qi prin produsele antioxidante care astdzi stau la baza tratamentelor impotriva imbitrAnirilor rapide sau patologice. Acegti produqi antioxidanli sunt considerali a fi un mijloc de luptd impotriva unei clase importante de mutalii. 7. Adifia. Se adaugd o pereche de baze (sau nucleotide). 8. Dele{ia. Se elimind o pereche de baze (sau nucleotide). Ultimele doud depiaseazd cadrul de lecturl al codonilor cdci addugdnd sau suprim6nd o pereche de baze se schimbd grupajele de cdte trei baze care conform codului genetic trebuie sd codifice expresia genei respective. in felul acesta aceste mutalii duc la pierderea sau dezorganizarea totald a proteinei ce trebuie sintetizatd qi are efecte chiar la distanld de locul unde s-a
produs mutatia.
ARN

t
-jl\

'r"';'-

,l

i-

\'\

i::

Rii-,a 5,lrn

.,).

ARN m

PROTEINA

ALTERATA

Efectele unei mutafii moleculare (sursa: www...)

Defecliunea rnolecuiard de pe ADN este transferatd ARNului mesager in cursul transcripfiei. Rezultd diferite tipuri de mutalii. tr. Mutafie silenfioas6 sau neutre cAnd proteina sintetizatl rdmdne aceia$i cu cea dinainte de mutafie. (deci nu are nici o repercusiune asupra expresei fenotipice) 2. Mutafie cu sens schimhat sau fals cdnd proteina sintetizat[ este diferit5. (deci cdnd are un efect asupra expresii genei respective care este diferitd) In general se produce substituirea unui aminoacid din lanlul polipeptidic cu altul. Dacd noul aminoacid este similar cu cel pe care-l inlocuieqte avem o substituire sinonimd care are efecte mult mai pulin
1na

,mportante decdt dacd noul aminoacid este diferit(cdnd avem o substituire :on-sinonim6.

3.

Wfufa{ie momsens cdnd noul codon semnalizeazd

stoparea (terminarea) sintezei unui lan1 polipeptidic" $itualia este mult mai complex6 cAnd mutalia are loc intr-o secven!6 reglatoare sau care nu codeazd proteine. O gend care nu a suferit nici o mutatie se nume$te gen6 sElbaticE. Cind rnutalia afecteazd, doar singuri gend a unui cromozom dintr-o pereche avem o muta{ie heterosigot6; cdnd pereche de afecteaz6 in mod diferit gene omoloage rromozomi (care amvdzttt cd. sunt unul de origine paterne gi alttil de origine maternd) avem o mutalie heterozigofid conmpusX, iar .-And afecteazd similar genele omoloage de pe o pereche de rromozomi avem o m*ta{ie homozigot6.

intr-o

O parte din mutafii sunt spontane, in absenfa oricirui agent determinant. Ele sunt echivalentele perturbaliilor sau
zgomotului de fond din teoria informaliei. Frecvenfa apariliei acestor mutalii este extrem de rnicd (apar la o celuld din 10' sau 108 (Griffiths qi col.). Ele sunt totugi una din cauzele varialiei
eenetice.

Deqi sunt foarte rare au putut fi studiate gi s-au putut identifica mecanismele care le produc. De obicei e vorba de
substituiri de baze din codoni sau decalSri ale cadrului de lecturS. O parte din ele rezulti din erori ce se produc in cursul repliclrilor moleculelor de AilN. Ele se manifesta prin erori de irnperecheri de baze

prin mecanisrne diferite ca lranzilia, transversia. addugarea gi deleliunea pe care le-arn menlionat mai sus. O altd parte sunt rezultatul unor alter6ri moleculare ale bezelor din .\DN prin depurinare, desaminare sau oxidare.

Foarte multe din mutalii sunt cieterminate de agenfii mutageni. Unii din aceqtia sunt chimici iar atr1ii frzici" Aceqti agenli mutageni ,,atacd" geneie in puncte diferite (purectele
catde). De aceea se vorbeqte de o specificitate nnn*agen6. Agenlii mutageni chimici cei mai de seami sunt nitrosoguanidina, hidroxilamina, unele baze sau acizi, agenlii metilanli sau alkilanli, unele hidrocarburi ciclice. agenlii de intercalare ai ADN.ului 9i cei de
crosslinkage.

lc7

Agenfii fizici sunt reprezentali de radialiile ionizante gi de radialiile ultraviolete mai ales cele cu lungimi de undi din spectrul 260-280A care induc nigte fotoproduse ce altercaza ADN-u1. De majoritatea acestor agenli nu ne putem proteja. Nu putem evita decdt impactul lor excesiv ca de exemplu prin expuneri exagerate la soare, prin efectuare abuzivd de examene radiologice, prin frecventarea unor spalii cu activitate radioactivd intensi etc. Un element important pentru aparilia mutaliilor sunt

transpozonii care au fost descoperili in 1951 de Barbara Mac Clintok (1902-1992) pentru care a luat premiul Nobel in 1983 (Kidvell). E vorba de secvenle din molecuia de ADN care se pot deplasa in diferite puncte ale genomului unei celule qi insera in alte locuri gralie unor enzime (transpozaze) unde altereazd (paraziteazl) secvenlele existente ceea ce le face sd fie agenfi mutageni ce pot fi foarte nocivi. Sunt un fel de autoparazili ai ADN-ului care cr eeazd confl icte intragenomic e. in cazul transpozonilor de clasa I (sau retrotranspozonilor) fragmentul respectiv este transcris pe un ARN de unde este retrotranscris pe ADN in unul sau mai multe iocuri (transpozon replicati|. Sunt transpozoni realizatd pe principiul
,,copiazd, qi lipeqte". Un aspect sirnilar cu retrotranspozonii il prezintd o clasd de virusi (retrovirusii) printre cari se afl6 qi virusul HIV care este responsabil pentru SIDA. Retrovirusul HIV altercazl, genomul unor celule din sistemul imunologic qi produce o inactivare a lor. Retrovirugii sunt folosili in ingineria genetici pentru a modifica ADN-ul nuclear printr-o transcriplie
invers6.

Alteori fragmentul se detageazd din locul unde se afld qi se insereazd in noul loc fdrS sd intervind nici o copie (transpozon conser\vator). Sunt transpozoni ADN (transpozoni de clasa I[) gi sunt realizali pe principiul ,,taie, mutb qi lipeqte".
Mutatii prin astfel de transpozoni sunt responsabile de ex. de porfirie, de distrofia musculari Duchenne sau de hemofilia A gi B.

Mutaliile sunt evenimente ce au loc in genom sau cariotip. Multe dintre ele nu au nici o influenld morfologic6 sau funclionald asupra organismului. Cu alte cuvinte nu se exprimi la nivelul fenotipului, deoarece genele implicate nu sunt funclionale, In acest caz se vorbeqte de muta{ii silenfioase.
lna i.JU

Dintre rnu.tafiile care se exprim6, (prin sinteza unor proteine) unele nu produc modificdri semnificative la nivelul fenotipului, nici in bine, nici in rdu. Sunt muta{ii neutne care om ',,edea e5 au un rol mare in evolulia organismelor vii. h,Iult mai interesante sunt mutaliile care se exprirnd la nivelul
f-enotipului prin modifi cdri avantaj oase (benefi ce) sau dezavantaj oase.

Primele sunt numite mutafii pozitive sau neosmorfice. Prin acumularea lor s-a realizat - conform neodaru'inismului evolu{ia speciilor. Ele ar fi mecanismui care a asigurat realizarca filogenezei qi ceea ce s-a numit t'enomenul de heterosis. Mutaliile dezavantajoase - numite mutafii negative - se exprirn6 printr-o deteriorare morfologic6. biochimica sau func{ionalb la nivelui fenotipului. In cazuriie cele mai grave eie duc la organisme neviabile (muta{ii hetale) sau organisme fragile care rnor inevitabil in anumite situalii (narutafif, comdi{f,ornaf
letate).

amtreneaz1, deficienle morfofunclionale care pot genera diferite stdri patologice. Toate bolile heredofamiliale au la bazd astfel de mutalii care au loc in celulele germinale. De asemenea existd o serie de boli netransmisibile hereditar: care se produc prin mutafii negative in celuleie sornatice (cum este cancerul). in unele din eie gena mutantd funclioneazd insuficient sau este scoasi din func{ie. in aceste cazuri este vorba de o muta{ie acmorf5. in altele proteina sintetizatd de gena mutantd este antagonista ou cea a aceleiaqi gene inainte de muta{ie (in stare s6lbatica). ?n acest caz avem o mutafie antimor{?cE.
Mutaliile sunt evenimente rare caci fiabilitatea copierii secvenlelor de baze in cursul duplicarii ADN-ului este foarte rnare. S-a estirnat c'a vata nnut*$iilor la animale ?n c'.rsui unei replicdri este de eirca 1 mula{ie la fiecare 50.000.000 de baze ceea ce face ca in medie in genomul unei celule urnane dupd fiecare diviziune se produc 120 de erori ceea ce este qi mai pulin semnificativ dacd linem seama cd peste 90% din bazele unei molecuie de ADN nuclear nu codeazd nimic. Ele sunt gene nonfunclionale, introni sau gene repetitive aga cd mutatiile la nivelul lor sunt silenlioase. De asemenea cele mai n:ulte mutalii sunt recesive. Aceasta inseamnd cd probabilitatea exprimdrii lor in f-enotip este foarte micd deoarece depinde de probabilitate ca aceeagi mutafie sd fie prezentd in genomul ambiior pdrin{i. De aceea

Muta{iile negative

i*+

efectul nociv al unei mutalii este extrem de rar qi nu se transmite in general decdt daci mutafia este autosomald (afecteazi cromozomii nonsexuali) dominant[ - ca de ex. in cazul retinoblastomului - sau recesivd (legat6 de cromozomul X) ca in cazul hemofiliei. Nu trebuie sd uitdm ci multe mutalii sunt reparabile ceea ce scade nocivitatea mutaliilor. Ele sunt esenliale pentru men{inerea stabilitdlii sistemului genetic. Existi mai multe mecanisme reparatorii (Griffiths 9i col.). Toate sunt realizate prin enzime sau seturi de enzime ,,inteligente" cale recunosc agentul patogen gi in blocheazd sau care detecteazd alteralia produsd pi o elimind. 1. Prevenirea rnutafiilor care se realizeazd prin nigte

enzime ce distrug agentul mutagen inainte sd aclioneze. A$a operc azd agenlii antioxidanli. 2. Reversiunea (revenirea la starea anterioar6) care nu poate fi folosit totdeauna. (Astfel opereazd. fotoiiazele qi alkiltransferazele). 3. Excizia care este realizatd prtn decuparea secvenlei alterate de mutalie, eliminarea ei qi inlSrurarea breqei astfel rezultate printr-o sintezd reparatoare. Se cunosc o serie de enzime ca endonucleazele sau ADN glicosilazele gi unele Iigaze care realizeazd astfel de reparalii genetice. Unele mecanisme de excizie sunt generale qi intervin ori de cdte ori este detectati o eroare pe molecula de ADN iar altele sunt specifice gi opereaze doar lintit pe anumite mutalii. 4. Recombinarea in care dupi excizie, bre;a este umplutd cu un fragment de ADN preluat de la cromatida sore. Mutafiile se fac cu o rati relativ constanti pentru fiecare spe^cie. Astfel pentru ADN-ul nuclear uman aceastd ratd este de ordinul 10-8 pe
pereche de baze pe generafie.

Mutafiile afecteazd qi ADh{-ul rnitocondrial. Cum fiecare mitocondrie iqi are genomul ei (sub forma unei molecule circulare de ADN) o mutalie poate afecta o mitocondrie dar nu qi pe celelalte, (heteroplasmie) ceea ce complicd mult modelul. De asemenea sunt unele modificiri ale ADN-ului mitocondrial ce pot fi produse de mutalii pe ADN-ul nuclear. Foarte important e
faptul c5 modul de transmisiune al mutaliei mitocondriaie este qi el diferit qi nu urmeazd,legile lui Mendel. Nu trebuie sb uitdm cd
!1/.\ I tU

numai mutaliile mitocondriale ale mamei

afecteazf,tofi descendenlii indiferent de sex.
rm.snru6me*&sfut6

se

transmit. Ele
u$.ewssSsssl

&mre$ upes dc

mu cmr*dn"$hns#*. mm&ffin*t!.s ha*SS wraseaed tutdtui

r lli:r!

paeffi#?

Copii
= boalr{ severfr.?

gDl,j. ry:L;rtl

Caprl cu
=boaI&
ugoar$?

:Ol

cqtrl
s#r:frto$.?

spermatozoid
Tramsmiferea pe linie rnafernfi a ANs-ului mifocondrial rnutamt

care

Multe mutafii mitocondriale sunt tdcute, dar existd gi uneie

genereazd

mitocondriale pot fi responsabile de unele boli musculare grave,de unele forme de osteoporoze,de boala lui Alzheimer qi cea a lui Farkinson. 1. Sistem mrvos: conr,rrlsii, spasme, retard de
dezvoltare, surditate, demrenfd, AVC ?nainte de 40 de ani, defecte ale sistemului vizual, tulburlri ale nervilor periferici; 2. Ochii: ptoz6, oftalmoplegie exremd. orbire (atrofi e optic5, retinitd pi gmentoas d). cataracta; 3. Cord: cardiomiopatie. tuiburari de conducere;

boli uneori letale. in acest sens muta{ii

indeosebi ADNm):

4. Ficat: insuficienld hepatica (pu{in comun6, la copii cu sindromui depleliei de

(pierderea metabolililor esenliali prin urind), mioglobinuria; I ti 6. Mugehi scheletici: sldbiciune musculard, { intoleranli la efort. crampe rnusculare; \i 7. Tract digestiv: reflux acid. vom5, diaree cronich, \I l\ obstruclie intestinald; i*l 8. Panereas: diabet. Fnineipalele sisteme qi orgaxre afectate in bolile mitocondriate
1

5. Rinichi: sindrom Fanconi

lii

Din cele de mai sus este evident ci transmisia efectelor

mutafiilor mitocondriale nu urmeazd.legile lui Mendel. Men{iondm c[ legile lui Mendel privind exprimarea in fenotip nu sunt urmate qi in cazul muta{iilor din ADN-ul cromozomial, daci ele se afl6 pe
cromozomii sexuali sau dacd exprimarea respectivd (boala sau infirmitatea) are o determinare prin mai multe gene.

Mutaliile mitocondriale au cum vom vedea au o deosebita importanfi in studiile privind evolulia speciilor.
Teste diaenostice in bolile mitocondriale Semnificatie Tipul Testul Uneori poate indica o Exarniniri clinice sau pe Istoricul familial transmitere paterni, cu baza datelor anamnestice iHl - I(membrilor familiei) semne ugoare de boal6la rudele neafectate: oboseali, statur[ mic6, migrene. Detectezi proliferarea Histochimie Biopsie mu1;ular5 anormali mitocondriald gi

c-T-fi-aj-!

Uft

, ,.,.::i' . .+--q l'{l

d?. tc

/wi ? ':..
.

I I

2.
3.

Imunohistochimie

deficien{a de citocorn oxidaza (COX);

i
I

\\ .Y

LA t"t

4Hir'a =$lt . qpFfr*"", =ffffit

I
r

Biochimie
Microscopie
electronicE

Detecteazb prezenta sau absenla unor proteine

%;,:-#r ..Eaq..
i

= dFi

4.

specifice,

Misoari activitatea unor

enzime specifice.
Poate ardta anomalii ale mitocondriilor.

Teste sanguine

l.
2.

Nivelele lactatului piruvatului

Creatininkinaza
sericE

qi

enzimatice
j f

\; \'
/\

Dac6 sunt crescute poate indica o deficieng a transportului de electroni;

Poate

fi ugor crescutd in bolile mitocondriale, dar

de obicei in situaliile cu o depletie crescuti de

i'
l. Mutalii cunoscute
1

Mutatii rare sau

necunoscute

mitocondrii Se poate utiliza o probi de singe sau biopsie muscularl (ciutAnd in lista mutatiilor cunoscute) Se cautd mutafii rare, dar necesiti gi investigarea altor membrii ai familiei (tehnici mult mai scumpe qi
mai costisitoare).

llz

6" GewenesieE
capitolele precedente am vdzut cd structura, iunclionarea qi reproducerea organismelor vii se bazeazd, pe instructaje de pe moleculele de ADN nuclear gi mitocondrial cu ajutorul unui limbaj scris reprezentat de codul genetic ce
rolosegte drept litere bazele azotate. L:rstructajele respective sunt alcdtuite din secvenle de cdte trei baze (codoni,triplete) numite
gene.

in

Am vSzut modul cum sunt alcdtuite genele individual, cum se reproduc qi cum se exprimd prin proteineie specifice a cdror sintezi o dicteazi ;i am vdzut cd textele genetice ca orice text pot prezenta alteralii numite mutalii care conferi intregului sistem al genelor o flexibilitate gi chiar o dinamicd ce poate fi pozitivd ipermildnd adaptarea, microevolufia gi chiar evolulia) sau regativI (determindnd malformafii, boli sau chiar moartea). Totalitatea genelor dintr-o celulS a fost numitd in 1920 de botanistul gerrnan Hans Winkler (1877-1945) genoc?r. El
cuprinde at6t genele care sunt transcrise gi traduse cdt gi cele ce nu codeazd din ADN-ul nuclear qi cel mitocondrial qi ansamblul sdu este studiat de genomici. A nu se confunda genomul cu cariotipul care reprezintd totalitatea
;romozomilor din nucleul unei celule.

Genomica este o subdisciplin6 ce permite caracterizarea moleculard a intregului genom (Griffith qi col.). Este un domeniu
esenlial al geneticei contemporane. Genomul poate fi studiat din punct de vedere structnrail (morfologic) sau func{ional (modul cum se exprimd). Genomul uman crornozomial din punct de vedere structural este ca o colec{ie de 5000 de cdrli tlecare de 300 de pagini confindnd in total peste un bilion de cuvinte. Tot acest

uriag volum de informa{ii se aflE inscris pe un set de 23 de molecule de ADN in toate celulele organismului. Lungimea ^A,DN-ului din setul de cromatide ale unei singure celule umane

iii

in interfazS este de circa 2 m cu un diametru insb de numai circa

2,4 nrn. Acest genom dispune de 3200 Mb. O megabazi (lMb) este o lungime de ADN
de nucleotide sau de pereohi de baze. centimorgan (lcM).
care cuprinde un milion

in genomul uman corespunde la un

Stabilirea numdrului genelor gi identificarea lor sunt operaliuni extrem de dificile din cauza tehnicilor complicate necesare (,,gene finding algorithms"). Aceste operafiuni sunt mai pulin fiabile la eucariote decdt la procariote/de ex. la bacterii). Pe ,,imensul portativ" reprezentat de ansamblul moleculelor de ADN nuclear gi mitocondrial se situeazi, ca
notele dintr-un text muzical, genele. Din punct de vedere strucfural unele gene sunt prezente intr-un exemplar unic. Aceste gene unicat se pot grupa in familii (familiile gemelor dispersate)" Genele unei astfel de familii conlucreazd pentru exprimarea unei molecule proteice (de ex. ovalbumina este codatd de o familie de trei gene, in timp ce histonele sunt codate de familii care conlin intre 100 gi 1000 de gene). Alte gene sunt prezente cu copii multiple (gene repetitive). Rostul acestor copieri este incd obscur. Probabil cd ele asigurd stabilitatea informaliei transmise de gena respectiv[. Pe de altd parte num5rul repetdrilor are uneori o implicare funclionalh. Astfel sunt boli (de ex. coreea cronicd) ce se manifestd numai dac[ numirul repetirii genei responsabile depdqegte un anumit prag. Aceste copii pot fi grupate in ansambluri numite tandemuri. Unele gene copiate iqi pot pierde capacitatea de a se exprima. tn acest caz este vorba de pseudogene un fel de gene egoiste care existi numai pentru a exista frrd sd se angajeze in vreo funcfie. Genele codante sunt circa 20-25.A00 in genomul uman ceea ce reprezint6 circa 1,5oh din totalul genelor. In genom existd insd gi gene care nu au funcliuni cunoscute. Acestea in general sunt grupate in tandemuri numite satelifi. 1) Unele forme de ADN satelit sunt scurte qi se grupeazd in jurul
centromerelor cromozomiale.
t r.+

2) Alte grupaje de lungimi variabile (10-100 de baze) formeazd o

clasd speciald numitd satelili \,T{T'I*. (,,Variable number tandem repeats") sau ADN minisateli{i. Sunt extrem de variabile realizdnd variante proprii pentru fiecare individ fapt pentru care sunt folosite pentru stabilirea amprentei genetice qi ca markeri. 3) O alta clasi de ADN repetitiv e formatd. de microsateli{ii sau satelili STR. (,,Short tandem repeats") scurte de l baze folosili ca marckeri. Printre acegtia se descriu elemente dispersate lungi LINE (,,Long interspersed elements") cu o lungime de 1 la 5 kb 9i repetate de 20.00010.000 de ori qi elemente dispersate scufle SINE (..Short interspersed elements") printre care se afl[ rnulte pseudogene.

Aldturi de genele funclionale, de pseudogene $i de genele non funclionale se mai gdsesc transpozonii qi retrotranspozonii pe care i-am amintit in alt capitol. La aceqtia se mai adaugi porliuni din molecula de ADN in care nu se pot identifica gene" Este AfiN-u5 finten'cafiar a c6rui rol
este foarte obscur. S-ar putea sd slujeasc[ pentru a desp5r{i gene sau grupe de gene.

Genele cu funclii necunoscute, transpozonii qi ADN-ul intercalar fonneazi cea mai mare parte a genornului (85%).
Regiumf[e ce ilEr codeazd proteirae gi care nu au funclii regulatoare reprezintd o enigmd fascinantb a geneticii rnoleculare. Aceste gene numite de englez\ ,junk DNA" sunt in mare mdsurd relflcve ale evoluliei genomului. Am vdzut cd uneori este vorba de gene care cendva au fost funclionale dar care in urma evoluliei qi-au pierdut rolul dar totuqi s-au transmis din genera{ie in generalie. Rdrn6ne insd intrebarea de ce acestea se plstreazi qi nu se eliminh dat fiind cb prezenla lor este un balast spafial dar qi energetic in cursul diviziunii celulare? Sunt autori care suslin cI aceste secvenle de ADN au ,,descoperit" o modalitate de a se menline qi a se inmuLli frrd sd trebuiascd s6 munceasci (sd se exprime in genotip) qi fdrd s5 aibd de suportat impactul selecfiei naturale. Ele formeazl, ceea ce a fost denurnit ADN-ul egoist

(Griffiths). Pentru mulli unele din aceste secvenle enigrnatice par sd fie o rezervd ce poate fi utilizatd in anumite condilii; altele sunt
un eiement stabilizator ele protejAnd genele operalionale mai ales
i15

fa!6 de traumatismele mecanice din cursul unor diviziuni celulare (ca de ex. din cursul procesului de crossing over); in fine unele din ele par a avea funclii importante in special de tip regulator dar care incd nu au fost descifrate. Sunt cercetdri care aral6 cd pot interveni sd repare rupturi ale langului ADN. in ansamblu putem spune cd acest imens material este departe de a fi un simplu material de umpiuturl sau numai rbmdgilele care au supravieguit evoluliei. Oricum sunt un domeniu important de cercetare care ne va oferi in viitor multe surprize. Toate genomele indivizilor unei specii sunt simrilare dar nu identice. Diferen$ele, care nu afecteazd mai mult de 0,1% din genom, explicd diferenlele dintre indivizi. Aceste diferenle pot fi doar inlocuirea unei perechi de nucleotide dintr-o gend (single nucleotid polymorphisms - SNPs). O altd clasd de diferenfe este

constituitd de variabilitatea numdrului de copii ale diferitelor gene. Variabilitatea regiunilor repetitive este folositi - cum vom vedea - pentru stabilirea amprentei genetice. De asemenea exist5 varialii individuale in ceea ce privegte amploarea componentei heterocromatice a cromozomilor (care insd conline foarte pufine
gene funcfionale).

identifice cromozornii (cromatidele) gi s[ faci gi hbrfile acestor cromozomi pe care sunt marcate locurile diferitelor caractere ereditare qi ale genelor (mai ales ale celor responsabile de diferite malformafii sau boli). Aceste h[rti ia om se referb la cei 22 de cromomere autosomale qi ale cromozomilor X $i Y. Aceste cromatide am vdzut cd sunt identificate pe baza lungimilor lor diferite qi cd au fost numerotate in ordinea descrescdndd a acestor lungimi de la 1 (cel mai lung) la22 (de 10 ori mai scurt). De asemenea am vdnft cb in profazd gi metafazb cAnd apar cromozomii (prin duplicarea cromatidelor) acegtia au diferite forme (metacentrici, submetacentrici sau acrocentrici) ceea ce constituie un a\t criteriu de identificare gi clasificare. l) Primele hd4i cromozomiale (nu genetice) au fost intocmite de Alfred Sturtevant in 1913 (sub indrumarea lui T.H.
t lu

Unul din obiectivele geneticei a fost sd

cartografiat distanlele dintre locurile de pe crornozom responsabile de unele caractere ereditare urmdrind statistic efectele procesului de crossing over din cursul meiozelor asupra ,,linkajului" sau recombinSrii acestora. Trebuie subliniat cd aceste hirli nu sunt niqte reprezentdri ale poziliei ,,geometrice" a locuriior ocupate de gene pe o cromatidS. Ele sunt niqte modele abstracte, niqte constructe conceptuale care nu precizeazi decdt disfan{e[e dintre locurile implicate in exprimarea unor anumite caractere ereditare. Sunt hdr{fr meiotice prin rec*pmbirnare. Pe aceste hdrli se pot identifica nigte repere punctuale (asemdnitoare bornelor de pe anumite gosele). E vorba de ,,markerf,fr genetiei".

Morgan) care

Conceptul de marker este extrem de important ?n genetic6. Inilial markerii au fost gene legate de expresii fenotipice ugor identificabile gi localizabile. Aceqti markeri s-au dovedit a fi insuficienfi. De aceea din 1980 se utilizeazd markeri reprezentali de secvenle de ADN polimorfe (cu varialii multiple) heterozigote, codominante qi neutre (a cdror varialii nu au expresie fenotipicd)

stabile, cu o localizare precisS, u$or de identificat (fbri ambiguit6li) qi a cdror depistare necesiti un cost acceptabil. (Bretting 9i Widrlechner)
Markerii fac parte din minisateli$. microsatelili, polimorfismele de lungimi ale secvenlelor de ADN (SSLP), sau polirnorfismele unor nucieotide singulare (SNP). L<>cabzarea markerilor se poate face printre altele in mod mult mai precis folosind hibridizarea prin iradiere de celule urnane cu ceiulele de qoareee sau tehnici complexe de clonare ?n care se folosesc gene suprapuse (overlappng) adicd secvenfe de ADN care codeazd
mai rnulte polipeptide gi secvenle de gene suprapuse numite contigs.

Folosirea markerilor a frcut din tehnica meiozei recombikinante una din tehnicele de bazd pentru reahzarea
hS4ilor cromozomiale moderne. 2) A doua etapl ?n intocrnirea hadlor cromozomiale a fost determinatd - aga cum am mai amintit - de descoperirea benzilor (1910-1997) in 1997 cromosorniale de cdtre T.O. Caspersson (1910care a permis intocmirea fuXr$ilor cromozomfrale citogenetice cu identificarea qi denumirea benzilor.
11-

Am vizut cd in profazd, orice cromozom este format din

alipirea la nivelul centromerului a doud cromatide surori, ceea ce ii conferd forma clasicd de X cu doud brale mici (desemnate cu ,,p" de la ,,petit") qi doud brale lungi (desemnate cu ,,Q" de la ,,queue") fiecare din brale termindndu-se cu cdte un telomer. Acegti cromozomi cind sunt colorali cu anurnili coloranli (un compus de quinacrind, colorantul Giemsa dupd digerare cu tripsind etc.) prezintd o serie de benzi transversale de grosimi qi de intensitSli diferite dishibuite in lungul bralelor cromozomilor. Existd qi benzi mai pulin evidente numite subbenzi. Aceste benzi sunt numerotate de la centromer cdtre telomer qi formeazd un sistem de repere (vizibile cu microscopul optic) in raport cu care se stabileqte localizarea unei gene.

tf

ilHlErFIIntHr FET=L
rU

tt

Ti

,===, =r,===P,,-F
FtHrEtT LJ LJ ,-E r'-r
ll I-i

iltiHEIHnnFFl li
"! -i(
Benzi cromozomiale (Univ. din Washington)
r to
I tu

Astfel o gend situatd la nivelul celei de treia benzi, de pe bralul lung al cromozomului 12 se noteazd 12 q 3. Simbolizarea 2 p 4, 3 reprezintd un ,oc a$ezat la nivelul benzii 4 gi subbenzii 3 de pe bralul scurt al cromozomului 2. Telomerele (extremitSlile cromozomilor) sunt notate ptel sau qtel (ex 12 p tel : telomerul de pe ramura micd a cromosomuluil2) iar .'r localizare la nivelul centromerului este notatS. cu c (de ex. c3 centromerul cromozomului 3).

3) intr-o certografiere a gereelor nu trebuie preoizate nurnai benzile, ci qi genele moleculare. Pentru aceasta existd
tehnici foarte complicate ce nu este cazul sd fie prezentate aici.

itt

legiturd cu genele s-a constituit un sistem

de

desemnare a lor prin denumiri sau simboluri care sd fie univoce, universale gi ftrd confuzii posibile. Pentru aceasta existd un

nomenclator universal qi un set de reguli care stabilesc modul cum se compun numele sau simbolurile respective. Existd gi ghiduri pentru diferitele specii. Astfel existd un ghid pentru om (Way H gi col.). Simbolurile afectate cuprind doar litere mari latine qi cifre arabe qi derivS din numele (englez) descriptiv al genei, din denumirea locului sau regiunii ocupate de gend sau din denumirea sindromuiui sau bolii pe care le genereazl. De exemplu gena "insulin dependent diabetes mellitus 6" este simbolizatd IDM6; gena "lactat dehydrogenase" cu trei variante LDH-{. LDHB gi LDHC; gena sindromului "Allan-Hernon-Dudlel' S1'drome" AHDS q.a.m.d. Dacd in numele respective existd litere grecegti in simbolul folosit se utilizeazi echivalentul latin. Astfel pentru ..Galactosidase aipha'' avem GLA qi pentru ,,Galactosidase beta'' avem GLB. Toate aceste reguli
permit ordonarea lor alfabeticd riguroas6. Pe unele h54i cromozomiale se menlioneaza 5i numdrul de baze din fiecare fragment exprimat in megabaze.

L t7

-.-:;,;;:.',1.;l:..:':-.,,.

, |

,.

..::ri:.,.:':rr'itri;lill1i.i-Xjr,riti

j:r j r;: i?:rr?ir:sq:r ,r, or==rr.=n= ',i=,1iti=,:iintr;;:;;:;;7:;?;33;;;!;i::i:;::t;i-,::::::;,::ii tr!;:;i:;3i:;ff -ril;t$i,j_:*I$ggg$$#6 iitr!:,;,i!!.9:i;|]-d:tEglig:i5;::!i{i";:: --'ii{:i,:Js:rf :i=f
r-1g

.H4 - H:nlg" ;

o,sri, or;,t

y ,t , .ffifffi,g"ffiH.g;$"grffi :-Mfl ,
o:r.rl. DtT?r o1{N tr$$ gst* - r-i

,,

'

Harta unui crornozom cu genele respective gi nunndrul de baze (sursa: www...)

In genomica structuralS se folosesc scheme qi he4i la scdri diferite de la un crornozom intreg (cu un numer de ordinul milioanelor de perechi de baze) trec6nd prin analizarca unor fragmente cu cAteva sute de mii de perechi de baze pAn[ la fragmente cu c6teva zeci de mii de perechi debaze. Sunt gi ha4i pe care sunt marcate punctele de impact ale diferitelor gene de restriclie care vom vedea sunt bisturiile folosite in ingineria geneticd pentru a secliona la locul dorit molecula de ADN. Deosebirul interes suscitat de cercetirile de geneticd moleculard au dus la inilierea programului de stabilire a genomului uman care sd cuprind6 inventarul tuturor genelor din cariotipui lui Homo sapiens sapiens. Terrninarea primei etape a acestui program a fost anunfatd la 25 iunie 2000 de pregedintele Bill Clinton qi de primul ministru Tony Blair. Cartografierea ultimului cromozom a fost terminatd in anul 2A06 iar la 4 sept. 2007 J. Craig Venter a anunlat terminarea inventarului tuturor secvenlelor din cariotipul uman cuprinz6nd 6 bilioane de baze. Rezultatele acestor cercetiri sunt extraordinar de interesante qi utile iar datele respective sunt accesibile ele aparlinAnd patrimoniului qtiinlific universal.

t1LiJ lfi

din Neanderthal difera de al nostru doar cu 0,50,4 iar cel al cimpanzeului cu

1.23%.

Cu titlul de curiozitate vom aminti cd genornul omului

Studiul genomului implicd gi analiza inenac{iumii dintre gene c6ci genele deqi prin definilie actianeazd independent se influenleazd de multe ori intre ele: l) Cea mai clasic6 influenld este dominanfa in care la un heterozigot una din cele doud alele existente se exprimd in fenotip iar cealaltd (alela recesivd) degi este prezente nu se
exprimS;

cazul unui heterozigot ambele alele se exprimd realizdnd un compromis prin aparilia unor caractere intermediare. In acest caz e vorba de o darninanfE incompiet*.
De exemplu in cazul hibridizdrii unei plante cu flori roqii cu una cu flori albe, la prima generalie toate plantele descendente sunt roz. Evident la a doua generalie Y+suntroSii,Yo sunt albe gi % sunt roz.

2) Uneori in

in

3) Alteori tot in cantl unui heterozigot pot apare fenotipuri care se exprimd concomitent ambele alele ceea ce defineqte

codominan{a.
De exemplu in cazul anemiei falciforme existd douS alele una ce se exprimd la homozigot prin anemie gravd gi deformarea hematiilor gi alta tot la homozigot prin globule rogii normale qi fbr6 anemie. La heterozigot globulele rogii in funciie de concentrafia de oxigen pot fi normale sau falciforme. a) in alte cazuri alela recesivA a unui cuplu de alele are gi o acliune letald. in aceut caz homozigoiii recesivi nu trdiesc. Este

vorba de o interfenenf5 letal6. De exemplu la goarece in cazul unei

alel[ dominant6 ce se exprimb prin culoarea cenuqie a pdrului gi cu o alel6 recesivd ce se exprimd prin culoarea g[lbuie a pdrului dar care are gi o acliune letal6, hibridarea a doud exemplare cu bland g6lbuie da in prima generafie % urmaqi cu bland cenuqie (homozigofi dominanfi) qizA cu bland g[lbuie(heterozigoti). Lipsesc homozigofii recesivi.
gene cu o

O clasd de interrelalii importante apar in cazul in care un anumit fenotip este determinat de un ansarnbiu de gene diferite
independente (determinare poligenicd). 5) CAnd intr-un astfel de caz o gen6 elimind capacitatea de expresie a altei gene qi se exprim[ in locul ei, avem un proces de
iLi

episfazE. Gena victorioasd se numeqte gend epistaticd iar cea invinsd gend hipostaticd. Gena epistaticd poate fi recesivS sau
dominantS.

6)

Cand

doul alele diferite recesive implicate in

exprimarea aceluiagi fenotip suferd muta{ii care le fac sd exprime acelaqi fenotip mutant diferit insi fald de cel sdlbatic (dinainte de mutafie) se int0lnesc prin hibridare in acelaqi genom ele pot realiza doud situalii diferite: - tn cazurile in care aparlin unor gene diferite ele se exprimd prin fenotipul silbatic (se revine la expresia de dinainte de mutalie) eaz in care avem o complementa{ie intre cele doud alele (pentru identificarea cdreia s-au elaborat teste speciale de complernentalie). - In cazurile in care aparlin aceleiaqi gene ele se exprimi prin fenotipul mutant caz in care intre ele nu existd complementalie. 7) C6rnd aleia unei gene suprimd efectul mutant al altei gene care revine la exprirnarea fenotipului sdlbatic avem procesul de supresiune.
Nu trebuie confi,rndatd supresiunea cu epistaza.

Nu trebuie si uitim cd pe lAngd genomul cromozomial

(nuclear) toate celulele eucariotelor animale (inclusiv ornul) mai dispun cum am mai spus de un genom mitocondrial reprezentat de materialul genetic propriu acestor forrnaliuni subcelulare. Acest material genetic servegte multiplicdrii qi funcfiondrii mitocondriilor care se pare cd sunt - potrivit teoriei endosimbiotice - parazil\ ancestrali care s-au adaptat devenind componente ale celulelor gazdd animale (cum sunt cloroplastele la plante).

Esenlial este faptul c6, genomul mitocondrial nu se transmite decdt pe linie ferninind. Fiecare celuld nu conline decdt genomul mitocondrial din ovulul mamei cici mitocondriile din
spermatozoizi sunt extrem de puline gi sunt distruse ?n momentul fecunddrii.

Genomul mitocondrial ca qi cel al procariotelor este reprezentat de o singuri moleculS spiralatd de DNA care insS este
1.\',

ingr[rniditd ca cele de AD]J nuciear in cromatide qi nu este izolatd de citoplasmd printr-o

cir*ufran:6. Aceastd rnoleculd nu este

bariera cum este membrana nucleard.

.t,t\rf-

ri

ifir'

":+ t.j

"i,.t
:::j
riir lli?

,,r1.' :,.1.; '=.:ji:' rn

-:_

"

..'
ii:

::

'

ADN mitocondrial
urn an

)::.:a
:.;
i.-,

,!,
:.,.i;

..!

\1,.:.!:. \r)a

, zz

t;
a'..
-:;o,

ji_i
.i,,::...

n,\

..ilie

':
r.fis .']'

^:''f

,itt
|

lliitL ,"i'qis,';.,,',.,, tlr ull;l F}.^...

. j "^ /; i /

, np.

I ttrt;,-' 4 -.o.$i ...l i-.-'4b-'-t )- ;;:,i'.' ,', -," -t :: /':.: '.

., "{ l-'" .- 1.._1 ;;1/

ii
=.

1
i

.-,

,ri

!.uitr bp

: 'i ='i=.."- .-

.,' ,.",.

-..,*c

r< q'

3'1 ;, ,,t 1-, E // u'' * 7, , ,r. ,,- i i: ., /

' -'i \
+'

i i
!\

"''"",'''
| c'1!

'-i!'

...

Stnuctmra circular* a ADN-ului mitocondrial (sursa: n"w\Y'..)

Are doar 15.569 de perechi de baze gi dispune de gene ce cadeazd 13 proteine,22 de molecule de ARN t Si 2 de ARN r. Regiuniie mute (introni, 'Junk DNIA") sunt extrem de reduse 9i genele repetitive sLlnt aproape absente. O celuiS ou contine 100.000-1000.000 de molecuie de ADN mitccondrial (ASN m$. Cum vom vedea, deqi implicarea ADl.tr mt in realizarea fenotipului uman este foarte redus6, modificdri ale acestui ADN pot genera unele boli ftrarte grave, e drept 9i foarte rare.
a1 iLJ
.r

Evident cd se pune intrebarea la ce foloseqte imensul efort de inteligenli muncd gi bani pe care l-a implicat descoperirea genomului uman gi in paralel al genomului altor specii. in afarb de importanla lui academicd datele respective sunt foarte importante ?n primul rdnd pentru mredicini cdci vor permite realizarea de indiscutabile progrese privind: diagnosticarea unor clase de boli (de ex. a celor heredo-familiare) sau a predispozifiilor pentru anumite afecfiuni; stabilirea riscurilor unor manifestiri patologice; crearea ralional[ a unor noi medicamente (in general va impune noi direclii farmacologiei ajung6ndu-se la o adevdrat6 farmacologie geneticd sau farmacogenomicd) gi in fine realizarea unor terapii genice. De asemenea cunoagterea mecanismelor biologice implicate in producerea unor boli (de ex. unor forme de cancer) va beneficia de pe unna imensei bdnci de date realizatd prin programul genomului uman. Genomul uman va permite noi studii in domeniul antropologiei, privind diversitatea uman6, evolulia gi migraliile
umane.

O altd beneficiard va fi psihologia mai ales pentru studiul aptitudinilor, a personalitelii $i pentru consiliere. Identificirile umane, in justilie (ex. stabilirea paternitdfii) qi criminologie (ex. identificarea vinovatului) vor profita gi ele de
pe urma acestui efort.

Aceste identific6ri sunt posibile deoarece fiecare fiin!6 vie este un unicat determinat de factorii genetici. [Jnicitatea aceasta se reg6segte gi la nivelul genomului, cdci fiecare fiinld vie are un genorn propriu diferit de cel al altor fiinle. Acest aspect a fost exploatat pentru stabilirea identitdlii pe baza unor indicatori sau indici de recunoaqtere la nivelul genomului. De asemenea, la nivelul lui se pot gbsi indicatori care s5 permitd stabilirea sau infirmarea unor legbturi de rudenie intre doud exemplare diferite (de ex. stabilirea paternitdlii, unei filia1ii oarecare sau apartenenfa la o familie datd). Identificarea acestor indicatori sau indici de recunoagtere std la bazarcalizdni ampnentelor sau sernnitutsilor genetice.
141 LL1

Indicatorii respectivi nu se cauti la nivelul genelor ce codeazd proteine sau a genelor regulatoare,ci la nivelul secvenlelor de baze inactive(iunk AD^f) ,si repetit{ve adicd la nivelul satelililor \NTR qi STR. Identificarea acestor variante qi distribulia lor este cheia de boltd a realizdrli amprentelor genetice pe care le datordm geneticianului englez sir Allec John Jeffreys (n. 1950) care a folosit-o prima oarS in 1986 depist6nd un violator dintr-o grupa
de 5000 de persoane.
Se

identifici

existenta fragmentului ceutat

j

&r, +\ rl ;t \
?t It

:. it

I
a

,aa
,

/ j,j

i / 'i'! 'tz
,
11,

tI

l\

',r}}:'i,
\i:.,r
',.,

1K'
Adru

J7a //

G5f,'

E.:...

;,/

i;

;'7
1

\\:' '')': /,/ ,>;<\!l..' !! ,/,'\\\' ./ tt!-l \\\'

't"t

(-i

cu complementul (ADN prin sunt fixate fragmentelor prin de ADN pe o fragmentele sau ARN) enzimi de marcat(radioactiv sau de ADN restrictie electroforezd membrani de ' pe un gel de fluorescent)al nitroceluloza fragmentuluirce trebuie agarozd sau nilon

Dioerarea Fragmentele Transferarea Membrana

Se adauga

Tehnica obfinerii amprentei genetice

Stabilirea amprentei genetice este un proces laborios qi costisitor degi prefurile substanlelor necesare au scdzut in ultima vreme. ADN-ul de cercetat este supus unei fragment6ni lintite cu ajutorul unor enzime speciale care elibereazd fragmentele dorite de STR satelili. Aceste fragmente sunt de dimensiuni variabile la fiecare individ in funclie de numdrul de repetilii de secvenle de baze dintandemuri. Iar aceastd variabilitate diferd de la individ la individ. Fiecare lard (sau laborator) utilizeazd un anumit set se microsatelili. Se folosesc 8-15 de obicei 13 regiuni (loci) de secvenle repetitive ceea ce o uriaqd fiabilitate cdci

:::ftr6 lzJ

probabilitatea ca doi indivizi (care nu sunt gemeni monozigoli) sd aibd aceiagi amprentd in acest caz este de 1/1018. Pentru a avea o cantitate suficientd, aceste fragmente sunt supuse unui proces de muttiplicare in [anf, cu ajutorul unei polimeraze (metoda PCR ,,polymerase chain reaction") care sporegte numirul fragmentelor de miliarde de ori. Apoi variantele de fragmente respective (care au lungimi gi greut6ti diferite) sunt supuse unei separ5ri prin electroforez[ pe un gel de aragozd sau prin electroforezb capilard. Fragmenteie se grupeazd pe suportul respectiv in func1ie de lungimea (greutatea) lor gi grupurile sunt diferite ca m6rime in funclie de num6rul fragmentelor ce le conline fiecare din ele. Se obline astfel o distribufie caracteristicd pentru fiecare individ format6 dintr-o

coloani de liniufe de grosimi diferite fiecare

liniufa

corespunzAnd unei anumite grupe de rnicrosatelili de aceeagi lungime. Pentru vizualizarea lor foilele cu aceste coloane sunt copiate pe o membrand de nitrocelulozd sau nilon. Pe aceastd membrand fragmentele
ive se marcheazdradioactiv sau fluorescent.

,#ffii

's.ffi

ffi&ffi '#
*

VICTIMA SPECIMEN

Ge.*' ?=.:''j

FE*
}*

jffiffi'i:.:

,,

;ffi

K*

,*.

,, *

t*

1l * z [3J

susPEcT!

$*sF* r*t #,fit

Doui exemple
de
1al

flffi:ffi . *,': ,ffii#p" * **

&e
$*

#
=t

n
$r

*$ n
5
l

sTt
-n
N]

identificare a amprentelor genetice

Amprentele oblinute pot fi identificate prin comparare. Vom vedea cd prin studii cu astfel de metode s-au putut face importante progrese ?n domeniul antropologiei popula{iilor qi ai paleoantropologiei. Metoda PCR nu este singurd. Mai exista alte metode mai laborioase gi mai pulin fiabile ca metoda AmpFLP sau RFLP. Se pot face amprente genetice pe cromozomul Y gi pe genomul miticondrial. Stabilirea exhaustivd a genomului uman a fost un pas hotdr6tor pentru a cunoaqte determinarea geneticd. Ideea de bazd, a fost cd genomul dicteaz5 in mod univoc sinteza proteinelor plastice dar mai ales a celor operationale, a enzimelor care sunt responsabile de gestiunea formelor gi funcliilor organismelor vii. Totuqi trebuie s5 menliondm cd aceasti determinare nu este univocd deoarece sinteza proteinelor de cdtre o secvenld ADN se reahzeazd, cu variante mai ales in ceea ce priveqte organizarea spaliald a moleculelor respective. Relaliile dintre gene qi fenotip ca gi cele dintre fenotip ;i gene sunt plurivalente. De aceea se ventileazd ideea inilierii unui program de inventariere a tuturor proteinelor umane generate de genom (proteomul). Termenul de proteom a fost creat de geneticianul australian Marc Wilkins in 1996 pi se referd la toate proteinele qi modificdrile lor generate intr-un organism. Proteomul este mult mai dificil de studiat cdci nu este stabil qi univoc in toate celuiele ca genomul ci este diferit in diferitele celule gi este intr-o continud modificare proteinele fiind extrem de dinamice cici nu depind numai de genom ci gi de o serie de evenimente ce au loc in celule, de factori de mediu, temperatura etc.
Menfiondm de exemplu cd o omidd gi un fluture sau un mormoloc qi o broascd au acelagi genom dar seturi proteinice foarte diferite.

In acest sens proteinele pot suferi tot felul de rnodificdri ca

metilarea, oxidarea acetilarea, glicosilarea, fosforilarea, nitrosilarea sau fixarea de ubiquitind. Importante sunt
intenelaliile dintre proteine ca qi identificarea diferitelor cascade de proteine ce caracterizeazd vta[a celularS. De proteine depind procesele de semnalizare biochimicb ce au loc in interiorul
i27

celulelor sau intre celule qi mediul ambiant. La acestea participd

nenumbrate enzime, hormonii, factorii de creqtere, neurotransmilitorii, citokinele, neurotrofinele, mesagerii de ordinul II, q.a. De asemenea este interesanti asocierea dintre
anumite proteine qi aparilia unor boli (de ex. beta secretaza care genereazd o amiloid-beta-proteind implicatd in aparilia bolii lui Alzheimer). Astfel de proteine sunt biomarkeri ce pot fi folosili pentru diagnosticul diferitelor boli.

Studiul proteomului a fost denumit prin anaiogie cu genomicd proteomicd. Aceasta reprezintd o completare a genomicei dar totodatd a ardtat ci studiul chiar exhaustiv al genomului nu este suficient pentru a preciza toate problemele
legate de ereditate.
Paralel se preconizeazd ini{ierea unui program care s[ determine importan!5 deosebitd diversitatea genomurilor umane ce va avea antropologicd qi medicall, a unui inventar al varialiilor genetice (variomul) qi al tuturor structurilor celulare qi subcelulare (citomul).

t^o f4u

7.

Kwagfimeera

gem*6nc#

Una din cele rnai mari realizdri ale omului modern este
incontestabil posibilitatea sa de a acfiona direct asupra genomului, de a modifica substanla vie in insdgi esenla ei"

inc5 din neolitic c6nd s-a inceput domesticirea animalelor qi plantelor, omui a aclionat asupra materialului genetic, insd numai indirect, prin metoda fu[hriddrilor seBective. Toate raseie qi variantele de animale qi
plante realizate de agricultori qi pdstori nu sunt decAt rezultatul manipuldrilor genetice efectuate prin imperecheri gfindite pentru un anumit scop. Posibititalile omului de a influenfa substanla vie au capdtat o dimensiune nou6 gi impresionantS odatd cu aparilia ingineriei
genetice.

in cursul istoriei umanitSlii

Ceea ce se numeqte inginerie genetic6 se referd la intervenfii directe asupra ADN-ului. Ea este un imens succes al omului rnodern qi a deschis perspective neb[nuite pAna acum in agronomie, zootehnie, medicind qi in anumite ramuri de
produclie.
B,f.l&

Secfionarea moleculei de ASN

iLj

Cu toate acestea a starnit qi multe proteste generdnd chiar un important capitol de bioeticd. tn finii foarte generale ingineria geneticd iqi propune sd

execute

un fel de

microintervenfii chirurgicale

asupra

moleculelor de ADN, sco!6nd dintr-o dubld-spirald un fragment pentru a-l indepirta sau pentru a-i introduce in structura ADNului altei fiinle. Pentru aceasta e nevoie de anumite ,,bisturie" cu

care lanlurile de ADN sd

fie tdiate in locuri precise, gi

posibilitatea de a suda intre ele fragmente de ADN. Bisturiile respective sunt molecule active (enzime) care digerb sau mai exact rup lanpl de ADN in locuri precise recunoscdnd anumite qi numai anumite secvenle de baze. Aceste bisturie sunt reprezentate de enzimele de restricfie descoperite de Werner Arbers, in 1960 pentru care a luat in 1979 premiul Nobel impreuni cu D. Nathans qi H. Smith. E vorba de niqte enzime care taie - cum am spus - la un anumit loc (pe care-l recunosc), ambele lanluri de ADN fbrd sd Iezeze bazele azotzte, Cercetdrile de genomicS au permis intocmirea unor h64i genetice pe care sunt marcate punctele unde se pot secliona moleculele de ADN gi au precizat care sunt enzimele respective ce astdzi sunt fabricate industrial pentru nevoile laboratoarelor de inginerie geneticd. Folosind aceste enzime de restrictie se poate secliona in doud pdrfi o mo1ecul6 de ADN la locul dorit. Cu doud enzime ins6 se poate detaqa din molecula de ADN un anume fragment (o secven!6 de baze bine determinatd) ce poate fi apoi multiplicatd (clonati) gi utilizatd pentru diferite scopuri. Printre altele dacd ftagmentul respectiv conline o gend clonele sale pot fi pdstrate intr-o banci de ADN sau o banci genomicd. La nivelul secliunilor moleculele t6iate sunt intr-un anume fel ,,lipicioase".

iJ0

datorit5 acestor calitali lipicioase ale capetelor seclionate. Procesul este facilitat printr-o alti clasd de enzime numite trigaze la descoperirea c6rora au contribuit in special Martin Gellert gi Minnie Bullok in 1970. Aceste ligase (numite uneori sintetaze) conecteazd intre ele fragmente de ADN catalizdnd formarea unor legdturi carbon-carbon,
carbon-hidrogen, carbon-oxigen, carbon-sulf, carbon-azot etc. cu consum de energie produs de ATP sau NTP.

sudarea,'ff;?"*;::ffiil:ff;,.

reatizatocmai

$i ligazele de care este nevoie sunt astdzi accesibile contra

cost.
Enzime de

1ffi

#i,,r,
ADN

recombinant

",r
Ligaze r1t rJ i

.'ffiri

Constructia unui ADI{ recombinant ,

Ingineria geneticd in sensul ei modern incepe in X973 cdnd Herbert Boyer gi Stanley Cohen au reuqit cu ajutorul a doui enzime de restriclie sd izoleze un fragment de ADN dintr-o moleculS donoare (donatoare) qi s6-l insereze intr-o altd moleculS de ADN receptoare dintr-o plasmidd bacteriani dupd ce aceasta a fost tdiatd la locul potrivit. Ei s-au bazat pe cercet6rile lui P. Berg (n. 1926, premiul Nobel 1980) care in 1972 a reuqit sb creeze prima moleculd hibridd de ADN inser0nd in ea un fragment din altd moleculd. Noul ADN este un hibrid numit ADN recornbinant.,,Construirea" acestor ADN-uri recombinante este o tehnici fundamentald pentru ingineria geneticd.
Aceste construcfii permit modificarea genetic6 a unui organism. Ele sunt un fel de vehicule formate dintr-un vector in care se introduce un material genetic dorit (o secventd de ADN ce conline o anumiti gen[).

Un vecfor este - agadar - o formaliune biologici ce conline o moleculd de ADN in care se poate insera un fragment dintr-o altd moleculd de ADN (care conline o anumitd gen[ ce trebuie

transportat intr-un anume organism a c6rui genom trebuie modificat prin addugarea acestui insert. Dacd vectorul respectiv conline o gend ce se exprimS in celula in care a fost introdus prin sintetizarea unei proteine anumite atunci avem un vector de expresie mult folosit in ingineria genetici. Unii din cei mai importanli vectori sunt

clonatb). Vectorul poate apoi

fi

plasmidele.

Ar!fiAtlth

pcstlox ft''' "'

66ts!

Plas

midd cu un insert
I )L

(av

rmitis. is. k itas ato)

Plasrnideile (numite astfel de J. Lederberg in 1952) sunt formalii de material genetic extracromozomial care se gdsesc in citoplasma bacteriilor unde apar sub forma unor structuri circulare cu unul sau doud filamente de ADN. Pot fi singulare sau pot ajunge la c6teva mii intr-o bacterie. Sunt reiativ mici cdci dispun maximum de 200.000 de perechi de baze. Se incadreazd in ceea ce geneticienii numesc mobilom. Sub acest nume se inleleg toate componentele mobile ale materialului genetic al unei celule (cum ar fi de ex. transpozonii). Aceste plasmide sunt un fel de parazili ai bacteriilor qi se replici (se inmulfesc) independent de ADN-ul din cromozomii bacteriei respective. Plasmidele odatd recombinate pot fi introduse (prin transfecfie) intr-o celuld ceea ce ii modificd genomul.
ADru

Bacterie cu plasmidii
H

Plasmidele nu sunt singurii vectori folosiii. Printre aceqti al{i vectori se afl6 bacteriofagii (mai ales fagii lambda) care sunt niqte viruqi ce infecteazdbacleriile. In capul (capsida) fagului se gdsegte impachetatd o moleculd de ADN de circa 50 de kb.

i!# iffi i]*

Mijlocul acestei molecule nu este implicat in procesul de multiplicare al fagului, de aceea poate fi excizat cu ajutorul unor
enzime de restriclie l6sdnd doar extremitdlile moleculei de ADN numite terminalii coezive sau secvenfe cos. Intre acestea poate fi inclus un insert provenit de la o altd molecul6 de ADN.

ry

'.**i

::55i

Bacteriofag

Odatd oblinut

un astfel de recombinant bacteriofagul

respective poate fi folosit ca vector gi introdus (prin infec{ie) intro celuld cdreia ii aduce un nou material genetic. De exemplu se poate introduce intr-o bacterie gena ce sintetizeazd insulina. Multiplic6nd apoi aceasti bacterie se poate obline o mullime de
bacterii care fabric5 insulind pentru nevoile diabeticilor.

descrise de Collins qi Horn in 1978. Acestea sunt plasmide cirora s-au adbugat secvenle cos de la un fag lambda ceea ce permite inserarea unui insert mult mai mare. Cosmuda este apoi impachetatd in capul unui fag care o transportd intr-o altd celuli.

Alli vectori folosili sunt cosmidele

li

lRI728
Sspl 3

Xmnl3.45. Drel 3 Scel 3.34

tBt 75r I ?35 rl ?38 al ?43 743 ?50 amHl -)Cloning siie

il

801

AselS.OB

al 810 810 I 815 818

0.83

ta22
r

825

g?E

t.t? il r.t7
al l.3C

rrilll
rl
r 1.?4 1.79 'L?9

1.55
t .45

1.51

r.61

PLAStlf,IDIE

Cosmid6 (plasmid6

cos

* insert) (avernitis.is.kitasato\
lJ+

Graham). Din molecula de ADN a virusului se excizeazd, porliunea centrali care confine qi genele ce asigurd multiplicarea qi agresivitatea virusului. in locul acesteia se insereaz5. o secven!5 de baze ADN realiz6ndu-se un ADN recombinant care este transportat de adenovirus in celula ce trebuie modificatd genetic. 1977

Ca vectori sunt mult folosili qi unii viruqi. Printre acegtia se afld aderaovirugii descoperili 1953 dar folosili ca vectori din

(F.

in

Adenovirus

R.etrovirus ales

AitS clasd de viruqi vectori sunt netrovirugii (mai

lentivirugii). Acegtia au un genom format din molecule de ARN (nu de ADN). Se prepard vectorul intr-o celulS prin excizarea componenteior nocive din genom gi apoi inserarea unei secvenle ARN ob$nutd prin transcriplia secvenlei de ADN ce trebuie clonatS. Vectorul astfel preparat este introdus (prin infecfie) in celula linfi. Aici molecula ARNI sub acfiunea unor enzime (retrotranscriptaze) genercazd, o moleculS de ADN ce se integreazd in ADN-ul din genomul celulei gazde care astfel este modificatS genetic. ADN-ul viral integrat se numeqte provirus. Se mai folosesc ca vectori qi liposomii care sunt niqte vezicule (de c61iva nm diametru) din citoplasma celulelor cu pereli fosfolipidici ce se pot introduce in celula linti prin membrana acesteia. Se umple in prealabil liposomul cu
11t l3J

materialul genetic ce trebuie inserat dupd care se introduce in

citoplasmS. Tehnica se mai numeqte fiipofec{ie.

Liposomi

Cea mai simpld tehnich de a insera o secvenld de ADN in genomul altei celule este sd se foloseascd un tun genetic care bombardeazd celulele a ciror genom trebuie modificat cu granuie de aur sau tungsten de care sunt ataqate plasmide cu genele respective din care unele p[trund in nucleul celulei finti.

Tun genetic

Aceste transfeclii qi lipofeclii se pot face ?n celulele unui organism complex, intr-o ler.urd (drojdie de bere) care este o Eucariotd sau intr-o bacterie care este o Procariotd.
I -)o

l.

Ingineria geneticd care este in piin6 dezvoltare igi propune: Sd ,,construiasc6" o moleculd de ADN cu o secvenld (in general o geni anumitd) eliminatd sau blocatd din punct de vedere funclional reahzdnd un cariotip ,,knoc[e owf" (c6nd expresiile unei anumite gene nu se mai produc). Este o tehnicd folositd pentru a elimina o geni generatoare a unei manifestdri patologice sau (in anumite studii moderne de

farmacologie) pentru a crea un animal transgenic de experienld in a c5rui organism nu se mai sintetizeazd a

anumitd substanld (de exemplu un

neurotransmildtor

sau un anumit tip de

anumit receptori

membranari). Sd creeze un ADld cu o secvenli suplimentard (formdnd un hibrid). Aceastd noud secven!6 permite celulei receptoare sd sintetizeze o anumitd moleculd, care ii este strdinb (de ex. de insulini - a$a cum am mai spus) sau sb supleeze in unele cazuri patologice lipsa unei enzirne determinatd de absen{a genei necesare din genomul fiinlei bolnave (suferind de o afecliune genetici ca de ex. deficienlele metabolice inn6scute). Un organism c6ruia i s-a inserat in genom o secvenf6 ADlt{ de la o altd specie se numegte traxnsgemfic. Bacteriile, plantele sau animalele knock-ount sau tnamsgemice sunt exemple de arganiseme modificate genetfrc {G.M.O.) sau modificate prin inginerie geneticd (G.E.O.). Crearea de GMO este unul din obiectivele de bazd aIe ingineriei genetice qi implicl gi alte modificbri decdt cele knock-aut sau trangenice. 3. Sd inlocuiascb intr-o rnoleculS de ADN o secvenld cu alta (o himerd) care cumuleazd efectele din cele doui cazuri precedente qi care poate fi inserat prin inginerie genetici intr-un organism sare devine un organism transgenic. Sd oblina un ADN care sintetizeazd molecule fluorescente ce pot fi apoi vtnnlizate prin tehnici speciale. Ingineria geneticS dintr-o tehnicd de laborator a devenit acum o metoda cu largi aplicalii" in prirnul rdnd continu[ sd fie folositb in cercetdrile de laborator ca metodd de lucru definind.

