藥理學19 PDF
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YMMED109
19 藥理學
Pharmacology
課堂回饋
老師講解得很清楚,PPT 也很好理解,雖然有些許奇特綿綿黏黏口音,但是堂好課!
課堂重點
這堂課在講皮膚藥物不良反應,大致上可分為 5 類,需要知道個別的臨床表現、分別由何種藥引
起、診斷治療的方法等:
1. 紅疹型
2. 蕁麻疹
3. 固定型藥疹
4. 其他種類:老師沒講
5. 嚴重型皮膚藥疹:DRESS、SJS、TEN 等三個為重點,講了很多~
免疫反應的分類也是老師超愛考的部分!!!
最後的重點是”基因型→藥物→過敏反應種類”三者之間的對應,老師說這部分是下學期的藥物
基因體學,但是她把部分相關的挪來這堂課上,所以也是個大重點喔!
考古風向
下課去問老師考試重點,
老師表示:蛤?!我不是都考一樣的嗎?!!
老師還很好心的提醒:後面的基因型要記得去找去年下學期那堂基因體學的考古喔! ( ^ω^)
恭喜老爺賀喜夫人~~大家苦命撐到最後一本藥理學,看到這裡想必欣喜若狂呢!
(ノ>ω<)ノ (*´∀`)~♥ ヽ(✿゚▽゚)ノ ✧*。٩(ˊᗜˋ*) 。*✧وヾ(*´∀ ˋ*)ノ ε٩(๑> ₃ <)۶з
學藝回饋
大家新年快樂,這是一本有讀考古就有分的共筆,算是老師給大家的新年禮物(?)。因為 evercam
當掉而延期生出這本,不好意思~
[Pharmacology]
Cutaneous adverse drug reactions
3
皮膚藥物不良反應(Cutaneous adverse drug reactions, cADRs) 葉泇宜
考古考過的劃灰底(但考古題裡有的我們上課沒講),老師表示她都都考差不多的,趕時間的直接看考古吧!
一、授課目標:
(一)Clinical presentation of cADRs
(二)Pathogenesis of cADRs
(三)Epidemiology of cADRs
(四)Diagnosis and Management of cADRs
二、cADRs 簡介:
(一)佔了住院病人 ADRs 的 14%
(二)典型症狀包括:紅疹(erythema)、水腫(edema)、水泡(vesicles)
(三)有些只侷限於皮膚,有些是嚴重系統性反應
三、ADRs 藥物通報
四、皮膚藥物過敏的種類:蠻多都是像過敏反應,其中下列前三個最重要
常見誘發
名稱 特色 發生率
藥物
紅疹型(MPE)
最常見 抗生素、
(Maculopapular 全身出現很癢的小斑疹或丘疹
(39%) 抗癲癇藥物
eruptions)
常見
蕁麻疹(Urticaria) 可合併血管性水腫(angioedema )發生 NSAID
(27%)
在台灣:
固定型藥疹(fixed NSAID、磺
固定位置、固定組織 16%
drug eruption) 胺藥、四環
黴素
例如:多型性紅斑(erythema multiform, EM)、
其他 苔癬樣藥疹(lichenoid eruptions)、光過敏型藥 5.4%
疹及血管炎(vasculitis)等
過敏症候群(DRESS, hypersensitivity
syndrome)、史帝文強生症候群(Stevens- 少見,但
嚴重型皮膚藥疹 Johnson syndrome, SJS)、毒性表皮壞死 死亡率與
(SCAR) (toxic epidermal necrolysis, TEN)、全身發疹 併發症最
膿皰症(acute generalized exanthematous 高
pustulosis, AGEP)
五、常見引起 cADRs 的藥物:這邊應該大概看看就好,老師有唸到的畫底線
(一)Maculopapules:
1.Antibiotics
(penicillin, 1。2。3。Cephalosporin, clindamycin, EM, TC, anti-TB drug, vancomycin)
2.anticonvulsants (dilantin, tegretol, luminal, lamotrigine)
3.griseofulvin
4.NSAIDs
5.sulfonamides
6.allopurinol
7.furosemide
(二)Fixed drug eruption:NSAIDs (sulindac, naproxen, ponstan), TC, sulfonamide
(三)Lichenoid: thiazides (benzyl hydrochlorothiazide), anti-TB( EMB, INH), TC,
furosemide, penicillamine, captopril
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5
(四)Vasculitis:allopurinol, thiazides, sulfonamides, NSAIDs, PCN
(五)SJS/TEN : NSAIDs, allopurinol, anticonvalsants (tegretol, dilantin, luminal,
lamotrigine), sulfonamide, sulfasalazine
(六)AGEP (acute generalized exanthemic pustulosis):antibiotics
6 藥理學期末考
