PDF Pharmacological Mechanisms and The Modulation of Pain First Edition Barrett Ebook Full Chapter
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ISBN: 978-0-12-803883-3
ISSN: 1054-3589
Seena K. Ajit
Department of Pharmacology and Physiology, Drexel University College of Medicine,
Philadelphia, Pennsylvania, USA
James E. Barrett
Department of Pharmacology and Physiology, Drexel University College of Medicine,
Philadelphia, Pennsylvania, USA
Geoffrey Burnstock
Autonomic Neuroscience Centre, Royal Free and University College Medical School,
London, United Kingdom; Department of Pharmacology and Therapeutics, The University
of Melbourne, Melbourne, Australia
Santina Chiechio
Department of Drug Sciences, University of Catania, Catania, Italy
Huiping Ding
Department of Physiology and Pharmacology, Wake Forest University School of Medicine,
Winston-Salem, North Carolina, USA
Guan-hua Du
State Key Laboratory of Bioactive Substances and Functions of Natural Medicines; Beijing
Key Laboratory of Drug Targets Identification and Drug Screening, Institute of Materia
Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing,
PR China
Li-da Du
School of Biomedical Sciences, Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, PR China
Derick A. Haas
Department of Pharmacology and Physiology, Drexel University College of Medicine,
Philadelphia, Pennsylvania, USA
Huijuan Hu
Department of Pharmacology and Physiology, Drexel University College of Medicine,
Philadelphia, Pennsylvania, USA
Anthony C. Johnson
Oklahoma Center for Neuroscience, University of Oklahoma Health Sciences Center,
Oklahoma City, Oklahoma, USA
Jeffrey D. Kennedy
JK Associates BioPharma Consulting, LLC, Carmel, Indiana, USA
Bradley J. Kerr
Neuroscience and Mental Health Institute; Department of Pharmacology; Department of
Anesthesiology and Pain Medicine, University of Alberta, Edmonton, Alberta, Canada
Norikazu Kiguchi
Department of Physiology and Pharmacology, Wake Forest University School of Medicine,
Winston-Salem, North Carolina, USA
ix
x Contributors
Mei-Chuan Ko
Department of Physiology and Pharmacology, Wake Forest University School of Medicine,
Winston-Salem, North Carolina, USA
Ana Paula Luiz
Molecular Nociception Group, Wolfson Institute for Biomedical Research, University
College London, London, United Kingdom
Beverley Greenwood-Van Meerveld
Oklahoma Center for Neuroscience; Veterans Affairs Medical Center; Department of
Physiology, University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City, Oklahoma,
USA
Manuel Merlos
Drug Discovery and Preclinical Development, ESTEVE, Parc Cientı́fic de Barcelona, Baldiri
Reixac 4-8, Barcelona, Spain
Frances Munoz
Department of Pharmacology and Physiology, Drexel University College of Medicine,
Philadelphia, Pennsylvania, USA
James D. Pomonis
American Preclinical Services, LLC, Minneapolis, Minnesota, USA
Sujay Ramanathan
Department of Pharmacology and Physiology, Drexel University College of Medicine,
Philadelphia, Pennsylvania, USA
Luz Romero
Drug Discovery and Preclinical Development, ESTEVE, Parc Cientı́fic de Barcelona, Baldiri
Reixac 4-8, Barcelona, Spain
José Miguel Vela
Drug Discovery and Preclinical Development, ESTEVE, Parc Cientı́fic de Barcelona, Baldiri
Reixac 4-8, Barcelona, Spain
Garth T. Whiteside
Discovery Research, Purdue Pharma L.P., Cranbury, New Jersey, USA
John N. Wood
Molecular Nociception Group, Wolfson Institute for Biomedical Research, University
College London, London, United Kingdom
Muhammad Saad Yousuf
Neuroscience and Mental Health Institute, University of Alberta, Edmonton, Alberta,
Canada
Tian-yi Yuan
State Key Laboratory of Bioactive Substances and Functions of Natural Medicines; Beijing
Key Laboratory of Drug Targets Identification and Drug Screening, Institute of Materia
Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing,
PR China
Yong-xiang Zhang
Department of Neuroimmunopharmacology, Beijing Institute of Pharmacology and
Toxicology; State Key Laboratory of Toxicology and Medical Countermeasures, Beijing,
PR China
PREFACE
xi
xii Preface
JAMES E. BARRETT
Department of Pharmacology and Physiology,
Drexel University College of Medicine, Philadelphia,
Pennsylvania, USA
S. J. ENNA