137

Cea mai vastd aplicalie a ei este in domeniul agronomiei ;i zootelrniei unde a dus la realizarea diferitelor specii sau organisme modificate genetic incd controversate. Aceastd aplicalie formeazd ingineria genefici verde. Cu o rdspAndire tot atAt de mare este gi aplicarea ei in diferite ramuri de produclie din industria biochimicd form6nd ingineria geneticf, albi (in industrie) gi cenugie (itt gestionarea degeurilor). Extrem de interesante sunt ins6 aplicaliile ingineriei genetice roqii (pe animale cu sdnge rogu) din medicinS. Ele permit diferite testdri genetice, fabricarea unor hormoni, obfinerea de celule stem 9i de vaccinuri, edificarea unei farmacologii noi bazate pe animale transgenice gi a deschis porfile spre o noud forma de terapie cea
genicd.

Tot ingineria geneticd a pus la punct tehnica reproducerii prin clonane. Am vdzut cd orice fiin![ eucarioti provine din doi pdrinli fiecare din ei contribuind cu cdte un set haploid de cromozomi. In reproducerea prin clonare - care presupune o tehnologie foarte avansatd - se obline o fiin!6 noud cu materialul genetic provenind de la un singur pdrinte. Cum acest material genetic al noii fiinle nu mai suferi nici un mixaj el rdm6ne identic cu cel al pdrintelui sdu ca in canil fralilor gemeni univitelini (monozigotici) provenili dintr-un singur z\got (ou).
De aceea relafia dintre fiinla ce a donat genomul sdu gi noud fiinla creati in laborator este ambigud cdci este in acelagi timp verticald de tip filiafie, dar gi orizontalS de tip fratern. in biologie se vorbeqte de o clonare moleculani ce constd in multiplicare unui fragment de moleculi de ADN (o gen[, un

fragment non-genic, un promotor etc.). Se identificd qi se izoleazd fragmentul respectiv cu enzime restrictive, apoi se transferd fragmentul respectiv (insertul) intr-un vector (de ex. o plasmidi) unde se fixeaz6 cu ajutorul unor Ligaze iar acest recombinant se introduce intr-o bacterie (ex. E.colli). Bacteria
astfel genetic transformatb se supune unui proces de multiplicare in urma cdruia se oblin numeroase lanfuri de ADN conlindnd fragmentul clonat. Este un procedeu folosit de ex. in industria farmaceuticl pentru sintetizarea de c6tre bacterii a unor proteine
i38

speciale (enzime,hormoni etc.). insrtatea secvenfelor de ADN clonate se poate face insd qi in celulele unui organism evoluat (inclusiv omul) pentru a modifica genomul. Clonarea moleculard este astdzi una din tehnicele modeme

de bazd ale biologiei aplicative. Folosirea ei practicd

multipli. Vom da mai jos principalele ei aplicalii in
Anders Sandberg: Eliminarea defectelor genetice; 2. Eliminarea bolilor genetice;

este parte dupd

l.

3. Elirninarea unor trdsbturi

de

comportament sau de

4.
5.

6. 7.

personalitate nedorite (agresivitate, alcoolism, consum de droguri, schizoidie, ciclotimie q.a.); Eliminarea unor componente din genom neutilizate sau indezirabile sau a unor transposoni inutili sau indezirabili; Modificdri cosmetice (culoarea pdrului, a ochilor, pielii etc.); Addugarea de trdsdturi desirabile (benefice); Eliminarea unor componente din genom neutilizate sau indezirabile;

8. Mdrirea producfiei
superoxid-di smutase)
;

de enzime

antioxidante
care

(de

ex.

9. Ameliorarea activitdfii telomerazelor

maresc

rezistenla organismului ; lO.Creqterea capacitelii de corectare a erorilor ADN-ului; 1 l.Cregterea proceselor ,,anti aging"; l2.Producerea de noi molecule organice (vitamine, hormoni naturali sau artificiali, antibiotice etc.); l3.Crearea sau ameliorarea rezistenlei organismelor fa15 de

otrivuri; l4.Ameliorarea performanlelor organelor de sim! (miros,

vedere, gust);

l5.Optimizarea metabolismului
superactive);

Srin

creerea

de enzirne

l6.Crearea de simptome artificiale care sd semnalizeze debutul unor boli inilial asimptomatice (de ex. colorarea
urinei ia debutul unui proces canceros);
r39

IT.Marcarea genomului cu markeri uqor de citit. Semnaldm cd in afara tehnicilor bazate pe clonarea molecularb se preconizeazl, pentru viitor tehnici mai sofisticate ca inlocuirea unui cromozom complet sau modificiri la nivelul codonilor prin nanotehnologii. O problemd interesantd qi delicatd, legati de ingineria geneticd este identificarea unei secvenle de baze (eventual unei gene, unui promotoriu etc.) dintr-un lan! de ADN ce trebuie clonat6. Yrzualizarea secvenlelor de ADN este extrem de dificilb gi laborioasd mai ales c[ numdrul perechilor de baze sau a codonilor este extrem de mare. O metodd consti in a fixa de fiecare bazd un colorant fluorescent cu c6te o culoare diferitd pentru fiecare din cele patru baze (sau nucleotide) existente. Secvenlele de baze astfel colorate sunt citite de un dispozitiv automat care le redd sub forma unui grafic unde fiecare bazd apare cu culoarea ei.
Ui .

,g':i.:u

t+,-1.

tl-

a .\
1

\it L

il

II
i\l

I
,fii
I

tl /\i,

t1

i\ini\ii\i lilrilil;\iil
;l iffi1!\JLrrii-frru
ii,

fi li

1\l

ffi

Citirea automati a unei secvente de baze de ADN

in general identificarea unui fragment de ADN se face

indirect.
Se foloseqte un fragment clonat complementar dintr-o bancd de ADN, fragment care se numegte o sondl care se marcheazd cu un element radioactiv. Apoi se ia molecula de ADN pe care trebuie iderttificatd secvente respectivd qi se separ6 prin inc[lzire cele dou5 lanfuri. Unui din lanluri se
r etu

fragmenteazd cu ajutorul unui set de enzime de restricfie, iar fragmentele se

separd prin electroforez[ pe un gel. Fragmentul ce ne intereseazd este recunoscut de sondd care se frxeazd pe el qi ii conferd un semnal radioactiv care este detecta printr-o radiografiere ce indicd,pozi[ia fragmentului cdutat pe gel.

Identificarea unei gene anumite cu ajutorul unei sonde (ce conline modelul genei respective intr-un ADN recombinant) este o metodd folositi pentru a face diagnosticul unei boli genetice. Se cautd gena respectivS (mai exact gena mutantd patologic5) pe ADN-ul oblinut din cetrulele exemplarului examinat. In general se preiau celule din lichidul amniotic a1 embrionului sau din vilozitilile sale corionice in afard de clonarea moleculard mai existi o clonare ceiutard care constl in a obline populalii de celule provenite prin mitoze dintr-o celuld ini1ia16. In cazul organismelor unicelulare (de ex. bacterii) procedeul este foarte simplu qi practicat de mult de microbiologi pentru a obline culturi. Clonarea celulard este extrern de dificild atunci c6.nd este vorba s6 se cloneze o celuid dintr-un organism pluricelular cum ar fi formarea de culturi de neuroni). Mult mai importanti este insd cilomarea de ongaruiscne ceea ce este ceva diferit, mult mai complex qi nou in istoria biologiei. Termenul de clonare vine de la cuvAntul grecesc clon (t<Atilv) care inseamnd ramurS.

Tong Dizhou

I. Wilnnut qi Dolly

141

Reproducerea prin clonare nu este un lucru foarte recent. Prin 1938 marele embriolog H. $pemann a prevestit cd se vor face ,,experienle fantastice" de procrealie uniparental[. Termenul de clonare a fost lansat de J.B.S. Haldane in 1953 dupd ce R. Briggs $i T. King au reugit prima clonare a unui animal (o broasci) in 1952 pornind insd de la celule embrionare (rezultate printr-un proces de fecundare). Se pare cd F{aidane a preiuat

termenul de la botanistul H.J. Weber care l-a folosit in 1903 pentru a desemna o multiplicare asexuati la plante. Primul pe$te clonat (un crap) a fost realizat in 1963 de chinezul Tong Dizhou (HE) denumit pErintele clondrii chineze. Primii qoareci au fost clonafi de K. Ilmensee qi P. Hoppe in 1981 iar prima oaie de S. Willadsen in 1984 toate folosind insd celule embrionare. in 1997 a fost clonatd prima oaie (Dolly) pornind de la celule adulte (nu embrionare) in institutul Roslin din Edinbourg de I. Wilmut qi K Campbelt. in getteral se considerb aceastd ultimS clonare drept prima clonare modern5 in care se realizeazd o fiinld cu un singur pdrinte. Inmullirea prin clonare (uniparental) este un nsod natural de reproduce, poate cel rnai r6sp6ndit, cdci il intdlnim Ia toate fiinlele procariote gi la unele eucariote monocelulare. De asemenea toate celuiele unui organism se inmullesc prin mitoze ce asigurd o reproducere prin clonare
celular6.

inmullirea prin clonare artificialS a unui organism se bazeazd pe transferul intr-o celuld ou din care a fost eliminat nucleul a unui nucleu provenit de la o celuld somaticd adultd (,,somatie nuclear cell transfer" sau SNCT) care are o garniturd
cromozomiald ciiploidS. Este ugor de v5zut cd noua

identici a fiinlei de la care provine nucleul in primul

fiinli nu poate fi o copie

rdnd

nucleul provenind de la o celuli somaticd a unei fiinle adulte are un genom care a suferit unele modificirii inerente vielii fald de genomul celulei ou iniliale a donorului (printre care o eroziune a telomerelor cromozorniale ca qi remanierile determinate de procesul de diferenfiere). Apoi celula ou dispune de mitocondrii care conlin un material genetic diferit de cel al donatorului
': .,t^

I+L

nucieului. ideea identitdlii absoiute dintre clon6 qi donatorul genomului ei este un mit ffirdbazb gtiinfificd. in realitate o fiin!6 clonatd provine dintr-un donor de citoplasmd (care ipi impune printre altele materialul genetic mitocondrial) qi unul de nucleu (care dispune de un material genetic cromozomial propriu). Chiar dacd ar fi o identitate absolut5 a materialului genetic exprimarea in fenotip nu poate fi absolut identici deoarece procesele moleculare determinate de gene nu sunt riguros univoce qi sunt influenlate de factori de mediu.
Clonarea se poate face cu doud scopuri. in clomarea tenaperutiei fundamentala (pentru cercetare) sau aplicativ (pentru tratament) se obline un embrion care incd in

starea de blastuld (cam Ia a patra zi de ie fecundare) este sacrificat pentru a se prelua celulele din care este format (numite biastocite). Sunt celule primordiale nediferen{iate - numite eeiule stema - dar care dispun de posibilitatea de a se diferenlia in oricare din tipurile organismului respectiv. Din acestea prin tehnici complicate de stimulare in medii speciale cu factori hormonali de cregtere se pot obline celule adulte diferen{iate qi chiar organe folosite pentru studii privind dezvoltarea umand dar qi drept grefe pentru vindecarea unor boii cu determinare geneticd. Aceste grefe pot fi folosit pentru a introduce in organismul grefat o geni care-i lipsegte sau care este un mutant patologic. Pentru aceasta ins6 celulele stem trebuie sd dispunb de gena deficitari sau alteratb a bolnavului. Uneori aceasti gend este introdusd prin clonare moleculard in celula stem grefatd care devine o celuld transgenicd ce perrnite importul in organismul bolnav al genei curativ. Transplantul acesta al unei noi gene se poate face in genomul celuielor germinale ceea ce permite transmiterea genei inserate generaliilor viitoare (terapie genic6 genminatd) sau numai unei categorii de celule somatice (ferapie genic6 sornati*X) care corecteazd aspectul patologic numai al exemplarului respectiv ftr[ de posibilitatea de a transmite gena curativb descendentilor.
143

in

clonarea repnoductivE embrionul este l6sat

sd

dezvolte p6ni ce devine o fiinld adult6.

3llirt,,, ffi

----@

;i*:?i,lFua'idn'fr..

Clonare

terapeuticd

>@

Embrion uman

Principiul clonlrii
S-a mai discutat despre

o clonare de inlocuire care constd in

clonarea unui corp uman in care apoi se transpune creierul unui adult a clrui corp era devastat de o afecfiune gravd. Unii au susfinut doar transferarea acelor porfiuni din creier care sunt implicate in memorie gi conservarea ii sinelui. P6nd acum aceastd clonare este doar o fictiune.

Ambele tipuri de procreatie normali qi prin clonare

T'rebuie sd specificdm cd p6na in prezent nu s-a realizat nici un experiment de clonare umand reproductiva. E drept cd au circuiat qtiri despre astfel de realizdri care nu au tbst insd niciodatd confirmate. Ele au fbst vehiculate in special de migcarea realian5 a lui Claude Vorilhon (care susfine cd toate fiin{ele terestre sunt rezultatul unor inginerii genetice realizate de nigte extratereqtri) qi de societatea de clonaj unan Clopaid a lui Brigitte Boisselier care s-au compromis prin mediatizari nedovedite. Un nou domeniu de aplicare clondrii ar cel al

fi

reconstituirii speciilor dispdrute folosind ADN-ul din fosile" Acesta, teoretic, ar putea fi transplantat in celula ou a unui animal prezent. RimAne de vizut cAt de bine sunt conservate moleculele de ADN fosile. Se cunosc molecuie de ADN de la unele insecte
vechi de 40.000.000 de ani. Subiectul este fascinant gi a generat o serie de romane qi filme de ,,science fiction" cu referiri speciale la reconstituirea dinosaurilor din Cretacic. Clonarea reproCuctivS este unul din procedeele folosite de oamenii de qtiinlb care a fost qi este extrem de contestat. Crearea unei fiinfe umane prin procedee complet diferite de cele naturaie a constituit pentru mulli o agresiune culturalS pentru care societatea umanh nu este pregititd sd-i faci fa!5. De aceea este interzisi in multe liri dintre care majoritatea sunt la un inait nir ei de dezvoltare.

clonarea terapeuticb in ciuda posibilitalilor de vindecare a unor boli ast6zi incurabile pe care o oferi nu a scdpat (cum vom vedea in ultimul capitol) de interdrciii culrurale, mai atres din partea teologilor. De aceea acest procedeu este gi el interzis ?n unele state ale lumii. E drept cd pozilra fa!6 de

Nici

clonarea terapeutic6 este mai tolerantd decAt cea fala de cionarea reproductivS. Existi un demers filosot-rc care igi are origrnile in speciai in scrieriie lui Fr. Nietzche cu privire la conceptul de supraom. Aceasti filozofie numitb transhumanism sau eNtropianism preconizeazd precipitarea prin
mijloacele gtiinleior moderne prezente dar mai ales viitoare a unei continudri a evoluliei gi crearea unor specimene de supraoameni.(cu o duratd de via!6 mult mai lunga. cu posibilitdli de adaptare la mediu terestru qi extraterestru rnult mai eficiente, cu o inteligenli superioard 9i in general aptitudini cognitive mult sporite gi cu posibilitatea de control al afectivitelii, al
14r_

i,'t i

comportamentului gi al trdsdturilor de personalitate mult mai perfbcfionate. Realizarea acestui obiectiv este consideratd de unii ca fiind posibild cu ajutorul bionicei (a hibridiz6rilor cibernetice om-maqini) dar mai ales prin ingineria genetici. Evident cd pentru moment aceastd aplicare a ingineriei genetice este incd din domeniul ficliunilor gtiinfifice.

l+u

S. ffiesee$*c# p*peHe{i*naE#
Una din direcliile cele mai interesante de
cercetare

geneticd este reprezentatd de genetica populafionali. De astS datd numai e vorba de sfudii pe indivizi singulari sau impreund crl rudele lor apropiate ci de cercetiri efectuate pe grupuri (colectivitdli) mari. Este o orientare noud. inceputd in prima jurndtate a secolului XX avAnd drept principali pioneri pe Sewali Wright (1889-1998), Sir Ronald Fisher (1890-1962) qi mai ales pe J.B.S. Haldane (1892-1964). Genetica populafionaid ia ?n considerare deosebirile morfologice, funclionale sau ale genomului dintre indivizii unei populalii date gi analiza lor statistic6. Prezenla acestor deosebiri definegte variabilitatea unei populalii care se poate constata la nivelul fenotipului sau al genotipului. Diversitatea fenotipicd este mult mai ugor de studiat. De ex. se pot lua in considerare culoarea irisului, a pdrului sau a grupelor sanguine din sistemul MN. in schimb deosebirile din genom necesit6 tehnici dificile si uneori foarte costi sitoare. Reamintim cd genomul se exprimd prin anumite caractere
morfologice sau funclionale care definesc fenotipul. Aceste caractere suni determinate de gene care sunt constiruite din secvenle de baze din ADN. O gen5 insd poate avea mai multe variante. Aceste variante - am vdzut - cd au fost nuurite aiele qi cd depind de configuralia secr,enlelor de baze din geni. Toate alelele care sunt versiuni ale unei gene ce ocupa acela;i ioc pe acelaqi eromozom. La toate fiinlele umane (care au carictip diploid) existd pentru hecare tip de cromozom doud exemplare unul de ia tatd gi unul de la maml, iw fiecare gend este prezenti printr-o alel6 pe t-recare din cei doi cromozomi respectivi. Fiecare exemplar uman dispune deci simultan pentru o anumitd gend de doud alele (una paterna gi una materni) care pot fi identice (homozigolie) sau diferite (heterozigolie) qi sd nu uitdm c[ fiecare din eie poate fi dominantd sau recesivd.

r+l

Genetica populafionalS se ocupd

distribufia sfatistic5

in primul rAnd de
datd

alelelor intr-o colectivitate

(frecvenfelor alelelor). Apoi studiazd variafiile acestei distribulii in timp dar gi in spaliu. (Griffits 9i col.).
Varialia geneticd se poate descrie cu ajutorul frecvenfelor alelelor
dar 9i prin nivelul herozigoliei (frecvenfa heterozigotilor).

Varialia geneticd ce constituie obiectul de studiu al geneticei populalionale se datoreazd polimonfi srnului indivizilor unei populafii, polimorfism care poate fi fenotipic sau la
nivelul genomului. Polimorfismul genetic se manifestd prin prezenla intr-o populalie a cel pulin doud alele pentru o anumitd gen6 (o alel6 gi o contraalel6). Polimorfismul genetic se poate manifesta. 1. la nivelul cromozomilor (mai ales la plante) prin cromozomi supranumerari, translocalii sau inversSri; 2. la nivelul ansamblului secvenlelor de baze ale ADN-ului; 3. la nivelul doar al locurilor de restricfie de pe ADN (unde atacd enzimele de restriclie - acele bisturie genetice folosite in ingineria geneticd); 4. la nivelul secvenlelor punctuale ce definesc o gend mai aies cele ce afecteud doar o bazd (sau un nucleotid) caz in care avem un polimorfism SNP (,,Single Nucleotid Polimorfism" sau SNP supranumit,,snip"; S-au mai descrise polimorfisme ale proteinomului (la nivelul
proteinelor exprimate de anumite gene) gi a unor caractere imunologice (legate de sistemul grupurilor sanguine AB0 sau al complexului H la al complexului de compatibilitate tisularl).

Cum am mai spus genetica populalionald inventariazi qi caLculeazd distribufia statistici a diferitelor variante fenotipice gi genotipice dintr-o populalie dati. Inilial s-a crezlttt cd datorit6 imperecherilor sexuale aleatorii intr-o populalie datd in cursul succesiunii generaliilor polimorfismele dispar qi se ajunge la o uniformitate ale1ic6. Un statistician scofian, Udny Yule, suslinea in 1902 cd in succesiunea generaliilor genele dominante vor elimina complet genele recesive ceea ce a nemullumit pe unii geneticieni ca E. Castle (1903), K. Pearson (1903) qi Reginald Punnet (cel cu
i+6

Genetica populalionald se ocupd

distribu{ia sfat[sticd

alelelor intr-o colectivitate

in

primul rdnd

de datS

(frecvenlelor alelelor). Apoi studiazd variafiile acestei distribufii in timp dar qi in spafiu. (Griffits 9i col.).
Variafia geneticd se poate descrie cu ajutorul frecvenlelor alelelor dar gi prin nivelul herozigo{iei (frecvenfa heterozigofilor). Variafia genetic6 ce constituie obiectul de studiu al geneticei populalionale se dator eazd polimo n{is rm u lui indivizilor unei poputafii, polinaorfism cane poate fenotipic sau la

fi

nivelut genornului. Polimorfismul genetic se manifestd prin prezenla intr-o populafie a cel puJin douS alele pentru o anumitd gend (o alel6 gi o contraalel6). Polimorfismul genetic se poate manifesta. i. la nivelul cromozomilor (mai ales la plante) prin cromozomi supranumerari, translocafii sau inversdri; 2. la nivelul ansamblului secvenlelor de baze ale ADN-ului; 3. la nivelul doar al locurilor de restriclie de pe ADN (unde atacd enzimele de restriclie - acele bisturie genetice folosite in ingineria geneticd); 4. la nivelul secvenlelor punctuale ce definesc o genb mai ales cele ce afecteazd doar o bazd (sau un nucleotid) caz in care avem un polimorfism SNP (,,Single Nucleotid Polimorfism" sau SNP supranumit,,snip"; S-au mai descrise polimorfisme ale proteinomului (la nivelul
proteinelor exprimate de anumite gene) gi a unor caractere imrurologice (legate de sistemul grupurilor sanguine AB0 sau al complexului H la al complexului de compatibilitate tisulara).

Cum am mai spus genetica populalionalS inventariazb qi calculeazd distribulia statisticl, a diferitelor variante fenotipice qi genotipice dintr-o populalie dat6. Inilial s-a crentt cd datoritd imperecherilor sexuale aleatorii intr-o populalie datd in cursul succesiunii generaliilor polimorfismele dispar gi se ajunge la o uniformitate alelic6. Un statistician scofian, Udny Yule, suslinea in 1902 cd in succesiunea generaliilor genele dominante vor elimina complet genele recesive ceea ce a nemullumit pe unii geneticieni ca E. Castle (1903), K. Pearson (1903) qi Reginald Punnet (cei cu
I

-(t

tablele Punnet) care a rugat pe matematicianul Hardy sd se ocupe de aceastd problemd. Acesta a publicat in 1908 o demonstra{ie

potrivit cdreia distribulia statistici a aleielor

(sau

polimorfismelor) rdrn6ne constantd in succesiunea generafiilor daci imperecherile din populali respectivd se fac aleatoriu In acelagi an qi fizicianul gennan W. Weinberg a ajuns la aceleaqi concluzii. Aga s-a ndscut legea sau principiui Hardy-Weinberg. Aceastd stabilitate se menline degi imperecherile sunt aleatorii, dan qi seleclia ovulelor qi spermatozoizilor pentm fecundare ca qi procesele de crossing over sunt gi ele tot intAmpldtoare. Aceasti stabiiitate are o bazdmaternaticS gi exprima echilibrul genetic al wunefi poputafii. Ar fi inutil sd descriem modelul matematic respectil'. Vom menliona ci dacd fiecare gen6 dispune de doud alele A ;i a a c6ror frecvenle respective sunt p pentru A li q pentru a. Subzista relalia pt * q'+ Zpq = tr
ce exprima echilibrul genetic intr-o populalie ideala cu condilia ca p + q 1. Pornind de la aceste expresii se poate demonstra stabilitatea sau echilibrul

succesiunea generafiilor. Datorita segreg[rii mendeliene irnperecherile tntdmpldtoare duc la echilibru genetic dupd o singurd generalie (Griffiths qi col.). intr-o formulare mai complexa a echtiibrului genetic se iau in considerare gi probabilit6$le de viatilitate \\- a;a ca apar expresiile p2Wa+

genetic

in

q2Wuu $i pqweu.

Acest echitribru poate sd fie perfurbat de o serie de factori. Unii factori implici aparifia de noi alele in patrirnoniul genetic al unei populalii prin mutalii sau imigra{ii, ceilalli se datoresc unor mecanisme ce duc la noi distribu{ii statisdice a alelelor deja existente. Factorii care imbogSlesc patrimoniul genetic sunt: i ) Genomul unui individ - cum arn mai spus - poate suferi muta{ii, care pot fi benefice, malefice sau neutre. Aceste muta}ii in condilii normale apar extrem de rar qi cu.o oarecare frecvenlb stabil5. Rata de mutalii la om este de 10-4-10-u p. .bazd $i pe generalie in cazul cariotipului nuclear qi de 2,7xl0-6-3x10-5 pe bazi qi generalie (de 20 de ani)pentru genomul mitocondrial. Se mai pot considera qi alte rate: 10-u-10-' pe gen6 qi pe an sau
2,9xX0e pe bazd gi pe an.

1r4 L-t 7

Evident cd aceste mutalii produc modificdri in frecvenla diferitelor alele. Menliondm insi cd se produc ai mutalii recurente care refac intre anumite limite echilibrul. Importanla muta{iilor depinde de faptul daci ele influenleazd negativ sau p ozitiv capacitatea de reproducere ("bio logic al fi tness" ). Modific[rile echilibrului genetic prin mutalii sunt minime din cauza aparilia lor extrem de rard. Amintim cd mutafiile pot fi produse prin mecanisme endogene la nivelul genomului dar gi prin factori de mediu ce aclioneazd gi modificd genomul celulelor germinale. 2) Imigranfii care ,,invadeazd" o colectivitate vin cu materialul lor genetic Ai il ,,injecteaz6" in structura geneticd a grupului gazdb schimbdnd pentru prima generali echilibrul genetic care se instaureazd apoi cu o alti structuri statisticb pentru generaliile viitoare (dacd nu se ivesc noi valuri imigrante). Este vorba de o difuziune orizontalS a materialului genetic invadant intr-o populalie. Cei mai importanli factori pentru evolulia fiinlelor vii sunt factorii care schimbd dispersia statisticb a alelelor. 3) Un factor important care modific[ echilibrul genetic al unei populafii este selecfia naturali. Ea se efectueaz6 printr-o interacliune intre mediu gi fenotip (fiinfa ca atare). Rezultatele acestei confruntdri depind de capacitatea fenotipului de a face fa!5 condiliilor de mediu, de a asigura supraviefuirea individului (viabilitatea) gi de a avea urmaqi (,,biological fitness"). Aceasti capacitate a fenotipului definegte valoarea adaptativi a aielelor implicate. S-a constatat qi se poate demonstra matematic faptul ci intr-o populalie datd frecvenfa alelelor cu putere adaptativd mare creqte in succesiunea generalilor (selecfie pozitivn) in timp ce alelele cu putere adaptivi micd sau zero (letale) diminud (selec{ie negativi). Aqadar desfigurarea procesului de seleclie nu depinde decdt de valorile adaptative relative ale alelelor. yiteza modific[rilor depinde de diferenfele dintre valorile adaptative ale aleielor, dar gi de frecvenfa heterozigolilor. S-a putut preciza totodati c5 o alel6 care este frecventd igi modifici rapid frecvenla
I Jt,l

in cursul selecfiei in timp ce o aield care este foarte rard este

foarte greu de influenfat" Din cele de mai sus rezultd cI metodele de eugenie care urmdresc disparilia alelelor recesive ale unor boli prin impiedecarea reproducerii celor bolnavi nu poate da rezultate. Ar trebui impiedecatd ;i reproducerea heterozigoiilor care poartd alela respectivd, ins[ la care aceasta nu se exprimd (Griffiths qi col.). Mai rezultd qi faptul cd daca nu existd diferenle de valori adaptative seleclia nu se produce gi avem o neutralitate selectivS. Nu trebuie sd uitSm cd exist5 gi o selecfie artiflefiald realizatd prin hibriddri dirijate in agricuiturd gi zootehnie incd din Neolitic qi recent de cercetdtori in laboratoare gi care schimbd echilibrul genetic. Este unul din mecanismele influentei antropice asupra ecosistemelor. 4) Una din condiliile care asigurd menrinerea echilibrului

genetic conform principiului

aleatoriu este viotrat
schimbd.

lui

Hard1"-\\'einberg este ca

imperecherile sd se facd cu totul imt6mplitor fErd de preferin{e sau interdic{ii. Este rnodelul panmixiei. Cdnd acest caracter

imperecherile ?mt6rmpFdfoare legea nu mai funcfioneazd

gi

nu mai sumt strict

echilibrul genetic
se

Astfel de violdri se intdlnesc mai ales cAnci imperecherile sunt sisternatic coilsariguine cum se pefece in unele societEfi
emdogame. Aceasta inseamnd c5 partenerii au un inainta$ comun destul de apropiat. Ca urrnare a\:em o cregtere a frecvenlei alelelor homozigote. Acest lucru are consecinfe imporlante pentru structura geneticd a populaliei. Printre altele poate duce ia o cregtere a afecliunilor recesive. Cregterea falb de prevederile principiului lui HarCy-Weinberg a frecvenlei homozigolilo,r prin ?mperecheri endogame se nume$te homozigolie de filialie sau coefi cient de consanguinitate. Tot o violare a panmixiei este realizatd pnn selectane sexmaflX bazatd pe anumite caractere-model ale partenerilor (de ex, inatr1i, blonzi, studio gi etc.) sau pe consiliere geneticd" Se

poate ajunge la imperecheri homogame cdnd partenerii se aseamdnd sau heterogame cAnd sunt diferi{i. imperecherile
homogarne duc Ai ele la o creqtere a numdrului homozigolilor.
<.! LJl
1

5) Alt factor perturbant este reprezentat de cofeetivitd{iEe smici izolate (izolatele genetice) ce apar din motive geografice, culturale sau religioase. Nu trebuie sd uitdm ci o colectivitate micd se formeazdin general prin detaqarea unui grup restrdns de membri dintr-o colectivitate mai mare care se izoleazd pttn emigrare pe o insuli (de ex. insula Tristan da Cunha a cdrei populalie provine dintr-o singurd familie sco{ianb ce s-a stabilit aici in 1817), intr-o altd zond geografic6 (de. ex cei 2600 de emigran{i care au dus la formarea populaliei Quebecului din Canada) sau s-au izolat intr-un spaliu cultural exclusivist (de ex. comunitatea Amish din SUA). Aceste grupuri evident nu conlin toate alelele grupului mare ceea ce face ca structura statisticb geneticS a noului grup sd fie din start diferite qi sd se transmitd astfel generafiilor viitoare. La aceasta se adaugb apoi efectele frecventelor imperecheri endogarnice care sunt cu at6n mai numeroase cu cdt izolate\e sunt mai mici. Ele duc la o cregtere va homozigoliei gi a f,recvenlei alelelor rare. Este ceea ce a fost numit efectul fondatonului descris de E. Mayr in 1952. Un efect asemdndtor se poate intdmpla cAnd populalia unei regiuni scade dramatic in urma unei epidennii, unor catastrofe geologice, unor
schimbdri importante qi durabile de temperaturd etc. Este ceea ce s-a numit efetut g6tului de sticld care este o gdtuire demograficS
masivS.

6) Un element imporlant (poate cel mai important) este deriva geneticS (efectul Seewald-Wright). Aceasta este
deterrninati de hazardul legat de numdrului imperecherilor (sau urmaqilor). Un individ care se imperecheazd, rar (sau care are pulini sau nici un ufina$) are mai puline $anse sau nici una sd-gi transmitd descendenfitror sdi toate alelele sale dec6t unul care se imperecheazd des (sau care are mulli urmagi). Toate acestea duc la o modificare a echilibrului genetic care este cu atAt mai mare cu c0t popuialia respectivd este mai micd. De c6te ori un grup scade numeric semnificativ efectul derivei genetice devine puternic qi poate modifica dramatic distribu{ia statisticd a alelelor. Fenomenul s-a repetat in cursul istoriei umanitSlii sub
1F^ iJ;

doud aspecte efectul fondatorului gi efectul gAtului de sticld pe care le-am men{ionat mai sus. Prin mecanismul derivei genetice o mutafie chiar dacd nu este favorizat[, de seiec{ia naturald se poate fixa intr-o populafie qi o mutalie chiar favorizatd de selecfie poate dispare. intre selecfie gi deriva geneticd nu existd numai un antagonism cdci adesea selectarea unei alele (unui caracter ereditar) poate fi acceieratd de deriv6. Deriva genetici in succesiunea generaliilor poate duce la o diminuare a diversitdlii genetice gi poate determina chiar extinclia unui grup populafional. Modificdrile de echilibru genetic al unei populalii pot duce la schimbSri statistice a distribuliei diferitelor fenotipuri care se pot constata frrd o analizd a genomului. De ex. o populalie predominant brachicefald sau brund poate deveni predominent dolihocefala sau blond5.

Conceptul de echilibru genetic

aI unei populafii este

esenlial pentru antropologia modernd cdci dezechilibreie genetice explic6 microevolulia din cadrul diferitelor specii c0t gi evolu{ia insdqi a speciilor. Este conceptul de bazd, al teoriei sintefice moderne a evolu{iei speciilor care a inlocuit teoria clasicd a lui Darwin. Conform acesteia evoiufia speciilor se face la nivel popula{ional gi prin genotip dar nu la cel individual sau prin fenotip. In acest context rolul principal revine derivei genetice qi selecliei gi nu mutaliilor cum se susline uneori gregit. Aparilia unei noi specii in cadrul unei popula{ii apar{indnd unei specii preexistente este probabil un proces lung de segregare prin modificdri treptate ale distribuliei alelelor. Ea este posibild in

general datoritd unor bariere geografice ce izoleazd o subpopuialie in cadrul cdreia deriva geneticd qi seleclia naturald impun alte distribulii de alele (speciere allopafrici) decdt in
restul populafiei. Dacd specierea s-a produs cdnd barierele dispar sau c6nd un individ din colectivitatea izolatd o pdrisegte el numai este apt si se incruciqeze cu indivizii din afard. Sunt biologi care admit gi o speciere care se dezvoltd in sAnul unei populalii ce trdiegte fird bariere geografice. Ea se realtzeazd doar prin jocul

mecanismelor geneticei popula{ionale (speciere simpatrici contestatd de mulli); prin in{luenfa unor factori de mediu care creeazd nige ecologice (speciere parapatricl) sau datoritS unor diferenJe comportamentale ale indivizilor in acelagi spafiu geografic (speciere heterogra{rici). S-a mai descris o speciere peripatnicd in care o micd parte dintr-o populalie situatd la periferia grupului se izoleaz6.. Aceste forme de speciere sunt insd contestate de mulli.

Luigi Luca Cavalli Sforza

Pentru infeiegerea bazelor genetice ale evolutiei este util conceptul de coalescenfi potrivit cdruia intr-o populalie datd se pot g6si seturi de indivizi care prezintd anumite secvenle debaze in ADN-ul lor identice. Aceste secvenle provin din trecut (uneori foarte indepdrtat) printr-un proces de filia{ie (genealogic) care incepe de la cel mai apnopiat stnimrog comun al tuturor

purtitorilor acestei secvenfe. Este meritul in special a lui Luigi Luca Cavalli Sforza (n. I922)de a fi ardtat cd in genomul unei fiinfe se gdsesc gene sau grupaje de gene sau de secvenle de ADN transmise de la strSmogi
comuni uneori extrern de indepdrtali qi care formeazd o adevdrati arhivd istoricd sau chiar paleontologici pdstratd in genomul fiecdrei celule. Aceste gene sau secvente ancestrale se identificd deoarece se regdsesc in genomul vnlJi numdr mare de indivizd

aparlin6nd la colectivitdli umane actuale numeroase qi indepdrtate, (chiar izolate reciproc). Cu ctt comunitSlile
1<A LJ1

respective sunt mai numeroase qi mai indepdrtate unele de altele cu atAt epoca existenlei celui mai apropiat str[mog comun (de la care provin aceste gene) este mai indepdrtata. Un grupaj de secvenle de pe un acelagi cromozom (sau cromatida) care se transmite tn bloc din generalie in genera{ie se numeqte un haplofip (de la orl"oUq : simplu, singular). un haplotip poate fi constituit minimum din doua gene aldturate dar

poate cuprinde

gi intregul cromozom (cromatida). Este

caructer\zat de o gen[ mutanti de tip SNP care se transmite odatd cu tot haploidul respectiv. Importanta haplotipurilor este atAt de mare incAt existd un program intemafional de intocmire a harlii futuror haplotipurilor din genomurile umane numit ,,The International HapMap Project" cu aplicalii importante mai ales in medicind (in special in domeniul bolilor imunologice) asupra
c6rora nu e cazul sd insistdm aici.

Haplotipul se comportd ca o relicvd din trecut a genomului care a supraviefuit uneori mii gi mii de ani fragmentirilor gi recombindrilor meiotice. Toli purtdtorii unui acelaqi haploid sunt scobor6tori dintr-un acelagi strimoq comun. Nu trebuie confirnddm haplotipul cu cariotipul haploid acesta fiind rezultatul
injumdtdlirii numirului cromozomilor gamefilor prin meiozd.

Evolulia speciilor ca gi evolufia

in cadrul speciilor a

diferitelor variante fenotipice (subspecii, rase etc.) se face sub forma unor arbori genealogici din care se desprind nigte ramuri primare, din care la r6ndul lor se desprind alte ramuri secundare, rdmurele q.a.m.d. in locul unde se desprinde o ramuri sau o rdmuricl se afl6 strSmogul comun al tuturor descendenlilor ce formeazd ramura gi rlmurelele respective cu toate ramificaJiile
lor.

la baza ramurlca Fiecare aparilie de ramurd sau rdmurici are la baza o mutafie tip SNP dar qi transmiterea ei descendenfilor. Aceasti transmitere gi difuzare a genei mutante este foarte pulin sau deloc influen{atd pozitiv sau negativ de seleclia naturali. Ea este mijlocit6 de deriva genetici de aceea este semnificativ acceleratd de efectut fondatorului gi de stranguldrile demografice (gdturile de sticld) ce apar in istoria grupurilor populafionale.
!<< LJJ

Cu cdt gena mutanti este mai veche cu atdt ea se va g6si in generafiile viitoare la un numdr mai mare de indivizi mai dispersali pe distanfe geografice mai mari datoritd deplasdrilor

qi

(migraliilor individuale qi populafionale).

mutantd am vdzvt cE poate fi cuprinsd intr-un haplotip care se poate transmite in bloc din genera{ie in generafie timp de secole sau milenii. tntr-o populalie dati- se intAlnesc mai multe tipuri de haplotipuri. Toate haplotipurile asemdndtoare care confin aceeagi secven!5 SNP mutantd ancestralS formeazi un haplogrup. To{i membrii unei popula}ii care poarti un haploid apa(in6nd aceluiaqi haplogrup genomic, formeaz[ un haplogrup populalional gi tofi scoboar6 din acelaqi strdmog comun. ,,Orice haplogrup populalional este o ramurd din arborele dezvolt6rii speciei noastre, iar fiecare haplotip este o frunzd a unei astfel de ramuri". Haplogrupul se identificb prin gdsirea in genom a unui haplotip ce-i aparline gi care deci conline mutantul SNP definitoriu al grupului. Cel mai apropiat strimog comun al unui haplogrup apare la un moment dat intr-o anumitd regiune geograficb. Urmagii s6i cu care incepe grupul respectiv ?gi duc existenfa qi se inmullesc in regiunea respectivd astfel incdt haplogrupul respectiv se menline qi se dezvoltd in aceeaqi regiune timp de mii de generafii phnd ce unii membri ai grupului incep si emigreze spre alte regiuni. Datoritd acestui fapt un haplogrup este denumit dupd regiunea geograficd unde a apdrut qi s-a dezvoltat inifial.
Haplogrupurile sunt etichetate cu litere ale alfabetului latin. Pentru o diferenfiere mai nuanfatd se folosesc uneori qi cifre arabe (de ex. haplogrupul Mal). De asemenea haplogrupurile sunt denumite dupi regiunea geograficd unde au apIrut qi s-au dezvoltat inifial (de ex. Africa, Orientul de mijloc. India, Australia etc.).

O astfel de geni

De aceea faptul cd un individ are un anumit haplotip ce aparfine unui anumit haploigrup permite sd se afirme cu certitudine c6 unii strimoqi ai sdi au trdit in regiunea geograficd
ce caractenzeazd, haplogrupul respectiv.

Identificarea haplogrupurilor se face prin identificarea in ADN a tipului de haploid care confine mutalia (SNP) definitorie. Din motive tehnice studiul haplogrupurilor s-a fdcut pe ADN-ul rnitocondrial (care se referd numai la strdmoaqele feminine ascendenla matrilineard) qi cromozomul Y (care se referi numai la strdmogii masculini - ascendenla patrilineard). ADN-ul mitocondrial este mult mai simplu de cat cel nuclear iar
cromozomul Y nu are pereche omoloagd gi nu este supus recombindrilor din cursul meiozei. Redbm mai tabel hapiogruprilor pe cromozomul Y uman qi de pe ADN-ul mitocondrial.

jor un

al

de

Haplogrupuri Y

ADN Haplogrupuri
LO

ADN

mitocondrial

Aria geografici

Africa de sud Koissan Pigrneii gi populaliile inrudite Africa subsahariani

L1, L2

E1, E2, E3A

L3

c3, N, O

CZJCIZ, D, G (M tipuri); A (N tipuri);Asia de est Siberia B, F (R tipuri)

K, M (M9-positiv, M45-negativ)

R, P (R tipuri); Q (M tipuri) subclade specifice M pentru Oceania HV/HA/, JT/J/T, U/K (R tipuri) A, X, Y (N tipuri); C, D (M tipuri)

Oceania

R, I,J Q, C3

Europa Asia de vest Siberia extremorientali Ameroindienii

Populaliile in funclie de presiunile suferite din partea mediului au migrat (de ex. din Africa in Orientul de mijloc, de aici in Balcani gi Europa centrald gi apoi in cea de vest) cdrdnd
odatd cu ele haplotipurile din haplogrupurile 1or. Identificarea
'i57

acestora la oamenii zilelor noastre ne permite si trasdm drumul migraliilor umane din Paleolitic, Neolitic qi apoi din perioadeie

istorice. Examindnd genomul unui

om actual putem

sd

descoperim prin ce locuri au migrat strdmogii sdi ceea ce pare de necrezut dar s-a verificat pe deplin prin comparare - cAnd a fost posibild - cu datele de paleoantropologie. Este cu adevdrat uimitor cd fiecare din noi are, arhivate

intr-un anume fel, in fiecare din celulele noastre itinerariile parcurse de inaintalii noqtri incd de la originile speciei noastre.
Cum mutaliile care le semnalizeazd se produc cu un anumit ritm potrivit ceasurilor moleculare, geneticienii zilelor noastre pot qi data diferitele peregrindri ale strdmogilor nogtri gi pot localiza in timp strdmogul comun al unei noi filialii ca gi momentul apariliei unel nol specll. Simpla identificare a haplogrupurilor din populaliile de astdzi permite intocmirea itinerariiior urmate in spafiu qi timp de grupurile umane din Paleolitic pdnd in prezent.

I I

l_.!,J,K

Harta Alrici
Orrt of Aktca r\5td At.r,rtralialPNG

expansiunii '

r?0:000. 15s,000

populaliilor umane bazati 'pe ADN.ul mitocondrial

55,000. 75.000 ac.ooo, to.qoo 40.000- 60,000

Lrtrotre

r3,000.

5q,000

lln.Drn*i[{l/Aleirtr

Lr*sric;rs

15.00s" 35.000 4.000, 10.000

I -ro

Conceptul de cea$ mofiecutar (ceas gexaetic sau ce&s evolrugiomar) il datordm lui E. Zuckerkandl gi L. Paulli (1962) care au analizat astfel de orologii la nivelul moleculelor de hemoglobinS. Conceptul a fost transpus ?n domeniul ADN-ului genetic de Allan Wilson gi Vincent Sarich in 1967. Un an mai tirziu M. Kimura (1924-1994) a ardtat cd penrru folosirea ceasului ADN sunt utile, mutafiile neutre ce nu se exprimd ?n fenotip (qi ca atarc nu produc modificdri in biologia fenotipurilor care din aceasti cauzd" nu mai sunt supuse selecfiei naturale). o mutalie neutrd survine cand se modifici ultima bazd a unui codon ceea ce datorita degenerdrii codului genetic (pe care am discutat-o in alt
capitol) nu duce la exprimarea unei proteine diferite.

Motoo Kimura

Conceptul de ceas molecular bazat pe mutalii neutre sau silenlioase a adus la o noud teorie a evoiufiei numita teoriq neutrald a evoluliei moleculare care este o modificare importantd a rnodelului darwinian al evoluliei speciilor in care numai intervine selecfia. Aceasta a dus la un conflict intre ,,neutraligti" gi ,,seleclioniqti" care e drept nu mai este at6t de pasional ca irnediat dupi aparilia teoriei lui Kimura. Conceptul de ceas molecular se bazeaz6, pe ideea ca rnutafiile neutre se produc cu un ritm constant gi pe ipoteza c5
1Cn LJ7

^f$Kt

identificarea qi numirarea lor permite utilizarea lor ca nigte indicatori temporali. Se considerd cd rata mutaliilor neutre ar fi de 0,7-0,8oh pe milion de ani (Ochman qi Wilson 1987). Nofiunea de ceas molecular a fost rufinatd de Francisco J" Ayala in 1999 care a atras atenlia asupra capcanelor ce le conline qi a aritat cd ritmul lor nu este riguros constant ci depinde de o serie de factori printre care mirimea populaliei considerate, natura proteinelor exprimate, eventuala intervenlie a selecliei naturale qi durata medie de via!6 a indivizilor generaliilor
succesive respective. Pentru ca ceasul molecular sd fie utilizabil el a trebuit sd

fie calibrat utilizdnd

datarea fosilelor.

c6nd era posibil informafiile oferite de

Una din cele mai pasionante probleme a fost stabilirea cu ajutorul haplogrupurilor qi a ceasului molecular a celui mai apropiat strdmoq comun al tuturor oamenilor ce existd astdzi. Pentru aceasta s-au folosit haplogrupurile de pe cromozomul Y care au condus pe linie de ascensiune paternliniarb (masculind) la Adamul cromozomului Y gi cele din ADN-ul mitocondrial care au dus pe linie stric femininS, materliniard (maternd) la Eva

mitocondriali. Adamul cromozomului Y dup6 cercetdrile lui Spencer Wells (2002) pare sd fi tr6it acum 60.000-90.000 de ani in Africa (probabil printre pigmei). Toli cromozomii Y umani de astdzi provin din cromozomii Y ai acestui str[mo$ comun. Evident ci aceasta nu inseamnd cd este primul om cdci alli masculi umani ar fi putut exista dar descendenlii lor nu au ajuns sd supraviefuiascd
pane la noi.

Eva mitocondriald a fost identificat6 incd din 1987 de Al. Wilson qi colaboratorii sdi care au Iocalizat-o tot in Africa (Etiopia, Kenia sau Tanzania) gi care dupd calculele lor ar fi treit acum circa 200.000 de ani. Toate mitocondriile umane de astizi provin de la mitocondriile acestei strdmoa$e a noastre care nu este neapdrat nici prima femeie de Homo sapiens sapiens, nici

singura femeie a generaliei ei, dar singura de la care provin pe linie maternS toli oamenii de astlzi. Aceste cercetiri de geneticd populalionald au demonstrat cd vechimea speciei noastre este mult mai veche decdt o ardtaserd cercetdrile bazate pe fosile (care era de circa 40.000 de ani). E drept c[ recent, prezenla lui Homo sapiens sapiens in Africa acum 160.000 de ani a fost confirmatd gi de paleoantropologi.

Homo sapiens idaltu

E vorba de acel Homo sapiens idaltu descoperit la Herto in Etiopia de Tim White in 1997 qi care este cea mai veche fosili apar{inf,nd speciei noastre. Aceasta fosil5 a confirmat teoria ,,out of Africa" sau ,,teoria pompei sahariene" ca qi modelele genetice bazate pe haplogrupurile de pe cromozomul Y 9i din ADN-ul mitocondrial. Studii mai detaliate au permis lui Douglas Wallace s6 precizeze ch
Eva mitocondriald a avut 18 fiice cale ne-au transmis 18 haplogrupuri. Dup6 Luca Cavalli Sforza urmagele Evei mitocondriale au p[tnurs prima oard in Europa acum 100.000 de ani G. Sykes a identificat 7 Eve europene pe care le-a numit Elena, Jasmina, Kara, Tamat4 Ursula, Valda qi Xenia din care provin toate europencele. P. Underhill qi P. Oefner au putut stabili cd Adamul Y a avut l0 fii care ne-au transmis 10 haplogrupuri iar P. Underhill gi O. Semino au ardtat cd primul val al urmaqilor acestora a pbtruns in Europa acum 50.000 de ani (pufin dupd epoca Adamului Y). De altfel se qtie cd peste 80% din europeni provin din omul paleolitic qi numai 20% din fermierii Neoliticului.

141 iut

Rasi africanE

Rasd caucazianfr

in ultima vreme din ce in ce mai mulli oameni doresc sd-qi cunoascd trecutul genetic, marile regiuni geografice in care au trdit inaintaqii lor gi eventuali susceptibilitSlile lor pentru anumite boli. .Aceasti ,,modd" a survenit dupd decriptarea genomului gi dupi ce au fost popularizate toate informafiile ce se pot obline din analiza genomului. Au ap[rut chiar societIli comerciale care-gi oferd serviciile lor in acest sens ca societatea islandezi ,,deCODEmeo' sau cele americane ,,23AndMe" gi ,,Navigenica". Pe baza cdtorva celule din mucoasa bucald sau a cAtorva picituri de salivd aceste societdfi furnizeazd contra cost informalii privind trecutul biologic ai aproape 90 de caractere personale, ftzice, de personalitate qi de susceptibilitdli patologice. Pentru aceasta este nevoie de circa 1400 de testdri genetice care costd intre 400 qi 1500. Trebue sd menfiondm cE

prelurile au scS.zut foarte mult

ultima vreme. Acum cdliva ani determinarea unui SNP costa 1 acurn costd 1 centimS. Testirile se fac cu ajutorul unor kituri speciale gi a cipurilor (microarrazypuce) de ADN create pentru a identifica diferitele SNP.
a$a cum am vdzut - o bazd gtiinlificd pentru formarea diversitSlii umane. Aceastd diversitate a dus cu timpul la aparilia raselor urRane. Astdzi cei mai multi antropologi iau in considerare existenla a patru rnari

in

Genetica populafionaid ne oferd

rase umane: africanii, caucazienii (europoizii), mongoloizii gi australoizii fiecare avdnd o serie de subdiviziuni. De asemenea marea majoritatea considerd ci genetica oferd criterii mult mai fiabile decdt luarea in considerare a unor caractere t-enotipice vizibile ca de ex. culoarea pielii, aspectul pSrului etc.
11,1 L'J L

Rastr

mongoloidl

Rasi australoidi

mdsoarb diversitatea oamenilor nu depdqesc 0,lo din genom ceea ce este extrem de pulin. Mai mult incd: din aceste 0,lo diferenfe numai 8%o caracterizeazd diferenlele dintre rase (!!!). Micile diferenle genetice dintre oameni se explicd prin faptul cd specia noastrS este la scard planetard foarte tdn6rS. Din cele de mai sus rezulta absurditatea conceptului de ras6 purd. Fiecare rasd nu este dec6t rezultatul acumulirii de mici diferenlieri (prin proeesul de microevolufie determinat de modificdri regionale ale echilibrului genetic) ce se suprapun peste modelul primordial. Oamenii zilelor noastre a$a cum o demonstreazd lectura genomului lor sunt rezultatul nu numai al diversificdrii genetice pe succesiuni lineare de generalii dar gi ai amestecului diferitelor variante microevolutive in cadrul societdlilor multietnice care s-au format in decursul istoriei omenirii. Unul din mijloacele pentru a stabili importanla diferenfeior dintre doud exemplare umane qi deci gi intre rase este distanfa genetici. Ea se evalueazd pe baza diferenlelor dintre secvenlele de nucleotide ale unor gene sau zone neutre ale ADN-ului (,,Junk Dl'{A") qi utilizarea unor modele matematice pe care nu este

Trebuie sA precizdffr insd cd diferenlele ce

cazul sb le prezentdm. Important este cd utilizarea distanfei genetice pentru un singur caracter este total insuficienti pentru
1

ra

cavza mutafiilor, derivei genetice qi a selecfiei naturale pozitive qi este amplificatd prin izolarea unor grupiri mai mici (unor g0tuiri demografice) ce determini intervenlia efectului fondatorului. Ea este frenatd insi de fluxul de gene intre zone geografice mari (de ex. intre continente) flux care astdzi odatS cu noile mijloace de comunicalii ca gi cu noile principii mai libere in ceea ce privegte sexualitatea are o influenld mult mai mare. Procesul acesta de diferenfiere s-a desflqurat ?n zeci de mii de ani gi a dus la desprinderea diferitelor variante din prototipul ancestral african, c6ci am vdzut ci genetica moderni a confirmat modelul ,,out of Africa". Numai cd diferenlierile se fac prin aeumuldri treptate aqa cd ele nu genereazd,limite nete, clare ca in cazul mullimilor clasice, ci limite vagi, fluide ca in canil mullimilor fuzry.La aceastL fluidificare a limitelor contribuie gi presiunea factorilor de mediu care intervin mai ales prin seleclia naturalS. De aceea diferenlierile dintre populalii se realizeazi sub forma unor gradiente geografice pe care C. Loring Brace le-a numit ,,clines" (1964) gi nu sub aceea a unor discontinuitdli
rnajore. Toate elementele pe care le oferd genetica populalionalS ne obligd sd relativizim mult conceptul de rasd a cdrui delimitare are un aspect arbitrar ce depinde de ce qi c6te secvenle bazice din genom sau caractere sunt luate in considerare (Boyd. 1950). Neil Rish a aftmat clar cd studiile de geneticd nu confirmd conceptul tradilional de rasd umand. Diferenlele genomice sunt atdt de mici

definirea unui grup uman aga cd se impune luarea in considerare a unui set de polimorfisme. Diferenfierea raseior se produce prin microevolulie din

inc6t devine absurdd definirea de rase superioare sau rase inferioare a$a cum a fost propusd de contele Arthur Gobineau (1854) care preluatd de nalional-socialismul gerrnan a dus la
ororile antirasiste din prima jumdtate a secolului XX.

I \J'A

9. Geqeeff,cn

gE

ermforiogen sw&

[Jna din cele mai importante. fascinante qi complexe

probleme ale biologiei este aceea a organogenezei. Adicd a acelor evenirnente care duc de la celula ou la embrion, frt, nou n[scut qi

fiinla adult6.
Organogeneza se realizeazA prrn

trei

cfiase principale de

procese:

l)

Inmulfirea celulari care duce prin mitoze succesive de la celula ou unici la miliardele de celule ce alcdtuiesc o

fiin{d vie; 2) Apoptoza sau rnoartea programatf a unor celule ca cea a neuronilor in cursul organizdrii encefalului;

3) Diferen{ierea celulelor care permite formarea diferitelor tipuri de celule ale unui organism pornind de
la celula ou gi de la primele celule embrionare care sunt identice qi omnipotente (adicd pot genera celule de orice tip). Aceasti diferenfiere se face in cursul diviziunilor care genereazl
generafiile succesive de celule din organism. Ea nu se face brusc ci in trepte care transformd gradual (prin decizii succesive) celula iniliali (stem) omnipotenti in celula diferenliata (neuron, nevroglie, celuld hepatic4, con retinian etc., etc.). Grafie acestor decizii apar in cursul embriogenezei filialii sau linii celulare care pot fi urmdrite cu ramificafiile 1or de la celula iniliald la cea perfect diferenliatS.

4) Arnptasarea fiecdrei celule

potrivit gi organizarea vecindtdlilor sale (contacte, conexiuni etc.) care asigurd printre altele forma

la locul qi momentul

corpului, forma qi amplasarea diferitelor organe gi lesuturi, organizarea spaliald a diferitelor formalii din organe (mai ales la nivelul sistemului nervos). Aceastd

organizare spaliald se face gralie unor cdmpuri de

dezv
o I t ar

orfo genet

ic

d.

Toate aceste clase de procese sunt gestionate in primul rdnd de genom. Ele depind de genele cromozomiale gi se realizeazd prin exprimarea acestora prin proteine specifice in cantite$ determinate la momente anumite ale evoluliei embrionare. De aceea organogeneza poate fi consideratd un
,,produs" al genomului. La realizarea lor mai intervin influen{ele dintre celule (vecine sau chiar aflate la distanld ca de ex. celulele testiculare odat[ apdrute influenfeazd de la distan!5 masculinizarea intregului embrion). Toate aceste procese sunt realizate Sr dirijate exclusiv prin fenomene chimrice, in care proteinele joaca rolul esenfial.

Procesul principal al organogenezei este diviziunea celularE mitoticd pe care am prezentat-o in capitolul 2. in cursul viefii unui om se produc in medie circa 10.000 de trilioane de diviziuni (Turner). Acest proces este determinat de un mecanism propriu fiecdrei celule controlat de genom de un ceas intern biologic Ai de unele molecule ca cele ale hormonuiui de creqtere. Diviziunea celulard duce la formarea a circa 100 trilioane de celule (10tu). Unele celule zise stabile (cele mai multe) se inmullesc sub influenla unor semnale biochimice numai c0nd este nevoie (de ex. in cursul organogenezer sau cAnd celule de acelagi tip s-au deteriorat sau s-au necrozat). Sunt alte celule, zise post mitotice sau permanente, care prin procesul de diferenfiere iqi blocheazd capacitatea de diviziune (cum sunt celulele nervoase sau ale rniocardului). Alte celule zise tabile (ca celulele din mdduva osoasi sau ale pielii) se inmullesc continuu. tn cursul diviziunilor celulare insd materialul genetic se degradeazl. De aceea in general dupi circa 52 de diviziuni (limita lui Hayflick) unele linii celulare inceteazd, sd se mai inmulteascd in culturile celulare.

l)

E drept cd unele serii celulare nu sunt afectate de limita lui Hayflick cum ar fi unele celule stem care se inmullesc toat6 viald.

Aceste degradiri se datoreazb in primul r6nd a$ter*rilon ADN-ului nuclear care nun'rai este protejat de tefiomeere. $tim cI acestea sunt un grupaj de baze ce nu se transcriu, care se aflE la extremitdlile cromozomilor qi care protejeazd restul cromozomilor. Ori aceste telomere se scurteazd odatd cu v0rsta trecdnd de la circa 8000 de baze cate au inilial la circa 1500 de baze pe ia 60-65 de ani. AceastS proteclie este mult mai pulin importantd la neuroni,care nu se divid ciecAt la celelalte celule somatice - cum ar fi cele nevroglice care se divid. Alte alterEri ale ADN-ului sunt produse de stressul oxidativ
pricinuit de radicalii liberi care apar in cascade pennanente in toate celuleie in cursul arderilor celulare(proceselor oxidoreductoare) gi care sunt amplificate, printre altele, de radialii. La acestea se adaugd efectul nociv al moleculelor de glucozd care se ata$eazd treptat pe molecula de ADN blocAnd unele secvenle ale sale (fenomenul de glicafie). Uneori genomul unor celule ale sistemului imunologic suferl mutafii nefericite care fac ca aceste celule sd nurnai recunoascd componentele propriului lor organism qi si atace qi chiar sd distrugd neuronii printr-un proces de agresiune autoimun* care se pare cd nu este chiar o raritate. Evident cd alteririle genomului gi a neuronului insuqi pot fi produse qi prin diferifi agenfi externi fizici sau chimici (substanie toxice, virugi mai ales retroviruqii, bacterii, traumatisme etc.) care nu au nici o determinare genetic[. in aceste cazrxi disparilia (moartea) celulelor este
numitd necroz6.