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(五)引起藥物:108 考古答案:nevirapine、vancomycin、allopurinol、phenytoin
1.antibiotics (e.g., penicillins, sulfonamides)
2.anticonvulsants(antiepileptic drug):特別是帶苯環的
3.nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors 抗病毒藥物(e.g., nevirapine):治療愛
滋用
4.allopurinol:治療痛風
5.NSAID
6.Dapsone:治療 leprosy
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二、Urticaria(蕁麻疹) & angioedema
(一)也是常見 cADRs,約佔 27%
(二)Urticaria 與 angioedema 常合併出現
(三)臨床表現:
1.沒有水泡(non-bullous)
2.Angioedema 常見為眼皮、嘴唇水腫
3.Urticaria 可見 pruritic red wheals of various sizes,皮疹有浮起現象,跟蚊子叮很像
4.為一種 IgE-mediated immediate hypersensitivity reaction,給予 anti-histamine 1~2
小時就好了
(四)時序:來得快去得快
1.通常在吃藥的 1-2 小時內表現症狀,屬於 Immediate-type 反應
2.有些可能會維持 2-5 天
3.停藥之後就會恢復
(五)臨床實例:
1.Urticaria:看起來像蚊子咬,會凸起來
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2.angioedema
淋巴結腫大
(三)特色:
1.沒有水泡(non-bullous),表皮完整
2.時序:通常在吃藥後的 1-6 週內表現
3.死亡率:10% (多是因為 liver damage)
4.引起 DRESS 藥物:(有考過 NSAID 不是)
(1)磺胺類藥物(Sulfonamide antibiotics)
(2)帶有苯環的抗癲癇藥物(aromatic anticonvulsants/ aromatic antiepileptic drugs)
e.g., carbamazepine, phenytoin, phenobarbital
à70~75% patients show cross-reactivity,也就是對某一種藥物過敏,對相似結構
的藥物也容易過敏,要避免。
(3)Allopurinol, dapsone, minocycline
5.併發症:Renal failure, liver failure, DM
6.常伴隨 virus reactivation e.g.很常見潛伏的 human herpesvirus (HHV)-6 再次活躍
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(四)臨床實例:(沒有特別說明)
3.與 EM 的鑑別:
(九)Complications of SJS/TEN
(老師唸過有畫底線。這裡重點在於免疫不只會攻擊皮膚和黏膜,也會攻擊其他器官)
1.Lung:
(1)Early:sloughing of the respiratory tract mucosa, hypersecretion
(2)Late:bronchial obstruction, bacterial pneumonitis
2.Gastrointestinal:esophageal and gastrointestinal bleeding
3.Heart:myocarditis and myocardial infarction
4.Liver:hepatitis
5.Kidney:acute renal failureà可能導致洗腎
6.Eye:entropion and ectropion, corneal scarring, blindness
7.Secondary infection:sepsis
8.Nail:dystrophy, stop growth
9.Mucocutaneous:hyperpigmentation, scaring
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1.左上:永久洗腎
2.左下:視力受影響
3.左上、右下:指甲長不出來
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致病機轉(Pathogenesis of cADRs) 葉泇宜
一、Drug-metabolism, Drug detoxification, Antioxidant:
(一)有些研究認為可能跟藥物代謝有關,患者藥物解毒系統不好,藥物排不出體外或排出太慢
(導致體內濃度過高),或是藥物代謝物有毒。
(二)Drug-drug interaction 可能提高 cADR 的機率
(ex. Valproic acid + Lamotrigine 會增加 SJS 風險)
二、Immune reactivity:很多研究認為跟免疫有關,由三個部分組成