2) Moartea celulari sau procesul de tanatogenezd (de la 06vutoq = moarte) este folosit gi in organogenezd petrtru a elimina selectiv celule redondante inutile qi pentru a stopa acumularea de celule. Principalul proces folosit este cel al
apoptozei (al sinuciderii programate genetic a celulelor). Potrivit acestui model in genom se afl6 gi informaliile care impun celulelor la un moment dat sd se autodistrugd. Fenomenul este universal qi se intAlnegte atat la plante cet $i la animale. Aceastd moarte comandat6 se exercitd in primul r6nd prin
apoptozd.

111

Apoptoza (urr6rrrurotg = c6derea frunzelor) este cu mult cea mai importantd. E vorba de un mecanism biochimic de sinucidere a celulei situat in citoplasmd gi comandat genetic. La omul adult se produc zilnic 50-70 de bilioane de apoptoze. Programarea morlii celulei este asiguratd de anumite gene ale morfii. Ele au fost identificate prima dat6 in 1970 de Robert Horowitz la un vierme nematod (C. elegans) fapt pentru care a luat premiul Nobel in 2002 pe care l-a imparlit cu John Foxton Ross Kerr alt cerecetdtor al apoptozei. Principalele gene ce controleazi apopotoza apa\in familiei Bcl? de pe cromozomul 18q Dintre ele, unele (Bax, Bad, Diva, Bcl-Xs, Bik, Bim, Bad, Bik, Bim, Egl-l) declangeazd apoptoza in timp ce altele (Bc1-2, Bcl-XL, Mcl-l, CED-9, A1, Bfl-1) protejeazd celula de factorii declanqanfi ai apoptozei. Avem o balan{d intre gene proapoptoice qi gene anti-apoptoice. Declangarea apoptozei este rcalizatil de genele proapoptoice prin
procese endocelulare (intrinseci) printre cari eliberarea citocromului C sau a unui factor proapoptoic din mitocondrii (ca proteina Smac/DIABLO) care se

ftxeazd gi activeaz6 o proteini (,,apopoptic protease activating factor") care

pune in migcare magina apopopticd din celul6.

Mecanismele de declangare a apoptozei menlionate mai sus sunt declangate cum am vdntt printr-un set de semnale interne (endocelulare). Alteori procesul este declangat din exterior de niqte semnale chimice (molecule) ale morlii (cum ar fi citokinele, unii

hormoni, unele proteine paracrine sau imunologice) care actioneazd ca nigte liganzi pe receptorii morfii celulare prezenli
in membranele celulare din familia TNF (,,tumor necrosis factoC') sau FAS, receptori care au nigte domenii moleculare ce activeazd
mecanismele endocelulare ale apoptozei.

Mecanismul propriu zis al apoptozei este format dintr-o cascadd de reaclii in contextul cErora enzime din grupa caspazelor joac6 un rol principal. Caspazele (,,cystein contaigning aspartate - specific proteins") executd distrugerea celulei rup0nd unele componente celulare. Aceste cascade enzimatice (care la om sunt de 10 tipuri) duc la distrugerea organelelor endocelulare (mai ales a mitocondriilor) dar qi la o
1AO iUD

caracteristicS distrugere a ADN-ului care este rupt in fragmente de lungimi diferite fiecare fiind un multiplu de 180 de baze. PAnd la activarea lor caspazele stau cuminli inactive in citoplasmd constituind ceea ce a fost denumit formele zimogene. Procesul este declangat uneori chiar din interiorul celulei. Mentionbm cd procesul de apoptozd oricAt de paradoxal ar pdrea este foarte ptezent qi in cursul organogenezei. Astfel disparilia apendicelui caudal al embrionului uman formarea

degetelor

prin

distrugerea celulelor

ce le

separ6.

Transparerrtizarea cristalinului sunt rezultate ale apoptozei. De asemenea in formarea sistemului nervos asistim inilial la o proliferare de neuroni ce duce la o cantitate excesivd care apoi este redusd programatic printr-un val puternic de apoptoze. Un alt proces de autodistrugere a celulelor este autofagia (uuroguygtv = se automln6ncd) ce uttlizeazd, sistemul lizozomilor. El este
comandat genetic gi poate duce uneori la,,sinuciderea" celulei respective. Se intAlnepte in sistemul nervos. Nu este implicat in organigenezd.

Din cele de mai sus rezulti cd numdrul celulelor existente intr-o formafie anatomici, un fesut sau un organ depinde de balanfa dintre procesele de diviziune celulard (declangate de mitogene gi ciclinkinaze) qi procesele de apoptozd (declangate
prin receptorii FAS sau TNF). Menfiondm cd tumorile canceroase se produc prin mutafii
care

blocheazi sistemele de frenare a diviziunilor mitotice sau cele ale apoptozei.

3) Diferen{ierea este un proces extrem de complex. Ea se face in cursul diviziunilor care genereazd generaliile succesive de celule din organism. Ea nu se face in general brusc ci in trepte care transformd gradual Srin decizii succesive) celula iniliald (stem) omnipotenti in celula diferenliatd (neuron, nevroglie, celulS hepaticd, con retinian etc.,etc.). ,,Diferenlierea schimbd dramatic forma, mdrimea, potenlialul de membrani metabolismul qi modul de a rispunde la stimuli a celulelor". Gralie acestor decizii apar in cursul ernbriogenezei filialii sau linii celulare care pot fi urmdrite cu ramificafiile lor de la celula iniliali la cea perfect diferenliatd Deciziile respective sunt determinate de semnale din genom sau de la alte celule din
IOt

mesageri chimici. Ele se realtzeazl, prin sintetizarea uneia sau mai rnultor noi proteine funclionale sau plastice din celuld sau/qi blocarea sintezei uneia sau mai multor proteine tot din celuld ceea ce produce modificdrile amintite ale celulelor. Genomeul nu se schinnb6 deoarece acesta rdm6ne acelagi in toate celulele organismului. Ceea ce se petrece in cursul diferenfierii este o blocare sau o deblocare selectivi a unor gene in general prin factori de transcriplie. organism
Unele decizii sunt binare qi implicd o alegere a unei modalit6fi de dezvoltare din doud variante posibiie. Aceastd alegere este posibild deoarece celula dispune de un comutator regulator biochimic cu doud pozilii care rdspunde in mod diferit la semnale diferite. Alte decizii sunt mai complexe gi implica o sefiec{ie din mai multe variante posibile care se face tot sub acfiunea unor semnale chimice proteice. Intr-un organism de mamifer (inclusiv uman) se gdsesc 3

prin

tipuri mari de celule: celule genminale, celule stemr qi celule

somatice. Celulele germinale sunt celulele ce vor forma gamefii haploizi (ovulele qi spermatozoizii) care nu servesc organismului ci asigurd doar
perpetuarea speciei.

Celulele stem sunt celule embrionare nediferenfiate omnipotente sau polipotente care se pot transforma in oricare din tipurile de celule ale organismului. Unele din ele se menlin toatd viata in organism (de ex. in mdduva osoasd sau in sistemul nervos central). Celule somatice sunt toate celulele diferen{iate ale organismului.

Prima decizie importantb este separarea ireversibild a celulelor germinale de cele somatice ceea ce va asigura posibilitatea noului organism de a se inmulli cdnd va ajunge la maturitatea sexuald. Aceasti separare la pdsiri qi mamifere (inclusiv omul) se produce dupd primele diviziuni a celulei ou (zigotului) din epiblastul blastulei (viitorul ectoderm) in cursul
formSrii gastrulei (la om a 16 z\ de la fecundare). Celulele care r6mdn sunt celule somatice pluripotente (celule stem) care in cursul gastrula{iei se diferenliazd in trei tipuri ce celule embrionare care se grupeazd la nivelul discului embrionar in trei mernbrane ce constituie in acea fazd a dezvoltdrii corpul embrionului: endodermul, mezodermul, qi
1nrl

ectodermul din care apoi se vor diferenfia toate celulele organismului potrivit schemei aldturate.

DIFEREh{TIEREA tv

CELULARA

Diferenlierea celulard implici mecanisme foarte vechi de aceea genele care le comandd sunt printre cele mai vechi ale genomului uman.

Ampilasarea celulelor este un proces extrem de complex gi incd neelucidat complet. El implica deplasarea celulelor in timpul diferenlierii lor sau dupd ce s-au diferenliat pAna la locul unde trebuie sd funclioneze, Aceastd deplasarea pi a;ezarc se face potrivit unui plan de organizare care este dictat de genom. Instrumentele de realizare sunt mesaje chimice care ghideazd celulele, unele din ele fiind endocelulare qi altele secretate exocelulare. Prima problemd de spalialitate este
orientarea modului cum trebuie sd se construiascd noul organism in raport cu axele sale.
7't1I tl

4)

Unul din cele mai fascinante procese de Grganizare spafial5 a embrionului este determinarea axutrui sdu anterop*riuol*r gi precizarea locului pe acest ax al capului, g6tului, ioracelui, ubdb.n.trului qi coz\i. Toatd aceaste spalializare axial6 ou are ca punct de plecare asimetria existentd in fiecare ce1u16 (inainte de prima ei diviziune) care se reflectd in organizarca citoscheletului ei gi in repartizarea inegalS in citoplasmd a unor
molecule de mARN de provenienld matern6'
OU cu mARN

Orice embrion (9i cel uman) are trei axe de orientare: 1. Anterior - posterior (cranial - caudal); 2. Dorsal - ventral; 3. Dreapta - stdng.

matern

L
ARNm de bcd

ANTERIoR

i ;_ ,/

''{:

.\#
,, 1l
+b

POSTERIOR

otRNt

dsnos

Gradiente de proteine: codate de mARN matern

;NOS

S
Proteine GAP

!l ei

xu'm
,r..

.Ni4,:E',' _:i:i:.r'.:
.

!'i

..1,i'

5kr.,'

Proteine
P.AIR.RULE

as-z *( ,'

.1':2::::ii;,::.'

#"'
\.
**1..

;,".,

\.\\. '\* *{.\

ffi iK
F&&
ANTP UBX ABD.A

H riuru 'i s
_lillfiilflffiffitlllllll
WG
rl\
EN

ffi; F
\
ABD.8

-,-, i

numAR DESEGMEN

IDENT$ATEA SEGMENTELOR

Din cauza acestor asimetrii dupS prima diviziune cele doud celule fiice nu sunt identice ci diferd ca mdrime 9i concentralie de
114 LJ-

mARN. Aceste diferenle se accentueazd dupd primele diviziuni celulare cum se poate vedea in figura aldturatd la nivelul butonului embrionar.

Fisc
A l2-a zi

emrbriomar

Moleculele de mARI{ se exprimd (imediat dupd fecundare) prin anumite proteine (de origind maternd) cu concentralii ce varraz1, de la viigtorii pol anterior gi posterior al ambrionuluui qi care ac[ioneazd - in funcfie de concentralia lor in celula consideratd - in mod diferit asupra genomuiui declangind o cascad6 de transcripfii, inilial al unor gene cardinale care la r6ndul lor activeazd sau inactiveazi in mod diferit alte gene printre cari gene horneotice sau hox. Acestea sunt - cum am mai ardtat - grupaje de gene care formeazd nigte ansambluri liniare sau ciorchini pe ADN numite lroxboxes fiecare conlinAnd circa 180 de perechi debaze. Ele se exprimb prin anumite domenii de proteine numite dornenii honmeotice care aclioneazd apoi retroactiv asupra ADN-ului. Un domeniu este o componentd a unei molecule proteice foarte complexe care poate acfiona retroactiv (prin retrotranscripfie) asupra moleculelor de ADN de care se agald in locuri determinate (unde se afl6

secvenlele de baze TAAT ) pe care le recunoagte qi apoi le activeazd sau le dezactiveazd Genele homeotice (hox) actioneazl, deci printr-un fel de bucld retroactivd asupra altor gene ceea ce le confer[ caracterul unui sistem cibernetic de reglaj.

&omeniu homeofic cu cele trei spirale agilat de ADN

Dubla spirald de ADN nuclear

Domeniu homeotic fixat pe ADN-ul nuclear (sursa: www...)

Prin acest mecanism apare in masa de celule a butonului embrionar un gradient de concentratii diferite a uneia sau mai multor substanle care creeazd astfel un camp morfogenetic. De ex. la Drosophila existi doui proteine BSC Si FIB-M exprimate de doui gene care asigurl, realizarea axului antero-posterior prin gradientul lor de concentrafie.

Vezlcula vitelina

|
t't'

Discul embrionar cu linia prirnitivi

1',|A
I lT

Ideea unor cdrnpuri morfogenetice create in embrion de gradientul de concentralie al unei substanfe se datoreazd lui H. Spemann (1869-1941) care prin experienle pe oul de triton a ardtat existenta unui gradient ehimic (organizatorul lui Spemann) care duce la polarizarea embrionului sau formarea a"rului sdu longitudinal. Acest ax e determinat la un capdt de locul de intrare al spermatozoidului iar la capdtul opus de o mic[ patd cenuqie semilunard de pe zigotul respectiv.

Cdmpul morfogenetic devine evident la blastocit in cadrul masei celulare ce defineqte embrionul dar mai ales dupd gastrulalie c6nd embrionul are forma unui disc (intre a 14 Si 20 de zlle de Ia fecundare) situat intre cavitatea amniotica gi vezica vitelind a gastrulei. Pe acest disc printr-un proces foarte intens de migralii celulare se structureazl linia primitivi sub care se va dezvolta notocordul gi tubul neural toate orientate pe axul anteropostenor. In etape succesive, gralie genelor ,,gap", gi a unor gene homeotice (hoxbox) pe acest ax se precizeazd o primd segmentare pe direclia antero-posterior. Aceasta va duce Ia determinarea poziliei marilor segmente ale corpului (cap, g6t, torace, abdornen coadd). Apoi grafie genelor ,,pair-rule" gi altor gene homeotice segmentarea axului antero-posterior se rafineazd qi duce la organizarea in felii metamerice a corpului.
rnagind rnorfogeneticd este extrem de veche existAnd deja la nevertebrate acum 500 de milioane de ani (in Paieozoic). Ceea ce este interesant este ci aceleagi gene homeotice ancestrale opereazi la insecte (Drosophila) gi la mamifere.

Trebuie

si

specificdm

cd toatd

aceastd

Drosophlla

tarvi

....'.,

"':i't

ij
Ofd AEtp Ab,t,B -.|I--Eilt\-8*fi-;itf-

Drosophila

adultl

GenA homeotici t&U demuscd -*--

"ror-l-+-f-l-f!-ilnoa-r-4....ll* -.-|,-# goanece lno*.r-4-g--ft.tri+-,tlux"+-;.---f- -------------f-iI

Genehoxde

- - -: -

goaroce

..,ji'-= Embrionde *\=i

t-l#

--*- 'i.)
',

a,?ft'^-- ffi,f*
.i ,

\_--,i

:.*i.-*

Gene homeotice gi hox identice

la musci gi la goarece

in acest sens s-au precizat astfel cd genele hox de la [Iomo sapiens sftpiens implicate in organizarea axului corporal (HOXA pe cromozomul 7.

HOXB pe cromozomul 17, HOXC pe cromozomul 12 qi HOXD

cromozomul 2) sunt echivalente cu cele de la Drosophila.

pe

Este impresionant sd constali enorma rezistenld a acestor gene in lungul milioanelor de ani transmilAndu-se nu numai la membrii unei specii dar !i la toate speciile ce s-au diferen{iat in cursul filogenezei.

Gene homeotice la om gi drosophila (sursa: www...) 11r

Discul embrionar inilial e format dintr-un singur strat de celule (epiblastul). in timpul gastrulaliei se formeazd prin diferenlieri gi deplasdri celulare trei straturi: ectodermul (dorsal), endodermul (ventral) qi mezodermul (intre ele). Din acestea apoi se dezvoltd toate celulele qi organele printre care qi sistemul
nervos.

itt

1S. Gemeica

organizlriE sistemului nervos

precedent am vdzut cum genetica dirijeazd ansamblul de procese ce duc de la celula ou (zigotul) la embrionul din etapa de gastrula cAnd s-au constituit cele trei straturi ce constituie discul embrionar (ectodermul, mezodermul gi endodermul) care se aqeazd unele sub altele pe un ax dorsoventral gra{ie unui cAmp morfogenetice determinat genetic. Am vdnfi cd datorit6 unui alt c6mp morfogenetic determinat genetic se organizeazd, axul antero-posterior al discului embrionar, in lungul cdruia aparc linia primitivd.
La

In capitolul

l6zilc

caviralc
JnIu0l

,\g

La l8 zilc
llaci(lann)

ANT

La 20 zilc

Lanr* cerchrale

Cavitatc(vczicula)
anrnioticir

Tub
neunrl S.iu!.$cslu-1,+:,,' ( tub.rleschis)

_
POSl'

inchis

,\mnics
(dcschis
)

Lirtir-'

prin:itivi

\rczicula
Lama

ritcliili

medulirre

Primele faze ale dezvoltari i em brionare

Linie primitivir
POSI'

In cadrul ectodermului se formeazd (in etapele embriogenezei urmdtoare gastrulafiei) qan{ul neural (prelungit anterior cu lannele cerebrale). El este flancat de cele doud creste neurale sau ganglionare. Ele reprezintd matricea din care vor evolua
1?O l:,'

toate elementele sistemului nervos central gi periferic. Prin inchiderea ganlului neural se formeazd tuhul neural, iar prin
inchiderea lamelor cerebrale apar v*ziculele cerebrale. Este un proces complex care cdnd este perturbat poate duce la infirmitali grave cum ar fi spina bifida sau status disraphicus, care ambele sunt defecte de inchidere ale tubului neural.

Aceste structuri primordiale apar qi se dezvolti pe axul primitive respectdnd simetria bilaterali a intregului linii organism ca qi organizarea sa longitudinali anteroposterioari determinati de cdmpul morfogenetic pe care l-am menfionat. Aceste construclii presupun diviziuni celulare, diferen{ieri dar qi miqc[ri (deplasdri) ale acestor celule care se supun unui plan general. Controlul acestei strategii constructive este realizat curn am vdz;ttt printre altele prin acele gene complexe numite gene homeotice (homeobox). Aceste gene homeotice ancestraie asigurd gi segmentarea fubului neural qi a intregului embrion in felii ingiruite ?n lungul axului anteroposterior, felii numite neuromere respectiv metamere. Nu trebuie sb uitdm ci aceastd metamerizare este un aspect fundamental al construirii corpului uman care se regdseqte gi la individul adult. Procesul de organogenezd continui cu creqterea qi segmentarea tubului neural, cregterea gi plicaturarea veziculelor cerebrale, proliferarea qi diferen{ierea neuronilor, gruparea lor in
lan

formaliunile specifice fiecdrei specii

gi

interconectarea 1or

planificatS. In procesul de formare a sistemului nen'os intervin qi celulele din mezodermul ce se afl6 sub tubul neural (mai ales cele din notocord) prin
semnale chimice extrem de importante.

Nu trebuie sd uitim cd este vorba de organizarea unui

sistem alcStuit de o retea activl formatd din circa 100 de bilioane de neuroni qi de tgt+-iOts sinapse ia care se adaugd imensa masi de celule nevroglice (20-50 de ori mai numeroase decdt neuronii). Acest proces este de o complexitate fantasticd, doar dacd ne gAndim la numerele extrem de mari de neuroni, de prelungiri neuronale, de spini gi de sinapse pe care nici un cercetdtor nu le-a putut stabili dec6t aproximativ, cu atAt mai mult nu a putut si efectueze un inventar aI lor. La aceasta se adaugd localizarea

precisd a fiecirui neuron, construclia exactd a miliardelor de conexiuni ca qi specializdrile morfologice gi funclionale ale diferililor neuroni gi sinapse. Tot acest gigantic gi hipercomplicat edificiu biologic este realizat doar pe baza informa{iilor cuprinse in cele 23 de molecule de ADN ce formeazi genomul. Este un mister ce depiqeqte puterea de in{elegere a minfii noastre. in fala acestei enigme Fr. Jacob ii spunea cdndva lui Francois Gros cd e normal si nu putem infelege acest proces cdci mintea umand este un sistem gi ca orice sistem nu poate in{elege complexitatea propriei sale organiz6ri qi funcfionbri (fbcdnd astfel aluzie la celebrele teoreme limitative ale lui Gdddel). Menfion[m cI existd unele modele matematice ale neurogenezei, ca
qi unele modele heuristice ale unui genom ce creeazd relele neuronale (St. Nolfi qi Dom. Parisi).

neurogenezei in afard de influenlele intracelulare ale genomului asupra evoluliei fiecirei celule qi a descendenfei sale mai intervin influenlele exteme prin semnahzdn chimice pe suportd din partea altor celule ale care unele celule embrionului din imediata vecindtate sau chiar de la anumite distanle.

in cursul

le

t ol

tot

Orice eroare in exprimarea genelor sau a semnalizdrilor intercelulare poate duce la malformalii de gravitSli diferite
merg0nd p6nd la defecte letale. Evident ci aceasti bioconstruclie se realizeazd in ambianla vielii intrauterine in contextul cdreia se ivesc nenumdrali factori non genetici ce interfereazd cu organogeneza, put6nd-o influenla dese opri insd in sens negativ (infecfii, intoxicalii modificdri ale echilibrului hormonal al mamei, traumatisme etc.). Ele pot genera malformafii care nu sunt de origine geneticd qi care qi ele pot fi uneori extrem de grave.

Menliondm cd toate aceste malformalii prin erori de exprimare, erori de semnalizdtt intercelulare sau prin influenfa unor factori patogeni fiind reaLizate la nivelul celulelor somatice gi nu a celor germinale nu se transmit ereditar. Ereditare nu sunt dec6t acele modificdri ce sunt determinate de mutafii ale genelor
din celulele germinale care s-au transmis apoi celulelor somatice. Unul din aspectele cele mai impresionante ale construcfiei sistemului nervos este cel al diferenfierii neuronilor care se face in etape succesive din celulele ectodermice care qi ele s-au diferenliat din celulele stem primordiale omnipotente. Am vdntt cd diferenlierea nu implicd o schimbare a genomului. Toate celulele somatice ale unui exemplar uman au acelaqi genom. Diferitele celule (cutanate, musculareo hepatice nervoase etc.) au acelaqi genom numai cd pentru fiecare tip de celuld sunt activate selectiv unele gene gi sunt inactivate tot selectiv alte gene. Intr-o celuld existd secvenle de ADN care asigurd funcfiile vitale ale ei (aspectele ,,administrativ-gospoddregti") care sunt comune tufuror celulelor gi secvenle ce determind forma, microstrucfurile gi funcfiile specifice ale fieclrui tip de celule. Superioritatea celulelor nervoase consti tocmai in bogSlia secven{elor ce determind funcliile specifice ale neuronilor. Celulele nervoase dispun de cel mai rnare num6r de gene active din organism. in timp ce in celelalte celule numirul genelor active este de ordinul 5000-10.000, in neuroni acest num6r este de aproximativ 30.000-40.000 ceea ce aratd
1

0')

complexitatea functiunilor neuronale dar gi puternicul lor control genetic (F. Gros).

I Hrr'rrrglie

Epitcliu c$nridian

fin

ninc*E

r\:!rttil
lihnlar b""'" Ependirn*cit

Oligodrndrccit

Diferen{ierea celulelor sistemului nervos (dupn C. Arseni)

Aceastd diferenliere atat de mare insd impune blocarea ciclului de diviziuni ale neuronilor care se menlin in stadiul G1 fapt care impiedecd aparilia stadiilor Gz $i mai ales S de sintez6. Prin acest blocaj - care este o extraordinard intervenfie a aparatului genetic asupra lui insugi, - celula nervoasi nu se divide -t renunlend la activitatea autocataliticd a ADN-ului, renunlare care in schimb ii permite o intensi activitate heterocataliticd ce-i ingdduie printre altele, cum vom vedea, posibilitatea de memorare. Procesul este insi mult mai complex cdci diferenlierea nu duce numai la un singur tip de celule nervoase, ci la numeroase tipuri de neuroni specializali morfologic Ai funclional. Din punct de vedere morfologic se cunosc neuronii bipolari,
pseudounipolari qi multipolari cu axon lung (Golgi
tol I GJ

I)

sau cu axon scurt

(Golgi II). Se descriu neuroni stelati, neuroni piramidali, neuroni Purkinjie, neuroni granulari, neuroni fusiformicelule Betz etc. Din punctul de vedere al mesajului chimic de ieqire avem neuroni excitatori colinergici, serotoninergici, glutaminergici, sau catecolaminergici (dopaminergici sau noradrenergici), neuroni inhibitori gabaergcici gi neuroni modulatori (ai sistemului opioid al endorfinelor, enkefalinelor etc.). Nu trebuie sd uitim gi neuronii secretori din hipotalamus care secret6
o serie de hormoni. Toate aceste tipuri de neuroni implici diferenfe in ceea ce priveqte unele gene activate qi unele gene blocate, diferenle care au apdrut prograrnat in cursul neurogenezei. Pentru diferenlierea neuronald existd un bogat numdr de

gene dintre care unele sunt preneurogene, unnate de altele neurogene propriu-zise. Printre acestea existi nigte secvenle de circa gb ae baze intens repetitive (de ordinul a 105 copii) numite ,secvenfe de identificare" (Sutclife). Ele activeazd selectiv qi succesiv genele caracteristice pentru diferitele tipuri de neuroni printr-un efect pozitiv de amplificare. La ora actual5 au fost identificate numeroase gene implicate in
nenrogonezd gi diferenlierea celulara atat la nevertebrate cAt qi la vertebrate. Desigur nu este cazul sb le prezentim aici in aceasti lucrare care se vrea mai

mult orientativE.

Zestrea genelor active din neuroni trebuie sd asigure morfogeneza neuronilor (corp neuronal, prelungiri dendritice qi axoni, spini, sinapse etc.) gi cele doud clase mari de funcfiuni: generarea gi transmiterea semnalelor nervoase ca gi formarea engramelor ce stau la baza memoriei de lung6 duratd qi asigurd plasticitatea sistemului nervos. Am vdzut c5 determinarea diferenlierii neuronilor se face de cdtre gene caf,e se exprimd prin proteine reglatoare ce activeazd sau blocheazi selectiv anumite gene din genomul celulelor stem omnipotente, chiar in interiorul celulei qi care de obicei funclioneaze ca nigte comutatori interni (endocelulari). De asemenea am vdzut cd alteori modificlrile genomului care definesc diferenlierea sunt provocate de semnale chimice (molecule anumite) trinnise de neuronii vecini. Printre aceste molecule semnal trimise de la unii neuroni la al1ii se afl6 toatd gama de hormoni de cregtere neuralS (,,neural groth hormon").
lR4

Influenle prin semnale morfogenetice pot veni qi de la alte categorii de celulele, nu numai de a neuroni sau precursori ai acestor. Este ceea ce defineqte fenomenul de induc{ie morfogenetici a cdrui exemplu este influenla deja amintiti a
notocordului asupra tubului neural.
Notocordul influenfeazd partea ventrald a tubului neural folosind calea Hedgehog, care este un mecanism de semnalizare morfogeneticd a genomului ce este prezent deja qi la insecte gi care folosegte o proteind transmembranard numiti ,,patshed" qi un semnal Shh (..sonic hedgehog") exprimat de o genE hh (de pe cromozomul 7) fundamentald pentru morfogeneza capului qi a unor structuri din sistemul nen'os central medular qi encefalic. Afectarea acestui sistem duce la malformatii ale capului qi nevraxului extrem de grave. Shh-ul secretat de celulele notocordului aclioneazl in funcEie de concentrafia sa (de ex. concentratiile slabe determind formarea neuronilor intercalari in timp ce cele mai mari determind diferenf ierea motoneuronilor). In schimb partea dorsald a tubului neural este indusi de un semnai morfogenetic proteic BMP (,,bone morphogenetic protein"i erprimat de o gena gi secretat de celulele ectodermului de pe flancurile $antului neural. De asemenea este foarte probabil s6 inten-ind unele celule nevroglice a c6ror rol in morfogeneza sistemului nervos incd nu a fost clarificat. Neuronii vecini ce influenleazd;i uneori chiar dirijeazd, dezvoltarea unui neuron anumit prin semnale

;i

chimice sunt uneori grupate in ansambluri functionale numite plastic,,comitete de acliune". Un aspect impresionant al neurogenezei este faptul ce foarte mulli neuroni, mai ales cei corticali migreazd de la locul 1or de origine la locul unde trebuie si ajungi pentru a funcfiona. Acest proces are loc in perioada embrionard dar se produce qi in creierul adult cand celulele stem aflate in rezervd (mai ales 1n hipocamp) se diferentiazd gi se ageazlla locul potrivit. Cel mai bine cunoscut proces de migrare a neuronilor produce in cursul morfogenezei scoarlei cerebrale gi a celei cerebeloase. Este vorba de o migrare a celulelor realizatd printrun proces numit nucleokinezi dirijatb de semnale genetice endocelulare qi de semnale externe venite de la celulele din jur (factori de cregtere, factori motogenici, neurotransmildtori, molecule ghid - de ex. dublecortina DCX) (O'Rourke). Procesul
1Q< I Oi

cuprinde o prirnd fazdin care neuronul migrator trimite spre locul unde trebuie si ajungd o prelungire. Apoi nucleu este transportat in etape succesive (saltatoriu) cu ajutorul contracliilor sistemului de microtubuli (fiind precedat de centrosom gi de aparatul lui Golgi). in a treia fazi prelungirea iniliald se retractI. in cursul acestei migra{ii neuronii folosesc ca pe o schelS fibrele unor celule nevroglice de care se aga!6 gi aderi gralie unei proteine speciale (astrolactina). cortex pentru celulele Aceastd migrare se face

excitatorii

in

sens radiar

de la

in

peretele ventricular

spre

convexitatea emisferei, iar pentru celule intercalare (interneurale) in sens tangenlial de la eminenla ganglionarb medial6.

Migrafia radialtr

qi

transversall a neuronilor corticali

Deficienfe genetice, uneori transmisibile ale procesului de migralie pot duce la anomalii grave (cum ar fi lisencefalia a cbrei aparilie e legatd de cromozomul X qi care determini o oligofrenie cu crize de epilepsie). De asemenea avem sindromul Kallman in care existd un deficit al migraliei spre hipotalamus al neuronilor secretori ai hormonului de creqtere (ce se afl6 sub controlul genelor Kall de pe ramura micd a cromozomului X, KAL2 de pe cromozomul 8, KAL 3 de pe cromozomul 20 gi KAL4 de pe
186

cromozomul 3) gi care se manifestd prin hipogonadism qi lipsa mirosului (anosmie). De asemenea unele dislexii au fost explicate prin defecfiuni genetice ale migraliei neuronilor (Galaburda). Unul din cele mai fascinante aspecte ale neuroconstrucfiei este acela al formirii prelungirilor neuronale care inmuguresc din corpul neuronal dar apoi se extind incetul cu incetul (uneori pe distanle de ordinul metrului) strecurdndu-se inteligent printre populaliile de neuroni ce ii stau in cale gi ajung exact in locul unde trebuie, cbci neurogeneza nu implicd numai formarea neuronilor dar qi interconectarea lor intr-o refea cu contacte bine precizate de informaliile din genom. Geometria acestei relele asigurd prin structura sa funclionarea sistemului nervos atdt pentru realizarea funcliilor neurofiziologice cdt gi celor neuropsihologice. De aceasti construclie depind agadar gi caracteristicile de bazd inn6scute ale psihismului urnan. in acest sens s-a urmdrit - printre altele - direclionarea genetici a cregterii axonului. Ea este aclionatd de conul de creqtere axonal care se afl[ in vdrful mugurului axonal qi se deplaseazd prin cregtere ca o arnibd ce-qi caut[ drumul prin diferite tactisme (fenomene de atraclie sau de respingere fap de celule intdlnite) in cadrul c6mpurilor de orientare spaliald generate de genele homeotice. Se qtie acum cE axonul este ghidat spre destinalia sa prin patru procese: de chemoatraclie, chemorepulsie, de atraclie de contact Si de repulsie de contacl. Ele sunt determinate de celule vecine, aflate pe parcursul viitorului axon ce aclioneazd prtn anumite molecule secretate (cum ar fi neurinele qi semaforinele) asupra vdrfului mobil al axonului (inzestrat cu receptori specializali). Studiul modului cum sunt atrase qi dirijate prelungirile neuronale a dus la descoperirea de cdtre Rita Levi Montecini

(premiu Nobel, 1986)

qi V.

Hamburger

in 1950

neurotrofinelor sau factorilor de cregtere neurali. Acestea sunt niqte molecule mici proteice de semnalizare care determini sau influenleazS diferenlierea, cregterea prelungirilor qi supraviefuirea neuronilor.
la?i iu

nervos uman ac[ioneazd cinci neurotrofine: NGF sau p75NTR (exprimatd de o gend de pe crom.1), BDNF (crom 11), NTF3 (crom 12), NTF4 (crom. 19), NTF5 (crom l9). Neutrofinele aclioneazl prin intermediul a doud clase de

in sistemul

receptori familia TNF receptorilor

gi familia receptorilor

tirozinkinazelor ce se afld pe celulele ior !int6.

Aceste neurotrofine sunt importante 9i la adult cSci stimuleaze gi dirijeazd neurogeneza atAt de importantd pentru procesul de invdlare gi de dezvoltare a memoriei. De asemenea controleaz6 procesul de apoptozS. Astfel fixarea lor pe receptorii TNF declanqeazd apoptoza in timp ce dacd se ftxeazd pe
rec

eptorii tirokinazelor

b I o c he

azd ap optoza.

Rita Levi Montacini (n1909)

Interesant este cd aceste neurotrofine, cresc in creierul persoanelor indrigostite cum au arStat cercetbrile universitilii din Pavia. Se incarcd folosirea lor pentru a stimula refacerea lesutului nervos c0nd este lezat mai ales la nivelui mdduvei spindrii. Unele afectiri ale genomului,transmisibile ereditar printrun complex de mai multe gene, pot produce erori de conectivitate intre neuroni ceea ce duce la greqitd organizare a conexiunilor nervoase gi chiar a poziliondrii neuronilor ca in diferitele ectopii corticale, ectopii dendritice sau displazii corticatre. De asemenea poate duce la aparilia unor afecliuni ca aceea a aufismului in
IRR

care existd o conectivizare eronatd a neuronilor corticali. Se pare cd genele HOXA1 (pe cromozomul 7p), HOXBI (pe dar mai ales genele NRXN1 (pe cromozomul cromozomul2p), NRXN2 (pe cromozomul 11q) qi NRXN3 (pe

l7q)

cromozomul 14q) care sintetizeazd proteina neurexind ce intervine in formarea conexiunilor interneuronale sunt responsabilele genetice ale autismului a cdrui bazd anatomicd e reprezentatE - cum am spus - de diferite alterdri ale conectivitdlii
neuronale (Persico gi Bourgeron).

Extrem de impresionante sunt gi progresele efectuate in

domeniul identificdrii controiului genetic

al formdrii

qi

transmisiei semnalelor neuronale (una din funcliile fundamentale ale neuronilor). Se gtie ci aceste semnale sunt mijlocite in mod general de membrana neuronald gi in mod special de niqte proteine foarte complexe din structura ei, care formeazd diferilii

receptori ionici electrosensibili (.,voltage gated")

sau

chemosensibili (,,ligand gated"). Unii sunt molecule canaliculare (receptorii M, canale ionice) iar altele sunt molecule filamentoase lungi ce stribat membrana de 7 ori (receptori G, metaboreceptori). Toate aceste canale sunt determinate de gene astilzibine cunoscute. Aceste gene ale canalelor ionice qi receptorilor din membranele postsinaptice specifice pentru diferilii neurotransmildtori sau neuromodulatori au putut fr izolate 9i clonate. Ele au permis un nou demers in studiile de farmacologie a transmisiunii nervoase, mai ales prin experimentiri pe animale transgenice cirora li s-a distrus selectiv o anumitd gend (,,knock out genetic"). Ele au aruncat o lumini noud gi asupra unor boli determinate de mutafii la nivelul genelor ce controleazd canalele ionice (,,ionchannel pathology") cum ar fi epilepsia genetalizatil febril6, miastenia grav6, paraliziile periodice familiale hipo sau hiper potasemice, unele miotonii, unele forme de migrend familiale, ataxia periodicd etc. gi poate unele dezordini psihice.

189

RECEPToE arflit"r_.
"l.iiT1p. .'Hl1p RECEPTpR

{iil
G

:{l1p :*li

Reeeptcri M gi G

Identificarea genelor receptorilor h4 qi G a fost posibild gralie tehnicilor foarte avansate care au fost puse la punct in ultimeie decenii. Gralie lor astdzi se cunoagte contribulia genomului la edificarea unor baze logistice esenliale pentru funclionarea refelelor neurale naturale. Printre acestea se afld in prirnul rdnd genele ce permit funclionarea neurotransmildtoriior sinaptici.

1.

2. receptorii muscarinici de acetilcolin[ (de tip G)

3.
CHRM%(15q); recegrtonii sinapselor glutaminergice

to{i acegti receptori: neceptorii nicotinici de aceticolin6 (de tip M-canal ionic) sunt: CHRNA2(8p), CHRNA3(l5q), CHRNA4(20q), CHRNA5(15q), CHRNA6(8p), CHRNAT(I5q), CHRN9(ap) ei CHRN10(1 1p);
Se cimosc astdzi genele pentru

sunt
qi

CHRMI(19A), CHRM2(68), CHRM3(13), CHRM4(2)

de tip

sunt pentru

4.
5.

receptorii F{MDA: NR1(9), NMA(15), NR2B(18), NR2C(17), NR2D(19) qi NR3A(9), pentru receptorii KAXNAT: KA1(11), KA2(19), GLUR5(21), GLUR6(6) 9i GLURT(I), pentru receptorii AMPA GLUR1(s), GLUR2(4), GLUR3(X) qi GLURa(11); neceptonii sinapselor glutarninergice de tip G sunt: mGLUI(6), mGLU2(3), mGLU4(6), mGLU5(11), mGLU6(6), mGLUT(3) 9i mGLUs(7); receptorii serotoninergici de tip M sunt HTRIA(15q), HTR1B(5q), HTRID(1p), HTRIF(16), HTM(5q), HTR6(1p) ei
HTRT(10q);
1 Crn

6. 7.

receptorii serotoninergici de tip G sunt HTR2A(12), HTR2B(1) pi

HTR2CCK);

receptorii dopaminergici (de tip G) sunt DRDl(5q), DRD2(3q),

DRD4(7) qi DRDs(s); adrenergici sunt: ADRA1(8), ADRA2(10), ADRBI(IO), ADRB2(5) ei ADRB3(8); receptorii gaba (de tip M) inhibitori sunt GABRB3, GABRA5 qi GABRG3 (toate pe 15q) qi GABRBl(4p)(ultimul cu constanta de timp lungd).

8. receptorii 9.

Tot atdt de importante pentru funcliile neurofiziologice somatice Si vegetative ca $i pentru cele psihice sunt neuromodulatorii qi receptorii sistemului opioid. Acesta este implicat in special in gestionarea stdiilor emolionale (prin sistemul de rbsplatd), al durerii qi are un rol important in
consumul gi dependenla de droguri, cum vom vedea. De aceea prezinthun deosebit interes pentru psihologi gi psihiatrii. In organismul uman se sintetizeazdpatru opioizi: l. endorfinele expresie a genei POMC de pe cromozomul
2p;

2. enkefalinele expresie a genei PENK de pe cromozomul

8q;

3. dinorfinele expresie a genei PDYN

20 qi
8p.

de pe cromozomul

4. nociceptinele expresie a genei PNOC de pe cromozomul

Acliunea acestor opioizi se exercitd prin intermediul a patru receptori de tip G: receptori mu(p), delta(0)' kappa(r) qi receptorii pentru nociceptini. Aceqti receptori sunt esenliale pentru foarte multe funclii fiziologice qi psihice. Vom reda mai jos cei patru receptori opioizi, genele care le exprim6, locul unde sunt localizali in sistemul nervos central qi principalele lor funclii dupd Fine gi
Russel. Ldngd numele genei am indicat qi cromozomul pe care se afld.

191

Din

examinarea acestui tabel

importanla pentru func{iile nervoase

determindrii genetice a sistemului opioid.

se poate vedea clar organice qi psihice a

Funetii
analgezie; efecte antidepresive; dependenld biologici; analgezie spinali;
sedare;

Receptor Gene Delta OPRD (1)

Localiziri
In creier:
nucleii pontini;
amigdala;

brrlbii olfactivi;

Kappa

OPRKI(8)

In creier:
Hipotalamus;
substanfa cenuqie;

periventricular[;
claustrum

in miduv[:
substanta selatinoasl:

miozl; inhibilia secrefiei hormonului antidiuretic;

Mu

OPRMI(6)

trn

crerr:

Mur
analgezie supraspinall;
dependen{a

talamus;

striat;
substanla cenugie

biologici;

periventriculari; scoarfa cerebrali (straturile III qi IV); In miduv6: substan{a gelatinoasl (din cornul posterior);

MU2
euforie; mioz}'depresie respiratorie;
reducerea

motilitnlii

Nociceptir OPRLI(20) In creier:

gastrointestinale; dependenti biologicd; anxietate;

depresie;

cortex cerebral;
amigdald; hipocamp; nuclei septali; habenula; hipotalamus;

foame;

toleranfi la agonigtii receptorilor mu.

In miduvi

Moleculele de neurotransmifetori ca $i cele ale sistemului opioid impreund cu receptorii lor nu sunt singurele expresii genetice implicate in funclionarea sistemului nervos. Ele sunt printre cele mai importante Pe l6ngd ele insd mai sunt multe, foarte multe altele legate de activitatea neuronilor dar Si a
1,92

nevrogliei care sunt minulios studiate din punct de vedere

genetic. Ca un exemplu de supraspecrahzare a neuronilor vom da diferenlierea neuronilor nucleul suprachiasmatic al hipotalamusului. in acest nucleu ci existd un grup de neuroni specializati care au un ciclu funclional de 24 ore ce nu are nici o legiturd cu ciclurile reproductive ale celulelor. gi nici cu influenlele unor

din

procese ciclice din mediu cum ar fi rirul zi-noapte. Ciclul neuronilor acegtia, care se menline ;i cdnd neuronii respectivi sunt scogi din organism gi conserv'ali in culruri. este foiosit drept ceasul biologic fundamental care determind ritmul circadian sau nicthemeral al organismului in care se inscrie gi ritmui
veghe-somn.

Activitatea ritmicd a acestor neuroni se datoreazA unor

ciror expresii (proteine sintetizate de ele) funclioneazl. ca un feedback negativ ce freneazd propria lor activitate (printr-un proces de transcriptare). Astfel de feedback-uri negative pentru anumite valori ale parametrilor lor intri in oscilalie gi opereazd, ca
geme a

un ceas.

Acest ceas, care filogenetic este extrem de vechi, la Drosophila conline dou[ gene: rrna per (de la Period) qi alta tim (de la Timeless) care se exprimi prin proteinele PER gi TIM. Acestea se c;.tpleazd intre ele gi cuplul astfel format se
acumuleazd in citoplasmd. Cdnd acumularea lui depdgeqte un anumit pra5, cuplul pdtrunde in nucleu, blocheazd. transcripliile genelor per gi tim gi propria lui sintezd gi ca u(nare concentralia lui incepe sb scadd. C6nd aceastd concentralie scade sub un anumit nivel un alt cuplu (dimer) format din doui molecule, una CLK gi alta CYC sintetizate de genele clock qi cycle la Drosophila (sau clock si b-mal I la mamifere), activeazd transcriplia genelor per gi tim qi ciclul reincepe de la capdt.

10?

CELULA

ir

l
'r.,t

#*r

Neuronul ceas din n. suprachiasmazic (sursa: www...)

Dat fiind c6 acest ciclu este determinat de cele qase gene amintite (per1 , per2, per3, tim, clock, clk (sau b.mal.l) durata somnului depinde de diferitele variante (alele) ale acestor gene. De aceea durata somnului este un caracter individual, extrem de
variabil determinat de genom.
Gena PER1 se afld pe cromozomul 17 gena PER2 pe cromozomul 2, gena PER3 pe cromozomul 1, gena CLOCK se aflI pe cromozomul 4, gena B-MAL 1 se gdseqte pe cromozomul 11 iar gena TIM(TIMLESS) pe

cromozomul 12.

Printre semnalele de iegire pe care ceasul suprachiasmatic le utilizeazd se afld vasopresina Interesant cd aceste gene au qi alte efecte. Ele intervin astfel in consumul gi dependenla de
cocain6.

Un alt exemplu de supraspecializare neuronald este acela al neuronilor secretori din hipotalamus. Aceqti neuroni sunt
diferenfiali ca nigte adevirate celule endocrine. Neuronii parvocelulari secretori din hipotalamus secret6 patru hormoni hipofizotropi (releasing factors) somatostatina gi dopamina care prin sistemul port hipotalamo-hipofrzar ajung in
10,.t L,.-

hipofiza anterioarb. Fiecare din acegtia are o determinare genetic6

precisS. Tirotropin releasing factor (tiroliberinl) un tripeptid secretat de neuronii parvocelulari ai porfiunii centrale a nucleului paraventricular gi exprimat de gena TRH de pe crom 3q gi cu receptori exprimali de gena TRHR de pe crom 8. Corticotropin releasing factor (corticoliberind) este o secven!6 de 41 aminoacizi form6nd un dimer secretat de neuronii parvocelulari ai nucleului paraventricular gi exprimat de gena CRH de pe crom. 8 qi cu recptori exprimafi de gena CRHR de pe crom. Gonadotropin releasing factor (gonadoliberina) este un polipeptid de 10 aminoacizi secretat in valuri pulsatile de nucleul arcuat gi de neuronii ariei hipotalamice preoptice gi exprimat de gena GRH de pe crom 8 cu un receptor exprimat de gena GRHR de pe crom 4. Groth hormon releasing factor (somatoiiberind) este un poiipeptid lung de 44 aminoacizi secretat de nucleul arcuat gi exprimat de gena GHRH de pe crom 20 cu receptori exprimali de gena GHR"HR de pe crom 7. Somatostatina este un lan! de 28 acizi amina{i secretat de neuronii periventriculari gi exprimat de gena SST de pe crom 3 cu receptori exprimali de gena SSTR 1 de pe crom 14.

neuroni (de asti datd magnocelari) secretori, tot din hipotalamus, $i anume din nucleii paraventricular gi supraoptic secret6 doi hormoni pe care ii transportd in lungul axonului lor pand in hipofiza posterioard unde se depun sub forma corpusculilor lui Hening. Bineinleles cA qi ace$tia au o determinare genetic[. Hormonul antidiuretic sau vasopresina este un polipeptid de 10
aminoacizi exprimali de gena AVP de pe crom 20 cu trei tiprui de receptori de pe cromozomii 10, I qi 12. Acest hormon are implicatii psihologice cdci determind sau favorizeazd comportamentul agresiv gi amelioreazd funcliile
mnezice.

Alli

Oxitocina este un polipeptid de 9 aminoacizi exprimat de gena OXT de pe crom 20 cu receptori exprimali de gena OXTR de pe crom 3 Nu trebuie sd uitim implicaliile multiple ale oxitocinei in comportamentul uman de la orgasm la comportamentul matern, de la stimularea sexuald Ia cregterea increderii in sine gi a generozirilii. Totodat6 favorizeazd. funcliile mnezice qi inhib6 formarea toleranfei la droguri.

i'J

.II

$.

Gewae*ficm pKms6f,c6f#44fi s8steEs?ep&esfl Ke*trv&s Multa vreme cei angajali in domeniul cercetirii sistemului

r1**

,t

s
r:tg

nervos au fost convinqi cd acesta odatd ajuns la maturitate rdm6ne neschimbat tot restul vielii sale. Aceastd convingere a fost suslinutd de caracterul postmitotic a1 neuroniior care odatd diferenliali nu se mai multiplicS. Incd din 1925 marele naturalist A. Bethe a lansat conceptul de pEasticitae a sistemului nervos care la vremea aceea a stArnit multe critici pdnd ce a fost confirmat. O perioadb s-a crezut cd

:.!i* ''1*

iil
::JH

numai anumite regiuni privilegiate cum

capacitatea de a se restructura.

e hipocampul au

Demonstrarea plasticitSlii neuronale a fost una din cele mai importante contribulii ale secolului XX (Norman Doidge). O serie remarcabild de cercet6ri au confirmat cd plasticitatea neuronald este un atribut al intregului encefal (M. Merzenrih, J. Kaas, J.-T. Wall, J. Xu, W. Jenkins qi rnul1i al!ii). Astizi se gtie c5 memorizarea, invdfarea qi in general intreaga activitate cognitivd depind de aceastd plasticitate. A) Un prim aspect al plasticitSlii sistemului nervos este insiqi rnonfogeneza sa pe care am expus-o in capitolul precedent qi care presupune remanieri continue dirijate genetic ale relelelor neuronale pen6 la atingerea maturitdfii. Sunt modificdri care duc treptat la o organizare din ce in ce mai complex6 gi mai eficienti.

':g

ffi

,:m

tffi ,:::j

Evident cd,

la

funcliona16 factori epigenetici din mediul intern gi din mediui ambiant. B) Un al doilea aspect al modificSrilor ce pot surveni in sistemul nervos este oferit de imbitrinirea acestuia. Odati cu imbitr6nirea, incep6nd de la 20 de ani unele celule nervoase incep sd se altereze. Unele celule nervoase igi pierd din dendrite, unele dendrite igi pierd din spini, sinapsele se impulineazd qi ele iar corpul neuronal se reduce qi se zbdr..*
l Ji

acest proces de perfecfionare structural6 li care implicS o scddere a entropiei - contribuie qi

lf::l r|ri* agi: ::** 'r:'*:ti

De multe ori este vorba de o acumulare progresiv6 de pigment galben sau $[p*'fwsc[m6. Acest pigment de uzurd de origine lizozomiald - care se gSseqte in mod normal in nnii neuroni - se acumuleazS, deplaseazb nucleui gi a.!ung sd blocheazd toati activitatea celulelor nervoase care pAnd la tirmd
dispar.

Neuroni cu lipofuscin*

Aspectul
memroniFor.

cel mai important care

caracterizeazd,

imb5trinirea sistemului nervos este rmoartea

qi

dispani{ia

t''

i.r

),

.i

;:
.,

'I

..

., ,

l. ,

i'ffi"'+

J"'".

lesut nervos adulf

Tesut nervos

bitr6n

S-a putut preciza cb aceastd disparilie se produce prin necrozd, dar mai ales prin apaptoz5. Ea se face cu o rctd de circa
: 4,4

lyo

10-20 milioane neuroni pe zi, luind

nervos

nivelul neocortexului. ln felul acesta in decadele IX qi X se ajunge la o pierdere de circa 25o/o din capitalul neuronal (C. BdldceanuStolnici qi colab. - 1980). Evident ci aceasta modificd structura qi funclionarea relelelor neuronale qi explicd modificdrile neurologice dar mai ales psihologice ale bdtr6nelii. Atunci cdnd este vorba de necrozi fenomenul se petrece la nivelul corpului qi prelungirilor neuronale gi nu are o determinare geneticS. Cdnd insd imbdtrdnirea implicd degenerdri neuronale gi procese de apoptozd alteratiile neuronale iniliale sunt Ia nivelul genomului fiecdrui neuron afectat in parte. in u..rt caz e vorba de efectele unor agenfi mutageni fizici (in special radialii) sau chimici exogeni sau endogeni (in specrial radicalii liberi oxidanti sau glucoza) asupra ADN-ului (pe care le-am prezentat in capitolul 5) din neuroni, efecte care se acumuleazd odati cu trecerea anilor. Este vorba de teoria acumulSri de erori la nivelul genomului. Este posibil ca unele erori sd se produca gi sd se acumuleze in
citoplasma neuronilor sau la nivelul membranelor prin insdqi procesele ce definesc viafa celularl (uzura prin funcfionare). Menfionim cE in cazul neuronilor core nu se divid nu pot fi invocate cauze legate de repetarea diviziunilor celulare in special uzura telornerelor cromozomiale gi recombindri de ADN. De asemenea teoria limit6rii diviziunilor celulare a lui Hayflick nu poate fi luatd in considerare.

qi de circa 100.000 de neuroni pe zi la

in

considerare

tot sistemul

Depopularea neuronall a fost explicatd de unii autori prin procese autoimune in cursul cirora sistemul imunologic numai recunoaqte neuronii organismului ca fiind o parte a organismului (,,self') qi ii atacd qi distruge.
Fenomenele autoimune - care genereazd uneori o clasd grav6 de boli au qi ele o determinare geneticd. Genele implicate sunt cele responsabile de

exprimarea unor imunoglobuline, a receptorilor celulelor complexului major de histocompatibilitate (HMC sau HLA).

sau aparfin

imbdtr6nirea sistemului nervos presupune gi

genetici programati care s-a realizat prin

reglare

mecanismele evoluliei. Ea explicd faptul cd durata medie gi durata maximS de viald sunt caracteristice pentru fiecare specie. Acest lucru explicd qi e ce longevivii au p6rinli sau bunici longevivi (Confort). In
LY>

reglarea geneticd a imbetranirii intervin geme letale care programeazd incd de la nivelul genomului germinal moartea celulelor respective folosind qi ceasurile biologice care mSsoard timpul prescris p6nd La activarea lor. De asemenea unele cercet6ri, mai ales pe levure, au ardtat existenfa unor gene antiimbitrAnire (,,anti ageing"). PAnd acum toate strategiile folosite (igieno-dietetice, medicale) pentru am6narea qi intdrzierea procesului de imbdtrdnire gi pentru prelungirea vielii s-au adresat mecanismelor non-genetice ale senescenfei. Descoperirea bazelor genetice ale imb6trAnirii qi morlii naturale deschide noi perspective ce ast5rzi sunt incd din domeniul ficfiunii. Se intrevede posibilitatea de a bloca genele letale qi de a activa sau introduce gene anti ageing
prin inginerie genetici. C) Al treilea aspect legat de plasticitatea sistemului nervos este cel al memorizdnii (invdfdrii). Memorizarea presupune relinerea in refelele nervoase pe un anumit interval de timp a unor informalii chiar dupd ce sursa lor a incetat si func{ioneze. Aceastd pdstrare se poate realiza pentru intervale de timp scurt (d. ordinul secundelor sau minutelor) exploatdnd timpii de latenld ai transrnisiunii neuronale qi sinaptice qi folosind diferite circuite de intitrziere (cum ar fi circuitele reverberante). Sistemul nervos are insd posibilitatea sd relind unele informalii timp indelungat, uneori de mai multe

decenii. Acest lucru presupune modificdri durabile ale elementelor ce compun relelele nervoase ca qi a contactelor dintre ele. Perenitatea acestor modificiri uneori de a lungul intregii viefi este posibila datoriti caracterului post mitotic al
neuronilor care persistd frrd sd se dividd gi pistreazd modificdrile
respective. Aceste modificdri se realizeazS numai la nivelul celulelor somatice neuronale (qi probabil nevrogliale) gi nu afecteazd celulele germinale. De aceea nu sunt transmisibile ereditar. Toate informaliile memorate (inv6!ate) de un individ nu se pot transmite genetic urmalilor datoriti barierei lui Weismann care
Ltlll

am vdzut cd nu permite influenlarea genomului

celulelor

germinale de cdtre celulele somatice. incd din lgl3, Dolley a observat modificdri in morfologia neuronilor produse de procesul de inv61are. Ele se manifest6 prin: 1. diferenlierea unor noi neuroni din celulele stem ce se afl6 in hipocamp gi alte regiuni cerebrale prin procesul de neurogenezd a adultului; 2. modificarea numIrului de dendrite qi de prelungiri terminale sau colaterale ale axonilor; 3. modificarea spinilor de pe dendrite:

4. modificarea numdrului qi distribuliei sinapselor qi

5.

6.

receptorilor; modificarea pragurilor de excitabilitate ale sinapselor, in special a celor colinergice gi a ceior cu receptori NMDA; modificarea unor parametri funclionali sau structurali incd incomplet cunoscufi ai neuronilor. Unul din cele mai importante mecanisme este cel al modific6rilor

pragurilor de excitabilitate ale sinapselor. Rolul ,,punctelor de contact" din relelele neuronale naturale qi artificiale pentru a conferi relelelor plasticitatea de care au nevoie pentru a avea memorie qi a fi instruibile a fost precizat de marele psiholog canadian Donald Olding Hebb (1904-1985) autorul teoriei hebbiene care are qi o modelare matematici. in acest sens menlionim cd in 1985, Shashua a ardtat cd in timpul funcliondrii unei sinapse pe membrana postsinapticd se depun precipitate proteinice sub forma unor agregate fibrilare pe care le-a numit ependimine qi care ar fi unul din suporrurile memorizarii ele modificdnd pragul sinapsei respective.

Cele qase tipuri de modificdri ce definesc plasticitatea neuronald sunt toate evident dependente de genomul fiecdrui neuron in parte. intr-adevir orice modificare structuralS sau func{ional5 de durat5 presupune o schimbare in programarea geneticd a celulei respective iar aceasta implicd o schimbare in cromozomii respectivi. E vorba uneori de mutafii punctuale ce apar in neuroni gi care sunt provocate de activitatea acestora care lasd astfel o urm6. De cele mai multe ori e vorba de blocarea sau activarea unor gene printr-un mecanism de retrotranscripfie (cdnd anumite molecule se agafd de ADN in locuri determinate). in cursul funcliondrii sale in neuron se produc doui clase de fenomene, unele in membrand qi celelalte in citoplasmd.
Fenomenele din membrani (producerea potenlialelor de acfiune, migrarea 1or, eliberarea de neurotransmilitori in fanta sinaptici, fixarea acestora pe membrana postsinapticd) determind unele modificdri in moleculele active membranare, in special canalele ionice electrosenibile (voltage gated) qi chemosensibile (ligand gated). Acestea insd sunt trecdtoare qi pot servi de suport doar pentru memoria de scurtd durat6.

citoplasmd ce sunt declangate semnalele recepfionate de neuroni produc in citoplasmi Fenornenele

l6ngd fenomenele din membrane

din

de pe

cascade de reaclii chimice in care sunt implicate nenumirate proteine, ce pot conserva amintirea activitalii neuronului respectiv gi ca atare pot servi

teoretic drept bazd, a memoriei lungi. Incd din prima jumitate a secolului XX, aceastd concepfie a dus chiar la o serie de experienle interesante dar mai mult dec6t discutabile prin care se incerca transferul datelor inv5late de la un

injectarea unor extrase cerebrale (J. McConnel), prin injectarea de ARN (Corning qi John) sau pur gi simplu animalul condilionat era dat ca aliment celui ce trebuia invSlat (Humphries qi Jakobsohn). Tot printre aceqti pioneri ai rolului proteinelor neuronale in memoria de lungd duratb se

animal

la altul prin

2t2

numere qi H. Hyden care inc[ din anii 1943 a atras atenlia asupra rolului nucleoproteinelor care prin structura lor descoperitd mai tdrziu s-a vdzut c[ dispun de posibilitalile de a conserva mesaje, gi chiar de a le xeroxa prin duplicare complementard. Lucrurile sunt insd mult mai complicate. Cercetdri recente au aritat cb acliunea unui semnal neural sau hormonal asupra unui neuron declanqeaza in citoplasm6 o serie de reaclii chimice ce genereazdproteine (enzime). Astfel de ex. un semnal glutaminergic (mijlocit de receptori NMDA sau AMPA) declanqeazd o cascadd de reaclii la care contribuie gi ionii de calciu in care sunt implicate niqte enzime din grupa calsmodulinelor (caM). Alt exemplu este cel al unui semnal dopaminergic sau serotoninergic ce declangeazd o ,,explozie" energeticd prin ATPc care amorseazd o altS cascadd de enzime din grupa fosfokinazelor A (PKA).
NEURON

GLUTAMINERGIC

i,

MECANISMELE MOLECULARE ALE MEMORIEI LUNGI

Glutamati
l

\
Receptor

\.- O glutaminergic \r*

\o

.'L*
dopaminergic

NEURON DOPAMINERGIC

n*trkr

Aceste enzime astfel produse acfioneazd asupra canalelor de potasiu qi receptorilor postsinaptici moduldnd pragul sinapselor (Siegelbaum qi Schuster; Kandel gi Schwartz) sau numdrul receptorilor (mai ales a celor AMPA) din membrana postsinapticd prin crearea de noi receptori (exocitozd) sau disparilia de receptori (endocitozi). Acest mecanism ar asigura o form6 de memorizarc chimicb de scurt[ durat6. Memorarea de lungl durati am vdzutt cd se menline insd mult, uneori decenii. Acest lucru nu este posibil in citoplasma neuronalS unde ca in orice celulS existd un continuu brasaj biochimic care nu permite o stabilitate moleculard. De aceea paralel cu mecanismul de mai sus existd un al doilea care este esenlial pentru rcalizarea memorizdrii de lungd duratd (prin potenlare pe termen lung ,,LTP"). Enzimele activate de semnalul de intrare in neuron (in speciai calmodulin kinaza calciu dependenti ,,CaMK") intrd in nucleu gi aclioneazd asupra dublei elice de ADN, implic6nd astfel genomul in memoria de lungd durat6, aspect esenlial pentru realizarea plasticitSlii sistemului nervos. Important este faptul cd aceste enzime nu pot acliona direct asupra ADN-ului ci doar cu ajutorul unei proteine speciale numitd CREB (cAMP-response-elemente-binding) care este o transcriptazd ce se frxeaz} pe anurnite porliuni ale ADN-ului. E vorba de nigte secvenle numite cAMP response elements (CRE) de care se ftxeazd grafie unei enzime CBP (CREB binding protein). De acolo blocheaz6 sau activeazd unele gene ceea ce constituie procesul molecular de memorare elementar de lungd duratS (Barco qi col.) cici genele respective prin proteinele pe care le sintet\zeazd (exprimd) sau nu le mai exprimd, duc la crearea sau dispari{ia unor sinapse sau receptori. Molecula de CREB are un domeniu in formi de pensd cu doud brale
cu care se fixeazd la locul ales pa ADN.

zllL+

:;..

CREB

if,

-.

tr;'
ti. ' . *- r:. it

if

.,n

',,'rTi1
[,t'.'[-1,ut'
$::;.

' ADN

Molecul[ CREB fixati pe lan{ul ADN

Exist[ opt tipuri de molecule CREB fiecare determinat de o gend anumit6: CREBI (cromozom,2q), CREB2 sau ATF2(2q), CREB3(9p), CREB5(7p), CREB3Ll(11q), CREB3L2 (7q), CREB3L3(19) qi
CREBLa(1q).

Prin acest mecanism materialul genetic din neuron

un concept cu adevdrat revolufionar.

este

folosit ca substrat al memoriei de lungd duratd ceea ce reprezinti

SrlBB raop"

\.-:.

lnoo'drtio

ar#:'*'

ff
'*i,':
,r

!-"tt""atZ

r;4

Enzima PP1
205

Lucrurile au devenit qi mai pasionante cAnd s-a descoperit cd in interiorul nilcleului existl o molecul[ ce funclioneazd ca o ,,gufni" ce poate qterge efecteie mijlocite de transcriptaza CREB (Kandel). Este vorba de proteinfosfokinaza *3P1' care a fost numitd de unii molecuXa uifanii qi care afe o acfiune defosforilantb asupra mcleculei CREB. Cert este ci animalele transgenice care nu sintetizeazd PPl sunt semnificativ mai performante pentru invdfare. De asemenea blocarea acliunii moleculei de PP1 duce la o ameliorare a invilbrii qi c prelungire a duratei memorizdrii. Acest proces foarte complex ?n care plasticitatea sinapselor este determinatd de jocul dintre calmoduiinkinazd, moleculele CREB qi PP1 sub influenla evenimentelor din citoplasma neuronald a fost numit rnetaplasticitate. Este vorba despre plasticitatea plasticitdlii
sinaptice (Abraharn qi Bear).

Menfiondm cd enzima PPl este exprimati de gena PPPICa de pe cromozomul 11 iar calmodulinkinazal este exprimatd de gena CAMK1 de pe cromozomul 3. Cercetiri recente au eviden{iat qi o altd moleculd care aclioneaza blocAnd CREB gi ca atare care ale un efect inhibitor asupla memoriei. Este vorba de calcineurind care este o fosfokinazd (PP2B)(Mansui 2003) exprimatd de gena PPP3CA de pe cromozomul 4. Ea are douf, configuralii spiliale ce depind de concentralia ionilor de Ca**, una activeazd 9i alta dezactiveazd enzima PPl.
1|=4.

Dupd cum vedem memorrzarea de lungd duratd depinde de nigte enzime exprimate de unele gene bine cunoscute. De asemenea se realizeazd prtntr-o transcriplie care activeazi sau dezactiveazd unele gene implicate in formarea sinapselor gi in reglarea pragului de excitabilitate a acestora.

LVi

fiZ. Gemetica psilcologiei (S)

,,Spiritul gi caltura ti permit omwlai sd nufie total dependent

de moStenireu sa ereditard, dobdndindu-Si udevdrata libertate
de

tiinld

io'p

i h o -s o c i ald

"
(Witson)

Psihicul, atdt de complex in structurarea gi funcfionalitatea sa, de diferit, comparativ cu alte fenomene existente ?n univers, a suscitat incd din cele mai vechi timpuri qi suscitd in continuare, numeroase disculii contradictorii, privind ipostazele diferite sub care apare qi, mai ales, dinamica funcfionalitSlii sale. Nu de azi, ci dintotdeauna omul a c[utat sa afle care sunt sursele
capacitalilor sale psihice qi in ce fel se edificd. Filozofii au dedicat o atenlie speciald capacitElii de cunoagtere inc6 din vechime. Dar este uqor de presupus cd nu nurnai ei, ci oricine gi-a dorit sd gtie cdror fenomene drtoreazl, el posibilitatea de a strdbate cu mintea cele mai indepirtate Uramuri ale cosmosului qi sd pdtrundd cele mai intunecate qi mai incurcate umbre ale necunoscutului.

Dezvoltarea teoriei generale a sistemelor, dezvoltarea ciberneticii, a teoriei informaliei gi progresele inregistrate in domeniul geneticii, au atras dupd sine gi modificarea perspectivei de abordare a psihicului. Nu este cazul in aceastd lucrare si aprofunddm natura psihicului uman pe care-l vom considera o realitate operalional[ pe care Popescu Neveanu a numit-o sugestiv sistemul psihic umnan. Descifrarea oricdrui proces biologic, incep6nd de la originea vielii gi evolulia biologicd, ajungAnd la caracteristicile
ann

morfoiogice, fiziologice qi biochimice ale organismelor gi termindnd cu conqtienla, gAndirea qi comportamentul uman, nu poate fi rcalizatd decdt admildnd in sistemul de elemente defi nitorii cona ponenta ereditard.
Genetica psihologicb este un domeniu pe cdt de interesant pe atAt de dificil. El a luat in ultima vreme o deosebitd dezvoltare mai ales in ceea ce privegte psihologia comportamentului normal si patologic pe care o vom aborda in ultimele capitole ale acestei lucrdri. Paradigma principald pe care se sprijini acest demers este cd toate manifestdrile psihice sunt expresia funcliondrii maqinii biologice gi informafionale reprezentatd de encefal. Cum acest organ este construit $i funclioneazi sub o minulioasd gi precisb determinare genetic6 - aqa cum am ardtat-o in capitolul precedent rcniltl,, chiar numai printr-o simpld deduclie, cd manifestirile

psihice depind printr-un lan1 cauzal destul de complex de structura moleculelor de ADN cromozomial gi eventual mitocondrial aga cum au fost mogtenite de la ambii pdrinli prin mecanisrnele recombinante ale meiozei qi fecunddrii. De aici, printre altele, rezulfl cd deoarece materiaiul genetic este o structuri unicat de secvenfe de nucleotide (sau baze purinice qi pirirnidinice) gi psihismul fiecErui individ este un unicat. Oricdt de reduclionist gi iconoclast ar pdrea, unicitatea noastrS, identitatea noastr6 in univers este determinatd de unicitatea genornului fiec[ruia dintre noi. De asemenea reniltd cb la
construclia acestui unicat contribuie materialul genetic venit de la ambii pdrinli qi inaintagii lor. A doua paradigmd susline cd psihismul, ez parte constitutivd a fenotipului deqi este determinat de genom este profund modelat de factorii de mediu. Acest proces de epigenezd este realizat atdt de mediul natural (ecosistem) c6t qi, in cazt;J omului, de elementele mediului social (tehnologie, limbaj, educalie gi mai ales culturd). S-a qi subliniat cd progresul omului modern nu se datorcazd microevolufiei ftzice ci doar culturii qi tehnologiei, gralie cdrora noi ne deosebirn de omul din Paleoliticul superior. Influen{ele acestea conferd manifestdrilor
LLV

psihice un caracter hibrid cu dubld determinare genetici qi epigenetici ce complicd foarte mult cercetdrile de genetici a
psihologiei.

Modelul general simplificat la maximum al determindrii genetice a psihismului uman este redat in figura de mai jos.

Factori epigenetici din mediu

Genom

W=

fl

,)

.(l
\-

-\ 1t---7\ / /\

t-_-\
\/ \--"
PROTEINE

Proteinom

\
I

( Manifestare,funcfie j \ sau trisituri psiolosici i

t)t
\r-r

I
__,

I I

\-/

ln

Se vede c5 manifest5rile, funcliile sau trdsdturile psihice se afld sub o dubld determinare geneticd gi epigeneticd.

Ponderile celor doud determin[ri sunt variabile. De la caracter la caracter qi de la cazla caz. in istoria psihologiei, de-a lungul timpului s-au conturat doud conceplii privind originea qi interpretarea psihicului. A) Una dintre ele, este concepfia ineisti (,,nature") cu rddacini in filosofia lui Platon, apoi in cea a lui Descartes gi Kant, gi ulterior preluatE gi dezvoltd de Fr. Galton, numitd teoria capacit5{ilor inniscut. Ea este subminat6 de doud modele.
211

Primul, se referd \a negarea qi ignorarea totald a inn[scutului sau ereditarului in geneza vielii psihice a
individului, cu absolutizarea dob6nditului gi rolului determinant al mediului gi educaliei. Conform acestei concepfii, la naqtere,

individul uman este total lipsit de zestre geneticd cornportamentalE, iar ceea ce va deveni el ulterior sub aspectul
funcliilor gi capacitalilor psihice, trdsdturilor de personalitate
qi

comportamentutrui, este rezultatul exclusiv ai influenlei factorilor de mediu, cu investirea supremd a rotrului pe care ?l joacb
educ alia ?n psihog enezd.(,,,nurture" ).

Cel de-al doilea modei, se ret-eri la absolutizarea unei continuitSli plate gi ignorarea dis-continuitilii cu generarea de structuri noi in tnaiectoria genenalS a procesuftai psihogenefi*. Din aceastd perspectivd, dezvoltarea psihc-cornportamental[ s-ar
datora unor simple acumuldri de ordin cantitativ de acelaqi ordin

qi rang, frrd a se evidenlia diferenle calitative intre diferitele etape qi stadii de dezvoitare, caraclerizdndu-se astfbl printr-o
evolulie platd, liniar6" Prin aceastd interpretare, putern spune c5, dezvoltarea iqi pierdea practic sensul ei real gi anume de generare a unor forme qi structuri noi, de trecere gradualS de la simpiu la complex, de la inferior la superior. B) Cea de a doua concepfie se contureazd sub forma concep{iei genetisteo (,,nature" pius ,.rLurture") care ili are originea in filosofia lui J. Locke si g6ndirea materialigtilor f,rancezi din sec. XVIII - Diderot, La Mettrie, Helvetius - fiinii dezvoltatd ulterior prin analiza psihologicd sistematicd de cdtre F{. Spencer. Viziunea actuald a principiului genetic ai al dezvoltdrii vielii psihice, i-o datordm lui J. Piaget, F{. Wallon, L.S. VAgotski qi A.N. Leontiev. Modelul exprimat de imaginea de mai sus realizeazd o revizuire a nofiunii de dezvoltare qi contribuie la inleiegerea modului de organizare gi funclionare a vielii psihice" El impune sd lu6m in considerare dimensiunea sa geneticd qi sa supunem cercetdrii etapele evoluliei sale anterioare. Astfel. de pilda, Piaget a dernonstrat c5 inlelegerea gi explicarea adevdratei naturi a operaliilor fonnale ale gdndirii nu sunt posibile fEra

cunoa$terea stadiilor pe care

le parcurge dezvoltarea inteligenlei stadiul senzorio-motor, stadiul operafiilor concrete obiectuale, stadiul operaliilor in planui limbajului extern stadii care sunt controlate genetic.

Acest model impune unele completiri: a) Organizarea qi func{ionarea viefii psihice este rezultatul interacfiunii complexe dintre ereditate qi mediu, dintre inndscut qi dobdndit, dintre stabil gi invariabil, dintre biologic Ai cultural; b) Admitera discontinuiti{ii (a treptelor) pe traiectoria generalS a dezyolt6rii psihocomportamentale gi a deosebirilor de

ordin calitativ intre indivizii situali pe trepte diferite

de

dezvoltare (intre copil gi adult, intre om gi animal, intre diferitele ciase de animale), c6t gi individuale (mai ales la om: procese inferioare - de ex. senzaliile - qi procese superioare - de ex. g6ndirea logico-simbolicd, abstractd); In lucrarea sa, din 1925, intitulatd ,,Componamentalismul", R. Watson respinge totalmente diferenfele in zestrea ereditara cu care se nasc oamenii, astfel cd dupd opinia sa" ,,tofi indivizii sanltogi igi incep viafa
pornind din acelaqi punct" ceea ce asthzi este contestat.

c) Spre deosebire de efectele genetice, care contribuie la

discontinuitate gi modificare precum gi la continuitate, analizeLe longitudinale sugereazd c6, efectele mediului ambiant contribuie doar la continuitate; d) Corelarea in cursul anabzei gi a elaboririi teoriei psihogenezei, a planului ontogenetic (dezvoltarea psihicd la nivel individual) cu cel fitogenetic gi istoric (dezvoltarea psihicd pe scard animal6, pdnd la om, iar la om, dezvoltarea psihicd in plan istoric-cultural, in succesiunea epocilor qi a generaliilor). De asemenea trebuie luate in considerare corelarea planului orizontal (sincronic) cu cel longitudinal (diacronic) cu individualizarea strategiilor genetic-comparative, de tip orizontal qi longitudinal sau mixt. $tiinfele exacte nu se mulgumesc numai cu deduclii logice, oric0t de pertinente ar fi ele. Le trebuie date de observalie qi experimentale calitative dar qi cantitative (mdsurabile) precum gi o serie de concepte sau modele teoretice. Din acest punct de vedere psihologia este un domeniu delicat, dificil qi plin de
^14

capcane. ManifestSrile psihice pot fi abordate din doud perspective, ceea ce este foarte important pentru analiza lor
genetic6.

In primul rdnd existi perspectiva obiectivl ce se ocupd

doar de manifestdrile externe, vizibile qi mdsurabile ale activitelii psihice ce constituie comportamentul. Acest demers a adoptat modelul ,,cutiei negre" care face abstraclie de tot ceea ce se petrece in interiorul congtienlei gi nu studiazd dec6t reacliile vizibile direct sau indirect prin diferite aparate (electroencefalogram6, electromiogramS, conductibilitatea electricd a pielii, imagisticd cerebrali, tensiune arterialS, puls, ritm cardiac etc.). Conform acestui model ceea ce intereseazd este conexiunea operafionald dintre intr6ri (semnalele de la receptorii fiziologici) qi iegiri (efectorii motori gi vegetativi). Aceastd perspectivd care defineqte dernersul behaviorist (a lui Pavlov, Watson, Skiner, Ryle, Kantor q.a.) din psihologie este cea mai comodd gi mai folositi de geneticienii ce s-au ocupat de psihismul uman. Ea pune in parantezd conqtienla gi aspectele subiective si permit si studii asupra manifestirilor psihologice ale animalelor. A doua perspectivd este cea subiectivd sau existenfiali ce ia in considerare trdirile subiectului qi reflectarea in congtienf6 a evenimentelor percepute, gAndite sau imaginate. Ea are La bazd introspeclia care este un fel de autocontemplare a tot ceea ce se

petrece in fluxul con$tienlei. Datoritd modului de operare solipsist al psihismului uman, elementele subiective sunt un ,,secret" absolut al fiecEruia gi nu pot fi cunoscute de allii decdt sub forma relatdrilor verbale sau scrise ale celui ce le trdiegte qi gdndegte cum este foarte clar in caztil trdirilor elementare (qualia). J.P. Sartre spunea pe bund dreptate - din acest punct de vedere - ,,omul se nagte, trdiegte gi moare singur". De aceea qtiinlele exacte se feresc de aceastd perspectivd in care nimic nu poate fi observat sau mEsurat qi totul se bazeazd pe deduclii f[cute pe relat[ri linguistice ceea ce ii conferd o lipsd de fiabilitate $i un caracter vag gi fluid. Cu toate acestea psihologia subiectivi sau introspectivd a putut deveni intr-un anume fel qi qtiinlificd. Studiile de caz qi
414 zL+

studiile populalionale bazate pe intervluri, $este gi chestionare cuantificabile gi analizabile statistic aparfin indiscutabil qtiinlelor exacte. Valabilitatea lor este o funclie a tehnicilor folosite a cdror fiabilitate depinde insd de pregitirea cercetStorului, de fiabilitatea instrumentelor utilizate gi de gradul de cooperare dintre examinator qi examinat. Genetica psihologi cd" are dou[ scopuri. Unul din scopuri iqi propune sd stabileascd ce caractere sau performanle psihice sunt ereditare, ce tip de ereditate prezintI gi

in ce grad variabilitatea geneticd influenleaz6 un

grup

populalional in care mai survine gi o variabilitate a tbnotipurilor pricinuitd de factorii de mediu. In unanimitate, asldzi, se acceptd faptul cd dez"'oltarea psihicd implic6, in mod normal participarea ereditdgii gi a mediului. in condilii experimentale gi prin incruciqdri selective (la animale) gi prin compararea liniilor consanguine gi a descendenlilor rezultali din incruciqarea acestor linii - se studiazd rolul ereditSlii in geneza agresivitblii, a preferinlei pentru alcool, a comportamentului sexual. Al doilea scop urmdreqte stabilinea mecanismelor moleculare (ADN, ARN, proteine) care determind un anumit caracter ereditar in special identificarea genelor responsabile. Importan! a analizelor genetice gi ambientale multivariabile rezidd, in potenlialul 1or de a pune in evidenli'bazele genetice qi de mediu a covarialiei fenotipice. Dezvoltarea analizelor genetice cantitative multivariabile este unul din cele mai importante progrese in genetica comportamentului din ultima decad6. In cercetdrile de genetic6 psihologicd este necesar sd precizdm ce aspecte psihologice vrem sd urmdrim (trdsdturi de personalitate, temperamente, aptitudini, acte comportamentale, etc.). Lucrul nu este totdeauna uqor cdci definirea lor exactd este dese ori dificild, fiindcd nu existd cu privire la toate o unanimitate de pireri gi fiindci - a$a cum am mai spus - determinarea lor geneticd este de foarte multe ori poligenici ceea ce face ca diferenlele dintre diferitele variante posibile sd fie vagi, continue gi greu de delimitat, iar legile lui Mendel sa numai fie respectate.
11{

asemenea mecanismul exprimdrii genelor la nivelul fenotipului nu este simplu. Uneori alelele omoloage de la ambii pirinli igi insumeazd efectele. In acest caz avem o varianfi aditivd. De multe ori insi alela unuia din pbrinfi mascheazd efectele alelei omologe a acest caz avem o varian!6 non-aditivd sau o celuilalt. dominanfd. Alteori efectele unei alele dintr-un anume loc cromozomial sunt afectate de alele situate pe locuri diferite pe cromozomul omolog (in pozitie crs). In acest caz avem un alt tip de varianli interactiva numitd epistazie. Toate acestea complicd mult studiul eredit5lii unor caractere mai ales c6nd sunt poligenice. Am vdzut c6, in general, toate aspectele psihologice au o dubl6 determinare geneticd qi prin factorii de mediu. Aceastd dubl6 determinare o regisim qi in aparilia varialiilor fenotipurilor, dupd cum am prezentat gi in primul capitol. Un concept genetic mult dezbdtut este cel de heterosis. Este vorba de aparilia unui fenotip cu caractere genetice mai eficiente dec6t al celui mai eficace din pdrinli. Heterozisul a fost

De

in

realizat

in agriculturd gi zootehnie prin hibriddri controlate. El

poate apare gi in cursul imperecherilor aleatorii (cum se intdmpld in general la om). Heterozisul poate determinat prin supradominanla heterozigoticd (heterozigotul este mai eficace dec6t variantele homozigote) sau prin eliminarea ,,tarelor" (genele deficitare homozigote sunt eliminate). Opus heterozisului este depresia de hibridare. Ea se poate produce prin hiperdominanta heterozigoticd ce igi impune ineficacitatea (in acest caz heterozigotul este mai pufin dotat) sau prin cregterea homozigolilor recesivi cu efecte negative (ca in cansrtle de incruciqbri consanguine). Ambele aspecte au un deosebit rol in analiza geneticei psihologice. Demersurile folosite sunt multiple (Binen qi Schaie): 1 - Studiile de genetici populafionalE care au drept scop

fi

determinarea frecven{ei

gi distribuliei
216

statistice

alelelor

gi

proporliile relative ale diferitelor genotipuri

in

interiorul unei

populafii, precum gi factorii care menlin sau modificd frecvenla qi distribulia lor de la o generalie la alta. 2 - Studiile familiilor prin arbori genealogici. Metoda studiului familial este relevantd in analiza transmiterii multor caractere ereditare umane normale qi patologie. insd, anchetele familiale sunt foarte greu de efectuat in cazurile normale (nu de boli manifeste), mai ales c6nd este vorba sb se meargi pe mai mult de trei generafii. Documentele lipsesc gi datele sunt destul de aproximative clci in general se bazeazb pe observaliile fEcute de non-specialigti. Unul din primii care a folosit studiile de familie pentru a stabili caracterul ereditar al unor manifestdri psihologice a fost sir Francisc Galton (1822-1911) in doud lucrSri celebre (Hereditary genius - 1859 qi English men of sciences. Nature and nurture 1874) care pot fi considerate primele lucrdri sistematice de acest gen. El a incercat sd separe influenlele ereditare (,,nature") de cele educalionale (,,nurture") $i a semnalat c5 numirul persoanele dotate (sau supradotate) dintr-o familie scade pe mdsuri ce genera{iile se succed. 3 - Studiul comparativ al frafilor biparentali cu cei uniparentali gi mai ales al copiilor biologici cu cei adoptivi completeazd metoda precedentd. Ea este util5 mai ales cAnd pnrinlii copilului adoptat pot fi qi ei examinali. 4 - Studiul gemenilor este foarte valoros prin compararea modului cum anumite caractere se regdsesc la fra1ii dizigotici gi la cei monozigotici. Nu trebuie si uitdm cd gemenii identici cresculi separat fumizeazS o estimalie a ereditdlii maxime a unei trdsituri. Compararea concordanlelor dintre frali se face prin coeficienli de corelalie. De asemenea s-a folosit mult indicele de ereditabilitate H2 a lui Holzinger. Aceastd metodi este in special relevant6 dacb gemenii au fost cresculi in medii diferite a$a cum a subliniat in 1925 H.J. Miiller care a luat premiul Nobel pentru studiile sale asupra mutaliilor. Menliondm din proprie experienli cd nu totdeauna (in lipsa amprentei genetice) este uqor de stabilit caracterul monozigotic a gemenilor. $i in acest domeniu Galton a
a1-

fost un pionier cu lucrarea sa The history of twins publicatd in 1875 in care a semnalat cd ereditatea este mai puternicd decAt educalia qi totodatd a fost primul care qi-a dat seama cd studiul gemenilor (monozigofi gi dizigofi) oferd o excelentd oportunitate pentru cercetdtor de a testa contribulia ereditdlii in realizarea caracteristicilor individuale. in privinla aptitudinilor mintale, studiile reahzate pe gemeni, l-au condus pe Galton la concluzia cd, monozigo{ii sunt mult mai asemdndtori ?n trlsiturile comportamentale decdt dizigoticii. In 1974 Nance a ardtat importanla studiilor asupra descendenlilor gemenilor univitelini. Fersonal am putut studia descendenfii unor gemeni univitelini cdsdtorifi cu gemene univiteline.

Sir Francisc Galton

pentru Gemeni gi Adoplii din Minesota" a publicat tabelul de mai jos care precizeazd, procentul de hereditabilitate pentru o serie de trdsSturi de personalitate publicat de L. Gavrild.

De exemplu folosind gemeni monozigoli ,,Centrul de cercet[ri

atQ L ia

Trisitura
Extrovertit

de

personalitate

Defini!ia
- intrd ugor in contact cu ceilalli, este afabil, prietenos

Heritabilitatea {%)
61

Conformisi
Nelinigtit (agitat, panicard) Creativ

- aclioneazi dupd reguli prestabilite, respectd tradifiile 9i

autoritaiea
- anxios, se supdrd u$0r, se simte vulnerabil, esle sensibil - tendinli de a deveni pierdut in g6nduri gi abstraclii - se concentreazi asupra propriului eu se consideri $i centrul lumii, se percepe cE este exploatat, gdndegte:

60

55.
qq

Paranoic

"lumea esle innebuniti Optimist

Precaut Agresiv Ambitios

si mi aibi"
54
51

'increzitor,

plin de garm gi cu g6nd la victorie

- evitd nscurile - violent fizic cu

dorinli

9i gust de rdzbunare

48 46

- muncegte din greu, pentru atingerea felurilor pe care gi le-a propus; este un perfeclionist

5 - La animale s-au folosit expenienfe de'frnmperechene. Astfel Tyron prin 1940 a studiat o popuialie de qobolani dintre care unii aveau o mare facilitate de a rezolva problema
labirintului, qi allii o rezolvau cu greutate. A irnperecheat intre ei gobolanii performanli pe de o parte gi cei non-performanli pe de altd parte. DupE cateva generalii divergenla dintre cele doui loturi a crescut, cei performanfi devenind mai performanli, in timp ce cei non-performanli au devenit mai non-performanfi. Cu aceeagi rnetodb a studiat emotivitatea, motivafia alimentarS, cea pentru miqcare gi cea exploratorie qi pentru toate a ob{inut r ezultate asemdn6toare demonstr6nd astfe I determinare a ere ditard
a caracterelor amintite. 6 - in unele caz;uti s-au putut efectua gi studii de genetic6 cromnocoxmiald sau rmolecutrar5 care au permis precizarea genelor implicate. Metodologia este dificilS gi se bazeazd mult pe aspectele psihopatologice. In acest sens trebuie sd specificdm cd de cele mai multe ori se precizeazd cd o rnodificare ia nivelul unei gene anumite produce o modificare a unui caracter psihic. Aceasta inseamnd
Lt7

doar ci gena este implicatd in exprimarea la nivelul fenotipului a caracterului psihic considerat dar nu neapdrat cd este baza lui geneticd moleculard. De asemenea nu trebuie sd uitim - cum am rnai spus - cd cele mai multe caractere psihice au o determinare

poligelici

inainte de a incheia acest capitol de generalitSli privind genetica psihologicd trebuie sb menliondm cd in ultimii ani s-a dezvoltat o pseudogeneticd psihologicd numitd qnemetici (R. Dawkins). Potrivit acesteia creierul uman ar confine qi ar utiliza niqte unitdli informalionale culturale numite (prin analogie cu genele) rnerne. Acestea sunt unitili cognitive care se pot transmite intre indivizi gi generalii in cadrul unei colectivitdli umane. Ele permit evolu{ia culturilor prin modificarea lor aleatorie (echivalenti cu niqte mutalii) gi prin seleclie ca in modelul darwinian al evoluliei biologice. Memele ar fi grupate in

complexe transmisibile denumite memotipuri.

Aceste mernotipuri se manifestd in planul culturii prin aspecte care au fost denumite femotipuri (R. Auriger). Supravieluirea memelor este asigurat6 printr-un comportament imitativ din partea indivizilor. S-au descris meme logice, simbolice, concret individuale, practice etc. Memetica cu toate aspectele ei exist6 doar in planul culturii qi nu are nici o conexiune cu genetica despre care am precizat cd existi in planul biologic.

este conceptul de incongtient colectiv formulat de C. Jung. Potrivit acestuia in

colectivitdlile umane ar exista o structuri supra individuald care frrd sd se conqtientizeze s-ar impune din incongtient congtiinfei umane gi s-ar transmite din generalie in generalie fiind supusd unei anumite evolulii. Acest incongtient colectiv ar conline arhetipurile ce apereazd ca nigte modele ce se transmit de la pSrin{i la urmaqi gi care ar exercita o influenli a psihicului individual printr-o presiune intrapsihicd (,,numinosum"). $i in acest caz este vorba de o ereditabilitate ce se realizeazd insd in plan cultural qi care nu are nici o legSturi cu genetica proprio
sensu.

Aseminitor

- dar nu identic -

z./.v

Am mai spus cd nu tot ce este ereditar este qi genetic. Aci ne afl6m in fa15 cu un proces ereditar care are drept suport matricea de schimburi informationaie dintre membrii unei
comunit[1i.

111

93. Genetica ps&hoBogiei {Ig}

Studiul genetic al psihologiei se lovegte de complexitatea sistemului psihic uman carc dacd.luim in considerare teoremele limitative ale lui Gdddel nu poate fi exhaustiv inleles cu ajutorul puterii cognitive umane. Demersul universal folosit inci din antichitate este acela de a distinge $i decupa oarecum artificial in cadrul sistemului psihic mai multe aspecte sau subsisteme gi de a le studia separat Este ceea ce au frcut qi geneticienii. Cea mai complexd structurS este cea a personalitdfii pentru definirea cdreia Allport a gdsit 49 de definilii diferite la care a addugat qi pe a lui: ,,personalitatea este ordonarea dinamicd a acelor sisteme psihofizice ale individului care ii permit adaptarea sa originald La mediu" . Pensonalitatea reprezintd strucfurarea, mai mult sau mai pulin stabilS a caracterului, intelectului gi aspectelor fizice ale persoanei care determind adaptarea unicd (individualizatd, originald) a acesteia la mediu (Eysenck). Ea realizeazd principala diferenld dintre indivizi, reprezentdnd proflrlul general sau o combinalie de caracteristici psihologice ce influenteazd modul in care acea persoani reaclioneazd qi interaclioneazd cu ceielalte persoane sau cu mediul. Denumirea provine de la cuvdntul rornan de origine etruscd
inseamni mascd qi care se referea la una din cele tr2 tipuri de pe care le foloseau actorii pentru a-qi defini rolul. m6qti
,,porSorro." care

personalitate se refer6 la calitilile comportamentale stabile ale unui individ intr-o mare varietate de circumstanfe. Factorii care motiveazd un individ sunt centrali personalitdlii sale, dar chiar qi oamenii cu o mare cunoqtinli de sine pot fi puqi in incurcbturd de unele acliuni proprii, fiind destul de rare situaliile in care oamenii au o anumitd inlelegere a

Termenul

de

motivelor interioare ce stau labaza acliunilor lor. Pentru a fi analizata calitativ dar mai ales cantitativ (cu diferitele teste - ca cele Minesota) personalitatea nu a fost
114

considerare anumite aspecte (temperamente, caractere, trisdturi, dimensiuni). Din p6cate nu existd o unanimitate cu privire la aceste aspecte ceea ce complicd mult sarcina geneticienilor care qi-au propus s5 stabiieascd aspectele ereditare gi eventual genetic - moleculare legate de fiecare din ele. Red6m mai jos - cu titlul de exemplu - imaginea modelului lui Eysenck despre personalitate"

studiatd global

ci luind in

,rPersonality and Individual Diffenences", dup6 Eysenck (sursa: www...)

tomperamemt. Temperarnentul este rnodalitatea inn6scutd a rdspunsurilor afective (personaiizate) ale unui subiect la provocirile din lumea real6 dar qi din cea a
imaginarului.
Reamintim c[ tradilional se considerd cd existd patru temperamente, coleric, flegmatic, sanguin qi melancotric.
1aA LL'T

de cele 4 tipuri de

Dupd curn se vede nucleul dur al personalitSlii este format

Cu siguranli, temperamentul - latura dinamico-energeticd a personahtefi - are un impact asupra felului in care un caracter evolueazd, poate pentru ci temperamentul poate influenla felul mediului pe care un individ il alege pentru ei. In 1945, antropologul american Ralph Linton, atrdgea atenlia in cartea sa ,,Fundamentul cultural al personalitdlii", cA unii oameni sunt mai calmi, iar al1ii mai irascibili, unii mai progti, in timp ce allii sunt mai inteligenli, unii mai apatici, allii mai rupizi in rdspunsurile lor emofionale. Toate aceste diferenle psiho-comportamentale existente intre oameni, degi congt\entizate, erau considerate a ft normale, in firea lucrurilor. de aceea nu s-a ?ncercat explicarea lor in prezent ele sunt considerate, de fapt, diferenle temperamentale. Temperamentul este astfel, una din laturile personalitSlii care se exprimd cel mai pregnant in conduitd gi comportament (migcdri, reaclii at'ective, vorbire etc.). Drept argumente privind contribu(ia ereditilii in determinismul
temperamentului, au fost vehiculate urmltoarele : 1. temperamentul fiind una din laturile primordiale ale

personalitdlii, se manifesti destul de timpuriu qi poate fi cu mult inaintea altor componente; 2. el este o laturd generald gi maximal constantd de a lungul vielii gi reprezinti manifestarea tipului de activitate nervoasd superioard in viafa psihic6. Dupi Allport, temperamentul ,,se bazeazh foarte mult pe determinarea geneticS" reprezentdnd ,,materia prim6" din care este clSditd personalitatea. Dupd opinia sa, nu putem atribui ereditdlii, in totalitate, rolul determin6rii temperamentului, el milit6nd qi pentru contribulia mediului in modelarea acestuia. Spre deosebire de Allport, Buss gi Plomin (1975), afirmi cb temperamentele sunt moqtenite primar, ele fiind pdrti ale constituliei cu care oamenii sunt echipali de la naqtere. Dovezile cumulate pin6 in prezent privind moqtenirea temperamentului sunt destul de convingdtoare. Datoritd determindrii sale genetice temperamentul poate deveni operant la doar cdteva luni dupd naqtere qi poate r5mAne uimitor de constant mai apoi, in timpul maturizSrii.
225

Un experiment in acest sens, a fost fbcut prin examinarea unor

copilagi de numai 4 luni pentru a determina reacfia lor la stimularea vizuald gi nivelul lor caracteristic de activitate motorie. Au tbst introduqi in studiu 600 copila+i albi (caucazieni): aproximativ 35Yo au fost caracterizati prin

pl6ns infrecvent qi activitate motorie slabd fiind clasificafi ca avAnd reactivitate scSzut6; 20oh au fost caracterizali prins pl6ns frecvent qi activitate motorie crescutS, deci cu reactivitate crescutd. Din cei rdmagi, 20% pldngeau frecvent dar aveau nivel scdzut al activitdlii rnotorii, in timp ce l0o/o pldngeau infrecvent dar aveau activitate motorie crescutd. Toti copilagii au fost reevaluali la 14 luni in scopul de a determina eare dintre ei erau neliniqtili gi care nu aveau probleme in situalii nefamiliare sau amenin{dtoare. Astfel, dintre cei cu reactivitate scf,zutd la vdrsta de 4 luni, majoritatea coplegitoare (62%) nu se temeau la vArsta de 14 h:ni: iar din cei
care aveau reactivitate mdritd la 4 luni, marea majoritate QA%) se temeau de la moderat la ridicat la 14 luni. Studiul a fosi continuat, subieclii fiind testali din nou gi la 21 lwri, icientificdndu-se aceieaqi caracteristici. Autorii acestui

studiu au relevat f'aptul c5 interacfiunea dintre mamd qi copil a awt o influentd relativ micd asupra temerii (sau a calmului) copilului. Se poate conchide astfel c6, reactivitatea sau temerea este o component6 a personalit5lii care este stabil6 la numai cAteva lu-'ri de la naqtere gi este remarcabil de consecventE de-a lungul primilor doi ani de creqtere. concluzie, majoritatea autorilor sunt de p6rere cd

in

presiunea intensd a mediului nu poate altera radical dispozilia temperamentald inniseutd (deci genetic determinatb) Degi psihologii americani au recunoscut cd unele trebuinle sunt inndscute, nu au afirmat niciodatd cd tendinlele personale ar fi rnoqtenite. Ceea ce mo$tenim, nu este un grad specific sau o cantitate de temperarRent, ci, mai degrabd un r6spuns potenfial, aflat la diverse nivele (inalt, mediu sau scdzut) ale scdrii rdspunsurilor. Astfel, prin temperamente, putem explica rnarea varietate in comportamentele individuale ce permite fiecdruia si fie unic.

qspecte ale personalitigii sunt tipurile de personalitate. In figura de mai jos reddm distribufia statistici a l6 tipuri de personalitate.

Alte

226

&lbpnt Mlkhnil Firrstein Gnrfu*nh*v

1

Elvls Prr*l*31
!

ffa{ahmtrmn &nre*lr

S*ndhi

Ellesrb*'th

ll

':

iii

r,

.i
ri

I 1

'i

:.5 ti

Toate
eredirabilitate.

au o

determinare geneticd

$i o

anumiti

Personalitatea urnand mai este caructerizatd prin aptitudini. Aptitudinea este interpretate ca fiind substratul congenital al unei capacitdli, preexistdnd acesteia din urma Aceasta va depinde de dezvoltarea naturalS a aptitudinilor, de formalia educativd, eventual qi de exerciliu. Dupa Fl. $tef6nescu Goangi ,,capactlatea este aptitudinea plus ciqtigul ei in calitate $i
cantitate, venit prin exerciliu". Una dintre cele mai dezbdtute qi controversate probleme, in legiturd cu aptitudinile, o reprezintb caracterul ior inndscut sau dobdndit. Dac[ inilial, dupd teoriile spiritualiste se considera ci ele ar ,,un dar de la divinitate", ulterior aptitudinile erau considerate a fi innlscute sau chiar ereditare, lu6nd astfel nagtere, teoriile biologice. Reamintim c6 un adept al acestor teorii a fost qi Galton, care in 1869 in lucrarea sa intitulatd Hereditary Genius, aducea argumente in favoarea geniului tnndscut. in sprijinul acestui model s-au identificat unele aptitudini ale pdrinlilor la urmagii lor, eviden{iate prin studiul arborelui genealogic al unor familii celebre de muzicieni, matematicieni etc.

fi

227

aceea constat5rile pri.,'ind componenta ereclitari *pfitwdixl!tror ocup6 un ioc interesant ?n psil'ologia geneticS. Un moment istoric pitoresc

De

it{.J
{-{6rti fremologice din epoea victoriand
Pe la incepulul secoluiui XIX a apirut o discipiin6 pseudogtiinlifie5 dar care s-a bucurat de un iniens suoces chiar qi in multe medii academice. E vorba de frenologie {de !a qprlv - fren:minte gi },6yo_c - logos:cunoa$tere). Aceasta sublinia substratul organic inndscut specific al diferitelor aspecie atre creativit[{ii,aptitudinilor qi trdsdturilor de personalitate forrnat din componente innd.scute bine delimitate ale seoarlei cerebraie(un fel de nioriuli cor-ticali) propundnd harii detaliate ale iocalizirii acestora. Marii ftencriogi sa Fr. J. Gall (1758-1828), J. Spurzheii-n $775-1832) fralii

Lorenzo

gi Crson Fowler

$.a. au incetdlenii iieea

c[

tras6turile

de

personaiitate Si mai ales creativitatea 9i aptitudinile sunt inndscute.

Recent {2008} studii efuctuate de lrina Jarveia de la Universitatea din F{elsinki au areht cE aptitudinile pentru muzic}. sunt determinate de ei gen6 de pe cromozomul 4q qi in subsirliar <ie o gena de pe croalozomul 8q. Sunt gene implicate in extensia gi migralia neuronilor din cursui embriogenezei gi care au un rol qi in distrexie. De asernenea se ;tie ci in familia rnarelui cornpozitor.Iohan Sebastian Each, care a avut 6 copii de la prima scfie gi 14 de ia a doua, au existat 5 urmaqi rnuzicieni
excepgionali qi unr.rl cu inzestrare muzicaid. In opozilie eu aceste argumente, a!1i autori considerd cI aptitudinile sunt dobAndite in deeursul vielii indivi<iului. Astfel.
?:]R

la naqtere existd o serie doar de predispozilii, de potenlialitdli, specifice speciei, care pot deveni realit[1i, numai dacd se intrunesc condilii favorabile de mediu. Se considerd cd aceste
potenfialiti1i, deqi caracteristice speciei, prezintd unele varia{ii individuale proprii, iar intervenfia influenlelor modelatoare

socioculturale conduce

la

imbogdfirea structurii psihice

funclionale a aptitudinilor. Se naqte o intrebare fireasc[: aptitudinile sunt determinate de ereditate sau doar condilionate de ea? Unii autori considerd cd predispozilia ereditari determind aptitudinile, iar mediul social scoate la lumini ereditarul fird vreo influenli asupra acestora. Psihologul american E. Thomdike era deja de pbrere c5 existd gene care sunt responsabile de formarea aptitudinilor fapt car am vdztrt cd a fost confirmat de unele cercetdri moderne. intr-o primb aproximalie, acest lucru, ar insemna ca mogtenirea acestor gene, care creeazd, predispozilia, ar trebui s5 fie urmatd intotdeauna de dezvoltarea aceloragi aptitudini. in realitate, determinarea geneticd nu este strict univocd c6ci o predispozilie poate sta la baza formdrii mai multor aptitudini, avdnd deci un caracter polivalent, cu potenlialitSli latente care faciliteazd, sau pot impiedica modul de dezvoltare (de fenotipizare) al aptitudinilor. in acest sens unii autori considerd cI ereditatea joaci un rol esenlial in dezvoltarca aptitudinilor, iar factorii de mediu cd joacd un rol crucial ca surs6 de diferenfiere individuald. Pe de altd parte s-a descoperit cd predispozilia geneticd nu are o contribufie egal6 pentru diferitele aptitudini, de unde s-a tras concluzia cd mai valoroase sunt activitatea gi exerciliul, care prin mijloacele 1or, modeleazd predispoziliile. Argumente in privinla rolului major al mediului social, al experienfei qi activitililor intreprinse, asupra dezvoltdrii aptitudinilor, au fost aduse prin rezultatele cercetlrilor efectuate pe gemeni separali qi cresculi in medii socio-profesionale diferite, care au ardtat cd evolulia copiilor a fost determinatd de particularitdlile condiliilor mediului in care s-au dezvoltat qi au inv6fat. Studiile pe gemeni qi realizarea arborilor genealogici, au evidenliat o serie de diferenle, ?n sensul cd, Ia unele aptitudini
229

ereditatea are o contribulie mai importantd - cum ar fi: cele artistice, muzicale, literare - in timp ce la altele, determinismul ereditar este mai pufin semnificativ: aptitudinile organizatorice, gtiinfifice, tehnice, pedagogice. Modelarea sociald a aptitudinilor se produce precoce, inc6 de Ia naqtere; acest lucru a fost demonstrat prin atrofierea aptitudinilor in cazul copiilor crescufi de cdtre animale. Prin urmare, predispoziliile, fo{e latente gi nediferenliate intr-un anumit sens, capdtd contur doar sub influenla mediului socio-cultural in care trdiegte individul qi in care-qi desfEgoard activrtatea. Accentul se pune pe activitate, aceasta fiind cea care ,,hotdrSqte soarta" predispoziliilor, orientarea gi obiectivarea lor. La nivel psihologic, corelaliile fenotipice dintre

aptitudinile cognitive specifice se pot datora influenlelor de mediu cum ar fi un ambient intelectual al familiei sau calitatea qcolarizdrii, care afecteazd in mod asemdndtor mai multe aptitudini cognitive specifice. Dacd insd aceleaqi gene afecteazd trdsituri diferite, se va observa o corelafie intre trdsdturile
respective de asta data necondilionat6 de mediu. Studiile genetice pot sd depSgeascd analizele geneticoambientale doar a unui singur caracter fenotipic. Se pot mdsura mai multe caractere pentru fiecare individ gi apoi, acestea sunt

supuse arcalizelor genetice cuntitntive tnaltivariale. Dacd se rnSsoard doud trdsdturi pentru fiecare individ intr-o populalie qi se observE o corelalie intre ele, aceastd corelalie fenotipicd se poate datora fie factorilor genetici fie celor de mediu. Printre cauzele genetice ale corela{iei, il reprezintd faptul cd aceleagi gene pot influenla ambele trdsdturi, un efectn\rmitpleiotropie. La nivel psihologic, corelaliile fenotipice dintre

dimensiunile aptitudinilor cognitive specifice se

pot

datora

influenlelor de mediu cum ar fi un ambient intelectual al familiei sau calitatea gcolarizdrii, care afecteazd in mod asembn[tor mai multe aptitudini cognitive specifice. DacS insd aceleapi gene afecteazd trdsdturi diferite, se va observa o corelafie intre tr6sdturile respective de asta data necondi{ionatS de mediu.
230

Demonstrarea existenlei unei relalii intre predispozilie aptitudini - activitate, nu este suficientd pentru a qti cum sb aclion[m pentru dezvoltarea anumitor aptitudini qi pentru atingerea unor performanfe. Considerdrn cb un element foarte important in aceastd relafie il constituie calitatea fiecdrui factor din ecualie, deoarece o ereditate precari in condilii extrem de favorabile de mediu, nu poate conduce la dezvoitarea unor aptitudini evidente: un debil mintal nu va putea ajunge la formarea unor aptitudini inalte, indiferent cAt de bune sunt condiliile de mediu. Acelaqi lucru se intAmpla dacd. o persoan6 care are un Q.I. ridicat este crescut intr-un mediu nesatisfdcdtor gi desfbgoari activitdfi improprii unei anumite aptitudini. Putem afirma astfel, cd in formarea aptitudinilor. mediul gi ereditatea av cote diferite de participare in determinism acestora, iar calitatea celor doi factori este esentiald indeosebi pentru atingerea performanlelor. Un domeniu inrudit este cel al intereselor voca{fionale care implici aspecte similare personaliEdi cum ar fi cel realist, intelectual, social, intreprinzdtor. conr-enlional sau artistic. Rezultatele unor studii asupra gemenilor in ceea ce privegte interesele vocalionale sunt similare rezuitatelor oblinute prin teste de personalitate, cu corelalii peniru gemenii homozigoli de aproximativ 50o/o qi pentru gemenii heterozigoli de aproximativ 25%. Argumente asemdndtoare au iost aduse qi de cdtre studii privind adopliile, indicdnd o intluenld geneticd moderatS asupra intereselor vocalionale. Dovezi ale influenlei genetice au fost gbsite de asemenea, in studii asupra gemenilor privind valorile muncii gi a satisfacliei oferite de muncd. Testarea exhaustivS/completa a aptitudinilor inteneselor gexneraleo ocupafionale gi voca{ionaie, a ardtat cI aceste falete ale personalitalii prezintd ?mpreund o heritabilitate de 8A%. Studiile pe gemeni au ardtat ?ns6, diferenle semnificative intre

gemenii monozigoli cresculi impreund 9i cei cresculi separat (adopta!i), fapt ce confimi cd rolul mediului este destul de mare in determinarea intereselor. Aceleaqi studii au aritat cd in privinla atitudinilor sociale, concordanla la gemenii monozigoli a fost de
2-11,

40%; gradul privind importanla religiei in viafa lor a evidenfiat cd ereditatea are o cotl de participare de 49Yo, in timp ce gradul in care gemenii aderd la aceleagi valori tradifionale a fost de 53%

ereditarS. In privinfa ,,atitudinilor sociale nereligioase" S-o eviden{iat o diferenfd mai mare intre gemeni, acestea fiind aparent mult influenlate de educa\ie, dar totuqi 34Yo ereditare.

concluzie generald, fructificarea potenlialitililor ereditare este mijlocitd de mediu pi de modalitdlile de organizare a activitdlii celui care se dezvoltL, iar mogtenirea trisdturilor de personalitate se pare cd intrS intr-un oarecare declin o datd cu v6rsta.. Astfel, in fazele de inceput ale dezvoltirii - acliunea factorilor ereditari este mai pregnantd qi efectele ei mai ugor vizibile; la vdrste mai titrzii - influenla lor devine mai pulin
evidentd, ea contopindu-se cu experienla deja achizilionatd. Prin urrnare, ereditatea - stabileqte nigte limite privind num6ru1 de trdsdturi de personalitate care pot fi dezvoltate, in timp ce mediul - reprezentat de factorii culturali, sociali gi situa{ionali determin6 dezvoltarea in cadrul acestor limite.

Ca

Zestrea ereditari nnr"' l

o premisi necesari pentru deancltarea psihici

F j;;
dar nu qi suficientd!:

nu praduce

direct aptitudinile gi atitudinile,

capacitifile gi interesele, caracterulgi concepfia despre lume a individului

Acest lucru este consistent cu interpretarea cb noi putem intr-adevdr invdla gi progresa o datd ce inaintdm in v6rstd qi cI unele din aceste cunogtinfe dobdndite pot modifica trdsdturile personalitefi datoritd plasticiHfii relelelor neuronale. tn orice caz, considerdm cd genele nu hotdrdsc in rnod absolut personalitatea, iar educafia, experienfa, instruirea qi cultura pot cavza transformbri convulsive ale personalitdlii. Aceste exemple oferite de cercetarea geneticd indicd potenliala utilitate a
232

incorpordrii genetice
patologice.

in studiul psihologiei

atdt normale c6t qi

aspect al personalitilii este reprezentat de dimensiunile personalitSlii. In acest sens existd mai multe modele. Unul din cele mai notorii este cel al celor,,Cinci mari''. Folosind modelul celor ,,Cinci mari" (,,Big five" sau OCEAN) s-a ajuns la urmitoarele rezultate privind caracterul
ereditar al trdsdturilor de personalitate
l{ivel ridicat de:
Nivel sclzut de: (O)Sinceritate (*Openess") 5 7%o (cultur6. intelect. imaeinalie, sofi sticat)
:

Un alt

lnterese largi, pdtrunzltor, curios. original. imaginativ, deschis noilor experienle. (C) Co n gtiin cioitate 49oA
:

lnterese inguste, neinteli gent,

nechibzuit, superficial.

(conformitate. credibilitate. autoritate)

Or ganizat, re sponsabi l, practic.

lmpulsiv, indolent, iresponsabil,

nedemn de ?ncredere;

demn de incredere, bun planificator:

(E )E
:

(dominant social.
Sociabil I prietenos, decis, persuasiv. bucuros sE fie in rol de conducdtor:

autLr

xtroversi u ne 540lo - implicare. emolionalitate)

Timid, rehas, rezervat, ticut, nefericit in centrul atenfiei;

:

(A)Agreabilitate 419{'
(amabilitate. prieten ie. aeresii'itate)

inlelegitor, cald, binevoitor,

nu

profiti

pe seama altora;

Certdre{, agresiv, neprietenos, rece, rdzbundtor;

(N)Neuroticism:J99'o
(anxietate, stabilitate emolionald- reactivitate de stres)

Instabil emofional, nervos, iritabil, inclinat a se ingrijora;

Stabil emolional, revine repede din experien{e supa,riLtoare. nu inclini a se ingrijora;

Alte cercetdri au dat rezultate oarecum diferite.

233

Mostenirea trdsdturilor de personalitate*

Trdsdtura

Ereditate

Creativitate Optimism Agresivitate Extroversiune Sinceritate Neuroticism Conqtiinciozitate Aereabilitate

* media datelor pentru fiecare hdsdturd

55% 54% 48% 47% 46% 46% 40% 39%

45% 46% 52% 53% 54% s4%

6A%

6t%

de personalitate extrase din mai multe studii separate

Datele prezentate in tabelul de mai sus, sunt rezultatul unor studii separate care au vizat aplicarea unor seturi de trdsdturi de personalitate unui numAr mare de gemeni, folosind metode

moderne

evaluare psihologicd gi ultimele modele de calculatoare pentru evaluarea ereditdlii. Aceste studii au relevat de exemplu, faptul c6, ereditatea personalitdlii este mai joasi la birbali dec6t la femei. Creativitatea are cea mai mare heritabilitate (55%) gi optimismul (54%), iar congtiinciozitatea (40%), aldturi de agreabilitate (39)%) au cea mai mic6 cotd de participare a ereditilii. De aceea un aspect de un deosebit interes este rolul determinirii genetice (gi ereditalii) in creativitate. Un studiu care a comparat performanla artigtilor cu aceea a unor persoane care aveau pulind experienli sau frr6, in arte, a ardtat cE mulli dintre artigti au mogtenit variante (alele) a doul gene, implicate in cdutarea noului, atenfie, memorie qi rezolvarea de probleme. Dupd Kevin Dunbar si Laura Petitto, de la Universitatea din Toronto, aceste gene particulare par a avea o influenld in dezvoltarea creativitdfi, cel pulin la unele persoane, intr-o varietate de domenii. Variante ale celor doud gene au fost

de

gdsite

la 15 dintre cei 58 de profesioniqti dansatori, muzicieni

gi

actori inclugi in acest studiu. Aceste gene, numite DRD4 (pe cromozomul 11) qi COMT, (pe cromozomul 22) influenteazd
2]4

transmiterea dopaminei,

un

mesager chimic

din

creier

(neurotransmilStor sinaptic). ,,Combinalii ale unor variante genetice, mai degrabb dec6t variante genetice specifice, pot fi legate de urmirirea gi realizarea expertizei activite{ii de creafie," a afirmat Petitto. Rezultatele studiilor imagistice ale aceloraqi participanli la studiu, indicd faptul c6, grupul artigtilor prezentau o activitare mult mai intensd

intr-o regiune prefrontalS a creierului implicata

in

evocarea

datelor memorate qi manipularea diferitelor tipuri de informalii in acelaqi timp. Pe de alti parte, autorii acestui studiu afirmd cd, aceasti diferen!6, poate fi in parte, rezulratul unei munci mult mai intense qi indelungate, care face parte din practica de crealie a artiqtilor, mai presus de orice avantaj genetic. Incd de foarte de demult s-a observat caracterul eredofamilial al creatorilor. Astfel in familia lui Eschile au fosr opt autori de tragedii; familiile Hortensius, Cuno gi Lysius erau vestite in Roma anticd pentru numSrul foarte mare de oratori pe

aveau printre care qi femei. Toatd lumea cunoagte caracterul ereditar al aptitudinilor de excepfie din unele familii de oameni de qtiinfi ca cea a lui Huxley, muzicieni ca cele ale lui Bach, Mozart, Scarlatti sau Rossini sau familii de pictori aa cea a lui Horace Vernet. Primul studiu sistematic asupra caracterului ereditar al creativitilii a fost publicat de Sir F. Galton in 1855 in care a prezentat 605 de personalitE,ti care au trdit intre anii 1453 gi 1853 printre care a gbsit in 102 cazuri cu o determinare ereditard a creativitSlii lor. El a urmdrit statistic caracterul ereditar al diferitelor forme de creativitate luAnd in considerare gradele de rudeniei. Astazi determinarea geneticd gi caracterul ereditar al creativitdlii sunt universal recunoscute. Modul cum fenotipurile respective se manifestd depinde insd in mare misurd qi de factorii socioculturali. Gdsim clar o participare comund a geneticului

care

le

(care domind) qi epigeneticului (,,nature and nurture"). Oamenii au fost fascinali mai ales de aparilia gi uneori de transmisia ereditard a geniantn{ii. Problema centrald a fost dacd
215

sunt un produs genetic (inndscut) sau epigenetic (rezultat din acliunea factorilor socio-culturali qi educafionali). Geniile prin marea dezvoltare a capacitdlilor lor creative qi intelectuale, gi prin raritatea apariliei ior atdt in medii evoluate cdt qi medii inapoiate se dovedesc a fi un produs genetic doar modelat de factorii de mediu. Ele se situeazd in planul fenotipurilor anormale, fapt pentru care unii au apropiat genialitatea de alienalia mentald idee dezvoltatd printre allii de Cesare Lombroso (1836-1909)9i folositd de mul1i biografi in analizele lor privind ,,oamenii mari" ai istoriei. O trbsdturd de personalitate frecvent analizatd este stabilitatea emofionali.' pentru aceasta s-a constatat cd gemenii monozigoli cresculi separat sunt de obicei la fel de similari ca gi cei cresculi impreund. Chiar mai mult, intre copiii frrd nici o leg6turd geneticd, faptul cd impart acelagi mediu familial pare si nu producd absolut nici o similaritate in stabilitatea emo!iona16. Aceste constatiri sugereazd cd mediul comun joacd un rol foarte mic in dezvoltarea acestei trdsdturi de personalitate. Acest lucru inseamnd ci factorii de mediu asupra cdrora psihologii au perseverat at&ta timp, poate c5 nu sunt chiar aga de importanli (Freud qi de la el incoace au presupus cd roiul pbrinlilor este determinant in dezvol tarca personalitelii ). Studiul cauzalitillii pentru diferenlele individuale in ceea ce priveqte respectul de sine (sau un sentiment al valorii proprii) s-a concentrat asupra mediului familial. Este surprirudtor faptul cd posibilitatea influenlei genetice nu a fost luati in considerare mai devreme, intrucdt pare probabil ca influenla genetici asupra personalitdlii $i a psihopatologiei (in special depresia pentru care
respectul de sine reprezintd un element central) sd se r5sfr6ngb gi

asupra respectului de sine. Studiile asupra adopliilor qi a gemenilor au fost realizate recent avAnd ca subiect aprecierea pSrin{ilor qi al profesorilor in copildrie, gi aprecierea pirinlilor, profesorilor, gi autoaprecierea in adolescen!6. Aceste studii indicd o influen!5 geneticd redusd asupra respectului de sine qi nici o influenld a mediului familial comun.
2_76

Dovada existenlei unei baze ereditare a personalit[1ii este in acest moment mai slabd decAt dovada existenlei unei baze ereditare fie pentru inteligenld fie pentru boli mentale. Aceasta se datoreazd faptului cd ati,/- inteligenla cdl qi tulburdrile mentale, sunt mai uqor de definit, mai uqor de mdsurat in mod obiectiv qi de aceea mai upor de studiat dec6t personalitatea. Dac[ rnodelele curente de mo;tenire a personalitSlii sunt corecte fapte ca: practica de creqtere a copiiului, rangul naqterii, educalia pdrinteascfl, zana de locuit, ;coaia. vizionarea de programe TV, nu sunt mai importante decdt ereditatea. Totuqi interacliunile familiare sunt importante Potrivit metodelor curente ale moqtenirii personalitalii nu poate fi nici un dubiu cu privire la faptul c5 genele au o influenli puternicd asupra trdsdturilor de personalitate. Genele au o influenld puternicd indirectd gi asupra mediului copilului, prin structura pe care p6rinlii o impun qi prin structura pe care copilul o selecteazd din
acel mediu.
De exemplu, pdrinlii copilului agresiv au tendinla s6 foloseascd mai multd disciplind punitivd / represivd, poate ca un rezuitat al genelor ce conferd amdndurora agresiune fizicd mai mare. La r6ndu1 sau mediul poate amplifica sau diminua efectul genelor asupra personalitelii, de$i mediul, nu poate face ca o noud tr[sdturi si fie exprimatd in personalitate fatd ca sd existe o baz6, geneticd pentru aceasta. In esen![ mediul poate ,,coopera" sau ,,intra in conflict"cu genele ca s6 trezeascd sau s5 blocheze o

tr[sdturd. Un copil nascut cu o atitudine antisocial5 va provoca mult rnai

pulind interacfiune sociald decAt cel normal cu prof,esorii qi colegii de clasd iau de joac6 aga incdt atitudinea antisociald este, intr-un fel,menfinutd qi chiar amplificatd. DacI acest copil ar fi pus intr-un mediu foarte prietenos' copilul s-ar putea sd nu fie capabil sd rdspundd acestei prietenii intotdeauna datorita caraiterului sdu antisocial genetic determinat. In mod alternativ, un copil extrovertit qi prietenos vatrezi prietenie de la cei din jurul lui, care ar inthri tendinfa iniliala de prietenie.

afecta personalitatea indirect influenpnd modul cum un om iqi structureazd mediul, este

Ideea

cd genele pot

conceptual atrdgdtoare, dar mai trebuie aduse dovezi substanfiale.