(一)Drug peptide:會代謝成 hapten (半抗原;一種不完整的抗原),活化免疫細胞
(二)human leukocyte antigen (HLA):某些人 HLA 較易呈現藥物給免疫細胞辨認
(三)T cell:這邊老師沒細講,只提了是 HLA present 藥物給 T cell,引發下游免疫反應
à兩個假說:【108s】
藥物與蛋白質形成 complex 被 APC 吞噬後呈 藥物直接與 APC 的 MHC 或 T-cell 結
現給 T-cell 合
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(四)Example:有點可怕的圖,覺得不能只有做共筆的我看到,全班同學也應該要看一下,建
議開彩圖,以後當醫生才會診斷喔 XD
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(二)社會成本
1.根據統計,1999 至 2008 總共通過 421 件藥害救濟,賠償總金額 1 億 5726 萬
2.當中有 68.4%是由 SJS 所引起的,佔了總賠償金額的七千四百多萬
(三)藥害救濟給付案之前五大藥物不良反應統計:大部分為皮膚疾患,尤其是 SJS、TEN
(四)藥害救濟給付案可疑藥品:注意前三名,後面也有一些肺結核藥物被通報
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(五)Common culprit drugs of SJS vary between countries
1.Taiwan 造成 SJS 的前三名藥物,分別依序是 Carbamazepine、Allopurinol、Phenytoin
2.Carbamazepine 在東南亞的國家中亦容易出現 SJS 不良反應
3.歐洲國家出現 SJS 不良反應的最大宗則是 Sulfonamides
4.跟據這張研究,大家可以發現不同族群對於藥物的反應出現明顯的歧異性,因此出現一
系列 genetic marker 的研究,想了解基因和藥物過敏反應之間的相關性
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母系 Maternal MHC:A1,B1,C1/DP1,DQ1,DR1
父系 Paternal MHC:A2,B2,C2/DP2,DQ2,DR2
HLA Class Ⅰ 表現在所有有核的細胞(Nucleated cells)會 activate CD8+ T cells
Gene A B C
Alleles 673 1077 360
Proteins 527 911 283
Nulls 46 38 8
數字多少不重要,重點是可以看出 HLA 的基因類別相當 polymorphic,優點是可以盡可能呈現各種
不同的 Antigen 讓 T cell 進行辨認,但缺點就是有些可能會對藥物進行辨認,導致嚴重的免疫反應
HLA Class Ⅱ 只表現在免疫細胞(Immune cells)會 activate CD4+ T cells
Gene DRB DQB1 DPB1
Alleles 669 93 128
Proteins 546 68 114
Nulls 8 1 2
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二、HLA-B*1502:Carbamazepine-induced SJS/TEN
(一)Carbamazepine
1.在臺灣為造成最多 SJS/TEN 的藥物
2.為一種常用的 anticonvulsant,用來治療癲癇(Epilepsy)和三叉神經痛(Trigeminal
neuralgia)
3.長這樣:
(二)論文佐證
HLA-B*1502 allele as a screening test for carbamazepine induce SJS/TEN
相關性很強,看 P 值這麼小和 Odds ratio 就知道
八、Prevention
(一)藥物不良反應的咨詢(early signs and complications)
(二)藥物過敏史的追蹤與藥物過敏卡的建立
(三)病人及親屬用藥安全的諮詢:包含 prevent cross-reaction 與進行 genetic test
(四)正確藥物不良反應體質的觀念
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重點整理 鄧奉芸
一、輕微的 cADRs
不良反應 比例 特色 引發藥物
1. 最常見的 cADR 1. antibiotics
2. 沒有水泡(non-bullous) 2. anticonvulsants
Maculopapular
3. 全身很癢的粉紅小斑疹或丘疹, 3. Nevirapine
eruption (MPE) 39%
眼皮嘴唇腫 4. Allopurinol
紅疹型
4. 吃藥的 7~14 天內表現症狀 5. NSAID
→delayed-type 6. Dapsone
1. 兩者常合併出現
2. 沒有水泡(non-bullous)
Urticaria
3. 眼皮、嘴唇水腫,很像蚊子叮
& 1. NSAID
27% 4. 來的快去得快(1~2 小時內發生)
angioedema 2. ACEi
→Immediate-type
蕁麻疹&血管性水腫
5. IgE 參與
→治療用 anti-histamine
1. NSAID
Fixed drug eruption 2. Sulfonamide