Preocupdrile sociopsihologilor s-au indreptat ;i asupra studiului impactului proceselor de grup asupra schimbdrii qi continuitdlii atitudinilor gi credinfelor. Deqi este recunoscut cd factorii sociali nu sunt in intregime responsabili pentru atitudini, a fost surprinzdtoare descoperirea contributiei majore pe care o aduce genetica la diferenlele individuale de atitudini. tn privinla credinlelor, studiile pe gemeni crescufi separat, au atdtat o concordanld de aproximativ 650/o ia gemenii monozigofi gi de 50% pentru gernenii dizigofi. De asemenea, rezultatele sugereazd o moqtenire ereditar6 de aproximativ 30% qi o influenli a mediului comun de vial6 de aproximativ 35%. Din cele de mai sus se vede limpede caracterul parlial ereditar al personalitalii ceea ce este extrem de important pentru toate strategiile educative qi de consiliere profesionalS. De asemenea aceasta explicS aspectul dese ori ereditar al tulburdrilor
de personalitate.

pragmatice, geneticei personalitdlii umane s-a dezvoltat mult qi este in plind evolulie din motive pur academice" Psihologii ca qi geneticienii sunt foarte interesali teoretic de dubla determinare a personalitdlii fiecdrui om prin genom dar qi prin mediul ambiant (inclusiv
componentele sale socioculturale).

Indiferent de consecinlele

sale

238

94" Genetica psihologiei (Im)

Unul din cele mai importante gi actuale domenii
ale

psihologiei genetice este acela al geneticei comportamentului. Ca qi conceptul de personalitate cel de comportament se referd la aspecte multiple gi complexe ale vielii psihice. Este vorba de strategiile pe care le foloseqte o fiinp pentru a-gi organiza Si desflgura diferite activitdli lintite spre realizarea unui scop (in general satisfacerea unui trebuinle). Analiza geneticd a acestor strategii (motivafii) formeazd o disciplina t6ndrS, o ramurd a geneticii care studiazd relatia dintre ereditate gi comportamentul normal dar qi al celui patologic (tulburari psihice, tulburdri de integrare sociald etc.). Ea se bazeazA pe studiul gemenilor monozigofi gi dizigoli cresculi in conditii de mediu similare sau deosebite, cerceteazd frecvenla tulburarilor psihice in populafii exogame qi endogame, prezenla in aceiaqi familie a tulburdrilor psihice qi a intdrzierii mentale. relalia dintre anomaliile cromozomiale gi inteligenlS sau comportament. In ultima vreme, tot mai mulli specialigti acordi o atenlie deosebitd studiului comportamentului gi a componentei sale genetice. Trebuie spus ci aceastd ..curiozitate" nu este doar o modd trecdtoare, interesul fiind generat gi de unele aspecte pragmatice (educalionale, recuperatorii, medicale). Nu de azi, ci dintotdeauna omul a cdutat si afle care sunt sursele
capacitElilor sale psihice gi in ce fel se edifica. Filozofii au dedicat o atenfie speciald capacitElii de cunoagtere inc6 din vechime. Dar este ugor de presupus cd nu numai ei, ci oricine gi-a dorit s6 qtie cdror fenomene datorcazl" el posibilitatea de a strlbate cu mintea cele mai indepdrtate Eramuri ale cosmosului gi s6 pitrundd cele mai intunecate qi mai incurcate umbre ale necunoscutului. comportamentului este format de ,,Nucleul

dur" al

instincte. Este vorba de comportamente complexe mai mult sau

239

autornate care urrndresc un anumit scop sau satisfacerea unei anumite nevoi Sropensitate) gi care in general sunt irezistibile. Ele sunt deciangate de anumite evenimente din mediu (stimuli cheie), sunt caracteristice periltru fiecare speci, qi - aspect esenliai - sunt ?nniscute. Ele sunt expresia unor mecanisme neuronale sau neurohormonale complexe gi bine cunoscute. La om ele sunt ins6 puternic modulate epigenetic de factorii din mediu, mai ales de cei socioculturaii cdci dispun de

mai pulin

:ti:t::r:,_ .

.;,

::llr::1:r'

-::r:

;tri::r;i:::l: I _ ::::::l

5i;lr:ji:::i;: .i:i;.

:::

t::
_:

:iti:::::i:r.:-

::

I::::l

:::lii::1it-r' : i:la:::

t.:ai::r
.:.,

i: i

:.i:tl

un grad insemnat de plasticitate fenotipicd. Instinctele stau labaza motivafiilor vitale biologice qi sunt organizate pentru a satisface anumite nevoi esenliale legate de supravieluirea individului qi speciei gi se impun cu o anumitd presiune (,,drive"). Astfel, sunt instinctele sau motivafiile primare de a respira, de a se alimenta gi hidrata, de excrelie, de a se migca, de a dormi, de a detecta gi explora ce este nou qi de a apdra teritoriul gi proprietalea. La acestea se adaugi reacliile comportamentale fa!5 de primejdii ca agresivitatea (atacul) sau evitarea (fuga) - acel ,,fight or flight" a lui W. Canon. Ele corespund treptelor inferioare ale piramidei iui Maslow. Pe o treapti superioar6 se afld motivaliile gregare care sunt qi ele inndscute, caracteristice pentru fiecare specie gi imperative ca sexualitatea, instinctele matern qi patern, tendinJa de asociere qi de formare a grupurilor umane. Stereotipia (relativd), caracterul inniscut, aspectele caracteristice pentru fiecare specie, ca qi universalitatea lor sunt probe evidente a determindrii lor genetice chiar dac6 la nivelul fiecdrui fenotip sunt modulate de educalie,

,r I r.::i: :i;:i::i::i:: - t:rit

:r};::ti

tehnologie

qi culturS. Uneori se pot determina qi

genele

responsabile.

':"'.1
:15;1it:i:.
:::i:::::tr
t:r ::::l
-:::.

: I

:::::l:

:::r:tt"'

: . .,",

.,,..,... ._:. :. .l:Uti

i:lll:i:._ i:rt:tit);l u:::'.'i. ::.]::li lil.::::: ''

': t

1::itl
i
li

Anumite aspecte comportamentale pot fl transmise qi cultivate prin hibriddri judicioase. Acest lucru a fost amplu exploatat in zootehnie. Tot at6t de adevlrat este insi qi faptul ci un comportament inniscut poate fi modificat prin condilionarea pavloviand sau prin toate formele de invdlare. Unele modificdri ale motivaliilor pot fi provocate prin acliune directd asupra sistemului nervos central. Astfel anumite leziuni traumatice,
inflamatorii sau tumorale por modifica modul de comportare. Tot
24C

:. ..'::

-t-::l

.rjt

.':
:::::::t'.

.tl
,': . .-rat:.iti

a$a acesta poate psihotrope.

fi

modulat cu ajutorul unor substanle chimice

Un act comportamental - e drept foarte rudimentar - clar determinat genetic este cel al actisrne[op' nevertabratelor. in acest sens s-a putut demonstra de exemplu la nematode (C. Elengans) cd genele che, tax, ttoc, odr, asm, daf, dyf, qi osn sunt implicate in chemotactismul qi termotactismul acestor animale (L. GavrilS). Ritmul somn veghe qi tipologia generalS a somnului sunt printre cele mai convingdtoare exemple ale determinirii genetice a comportamentului vital. Am vdzut in capitolul precedent cd aceste aspecte sunt condilionate de patru gene Per, Tim, Clock gi B, mal 1. De asemenea cercetdrile lui Kandel f6cute asupra comportamentului sexual al unei molugte gasteropode (Aplysia
californica) au demonstrat cd acesta este rezultatutr unor cascade de evenimente interne biochimice qi fiziologice stereotipe riguros determinate de un algoritm comandat de trei gene (A,B 9i ELH). N{otfiva$ia de a explora noul (necunoscutul) are drept

bazd genetici doud gene: una (DRDA) pe braful scurt al cromozomului 11 gi alta (SERT) pe bralul lung al cromozomului
17 (Savitz gi Ramesar). in getteral determinarea genelor este extrem de

cauza complexitElii motivafiei respective

gi mai ales a

dificild din

dependenlei ei de gene rnultiple de pe cromozorni diferili.

cazul comportamentelor mai evoluate de pe treptele superioare ale piramidei lui Maslow, care sunt puternic implicate in viala socioculturald determinarea epigeneticd domind qi chiar mascheazi intr-o prim6 aproximalie pe cea geneticS. vlotivaliile - mai ales cele superioare - nu sunt identice la toate exemplarele umane, copiate cu indigo ci prezintd o variabilitate individualS chiar qi in planul stilului lor de desfIqurare. Cu toate ci aceste variante sunt de cele mai multe ori expresia plasticitbgii fenotipice qi rezultatul invifdrii, studiile pe gemeni qi copii adoptali au ardtat cd multe aspecte ale acestei variabilitdli sunt ereditare.

in

.,,4 Lat

Dupd, cum se vede din exemplele date, astdzi incepe sd se cunoascd nu numai caracterul ereditar al funcliilor psihice dar qi bazele lor genetice moleculare. Studiul aspectelor genetice ale comportamentului s-au dezvoltat in primul r6nd sub presiunea qcolii behevioriste. Unele aspecte s-au dezvoltat insS gi sub presiunea unor realitSli sociale cum ar fi caracterul ereditar sau nu al potenlialul infraclional al unor indivizi.

Cesare Lombroso

incep6nd din secolul XIX mai ales datoritd cercetdrilor lui Cesare Lombroso (sintetizate in celebra monografie ,,L'lJomo delinquente" 1878) asupra criminalitror s-a conturat ideea cb delicven{a are o bazd, geneticd, gi este legatd chiar de o anumitd tipologie somaticI. Aceastd idee a fost dezvoltatd in Statele Unite cu alte argumente de Robert L. Dugdale (,,The Jukes; a study in Crime, Pauperisna and Heredity" 1877). Cercetdrile lui J. Lange (,,Crime and Destiny" 1929) asupra delicvenlei la gemenii univitelini gi bivitelini a confirmat caracterul ereditar al criminalitSlii ceea ce constituie elementul central al criminologiei pozitiviste. Nu toli criminologii gi psihiatrii sunt de acord cu aceastd idee radicald. Astfel marii psihiatrii Aschaffenburg, Birnbaum qi Luxenburger din qcoala de la Weimar au suslinut cd delicvenla este numai parlial determinatd genetic qi cd familia qi societatea in ansarnbiu au qi ele un rol important. Foarte mul1i considerd c6 se mogteneqte doar un anumit potenlial infraclional, care apoi este activat de anumili factori epigenetici.
242

Genetica eapacit[{ii cogmitflve este

un alt

aspect

important. A$a cum am mai menlionat Francis Galton (18221911) a realizat primul studiu sistematic asupra moqtenirii capacitSlii mentale evaludnd aptitudinile unor contemporani eminenli qi a rudelor gi inaintaqilor acestora din toate domeniile vielii sociale, indic6nd cd, realizarea unor nivele cognitive ridicate

este familiald

qi apare mai probabil la

rudele apropiate,

descrescdnd o datd ce gradul de rudenie devine mai ?ndepfutat. Galton qi-a dat seama de o posibil6 obieclie gi anume cd rudele persoanelor eminente dispun de aceleaqi avantaje sociale, educa{ionale qi financiare. Unul dintre contlaalgumentele sale a fost cd o mullime de oameni s-au ridicat la un inalt grad de ia o condilie umil[. Cu toate acestea, astfel de contra-argumente nu justifica azi opinia lui Galton c5 geniile se datoreazddoar ereditiiii. Totqi. lucrarea lui a fost esenliald (fundamentalS) prin dovedirea gradului de varialie (schimbare, diferenfe) in -omportamentul uman ;i prin sugelarea cd ereditatea sti la baza varialiei comportamentale. Mentionam ca printre altele Galton a inventat coeficientul de corelalie (notat cu r). una dinue cele mai importante noliuni in statistica tuturor qtiinfelor, pentru a cuantifica gradul de similitudine intre membrii familiei. Domeniul cel mai explorat a fost qi este cel al caracterului ereditar al inteligenfei. Termenul de inteligenli provine de la

latinescul intelligere, care inseamnd a organiza, a relaliona. ln acest sens, chiar qi terminologia sugereaze faptul cd inteligenla este diferitd de gdndire. lnteli-eenta este un sistem complex de operalii care condilioneaza modul general de abordare qi solulionare a celor mai diverse sarcini 9i situalii problematice. Ea realizeazd adaptarea la situalii noi, genelalizarea qi deduclia, corelarea gi integrarea intr-un tot unitar a parlilor relativ disparate, anticiparea deznoddmdntuiui 9i consecinlelor, compararea rapidb gi cptimizarea diferitelor decizii' in lucrarea sa Psihologia inteligenlei (1947), Jean Piaget porneqte de

la premisa cd inteligenfa mijloceqte o relalie adaptativS.. printre altele, intre organism qi obiectele 9i fenomenele din lumea reali sau imaginard' AJaptarea dupd el este vizutd ca o echilibrare inmediul intern qi extern, iar aceastd echilibrare o identificd cu inteligenfa' Inteligenla este, spune Piaget, de ,,un punct de sosire, un termen generic desemnAnd formele superioare cognitive". organizare sau de echilibrare a structurilor

z+)

cercetdtor preocupat de geneza inteligenlei, Charles cel care a asigurat avdntul inilial pentru cercetarea empiricd Spearman, este

Un alt

asupra abilitdlilor specifice. El dezvoltd (1904) teoria factorial* a inteligenlei generale (a g-ului) care sugereazd cd inteligenla reprezintd o unitate funclionald compus6 din difeite procese cognitive inrudite 9i in consecinld, performanlele in mai multe sarcini inrudite impart ceva in comlur. Dar elementul cheie a teoriei inteligenfei generale a lui Spearman a fost distinclia lui formald dintre inteligenld ca o unitate funclionald qi inteligenfa ca un grup distinct de capacitali. Spearman a dat o form6 exactd acestei distinclii prin folosirea analizei factoriale, pe care el a inventat-o qi careo de atunci a devenit o unealtd esenfialE pentru majoritatea cercetdrilor, psihologice gi genetice cu privire la structura cogniliei umane. Cu toate ci folosirea lui g ca o mdsurd a abilitdlii intelectuale, continu6 sI primeascd un considerabil suport teoretic qi empiric (Jensen, 1984), o mullime de cercetdtori abordeazd inteligenla din prurctul de vedere al abilitd|ii speciale. Aceasti perspectivd, in mod original a fost avansatd de c[tre Thomson (1938), care a suslinut cd cognilia uman6 este prea bogatl gi diversificatl ca sd fie exprimatd ca factor g unic. Prin contrast, ei suslin cd inteligenfa poate fi mai bine definitd in termenii mai multor abilit5li "primare'o necorelate cum ar fi comprehensiunea (infelegerea) verbal[ (V), vizta\izarea spaliald (S), memoria (M), viteza de percepere/inlelegere (P) gi
altele.

care continud sd se confrunte in dezbateri privind definifia precisd a inteligenlei, instrumentele de mdsurare a ei gi metodologii statistice adecvate pentru studiul ei Binet a dat cea mai lapidard definilie a inteligenlei c6nd a afirmat cd inteligenfa este ceea ce se mdsoari cu testele de
inteligenfS.

Problema inteligenlei a stimulat multe controverse printre psihologi

Nu putenn prezenta aici toate modelele adoptate de diferiteie qcoli psihologice privind inteligenfa. Inteligenfa - potrivit celei mai clare definilii operalionale a ei - este capacitatea unui sistem de a rezolva probleme de o anumiti complexitate intr-un tirnp dat. Cu cdt complexitatea problemei rezolvate este mai mare,cu at6t inteligenla sistemului este mai eficace. Evaluarea cantitativd nu se poate face decdt cu a.jutorul testelor de inteligenfd, metodd ce a fost iniliati de A. Binet incd din 1905 (testele BinetSimon gi mai apoi cele Stanford.-Binet). in 1912 W. Stern a propus o mdsurd care lua in considerare gi evolufia in timp a inteligenlei pe care a numit-o coeficientul de inteligenfi (I.Q.). I.Q. 100 x (vArsta mentale / v6rsta cronologice) in care vdrsta mentalE este calculatd cu teste in urma unor etalonlri ftcute prin studii populationale.

/44

De mult[ vreme numeroase constateri empirice au precizat determinarea geneticd a inteligenlei umane. Chiar nespecialigti s-au strdduit sd demonstreze rolul dominant al geneticei fali de educalie in formarea inteligenfei. Astfel Conan Doyle ii atribuie lui Sherlok Holmes o pledoarie, rdmasd celebrd, in favoarea caracterului inndscut al inteligenfei. Aceste concluzii s-au bazat pe cercetarea modului cum se regdsesc intr-o familie la inaintaqi, urmagi gi rude coiaterale aspecte ale inteligenlei supradotate ale unui membru al ei. Studiul gemenilor univitelini crescufi separat a ardtat indiscutabil determinarea geneticd puternicd a inteligen{ei. Totodatd studiul copiilor adoptali a ardtat cd qi factorii de mediu (mai ales cei educagionali gi de ambianfE) au un rol. Sunt o serie de date care aratd cd procesele epigenetice nu se impun in construclia mecanismelor inteligenlei ci in dezvoltarea posibilitSlilor ei de a se manifesra. Aceasta explicd qi efectul

Coeficientul de inteligenla a fost considerat cd este o mdsurd a factorului de inteligenld general ,rE" & lui Spearman cea ce este contestat de mulfi. Coeficientul IQ a devenit foarte util, qi a putut fi folosit qi pentru adul1i odatd cu perfeclionarea testelor. Aportul cel mai mare l-a adus David wechsler (i896-1981) un psiholog american de origine rom6nd care a creat teste pentru copii (Wechsler Intelligence Scale for Children - WISC) gi adulli (Wechlser Adult Intelligence Scale - WAIS).

Flynn (sau Dikens-Fly.-) potri\.it ciruia media gradului de inteligenli sporegte intr-o populalie odatd cu progresul
societdlilor umane prin schimbare a condiliilor socioculturale. Psihologia modernd a incercat sd dea un caracter mai qtiinlific problemei. incepdnd prin a defini mai clar inteligenfa gi a folosi o mdsurd a ei. Ea a folosit ca indicator principal IQ. Cele mai importante studii se referd la ereditabilitatea intetigen,tei. Am vdnfi cd ereditabil\tatea (H3 este o misurd a ponderii factorului genetic in crearea variabilitalii unui caracter intr-o populafie datd. Majoritatea studiilor aratd cd, ereditabitritatea inteligenlei var\azd ?ntre 60 qi 80% (Arthur Jensen, Richard Herrenstein gi Charles Muray).
Bernie Devlin qi colaboratorii au considerat cifrele de mai sus prea mari gi au atras atenlia supra faptului cd in dezvoltarea inteligenfei umane un rol important ii au gi factorii de mediu din viala intrauterini.
aA<

ceea ce priveqte stabilirea caracterului mendetrian ai transmiterii inteligenlei umane,datele nu sunt concludente deoarece determinarea geneti cd a inteligenfei este poligenicS. Exist6nd mai multe gene responsabile legi1e transmisiunii nu pot fi stabilite distribulia acestora la umaqi fiind - cum arn mai spus - foarte variabild iar variantele de inteligenli nu fiind clar definite (diferenfele dintre ele sunt foarte fluide, vagi, continue). Genetica moleculan6 a descifrat totugi unele aspecte ale determinlrii prin genom a funcfiilor cognitive. Unele din aceste gene codit'ica proteinele de la suprafala membranelor sinaptice cum ar f-r tetraspaminele gi integrinele. Printre acestea se afi6 gena TM4SF2 de pe brapl scurt al cromozomului 11 qi geneie IL21RAFL pi GRIA3 (pentru receptorul de glutamat) de pe cromozomul X ale cdror rnutalii pot determina deficienfe cognitive qi
dezordini psihice bipolare (Gecz si col

in

Calea de semnalizare RAS

in capitolul precedent am vdzut cd stimularea neruonului produce,pe l6ngi efectele clasice din membrani o serie de reacfii in cascadd in citoplasmd ce ajung pAnd in nucleu unde acfioneazd, asupra genomului cu ajutorul moleculei CREB. Ele sunt esen{iale pentru plasticitatea sistemului nervos (capacitdlile de memorare sau invdlare). Cu acest prilej am vdzut cascada sau calea produsi de glutamali (formatA din niqte kinaze numite calmoduline) qi cea produsd de dopamind (formata din proteinkinaze A activate de oATP). Ambele sunt esenfiale pentru plasticitatea neuronald. Pentru activitatea neuronald aldturi de cSile sau cascadele enzimatice de semnalizare menfionate mai sus mai existb o cale de semnalizarc a kinazelor RAS declangati de hormonii de cregtere ;i alta a kinazelor LIM implicate in formarea citoscheletului neuronal gi in creqterea axonilor. Genele implicate in sinteza proteinelor din toate aceste c[i datoritd acfiunilor acestora au un rol important in a asigura funcliile cognitive. Mutalii la nivelul lor determinl deficienle cognitive. Astfel printre altele sunt genele OPI{NI de pe bralul lung al cromozomului X (care srntetizeazS, o proteind nurnitd oligofrenin[) (Castellvi-Bell qi Mila), ARHGEF6 de pe cromozomul X,qi PAK3 de pe bralul scurt al cromozomului 2l a c[ror mutalii determinb deficienle cognitive.(Lower qi Gecz).

Proteina FMRF importantd sinteza unor proteine cum ar fi proteina FMRP care este implicatd in organizarea sinapselor asigurdnd plasticitatea acestora. Gena FMR1 de pe bratul lung al cromozomului X asigurd sinteza proteinei respective. Aceasta e implicatd in mecanismul de translalie al unor proteine transportdnd secvenlele de mARN necesare din nucleu pdnd la ribozomi. Mutafia acestei gene - cum vom vedea - determind o anumitd formd de debilitate rnentald (,,Fragile X mental retardation") (O'Donnel qi Wanen). Tot atdt de importante s-au ardtat a fi genele care asigurd la nivelul ADN-ului, transcrip{ia secvenlelor de mARN necesare sintezei unor proteine implicate in procesele cognitive. Astfel avem gena MECP2 de pe
.J

Pentru activitatea neuronalI ce std la baza proceselor cognitive este

n1

extremitatea bralului lung al cromozomului X care acfioneazi ca un represor de transcriptie qi care este implicata in diferenlierea celulelor nervoase gi in formarea sinapselor .Alterarea genei produce o debilitate mentalS in cadrul sindromului Rett (Ken gi Ravine) qi uneori autism (Carney qi col.). Substratul genetic al inteligenlei este confirmat qi de alte afectiri genetice precise ca boala lui Huntington (coreea cronici) in care se produce o alterare profundd a inteligenlei atunci cAnd gena patologicd respectivd se activeazL. Este vorba de o gend (IT15) de pe ramura mic6 a cromozomului 4 care sintetizeazd o proteind numit5 huntingtini descoperiti in 1993. Mutalia patologic[ afecteazd un codon CAG: (citozin6-adenin6guanind) care se afld la capdtul 5' al ADN-ului. Aceasti tripletd in mod normal este repetatd de 7-35 de ori. Dacd se repeti de mai multe ori, mai ales de la 40 de ori in sus apare demenla coreicS.

gene determind o alterare a inteligenlei aceasta nu inseamnd cd ea este gena responsabil6 a acestei activit6li psihice ci doar cd mutalia ei

Trebuie subliniat faptul cA dacd muta{ia unei

generat modificdri patologice in encefal care au deteriorat substratul neuronal implicat in inteligen!5. Faptul cd in trisomia 21 avem o diminuare a inteligenlei nu inseamnd cb in cromozomul 21 se afl6 supofful genetic al inteligenfei. Tot aga dacd deteriorarea profundi a inteiigenlei din boala lui Alzheimer apare dupd muta{ii ?n una din genele APOE, APP, PSI sau PS2 aceasta nu inseamnd cd aceste gene sunt genele inteligenfei. Studii recente flcute de echipa lui A. Papassotiropoulos au pus in eviden!5 o gend KIBRA de pe cromozomul 12 care contribuie la realizarea performanfelor cognitive gi mai ales ia realizarea proceselor de memorare. Ea a fost descoperit[ prin compararea a circa 500.000 de markeri genetici provenili de la un lot de subiecli cu memorie foarte bund cu cei ai unui grup cu memorie foarte slab6. Totodatd echipa aceasta de la Universitatea din Ziirich a demonstrat prin imagisticd IRM funclionald cE alelele genei KIBRA sunt corelate cu diferite grade de dezvoltare ale hipocampului. Proteina sintetizatd de KIBRA face parte din grupul domeniilor proteice WW gi este un substrat al protein kinazei C( (sintetizatd de 2 gene de pe cromozomii I qi 4) care se qtie cd are o acliune pozitivd la nivelul sinapselor asupra procesului de memorie lungi (Ling qi col.) avdnd un rol important in plasticitatea sinapselor" Este necesar[ qi suficienti
L+it

aAo

pentru menfinerea potenlialelor de lungl durat6 (a memoriei de lungd duratd) la nivelul hipocampului (Hernandez qi colab.). Gena KIBRA are doud alele (una sdlbaticd qi una mutantd) care definesc o mutalie simpll ce implicd o singurd bazA (SNP) gi anume citozina (C) de la gena silbaticd este inlocuitd cu timina(T). S-a putut demonstra cd purtdtorii alelei T (rs 17070145) a genei KIBRA au performanle in domeniul memordrii cu 25Yomai bune decdt cei a alelei
sSlbatice C.

Nu trebuie niciodatd sa uitdm c[ atunci cAnd este vorba de determinarea geneticd a funcliilor cognitive (de altfel ca qi a comportamentului) nu intervine nici o dat6 o singurd gen5. Nu vom gdsi o gend a inteligenfei, care este uneori menlionatd in presa de senza{ie (cum s-a int6mplat prin anul 1999).
Determinarea este foarte complexd qi poligenicb.

Existi o tendinld modern[ de a atribui posibilitdlii de triire a fenomenului religios (de deschidere cdtre sacru) unui mecanism genetic. Geneticianul Dean Hamer a descris in acest
sens o gend (,,Gena

sintetizeaz6

lui Dumnezeu") de pe cromozomul 10, care protein[ !a4AT2 (,,Vezicular Monoamine

Transporter") ce ar condiliona elementele existenliale ale triirii religiosului gi ale extazului mistic. Aceastd gend ins6 este contestati de mul!. Una din manifestdrile comportamentale ale speciei noastre este lirnbajul. Omul insd vorbegte pentru cd dispune in creierul sdu de o ,,maqind" ce ii permite sd vorbeascd. Aceastd magind s-a dezvoltat printr-o lung[ evolulie de peste un milion de ani (de la Homo habilis). Ea trebuie insd construiti pentru fiecare individ in cursul organogenezei cerebrale, iar aceasta se afl5 sub controlul genomului. ,,Abilitatea de a vorbi este un aspect genetic

speciei noastre". Caracterul ereditar al particularitdlilor predispoziliei de a vorbi qi a citi a fost

determinat
demonstrat prin studii pe gemeni (Black K.N.). Putem vorbi de abilitali psihologice specializate moqtenite genetic (ceea ce marele lingvist Noah Chomsky numea ,,moduli cognitivi nativi"). Trebuie s5 subliniem cd determinarea geneticd se referd doar la posibilitatea de a vorbi, scrie gi citi. Limbajul insd este o achizilie epigeneticd oblinutd prin procesul de invSlare a$a cum a
1lo ali

al

aretat incd din secolul

XIII impdratul Frederic II

de Hohenstaufen

printr-o experienld ce1ebr6"

sB#$*Er
a.ja;,*Hae

o"\f7_:i
v/ vi.

'-t t:y +- 7'i-F-.-. -tdo ' ,\d -. ._.,--+ 1-\ eE:] &-=-$: =!, :i' ..,.)

'''*4

-.'/

Proteina FOXP2

Existd pe braful lung al cromozomului 7 o gend $'OXP2 care sintetizeazd o proteind impiicatd in limbaj. Mutalia ei determind tulburdri in organizarea limbajului qi in explordrile imagistice funclionale (cum este flRM) o activitate redusi in ariile limbajului. De aceea a fost numit6 ,,gila lirnbajului" (Lai qi co[.2000). Tot in legdturd cu genetica limbajului s-a demonstrat cd asimetria emisferelor cerebrale este controlatd genetic de doui gene gi patru alele. Caracterul de cireptaci este determinat de aleie dominant intermediare. Homozigolii dominanli sunt dreptaci, homozigolii recesivi sunt stdngaci iar heterozigolii ru grade diferite de ambidextrie (Annet 1964). Cele doud gene sunt situate una pe braful scurt al cromozomului 12 iar cealalt[ pe braful lung al cromozomului 11 (Francs. gi col. 20AD. Determinarea geneticd a ,,maginii" de vorbit din creierul uman explicd qi caracterul ereditar al unor deteriordri a limbajului cum ar fi dislexia. Aceasta este o disfunclie a limbajului caracterizatS prin dificultatea de a invdla cititul corect gi fluent, deqi inteligenfa, comportamentul, gi posibilitElile de alfabetizare
25fr

disconexie intre regiunile occipitale (unde se integreazi semnalele vizuale) gi cele frontale (ale ,,comenzilor" motorii) din emisfera dominantd (stAngd la dreptaci) situatd de obicei in dreptul plicii curbe (girusului angular). Unele dislexii sunt de origine traumaticd, altele de origine hormonalS qi altele numite dislexii primare sunt determinate genetic. Astdzi se gtie ci dislexia se produce prin erori de replicare cromozomiali la nivelul cromozomllor 2,3, 6,
15 qi 18 (Fisher gi DeFries). Walt Disney a fost toatd viafa lui un dislexic qi Albert Einstein a fost dislexic p6nd la 9 ani. O altd disfunclie a limbajului este bilb6iala care dupd cercetdrile lui Shugan gi coi. (2004) ar determinatd de o mutalie a unei gene de pe braEul lung al cromozomului 18. Cel mai simplu aspect al geneticei psihologice este legat de

sunt normale. Este vorba de

fi

caracterul ereditar gi genetic-determinat al unor func1ii elementare cum ar fi percepfiile. Unul din cele mai interesante aspecte este genetica gustului care este esenliald pentru desf[gurarea comportamentului alimentar qi a alegerii alimentelor de cdtre consumatori
(Drewnowski).

Menlionim cd din cele patru calitSli senzoriale gustative cele mai importante sunt dulcele (care semnalizeazd prezenla alimentelor
energetice)gi amarul (care semnalizeazd, produsele nocive).

Se cunosc doud substanle arnare, feniltiocarbamida (PfC) gi 6-n-propiltiouracil (PROP) care nu sunt percepute de anumite persoane. Facultatea de a le percepe se transmite autosomal dominant. In medie 30o/o din populalie la caucazieni nu percep aceste substanle amare. Perceplia acestor substanfe depinde de doui gene TAS2R16 gi TAS2R38, situate pe bratul lung al cromozomului 7. Nonpercepfia compusului PROP constituie un marker

genetic important privind abuzul de grisimi dependenfa de alcool.

in alimentalie gi

exemplu clasic de tulburdri ale percepliei determinate genetic sunt unele discromatopsii (tulburdri ale
percepliei culorilor). Vederea colorati este asiguratd de trei tipuri
251

Un alt

de conuri sensibile pentru rogu, verde sau albastru. Fiecare din aceste tipuri depinde de o gen6. Genele pentru roqu qi verde se afld pe crornozomul X, in timp ce cea pentru albastru se afld pe cromozomul 7. Mutalia genei pentru roqu determind disparilia percepfiei pentru roqu (profanopia) iar mutalia genei pentru verde (cu mult mai frecventd) duce la dificultili de a percepe culoarea verde qi la confuzia dintre roqu qi verde (deuteranopia) numit[ daltonism dup6 chimistul John Dalton (ce suferea de aceast5 infirmitate pe care a descris-o prima datd in 1794). Mutalia genei pentru albastru (care este excepfionalS) duce la abolirea percep{iei pentru albastru (tripanopia). Primele dou6 se manifestd in general la b6rbali (cu foarte rari exceplii qi la femei) qi se transmit prin femei deoarece depind de cromozomul X, pe cdnd ultima se manifestd la ambele sexe cici se transrnite printr-un cromosom autosomal. Geneie implicate sunt CNGA3 (cromozom 2) CNGB3 (cromozom
8) qi CNAT2 (comozom 1).

Reamintim cd in cazul transmiterii prin cromozomul X putern avea urrnbtoarele situalii ce caracterizeazd ereditatea in
daltonism.

X'X,
X"XU
XOXO

X,Y
X"Y

Femeie normald Femeie normald Femeie daltonistd Bdrbat normal B[rbat daltonist

Ambele gene sunt normale (D,D Purtdtoare de o sinsurd geni anormalE (d Ambele gene sunt anormale (d,d Nici o send anormal5 ne X Purt6lor de o send anormali oe X

Cu titlul de curiozitate menfion[m cd cei ce suferd de alterEri ale percepfiei culorilor deqi sunt handicapali qi nu pot exercita anumite profesiuni"au unele nete avantaje de ex.: la vAnitoare sau pentru ana\iza fotoglafiilor aeriene sunt mai performan{i.

$.5. GemeicX gi

psihiatrie (I)

ffioli psihice organice

capitolele precedente am vdzut c5 bioconstruclia Ei funclionarea creierului ca gi manifestdrile psihice normale au o determinare genetici cert5. De aceea nu trebuie s5 ne surprindd cd qi in cantl patologiei mentale gSsim uneori o importanti
implicare geneticd. Incd de foarte multi vreme ideea transmiterii ereditare a bolilor este prezentd in gdndirea medicali. Aceastd idee a cbpdtat un caracter gtiinlific tArziuo odatd cu formularea in 1866 a legilor lui Gr. Mendel (I822-188a) qi a cercetdrilor lui Fr. Gaiton (15221911). Misterul transmisiei ereditare s-a clarificat treptat odatd cu precizarea rolului, cromozomilor (W. Hofmeister - 1824-1877; A. Waldeyer - 1836-1921) a h6rlilor cromozomiale (T.H. Morgan - 1836-1945) a genelor (H.M. de Vries - 1848-1935) qi a moleculelor de ADN cromozomial (Fr. Crick - 1916-2004 gi J.D. Jakson n. 1928) gi apoi a celui mitocondrial.

ln

Bolile psihice - ca orice sttui patologice

- pot fi

determinate de:

1. Malforrna{ii congenitale 2. Traurrcatisyne fizice 3. Infec{ii (viraleo microbiene, fungice sard p6r&zitare) 4. Intoxicu{ii (ucc identale, vo I untar e sa w medicornento us e)

5. Tulburdri circul{rtorii (ischemice sau hernorugice) 6. Tamori (benigne dar mai ales maligne)
7. Deregldri irmunologice 8. Deregldri vnetsbolice saw hormonale
Trawmstisme psihice (stress gi altele) L 8. D etermindri s enetice (ereditare s a u no n-er e ditare)

9.

Determinirile genetice generatoare de stdri patologice pot fi: A. Aafosowcute dorninante B. Awtosomsle recesive C, Gonosomale (determinate de covnozorrtii X gi V) a) X-cromozomiale dominante b) X-cromozomiale recesive

t) Y-crornozomiale (excep{ionule) D. Mitocondriale

Determinirile genetice ale bolilor se pot datora unor: I. Matalii ce afecteazd o singurd gend 2. Mutalii ce afecteazd mai vnulte gene (potigenice) Bolile genetice psihiatrice se datorcazd de obicei unor alterdri ale genomului din celulele germinale (survenite in general in timpul fragmentdrilor qi recombindrilor cromozomiale din cursul meiozelor) transmise apoi tuturor celulelor somatice inclusiv neuronilor si apoi in numeroase cantr\ generafiilor
urmdtoare.

Reamintim cd modificirile genomului pot fi: 1. Moditicdri ule numdrului twturor cromozomilor (poliploidie) s&u al unui singur cromozovn (aneuploidie);

2. Alteralii sau aberoyii ule cromozsrnilor {dele{ie, duplica{ie inseryie inversure Si transloca|ie) ; 3. Modfficdri la nivelul secvenlei de baze din ADN ce
formeazd o gend uneori punctuale de tip,SNF.

Exist6 un proces interesant care se realizeaz1 in cursul transmiterii materialului genetic de la o generalie la alta numit amprenfa genomici (,,genomic imprinting") gi care se intdlneqte in transmisiunea unor boli. Este vorba de blocarea unei gene autosomale (s6lbatice sau mutante) in funclie de sex. Sunt gene care sunt blocate (amprentate) dacb provin de la tatd (amprenta genomica paterni) iar altele dacd provin de la marnd (amprenta

genomica maternd). Prin acest mecanism o gen6 chiar dac* este dominant5 devine inactivi (nu se mai exprimd in fenotip). Aceastd blocare este un fenomen epigenetic ce se realizeazd in cursui rneiozei fie printr-un proces de meiiiare a ADl{-ului, fie prin intervenfia unor histone. Procesul este reversibil cdci aceastd blocare poate fi anulatd (proces de reprogramare). Este uqor de v6zut ci amprenta genomicd impiedicd respectarea modelului mendelian de transmisie a caracterelor ereditare. un atrt proces care poate impiedeca exprimarea in fenotip a unei gene este influenlarea ei de citre alta gend. in acest caz gena agresoare poate suprima efectul genei agresate ceea ce constituie fenomenul de supresfietme sau poate inlocui efectele genei agresate ceea ce este denumit epfis$azie.
Daca gena agresatd este dominant6 avem o epistazie dominanfd, iar dacd este recesivd o epistazie necesiv*.

Datoritd proceselor de amprentare parentald, de supresiune gi de epistazie ca pi in ufina unor influenle din afara genomuiui nu toate genele chiar dacd sunt clominante se exprimd in fenotip. De aceea un purtbtor al unei gene ce determind o boald dominantd poate sd nu fie bolnav. In genetic6 se numeqte pemetnan{* procentul purtitorilor unei gene care se exprimb efectiv ?n genotip. i.t patologie penetran{i. este procentul purt6torilor unei gene patologice la care
se manifestd tioaia respectivd.

uneori interacliunea dintre gene nu duce nici la disparilia nici la inlocuirea exprimdrii genei agresate, ci doar ia o modificare a fenotipului. in acest caz se vorbegte de acliunea unei
gene modificatoare asupra altei gene care se exprimS prin aspecte fenotipice variate. Gradul de exprimare a genei se numeqte

eNpresivitafa. Penetranla ;1 expresivitatea complicd mult analiza botrilor ou determinare geneticS.

I
F
sex necunoscuf-

o
ffiH

H --1-n
oAc
cr^-c

cisaLt.trit.:

[-'-O

L-fl/

consanguirti
ne

legil:irni

8 bdrbali pifemei sancind

gemeni idenLici

"
fraLrie

fraternali

(n)

adoptat
examinatafectat neexaminat- raportat ca afbctaL

u
m m m

flon--

as55
@

cdsdtorii trultiplc fcmeic conducd toare de gend

"
exaninat

-dubio$raporLat ca afbctal

sdn.iLos L* ra ponLat
no

n
n,
n

n eex a m i na

rrn

singur *necdsdtoriL

fra
I

!--,--Q

cdsdtorie neleqi' timd indivlzi morli

ordlnea succesru' nii necur;osct,Li

simbol

nic-a

trEit mai putin

de o

zi

froO

Siurboluri folosite pentru arborii genealogici

Determinarea geneticb molecularl qi cromozomiald a bolilor in generai este o conceplie relativ modernd. in schimb caracterul ereditar al unor maladii este cunoscut de multd vreme gi a permis chiar definirea de boli ereditare sau eredofamitiafle care apare incd de mult in tratatele de medicini. De aceea incd de foarte multi vreme in anamneza bolnavilor se face o investigare privind bolile de care suferd membrii familiei.

LJV

Un model de arbore genealogic

Pentru diagnosticarea

gi studiul bolilor

genetice (sau

eredofamiliare) o metodS esenlia16 este cea a ?ntocmirii arborilor genealogici. Exista asldzi o serie de simboluri grafice devenite universale cu care se construiesc aceqti arbori genealogici,gi care

permit urmdrirea fenotipurilor bolnave dintr-o familie gi a modului cum se transmit genetic bolile respective (mendeleian, non-mendeleian, legate de cromozomul X etc.). in cantl bolilor produse de gene de pe cromozomii autosomali transmiterea bolilor se face potrivit legilor lui Mendel
qi aspectul acestor transmisiuni depinde de caracterul homozigot sau heterozigot al mutafiei qi de caracterul dominant sau recesiv al alelei respective. Am vdntt in capitolul 1 cum se realizeazl, transmisia caracterelor ereditare (deci gi a bolilor ereditare) in cazurile de transmisie dominant-recesivd qi in forma rar[ de transmisie autosomald intermediard. Arborii genealogici ai bolilor autosomale dominante ne pun in eviden!6 bolnavi masculini sau feminini in fiecare generalie care au urmaqi ce prezintd boala respectivd in proporlii egale la cele doua sexe. In cazul bolilor autosomale recesive indivizii bolnavi de ambele sexe apar ca urmaqi ai unor indivizi sdn6toqi.
aE1 Lil

Menliondm cE modelul mendelian e valabil in cazul in care aspectul patologic este expresia unei singure gene. El numai este respectat in cazul ?n care pentru exprimarea bolii sau anomalei respectivd e nevoie de mai multe gene. De asemenea, transmisia ereditard este non-mendeliana dacb gena afectatd se afl6 pe unul din cromozomii sexuali (X sau Y). In bolile donaairaamfe legate de crosmozoxmm$ X barbalii afectali transmit boala la toate fiicele dar la nici un fiu, iar mamele afectate c[sdtorite cu bdrbali sbndtoqi transmit boala la jumdtate din fiice gi jumdtate din bdieli.

In cani" bolilor recesive legate de cnounozomsuF X

birbalii sunt afectali de troali dar nu o transmit fiilor lor care rdm6n s6n6togi dar transmit fiicelor lor (care qi ele rimAn
sbndtoase) doar capacitatea de a transmite boala. Acestea insa nu o transmit decdt fiilor lor nu gi fiicelor. in aeeste boli aqadar

numai bdrbalii swat bolnavi cu extrem de rare excepfii cdnd qi tatdl gi mama sunt purt6tori ai genei nefaste gi o pot transmite qi fiicelor lor (care sunt astfel homozigote cu gene recesive). Existd foarte puline afecliuni determinate de o geni mutantd de pe croffilozormut V. in acest caz boala se transmite nurnai pe linie masculind, exernplarele feminine nefiind afectate. Este vorba de o ereditate holoandric5.
In
Existd cazuri exceplionale de boli care se transmit prin mitocondrii. aceste eazuri numai mamele transmit aqa cE urmagii bdrbafilor bolnavi sunt toli sdndtogi in timp ce urmagii ferneilor bolnave indiferent de sex pot fi

bolnavi.

Connor qi colab" insistd asupra depistSrii unor dismorfii flzice care insolesc unele afecliuni genetice psihiatrice. Ele se referd la devieri de la indicatorii normali utilizafi ?n antropologia ftzicd (indlfimea, greutate, circurnferin{a toracicS sau abdominald dimensiunile gi forma craniului, dimensiunile gi forma masivului facial,distanfa dintre pupile, mbrimea qi forma urechii, implantarea dinlilor sau pdrului,starea bollii palatine, etc.). Depistarea unei boli genetice psihiatrice cu ajutorul dismorfiilor fizice se poate face de multe ori incepAnd de la noii ndsculi dar gi prenatal pebaza irnaginilor oblinute prin ecografie.
4fo

Aceste dismorfii sunt de obicei grupate

in

ansambluri

(sindroame) specifice. Utild este qi determinarea tipului constitufional folosind una din clasificlrile acceptate. in acest sens se cunosc corelafiile

personalitate sau temperamente ca gi cu anumite afecliuni psihice, aspect asupra cdruia au insistat unii psihiatrii celebri ca E. Ktretschmer sau K. Jaspers. De asemenea se gtie cd in determinarea tipului constitulional (tipului somatic) existi o importantd componentd ereditarS.
deqi examinarea arnprentelor digitale este mai mult dec6t neglijata de clinicieni. S-au putut identifica aspecte caracteristice pentru unele

dintre anumite tipuri constitulionale gi anumite trds6turi de

La

acestea trebuie addugate dermatoglifele

afecliuni determinate de alteralii cromozomiale,care pot fi utile pentru precizarea diagnosticului (Shiono; !arcd). Deqi s-au descris aspecte caracteristice ele nu au fost qi nu sunt folosite dec6t in cadrul unor cercet5ri de specialitate. Evident c5 diagnosticarea bolilor psihice ereditare ca de altfel a tuturor bolilor implicS, in primul rdnd, identificarea semnelor clinice gi paraclinice (date de laborator - in special cele biochimice -, imagistice etc.) gi a cunoaqterii temeinice a tabloului clinic gi paraclinic al diferitelor boli pentru a stabili diagnosticul pozitiv gi a celui diferenlial in fiecare caz. In unele canari este nevoie de confirmdri biopsice cerebrale care ridicd insd unele probleme de bioeticd,iar in altele de confirmdri prin examinarea cariotipului sau chiar a organizdrii ADN-ului. Bolile psihice cu cea mai evidentd determinare geneticd sunt debilitn{ile mentale (oligofreniile) caractenzate printr-o

diminuare semnificativ6 a I.Q.-ului (sub 70 pe scala lui Wechsler) instalati inainte de vdrsta de 18 ani. Se intAlnesc la 13% din populalie. Se insolesc de multe ori de dezordini emolionale qi tulburdri de comportament in general adaptativ.

,4.1t xnodel

de arbore genealogic

Deficienleie cognitive pot fi de trei grade: uqoard, miilocie (imbecilitate) sau gravd (idiolenie). Acestora li se adaugd de obicei elewente somatice: dismorfii (aie corpului, capului, dinlitor etc.) suferinla altor organe, rnodificiri biochimice etc. care realizeazd tablouri clinice somatice caracteristice ce perrnit diagnosticul diferitelor sindroame. Diagnosticul etiopatogenic precis nu se pune in general decAt in 25o/a din cazuri.

Unele debilitdli mintale se datoreazd. unCIr aneuptroidfii printre care cele mai fteevente sunt tnisomiile, totale (c6nd unul din cromozomi este triplu), sau parliale (c6nd la o pereche de
crcmozomi se aftr6 aldturat incb un bra! cromozornial). Ele pot fi autosomale sau gonosomale (interesdnd sex cromozomii).
Anomaiia se reg[seqte de cele rnai multe ori in toate ceiulele" Existd totugi cazuri de mozaicism in cafe ea nu se giseqte dec0t in unele celule. Aceste anomalii se realizeazl ?n cr.rsul meiczei c6nd ia r.mul din garneti nu s-a produs disjuncfia corectd aga cd a pdstrat. doi cromozomi care cu cel ai celuilalt partener fac trei cromozomi. A$a cum am rnai spus, cea mai fi^ecventi ts'flsorrlie

autosoxna$E este cea a cromozornului 21 care se exprimd prin sflradromul $cwul, una din cele mai frecvente retarddri mentaie

2**

ce apare la lll500 de naqteri la mamele de sub 30 de ani qi ajunge Ia 1140 de nagteri la mamele de peste 45 de ani (ca ufinare
a

particularitdlii ovogenezei). La acesta se mai adaugd trisomiile 18 (sindrom Edwards) qi 13 (sindrom Platau). in literatura de specialitate se mai gdsesc citate trisomiile 14, t5 qi 16 gi trisomiile parliale 3, 8, 9, 10 gi 12, care toate sunt foarte rare. Majoritatea acestor trisomii sunt letale gi determind avorturi. Cdnd supraviefuiesc, toate trisomiile amintite se insolesc de deficite cognitive de grade diferite qi de dismorfii somatice

Sindrom Down (sursa: www.'.)

-L"! LU'

Interesante - mai ales pentru psihologi sunt gi trisomriile cromosomilon sexuali trisomia XXX cea mai frecventd (femeie triplu X sau metaferneie uneori chiar tetrasomici XXXX sau pentasomicd XXXXX), XXY (sindromul Klinefelter, bdrbafi in general sterili) gi trisomia XYV (sindromul Jacob). CAnd supraviefuiesc acestea se manifestl de multe ori prin deficite mintale ugoare, de obicei dificultSgi de invdlare gi de limbaj. Prezintl uneori stigmate morfologice, de obicei discrete. Diagnosticul cert nu este posibil decdt prin examinarea cariotipului. De multe ori aceqti bolnavi trec prin vial6 ftra sd qtie cb sunt suferinzi. Fac uneori apel la medici,dar mai ales la psihologi gi educatori specializa{i. Acestor sindroame trebuie sd ie al6tur5m gi sindromutr Turner (X0 sau monosornia X) ce apare la circa 112500 de fete ndscute gi care se manifestd prin ugor deficit cognitiv, infantilism,

amenoree qi sterilitate, gat gros, edeme ale rndinilor qi picioarelor, toracel e aplatizat, f,a\a triunghiulari, p6rul implantat foarte jos qi sunt de talie micd.
t40

ti0
120

!i0

90
BO

70

60
50
4C

30
2A

l-l

Sindrom Turner {sursa: wu.n'.".)

1-r,'\ L\JL

deficienle cognitive grave sau foarte grave printre care sf,mdromruF X fnagil (F'kAXA) determinat de gena RPS6KA3); S
iocuri determind deficienle cognitive u$oare sau foarte uqoare gi 13 locuri diferite grade de deficienle mentale nespecifice (L.
GavrilS). Dintre acestea deosebit de interesant este sindromul

Cromozomul X conline un numir foarte mare de [ocuri a cdror alterare se exprimd prin cdte un sindrom din care face parte debilitatea (retardafia) mentala (refardafie mentafrS tinkafd de arozoxnwl K - RMLX). Dintre acestea, 17 locuri genereazd,

(sindromul Martin Bell) care are o incidenld de 1/1500 de barbali ;i 112500 de femei. Este cea mai frecventd formd de debilitate mentaid ereditard. Gradul de deficit intelectual este variabil de la caz La caz .Se manifestd uneori doar prin tulburdri de limbaj qi alteori prin autisrn. Deseori coexistd semne sornatice (in special un facies caracteristic) qi uneori chiar tulburari neurologice sub forma unor tremurdturi asociate cu ataxie. Transmisia ereditari este foarte complicati cdci gena patologicd se comportd uneori ca o gen[ dominantd iar alte ori ca una recesivd. De asemenea intervine ca un factor perturbant, procesul de imprinting (amprentare) genomic prin metilarea in unele caztxi a genei respective in tirnpul meiozei anterioare. in ctnsul transmisiunii acestui sindrom gdsim fenotipuri la care boala se manifestd sub o form6 sau alta gi fenotipuri doar purtdtoare care nu prezintd, nici un simptom dar care transmit afecfiunea mai departe peste una sau doud generafii. Tot in cursul acestei transrnisiuni se poate constata fenomenul de antieipa{ie genefic6 datoritd cdruia severitatea manifestdrilor patologice sporeqte de la o genera{ie la alta.

fragil

Sindronn X fnagil (sursa:

4/a

llww...)

/-w

Sunt qi alte boli genetice cu deterioriri cognitive care se datorcazd alferdrilor pulnctuaie ale unor gene bine precizate. Acestea determind sinteza unor compuqi anormali sau excesul unor molecule normale ce produc deterior,[ri celulare (qi ale neuronilor) care la rAndul lor duc la constituirea unor boli cu defecte mefabolice ce se manifestd prin dismorfii anatomice caracteristice qi deficienle cognitive. Acestea pot fi extrem de grave merg6nd pdnd la idiolie sau tulbur[ri de comportament grave ca automutilarea (mai ales in cadrul sindromului Lesch Nyhan) sau manifest5ri agresive foarte vioiente. Alteori acestea pot fi foarte u$oare. Adesea gasim gi aspecte de autism. ln multe din ele coexisti sindroame neurologice grave. Multe din ele nu supraviefuiesc primelor iuni sau ani de viafd: Principaiele sindroame cunoscute sunt:

1. Galactozemia autosomal recesivd determinati de cromozomii 1 (deficienld de galactoz epimerazd), 9 (deficienfi de galactoztransferazd) qi 17 (deficienld de
galactozkinazd) acumulare
destructive;

de

galactozd

cu

efecte
de

2. Fenilketonuria autosomal recesivd pricinuita

3.
zf.

5, 5.

7.
8"

cromozomul 12 (exces de fenilaianind); Sindromul Hunter recesivd legatd de cromozomul X (sintezi de mucopolisaharide); Sindrornul Hurler autosomai recesivd determinata de cromozom 4 (sintezd de mucopolisaharide); Sindromul Sanfilippo autosomal recesiv produsd de cromozomii 8, i2, 16 (sintezd de mucopolisaharide); Leucodistrofia metacromatici autosomal recesivd (deficien16 de arylsulfatazd ce duce la acumulare de sulfatide ce distrug tecile de mielin[) qi se datoreazi cromozomului 22; Adrenoleucodistnofia recesiv legat de cromozomul X (sintetizeazS lanfuri foarte lungi de acizi gragi);

Sindrornul Lesch-Nyham recesiv legat

cromozornul X (exces de acid uric);
264

de

9. Sindnornul Rett recesiv legat de cromozomul X

(sintetizeazd proteinele MECP1 qi MECP2);
1S.

Scleroza tuberoas6 autosomalS dominanti

determinati de cromozomul 9 (sintetizeazd hamartina) qi de cromozomul 16 (sintetizeazdtuberina); Xtr. tdiofenia annamroticd T'ay Sachs autosomal recesivd

pricinuiti de cromozomul 15 (deficienfa

Se intAlnegte
fondator).

unei hexaminidaze care duce la acumularca de gangliozide).

la evreii askenazi

(printr-un efect

de

Sindrom Hurler (sursa: www...)

Lista de mai sus nu cuprinde toate afecliunile genetice ce produc tulburdri cognitive prin modificdri rnetabolice. Ele sunt mult mai numeroase (L-Gavrila) dar exceplional de rare.
deterrninatl genetic ci de o lipsd de iod in alimentafie.
arE

Existd o deficienfS cognitivd uneori foarte gravd - denumitA cretinism - determinatd de un hipotiroidism congenital care insd nu e

Sindromul otCri du chat" (sursa: w\tr$v...)

O boal6 genetice mai stranie determinatd de delefiunea

unei po4iuni din braful scurt al cromozomului 5 este sindnonnul

,rCni du chat"(sindromul Lejeune sau 5p minus).

Genele responsabile sunt SEMASA (care sintetizeazd semaphorina), CTNND2 (care sintetizeazd delta catenina) gi auxiliar gena hTERT (ce sintetizeazS telomeraz revers transcriptaza) toate proteine esenliale pentru dezvoltarea sistemului nervos. Afecfiunea a fost descrisS in 1963 de Lejeune gi col. gi este foarte rard (circa 1/50.000 de naqteri)" Se manifestd printre altele printrun deficit cognitiv moderat, tulburEri de inghilit, de limbaj qi de comportaillrrt, dismorfii gi ceea ce este caracteristic copilutr scoate tot timpui unlipdt care imitd mieunatul pisicii. Una din deteriordrile psihice pricinuitd de tulburlri de autos organogenezd, cerebraid este aufisnruul {de la aur6q

singur).

Autismul este o deteriorare definitivd (care nu se rernite niciodatd)ce incepe din primele luni sau dupd vflrsta de trei ani c6nd este cunoscut sub numeie de sindromul lui Asperger. Identificarea acestei afecliuni (sau grupe de afecliuni ce constituie ,,spectrul autismului") se datoreazd lui H. Asperger (1938) qi mai ales lui Leo Kanner (1943) iar recunoaqterea de chtre comunitatea medicali s-a fbcut incepdnd din 1960. Are o

prevalentd de 0,1-0,20 (dupa unii chiar de A,60/o). Bdiefii sunt afectali de patru ori mai mult decAt fetele. Se caracteizeazd prin tulburdri comportamentale qi grave deficienle de integrare in societate cu tendinli marcatd spre

izolare determinate

in mod dominant printr-un deficit de

comunicare atdt prin limbajele oral gi scris c0t qi prin cel corporal (non verbal). Se comportd ca nigte extratereqtri pripSgili in lumea noastri pe care nu o inleleg ;i cu care nu pot avea contacte. La acestea se adaug5 un comportament repetitiv (uneori stereotipat), ritualistic, uneori compulsiv, gi nu arareori agresiv. Funcliile lor cognitive sunt bine consen-ate ajungAnd uneori la performan{e de virf. Se cunosc savanli autilti gi se vorbeqte de o culturd autisti Foarte rar prezinld crize de epilepsre. Mecanismul de bazd este pulin cunoscut. Dupd unii autori e vorba de alterlri ale conectivitifii refeleior neuronale (prin neuroni prea mulli ce duc la o hiperconectivitate, alterdri ale migraliei neuronale in cursul organogenezei cerebrale, formarea anormalS de sinapse gi spini gi o iipsd de echilibru intre sistemele excitatorii qi cele inhibitoriil. DupA allii (Iacobono qi Dapretto)

este vorba de o deficienla (,,mirror neurons").

sistemului neuronilor oglindi

Autism

Autismul

este

una din bolile cu cea mai puternicd

n(.7 Lit i

transmisie ereditard. La gemenii univitelini riscul se apropie de 90o/a iar la rudele de gradul II prevaienla este de 100 de ori mai

mare dec6t ?n popuialia obignuitd. Transmiterea ereditar[ este autosomald (nu este iegatd de cromozomul X) dar nu urmeazd. legile mendeliene cdci este determinati de un grup de gene (poiigenic[). De altfel precizarca transmiterii ereditare este extrem de dificil5 de oarece autiqtii in izolarea lor nu au via!6 sexuald qi ca atarc nu au urmaqi. Cele rnai multe eazurt se datoreazd unor mutalii sporadice (de novo) ap5rute in cursul meiozei gamelilor parentali. Cercetirile de geneticd citologicd qi moleculard au putut

identifica mai multe locuri implicate in autism. S-au g6sit frecvent anomalii ale brafului lung al cromozomului 15 (s-a vorbit de un fenotip autistic specific crornozomului 15). S-au descris aberagii cronirozomiale de tipul delefiei, inversdrii qi mai ales duplicdnii unor f,ragmente cromozomiale (Sebat qi col.). Printre genele candidate se afl6 FOXP2 (implicatd in limbaj), RAY1/ST7, IMMP2L qi RELN de pe braful lung al

cromozomului 7, gena S-FITT de pe bralul lung al cromozomului 17, gena receptorului GABA gi UBE3A de pe braful iung al oromozomului 15 gi gena pentru receptorul de oxitocin6 de pe braful scurt al cromozomului 3 (Muhle. R gi col)" Legatb de genetica boliior organice cerebrale este problema caracterului ereditar gi a deten:nindrii genetice a epilepsiilor,cdci aproape toate afecliunile rnenlionate mai sus se pot rnanifesta qi prin diferite fc'rme de crize de epilepsie (crize corniliale). De la inceput trebuie sE precizdm cd epiflepsiite nu sunt boli ci manifestiri cxinice qi electroencefalografice ce pot fi determinate de diferite boli. De aceea ereditabilitatea qi determinarea geneticd a epilepsiiior se referd in general ia cele ale bolilor c se manifestd prin crize epileptice Aspectul dramatic & ridicat ?ncd de mult problema transmisiunii ereditare a
epilepsiitror ca atare. Folosim un plural pentru cd existd mai multe tipuri de crize. Unele sunt genenalizate (crizele de ,,grand mal" gi ,,petit mal"; spasmul infrntil sau sindromul West) altele sunt locaEizate sau focale (rnotorii, senzitivosenzoriale, de lob frontal sau temporal, de tip psihornotor etc.) gi unele sunt
insolite ile miocionii(epilepsiile mioclonice).
4\ii)

Cauzele epilepsiilor sunt multiple nu numai genetice. Dintre cele non genetice la copii predominr epilepsiile congenitale gi prin tulburdri de dezvoltare, iar la b6tr6ni cele prin tumori gi accidente vasculare, in timp ce epilepsiile posttraumatice qi de origine infec{ioasd se intalnesc in mod egal la toate vdrstele. Existi cantri ln care etiologia nu poate fi precizatd qi care sunt etichetate drept epilepsii esenliale sau
idiopatice. Trasee EEG de epilepsie

Petit mal

Din analiza datelor publicate rezult6 ci epilepsiile au o prevalenld de 5-9 la 1000 de locuitori qi o incidenli de circa 50 la 100.000 de locuitori ceea ce aratd, importanfa acestor manifest6ri patologice. Caracterul ereditar al epilepsiilor se refer6la: l. Scdderea pragului epileptogen; 2. Caracterul ereditar al bolilor ce provoaci o epilepsie; 3. Determinarea transmisibila specificb a unor anumite forme de epilepsie in acest sens caracterul ereditar al celor doui forme clasice de epilepsie (generalizate sau focale) se pare ci mecanismele respective au determindri genetice diferite.
ceea ce priveqte caracterul ereditar ajuns la unele concluzii interesante.
LV't

in

al epilepsiilor

s-a

La rudele apropiate (de grad I-I[) ale unui bolnav

de

epilepsie generalizat[ riscul de a avea epilepsie este de patru ori mai mare dec6t in populafia obiqnuitd,iar la cele ale unui bolnav cu epilepsie iocalizat[ de doui ori mai mare. Intr-o familie cu mai mulli epileptici aceqtia prezintd acelaqi tip de crize (generalizate sau localizate) in doud treimi din c'dzuri. Cele de mai sus sugereazd cd fiecare din cele doud tipuri de crize are determinarea ei geneticd proprie. Efectele factorilor genetici in epilepsii descresc cu v6rsta qi in general numai sunt prezente dupd 35 de anL In epilepsia idiopatied dacd un pirinte are epilepsie, riscul copilului de a avea epilepsie este de 4-10% iar daci amdndoi parinlii au epilepsie, riscutr este de 20-30%. in cazul gemenilor univitelini dac6 unul din ei are epilepsie idiopatici riscul celuilalt de a avea crrze este de 80Yq pe cdnd in cazul gemenilor bivitelini riscul este doar de l}-Z}o/o. Concordanla in paralel pentru gemenii monozigo{i qi cei dizigoli in cazul epilepsiei idiopatice este

0,17 (K. Sharma 2A02) 0,16 (M. Kjeldsen 2003) Rezulti clar existenla unei determindri ereditare in
epilepsiei idiopatice.

T$Z 0,67 0,49

DZ

cazul

Menfion[m cd existenla unui aceiagi tip de crize se intdineqte in 80-85% din cazuri la gemenii monozigoli gi numai
in65Yo din cazuri la cei dizigoli.

intr-o familie cu mai mulli epileptici aceqtia prezintd

acelagi tip de

cize (generalizate sau localizate) in douS treirni din

cazuri.

Modelul transmisiei ereditare este foarte complex gi nu respectd riguros legile mendeliene a$a cd nu se poate face nici o prezicere. Este evident c5 transmiterea ereditar[ a epilepsiilor utmeazd paradigma generald potrivit c[rora ea depinde atdt de factort genetici cdt qi de factori epigenetici de mediu ceea ce complicd mult aspectul procesului. lmportant este sd se precizeze c6t de rnare este contributia factorilor genetici in raport cu cei de
1-!n

realizarea varialiilor unui anumit caracter fenotipic. Pentru aceasta am vezut cd Hoizinget a definit in 1929 o mbsuri statisticS denumitd indiceFe de ereditabilitate &H2 care ia in considerare varianla geneticd qi cea a factorilor de mediu. Pentru epilepsia idiopatici K. Sharma a stabilit un H2 de 45 iar Miller qi col. au precizat cd este de 69-85 ceea ce confirmd rolul ereditilii in epilepsia idiopaticS. Unele determindri genetice nu genereazd ctize ci doar o susceptibilitate mai mare de a face crize. Cert este cd nu toate epilepsiile au o bazd geneticd,qi c6 nu toli purtdtorii de gene ale epilepsiilor prezint"6, crize. De asemenea multe epilepsii au o determinare poligenic6. Nu existd o relalie univoci ?ntre o gen[ qi tipul de crize pe care-l determinS. O anumitd genb poate in familii diferite si

mediu

in

determine srtze diferite,qi un anumit

tip de ctize poate fi

determinat de gene diferite. Cele mai cunoscute determindri genetice sunt redate in tabelul de mai jos(bazat in special pe cercetirile UniversitSlii Columbia din New York).
SINDROMUL
Crize neonatale benigne Absente epileptice infantile Epilepsie mioclonici juvenilE autosomal dominantd

GENA
KCNQ2 KCNO3 GABRG2

CROMOZOMUL
2oq
8q

)q
5q 6p 6p

GABRAl EFHCl EJMl

CHRNAT CNCL2

i5q
2q
19q

Epilepsie generalizatd esenliali autosomal

dominanti
Epilepsie generalizatl cu crize febrile

Epilepsie de lob frontal nocturni autosomal

dominanti
Epilepsie localizatL autosomal dominantd cu rnanifestiri auditive Sunt autori care au precizat cd:

SCNlB SCNIA SCN2A GABRG2 CHNRA4 CHNRB2 LGII

2q 7q
5q

2aq
1q

1oq

inabsensele infantile intervine o gen[ (JRK)de pe cromozomul 8q

1'!
1

In absen;ele juvenile intervin genele EJlvll de pe cromozorrrul 6p ;i nCRNAT de pe crornozomul 15q In convulsiile febrile intervin gene FEBl de pe cromozomulo 8p. O determinare genetic6 a fost stabilit6 gi pentru diferitele forme de epilepsii mioclonice. Astfel epilepsia miocionicd Llnvericht Lundborg este determinatf, de o gend recesivd de pe crornozomul 21. epilepsia mioclonicl dentato-rubro-pallido-lu,vsiani este determinatd de o geni de pe crornozomul l2 iar epilepsia mioclonicd progresivd cu corpusculi Lafora este generata de o geni recesiva de pe cromozomul 5. Exist6 o epiiepsie miocionicd specialS cu fibre musculare zdrenfuite (Myoclonic epilepsy vi'ith raggeci red fibers MERRF) care se transmite nurnai prin fernei qi care se datoreazd mutaliei unei gene situatS in pozilia 8344 din genonrrul mritocondrial. Se pare cd 2-3o/o din epilepsii se datoreazd unor formdri de inele cromozomiale la niveiul cromozomilor 6,9,tr4,15 sau 20. M. Tripathi si S" Jain au publicat urmdtorui tabel:
Epil*p,:y si'udtoure
E pilepsi

Lirkese

Gene

llit} sir.rrpie f rrii+'rlf.trrsr: Beligrr firuilid r.eouetlrl corrtulsicnl

ts

l0q
$11

r-l-trn
?

{c-\'o_i
L.H.lLV-n{
?

Beligt fa:nilirl

iafaratile

contu.lciso+

Autoic$ral rloudns:ri ncrrtrrual frc*terl

epilqxy

tube

]L\ 20.j.

11*

liq
1<i

Faarilial partial rpilep:._1

',r..itir

auditcry t'eirttrrer

1ln ;(l

'l

Fanrili*lp*rti:,1 epilep,:.','',r''i:hv*rir:ble
Ep
i I *p s i
e:

foci

2:
Jp

t'irir col.rtpl;zr i ri ii *ri ra

frnreniie grioclouic

'*pilepiy uusp*rified

1iq
8q

l l
t

fdiop:rriric geuer*lized -.pilepsy.

]
:

rp Pe*rsri*g nb'..esce u,'ith letef, rn1'ocloaic epilepsl' lp Fersistitrg abregc* r,virh totic clcr:ic :.*izsr*s $q
Geasrnlized epilepsi. r'.'ith

febllr

seizrxe:

plu:.

i/-l{II

lnO l(1

Childlccd abs*nce *od febrile seizure: 1iq

Eeui gu ral*:rdic epilepsl,.

.-\Lr!l"a LI,{5.rtL'j

Febril* ssiz,urei
fi ecerr rl,r'

9q 19p

1 ?

;"ryorr* d

Jf n

i:nga.:

Iufafi ile :o1'octrouic epil*p'-1.'

Adole:-,*eut ssset IGE

trip
s

r:f (
{_

JiJt,4'-D

_1

Liz

monografia sa ,,NeurogeneticS, psihogeneticS, geneticb psihiatrici" men{ioneazd rolul genelor KCNA1 (cromozom I2p), KCNQ2 (cromozom 20q) 9i KCNQ3 (cromozom 8q) proprii canalelor de potasiu ,,voltaj gated" qi al genei CACNA 1o (cromozom l9p) u canalelor de calciu ,,voltaj gated" in determinarea geneticd a unor forme de epilepsie. De asemenea cileazd date experimentale in legaturd cu epilepsia audiogena a unor gobolani potrivit cdrora genele c-fos gi CCI{-8

Lucian Gavrili

in

ar contribui la exprimarea acestora. O determinare genetic[ a fost stabilita qi pentru diferitele forme de epilepsii mioclonice. Astfel epilepsia mioclonici Unvericht Lundborg este determinatd de o gend recesivd de pe cromozomul 21, epilepsia mioclonicd dentato-rubro-pallido-luysiand este determinatd de o gend de pe cromozomul 12 iar epilepsia mioclonica progresivd cu corpusculi Lafora este generatd de o gend recesivd de pe cromozomul 6. Existi o epilepsie mioclonicd speciald cu fibre musculare zdrenfuite (Myoclonic epilepsy with ragged red fibers MERRF) care se transmite numai prin fbmei qi care se datoreazd mutafiei unei gene situatd in pozilia 8344 din genomul mitocondrial. Se pare c6, 2-3Yo din epilepsii se datoreazd unor formdri de inele crornozomiale la nivelul cromozomilor 6,9,14,15 sau 20.

Grand mal

determinate genetic menlionate mai sus in acest capitol insofesc de diferite forme de crize epileptice.

Reamintim

cd

aproape

toate debilitdlile

mentaLe
se

1-74

Nu trebuie sa neglijdm cd deseori manifestdrile unei susceptibiliteli ereditare a epilepsiei se manifestd extrem de
discret (ex. crize de deja vu sau mici episoade de obnubilare (Bercovic 2000). De asemenea nu au fost clarificate originile genetice comune ale epilepsiei idiopatice cu alte manifestdri neurologice sau psihiatrice ca de ex migrena (Baier gi Doose 1985; Saka qi
Saygi 2000) sau depresia (Hermann 9i col. 2000).

O altd relalie intre genetic[ gi epilepsii este de ondin

farmacologic. Se qtie cd circa 20% din epileptici sunt refractari la drogurile folosite (Shorvon 1996), qi cd la mul1i bolnavi apar efecte secundare grave (Guerrini qi ai. 1998). O direcfie irnportantd de dezvoltare a sfudiilor de geneticd legate de epilepsie constd in evidenlierea patemurilor de transmisie ereditara a susceptibilitAli pentnr diferitele efecte secundare ale medicaliei anticomiliale ca gi pentru cazuriie reftactare. Studiile de geneticd privind epilepsiile ca gi ceie referitoare la unele atrterdri ale rdspunsurilor la antiepileptice deschid perspective optimiste privind o noud clas6 de inten'enlii terapeutice bazate pe inginerie genetica si pe folosirea genelor
antisens.
o sinEur$ $eni{ gnnt:

Frincipalele epil*psii cleterrninate dq

pil*psiile proeluse prin *nonraiii

cro*rc:zr:ntial* sunt: Epilepsiile din trisomii(trl$omia qrqrnoeomului ?1(sindrom Down) a cromozomului 1 I {sindrom Edrvarcl*)cromoecmului I 3{sindrom Flataulsau 22) ca gi in alteririle crornoaomului 4{eindrom Wolf l'linschhorn )a cr+rnozomullui 1 5{sindrom Arrgelman}$i cdnd cronrozornii S,S,t5 $au ?0 sunt

tpilepsi* fccala eutossmel&

{iomiilants, Epilepsia nocturn$
frontala atrto$omalA dominantd ,Convulziile inf*ntile benigne farn iliare,pi lep$ ia tsnrp0rala familiela,Epilepsia generalizatd cu manifes!.Eri hipertennice, Epileps ia mioclonic& progresivS(UnverichtLundbcrg), Epilepsiile din
n* u ro f i brornatoz*,scle roza

tubrsasa,porfi rie rcuta Baroxistic*,fragilitatea cromozor$ului X,din fenilketonurie leucodistrofii gi

mucopoli$aharoEe

,cu1fi brc ..rsgii.,destr,irna$e.lsiaggedi: i.l$

E*t

ldsttlfi|nate,tle' g*ns:i:mltrldcndflete,,,,,,,,

I I i
i

mediu ea
OCnigne;epilepsia filioclonlcb juveni!S,absentele infantile gi juvenile,epilepsia intantil& cu :v6rfuri:centrotempomle

I',gplt"p"t"

mtoclontca astatrcd,Epliepsla:mloclonlci infantili

Din cele de mai sus rezultd caracterul ereditar al unor cazuri de epilepsie gi ca atare determinarea lor genetici. De asemenea amvdzvt ci in unele forme s-au putut determina genele
responsabile. Aspectele ereditare ale epilepsiilor nu sunt ins6 incd elucidate complet. Una din cele mai triste categorii de boli psihiatrice este cea a degradirilor cognitive ce apar la adulli dar mai ales la vdrstnici reunite sub numele de demenfe. Sunt afecfiuni grave infirmizante, cu o inciden[d ce cregte odatd cu vArsta de la circa I,4o/o la 65 de ani IaL3o/a la cei de peste 80 de ani cu o medie de 5,60A la bdrba{i gi de TYola femei pentru toatd populalia de peste 65 de ani. Sub 60 de ani demenlele sunt foarte rare,iar peste 90 de ani se pare cd prevalenfa lor scade.

Sunt boli cronice lent progresive ce incep prin mici tulburdri de memorie, insolite uneori de stlri depresive gi care ajung treptat (in general dupd 2-5 ani) [a o totald dezorganizare cognitivd (apalie: lipsd de cortex cerebral), bolnavul avAnd doar o viala vegetativd insoli6 deseori de manifestdri neurologice (de cele mai multe ori de tip motor). Pe parcursul evoluliei lor bolnavii suferind de demen!6 pot prezenta tulburSri agnostice, apraxice gi mai ales afazice care se agraveazd treptat realizdnd dese ori sindromul AJqJt (afazie apraxie agnozie). Din tabloul clinic al demenlelor fac parte tulburdrile de mernorie (cele mai precoce) insolite curdnd de dezorientdri in timp qi spaliu, tulburdri de atenfie, sciderea capacitdlii de a rczolva problemele (mdsurabile prin teste speciale) tulbur6ri de comportament (acfiuni antisociale, stiri de agitalie, agresivitate, fugi etc.) gi de comunicare la care se pot adduga dissomnii (insomnii, somnolen![ excesivd sau inversarea ritmului veghe-somn). In fazele mai inaintate apare gi lipsa de control a sfincterelor cu pierderi de urin6 sau/gi de materii fecale. Nu existd un tablou gablon cdci demenlele realizeazl, aspecte ciinice foarte variate atdt din punctul de vedere al intensitilii diferitelor simptome cdt qi al cronologiei lor (momentul cdnd apar, rapiditatea cu care
evolueazd felul cum se succed etc.).
275

Un tablou clinic asemiln6tor este realizat de confuzia mentald,dar

aceasta este

Demenlele sunt determinate de leziuni organice, (degenerlri gi depopuldri neuronale, proliferdri nevroglice,

acutl de scurtd durat6 qi in general reversibild.

leziuni microscopice specifice etc.). CAnd sunt rnai avansate se insofesc de imagini (tomografice sau prin rezonanld magneticd)

de atrofie corticald qi dilatare

ventricularS. Traseele electroencefalografice sunt de cele mai rnuite ori modificate

(unde l^ente, aspecte de crize epileptice etc.).

In funclie de ponderea distribuliei leziunilor

demen{e corticale qi subcorticale. Demenfele nu sunt boli propriu zise

se descriu

ci sindroame ce pot fi determinate de diferite afectdri patologice ale encefalului. Din cele l0 cauze atre bolilor psihice pe care tre-am enunlat ia inceputul acestui capitol,toate in afard de stress gi de
malformaliile congenitale pot determina sindroarne demenfiale. Pe noi aici ne preocupd doar demenfele de tip degenerativ care au o determinare genetici. Ele prezintd un interes teoretic deosebit cdci genele patologice se manifestl mult,uneori foarte mult mai tdrziu in vial6 iar momentul activdrii lor este gi el deterrninat genetic. De aceea demenlele sunt considerate afec{iuni predominant geriatrice (Arseni, B6ldceanu Stolnici qi Nica). Tot de aceea demenlele se pot transmite ereditar cici boala se activeaz6 mult dupd ce bolnavul s-a maturizat sexual gi a putut sd procreeze. Demenlele non degenerative sunt mult mai rare qi foarte rnulte din ele sunt reversibile cdci e vorba de afecfiuni psihoorganice determinate de cauze epigenetice ce pot fi in general inliturate. Printre aceste demenle nondegenerative se afl6 9i cetre vasculare (arteriosclerotice sau arteritice) la care lez6rile vaselor poligonului lui Willis (boala Moyamoya), a arterelor mari ale encefalului, dar rnal ales a vaselor mici duc prin infarcte multiple la dezorganiz[ri aie emisferelor cerebrale (corticale gi/sau subcorticale). Demenlele arteriopatice ridicb problema determinErii genetice qi a caracterului ereditar al bolilor vasculare care degi este importantd nu intri in tematica acestei lucrbri.
1nE Li\i

Aceste demenle vasculare au o prevalenld de I,5-2,2%. Ele se situeazd pe locul doi ca frecvenli printre demenle dupd boala lui Alzheimer. Reprez intd 20 - 40oA din totalul demenf elor. A)Demenfele degenerative de tip cortical sunt: l. Boala lui Alzheimer; 2. Demenla cu corpusculi Lewis; 3. Demenla lobard frontotemporald; B)Demenlele degenerative subcorticale sunt: 1. Boala lui Huntigton; 2. Boal,a lui Steele-Richardson Olszewski; 3. Demenfele din cursul unor boli degenerative neuronale:

a) Boala lui Parkinson; b) Atrofiile cerebeloase; c) Boala de neuron motor; d) Boala Shy- Driiger.
Boala lui Alzheimer este cea mai frecventd formi
cie

demenld cu o prevalenl6 de 2o/o sub 65 de ani care ajunge la 60/o in jurul vdrstei de75 de ani ca si sard la 20o/oLa cei de peste 85 de ani. Este o adevdratd uplag6" pentru geriatrie. Reprezintd aproape 60-75% din totalul cazurilor de demenld. Tabloul ei clinic este cel al tuturor demenlelor fErd a avea ceva special. Este caracterizatd prin leziuniie microscopice ce stau la baza ei. Avem doud tipuri de leziuni: A) Plicile senile sunt depozite extracelulare de amiloid de circa 50 pm ce conlin resturi neuronale degenerate, celule nevroglice qi microgliale. Au fost descrise prima datd in 1892 de cdtre Bloq qi Marinescu gi se gdsesc la marii vArstnici normali in numdr foarte mic. in 1906 Alois Alzheimer a stabilit legdtura dintre prezen{a in numdr mare a acestor placi gi boala care-i poartd numele. Aceste placi se datorcazd degradSrii unei proteine precursoare normale de amiloid (APP) care suferd o deformare qi fragmentare ce duce la aparilia unor proteine mici numite beta produc arniloid (AB proteine) care sunt neurotoxice depopularea neuronalS.

qi

111

PlEci senile

B)

Degenerarea neurGflbritrari este

degradare

neurotubuliior din neuroni a c6ror structurd numai este asiguratS de proteina tau care in boala lui Alzheimer este hiperfosforilatd. Tubutrii degradafi se adunS in mdnunchiuri fibrilare (,,tangles") caracteristice descrise prima datd de Alzheimer.
-l :J

;/'; 'i*t

Degenerare neurofibrilarl (tangles)

fufuh. "fu$

CercetSrile de genetic[ moleculard au precizat: A) Degradarea APP (proteinei precursoare a amiloidului) este in cazul formelor precoce de B. Alzheimer (b.A) rezultatul unei mutalii la nivelul a rei gene gena AFP de pe braful crornozomului 21, gena PSEN1 de pe braful lung al cromozomului tr4 (?n cazurile de b.A autosomal dominantd sau

FAD) qi gena PSEN2 de pe bra{ul lung a crornozomului

273

(ultirnele dou6 fiind implicate in sinteza presenilinei o proteind ce

jouacd un rol in detrminarea b.A). O altd genS implicatd in aparilia b.A este gena APOE4 de pe braful lung al cromozomului 19 care intervine in cazurile tardive prin intermediul unei apolipoproteine ce determini acumularea de beta amiloid in lesutul nervos qi care este consideratd de mul1i drept gena cea mai importantd implicatd in patogeneza b.A.
Situarea genei APP pe cromozomul 21 explica de ce majoritatea celor cu sindrom Down (care este o trisomie 2i) t'ac dupa 40 de ani b.A.

B) Proteinele tau depinde de o gend tau de pe bragul lung al cromozomului 17. Mutafiile acestei gene duc la alterdri ale proteinelor tau care sunt responsabile de mai multe boii degenerative ale sistemului nervos (tauopatii) printre care qi
boala Alzheimer. Sunt cercetdri care sunt in curs de a identifica qi alte gene responsabile de b.A cum ar fi genele UBQLN1 qi SORLI. Majoritatea cazurilor de boald Alzheimer sunt spontane qi rezulta" dintr-o mutafie in cursul meiozei de la unul din pdrinfi. Numai o minoritate rezultd din transmisiunea ereditari a muta{ie responsabile care se face din nefericire autosomal dominant. Aceastd transmisiune este posibilS - cum am mai spus - deoarece boala apare tdrziu aga cE pacientul qre ti

t.
+

t.
.$

Neuroni cu corpi Lewy

Demen{a cu corpi Lewy este a treia demenli ca frecvenli dupd boala Alzheimer gi demenlele vasculare eareprezentAnd 1015 % din totalul demenfelor.
279

Clinic nu diferd de celelalte demenle de cAt prin frecventa asociere cu manifestiri parkinsoniene (complexul demenli boala Parkinson). A fost identificatd de abia in 1996. Caracteristicd este prezenla corpusculilor lui Lewy in neuronii corticali, corpii striali gi trunchiul cerebral care au fost descrigi prima oard de Fr. Lewy in b. Parkinson (1912). Sunt nigte incluziuni sferice eosinofile intraneuronale - vizibile cu
microscopul optic - formate din filamente de alfa-sinnucleind. In cursul acestei boli se produce o depopulare a neuroniior doparninergici din locus niger, a celor colinergici din nucleul bazal a lui
Meynert qi uneori degener4ri fibrilare in neuronii din hipocamp.

Demenla cu corpi Lewy este rezultatul unor mutalii la nivelul genei SNCA de pe braful lung al cromozomului 4 (A53T,A30P) implicatb in sinteza alfa synuclinei. Mutalii ale acestei gene sunt responsabile gi de forrnele ereditare de b.
Parkinson.

Mutalia apare sporadic dar odatd ap5rutl se transmite

autosomal dominant. Denoen{a frontoteurporalS cunoscut[

boala lui Pick este determinatd de lobului frontal qi temporal la nivelul corticalS cu depopulare de neuroni, cu prezenla unor balonizbri neuronale gi a unor incluziuni (coqpii lui Pick) formate din proteine tau colorabile cu argint (corpusculi agrentofili).
'$'

de o afectare degenerativd a cdrora se gdseqte o atrofie

qi sub numele

,. ]" '&
,i, 't
S

ilii

.-i

Atrofle Pick(frontotenoporall)
28ii

Corpi Pick

datoreazd unei mutalii Ia nivelul genei MAPT (,,microtubule associated protei tau") de pe bralul lung al cromozomului 17. DupS cum se vede este o tauopatie. Aceastd muta{ie odatd produsd se transmite autosomal dominant.

Se

In anumite condifii aceastf, demenfd se asociazd cu boala de neuron

motor(scler aza laterald amiotroficd) qi/sau b, Parkinson.

Tot printre tauopatiile genetice trebuie inclus qi sindronnul Stee[- Richardson-Olszewski sau ,,parahzia progresivd supranucleard" ce apare foarte rar tot ca uffnare a unei mutafii a genei proteinei tau de pe gromozomul 17. Este o boala ce se manifesti printr-o demen!6 progresivd, un sindrom neuromotor de tip parkinsonian sau/gi pseudobulbar gi o paralizie a migcdrilor conjugate ale globilor oculari. Coreea trIuntington (coreea cronicd) este o forma gravd de demenfd care se insoleqte de un sindrom motor extrapiramidal numit coree caractertzat prin miqciri rapide neregulate ilogice aie
membrelor,numeroase grimase gi un mers dansant. Substratul genetic al bolii lui Huntington este cunoscut din 1993. Este vorba de o mutalie a genei IT15 de pe ramura mic[ a cromozomuiui 4. Aceastd genS in loc sd mai sintelizeze proteina denumitd huntingtinil prezentd in celulele sistemului nervos, secretd o proteinS diferitd mutantd mhuntingtina toxicd pentru neuroni. Aceasta determin[ distrugerea neuronilor corticali dar mai ale celor de la nivelul nucleului caudat gi a putamenului gi intr-o micd mdsuri a globului palid. Aceasti rnutalie se produce sporadic dar odati prezenti se transmite autosomal dominant. De asemenea aceasta genS are o mare penetranld ceea ce o face at6t de primejdioasi.

?ar

%# ,f;,

Boala Huntington (atrofie a cortexului gi striatului)

Control nonmal

Gena afectatd cuprinde un codon CAG (Citozina - Adenind, Guanidin6) situat la capdtul 5' al ADN-ului care se gdseqte in rnod normal nepetat de 7-35 de ori. CAnd repet6rile acestui codon (acestei triplete) sunt de peste 36 de ori apare boala. Cu cit repetbrile sunt mai numeroase (pot ajunge qi la 100) boala apate

mai devreme qi este mai grav6. Transmiterea este autosomald dominantd dar este mai complicatd deoarece in cursul transferului genomului de ia o generafie la alta num[rul repetarilor tripletei CAG se poate schimba (in plus sau in minus) cu consecinlele respective asupra tabloului clinic. De asemenea aceasta gend este supus6 uneori procesului de amprentare genetice care poate sI o anuleze. Acestea sunt principaiele dezordini psihiatrice cu o baza organici bine precizatd care au o determinare genetic[ stabilitS.

iQa ili L

16" Geuaef&cd gfi psihiatrie {gg}

Dacb determinarea geneticd qi ereditabilitatea bolilor psihice organice a putut fi stabilitd cu o anumiti fiabilitate, lucrurile sunt mult mai dificile gi mai pulin clare in cazul bolilor psihice non-organice. Acest aspect se datoreazd in primul r6nd impreciziunii etiopatogeniei acestor afecliuni dar gi a definirii lor De asemenea aceste boli nu au un substrat morfologic macro sau microscopic care sd faciliteze individualizarea ior. Existi qi o oarecare confuzie privind denumirile folosite gi clasificarea lor nosologicd (ce variazd, uneori in funcfie de autori sau de qcolile de psihiatrie). De aceea mul1i se mullumesc sd foloseasci doar termeni func{ionali (simptome,sindroame,tulburdri etc.) iar in celebrul manual de statistic6 qi diagnostic DSM se foloseqte cu pruden!5 termenul de dezordini mentale in loc de cei de boli mentale. Toate acestea nu sunt frcute sd faciliteze stabilirea
dimensiunii genetice a bolilor psihice non-organice. Un demers utile pentru a desluqi aspectele genetice ale bolilor
psihice este folosirea conceptului de endofenotip. Un endofenotip este un parametru neurobiologic sau psihologic care contribuie semnificativ la rcalizarca unui aspect psihiatric, dar este mai simplu,mai pufin heterogen qi mai uqor cuantificabil. Pe altd parte recunoaqterea rolului biologic qi

de

vulnerabilitatea conferitd de factorii genetici in determinismul bolilor mintale au fost relevate de dezvoltarea unor tehnici rnoleculare tot mai senzitive incepdnd cu a doua jumbtate a secolului XX (Gershon qi colab. 1989, Weissman gi colab. 1986, Merikangas qi Swendsen 1996, Shih gi colab. 2004, Tandon gi McGuffin 2002, Tsuang qi colab. 2003).

t6J

Risc Eatio qi eritabilitatea esfirnate

Boala Tulburdri dispozilionale
Psihoze bipolare Depresia majord

in unele boli mentale

Heritabilitate

Risc ratio

-10

0,60

2-3 4- 10 3-8
8-10

- 0,70 0,28 - 0,40

- 0,40 0,50 - 0,60 0,80 - 0,84 0,30 - 0,50
0,30

Tulburdrile anxioase
Toate

Atacul de panicd
Schizofrenia
Dependenla de substanle

4-8

Risc ratio (sau hazardlrisc) este probabilitatea apariliei unui eveniment negativ

Gene de susceptibilitate implicate in detenminismul bolilor psihice

Gena SERT

Nume
Serotonin transporter
C

Efecte
Depresie, anxietate, alcoolism Inteligenf [, BP, schizofrenie

COMT
DRD4

atecho l- O-methztransferase

Dopamine receptor 4 Dopamine transporter Brain derived nerotrophic factor Monoamine oxidase Cholesterol transport system

ADHD
Schizofrenie
BP, performanle cognitive

DAT
BDNF MAO
APOE

BP, performanle cognitive

Alzheimer,
performanfe cognitive

considerare domeniul psihozelor in cursul c[rora se realizeazd, dezordini profunde ale funcliilor cognitive qi afective cu alterdri ale personalitelii. La
/.6+

i.r

primul r6nd vom lua

in

sfbrgitul secolului XIX (1899) marele psihiatm gennan Emil Kraepelin (1856-1026) (a cdrui faimd a fost mult timp eclipsatd de notorietatea lui S. Freud), a definit in cadrul psihozelor doud clase: schizofreniile (pe care le numea demen!6 precoce) qi
psihozele afective qi a precizat chiar cd fiecare din ele se transmit ereditar in mod diferit. Aceastd diviziune domini qi psihiatria zilelor noastre.

E. Kraepelin

Schizophrenia (sau mai corect schizofreniile) este una din cele mai grave afecliuni psihiatrice. Denumirea ei a fost propus6 in 1907 de marele psihiatru elvelian Eugen Bleuler, denumire ce provine din cuvintele greceqti oXg{(ew (schizein : a scinda) qi qprlv (fren: suflet) Tabloul clinic al schizofreniei este cunoscut de aproape toate
culturile, primele descrieri fiind consemnate cu 1400 de ani i.e.n. Conceptul de schizofrenie a inceput sd capete contur in secolul al XIX-lea, odatd cu primele incercdri de clasificare a bolilor psihice. Este o boal5 ce se manifestd in general la tineri qi adul1i gi care are o prevalenld de 1%. Se acceptb o proporlie relativ egal6 a tulburdrii la ambele sexe.
Fsihoze bipolare
<-+

gen comune

<-+

Schizofrenia

z6J

Regiunile cromrozomiale irnplicate in psihozele bipolane qi schizofrenie

Incidenla debutului ?n schizofrenie atinge un maximum la bdrbafi, intre I 5 qi 24 de ani, iar la femei, vdrful este intre 24 qi 34 de ani. Boala este gravd nu numai prin deteriordrile psihice pe care le produce dar qi prin mortalitatea ei Mortalitatea (prin afecliuni intercurente) rdmdne aproape de trei ori mai ridicatd la schizofreni in comparalie cu restul populaliei, riscul cel mai mare fiind constatat la pacienfii cu vdrsta sub 40 de ani gi cei aflali in primii ani de evolufie. Aproximativ 113 dintre pacienfi recurg la cel pulin un act suicidar, iar IAo/o reuqesc suicidul. Se pare cd pacienlii cu schizofrenie paranoidd qi cei cu nivel educalional ridicat au un risc crescut de comportament suicidar, probabil datoritd sentimentelor de nesiguranfd, lipsa de speranfd cd realizarea faptului cd dorinfele, lelurile propuse nu se vor material iza niciodatd. Schizofrenia provoacd, o deteriorare a funcliilor psihice (in special o scindare ?n domeniul mecanismelor cognitive), cu evolulie cronicd qi cu o simptomatologie complexi ce realizeazd, patru tipuri clinice clasice: F Forma simptrd,
10' Lttt t

Forma hebefrenicd, Forma catatonicb qi F Forma paranoidd. Se pare cd aceste forme nu au determindri genetice unitare, cdci riscul de a se transmite ereditar este mai mare in formele hebefrenicd gi catatonicd dec6t in celelaite doud (L. Gavril6).

ts ts

E. Bleuler

Cu toate acestea a$a cum au suslinut Kraepelin qi apoi Bleuler toate aparlin unei aceleiagi boli doar cu o simptomatologie foarte variabild care are totuqi un nucleu de simptome comun pe care Kurt Schneider le-a numit simptome de
prim rang.

Schizofrenia catatonici: 1) rigiditate catatonicd; 2) flexibilitate ceroasd (adaptati dupi flossein Fatemi S., Paula J. Clayton, fne pleAical Basis of Psychialry,3thEd.;

lai

Schizofreniile se manifestd printr-o serie de simptome negative ca diminuarea Si dezorganizareafuncliilor cognitive, tulburdri de limbaj (lipsd de fluen!6, uneori de coerenfa, neologisme, barbarisme, etc.), o aplatizare a afectivitd;ii, o diminuore a drive-urilor motivalionale qi tulburdri motorii sub forma gesturi bizare sau patetice, stereotipii, agitalie catatonicd, stdri cataleptice) care fac din bolnav un izolat, repliat pe el insugi, cu o ,,golire dinamicd" qi cu o gAndire gi un comportament bizare, ilogice qi greu de infeles uneori cu tendinld la depresie (schizomelancolia). La acestea se adaug6 o serie de simptome pozitive Qtroducyii delirante - de perseculie, de urmdrire, de influenfd etc. - halucinayii predominant auditive dar putdnd afecta oricare din sistemele receptorii, gi impresia cA aAii gdndesc pentru e/, ii impun gdndurile lor cu care-l paraziteazd- aspecte ce definesc sindromul Clairembault ).
".
:aii

Deqi boala este psihicd s-au gesit unele aspecte imagistice. Ventriculii cerebrali sunt l6rgi1i, apar modificSri morfologice la nivelul hipocampului, lobilor frontali qi temporalicare sugereazA o determinare neurobiologicd. Se consmte deseori o diminuare a grosimii scoarfei cerebrale qi o reducere a substanfei albe a emisferelor. Unii au descris o diminuare a numirului spinilor de pe dendrite gi chiar a densitdlii neuropilului prin diminuarea dendritelor" Studiile efectuate pe baza arborilor genealogici, ca qi cele asupra gemenilor uni qi bivitelini qi a copiilor adoptafi au ardtat incontestabil caracterul ereditar al schizofreniitor. Riscul de recurenld la rudele de gradul I este de 10-15o/o, iar la cele de gradul II este de 3o/o,la gemenii univitelini este de 48-600/o, iar c6nd ambii pdrinfi au schizofrenie este de 45%. Din aceste cifre reniltd cd determinarea schizofreniilor nu este exclusiv genetici, intervin gi serie importanti de factori epigenetici din mediul ambiant, mai ales cel sociocuhural gi educalional.

ci ci

noo zoi5

Schizofrenie simpli

Studiile de geneticS moleculard au ardtat cd schizofreniile au o determinare poligenici (implicarea interactivd a unor gene multiple). Fiecare dintre aceste gene au in parte un efect minor sau moderat, dar prin efectul aditiv, participd la exprimarea caracterului patologic, in toati intensitatea simptomatologici (Joober, 2002). Interacfiunea unui numdr diferit de asemenea ,,gene minore", determind diferenle fenotipice gi evolutive, gi genereazd un risc genetic compus pentru schizofrenie, la care se adaugi interacliunea cu divergi factori negenetici de risc (stres acut, psihotraume, evenimente majore de via!6 etc.) (ZerbtnRudin 1980, Gottesman 1994, Kendler gi Diehl 1993, Sullivan gi colab. 2003). Dupd Tom Noble QA}q, ar fi 153 de gene ceea ce complicS patternul transmisiei ereditare care este de tip

autosomal dominant, dar la care legile mendeliene sunt perturbate. De asemenea, s-a constatat fenomenul de anticipare (gravitatea manifest5rilor clinice creqte odati cu succesiunea generafiilor). Heterogenitatea etiologic6 se asociazd cu o penetranld incompletd, cu un model de transmitere complex, cu incertitudini in identificarea numSrului locilor genici impiicali 9i
in descifrarea interrelatiilor dintre aceqtia.

/6V

Ci:reirqrirtigl

ii

Giru:{r:i#ii.-r$

il

Crri,;ta*ist'xu, ,[1

Cr*txtrt*+tt$

l3

kd lrrl

rFl

B9
tr

H
ffi

rffir

t
ffi

l"l IK
l''l qE

H
q

u u
H

il
ffi
Fl

lrrl

tc

r]
E lzsl
H
ti,
Cele nnai comune gene susceptibile implicate in schizofrenie

Cercetdrile

raport

al

lui Maziade qi col. (1995-1997), citate intr-un Universit6lii Princeton, &u preaizat cd genele

responsabile pentru schizofrenii se afld pe^cromozomii 6 (braful scurt), 11 (braful lung) qi22 (brapl lung). In ultimul caz, e vorba de gena hSKCa3 care este interesantd cdci conline ca qi in canil bolii lui Huntington tripleta CAG repetitivd care prin numirul repetdrilor determind precocitate qi gravitate bolii. Amintim cd Basset qi coi. au stabilit o relafie intre o delelie a brafului lung al cromozomului 22 (22qDS) li unele forme de schizofrenie. Sunt o serie de cercetdtori care atribuie un rol in

determinarea schizofreniilor unor gene implicate

sinteza a receptorilor pentru neuregulinei, disbilinei, dopaminei, dopamina, a catecol-orto-meta-transfe razei, a receptorilor pentru asparali gi glutamafi. Astfel sunt genele DISC1 (de pe braful lung al crom. l), RGS4

in

(idem), GRM3 (de pe braful lung crom 7), G72 (de pe bralul lung crom 13)
Lav ^r\r\

DAAO (de pe braful lung crom 12), DRD1 (de pe bralul lung crom 5)
DRD2 (de pe bralul lung crom 11).

qi

Existenla acestor gene vine in sprijinul teoriilor care atribuie schizofreniile unor disfunclii la nivelul sistemului doparmimengic (mai ales la nivelul cdilor mesolimbice) gi a celui gtutamimergic (in special o diminuare areceptorilor NMDA).

Schemd ipoteticS, privind implicarea genelor de susceptibilitate in schizofrenie: DISC-I (disrupted in schizophrenia-1), Dysbindin, NRG1 (neuregulin-1), RGS4 (regulator of G protein signaling 4), COMT (catechol-O-methyltransferase), PDE4B (phosphodiesterase 4B), GT2 gi DAAO (D-amino acid oxidase). Alte abrevieri: Glu (glutamate), DA (dopamine), NMDA (N-methyl-D-aspartate glutamate receptor), 5-HTze (serotonin receptor 2A), mGluR5 (metabotropic glutamate receptor 5), Dr (dopamine receptor 1), ErbB4 (ErbB-type tyrosine kinase receptor B4), cAMP (cyclic adenosine monophosphate), Gq/G, (G proteins), PSD95 (postsynaptic density protein 95), D-ser (D-serine). Adaptatd dupl Harrison
and Weinberger and Roth.
ZYL

Teoria dopaminici a schizofremer explicd qi efectele benefice ale neurolepticelor f'enotiazinice care se qtie cd aclioneazi asupra sistemului
dopaminergic.
Gene implicate in determinismul schizofreniei d Hossein Fatemi S.. Paula J. C n. 2008 Gena

Locus

Func!ie

COMT

22qrl

RGS4

Iq23

PPP3CC

8p21

Metabolismul dopaminei; reglarea nivelelor extracelulare de dopamind in cortexul prefrontal; Activator GTP-azic, cu modularea semnalului de transduclie pe calea dopaminicd, receptor muscarinic; Subunitatea gamma-cataliticA a protein fosfatazei, calcineurina (implicatd in plasticitatea sinapticS receptor de semnalizare

Dl);
AKTI
14q32

GRM3 CHRNAT BDNF

7q21
15q13

Implicatd in dezvolatrea neuronald, plasticitatea sinapticd qi receptor de semnalizare D2, NMDA si GABA: Receptor glutamat metabotropic;
R.eceptor alfa-7-nicotinic
;

11p14

Roluri multiple in dezvolatarea SNC gi in neurotransmisie.

Sunt autori (Stefansson) care au atribuit un rol important genel NKLII (cromozom 8p) genei NRG1 (crOm0zom 5p) care Se expnma pnn proteina exprimd prin neuregulind implicati in rnorfogeneza sistemului nervos. Din p'6cate, cu toate aceste achizilii qtiinlifice in descifrarea aspectelor molecular-metabolice ale spectrului schizofreniei, nu s-a putut cristaliza o concepfie riguroasd despre bazele biologice ale acegtia. Studiile gemelare qi familiale converg indubitabil spre un model genetic multifactorial qi spre heterogentitate geneticd. Un studiu metaanalitic a lui Sulivan a ardtat c5 datele disponibile p0nd acum nu pot permite stabilirea unui inventar cert qi complet al genelor implicate in schizofrenii. Este nevoie de un numdr mult rnai mare de cazuri pentru a se

2Vz

putea ajunge la concluzii cu adevdrat fiabile. Aceasta msa nu exclude caracterul ereditar al acestei boli teribile. Cealaltd importantd dezordine psihotic[ este ps[[eoza naanaiaco-depnesiv* sau psif,roza bipolanS, denumitd uneori psihozi afectivE.

Depresie (V. van Gogh)

Mecanismul psihic

Ai emofional de declanqare a depresiei (sursa: www...)

Este o afecliune mentalS ce se prezintd cu grade de intensitate variabile (uneori de o gravitate excepfionald), evolueazd de obicei discontinuu, sub forma de episoade, este sensibilS la unele tratamente gi are o prevalenld de I%. Contribulia geneticd la determinarea acestei tulburSri este demonstratd prin anchete familiale qi constatarea concordanfei la gemenii monozigoli qi dizigoli. Astfel, la rudele de gradul I riscul ajunge la IAo , la gemenii dizigoli este de 25oA, iar la cei rnonozigoli fie cd sunt cresculi impreund fie ci sunt crescufi separat ajunge la 65-79Yo (Vogel 9i Motuisky). Doud treirni din bolnavii cu psihozd bipolari au cel pulin o rudi ce suferd de aceastd boald ceea ce aratd limpede canacterul ereditan al bolii. Se manifestd ciinic sub 3 forme:
1. episoade dePresive 2. episoade maniacale sau hipomaniacale qi 3. episoade mixte.

t93

Episoadele depresive se manifestd printr-o trdire afectivd penibilS, foarte greu de suportat ce merge de la o simpld tristeye la o disperare profundd(ce definegte melancolia) insolitd de foarte multe ori de araietate, de insomnie gi de idei de inutilitate sau chiar de autoacuzare detot felul de vini (reale sau imaginare). La acestea se adaugd o lentoare a proceselor ideative (bradipsihie), cu o lipsa de motivafii sau abulie (chiar a celor bazale - foame, sete, sexualitate etc.), cu o senzalie de oboseaid mare pi cu o motilitate mult incetinitd (bradikinezie) ce poate ajunge in formele stuporoase p6n[ la imobilitate. in formele grave apar tulburdri cognitive. stdri halucinatorii-delirante qi in special idei de sinucidere care fac din episoadele de mare depresie o afecfiune cu risc mortal mare. Depresia este in esenfd un sindrom, care este incd insuficient caractenzat neurobiologic. Cu toate progresele inregistrate in domeniul genomicii, proteomicii gi biologiei moleculare, datele oblinute in analiza condiliilor depresive sunt inci inconcludente. Depresia majord este o dereglare cu determinism multifactorial, cu o vulnerabilitate geneticd ce se exprim6 ca rlspuns la un factor stresor, cu agregare familiala, la care s-a constatat un risc de trei ori mai mare la rudele de gradul I, comparativ cu popula{ia generalE.

i*ytl

Hipomanie Episoadele maniacale se manifestl printr-o trlire afectivS (de intensitifi diferite) de bucurie, fericire sau mdnie, insoliti de a agitalie motorie, verbigerali aproape continui, gi de o idealie rapidd mergdnd pdnd lafuga de idei. Uneori se ajunge la o stare de euforie expansivd zgomotoasd lipsitd de oriee relinere qi pudoare,atrteori la o stare de mdnie cu agresivitate (cdte odata primejdioasi pentru cei din jur). Motivaliile sunt exacerbare (abuzuri de droguri slabe sau tari, sexualitate debordantS, excese alimentare
zY+

etc.)

dezordini cognitive
grandoare.

;i

deseori anxietatea qi insomnia sunt prezente. In formele grave apar

cu stdri corlfuzionale sau deliruri in special de

Episoadele hipomaniacale prezintd elementele afective gi psihomotorii episoadelor maniacale intr-o formd atenuatd, iar comportamentul are devieri minore aga cd sunt de multe ori percepuli ca
normali exaltali. Bolnavii se impun prin claritatea gi rapiditatea gdndirii lor, prin humorul lor (sau prin agresiviutea lor) qi prin activitdtile lor creatoaie. Episoadele mixte prezinta amestecuri variabile de semne depresive gi hipomaniacale.

Evolulia bolii in func1ie de natura episoadelor respective

poate fi monopolari (maniacal6, hipomaniacalE sau depresivd) sau bipoland (in cursul cdreia diferitele tipuri de episoade se succed altemativ sau capricios). Factorii comuni ar tuturor acestor forme este dominalia tulburdrilor afective gi evolulia in episoade sau puseuri. Conceplia potrivit cireia formele monopolare qi cea bipolard ar fi afecliuni diferite a fost abandonatd pe considerafii neurobiologice,clinice qi genetice. Tot aqa diferenla dintre formele endogene (ferA cauze externe care se le fi determinat) qi cele exogene (sau reactive) precipitate de o traumd psihicS, susfinutd de mul1i, trebuie eliminatd mai ales pebaza unor argumente genetice. O altd distinclie nosologicd care a fost abandonatd este cea dintre aqa numitele forme nonpsihotice gi cele psihotice (cu tulburiri grave de personalitate, triiri halucinatorii - delirante gi neintegrare in realitate. in acest caz sunt doar expresii fenotipice de intensitate diferitd a unei aceleiaqi clase de dezordini. Nu cunoaqtem modificdri morfologice convingdtoare care sd fie
corelate cu psihoza maniaco-depresiv[ (PMD). Ongi.ir gi colab au aritat insd cd la bolnavii cu PMD eredofamiliald regiunea subgenualS a cortexului prefrontal este mai redusi gi cd aceasti reducere s-ar datora unei scdderi determinatd genetic - cu25- 5Ao/o anumdrului de celule gliale. Bazele biochimice ale PMD nu sunt bine cunoscute. Episoadele maniacale au fost corelate cu o cre$tere a activitSlii noradrenergioe in timp ce cele depresive cu o diminuare a acestei activitdli pricinuiti de o creqtere a activit5lii MAO (monoaminooxidazei). In cursul stdrilor depresive, mai ales a celor cu tendinfe la suicid s-a gasit un deficit serotoninic qi o scddere a

unui metabolit al

acesteia

(5-HIAA
29s

indoleamind)

in

lichidul

cefalorachidian. Sunt autori care au incriminat gi glutamalii a cdror activitate

perturbatl in PMD. Aceste aspecte chimice stau la baza medicafiei folosite, dar gi a cercetdrilor privind genetica PMD. Caracterul ereditar al PMD este cunosc de mult6 vreme cdci se cunosc familii care prezintd numeroase cazuri in sdnul lor. La noi in lard incd din 1989 Maria Grigoroiu Serbdnescu s-a ocupat de genetica PMD qi a insistat asupra fenomenului de

(in care sunt implicali qi ionii de litium) ar

fi

anticipare. Studiile pe familii au ardtat printre altele cd prevalenla este de 8o/o in cadrul unei familii in care existdun caz de PMD fa16 de lYo cit este in populalia generald. Studiile familiale au oferit gi principalele dovezi care au permis eliminarea distincfiei dintre formele endogene qi cele exogene (McGuffin qi Katz). Dupd Leonhard (1957), existE un determinism genetic distinct intre psihozele bipolare qi cele unipolare. Astfel, pacienlii cu psihozd bipolard prez\ntd mai muite rude cu acelaqi tip de

psihozS, comparativ cu cei cu psihozd unipolari, insd s-a constatat totodatd cd, incidenla depresiei unipolare este mai ridicatd printre rudele pacienlilor cu psihozd bipolard, decdt in populalia generald. Alte constatdri au fost legate de prezenla

comorbiditdlilor, printre membrii familiilor pacienfilor, observdndu-se la aceqtia gi alte deregldri psihiatrice, cum ar ft: alcoolismul, psihoze acute, tulburdri psiho-comportamentale. Multe cercetdri infirmd insd distinclia dintre formele uni qi cel
bipolare.

gemeni au demonstrat existenfa unei ereditabilitdli merg6nd de Ia 54o/o (Allen) la I00o/o (Bertelsen). Studiile

pe

Dup[ Mc Guffin ar exista o concordanld de 400/o intre gemenii monozigoli fale de 11-2A% la cei dizigoli ceea ce ar insemna o
ereditabilitate de 50%. Cercetarea substratelor rnoleculare ce stau labaza ereditSlii tulburirilor afective a fost o mare provocare pentru geneticieni, dar nu a condus la oblinerea unor date unanim acceptate. Studiul pedigree-ului evidenliazS frecvent o transmitere autosornal6 dominant[ (deqi sunt cercet6ri care indici gi existen]a unei determindri genetice legate de cromozomul X). Determinarea
Lva

este poligenici (se pare cE sunt implicate 19 gene) ceea ce qeeazd, unele confuzii. Printre cromozomii implicali au fost 2p, 3q,4p,6q, 8q, l}q,l6p,17q,21q qi Xq (L Gavrild). Una din cele mai importante gene implicate in PMD este GRK3 (de pe cromozomul 22q), care ar fi responsabild de lAo/o din cantri\e de PMD (Banet gi coi). Este implicatd in metabolismul dopaminei qi in activitatea receptorilor adrenergici. Cele mai importante gene sunt BDNF qi DAOA. De asemenea gena ce codeazd triptofan hidrolaza 2 (ce sintetizeazd serotonina)" In urma unor studii de linkage, realtzate de divergi cercetdtori din USA, Germania, Marea Britanie, s-a descoperit cd gena d-amino acid oxidaza activator (DAOA) din regiunea I2q23, care inilial fusese descrisd in schizofrenie, s-a ardtat c6. ar fi implicatd ?n determinismul tulburdrilor afective bipolare (Chen qi colab., 2A04; Schumacher gi colab., 2A04; Williams qi colab., 2006). De asemenea, gena BDNF locahzatd in regiunea cromozomiald 1lp13, pare a fi implicata in bolile bipolare (Skibinska qi colab., 2004.; Hong qi colab., 2003; Green qi colab, 2006). Aceastd gend joaci un rol important in dezvoltarea creierului, creqterea qi supraviefuirea unor anumite tipuri de neuroni; este implicatd in plasticitatea dependenti de activitate a creierului matur (Duman teee). Str6ns legatd de aspectele ereditare ale PMD este problema caracterului ereditar al suiciduiui cici se cunosc familii de sinucigagi. Riscul de suicid este de dou6 ori qi jumdtate mai mare la membrii unei familii in care a fost un sinucigaq. Uneori qi modul de sinucidere are caracter ereditar. S-a constatat insd cd depresia gi sinuciderea au determiniri genetice diferite, dar care cAnd se cumuleazd duc la o considerabilS cregtere a riscului suicidar (Ping Qin). Suicidul, sau tendinla la suicid par sb fie determinate de o scddere a nivelului de serotonind, iar aceasta s-ar datora unei

mutafii

la nivelul genei HTRZA de pe bralul lung al

cromozomului 13 ce este implicatb in sinteza receptorilor 5-HT2 pentru serotonind (Du, Bakisch qi col.). Ca gi genele TPH1 (a
2e7

triptofanhidroxilazei 1) qi gena HTTLPR a transportorului de serotonind (B.Bondy, A. Buettner qi P. Zill). Dupd cum se vede substratul neurobiologic gi determinarea geneticb a PMD sunt certe. Nu trebuie ins6 sd uitdm cd factorii de mediu (ecosisternui dar mai ales mediul sociocultural) au un rol
foarte mare.

Suicidul

fn cadrul dezordinilor psihotice aldturi de schizofrenii gi de PMD sunt cuprinse qi delirurile cronice, care se gdsesc sub dou6
variante. Paranoia 2. Parafrenia

l.

Paramoia (de la fiGps = para: alSturi qi vo6q = nous : infelepciune) este c afecliune extrern de rari care se manifest6 printr-un delir cronic, sistematizqt, nehalucinatoriu, ce se instaleazl insidios, de cavzb intern6, cu pdstrarea ordinei, coerenlei qi claritdlii in g6ndire, voinli qi acfiune" (Kraepelin). in cursul ei, bolnavul r*m6ne in real pe care doar il interpreteazdin sensul delirului s6u. Psihismul sdu se caractefizeazd prin suspiciune, orgoliu, agresivitate, rigiditate psihic6 qi false judecdli (Genil Perrin citat dupd Romili), iar delirurile pot fi grupate in fi.rnc{ie de tematica lor in deliruri de perseculie, de gelozie, megaloman, erotoman, somatic, mixt sau nespecificat
Zes

(DSMIV). Sunt bolnavi ce pot fi primejdiogi 9i care perturbd societatea. Nu existd date fiabile cu privire la caracterul ereditar
sau la determinarea geneticd a paranoiei deqi sunt unele relat6ri privind frecvenfa mai mare a cazurilor de paranoia in cadrul familiilor in care se giseqte un suferind cu aceasta boald dec6t in populalia obignuitd. Uneori paranoia apare la cei ce consumd cocaind sau amfetamine. Aceastd aparilie este condilionat[ genetic Tot at?fi de imprecise sunt gi datele cu privire la determinarea geneticd qi ereditabilitatea pronoiei. Aceasta este o afecliune exceplional de rard care se manifesti ca imaginea in oglindl a paranoiei. Bolnarul are impresia cd existd o conspiralie locald sau universalS care s5-1 ajute gi sd-l promoveze.

Paranoia (sursa: www...)

fren : suflet) este o afecliune ce apare mai ales la vdrstele mai inaintate, qi care se manifestd printr-un delir cronic, mai mult sau mai pulin sisternatizat, ct't halucinalii qi cu o incoeren{d in gdndire (care este paralogicb gi cu fenomene de automatism mental) qi un comportament mai mult sau mai pufin brzar.

Farafrenia (de la zrapcl = para = al[turi

li qptv :

299

a construcliilor sale delirante, o lume fantasticd, mirificd sau de

real ci in lumea imaginari

Parafrenicul nq frbieEte ixl

,,science fiction", suprarealist6, aproape esteticd. Boala are un aspect poetic (Romil6) qi bolnavii
sunt pitoreqti, non-violenfi. int6lnegte Parafrenia dupa Kraepelin sub patru forme: - sistematicS, - expansivd, - confabulatorie qi

se

fantasticd destul

de greu

de

diferenliat.
Parafrenia -,rlabirintul sintetic" al lumii interioare. (sursa: www...)

Este o boalS a cirei pozilie in clasificarea psihozelor este incd nebuloasi. Ijnii o considerd a fi doar o formd tardivd de schizofrenie,allii o consideri mai apropiatd de FMD (Catle gi Muray) iar al1ii o privesc drept o boald distinctS. in aceste condilii este greu de stabilit determinarea ei genetici. Sunt unii care ii atribuie aceleaqi gene ca cele responsabile de schizofrenii, allii au subliniat rolul genei tau ca in boala lui Alzheimer, iar alfii au crezut cd este implicat complexul major de histocompatibilitate (FILA in special serotipul HLA 837) de pe cromozomul 6 (pe care ocup6 6 locuri pe ambele brafe). Dupd cum se vede aspectele ereditare qi genetice ale delirurilor cronice sunt incd neclarificate

Extrem de interesante pentru psihiatrii,psihologi gi geneticieni sunt tulburirilr (dezordinele) de personalitate

Aceste au mai fost denumite tulburdri de caracter. E vorba de deteriordri emolionale gi comportamentale care imprimd un caracter anorrnal bolnavilor, fird sd existe tulburlri cognitive care sd permiti considerarea lor drept alienali mintal. De aceea, aceqti bolnavi mentalr^:u se gdsesc in spitale. Cu toate
JUU

acestea au o viale

disconfort in jur acei psihopa{i pe care Pritchard la inceputul secolului XIX ii numea .,moral insanity". Se caracterizeazS. prin comportamente (in general impulsive), ce se depdrteazd semnificativ de normele socioculturale, compoftamente cristalizate ce nu se schimbd gi apar inflexibile in diferitele situalii prin care trece bolnavul. Este un domeniu relativ confuz in care Kurt Schneider (1923) a incercat sd facS ordine. Nu se prezinti unitar ci sub forme multiple care au fost inventariate de psihiatrii in decursul timpului.

grade diferite de (in familie, qi ?n general in societate). E, vorba de

in general chinuitd qi creeaz[

Determinarea heritabilitdlii diferitelor tulburdri

de

personalitate s-a putut calcula in funclie de concordanla pentru unele elemente ale patologiei personaiitSlii la gemenii identici qi fratemali a$a cum se poate observa gi in tabelul de mai jos.
I{eritabilitatea gi concordan{a la gemeni a diferitelor tulburlri din ra[ut{, tat [on l]dbali I\{anifest5ri prezente in Concordanfa la gerneni fulburirile de pensonalitate F{eritabilitate Monozogo{i Dizigofi (nevoia de aprobare, 64% Narcisism 64% t2%
59%
57o/o

cdutare de atenfie) Probleme de identitate

60% s7%

26%

56% 55% 50% 49% 48% 47% 45% 38%

(pesimism, autodispret) Evitare sociald (abilitate sociald slabd) Duritate fsadism. lipsa empatiei) Pasivitate (lipsa de organizare) imoulsivitate (necusetare) Insta.bilitate emolionald

26% 29% 27%

-)

$aA
58% 59% 48%
490A

)7$

13% 2s% 25% 22%

0

(iritabilitate)
Suspiciune (neincredere) Emofii restrAnse (nesocial, inchis) R.espinsere (ri siditate" dominare) Probleme intirne (inhibare, diminuarea libidoului)

5r%
49% 40%

30i

Dupd cum se poate observa din datele prezentate in tabelul de mai sus, aproximativ dou6 treimi din trdsdturile patologice ale personalitdlii au o ereditabilitate estimatd intre 4Ao/o qi 60%. Aceste date sunt concordante cu estimdri ale ereditabilitdfii trds[turilor normale ale personalitdlii. Acest lucru este interesant pentru cd aratd cd tulburdrile de personalitate sunt doar extreme ale gamei normale de varialie intr-o trds6turd de personalitate. Cea mai mare eritabilitate se observd in cazul narcisismului (64%) - nevoia de adulare constanti qi aprobare, care de multe ori motiveazd comportamentul c6ut6rii de atenfie qi o manierd grandioasd cdt gi printr-o activitate imaginativd privind succese nelimitate, putere qi strdlucire intelectuald. Cei mai mul1i din acest tip, pot fi clasificali av6nd tulburdri a personalitSlii de tip histrionic (isteric) gi allii, par s5 se incadreze in grupul personalitdf ilor antisociale. Poate, in mod surprinzdtor, problemele de identitate - ce includ: sentimentul de nulitate / deqerticiune, autodispre! gi pesimism - au fost calculate ca fiind 600/o ereditare. Tulburarea personalitdfii de tip evitant, caractefizatd" prin evitare socialS,

(personalitate evitantd-anxioasd),

se pare cd prezintd o

heritabilitate de 57o , relevAnd astfel, o contribulie semnificativd a mediului in determinismul sdu. Se apreciazd, cd, in generai, mediul este responsabil pentru explicarea a aproximativ 56o/a din toate patologiile personahtefli

la

gemenii monozigoli. Acest procent

justifici in

parte

dificultatea intdmpinatd la tratarea acestor maladii doar prin consultalii sau psihanalize. Pe de altd parte, mediul a fost gdsit sd explice toate problemele de comportament la gemeni incluz6nd comportamentul juvenil, anti-social, violenla interpersonald, comportamentul vicios gi eqecul adoptSrii normelor sociale, jucdnd un rol major in crearea insecuritdlii, problemelor intime,
supunerii, constr6ngerii qi a comportamentului autovdtirndtor. Unele dezordini se caracterizeazd, prin elemente clinice ce apa{in mariior psihoze, dar care se afl5 intr-o formd atenuatd qi cum arn mai spus flrd alterdri cognitive majore cum sunt: 1" Tipul ciclotimic (in care regdsim pattern-ul PMD);
5UZ

2. Tipul hipomaniacal sau hipertimic; 3. Tipul distimic sau depresiv; 4. Tipul schizoid; 5. Tipul schizotipal; 6. Tipul paranoid; Determinarea geneticd in ceste cazvri este aceiagi cu cea din psihozele respective. De asemenea in cadrul arborilor genealogici ai acestor cazuri se intdlnesc deseori canllri cu psihoze de acelagi tip.