16% 疹子發生在固定的位置
固定型藥疹 Antibiotics
3. Tetracycline
二、Severe cADRs:少見,但是死亡率和併發症最高
特色 誘發藥物
(1) 定義:疹子(MPE)+多器官功能異常
(1) Sulfonamide antibiotics
+系統性症狀(eosinophilia, fever)
(2) Aromatic anticonvulsants
(2) 沒有水泡(non-bullous)
(e.g.,carbamazepine,
DRESS (3) 常伴隨病毒活化 (e.g. HHV-6)
phenytoin,phenobarbital)
(4) 在吃藥後的 1-6 週內表現
(3) Allopurinol, dapsone,
(5) 死 亡 率 : 10% ( 多 因 為 liver
minocycline
damage)
(1) 皮膚和黏膜被免疫攻擊,出現水泡 (1) Sulfonamide antibiotics
紅疹、皮膚剝落(有 CD8+ T cell 浸潤) (2) Aromatic anticonvulsants
SJS/TEN (2) 以水泡覆蓋體表的面積為嚴重度區 (e.g. carbamazepine, phenytoin,
分:SJS<10%、TEN>30% phenobarbital)
(3) Allopurinol
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(3) 水泡型態為不規則、atypical
(比較:病毒感染的水泡是有典型的標靶位
置(target-like))
(4) Complications:也會攻擊其他器官
(例:失明)
永久性:洗腎、視力影響、長不出
指甲
(5) 有 immune memory response
(6) 吃藥後的 1 週-2 個月內表現
(7) 致死率:SJS 10%, TEN>30%
AGEP 台灣較少見,老師略過 antibiotics
三、Hypersensitivity Reaction
Type I: Immediate-type Hypersensitivity (Allergy)
Type II: Antibody-mediated Cytotoxic Hypersensitivity
Type III: Immune complex-mediated Hypersensitivity
Type IV: Delayed-Type Hypersensitivity
(精簡版表格,要看詳細的自己翻回去~)
Type 免疫反應 Immune reactant 引發藥物 臨床症狀
Urticaria、Angioedema
→以 Anti-histamine 治
I IgE NSAIDs、ACEi 療
Anaphylaxis
→以 epinephrine 治療
Antibody
Penicillin、 Haemolytic anemia、
II mediated IgG
methyldopa Thrombocytopenia
allopurinol、
thiazide、
II Immune complex Vasculitis
sulfonamide、
NSAID、penicillin
Activate CTL,
MPE、eczema、
T-cell Macrophages,
IV 同 type III SJS/TEN、exanthema、
mediated Neutrophils,
DRESS、AGEP
Eosinophils
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2. 下列何者正確?
(1) Maculopapular eruptions 常由 antiepileptic drugs 所造成
(2) Maculopapular eruptions 常由 antibiotics 所造成
(3) Maculopapular eruptions 是屬於 delayed-type hypersensitivity
(4) Urticaria 常合併 angioedema 發生
3. 下列何者正確?
(1) 蕁麻疹是屬於 type I hypersensitivity
(2) Angioedema 是屬於 type II hypersensitivity
(3) toxic epidermal necrolysis 是屬於 type IV hypersensitivity
(4) DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) 是 屬 於 type III
hypersensitivity
4. 下列何者正確?
(1) maculopapular eruptions 是常見的皮膚藥物過敏反應
(2) angioedema 常由 NSAIDs 引起
(3) DRESS(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) 常 由 aromatic
antiepileptic drugs 引起
(4) DRESS(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms)常由 antibiotics 引起
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3. 下列何者正確?