Personalitate paranoidi (sursa: www...)

Personalitate narcisistb

7. Tipul epileptic sau epileptoid se manifestl printr-o

impulsivitate accentuata uneori agresivi uneori cu un potenlial infraclional mergdnd chiar pdnd la crimd. Existd uneori o inclina{ie spre religiozitate sau misticism. Caracteristicile sale ereditare qi genetice sunt pufin cunoscute. 8. Tipul borderline (numit astfel de Adolph Stern in 1938 care il considera situat la limita dintre psihoze qi nevroze) sau tipul instabil este destul de rdspAndit. Are o prevalenld de 2% qi afecteazd sexul feminin de trei ori mai mult decdt pe cel masculin. E vorba de o instabilitate permanentd afectivd qi comportamentald, cu o alterare persistentd a relaliilor cu celelalte persoane pe care cAnd le idealizeazd cdnd le satanrzeazd. De
:UJ

ii lipseqte simlul eului (,,sens of self') qi are impresie unui gol motivafional. Trhiegte perioade de disociere a
multe ori personalit[1ii sau de depresie in cursul cdrora se poate sinucide. Schimbb locurile de munc5, partenerii de via!6 localitalile, ajunge prin spitale sau penitenciare. Cei cu sindrom ,,borderline" au deficienle in sistemele acetilcolinergice, GABA-ergice, noradrenergice qi cel al glutamafilor, dar mai ales al celui serotoninergic. Determinarea genetici este pulin evidentS. Aproape toli autorii sunt de acord cb e vorba de o tulburare determinatd de factori epigenetici socioculturali gi mai ales de traume in cursul copilSriei. Cu toate acestea unele studii pe gemeni au ardtat cd existd qi un mecanism
ereditar (Torgersen). ---).t -G* -W ffi

Tulburaredeidentitate Pensonalitate schizotipalS Pensonalitateschizotipall

(sursa: www...)

Personalitate border-line

Mai existd tulburdri de personalitate care se aprople mal

mult de nevroze decdt de psihoze ca: 9. Tipul astercic; 1 0. Tipul p asiv-agresiv; I 1. Tipul obsesiv-compulsiv; 12. Tipul exploziv; 13. Tipul isteric sau istrionic.
s,
':*

#
8. .3 :*
a

*I
$

Personalitate evitantd (sursa: www...)

in toate
qi nici

acestea nu s-a putut determina caracterul ereditar baza genetici. Este vorba de existenla unei susceptibilitefl

(fragilitdli) moqtenite sau sporadice peste care se

-)

suprapun

\rt

determinbri sociocultare, educative, sau triirea unor evenimente

stressante.

Personalitate obsesiv-compu lsivtr (sursa: rvlwv,..)

Personalitate pasiv-agresiv

14. Tipul sociopat sau antisocial este unul din cele mai importante prin prevalenla sa gi prin impactul profund negativ pe

care-l are asupra societSlii datoritd agresivitSlii sale

qi

potenlialului sdu infraclional. Acum un secol, cdnd se aprecia cd acest comportament provine de la o boalS mintald, asemenea indivizi au fost numili psihopa{i. Mai tdrziu au fost numiti

sociopafi, odat6 cu afirmarea sociologiei ca qtiinld qi cu prezumlia cd acest comportament este cauzat de condiliile sociale. Astdzi este recunoscut faptul cd unele comportamente antisociale, deqi nu toate, sunt datorate unor tulburdri psihice care au fost numite tulburdri de personalitate antisociald. Prevalenla lor este de 3o/o pentru bdrbali qi de 102 pentru femei.
Determinarea geneticd a acestor tulburiri de personalitate inceput sd fie suslinutd ?ncd de l-ombroso.
a

Personalitate antisociali
JU)

ci prevalenfa lor creqte la rudele de gradul I la 15-31% din bdrbali qi la 2-16 % din femei. Transmiterea ereditard a fost confirmatd de Larson gi col. in
Cercetdri recente
arat6.

Genele implicate nu sunt incd stabilite. O serie de cercetiri au ardtat o scddere a serotoninei in lichidul cefalorachidian in cazurile de sociopatie ceea ce indicd o participare a genelor irnplicate in gestionarea sistemului serotoninergic. Una din aceste gene este gena COMT de pe bralul lung al cromozomului 22 (Caspi 2008). Este o gen6 implicatS printre allii in schizofrenie gi in unele
2A07 .

sindroame de dependenfd.

Nu trebuie neglijati qi prezenla alcoolismului la pdrinlii

sociopafilor. DupS cum se vede in cazul dezordinilor de personalitate existd o determinare genetici gi o transmisie ereditarl,dar ea este completatd de factorii epigenetici, mai aies de evenimentele din mediul familiar in timpul copildriei qi adolescen{ei.

i06

7. Gemeeffic&

gH

psitoiar&s {gKK}

In afard de afecflunile organice gi de psihozele a cdror cleterminare geneticd qi ereditabilitate le-am prezentat in capitolele precedente, in psihiatrie se mai intdlnesc afecfiuni mai pulin deteriorante. E vorba de dezordini predominant subiective care nu deterioreazd funcliile cogniti,,'e gi care nu au substrat organic cunoscut. Simptomele ior se manifestd ca o suferinld interioarb intrapsihici de duratd (nu tranzitorie) care antreneaz6 de obicei tulburard cornportamentale qi care se inso{eqte de alter[ri ale func{iilor vegetative (in special cardio vasculare)" Ele nu au profunzimea gi rezistenta rulburdrilor de personalitate.
secolului XVIII c6nd Hannah Johnson (1769) gi william Cullen (r775) au descris niqte tulburdri psihice funclionale care mai ta.rztu au fost denumite nvroze. Bolile respective gi tennenul au fost preluate in special de psihanaliqti care le-au studiat.descris minufios gi exploatat. Psihiatria clasied modernd are rezen'e fald de ele qi le numegte dezordini nevrotice. Termenui este colectiv, Sub el se situeazd o serie de tulburiri psihice minore care se prezintd cu un mare polimorfism. Eie chinuiesc bolnavul gi adesea anturajul ,iar prin aspectul lor
adesea dramatic (uneori melodramatic) sunt afecliuni prezente ?n

Au fost identificate Ia sfAr;itul

producliile literare. Elementele clinice dominante sunt depresia (prin scidere de noradrenalind gi serotoninE) qi mai ales anxiefatea (prin cregtere de
noradrenalind), care poate fi uqoarS, grav[ mergAnd p6na la angoasd (eu o participare vegetativd foarte intensd) sau la ryizele de panicd. Alteori, elemnentele comportamentale sunt dominante ca in cazul stdrilor de irascibilitate (uneori agresivd) a instabilitdlilor emolionale sau a demonstraliilar histrionice sau histeric_e in alte cmurl scena clinicd este J{} I

sthpdnitd de o rumegare internd. a g6ndurilor cu o rnare dificultate de a lua o decizie La aceasta se adaugd de obicei parazitarea conqtienfei cu obsesii

persistente sau fobii chinuitoare gi realizarea unor acfiuni compulsive irezistibile (de la simpla tendinld de numirare a obiectelor sau spSlarea excesivd a mAinilor pAnd la adevdrate ritualuri extrem de sofisticate). in cazuri frecvente se impun tulbunbni vegetafive (cenestopafil multiple, disfuncfii respiratorii, gastrice sau intestinale, modificdri de puls sau tensiune arterial5 etc.) care mascheazd, uneori tulburarea psihic[ (ex. depresiile mascate) sau se somatizeazi gener6nd diferite boli (colon iritabil, ulcer gastroduodenal, hipertensiune arteriald etc.). Aceste sirnptome sau sindroame se pot prezenta izolat sau in diferite combinalii realizAnd diferitele forme clinice menlionate in tratatele clasice. Ele variazd in funcfie de autori qi numai sunt admise de gcolile modeme qi de DSM IV ca entitili clinice.

trauma psihicd sau

la un stressor oarecare sau poate h anticipativd (teama de ceea ce s-ar putea ivi). Ereditabilitatea ei este de 48% (Hetema qi col.) frre si respecte legile lui Mendel

Una din cele mai eonstante manifest6ri ale nevrozelor este incontestabil anxiedatea. Aceasta poate fi reactivd ca rdspuns la o

$tim cd genele se exprimd prin proteine nu prin simptome de aceea este greu de analizat substratul genetic al arxietdJilor. E vorba fie de determinarea unui risc pentru aparilia lor sau de determinarea unei tendinfe(propensiuni)care apoi este modelatd de factorii de mediu (Wiley).

determinarea genetici a anxietdlii cea mai impiicatd gene este COMT (cromozom 22q) care intervine gralie unui polimorfism (Vai 158 Met) ce duce la exprimarea unei enzime de 3-4 ori mai pulin activ6. Aceasta determina la rdndul ei o activitate dopaminergic6 crescute printre altele in regiunea prefrontald activitate responsabilS de aparilia anxietbfii. Amintirn cd COMT este o enzimd ce distruge prin metilare
catecolaminele in fanta sinapticS.

In

Cauzele dezordinilor nevrotice aga cum rezulti din studiul istoriei naturale a fiec5rui cazinparte sunt epigenetice provenite din mediul ambiant ca traumatismele fizice (nevroza posttraumaticd), unele boli somatice, stres-urile (eustress-uri1e,

dar mai aies distress-urile), trdirile emolionale mai intense, agresiunitre din mediul social gi familial etc. mai ales in cursul copildriei qi adoiescenfei. Aceast6 determinare 'std la baza
interpretdrilor psihanalitice gi a multor tehnici psihoterapeutice.
':11{! J\,'O

Unele stdri nevrotiforme pot avea o determinare endocrind

(hipertiroidism, hiperfoliculinism, hiper- sau hiposuprarenalism, sarcinl etc.).
:...'
_:

,::!aa. :=.:.:::
.: a-:.-

l::':

:!1--.r:'r5; :i,

::j

Lecfie despre nevroze a Pnof..I. M. Charcot la Sapetri6re

moqtenire a nevrozei ci a predispozi$iei de a face o nevroz6. Studiul familiilor, mai ales a gemenilor uni qi bivitelini, qi a copiilor adopta{i, au ardtat o frecvenli mai mare a nevrozelor mai ales a celor anxioase in farniliile de nevrotici gi o concordanld semnificativd in canil gemenilor univitelini (Torgersen).. Caracterul ereditar al predispoziliei Ia nevroze s-a dovedit a exista atdt pentru nevrozele cu debut infantil cAt gi pentru cele cu debut la vdrsta adultd (Muhs A gi Schepank F{). Studiile folosind grupele sanguine au confirmat caracterul ereditar al predispoziliei la nevroze (Rinieris gi col.). Acest caracter ereditar ar fi mai general
accentuat la sexul feminin (M.L.Rutter 1972), Sunt autori care au ardtat cE in afard, de nevrozele produse

Aspectele ereditare ale nevrozelor au fost mult studiate. in

nu este vorba de o

printr-o muta{ie sunt stdri nevrotice care sunt determinate

309

de

factori din mediu ce modific6 genomul neuronal prin mecanismul molecular pe care l-am ardtat in cantl invdlirii (Kandel) qi care activeazl, o gen6 patologici latentd ce asigurd predispozilia ereditar[. Famica este o afec{iune ereditard care se transmite autosomal dominant, dar care este diferite de anxietate (David L.

Atacul de panic5 (sursa: www...)

fobiilor (mai ales pentru fobiile specifice sau agorafobia) ,. p"*i. vorbi de o agregare familiald (Noyes gi colab., rggT; Fyer gi colab", Merkangas gi Angst, 1995).
Agregarea familialS se referd la faptul cd un anumit caracter (defect, sirnptom, boald etc.) se int6lnegte mai frecvente in cadrul eneimfamilii $rintre rudele apropiate) de c6t in cadrul populaliei genbrale.
JIL'

gemeni pentru evaluarea predispoziliei genetice la iout. subtipurile de anxi etate, s-a ajuns la conciu zn ce gi in privinfa

Dintre tulburdrile nevrotice, panica se considerd a avea cel rnai ridicat risc de recuren{d printre rudele celui suferind comparativ cu populalia generali (Gorwood qi colab., i999). De asemenea, panica cu debut infantil, panica asociat6 cu anxietatea de separare in copildrie gi panica asociatd unor simptome respiratorii, au fost mai frecvent observate la mai mulli membrii din familiile celor bolnavi, comparativ cu alte tipuri de panicb (Goldstein gi colab., l9g7). cu toatd incongruenp, rczu{tatelor diferitelor studii (famiiiale sau pe gerneni), tilburdrite de panicd se considerd cd prezintd cea rnai ridicat5 ereditabilitate dintre tulburbrile anxioase, respectiv de 44yo {Kendler gi colab., 2001). Deqi pdn5 ?n prezent au fost realizate pufine studii familiale qi pe

Riscul relativ de recuren{I pentru tulhurXnile fobice este in medie de 3, l, cu o mare agregare familiald in cazul fobiei sociale (Kendler qi colab., 1992) gi o ereditabilitate de 0,35%; in timp ce, in cazul tulburdrii anxioase generalizate, a fost calculatd o ereditabilitate de 0,32 printre perechile de gemeni de gen feminin (Kendler qi colab., 1992). Studiile familiale realizate pentru evaluarea riscului de recurenld a tulburdrilor obsesivcompulsive, au ardtat de asemenea un risc crescut comparativ cu populafia generald, cu un debut mai precoce pentru tulburarea
obsesivd fap de cele compulsive (Nestadt qi colab., 2000, Grabe qi colab., 2006). Cu toate acestea, studiile pe gemeni au stabilit o ereditabil itate scdzutd (B eilodi gi colab ., 1992). Din punctul de vedere al geneticei moleculare marea majoritate a autorilor sunt de acord c6 nevrozele sau predispozilia la nevroze nu depind de o singurd gend ci de un ansamblu de gene (dup5 unii 15) care complicb a$a cum am vdzut qi in cazul psihozelor modul de transmisie ereditarS. Cu toate acestea se pare cd existd dezordini nevrotice determinate de o singur6 gend, ceea ce a fEcut pe unii sd suslind existen(a unei gene a nevrozelor, idee speculatd mai ales de presa de senzafional. Una din aceste gene este irnplicatd in funclionarea sistemului serotoninergic. Este vorba de gena TPH1 gi TPH2 (triptofanhidroxilazi) (cromozom 11 qi 12, care ar avea un rol in formele compulsive qi depresive (a fost corelatd qi cu suicidul). Altd gend implicatd (mai ales in formele compulsive) ar fi gena DRD4 (gena receptorului dopaminergic D4) de pe cromozomul 11. Pe bralul lung al crozomului 17 se afld gena SERT (a transportorului de serotonind), ce are o regiune care funclioneazf, drept promotor. Acesta are doud variante: una lungd (in care o anumitd secven!6 de baze este repetatd de 16 ori) qi una scurtd (in care aceiaqi secven!6 este repetat6 numai de 14 ori). Varianra scurtd genercazL, cdnd apare, o dezordine nevroticd depresiv6 dar mai ales anxioasd in 70Yo din cazuri (Lech qi col.). AceastS determinare genetici se pare cd este responsabil6 de
2-3% dinnevroze.

Din cele de mai sus rezultd cd in aparilia nevrozelor in

ciuda caracterului lor psihogenetic (epigenetic), rnecanismele genetice cromozomiale au qi ele un rol au un rol in special pentru
a crea o anumitd predispozi{ie.
a!

ii"i

in zilele noastre una din cele mai grave

a&$ze ce duce la

deteriordri psihice uneori de o exceplionald gravitate qi chiar la moarte este comsnnrmufr gi d*p*rnden$a de droguri necreafive.
Elnogurile sunt substanle chimice lichide,solide sau gazoase care absorbite in organism (pe cale ora16, anal6, vaginald, prin inhalafu, prtzarc nazald, injeclii subcutanate, intramusculafe, intravenoase, intraperitoneale; in lichidul cefalorachidian sau intraosos) produc modificdri funclionale, eventual morfologice benefice sau malefice Srogurile psihotrope sunt substanfe chimice care absorbite in organism aclioneazd terapeutic asupra sistemului nervos central pi produc modificdri de percepfie, a stirilor afective, a funcliilor cognitive, a conqtien{ei, personalitilii ;i/sau comportamentului. Ele sunt folosite ca medicamente, ca mijloace de sfudiu in qtiinfele creierului, ca enteogene (cu scopuri spirituale, mistice qi in ritualuri) gi ca substanfe ludice. Drogurile psihotrope sau psihoactive foiosite in scop ludic (distraclie, plicere etc.) sunt drogurile necreative. Drogurile recreative sunt exfrem de nocive deoarece pe de o parte devin indispensabile prin fenomenul de dependenld (addiction) cu consecinlele sale comportamentale dezastroase, iar pe de ait6 parte deterrnina alterdri grave ale psihismului gi ale

funcliilor somatice (hepatice, cardiovasculare, renale, pulmonare etc.) mergAnd de cele mai multe ori pdni la moarte. Ele creeaz6 o clasd de dezordini psihice prin acliunea lor lintitd asupra unor circuite neuronatre operalionale gi de stocare (memorare) qi prin impaotul lor seiectiv asupra unor molecule din encefal (in special receptorii gi transportorii din sinapsele neuronale). Din cauza periculozitdlii lor consumul drogurilor recreative este interzis prin legi drastice cu exceplia consumului drogurilor zise ugoare
(cafeaua, ceaiul, tutunul gi aicoolul). Dependenla de droguri trebuie consideratd o boal6 ce se manifestd printr-un sirndrom de dependem{d (adic{ia) definit de 10 eriterii descrise de Griffiths Edwards (reduse Ia 7 de DSM IV) qi determinat de un mecanisrn neurobiologic astdzi identificat. De aceea considerbm ci interpretarea dependen{ei ca o dezordine moral5 ce trebuie sanclionatd de justilie este nejustificatb. Dependentul este o victimd a traficanfului (singurul ce trebuie sanclionat) gi trebuie ajutat qi tratat ca orice bolnav. Sindromul de dependen{d este comun pentru toate droguritre de recrealie dar are
n14

iz

in funclie de substanla folositd qi de anumite particularitSli

genetice grade diferite de gravitate.
Menfiondm cd sindromul de dependentd apare sub anumite forme qi in alte cazurt (dependenla dejocuri de noroc, dependenla de calculator etc.). De asemenea sindromul de dependenld nu trebuie confundat cu sindromul de intoxicafie care se datoreazd impactului substanlei respective asupra organismului (mai ales in cazul folosirii supradozelor) qi nici cu sindromnrel de sevraj care se datoreazd intreruperii consumului drogurilor dupS o folosire cronicd Ambele vanazd, in funclie de drog qi de fragilitatea geneticd a fiecdrui drogat in parte.

Similar altor muitor boli psihiatrice, abuzul de droguri tinde sd fie prezent la mai mulli membrii ai aceleiaqi familii. Acest aspect sugereazd ci factorii genetici joac[ un rol important in adic{ie. Studiile pe gemeni gi adoplii au demonstrat cd abuzul de substanle are un determinism multifactorial. Factorii genetici
par a avea o contribulie de 30oA pAni Ia70o/o (dup5 diverqi autori) la determinarea varialiei manifestdrilor clinico-comportamentale datorate adicliei. De exemplu, ciescendenlii marilor fumdtori se pare c5 prezintd un risc mult mai mare de a deveni dependenli de nicotind comparativ cu populalia generald. Istoricul familial pozitiv de tulburiri datorate abuzului de substanla reprezintd un factor de risc consistent pentru recurenla (aparilia acestuia), printre rudele de gradul (Heath qi colab.,

colab., 2001; Merikangas, 2404. Anchetele familiale realizate in acest sens au relevat un risc de recurenld de aproximativ trei ori mai mare pentru rudeie suferinzilor de alcoolism gi de aproape doud ori mai ridicat in cazul abuzului in general de droguri, comparativ cu populalia 1997, 2001; Tsuang
generald. La persoanele de gen feminin, alcoolismul c6t 9i adiclia pentru alte droguri par aprezenta o agregare familiali 9i sunt mai frecvent prezente asociat, De asemenea dependenla de droguri, se intdlneqte mai frecvent printre rudele bbrbalilor cu alcoolism (Merikangas qi colab., 1998). Studiile pe gemeni au adus gi ele

qi

contribulii importante privind rolul factorului genetic qi a mediuiui, ca factori de risc pentru alcoolism c0t 9i in abuzul de droguri (Kendler gi colab., 1994). Astfel, s-a estimat o ereditabilitate de 59% (Kendler gi colab., 2000) in cazu|
iiJ

alcoolismului. Alli autori au precizat c6,, in privinla consumului de alcool la femei, ereditabilitatea estimatd este in funcfie de autori intre 8olo-44Yo, iar la bdrbali IA%-50% (Heath gi colab., 1997). Studiile pe adopfii, au aritat pe de o parte c6, un mediu dezorganizat al familiilor adoptive poate interacliona cu predispozilia geneticb eventuald a celor adoptafi pentru alcoolism gi si influenfeze riscul pentru aceastl boald (Cutrona qi colab., 1994), iar pe de altd parte au evidenliat cd mediul familiei adoptive poate prezice riscul pentru alcoolism sau dependenla de droguri independent de vulnerabilitatea geneticS a copiilor respectivi (Codoret gi colab., 1995). Light gi colab., au investigat in 1996 (intr-un studiu cu ,,cvasi-adopfii"), asocierea dintre fondul biologic familial (factorii genetici) gi istoricul privind expunerea la consumul de alcool in timpul copildriei (factorii de mediu). Ei au ardtal impactul important al factorilor genetici privind riscul dezvoltirii dependenlelor la bdrbali qi fernei, precum qi, contribulia comunS a factorilor genetici gi de mediu la dependenla de alcool xdtla bdrbali cdt qi la femei.

1.1 A

Structurile neuronale principale rf,spunzitoare de consumul

dependenla de droguri sunt:

qi

1.

Formalia reticulatS mesencefaio-pontin[

ventrald);

(in special aria

tegmentalS

2. Striatul ventral (in special nucleul accumbens); 3. Hipotalamusul (cu nucleul suprachiasmatic); 4. Sistemul opioid; 5. (Sisternul eucanabinoizilor); 6. Unele formalii limbice (in special nucleul amigdalei,hipocampul, 7.

qi

circonvolulia cingulara); Scoarla cerebrald (in special lobii prefrontal 9i orbitar). Structurile principale implicate in realizarea consumului 9i dependenfei de droguri aparlin sistemului de rdsplat[ (al stdrilor emolionale), sistemului memoriei de lunga duratd qi sistemului de gestionare al durerii. Pentru problemele noastre mult mai importante sunt lintele moleculare care diferd de ia drog la drog. Pentru inlelegerea acestor linte trebuie sd reamintim structura morofunc{ionald a sinapselor care sunt locurile de eleclie ale impactului drogurilor recreative. Sinapsa este locul de contact anatomic Ai frrnelional dintre doi neuroni,unul presinaptic qi celSlalt post sinaptic. Ea permite prin mesaje chimice (neurotrasmifbtori gi neuromodulatori) transferul de informatii unidireclional de la neuronul presinaptic la cel postsinaptic.
NUROH PRESINAPTIC

Canal de

Calciu

Canale ionice

voltajdependentE

Declang'area cascadelor R citoplasmice

deDen{lenli

NEURON POSTSIN/APT|C

Schema sinapsei cu locuriXe de impaet ale drogunilon

a1a ilJ

Sinapsa este formatd din fanta sinapticd dispusb intre membrana pre gi cea postsinapticd. tn membrana postsinapticd se afli receptonifl,care sunt molecule ce se activeazd, prin fixarea unui ligand qi determind excitarea, inhibarea sau modularea membranei neuronului postsinaptic ca qi o serie de reaclii chimice in cascadd in citoplasma acestuia Acegti receptori sunt una din lintele majore de impact ale drogurilor recreative. In vecindtatea membranei presinaptice se af\d, veziculele aposinaptice ce conlin mesagenrl chimic qi care cAnd neuronul presinaptic este excitat se apropie(in urma pdtrunderii ionilor de Ca) de porosomii din membrand, se deschid qi varsb in fanta

sinapticb mesagerul chimic respectiv. in

sinapsele

monoaminergice existb nigte molecule ce determini pomparea neurotrasmilitorului din citoplasmd in vezicule (tnansportorul rnonoaminovezicular VMAT) care este un alt loc de impact al unor droguri ca amfetaminele. in membrana presinapticl se afli transportorii, nigte molecule active care mijlocesc recuperarea de cdtre neuronul presinaptic a moleculelor de neurotransmildtor din fanta sinapticd(folosind energia produsd de diferen{a de concentralie a ionilor de Na qi K intre interiorul gi exteriorul neuronilor)Aceqti transportori sunt o linti de atac pentru multe droguri recreative. Menliondm existenla unor sinapse in care existd o semnalizare invers6. La nivelul membranei postsinaptice se elibereazd endocanabinoizi care aclio neazd asupra unor receptori canabinoizi de la nivelul membranei presinaptice Aceqti endocanabinoizi (care sunt niqte mesageri lipoizi nesolubili in ap1t) nu sunt stocafi in vezicuie sinaptice ci se produc ,,Id comand6" in membrana celulard Ia nevoie qi au o acliune frenatoare asupra neuronului presinaptic. Iatd principalele linte moleculare ale drogurilor recreative pi amplasarea genelor respective in genom (folosind Gene Cards
home page).

1tL

Locurile de attiune ale

Traire afectiva

lclanifestari

drogurilar
NUCLEU iqCCUfdtsEhlS

vegetative

Opiacer
Receptor opioid

I
+

ii

-Dela

cortex

Glutamati Receptor adenosinic

amfetaminele

inhibitor

j$
,ARIA

ir.:;l

Cafeina

TEGMEISTALA

:i*:
'1$
:':t"i

:g

Clorocistokinina

Dinorfina
Alcool GABBA.].-

Endocan
+

::ta''

+;
Glutamati,

)7=?:E

Neuron

opioid

Alcool.
Cocaina ldicotina

+
Receptor glutamati Receptor gabba

Opiacee Substanta P

Sistemul de

risplati gi locurile

de impact ale drogurilor necreative

Cafeima (teina, mateina, guqranina) aclioneazi dorninant membrana neuronald a neuronilor oper6nd ca un antagonist al adenosinei gi indirect ca un stimulator al neuronilor dopaminergici,dar gi a

pe receptorii de adenosina (receptorii Pl) de pe

ceior acetil-colinergici, giutaminergici, serotoninergici $i

noradrenergici. Receptorii adenosinici sunt sintetizali de patru gene: ADORAI (cromozom lp) ADORA2A (crornozorn22q)

ADORA2B (cromozomlTp)

Consumul de cafeind este important medical numai prin aparilia intoxicaliilor a cdror incidenld anuald este de 7% din popula{ie. Intoxica{ia cu cafeind depinde de cantiiatea consumatd, gradul de toleranld cdqtigat qi de predispozilia geneticd. Nicotina ac\ioneazd asupra receptorilor nicotinici pentru acetilcolina de pe membrana neuronilor centrali gi determind stimularea dopaminei in sistemul de rdsplatd gi a glutamalilor in cortex. Receptorii respectivi sunt sintetizali de genele CRNA2 de pe cromozomul 8p qi CRNB2 de pe cromozomul 1q. Sunt autori
JI/

$i ADORA.3 (cromozom 1p).

care au atribuit un rol in determinarea dependenlei la nicotina polimorfimului genelor COMT (cromozom 22), (implicatd in desactivarea catecolaminelor) GABABR2 (cromozom 9) gi C1?2A (cromozom 19) ultima implictd in activitatea oxidoreductoare a citocromilor. Analizele genomului prin scanarea punctelor de linkage a ardtat ci in dependenla de nicotina sunt implicali cromozomii 5, 6,7,8, 10, 16 gi 19. Ereditabilitatea dependenfei de nicotina este de 60%. Dupd Sullivan qi Kendler, factorii genetici au o contribulie de 560/o; cei din mediul familial de 24o/o gi cei din mediul individual20a/o. Alcoolul stimuleazd neuronii dopaminergici (mai ales cei din aria tegmentalS ventralb) blocdnd receptorii inhibitori

gabaergici, stimuleazd sistemul opioid, inhibd sistemul glutaminergic la nivelul receptorilor NMDA (printr-un efect alosteric asupra glutama{ilor) gi stimuleazd sistemul serotoninergic printr-un mecanism incd necunoscut. Receptorii GABA sunt produsul unei gene de pe braful scurt al cromozomului 6 iar cei NMDA ai unei gene de pe bralul lung al cromozomului 1. De asemenea consumul de alcool stimuleaz6 secrelia de beta-endorfind de cdtre hipofizd. Aceastd secrefie
depinde de o gend de pe ramura scurte a cromozomului 2 ca cdrei mutant poate duce la o insuficientd produclie de beta- endorfind, condilie a apariliei alcoolisrnului abuziv. Cercetdrile de geneticd moleculari au precizat cd existd o serie de gene candidate a cdrar

varialii pot fi imcrirninate in determinarea alcoolismului ca genele ALDH2 (cromozom 12) gi SLC6A4 (cromozom 17). Studiile de limkage pe scard mare au ardtat cd in alcoolism sunt implicali cromozomii 1,4,7 qi 11. Ereditabilitatea consumului de alcool este de 53-64% (Kendler). S-a constatat cd frecvenfa alcooliciior este de 7 ori mai mare in familiile de alcoolici decdt

in populalia generald. Inhalan{ii (aurolac, toluen, solven}i volatili etc.) sunt cele rnai accesibile gi in general ieftine droguri. Sunt greu de studiat dat fiind diversitatea substanlelor respective. Consumul lor este facilitat prin accesibiiitatea lor gi prelul lor mai mic. Incidenla variazd intre 2 qi 4%. Poate produce printre altele leziuni

ffi::l:t:::i

leucoencefalitd vizibile la tomografia computertzatl, sau RMN. Acliunea lor este inc6 incornplet elucidatd. Impactul lor se exercit6 in special la nivelul receptorilor GABA qi a celor h{MDA. W{arfjnnama (Cannabis sativa, hagiq) aclioneazi asupra

encefalice

de tip

neuronilor centrali prin delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) care se leagi de receptorii CB 1 ai sistemului endocanabinoizilor. Unii din aceqtia se afl6 la nivelul neuronilor gabaergici ce controleazd aria tegrnentald ventrali gi astfel indirect sporesc activitatea dopamnergicd a acesteia ce se rdsfrdnge asupra nucleului accumbens. Un numir mare de receptori CB 1 se afl6 in scoar{a cerebralE (unde sunt mai numeroqi decdt receptorii opioizi sau dopaminergici qi intr-un numdr mare de formalii subcorticale printre care qi hipocampul. Ansambiul lor definegte sistemul endocanabinoid cu un rol important in realizarca unor funcfii fiziologiee gi psihologice Receptorii CBI sunt sintetizali de o gen6 cu acelaqi nume de pe braful lung al cromozoroului 6. Este drogul ilicit cel rnai consumat cdci dupd OMS 2,5aA din populalia globului consumd canabis (in SUA IA,60 din adolescenfi). Cocaf,ma aclioneazd bloc6nd procesul de up take (prin fixarea pe molecula transportoare DAT) de dopamini la nivelul sinapselor cu receptori D1 ai neuronilor din nucleul accumbens, $i pe transportorul SERT pentru serotonine (5-HT2) determinAnd o stare de excitalie generaid. Se mai fixeazd ca un ligand pe nigte receptori opioizi (receptorii sigma pe care ii biocheazd). De asemenea aclioneazd asupra receptorilor Ml.lDA. Receptorii Dl (DRDI qi DRDIA) sunt sintetizati de gene de pe cromozomul 5q, iar transportorul de dopamind este sintetizat de gena DAT de pe cromozomul 5p, receptorii MNDA de gene de pe cromozomul 5q , receptorii pentru serotonind de gene de pe cromozomul l3q iar transportorul de serotonia de gena SERT de pe crornozomul 17q" ScanSri de genorn pentru semnale de linkage au aritat cd in consumul abuziv de cocaind sunt implicafi cromozomii 3m9m10m12 gi 18. Consumul cronic de cocaind produce deteriorSri neurobiologice importante (care afecteazd in special sistemul de r6splatb) asupra cirora nu putem insista aici. Degi
3LY

consumul cocainei a scdnil in ultima vreme r6mdne drogul care creeazd cele mai frecvente urgenle (29% din toate urgenlele produse de toate drogurile. Este drogul cel mai folosit de femeile insircinate (0,3o/o din sarcini). Arnfetaminele au efecte qi puncte de impact asemdndtoare cu cocaina. Unele amfetamine actioneazd qi pe transportul vezicular presinaptic serotoninergic sintetizat de gena VMAT de pe cromozomul 10q. Consumul lor are o prevalenld de 5-10% din aduili (SAMHSA 2003). Opiaceele (naturale: opiu, morfin6, codeinS, tebain6; semisintetice: heroina. hidromorfona etc. sau sintetice: naloxona g.a.) acfioneazd asupra receptorilor opioizi ai organismului din sistemul nervos qi din intestin. in sistemul nervos central existd doud tipuri de receptori care ne intereseazd: opiozi mn (p) gi delta (8) utilizali de opioizii endogeni (endorfinele, enkefalinele, dinorfinele gi endomorfinele) care opereazd caliganzi. Opiaceele stimuleazd neuronii din n. accumbens qi cei din aria tegmentali ventrald direct prin receptorii opioizi delta, dar gi indirect prin receptorii opioizi mu de pe neuronii inhibitori gabaergic Receptorii mu sunt sintetizali de gena OPRM de pe ramura lung6 a cromozomului 6 iar receptorii delta de gena OPRD de pe ramura scurtd a cromozomului i. Extasy (metilendioximetamfetamina, MDMA) blocheazd gi chiar inverseazS intervenlia transportorilor de serotonind (SERT). Totodat[ prin intermediul unor receptori 5-HT(1A) stimuleazd secrelia de oxitocind (de cStre neuronii paraventriculari ai hipotalamusului) care ajunge direct in sistemul nervos central nu pe calea hipofizei posterioare gi care explici efectul de cregtere a empatiei qi erotismului produsd de acest drog. Extazy m6regte drive-ul sexual qi intensificS orgasmul dar in 40oh din cazuri diminub ereclia). Consumul de extasy produce alterdri uneori reversibile ale neuronilor serotoninergici. L.S.D. (acidul dietilaminolisergic) este cel mai puternic

halucinogen dintre drogurile recreative. Este o molecul[ semisinteticd care seamdnd structural cu serotonina gi care acfioneazd fix6ndu-se ca un ligand agonist pe receptorii
320

coeruleus, producdnd un exces de serotonind care ar fi responsabil de agitalia psihomotorie, euforia qi mai ales halucinaliile produse de acest drog. Dupd unii ar acliona gi asupra

serotoninergici 5-HT r,2,5 ri 6 (dar nu pe receptorii 5-HT3 .u + ) mai ales pe cei din nucleii rafeului trunchiului cerebral gi din locus

receptorilor dopaminergici

noradrenergici fapt inci neclarificat. Genele pentru receptorii 5HT (1A,2A,2C, 5A qi 6) se afl6 pe cromozomii 5q, 13q, Xq, 7q qi lp. Consumul de LSD
poate determina pe un anumit fond de fragilitate geneticd aparilia unei psihoze post LSD care simptomatologic se aseamdnd cu schizofrenia.
ilon-ritmlc
Ritmic

qi

clropmsi**

'#^ffi

lntrar* in njuc leu

*ll*,
@ \__

cle

reglij

@
''],t:'

O ee

ooeo

PER degradat

EXTERIOR

Sistemul genelor din n. suprachiasmatic

Sistemului de risplatS, care are rolul principal in apari{ia abuzului gi dependenlei de consum de droguri trebuie s[-i addugdm qi rolul proteinei CLOCK din neuronii nucleului suprachiasmatic care este ceasul neorobiologic ce determind ciclul circadian al organismului. AceastS proteini produsi de gena cu acelagi nume de pe ramura lungd a cromozomului 4 este
521

un regulator al dopaminei emise de aria tegmental5 ventrali qi are un rol in impactul cocainei (McClungh qi col.). Alfi cercetbtori

(Yuferov gi col.) au ardtat ci tot pachetul de gene (CLOCK; BMAL1, Perl qi Per2) intervin in impactul drogurilor recreative. Menfiondm cd genele BMAL1, Perl qi Per2 se afld pe cromozomii

llp,

17p qi 2q.

Este evident cd geneie amintite mai sus sunt determinante

pentru ,,construcfia" infrastructurii neurobiologice necesare pentru generarea efectelor perceptive qi a celor existenlial afective gi cognitive cit gi comportamentale ale drogurilor recreative. Ele fac parte din zestrea de gene care prin polimorfisrnul lor sunt implicate in consumul qi dependenfa de
droguri,dar nu sunt singurele. LyCy qi colab(2008) suslin cd ar fi peste 1500 de gene impiicate in consumul qi dependenla de droguri. Ei au frcut un

inventar al genelor implicate in cantl alcoolului (316 gene), cocainei (164), opiaceelor (109) gi nicotinei (62). De asemenea au intocmit o hartd a cromozomilor umani pe care au marcat locurile ocupate de genele respective pe care o reddm maijos.

Idiogrami cu

gene implicate

in consumul
2))

gi dependenfa de

droguri

Toate aceste gene construiesc elementele de bazd care

permit impactul drogurilor $i realizarea efectelor lor

acute(imediate)prin intermediul sistemului de r6splat6. Ele sunt cele ce ingdduie trdirile emolionale qi perceptuale ca qi comportamentele produse de folosirea drogurilor recreative. Cum existd variante ale acestor gene, efectele consumului de droguri nu este identic la toate persoanele. Sunt subiecli care nu resimt nici o plScere, dar qi al1ii la care domind efectele negative (mai ales grefurile gi virsbturile, cefaleea sau stdrile de anxietate pi depresie). Existi aqa dar o tipologie determinatd de materialul genetic cu privire la,,degustarea" drogurilor. Genele implicate sunt legate insd nu numai de efectele imediate ale consumului de droguri ci qi de aparilia depemdenfei. Dependenp (addiclia) este un aspect extrem de grav care std la bazaintregii drame pricinuite de consumul de droguri qi care face aproape imposibild o vindecare permanent6. Dupd sdptdmdni, luni qi chiar ani de la incetarea consumului, motivafia de a reincepe se impune uneori cu o intensitate extremd (fenomenul de ,,craving"). Dependenla este o boald psihicd determinatd de modificdri pennanente produse de droguri in neuronii centrali. Dependenla este rezultatul unei memordri de durati in anumite circuite cerebrale centrate de hipocamp care am vdzut mai sus cd este bogat interconectat cu sistemul de rdsplatd .Procesul este o formS de invifare gi implicd in anumili neuroni situali mai ales in hipocamp,n amigdalian sau cortexul prefrontal
o cascad6 de evenimente moleculare. Am vdzut in capitolul 10 cum plasticitatea neuronalS care asiguri memoria de lungd duratd (invdfarea) este realizatd la

nivelul neuronilor de o serie de evenimente chimice din citoplasml qi nucleu. Aceste evenimente qi consecinfele lor
asupra structurii gi parametrilor funcfionali ai unor neuroni sunt responsabile de dependenld. Semnalele ce trebuie memorate

(neurotransmilitori, neuromodulatori, hormoni, factori de cregtere etc.) acfion6nd asupra receptorilor de intrare ai neuronilor, activeazd un al doilea semnal intraneuronal (Ca*, cATP). Acesta activeazd la rOndul lui o cascadi de reactii
3,LJ

chimrice succesive in care sunt implicate niqte proteine active numite kinaze (cascada calmodulinei, a prcteinkinazelor A, o kinazelor RAS, a kinazelor ERK sau a kinazelor LIM).

D,qRPF32

activatoare

BuclS

inhibitoare

Rolul proteinei DARPP 32

Proteinkinaza final5 a unei astfel de cascade pdtrunde in nucleu unde activeazdproteina CREB (sintetizatS de o gen5 de pe ramura lungb a cromozomului 2) carc se fixeazd pe ADN-u1 nuclear in locul unei secvenle denumite CRE de unde acliveazd, sau/gi dezactiveazb anumite gene (printre care gena Delta Fosts.) care modificd structura qi parametrii funcfionali ai neuronului, modificdri ce reprezintd engramarea semnalului de intrare ce trebuia memorat. in citoplasma neuronilor se afli incd o protein5 interesantd pentru tema noastr6. E vorba de o proteind numite DARPP- 32 (produsd de o gend de pe cromozomul 3p), care func\ianeazd ca un regulator aI cascadelor (Svennigsson gi col.). DacS este fosforilati la nivelul ,,Th 34''' activeazd direct desfbgurarea cascadei, iar dacd este fosforilatd la nivelul "TI\r75" activeazd o
7)A

protein-fosfatazd (PP1 produsd de o genl de pe cromozomul 2p) care - aga cum am mai amintit - ,,gterge" efectele proteinei CREB asupra genomului (proteina gum[) (Todd qi col.). Gena DARPP-

32 este considerati a fi printre cele mai importante gene implicate atdt in consumul cdt gi in dependenla de droguri

recreative.

Una din cele mai importante gene implicate mai ales in dependenla de droguri este gena BeltaFos&2 de pe braful lurg al cromozomului 19 care este un factor de transcriplie qi face parte din familia genelor Fos. Este o gend extrem de stabilS care menline timp indelungat modificdrile neuronale pricinuite de consumul de droguri consum care duce la acumularea de proteini DeltaFosB2 in neuronii cu spini numerogi din n.accumbens qi din unele componente ale striatului in cursul consumului repetat de
droguri.(Werrne qi col.). Fiind o gend de transcriplie, proteina DeltaFos 82 acfioneazl, prin intermediul unor alte gene pe care le activeazl ca gena AMPA a unor
receptori de glutamali, sau gena D\Ti care pennite unor neuroni gaba din aria tegmentalE ventrald sd elibereze dynmorfina ce ac{ioneazd, apoi asupra unor receptori opioizi de pe unii neuroni dopaminergici proteina deltaFosB2 duce Ia Important este faptul

ci

rnodificdri morfologice de lungd duratl a neuronilor. Printre altele este vorba de o ?ngroparea dendritelor qi mai ales de o
creqtere a numbrului spiniior prin inducerea de Cdk5. Cdk5 este o gend (de pe braful lung al cromozomului 7) care aclioneazb in asocialie cu gena tau pentru formarea neurofilamentelor gi tubulilor intraneuronali gi a sinapselor .

-325

activarea de cdtre DeltaFosB2 a unor procese durabile de acetilare qi/sau metilare la nivelul ADi.{ului nuclear care ar menline prin intermediul genomului astfel modificat remanierea neuronalS produsi de consumul de droguri (Nestler 9i col.). Studii recente au pus in evidenla in membrana celulelor nervoase existenla unor receptori GFCR. care in unna activSrii lor de cdtre unii liganzi activeazd, la randul lor proteinele G din neuroni, (realizdnd un aI doilea semnal. in sistemul nervos

Un alte mecanism ar

fi

central sunt aceqti receptori sunt activali

de

serotonin6,glutamali, dopamin6, norepinefrind, gaba. Aceste proteine G sunt un element cheie de declangare a unor cascadele proteinkinazice ce au drept suport energetic GTP (Guanidin trifosfat) dar qi ATP (Adenosin trifosfat) gi care pot induce modificdri de duratd ce suportd memorarea unui mesaj. Receptorii GPRC gi G proteinele formeazd cea mai irnportantd cale de impact pentru drogurile recreative dar qi pentru un numdr rnare (eirca 40%) de droguri-medicamente.
G proteinele sunt de mai multe tipuri. cele mai active din punctul nostru de vedere sunt G proteinele heterotrimetrice ce sunt cuplate cu reeeptorii GPCR. Aceasti cale metabolicd (sau cascadd) poate fi activati de o proteimd AGS3 care se gdsegte din abundenli in neuronii din

adenozind,, acetilcolind gi

miezul nucleului accumbens qi din lobul prefrontal. s-a putut demonstra cd aceastd proteini este unul din elementele responsabile pentru crearea dependenlei gi a fenomenului de craving (imputrsul necontrolat de a achrziliona gi consuma un
drog recreativ) (Bowers qi col). Aceastd proteind exprimatd de o geni de pe braful lung al cromozomului este o piesd irnportantd ?n realizarea dependenlei de droguri impreund cu gena ce se

exprim6

prin receptorii GPCR de pe ramura scurtd a

19"

cromozomului

serie de cercetiri au ardtat ci procesele de memorare de lungd duratd,mai ales la nivelul hipocampului gi de reintdrire a datelor memorate anterior sunt mijlocite de proteinele Erg care au un rol in realizarca plasticitdlii sinaptice. Acest ea regleazd
2_r4

gena Arc direct asociatd de citoscheletul neuronal implicat in procesul de memorare la nivelul sinapselor (in special al celor din hipocamp) (Li L qi col.). Modificdn ale acestei gene care este o

gend IEG(,,imediate-early-gene") activd n.amigdalian gi in hipocamp sunt responsabile de modificari ale performanlelor mnezice. $i gena Arc (de pe ramura lungi a cromozomului 8)
este o gend cheie inrealizarea dependenlei.

Din cele de mai sus rezultd cd dependenfd nu este un proces psihologic simplu ci cd are la baza sa o modificare structurald determinatd de mutafii ce afecteazd gene in parte
cunoscut. Aceasta impune concluzia indiscutabili cd dependenla

este

boal6 a sistemuiui nervos pricinuitd de consumul de

droguri. Dupd cum am vdzut consumul gi adicfia de droguri au ca toate dezordinile psihice o dubld determinar: geneticd qi prin factori de mediu fapt care are o importanld gi pentru analizarea gradului de responsabilitate al consumatorilor gi dependenfilor. Studiul genetic al neurobiologiei qi mecanismelor psihice legate de consumul qi dependenla de droguri deschide perspective noi de tratament at6t farmacologic c6t qi in viitor prin inginerie genetic6.

327

tS, Aspecte bf,oefice

Marile progrese frcute in domeniul qtiinlelor au adus enoffne beneficii omului qi au contribuit in mod extraordinar la ameliorarea calitSlii vie{ii lui Homo sapiens. Dar toate aceste progrese au qi o serie de aspecte negative care constituie latura maleficd a gtiin{elor pentru combaterea(sau micar ingrddirea)

in unele societdli qi culturi, multiplele impacte ale

biotehnologiilor asupra naturii omului qi societSlii ameninld s5 aduc6 atingeri majore unor valori universale gi definitorii pentru fiinla umand. Atunci c6nd este vorba de progresele frcute in biologie gi medicind ingrddirile morale respective formeazd substanla bioeticei care nu este numai o reflexie filosoficd cum au definit-o unii ci un corp de limitiri sau constrAngeri institr.rlionalizate impuse comunitdlii qtiinlifice in domeniul cercetdrilor. Se pot lua in considerare: 1) Scopuritre cercetdrii (itt sens deontologic, bazate pe imperativul categoric a lui E. Kant); 2) consecinlele ei (perspectiva utilitaristd); 3) prevederile juridice existente gi 4) ingridirile comunitare (ce se bazeazd, pe opinia majoritSlii in sdnul grupului sociocultural respectiv);

cdrora sunt necesare o serie de norrne juridice gi morale. Astfel,

J ^/.1

Marile progrese pe care le-a fbcut genetica

in

cursul

secolului XX gi mai aies dezvoltarea geneticii moleculare qi a ingineriei genetice au deschis o teribild cutie a Pandorei din care au rislrit o mullime de probleme ce pot afecta drepturile omului ca individ dar gi viitorul speciei noastre. Tot mai des, in ultimii ani, sunt confruntiri aprige in cadrul mediilor qtiinlifice gi in mass-media, intre diversele opinii ale specialigtilor din domeniile medicale, biotehnologice, genetici qi ecologiqtii, apdrdtorii evolufiei lente gi naturale a mediului ambiant. Amintim aici de exemplu, acfiunile intreprinse de cdtre Jeremy Rifkin, reprezentant al ecologigtilor din SUA, care dupd un efort deosebit (1975 - 1979), a reuqit sd opreascS testarea in aer liber cu bacterii
recombinate (Pseudomonas) menite de a proteja plantele de ger, realizatd de cdtre firma Advanced Genetic Sciences. este qi Astfel, intr-un domeniu controversat,

cum

cercetarea geneticd, problema atitudinii publice devine gi mai importantS, de aceea nu este de mirare c6, printre cele mai importante aspecte ale bioeticei moderne sunt cele legate de
geneticS.

Bioetica genetici este un domeniu extrem de sensibil c6ci ?n cadrul ei se confrunti puncte de vedere foarte diferite, dintre care unele sunt suslinute pasional. Oamenii de gtiinld sunt animali de dorinla de a descoperi cAt mai multe din misterele organismelor vii; medicii gi societ6li1e de asigurare sunt
JJU

nerdbditori sd aib5 la dispozilie criterii de diagnostic cdt mai fiabile gi tratamente preventive sau curative c6t mai eficiente; industria produselor medicale vrea sd realizeze noi cdqtiguri; psihologii, sociologii gi filosofii sunt preocupali de impactul noilor descoperiri asupra omului ca individ qi asupra societdlii iar
teologii se confruntd cu necesitatea de a apdra condilia umand aga cum este definitd de revelalie (gi de exegezele gi ermeneuticele la carc a fost supusd) ca gi de a respecta dogmele. La acestea se adaugd complexitatea descoperirilor f5cute; dificultatea de a fi inlelese de nespecialigti; informarea aproximativi a multor militanli ai bioeticei genetice; demersurile uneori cu caracter ideologic Ai tendinla mediilor de informare spre senzalional gi scandal. De aceea domeniul bioeticei genetice are de multe ori aspectul unor nisipuri migcdtoare iar marele public oscileazd intre spaime iralionale nejustificate qi o toleranli excesivd pentru tot ceea ce este nou" Utilizdnd o metodologie interdisciplinarS, bioetica este o qtiin!6 ce se adreseazi studiului comportamentului uman in domeniul qtiin,telor vielii gi al sindtdlii, analizat in lumina valorilor gi principiilor morale (Vasile Astdrdstoaie). Evolulia tehnologic[ inregistratd in medicind, in special in domeniul geneticii moleculare, au crescut acuratelea explordrilor gi eficienla lor, garant6nd astfel diagnosticul intr-un procent mai

mare gi progresul qtiinfific, mai ales in domenii precum: farmacogenomicd, proteomicd, inginerie geneticd gi

biotehnologii. Toate aceste realizilri au insd $i un revers, deoarece o cunoagtere tot mai aprofundatd a individului atrage dupd sine pe deoparte o estompare a dreptului la intimitate qi via!6 privat6, pe de alti parte, nu de puline ori au suscitat critici din partea societSlii gi opiniei publice. In 1997, reprezentanlii OMS s-au intAlnit la Geneva, realizAnd printre primele documente ce cuprindeau principiile etice medicale, cuprinse in ,,Ghidul comportamentului etic in genetica medicali qi serviciile genetice". tn acest fel, se incerca protejarea persoanelor bolnave qi a familiilor acestora de o
JJI

anumite stare genetici. Ceie mai relevante principi etice ale medicinei care se impun a fi respectate sunt: 1. Auforaomeia - respectarea autodetermindrii gi protejarea celor cu autonomie limitatd; 2. Beneficiu[ se va considera de maxim5 prioritate bundstarea persoanei qi maximalizarea beneficiilor pentru sinitatea ei; 3. Non-v6t5marea evitarea qi prevenirea lezdrti unei persoane sau cel pulin minimalizarealezdrri 4. Dneptafea tratarca persoanelor in mod echitabil qi
nepdrtinitor, permil6ndu-se accesul la mij loaceie moderne de investigalii qi tratament intr-un mod cdt mai echitabil qi in funcfie de nevoi. ^ In prezent, cele patru principii etice fundamentale nu sunt respectate cu aceea$i tdrie in toate {Xrile, mai ales in ceea ce privegte respectul pentru persoand. De asemenea, unul din cele mai importante aspecte este confiden{flalitatea testdrilor genetice. Dupd unii, noile tehnici de genetic6 moleculard, precum terapia genicS, vor spori aceasti discriminare, crednd o presiune asupra celor cu boli genetice pentru a-i ,,fo4a" sd le corecteze pentru a nu afecta generaliile viitoare. Genomul conline o serie de informalii care dezvSluie realitEli intirne pe care nimeni nu vrea s5 fie cunoscute de al1ii. E vorba de ,,secrete" tregate de trdsdturile de personalitate, de starea mental6, de trecutul familiei sale sau de bolile active sau latente de care sufer6. Desecretizarea acestor informalii poate duce la o discriminare pozitivd, dar mai ales negativS. Este adevdrat cd unele companii ?nceard deja sb descopere riscurile genetice pe care le comportd angaja{ii lor gi in funclie de prognosticul bolii, s[ refuze in uneie cantri angajarea lor sau pldtirea asigur[rilor de
sdndtate.

De aceea, bioetica gi apoi legislalia din multe !6ri in frunte cu SUA au prornovat misuri de proteclie a confidenfialitdlii legate de genomul fieedruia.

332

Pregedintele G.W. Bush semneazi actul GINA

o lege (,,Genetic Information

supranumit GINA) care: 1. Interzice accesul

Astfel

la2I mai 2008 preqedintele la informafii

G.W. Bush a promulgat

Non-discriminative Acf'

genetice individuale al companiilor de asigurdri pentru intocmirea asigurdrilor qi al intreprinderilor pentru angajarea salariafilor. 2.lnterzice discriminiri din partea companiilor de asigurare bazate pe informalii genetice sau pe refuzul de a se l6sa testali
geneti.

3. lnterzice intreprinderilor sd refuze o angajare pe

baza

informaf i ilor genetice. 4.lnterzice obligarea de a se testa genetic impotriva voinlei celui testat. 5. Permite testarea geneticd obligatorie la cei ce lucreazS ?n medii cu mare risc mutagen (ex. la cei ce lucreazd cu materiale nucleare). Legea definegte drept informalii genetice datele oblinute din testarea geneticd a individului sau a membrilor familiei sale ca gi datele privind existenla printre rude a unor boli familiale cu determinare genetici. in alte l6ri confidenlialitatea se aplicd gi la concluziile trase in urma examenului doar al fenotipului privind

,,zestred' sa geneticb (stigmatele psihosomatice ca expresie a

genomului). Confidenlialitatea garunteazd autonomia indiv idului in fala societdlii qi dreptul la proteclia imaginii sale. De aceea efectuarea
553

qi divulgarea testeior genetice necesitd consim{*runtui ceiui

testat.

Informarea strict a celui testat (dupd p5.rerea nraj*rit51ii celor ce s-au irnplicat ?n bioetica geneticd) este necesar'5, rn.ai ales dacd, aceasti informare ii este util5 pentru organizarea viefii s:ale

(tratamente, clsdtorie, procrealie, prof,esiune,

prrevetXeri

testamentare etc.). Delicatd este decizia c6nd infbnnaiia nu este medical utilE gi poate declanqa o dramd perscnalE uneori cu potenliai suicidar. De asemenea nu trebuie sd uitftm cE exista tlreptul individului de a nu gti ciestinl.rl sdu genetic de aceea el poate rcfuza si fie cercetat sau sd fie informat despre rezultatrii cercetdrii. Conflictul dintre dreptarl ds a gti qi cel de e nu gti ridicS problema dac6 rezultaflrl unei testdri genetice trebuie comunicat automat sau numai la saiicitare. O problem6 delieati o eonstitr-rie faptui dacd menabrii familiei (in special partenerul de via{6 sau viitorui partener) au dreptul sd fie infonnali despre ,,secretele" genetice ale unui Bioetics" considerd individ" In aeest sens ,,Nuffieid Concil

rnembrii familiei ca

unitatea din punctul de vedere al confidenlialitSlii genetice (qi deci au acces la datele genetice ale

of

unuia dintre ei) dar recunoaqte cd denrdluirea unor date legate de genom poate declanqa adevdrate drame. Informarea solilor este esenlialb mai ales pentru sfatui genetic dar gi pentru gestionarea sarcinii unui copil cu genom anormal. De asemenea informarea p6rin{ilor poate fi salvatoare in cazul unor boli genetice care necesitd rndsuri speciale(ca de ex. galacto zemia sau tbnilketonuria).

informarea membrilor familiei c6nd aceasta poate fi salvatoare sau benefic5 pentru aceqtia. Aici apare conflictul dintre dreptul i: confidenlialitate gi dreptul de a qti. Tot atdt de delicat este schimbul de informa{ii privinc datele genetice intre profesiorcisti (de ex. medici, asistentc medicale, consemnare in documentele spitaliceqti etc.)" Ai" derogErile de la confidenfialitate pot fi necesare cdci suni i: favoarea pacientului qi sunt protejate fald de non-profeslonil:
334

Foarte sensibil5 este spargerea confidenfalitdlii

..1

prin existenla secretului medical stric legiferat. De ex. are voie un psiholog si oblind informalii genetice - care pot sd-i fie utile despre un pacient pe care-l trateazd qi la care bbnuieqte o dezordine geneticd fbrd sd aibi consimldm6ntul acestuia? Dupd cum se vede, degi confidenlialitatea este un drept fundamental, absolutizarea ei este contraproductivd. De aceea in

gestionarea confidenlialitetii

este nevoie de

multd

elasticitate,probitate dar qi de diplomalie. ,,Confidentiality Guidelines" recomandd ca ori de cdte ori se abandoneazd confidenlialitatea sd se ia in scris consimfdmdntul celui implicat. Lucrurile sunt cu totul diferite atunci cdnd este vorba de anchetarea criminologicl. Se qtie cd testarea ADN-ului permite identificarea frrd dubii a unui infractor (mai ales in caz de viol). Introducerea testdrii genetice nu a permis numai condamnarea vinovalilor dar qi exonerarea unor condamnali nevinovali. Aceasta a determinat multe state nu numai s5 promoveze proba prin amprenta geneticd dar si legifereze formarea de bdnci de date genetice cu amprente luate de la toli infractorii sau qi de la toli cei arestali chiar dacd nu au fost puqi sub aauzare sau condamnali. In unele state din SUA in cursul anchetdrii unor violuri s-a recurs la preluarea amprentelor ADN de la toli bdrbalii din regiune (metoda ,,dragnet") evident pe o bazd de voluntariat dar care desemna pe toli cei ce refuzau testarea drept potenliali violatori. Existi gi voci care cer formarea unor binci de date genomice care si conlind amprentele ?ntregii populalii ceea ce este privit de mul1i drept o violare a autonomiei individuale

intirit pozilia celor care recomandb preluarea qi

(,,privacy") (Rothstein

qi Camahan). Aparilia terorismului a

stocarea

amprentelor genetice ale intregii populafii. Folosirea testelor genetice este legiferatl, ca probd pentru acuzare dar in SUA existd o lege (,,Innocence Protection Act") ce permite acuzatului si fac6 apel la astfel de teste qi pentru a-qi dovedi nevinovdlia. Trebuie sd menlionim cd in ciuda unor critici neintemeiate fbcute de unii avocali identificarea prin ADN este foarte fiabild. Dacd se utllizeazd
JJJ

metoda RFLP probabilitatea unei erori prin coencidenla este de 1/1011 iar dacd se folosegte metoda STR aceastd probabilitate este de 1/1013. Exista qi posibilitatea de a induce in eroare ca in cazul unui violator (Dr. J. Shneeberger din Canada) care gi-a implantat un dren Penrose umplut cu sdngele altei persoane care a fost prelevat pentru proba respectivd.

Testarea geneticd este astdzi folosit6 qi pentru stabilirea paternitdfii (uneori gi a matemitdlii). Acest lucru poate fi fEcut in general numai in urma unei dispozilli date de un tribunal. Sunt insd ldri care pennit refuzarea testdrii genetice, gi care resping testele fdcute fbri consim!5m0nt pe fire de pir, fragmente de unghii, uffne de salivS oblinute fird de voia celui vizat etc. in aceiaqi ordine de idei analizeie de ADN sunt folosite pentru a stabili apartenenla unei persoane vii sau decedate la o anumiti

familie. Astfel s-au putut stabili adevdruri istorice legate de anumite filialii regale sau imperiale reale sau fictive.

Marea ducesi Anastasia

Falsa duces[ Anastasia (Anna Anderson)

Ludovic XVII, nefericitul fiu al lui Ludovic XVI, a fost confirmatd in anul 2000 prin doud expertize genetice ficute
separat de Ernest Brikmann de la Universitatea din Mtinster qi de

Aga a fost stabilitd impostura Annei Anderson (+1982) care declara cb este marea ducesi Anastasia Romanov fiica {arului Nicolae II. in schimb autenticitatea unei inimi atribuite lui

J.-J. Cassiman de la Universitatea din Louvain prin compararea cu ADN-ul mitocondrial din p5ru1 mamei sale regina MarieAntoinette.