(1) Vasculitis 是屬於 immune complex mediated hypersensitivity
(2) Steven-Johnson syndrome 是屬於 type IV hypersensitivity
(3) Urticaria 是屬於 IgE mediated hypersensitivity
(4) toxic epidermal necrolysis 是屬於 autoimmune disease
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4. 下列何者正確?
(1) 可用 corticosteroids 治療 Stevens-Johnson syndrome
(2) toxic epidermal necrolysis 可於燙傷中心治療
(3) 可用 epinephrine 治療服藥造成的 anaphylactic shock
(4) 可用 anti-histamine 治療服藥造成的 SJS
5. 下列何者正確?
(1) carbamazepine-induced SJS 主要是 T cells mediated immune reactions
(2) NSAIDs-induced urticaria 主要是屬於 IgE mediated immune reaction
(3) allopurinol-induced toxic epidermal necrolysis 主要是屬於 delayed type
hypersensitivity
(4) phenytoin-induced DRESS 主要是屬於 IgG mediated immune reaction
6. 下列何者正確?
(1) SJS/TEN 皮膚病變特徵為典型標靶狀
(2) 可用 Naranjo score 評估可能之過敏藥物
(3) SJS 死亡率>30%
(4) DRESS 之發生常伴隨病毒活化
7. 下列何者用藥情況可申請藥害救濟?
(1) 正當使用合法藥物而引起之藥害
(2) 常見、輕微且可預期的藥物不良反應
(3) 符合用藥當時醫學原理及用藥適當性之適應症外使用(off-label use)藥品而產生藥害
(4) 因急救使用超量藥物而產生藥害
107
1. 以下何者是造成 Maculopapular eruptions 的常見藥物?
(A) Antibiotics
(B) Anticonvulsants
(C) Allopurinol
(D) 以上皆是
(E) 以上皆非
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2. 下列何者正確?
(A) Maculopapular eruptions 常在服藥後 3 個月後出現
(B) Maculopapular eruptions 是屬於 non-blistering cutaneous adverse reaction
(C) Maculopapular eruptions 是屬於 type I hypersensitivity
(D) Urticaria 常合併 fixed drug eruption 發生
(E) 在台灣 NSAIDs 是最常引發 DRESS 的藥物
3. 下列何者正確?
(A) Immune complex-mediated hypersensitivity 是屬於 type I hypersensitivity
(B) Immediate-type hypersensitivity 是屬於 type II hypersensitivity
(C) Delayed-type hypersensitivity 是屬於 type III hypersensitivity
(D) Antibody-type cytotoxic hypersensitivity 是屬於 type IV hypersensitivity
(E) 以上皆非
4. 下列何者不正確?
(A) Maculopapular eruptions 是常見的皮膚藥物過敏反應
(B) AGEP(acute generalized exanthematous pustulosis) 常 由 antibiotics 和
anticonvulsants 引起
(C) Angioedema 常由 antibiotics 引起
(D) Urticaria 常由 NSAIDs 引起
6. 下列何者正確?
(A) Vasculitis 是屬於 type I hypersensitivity
(B) Maculopapular eruptions 是屬於 type I hypersensitivity
(C) Urticaria 是屬於 type IV hypersensitivity
(D) Steven-Johnson syndrome 是屬於 type IV hypersensitivity
(E) 以上皆正確
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7. 下列何者正確?
(A) Penicillins-induced haemolytic anemia 主要是由 IgA mediated immune reaction
(B) Phenytoin-induced SJS 是屬於 T cells mediated immune reactions
(C) Penicillins-induced anaphylaxis 是 IgM mediated immune reaction
(D) Carbamazepine-induced maculopapular exanthema 是 屬 於 B cells mediated
immune reaction
(E) 以上都正確
8. 下列何者正確?
(A) 我們可由血中 IgM 測驗病人是因服用哪一類藥物而造成 DRESS
(B) 我們可由血中 IgE 測驗病人是因服用哪一類藥物而造成 DRESS
(C) 我們可用 epinephrine 治療服藥造成的 anaphylactic shock
(D) 我們可用 anti-histamine 治療服藥造成的 SJS
(E) 以上都正確
10. 下列何者不正確?
(A) Phenytoin-induced haemolytic anemia 主要是 IgG mediated immune reaction
(B) NSAIDs-induced angioedema 主要是屬於 IgE mediated immune reaction
(C) allopurinol-induced vasculitis 主要是屬於 autoinflammtion
(D) anticonvulsants-induced eczema 主要是屬於 T cells mediated immune reaction
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藥理學 19
簡答
108s:AEBEE A
108:EAAAA CB
107:DBECE DBCAC
詳解
108s
3. (2)Angioedema 是 type I,(4)DRESS 是 type IV
6. (4)應為 type IV
108
2. (4)dexamethasone 是種 steroid
3. (4)TEN 是由 T cell 引發其他免疫細胞而產生
4. 雖說(1)corticosteroid 是否能用在 SJS/TEN 上尚有爭議,但看到(2)(3)都對而(4)是錯的......
5. (4)DRESS 與 T cell 分泌 IL-5/IL-4 較有關;IgG 與 type II 則較有關
6. (1)典型標靶狀與病毒感染較相關,SJS/TEN 的皮膚病變特徵為不規則狀,(3)SJS 的死亡率
10%,TEN 才是>30%
7. 參考藥害救濟基金會的網站,申請條件為「凡是遵照醫師處方或藥師指示下,使用合法藥物,卻發
生嚴重的藥物副作用(也可稱為藥害),都可以提出藥害救濟的申請。」所以(2)輕微的副作用,(4)在
急救的情況下應是不符條件的
107
2. (A)服藥後 7-14 天出現,(C)MPE 是 type IV,(D)Urticaria 常合併的是 angioedema,(E)引發
DRESS 的藥物多是 Sulfonamide antibiotics 或 aromatic anticonvulsants 等
4. (C)Angioedema 和 Urticaria 常由 NSAID 和 ACEi 引起
6. (A)Vasculitis 是 type III,(B)MPE 是 type IV,(C)Urticaria 是 type I
7. (A)應為 IgG,(C)應為 IgE,(D)應為 T cell-mediated
8. (A)IgE 為 type I,(B)IgM&IgG 為 type II,而 DRESS 為 type IV。(D) anti-histamine 用來治
療 type I
9. (A)>30%才叫 TEN
10. (C)為 Type III: Immune complex-mediated Hypersensitivity,屬 Antibody mediated
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考古題及詳解--藥物基因體學 鄧奉芸
這部分本來是四下最後一堂藥理學,但是老師把相關的挪來這學期上囉~~
1. 下列何者正確? (106, 107)
(A) 在台灣,carbamazepine-induced Stevens-Johnson syndrome 和 HLA-B*3101 有強
烈相關
(B) 在台灣,allopurinol-induced hypersensitivity 和 HLA-B*5801 有關
(C) Aacavir 是 HIV DNA polymerase inhibitor
(D) 在白種人,abacavir hypersensitivity 和 HLA-B*5501 有關
(E) 所有選項都是正確的
Select the correct answer(s) as illustrated: A=1,2,3 are correct, B=1,3 are correct, C=2,4 are
correct, D= only 4 is correct, E= all are correct.
2. 下列何者正確?(108, 108s)
(1)Statin 造成的 myopathy 和 epidermal growth factor receptor amplification 有關
(2)在華人可看到 carbamazepine-induced Steven-Johnson syndrome 和 HLA-B*1502 有
強烈相關
(3)在華人可看到 allopurinol-induced hypersensitivity 與 HLA-A*5801 有關
(4)在白種人可看到 abacavir hypersensitivity 和 HLA-B*5701 有關
簡答
BC
詳解
1. (A) HLA-B 1502, (C) reverse transcriptase inhibitor, (D) HLA-5701。
2. (1)老師沒教,下學期的範圍,ㄅ用理它 (3) HLA-B*5801