Charles-Louis (Ludovic XVItr)

Inima lui Ludovic XVII

Una din ingrijordrile majore ridicate de generalizarea inevitabilS in viitor a amprentei genetice este instaurarea unor criterii de discrirninare care vor crea o inegalitate a accesului
oamenilor la anumite forme de qcolarizare,Ia anumite profesiuni sau func{ii ca gi la un anumit statut social. in cultura noastrd de tip vesteuropean (qi american)care s-a impus in lumea intreagd prin instituliile intemalionale existente qi in contextul procesului de globalizare, discriminarea chiar dacd este pozitivi este considerata politic incorectd. PSrerea insd a multora (Maximilian qi col.) este cd in viitor o anumitd discriminare pe baza amprentelor genetice nu va putea fi evitatd. In acest sens mai ales ,,handicapalii genetic" vor fi supugi unor anumite restriclii qi chiar margrnahzdri. Nu trebuie sd uitdm cd discriminarea pe criterii psihobiologice poate genera gi promovarea unor programe de eugenie, altd noliune consideratd, politic incorectd.
11n J)t

Muntele Taiget

Eugenia este o filozofie sociald care unndreqte ameliorarea patrimoniului genetic al umanirefii (Osborn). Idealurile sale sunt si existe oameni cAt mai sdndtogi, c6t mai inteligenli gi care si sufere cdt mai pu{in. Eugenia existd de mult6 vreme. To{i ne amintim de eutanasierea copiilor handicapali de cdtre spartani care ii amncau de pe muntele Taiget (Ta{iyeroq), li de cdtre romani care ii arydrleau de pe stdnca Tarpeiand. Forma modernd a eugeniei a fost iniliat[ de Fr. Galton gi susfinutd la inceputul secolului XX apoi de o serie de personalitnli ca: Al Graham Bell, H.G. Wells, Emile Zola, George Bernard Shaw, John Maynard Keynes, William Keith Kellogg, Aleexis Carrel, Charles Richet sau Jean Rostand qi mulli al1ii. Eugenismul cu toate ci are multe aspecte pozitive a fost definitiv compromis in anii 30 cdnd a fost inclus ?n programele de purificare rasialS ale nazigtilor. Din aceasti cauzdeugenia este consideratd in general ca incorecti din punct de vedere politic. Este adevdrat cd, multe din procedeele de implementare ale programelor de eugenie ridicd grave probleme de bioeticd. Printre acestea menlionim: l. Controlul nagterilor; 2. Impunerea unor rate de natalitate; 3. Restricfii la c6sitorii qi dirijarea lor;
338

4.

5. 6. Sterilizarea obligatorie; 7. Avortul obligatoriu sau sarcina silitS; 8. Eutanasia; 9. Genocidul;

10. Realizarea bbncilor se spermd de

Segregare pe criterii rasiale sau in unna analizei genetice; Desecretizarea genomului;

la laureali ai Premiului

Nobel. Este ugor de v6zut de ce eugenia este primejdioasa gi foarte riguros controlatd de justilie qi de bioeticd qi in mod special de bioetica geneticd. Una din cele mai spinoase probleme de bioeticd geneticd este ridicati ingineria genetic[. Am vdntt cd aceasta e reprezentatl de o serie de tehnici foarte sofisticate care permit modificarea genomului celulelor somatice (care nu se transmit ereditar) sau germinale (care se transmit generaliilor viitoare). Aceste tehnici au ca scop in primul rdnd vindecarea unor boli determinate de mutalii punctuale. Aceastd formi de inginerie geneticd nu ridic6 probleme etice grave. Ea nu afecteazd decAt pe cei care au adoptat o pozilie general5 (de ordin filosofic sau teologic) care considerd materialul genetic un ,,noli tangere", un dar al lui Dumnezeu sau al Naturii pe care oamenii nu au dreptul s6-l modifice. Tot aceste tehnici insd pot fi sau mai de grabd vor putea fi folosite pentru a eonstrui fenotipuri la comandi. Se vor obline fiinle umane frumoase, puternice, inteligente, dotate de diferite aptitudini, cu profiluri pozitive de personalitate qi cu o medie de via!6 foarte lungd. Pdrinlii vor putea comanda culoarea plrului sau ochilor copiilor 1or, sexul, indllimea g.a.m.d. S-a spus in glumd ci pirinfii vor alege tipul de copii pe un meniu aqa cum iqi aleg felurile la un restaurant. Evident c6 toate acestea qocheazd pe foarte mulli c6ci reprezintb o schimbare radical6 privind paradigmele legate de condilia umand. Cum toate aceste tehnici costd extrem de mult ele nu vor fi decdt la dispozilia celor bogali sau cu putere politic6. in felul acesta se va rcaIiza o discriminare intre oamenii obignuili qi cei
J5v

modificali genetic care vor constitui o nou[ aristocrafie ce va pune stdp6nire pe restul populafiei, ceea ce ridicd evident preocupdri de etic6, dar mai ales grave probleme sociale. De asemenea apare qi vechea intrebare privind dreptul oamenilor (in cazul de fa[d al geneticienilor) de a modifica sau modela personalitatea uman6. Teologii, sau cei ce sunt adeplii unor forme tari sau slabe de creafionism, nu acceptd gi nu vor accepta ca oamenii sd imite pe Dumnezeu gi s6 creeze fiinfe umane dupd
placul lor.

Postere impotriva ingineriei genetice

se crea monqtri somatici sau personalit6li

Adversarii ingineriei genetice invocd qi posibilitatea de

monstruoase

reactualizdndu-se astfel intr-o nou[ form6, vechiul mit a lui Frankenstein. Aceste critici apar mai ales in literatura de ficliune care insd creeazd curente de opinii ce se rlsfrdng gi asupra ingineriei genetice terapeutice. Ele s-au materializat gi sub forma unor postere sau fotografii care sI susfind o propagandi negativd. Este adevdrat cd, s-au descris himere genetice care sunt nigte organisme a cdror corp conline doud sau mai multe popula{ii de celule provenite de la zigoli aparlin6nd unor indivizi sau chiar specii diferite. A nu se confunda cu un mozaic genetic care este un organism ce
confine popula{ii ce dispun de genomuri diferite dar care toate provin de la un acelaqi zigot.

Existd himere genetice naturale umane exceplional de rare care provin din agregarea qi amestecarea celuleior a doi embrioni a unor frafi heterozigotici Aceste himere dispun de
7AA

doud seturi de celule cu amprente genetice diferite provenind de la patru gameli

Liniile lui Blaschko

Uneori aceste himere pot fi detectate prin examinarea fenotipului (ochi de culoare diferitS, aspecte diferite ale implantdrii p[rului pe cele doud jumdtdli ale capului, aspecte diferite a celor doi polici etc.). Uneori caracterul de himeri se manifestd prin niqte linii marmorate la nivelul pielii descrise de Alfred Blaschko in 1901. Au forme btzare, de obicei ca nigte Vuri inflorate pe spate qi de S pe piept, abdomen sau membre. Sunt exceplional de rare (se cunosc pen6 acum doar 30 de cazuri in toat6lurnea). in anul 1998 cu prilejul unor testdri genetice efectuate pentru efectuarea unui transplant de rinichi s-a descoperit ci o femeie (Karen
Keegan) avea un genom diferit de cel al copiilor ei. S-a demonstrat ulterior c5 aceastb femeie era o himerd geneticd naturald(Yu Neng qi col.). in anul 2002 cu prilejul efectudrii unor teste de paternitate pentru stabilirea unei pensii alimentare s-a constata cd mama (Lydia Fairchild) avea un genom diferit de cel al copilului ei ceea ce a creat un scandal 9i o serie de plocese p6nd ce s-a constatat cd in timp ce ADN-ul din celulele cutanate gi din firele de pdr era diferit de cel al copilului, ADN-ul recoitat din secreliile colului uterin era concordant cu cel aie copilului (Wikipedia)'

Aceste exemple dovedesc cd fiabilitatea testdrii prin

amprente genetice nu este absoluti ceea ce ridicd unele probieme bioetice qi chiar juridice, in principiu minore cdci cazrtrile de himere - cum am spus - sunt exceplional de rare.
:41

in ultima vreme ingineria geneticd a creat himene genetice artificiale prin injectarea celulelor embrionare ale unui animal in blastula embrionar6 a altui embrion. S-au realizat astfel himere
oaie-caprd (,,geep", ovicapra) qoarece- qobolan sau potdrnichegarna,

Himerd capri-oaie (pe piele zone cu ldnd gi zone cu pir)

Toate aceste cercetdri nu ridicd mari probleme de bioetici dec6t din partea celor ce considerd cd oamenii nu au dreptul si se implice in actul procrealiei nici mdcar la nivelul animalelor. Mai delicatb este creerea de himere umane. Astfel cercetdtorii unei universitSli medicale din Shanghai au reugit in anul 2002 sd creeze o himerd om-iepure care a fost menlinutd in via{a cdteva zile gi apoi a fost sacrificati pentru recoltarea de celule stem. tn 2004 o echipb de la centrul de cercetiri biologice al Clinicei Mayo arcalizat o himerE om-porc. De atunci astfel de himere sau fiinfe parahumane au fost rcahzate in cdteva laboratoare ale lumii. Problema statutului juridic Ai moral al acestor fiinle nu a fost incd l6murit. Din 2A07 guvernul britanic a autonzat creerea de himere om-animal cu scopul oblinerii de celule stem pluripotente. Este evident c6 astfel de embrioni himerd nu pot fi considerafi embrioni umani gi ca atare sb aibd statutul de viitoare fiinle umane. De aceea rezervele teologilor din cazul embrionilor umani clonali nu pot fi invocate in aceste cazui ceea ce a ugurat considerabil munca cercetdtorilor.
342

Fiin{n paraumani (sculpturd satiricd de Patricia Piccinini)

Una din cele mai controversate realizdri ale ingineriei genetice este clonarea uman5. Dramatismul cu care a fost
invdluitb se datoreazfin mare parte literaturii de ,,science fiction" qi a ziariptilor de senzalie care au salanizat gi ideea gi denumirea
insdgi de clonare.
S-a gi emis ipoteza cd dacd nu s-ar fi folosit termenul de clonare ci altul (de ex. reproducere prin transfer de material genetic) opozilia fap de clonare ar fi fost considerabil mai micd.

Afiq de propagandi impotriva clonirii

J"t J

Ideea clonbrii umane a produs un $oc din patru motive

principale^:

1. In primul rdnd

il

este vorba de un amestec pe care socotesc inadmisibil in procesul de reproducere.

mulli

2. Totodatd este o form6 de procreafie uniparentali

3.
nenaturald pentru lumea animali inclusiv omul, motiv pentru care trebuie respinsd. Existd ideea gregitd cd prin clonare se creeazi in serie (cu hdrtie indigo sau la xerox) copii identice de indivizi umani ceea ce este perceput de mulli ca o agresiune impotriva caracterului de unicat al fiinlelor in general dar mai ales al oamenilor. in fine clonarea este consideratd de unii drept un mijloc de a crea populalii de indivizi identici robotiza{i care sd sprijine un sistem politic totalitar.

4.

Imagini de propagandi anti-clonare

Am vdzut cd procesul de clonare umand poate fi folosit cu doud scopuri diferite: unul terapeutic qi celilalt de reproducere. Clonare terapeutici (sau cum prefer6 mulli sd o numeascd clonarea pentru cercetare) este - cum am mai spus o tehnic6 biologici de creiere prin transfer nuclear a unui embrion uman uniparental care este sacrificat dupa 4-8 zile de existenld in stadiul de moruld (cu 10-30 de celule) pentru oblinerea de celule stem pluripotente folosibile ca ,,medicamente biologice" pentru vindecarea unor boli altfel incurabile.
a4A JA?

,{specte de moruli (stadiul de sacrificare al embrionului in clonarea terapeuticd)

Aceastd formd de clonaj este combiturS din motive predominant teologice cdci in creqtinism fiinla uman5 igi are deja definitd existenfa sa ca unitate biologicd gi spiritualS incd de la fecundare. Lu6ndu-se in considerare acest model, clonarea terapeuticd este echivalent[ cu un asasinat premeditat. De aceea ONU a interzis clonajul printr-o declaralie ^terapeutic clonarea terapeuticb neobligatorie la 8 martie 2005. In multe ldri
este interzisS.

Toati problerna constd in a aproba sau nu creierea gi apoi sacrificarea unei vieli rudimentare pentru a vindeca zeci gi sute de vieli suferinde. Sunt numeroase voci care pledeazd, in favoarea dezvoltdrii tehnicilor de clonaj cu scop terapeutic. Acestea suslin cd dupd
cum se admite avortul terapeutic (care se face pentru mentinerea sdnatdlii unei singure persoane)trebuie s5 se admitd qi clonarea terapeuticd ce poate duce la vindecarea a mii gi zeci de mii de bolnavi cu boli incurabile. Sunt unii care considerd cd acea grimdjoarS de circa 20 de celule care este sacrificatb este departe de a reprezenta o fiinld umand. in acest sens teologii iudaismului sunt rnult mai toleranli deoarece admit ci animarea embrionului se face doar in stadiile mai avansate ale evoluliei sale cdnd poate deveni un receptacui pentru sufletul uman. Astizi cercetdrile privind clonajul terapeutic se fac in foarte multe !6ri qi este evident cd in ciuda puternicelor opozilii aceastd metodi de vindecare a unor boli uneori teribile nu va putea fi blocatd ci va
J+J

exemplu Universitatea Stanford din SUA a iniliat un program de cercetdri de bioetici terapeuticd suportat de un fond de 12 milioane de dolari. Ei susfin cd aceste cercetdri reprezintd cea mai corectd pozilie ,,pro-life". Unele anumite ingr6diri se impun. Astfel embrionul sacrificat nu trebuie sd fie l6sat sd trdiascd mai mult de 15 zile, utilizarea clondrii sd fie bine justificatd, qi aspectele comerciale speculative sd fie complet eliminate. Am vdzut mai sus cb aceastd clonare terapeuticd poate fi iniocuit[ prin creierea de embrioni himerd om-animal care nu de ile omului. :1,:ffi
:::iilf

evolua

in

viitoarele decenii

in

acest sens

de

Alchimist creffnd un homunculus

Clonane reproducfivd are implicalii etice mult mai profunde cdci e vorba de creierea unei fiinle umane viabile ,,identice" cu altd fiin!6 umand gi care si triiasc[ in societate. Ea
este susfinutd de cuplurile sterile sau homosexuale care vor copii de care si fie legate bioiogic, pentru evitarea bolilor genetice, pentru a replica o fiinld iubiti dispdrutd sau pentru e replica fiinle supradotate domeniul qtiinfei, culturii, creativitdlii sau aspectului fizic" in favoarea ei se invocd libertatea oamenilor de a

in

apeia la un mod de reproducere nou gi dreptul copilului de a se folosi un procedeu de procreare care si-i evite suferinlele unei
2./l{, JTU

boli sau care sb-i ofere aptitudini gi performanfe superioare

Aceastd clonare reproductivd este implinirea modernd a vechiului

vis aI alchimigtilor de a crea un ,,homunculus" artificial in

retorte^le qi alambicurile 1or. In ceea ce privegte identitatea dintre individul clonat qi cel de la care s-a preluat materialul genetic, aceasta este doar un mit

cdci identitatea dintre genomurile nucleare nu

insemnd

identitatea dintre fenotipuri. In primul r6nd am vdzut cd procesele de transcriere qi traducere ca gi destinul proteinelor sintetizate nu sunt univoce rigide ci cu fluctuafii foarte variabile. Apoi procesul de bioconstruc{ie este influenlat de numerogi factori ambientali care sunt evident diferili. In fine nu trebuie sb uitdm cd individul

clonat dispune de o serie de elemente citoplasmice ovulare gi mai ales de un genom mitocondrial total deosebifl de cei ai donorului. Din acest punct de vedere asemdnarea individului clonat cu donorul este mai micd decdt aceea dintre gemenii univitelini care dispun de acelaqi genom nuclear, dar gi de acelaqi genom mitocondrial qi de aceiaqi factori citoplasmatici ovulari. Problema integrdrii copiilor gi adulfilor clonafi in societate este o problemd de culturi qi de educafie. Din punct de vedere somatic qi psihic ei diferd de ceilalli indivizi umani doar prin modul lor de procreare ca gi copii creali prin fertilizare in vitro. Integrarea lor - dac6 se va ajunge la aceasti situalie - va fi asem[nitoare cu aceea a copiilor frrd, tatd sau a celor aparfin6nd unor anumite minoritdli care pdni de curAnd erau marginalizati. Evident ci - aga cum am menlionat cdnd era vorba de ingineria geneticd in general - este posibil teoretic ca in cadrul acestor copii clonali numdrul celor supradotali s6 fie mai mare ceea ce ar fi o formd modernd de eugenie evident accesibild numai celor cu bani mulli sau cu putere politicd mare. Pentru moment obiecfiunea principali impotrivd clondrii reproductive se bazeazd pe riscurile mari de a se obline indivizi cu diferite defecfiuni,cdci manipulSrile materialului genetic sunt destul de pulin fiabile. De asemenea nu trebuie s6 uitdm cd ceea ce se transferd este materialul genetic diploid de la o celuld sornaticd adultd care are deja o anumitd vdrstd qi probabil o
347

anumitd vnxd mai ales la nivelul telomerelor ceea ce creeazd un handicap de v6rstd pentru noua fiinfd. Aceste aspecte ca qi luarea in considerare a interdicfiei de a se face experiment pe om sunt argumentele care impiedec6 legalizarea clonlrii umane reproductive. Este in fond ceva asemdnitor cu interdiclia reproducerii prin incest. Cele mai clare consideralii bioetice privind ambele forme e clonare se afl6 intr-un raport al Consiliului de Bioeticd a SUA din

anul 2002 intitulat "Human Cloning and Human Dignity; an Ethical Inquiry". Problemele bioetice legate de inslm6nlarea artificiali gi de fertilizarea in vitro nu sunt ale geneticei ci ale medicinei procrea{iei de
aceea nu le-am men{ionat aici.

Din toate cele expuse in acest capitol rezulti cd genetica molecularS qi ingineria geneticd (cu toate aspectele ei) ridicd probleme extrem de sensibile teologice, juridice qi etice pentru solulionarea cdrora omenirea nu este incd pregdtitd. Aceasta explicd numeroasele dezbateri gi soluliile diferite propuse p6nd acum, cdt gi aspectul uneori iralional gi pdtimaq al diferitelor
intervenfii.

acestea explicd de ce cercetdrile de genetici moleculari sunt discriminate in raport cu cercetdrile din alte domenii. Nici un cercetitor din alte discipline nu este at6t de hdr,tuit, monitorizat gi ingr6dit in activitatea sa ca un genetician modern. in ldri cu mari tradilii liberale cercetdtorii qi instifuliile implicate in studii de genetic[ de vdrf se afld sub un control rnvaziv din partea autoritdlilor, a unor organizalii a societdlii civile gi a presei care sunt departe de a favoriza progresul gtiinlei reeditdnd adesea intr-o formb contemporand procesul lui Galilei Aceste forme de intoleranld au dus chiar la deplasarea unor echipe de cercetdtori in !6ri mai pulin avansate tehnologic dar
mai tolerante. Rdmdne deschisS intrebarea dacd progresele gtiinlei pot fi oprite sau nu pe considerente morale qi/sau culturale.

Tot

a ro J4l6

ANE XA
Frofilaxie gi tratament
Analiza rolului ereditSlii qi mediului in determinismul caracterelor umane ne-a permis si precizdm doui idei foarte importante: unicitatea bio-psiho-sociald a fiecdrei fiinle qi interacliunea permanentd, dar tn proporlii variate, a ereditdlii qi mediului (intre ,,inndscut qi dobandit") in geneza caracterelor umane, normale gi dar patologice. Aceste idei de bazd ale conceptului de individualitate biologicb au influenle esenfiale in gdndirea gi practica medicali, indeosebi in privinla realizdrii unei profilaxii adecvate precum qi a individualizdrii tratamentului. Aceastd individualitate biologicd ne poate conferi astdzi o serie de explicalii, cum ar fi: ' diferenlele de rdspuns a\e fiecbrui organism la agresiunile mediului inconjurdtor $i, deci, vulnerabilitatea diferitd a oamenilor la imbolndvire, in aceleagi condilii de mediu; determinismul bolilor comune, prin interacliunea dintre structura geneticd a unui individ (ce determini o anumitd predispozilie la boal6) gi factorii agresivi din mediu; manifestdrile variabile qi gravitatea diferit6 ale aceleiagi boli la pacienli diferili, cu aparilia mai multor fenotipuri cu evolulie gi prognostic diferit; rdspunsul diferit, particular, la acelagi tratament aplicat unor bolnavi diferili, suferind de aceeagi boal[. Amintind un aforism mai vechi ,,nu exist[ boli ci numai bolnavi", trebuie unanim acceptat faptul cd nu existd tratamente universal valqbile pentru o boald, ci terapii adaptate la bolnav, in func{ie de capacitatea lor de metabolizare a unui medicament.

J4V

gffi:;l,

ffiSi|-.
ff*i:::l

Daci nu de mult, bolile genetice erau considerate raritdli

cu care practicianul se intAlnea intdmplStor in cursul activitalii sale, in prezent, bolile de origime gemetlcd se impun prin frecvenld, letalitate qi prin infirmitilile pe care le genereazd.
De mai bine de un deceniu qtiinlele biomedicale se afld sub imperiul exploziei informalionale produse de impresionanta dezvoltare a tehnologiilor geneticii moleculare. Astfel, astdzi, c6nd mijloacele terapeutice au ajuns la o mare diversitate gi eficacitate, multe boli non-genetice odinioard grave sau letale qiau pierdut din importanla lor statisticd in timp ce afec{iunile genetice au sporit procentuai. Astfel, Connor qi Fergusson-Smith men{ioneazd cd ?n Anglia in anul 1900 mortalitatea infantild era de 1541tr000 din care doar 7,24o/o erau determinate genetic in timp ce in 1989 mortalitatea infantild a scbzut la 9,611000 din carc 50o/o erau afecliuni genetice. Descifrarea completd a secvenlei genomului uman va avea implicalii certe asupra practicii medicale, determinand progrese rnajore ?n diagnosticul, tratamentul gi prevenirea multor boli. Desigur, nu trebuie sd exagerirn rolul geneticii medicale qi nici nu trebuie sd uit6m riscui potenlial al discrimindrii genetice sau numeroasele implicalii etice, legale qi sociale pe care le vor avea noile descoperiri ale geneticii" Afecliunile determinate de genom apar ?ntr-o prim6 aproximalie ca o fatalitate ce apasd iremediabil asupra unei populafii, medicina rdmandnd total neputincioasd pentru ^nici vindecarea lor nici pentru a opri rdsp6ndirea lor in realitatea situalia actualS gi perspectivele de viitor nu sunt atdt de sumbre.
gi

la diagnostic qi tratament la prediclie gi profilaxie,bazate pe gene de susceptibilitate. Diagnosticul genotipic (deseori presimptomatic sau prenatal) va fi tot mai mult aplicat, iar farmacogenomica va permite un tratament bazat pe genotipul individual, va descoperi noi ,,!inte" pentru rnedicamente qi va ,,,rafrna,, specificitatea lor de actiune.
')

studiul bolilor bazat pe mecanismere lor moleculare biochimice va schimba orientarea practicii medicale de

<n

Medicina modernd dispune de mijloace preventive primare qi secundare qi de tratamente genetice gi medicale
(eventual medico-chirurgicale).

CONCEPTIE ,

Prevenlie primari

Freventie secundari

Tratament medical

Profilaxia boliior genetice include un ansamblu de mdsuri ce urmiresc cunoa$terea gi evitarea cavzelor bolilor genetice, depistarea persoanelor qi familiilor cu risc genetic crescut qi
diagnosticul precoce al persoanelor afectate. Strategia prevenfiei primare a bolilor genetice urmiregte evitarea aparifiei acestor afecliuni qi se realizeazd prin doud mari direcfii de acfiune: (1) Prevenirea apariliei bolii la persoanele cu predispozilie genetic6; (2) Prevenirea apariliei qi/sau transmiterii anomaliilor genetice (mutafiilor) de-a lungul generafiilor. Primul obiectiv, presupune cunoagterea gi depistarea factorilor care determini predispozilia geneticd la boald. Se impune astfel, pe deoparte, identificatea rudelor sdnitoase ale
351

bolnavilor care moqtenesc genele de predispozilie, dar qi evitarea factorilor de mediu care determin[ transformarea predispoziliei genetice in boa16. Pentru a evita sau reduce riscul de recurenli al unor boli genetice sau de perpetuare a unei mutafii la descendenfi, este necesard respectarea unor recomanddri precum: - identifiaarea qi evitarea agenlilor mutageni din mediu, prin dezvoltarea testelor de muta genez6; reducerea vArstei reproductive a genitorilor (sub 35 de ani la femei qi sub 45 de ani la bdrbafi), pentru reducerea riscului de aparilie a felilor cu anomalii cromozomiale (asociate cu vdrsta matemi inaintatd) sau cu mutalii genice (la bdrbafi); - riscul de recurenli ar putea fi de asemenea redus prin:

realizarea consultului qi acordarea sfatului genetic, diagnosticului presimptomatic la purtdtorii de anomalii genetice ?nainte de reproducere, sau evitarea cdsitoriilor cosangvine care cresc probabilitatea int6lnirii a doi

heterozigofi. Scanarea geneticd qi biochimicd se poate face din sdnge, pir, piele, sau mucoasa buca16. Existd astdzi peste 1200 de teste utilizabile care permit diagnosticul de boald genetici, identificarea unor modificdri biochimice proprii ,unor afecliuni genetice, gdsirea markerilor unor boli genetice sau descoperirea unor purtitori de gene recesive. In acest context se poate practica testarea pnedictivl sau presimptomaticl Aceasta constd in depistarea genelor sau markerilor unor boli genetice care se fenotipizeazd tArziu (de obicei dupd vdrsta de 40-50 de ani) la indivizi sdnitoqi. Astfel de situalii se intAlnesc in boala lui Alzheimer, boala lui Huntington, unele forme de cancer de s6n, hemocromatoza. Prevenlia primard se bazeazd pe identificarea unui risc genetic qi apoi pe consilierea genetici a pdrinlilor inainte de a fi luat hotdr0rea sb aibd un copil. Aceastd consiliere este dificilS cdci necesitd profesionalism, onestitate, un anumit respect fa!6 de fiinla umani gi luarea in considerare a unor noffne bioetice. Consilierul trebuie in primul rdnd sE fie sigur pe diagnosticul pus
,)=

{!

pdrinlilor qi pe identificarea unui risc genetic real evident sau ascuns. De aceea trebuie sd fie un bun cunoscdtor al geneticei
medicale qi psihologice. Toate testele de genetic5, precum $i diversele tipuri de screening - prenatal, neonatal, al purtitorilor adulti - ridicd

multiple gi delicate probleme etice. Problema esenliald este

posibilitatea compromiterii autonomiei de decizie a cuplului (in cazul screeningului prenatal) sau a pdrinlilor (in cazul screeningului neonatal), determinati de o informare inadecvatd premerghtoare testdni. La aceasta se poate adbuga o inechitate tn accesul la programele de screening (in special prenatal) datoritd fie resurselor limitate sau distribuliei lor inegatre, fie unei adresabilitali inegale, determinatd de o informare gi educalie sanitard deficitare (a populaliei dar gi a medicilor de familie) sau de dificultSlile financiare ale familiei (M. Covic). In acest sens, medicul genetician are datoria morald s5 explice clar pdrinlilor situalia gi apoi sd lase acestora dreptul de opliune dacd sd procreeze sau nu. Specialistui trebuie sd se asigure cd probanzii au inleles semnificafia proporliilor de rezultate fals pozitive sau fals negative gi astfel pot fi confruntali cu opliunile diagnosticului prenatal" Respectarea liberului arbitru al pdrinfilor este esenlial6 in contextul mai general al respectdrii drepturilor qi libertililor omului" Orice forlare in acest domeniu poate deveni un derapaj spre o eugenie totalitarS. De asemenea orice consilier dacd nu este un psiholog, trebuie sd aibS temeinice cunoqtinle privind consilierea psihologicd ce poate fi uneori extrem de dificili qi traumatizantd. Menliondm cd qi in cazul testdrilor predictive dacd sunt pozitive pot antrena stlri de stress gi decompensiri psihice uneori foarte grave care necesitd un sprijin medical dar qi psihologic. Pentru a evita astfel de drame mul1i nu acceptd sI facd aceste testdri. Din aceastd cauzd astfel de teste nu trebuie niciodatd fbcute frri de consimtSmdntul celui interesat. Preven{ia secundand intervine dupd ce conceplia a avut loc qi noui genom a fost constituit. Este mai complexd din punct de vedere existenlial pentru pdrinli, mai ales pentru mami qi are
353

implicalii bioetice gi chiar religioase deoarece noua fiin!6 existd in stadiul embrionar sau fetal. Pentru aplicarea ei in afar6 de
folosirea metodelor de diagnostic qi risc genetic efectuate asupra pdrinlilor se impun gi investigalii prenatale referitoare la embrionul sau fbtul respectiv. Diagnosticul prenatal permite pdrinfilor si ia o decizie cu privire la efectuarea unui avort, ingdduie indicarea gi realizarea

permite doar pregitirea psihologici sau materiald a pdrinfilor in cazul descoperirii unei boli sau infirmitdli a viitorului copil. Realizat prima datd in 1972, cdnd s-a utilizat ultrasonografia pentru depistarea anencefaliei, metodologia s-a dezvoltat uirnitor dupd identificarea unor tehnici de preievare a materialului biologic gi punerea la punct a unor metode tot mai performante de citogeneticd, biochimice gi moleculare, care ofer6 astfel, posibilitatea depistdrii rnai muitor sute de boli genetice. Medicina dispune astdzi de o serie de rnetode de diagnostic prenatal non-invazive, semi-invazive qi invazive.
Metodele non-invazive cele mai utilizate sunt, examinarea clinic6 a uterului qi ecografia uterind uneori axat6 pe regiunea cervicald a fttului, ascultarea stetoscopic5. a inimii fttului qi monitorizarea extern6 a acestuia. Metodele serni-invazive se bazeaz6, pe diferite analize ale sdngelui rnatern (dozarea de alfa-fetoprotein[, A-inhibind, estriol, beta-hCG etc.j sau detectarea gi izolarea din sdngele matern a hematiilor fetale a ciror ADN poate fi investigat. Metodele invazive au un oarecare risc. Ele constau in preluarea de biopsii din vilozitrlile corionului, amniocenteza cu preluarea de lichid amniotic in care se afl6 celule fetale ce pot fi investigate din punct de vedere
genetic Ai excepfional de rar, ernbrioscopia sau fetoscopia.

unei terapii medicale sau chiar chirurgicale ,,in utero',,

sau

Trebuie sd subliniem c6 degi tehnicile pentru diagnosticul prenatal s-au perfeclionat foarte mult, fiabilitatea lor nr; este

absolutd

normalitate degi fitul este bolnav) sau negative (c6nd indici o afec{iune non-existentS). tn acest sens factorul de eroare pentru metodele non-invazive oscileazdinfte 4 qi l0%0, acest factor este numai e 0,2o/o pentru testele prin amniocentezi. Acest aspect este foarte important pentru cE este bine cunoscut putemicul efect
4.4.4

gi existd erori pozitive (cdnd indicd o

stare

de

psihotraumatizant pe care-l poate avea un diagnostic fals pozitiv sau negativ. Ca qi in prevenlia primard in prevenlia secundarI decizia apar{ine exclusiv pbrim{ilor fie ci este vorba de a menline sarcina, fie de a face un avort, fie de a accepta o intervenlie medicald sau chirurgicald asupra fbtului. Evident c6 qi aici consilierea geneticd (gi psihologicd) este esenfiald. Ea trebuie si explice pdrinlilor toate riscurile qi consecinlele fiecireia din

deciziile posibile. Situalia este mult mai sensibilS qi psihotraumntizantddecdt in cantl prevenliei primare. in principiu este mai uqor si sfrtuieqti un cuplu si nu aibd copii, dec6t s6-gi
ucid[ progenitura.

Considerdm cd fiecare femeie insdrcinati (mai ales cele cu risc sau cu o vdrst6 de peste 38-40 de ani) trebuie supusi unei consultalii genetice in afard de testbrile clasice: clinice (mai ales cardiocirculatorii gi biochimice uzuale) de cele pentru HIV, alfafeto-proteinS, compatibilitate Rh cu tat6l fbtului qi ecografie uterin6. Evident cd efectuarea probelor invazive nu trebuie ficuti frrd a atrage atenlia asupra riscurilor pe care acestea le prezintS. Aplicarea misurilor de profilaxie, in cadrul unor Programe na{ionale sau regionale, s-au dovedit a contribui la reducerea poverii bolilor genetice. Ele s-au dovedit a fi eficiente qi in relalia cost-beneficiu, fiind promovate in toate !5rile (inclusiv cele in curs de dezvoltare) care au o politicd sanitard coerentS gi 1in cont de recomanddrile OMS, pentru care bolile genetice sunt o problemd majord de s[ndtate public6. Astfel, s-a conturat gi dezvoltat rapid domeniul geneticii comunitare - o ramurd a geneticii medicale care se ocupl de screeningul qi prevenirea bolilor
genetice in populafie.

In

era medicinii genomice se

va dezvolta medicina

predictiv6 pe baza screeningului populalional care va determina susceptibilitatea individuald Ia bolile comune ale adultuiui, cum ar fi boala coronariand, diabetul zahant sau cancerul; va deveni, astfel, posibild identificarea unor persoane sau grupe de risc la care se vor inilia acliuni de prevenlie primarS (de exemplu, dieta,

exerciliile $.a.) sau secundari (detectarea precoce intervenliile farmacologice) pentru a preveni boala
imbundtdli starea de sin6tate.
J)J

sau sau

Pe plan terapeutic, chiar dacb suntem departe de a conferi solufii pentru toate bolile genetice, s-au inregistrat totuqi progrese importante. Astfel, tehnicile de ADN recombinant au dus la oblinerea unor noi mijloace gi solufii terapeutice. in prezent s-a ajuns trafabricarea industriald a unor proteine uilxane cu valoare terapeuticd (insulind, interferon, hormon creqtere, eritropoietinS, factor VIII, streptokinazd, q.a.) prin inserlia unor gene umane in bacterii qi cultivarea lor in bioreactoare. A apirut qi a luat avdnt farmacogenontica, care, prin sinteza unor inhibitori transcripliei genelor mutante sau unor otrigonucleotide anti-sens (complementare ADN sau mARN) se incearcd blocarea funclion5rii genelor mutante sau a genomurilor exogene a unor virusuri (de ex., HIV). Din 1991, a devenit

de

ai

in

operalionalE qi terapia genicd, ?n care prin fabricarea qi introducerea unor gene normale in celulele somatice aie unor bolnavi cu afecliuni genetice grave se poate ameliora I corija
efectul genelor mutante. In abordarea terapeuticd a bolilor genetice ingineria geneticd (aga cum am descris-o sumar in capitolul 7) este o strategie util6, care degi la inceputurile ei, se va dezvolta in viitoarele decenii" Este unul din aspectele aplicative importante ale geneticii care a inceput s5 schimbe prognosticul sumbru al bolilor determinate de alterdri ale genomului la nivel cromozomial, sau al bazelor din ADN. Renunfarea la procreare (?n cadrul prevenliei primare) ca qi intreruperea de sarcind (in contextul prevenfiei secundare), ru numai cd impiedici naqterea unui bolnav sau infinn (in general incurabil), dar impiedicd qi procesul de transmitere al anomaliei genetice mai ales dacd aceasta are o penetranlb mare" Nu trebuie sd ne facem insd iluzia cd dacd s-ar aplica sistematic aceste m6suri omenirea va scbpa de bolile genetice, deoarece cazurile de heterozigoli cu o alel6 recesivd nu intrd in discufie gi deoarece aparilia de noi mutalii patologice va continua. Odati copilul ndscut cu elementele patologice deteiminate genetic, el poate fi in numeroase cazuri supus la tratamente

medicale sau chirurgicale care sd elimine sau

si

reducd

arfiicipeazd o dezvoltare explozivfi a furmacogeweticii (studiazS varialiile individuale ale enzimelor implicate in metab olizarca medicamentelor, ale receptorilor qi

simptomele. Pe aceastd bazd de informalii, orientarea noiior cercetdri este in direclia aborddrii aspectelor preponderent funclionale ale

genomului.

Se

transportoriior), care va stimula preocup6rile pentru creqterea eficacitdlii medicamentelor Ei reducerea reacliilor adverse. Polimorfismele genetice (diferenlele inregistrate intre subiecli normali) influenleazi eficacitatea agenlilor terapeutici 9i riscul pentru manifestarea unei stdri toxice. Aceste probleme au condus la amplifi carea cercetdrilor de furwucogewoffiEicd, ce au permis studiul locilor implicali in metabolizatea medicamentelor qi astfel, o seleclie mai eficientS a pacienlilor care rdspund adecvat la administrarea unui medicament qi a celor care prezint[ un risc inalt pentru toxicitate sau reaclii adverse. Informaliile oblinute din cercetdrile de farmacogeneticd qi farmacogenomicd vor pennite cu siguranld orientarea cdtre o terapie nou6, terapia individualizatd, deci optimizarea terapiei va avea la bazb
constitulia geneticd a fiecdrui pacient. Nimeni nu poate ignora cd medicina a devenit moleculard qi cE genetica va contribui decisiv la dezvoltarca qi eficienla ei, fiind labazaprofilaxiei personatrizate qi a medicinii predictive.

357

Sib[iagrafie
1.

2.

J.

4.
5.

6. 7.

Abraham W.C. qi M.F. Bear: Metaplasticity: The plasticity of synaptic plasticity. Trends Neurosci. 19: 126-130, 1996; Allan Tasman, Jerald Kuy, Jeffrey A. Lieberman, Michael B. First gi Mario Maj: Psychiatry, Third Edition, John Wiley & Sons, Ltd, New York, 2008; Annet M.: A Model for the Inheritance of Handedness and cerebral dominance, Nature,204 59-60, 1964; Aristotel, On the generation of Animals, Great Books of the Western World 8 Enc., Britannica Inc Chicago, 1996; Arseni C, BilSceanu Stolnici qi Nica I.: Neuogeriatrie, Editura MedicalS, Bucuregti, 1984; Astirdstoaie V., Stoica Ortansa: Geneticd versus bioeticd, Editura Polirom, Iaqi, 2002;

Atkinson H.H., Cesari M., Kritchevsky S.B. et al.: Predictors of combined cognitive and physical decline. J Am Geriatr Soc 53:1197-202 fCrossRefl[ISl][Medline],
2005;

8.

Aunger R.: Darwinizing culture (collectif), Oxford Press,

2000;

9.
10.

Ayala F.: Molecular clock mirages, BioEssays,21 7l-75,

1999;

Baker, L.A., Vernon, P.A.,

& Ho, H.Z.: The genetic

correlation between intelligence and speed of information pro c es s ing. B ehav ior G enetic s, 2I (4), 3 5 I -3 67, 199 | ; 11. Baraitser M., Winter R., A colou"r atlas of clinical genetics, Wolfe Medical Publications Ltd., 1983; 12. Barco A., Bailey C.H., Kandel E.R.: Common molecular mechanisms in explicit and implicit memory. Journal of Neurochemistry 97 : I 52A-1533, 2006;
359

13.

Barrett T.8., Hauger R.I-., Kennedy J.L., Sadovnick A.D., Remick R.A., Keck P.E., McElroy S.L., Alexander M., Shaw S.H., Kelsoe J.R.: Evidence that a single nucleotide polymorphism in the promoter of the G protein receptor kinase 3 gene is associated with bipolar disorder. Mol Psychiatry. May;8(5):546-57, 2003; 14. Bassett A.S., Chow E.W.: 22qll deletion syndrome: a genetic subtype of schizophrenia. Biol Psychiatry; 46:882891,1999; 15. B6l6ceanu Stolnici C: Iniliere tn genetica generald Si in cea a comportamentului nonnal Ei patologic, Ed. Bioedit, Ploieqti,2008;
Berescu Magdalena; De la neurobiologie la neuropihologie, Editura Fundaliei,,Andrei - $aguna", Constanla, 4901 ; t7. Bellion Amaud,2 Jean-Pierre Baudoin,l* Chantal Alvarez,l Michel Bomens,3 and Christine M6tint'z: I{ucleokinesis in Tangent ially Mi gr ating Neur ons C ompri s es Tw o Alternating the GolgiiCentrosome Phases: Forward Migration Associated with Centrosome Splitting and Myosin Contraction at the Rear The Journal of Neuroscience, June 15, 2005, 25Q$:5691-5699; doi:10.15231 JNEUROSCI. 1030-05.2005;
16.

Bdliceanu Stolnici, Boroqanu Adriana

gi

of

18. 19.

Birren J. qi Schaie W.: The psycholog,, of aging, V.N. Reinhold, New York, 197V; Black K.N.: Hereditary Factors on Languace Aquisition, Comun. tra Conf. Anual[ a Societdfii Orton Indianopolis, Oct.
1979;

:]slll

20. Bleuler Eugen: Dementia praecox oder Gruppe der Schiz ophrenien. Leipzig und Wien: F. Deuticke; 21. Bowers M.S.Ms, Lake R.W., McFarland Y. al.: AGS3: AGProtein Regulator of Addiction-Associated Behaviors, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1003: 356, 2A$; 22. Bretting P.K., Widrlechner M.P.: Genetic markers and plant genetic resource management. Plant Breed Rev 31:1186.(

1995);

jou

23. Cann R.L., Stoneking M., $i Wilson A.C.: Mitochondrial D/fA ond human evolutio,ru, Nature 325; pp 3I-36,1987; .lA Carey J., White B.: Medical Genetics, Second Edition, Mosby,2000; 25. Carney R.M., Wolpert C.M., Ravan S.A., Shahbaziafl M., Ashley-Koch A., Cuccaro M.L., Vance J.M., Pericak-Vance

M.A.: Identification of MeCP2 mutations in a series of females with autistic disorder. Pediatr Neurol 28 (3): 20511.2003;
26. Caspi Avschalom,

Kate Langley, Barry Milne, Terrie E. Moffitt, Michael O'Donovan, Michael J. Oweno Monica Polo Tomas, Richie Poulton, Michael Rutter, Alan Taylor, Benjamin Williams, Anita Thapar: A Replicated Moleculqr

Genetic Basis for Subtyping Antisocial Behqvior in Children With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Arch Gen P sychiatry ; 65 (2):203 -2 I 0, 200 8 ; 27. Castellvi-Bel S., Mile M.: Genes responsiblefor nonspecffic mental retardation, Mol. Genet. Metab. 72 (2): 104-108, 2001; 28. Castle, D.J. & Murray, R.M.: The neurodevelopmental basis of sexdffirences in schizophrenia. Psychological Medicine, 21,565-575, 1997; 29. Cavalli Sforza L.: Population structure tn Evolutionary

perspective and the new genetics, 13-30 Liss New York,

1989; 30. Clarke N.G.: A.R.T. and History 1678-1978, Oxford Journal Medicine, Human Reproduction 21 7 .1645-1650, 2006; 31. Connor J.M., Ferguson-Smith M.A.: Essential Medical Genetics, Blackwell Oxford, 1993; ),1"- Cosmovici Andrei: Psihologie generald, Ed. Polirom, Iaqi,

t996;
35. Covic

M. gi Rusu C.: Retardul mintal in Genetica medicald,

Polirom, Iagi, 2004; 34. Covic M., $tefbnescu D., Sandovici medicald, Ed. Polirom, Iagi, 2AA4;
JU I

Ionel:

Geneticd

35. Dawkins R.: The seffish Gene" oxford university press,

1976; 36. Decker Michelle: Madatne le chevalier d'Eon, Perin, paris, I9B7; 37. Devlin 8., Fienberg St; Intelligence, Genes & Success, Springer, 1997; 38. Drake J.W., Charlesworth B", Charlesworth D. qi Crown J.F.: Rates of spontaneus mutation, Genetics, 148 1667-1686,
1998;

39. Drdgoiu I.: Elemente de histologie, Inst. Art Graf., Cluj,

193 1;

44. Drewnowski A.:

Testes preferences and

Rev. Nutr. 17 237-253,1997;

ftad

intake, Ann.

41. Du L., Bakish D., Lapierre Y.D., Ravindran A.V., Flrdina

P"D., Associqtion of polymorphism of serotonin 2A receptor gene with suicidal ideation in major depressive disorder, Am. J. Med. Genet. Feb. 7; 96(1):56-60, 2000; 42. Eckert, c.G.: Inbreeding depression and the evolutionary advantage of outbreeding, in Tested studies for laboratory teaching, Volume 15, (C.A. Goldman, Editor), pages 215239,1gg4; 43. Ene St. Brebenel G. qi Iancu E.E.: tsiologie, Gimnasium, Buc.,2007; 44. Eysenck H.J. qi Eysenck M.w.: Personality and individual dffirences, Plenum Publishing, 1 958; 45. Falconer D.s., MacKay T.F.c.: Introduction to euantitative Genetics. Longmans Green, Harlow, Essex, UK, 1996; 46. Fine Perry G., Russell K. Portenoy: The Endogenous opioid System. in"A Clinieal Guide to Opioid Analgesia". McGraw

Hill, 2004;

47. Fisher et al.: Nat. Genet. 18, 168-1TA, t99B; 48. Fisher s. gi DeFries J.c.: Developement dislexia. Genetic
dissection of a complex cognitiv trait, Nat Rev Neurosci 757-790,2A02;
3

362

49. Francs C., Fisher C.E. gi colab.:

50.

51.

52.

53.

54.

55. 56. 57.

58.

59. 60.

6r.

genomwide linkage screen for relative handskillin sibling pairs, Am. J. Hum. Genet. 70 800-805, 2002; Freedman A., Kaplan H. qi Sadock B.: Modern synopsis of Comprehens ive Textb ook of P sychiatry, W illiams gi Wilkins Baltimore t972; Galton Fr; Hereditary talent and caracter, Macmilliams Magazine, 12 157 -166, 1 865; Garaburda Albert: Dyslexia - A molecular disorder of neuronal migration, Annals of Dyslexia, v 55 nr.2 151-165, Springer, 2005; GavrilS Lucian: Neurogeneticd, psihogeneticd, geneticd psihiatricd, Ed. Economic5, Buc., 2005 ; Gecz J., Barnett S., Liu J., gi col.: Charqcterization of the human glutamate receptor subunit 3 gene (GRIA3), a candidate for bipolar disorder and nonspecific X-linked mental retardation. Genomics 62 (3): 356-68 (2000); Gobineau Arthur: Essai sur l'innegalite des racese humaines (1854), retipdritd, Ed. Belfond,1967, Paris; Golu Mihai: Bazele psihologiei generale, Ed. Universitari, Bucureqti,2004; Gould Tod, and Husseini K. Manji: DAfuPP-32: A molecular switch at the nexus of reward pathway plasticiQ. PNAS, vol. I 02, no. 2, 253-254, 2005; Hamer Dean: The God Gene. How Faith is Hardwired our Genes, Doubleday , 2004; Hebb D.O.: The organization of behavior. New York: Wiley. 1949; Hernandez A.I., Blace N., Crary J.F., Serrano P.A., Leitges M., Libien J.M., Weinstein G., Tcherapanov A., Sacktor T.C.: Protein binase M zeta synthesis fro* a brain wKNA encoding an independent protein kinase C zeta catalytic domain. Implications for the molecular mechanism of memory. J. Biol. Chem. 278(4\:a0305-16, 2A03; Herrnstein R. qi Muray Ch.: The Bell Curve, Free Press,

t994;
363

62. Hershey

Independent functions of viral proteins and nucleic acids in growth of bacteriphage, J. Gen. Physiol. 36: 39-56, 1952; 63. Hossein Fatemi S., Paula J. Clayton: The Medical Basis of Psychiatry, Third Edition, Humana Press, 2008; 64. Hyden H: Biochemical aspects of brain activity.In Farger S. and Wilson R. (Eds.): Man and Civilisation. New York:

A.D. gi Chase:

McGraw-Hill 1961; 65. Iacoboni M., Dapretto M.: The mirror neuron system and the consequences of its dysfunction. Nat Rev Neurosci 7
(12):942-51,20A6; 66.

J*g, Carl Gustav: Die Archetypen

und das kollektive

Unbewu/3/e. Gesammelte Werke. Walter-Verlag, Diisseldorf 1995 (Eds.), 67. Kallmann, F.J., Schdnfeld, W.A., Barrera, S.E.: The genetic

aspects of primary eunuchoidism. Bd. 48, S. 203-23 6. t944;

68. Kandel

In: Am. J. Ment. Defic.

R: Behavioral Biologt of Aplysia, Freeman San

69.

70.

71.
72. 73.

Francisco,1979; Kandel R: The Molecular Biology of Memory Storage: A Dialogue Between Genes and Synapses, Science: Vol. 294. no.5544, pp. 1030-1038, 2A01; Kerr A.M., Ravine D: Review article: breaking new ground with Rett syndrome. J. Intellect Disabil Res. 47 (Pt. 8): 580587,2003; Kidwell M.G.: Transposables elements, in The Evolution of the Genom 165-221, Elsevier San Diego, 2A05; Kraepelin Emil: Psychiatrie. Ein Lehrbuch fiir Studirende und Aerzte 1899; Lai C., Fisher S., Hurst J., Levy E., Hodgson S., Fox M., Jeremiah S., Povey S., Jamison D., Green E., VarghaKhadem F., Monaco A.: The SPCHI von region on human 7q3l: genomic chsracterizatian of the critical interval and localization of translocations associated with speech and language disorder. Am. J. Hum. Genet. 67 (2): 357-68, 2000;

74. Larsson H., Tuvblad C.,

Rijsdijk F.V., Andershed H., Grann M., Lichtenstein P.: A common genetic factor explains the as s o c i at ion b e tw e en p s y c hop athi c p er s onal ity and ant i s o c i al

75.

Lejeune J., Lafourcade

behavior, Psychol Med. ; 3 7( 1 ): I 5 -26.2007

J., Berger R., Vialatta, J.,

76.

77.
78.

79.

Boeswillwald, M., Seringe, P., Turpin, R.: Trois cas de deletion partielle du bras court d'un chromosome,5. C. R. Acad. Sci.257: 3098, 1963; Lesch, K.-P., Bengel, D., Heils, A., Sabol, 5.2., Greenberg, 8.D., Petri S., Benjamin, J., Muller, C.R., Hamer D.H., Murphy D.L., Association af anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science 27 4: 1527 -1530, 1996; Levi-Montalcini Rita: tr{GF: apertura di una nuovafrontiera nella neurobiologia, Roma Napoli, 1989: Lewis E.B.: A gene comple controlling the segmentation of Drosophila, Nature 267 ; 567 -57 0, 197 8; Li L., Carter J., Gao X., Whitehead J., Tourtellotte W.G.: The neuroplasticity-associated arc gene ,s a direct transcriptional target of early growth response (ESD transcription factors: Mol Cell Biol .; 25(23): 10286- 10300, 2405;

Genes ond (common) pathways underlying drug addiction PLoS Comput Biol 4(1): e2. doi: 10.137 | I joumal. pcbi.0040002, 2008; 81. Ling D., Benardo L., Serrano P., Blace N., Kelly M., Crary J., Sacktor T.: Protein kinase Mzeta ,s necessqry and sfficient for LTP maintenance. Nat. Neurosci. 5 (a): 295-6, 2002; 82. Lower K.M., Gecz J.: Characterization of AKHGEF6, a guanine nucleotide exchange factor for Rho GTPases and a candidate gene for X-linked mental retardation: mutation screening in Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome and MRX27. Am. J. Med. Genet. 100 (l):43-48,2001,; 83. Lynn R: Race Differences in Intelligence: An Evolutionary Analy s i s, Washington Summit Publi shers, Geor gia, 20A 6;
80.
1a< J'\J J

Li L., Mao X., Wei L.:

84. Maddox Brenda: Rosalind Franklin. The Dark Lady of DNA, Harper-Collins, New York, 20A2; 85. Mader Sylvia: Biology, Mac Graw-Flill, 1996; memory and bidirectional 86. Masui M.I.: Calcineurin

plasticiQ. Biochem, Biophys Res Commun

28;3
11

in

Nov.

(a): I 195 -208, 2A$

87. Mathews Cristopher qi von Holde K.E.: Biochemistry, Benjamin Cummings Redwood City, 1990; 88. Maximilian $1., Milcu $t. li Poenaru Sylvain: Fascinalia imposibilului. Bioetica,Hd. Tineret qi Sport, Buc., 1994; 89. Mielu Zlate, Fundamentele psihologiei, Ed. ProHumanitas,

90.

Bucureqti ,200A; Milcu $t. qi Maximilian C.: Genetica umand, Ed. $tiin1ific5, Buc., 1966;

9r. Morgan Th. Hunt: W Critique of the Theory of Evolution,

Princeton Univ. Press, Princeton, 1916; 92. Muhle R., Trentacoste S.V., Rapin I.: The genetics of autism, Pediatrics.; I I 3(5): e472-86, 2004; 93. Muhs A. qi Schepank H.: Influence of hereditary factors in psychogenic disorders, Psychopathology, vol. 28, no4, pp. 177-184,1995; 94. Mtillrer HJ.: Mintal traits and heredity, J. of Heredity, 16 433-446,1925; 95. Nance W.F.: Genetic studies of the ffiprings of identucal twins,Actes Genet. Med. Gemellol .o 23, 22, 797 4; 96. Nestler Erick, Michel Barrot, and David W.: Self FosB: A sustained molecular switchfor addiction PNASI vol. 98 | no. 20 I 11042-t1A46,2001; 97. Niremberg N.W. qi Mathaei J.H.: The dependences of cell free protein synthesis in E,coli upon naturally occuring or synthetic polyribonucleotid, Pro. Nat Acad. Sci. USA v 47 1588-1602, tg6t; 98. O'Donnell W.T., Warren S.T.: A decade of molecular studies of fragile X syndrome. Annu. Rev. Neurosci. 25: 3 15-38, 20A2; i66

99. Ongiir D., Drevets W.C., Price J.L.: Glial reduction in the
subgenual prefrontal cortex in mood disorders. Proceedings of the National Academy of Sciences, 95, 13290-13295, 1998. 100.O'Rourke N.A., Dailey M.8., Smith S.J., McConnell S.K.:

Diverse ntigratory pathways

101.

in the developing cerebrql

Rabavilas, E. Lykouras, C. Stefanis: Neuroses and ABO Blood Types. Neuropsychobiology;9:16-

cortex. Science 258:299 -302, 1992;

P. Rinieris, A.

18,1983; 102. Palade G.E.: A small particulate compound of the cytplasm J. Biophys, Biochem Cytol Jan. 1, 59-68, 1956; l03.Papassotiropoulos, A.*, Dietrich A., Stephan, Matthew J. Huentelman, Frederic J. Hoerndli, David W. Craig, John V.

Pearson, Kim-Dung Huynh, Fabienne Brunner, Jason Corneveaux, David Osborne, M. Axel Wollmer, Amanda Aerni, Daniel Coluccia, Jtirgen H[nggi, Christian R. A. Mondadori, Andreas Buchmann, Eric M. Reiman, Richard J. Caselli, Katharina Henke, Dominique J.-F. de Quervain: Common Kibra Alleles Are Associated with Human Memory Performance, Science, Vol. 314. no. 5798, pp" 475-478, 2006; 104. Persico A.M., Bourgeron T.: Searching for ways out of the autisrn mqze: genetic, epigenetic and environmental clues. Trends Neurosci 29 (7):349-58 (2006); 105. Petrill S.A., Thompson L.A. & Detterman D.K.: The genetic

and

environmental variance underlying elementary

cognitive taslcs. Behavior Genetics, 25(3), 199-209, 1995; 106.Ping Qin, Preben Bo Mortensen qi Esben Agerbo: Gender dffirences in risk factors for suicide in Denmark, The British Journal of Psychia$ I77:546-550, 2000; 107. Plomin R., Hill L., Craig I.W., McGuffin P., Purcell S., Sham P. et al.: A genome-wide scan of 1842 DM mqrkers for allelic associations with general cognitive ability: A fivestage design using DNA pooling and extreme selected groups. Behavior Genetics, 3 1(6), 497 -509,2001 ;
31Ji

Plomin R., McCleam G.E. eds.: Behavioral genetics of cognitive ability: a life-span perspecfive, Washington, DC: American Psychoiogical Associati an. 59-7 6, 1993; 109. Raicu Florina: Studiu de asociere privind haplogrwpurile
108.

cromozomului Y,Tezd de doctorat Academia Rom6n6, Buc., 2007; 110. Romild Aurel: Psihiatria, Asoc. Psih. lib. din Rom0nia, Buc.,
1997;

11l.Sandberg Anders: Genetic-modificatton, www.aleph/sel TransindividuallBody/genes.html (fdr[ dati); 112. Sarich V. gi Wilson A.: Immunological time scale for hominid evolution, Science, 158 1200 -1203, t967; l13.Savitz LB., Ramesar R.S.: Genetic variants implicated in
personality: a review of the more promising candidates. Am. J. Med. Genet. (Neuropsychiat. Genet.) 1318:2A42,2004; i 14. Schliendwein B.: Hypermedia Glossary of genetic Terms, on line,2006; 115. Sebat J., Lakshmi B., Malhotra D. qi col.: Strong association af de novo copy number mutations with autisn. Science 316 (5823):445-449,2007; 116" Shiono H.: Dermatoglyphics in medicine. Am. J. Forensic. Med. Pathol. 7 (2): 12A-6.1986; 117. Shugart Y.Y. qi colab.: Results o a genome-wide linkoge for stuttering, Am. J. for Med Genet. l24A 133-135, 2A04; 118. Sullivan P.F.: The Genetics of Schizophrenia. PLoS Med 2{7)200s; 119. Sutclife J., Milner R., Gottesfeld J. gi Reynolds W.: Connol af neuronal gene expressio,n, Science 225-308,I9B4; 120. Sutton W.: The Chronosomes in Heredity, Biological Buletin 4 231-251 1903; 121. Svenningsson P., Naim A.C., Greengard P.: DAKPP-32 Mediates the Actions of Multiple Drugs of Abuse. AAPS Joumal.; 07 (02): 353-360 2005; lZZ.Torgersen S.: Hereditary dffirentiation of anxiety and affictive neuroses. Br. J. Psychiatry.; 146:530-534.1985;
JOO

123.

Torgersen S.S., Lygren P.A. Oien, et al.; A twin study of personaliQ disorders. Compr. Psychiatry 41 (6): 416-25,
2000;
Press,

l24.Turner J.M.: Fetus into LIan Harvard University

1989;
125.

Tyron R.C.: Genetic dffirences in mass learning ability tn rats,39th Year Book Nat. Soc. Stud. Educ. part I - 1ll, Bloomington, 1940;

I26."larcd,

Ana: Contributions a la pathologie des gi col.:

5l

dermatoglyphes, Anthropol.

-69, 2001 ;

I27.Wain Hester

Guidlines

I,{omenclature, Genomics 7 9 464-47 0, 2002; 128. Watson J. qi Fr, Crick: Molecular structure of nucleic acids. Nature vol. I 7l w. 4356,737 -738, 1953; 129. Werme M., Messer C,, Olson L. et aL.: Delta FosB regulates wheel running. J. Neurosci.22 (18): 8133-8138,2002; 130. Wilkins Marc, Christian Pasquali, Ron D. Appel, Keli Ou, Olivier Golaz, Jean-Charles Sanchez, Jun X. Yan, Andrew. A. Gooley, Graham Hughes, Ian Humphery-Smith, Keith L. Williams &, Denis F. Hochstrasser: From Proteins to Proteomes: Large Scale Protein ldentification by Two-

for

Human

Gene

Dimensional Electrophoresis

and Arnino

Acid

Analysis. Nature Biotechnology 14 (1): 61-65,1996; 131. *''c* Gene cards home page Weizmann Institue of Science gi Xennex Inc., on line, 2008; 132. {** Intemational Human Genom Consortium, Finishing the Euchromatic Sequence of the Human Genome, Nature 431, 931-945,2004. 133. 'r8* Wikipedia on line.

JAV