Department of Molecular and Integrative Physiology,
Department of Pharmacology, Toxicology and Therapeutics,
University of Kansas Medical Center, Kansas City,
Kansas, USA
CHAPTER ONE
Contents
1. Introduction 2
1.1 Epidemiology and Incidence of Pain 2
1.2 Unmet Need and Challenges 3
2. Animal Models and Translational Pain Research 5
2.1 Transgenic Animals in Pain Research 5
2.2 Drug Self-administration in the Context of Pain and Analgesia 11
3. Comorbidities with Pain or Multisymptom Disorders 15
3.1 Clinical Studies 16
3.2 Preclinical Studies of Coexisting Morbidities 17
3.3 Pain and Posttraumatic Stress Disorder 20
3.4 Pain and Cognition 21
4. Recent Trends in Pain Research and New Approaches to Drug Discovery 22
4.1 Epigenetics and miRNAs 22
4.2 Stem Cell Approaches 24
4.3 Organs-on-a-Chip 25
5. Conclusion 26
Conflict of Interest 27
References 27
Abstract
Pharmacological approaches to our understanding and treatment of pain have had a
long history and have traditionally relied on very few drugs that either have significant
side effects and abuse liability, such as the nonsteroidal anti-inflammatory drugs or the
opioids, respectively, or those that have been developed for other conditions such as
the tricyclic antidepressants. The pathophysiology of pain is undoubtedly complex,
complicated in part by the fact that it is not a singular condition, and has a variety
of etiologies and a number of associated comorbidities that make treatment interven-
tions challenging. Moreover, there are changes in the central nervous system during
the course of the development of chronic pain that, in a manner parallel to
1. INTRODUCTION
1.1 Epidemiology and Incidence of Pain
Efforts to understand the complex and multifaceted nature of pain have chal-
lenged researchers for decades. Estimates of the prevalence and severity of
pain vary considerably depending on several factors such as the manner in
which pain has been defined, whether the focus is on acute or chronic pain,
whether it is associated with other pathologies, and how it is measured or
defined in terms of onset, duration and/or relief (Nahin, 2015). There
are also noteworthy differences in the influence of gender, age, and ethnic-
ities that have not been clearly addressed. It is increasingly acknowledged
that pain has several other effects that impact the well-being and quality
of life issues for individuals that, when not effectively managed, lead to
the development of other, often incapacitating, conditions such as depres-
sion and anxiety. The transition from acute to chronic pain results in com-
plex progressive changes in and reorganization of the central nervous system,
thereby posing significant challenges for pharmacological intervention as the
potential targets for treatment may well depend on the stage in which these
transitions take place (Henry, Chiodo, & Yang, 2011; Mifflin & Kerr, 2014).
In this sense, pain shares some features with a number of neurodegenerative
disorders such as Alzheimer’s disease, amyotrophic lateral sclerosis, and
Parkinson’s disease where the progression of the disorder results in signifi-
cant changes in the central nervous system and where the quest for new
drugs is currently directed at delaying or stopping the progression of the dis-
ease. With these conditions, it may well be too late in the process to restore
the progressive destruction and neuronal loss, whereas in pain, it is not
Perspectives and Trends in Pharmacological Approaches to Pain Modulation 3
that the congenital insensitivity to pain in both null mutant mice and humans
could be mediated by enkephalins. This relationship was confirmed when,
following the administration of the μ-opioid receptor antagonist naloxone
to the Nav1.7 mutant mice, there was a reversal of the analgesia and a res-
toration of both thermal and mechanical pain thresholds. Naloxone was also
administered to a human Nav1.7-null individual insensitive to pain. In this
individual, there was also a reversal of the analgesia following intravenous
administration of naloxone. Minett et al. (2015) conclude that the loss of
Nav1.7 leads to an upregulation of an endogenous opioid system that con-
tributes significantly to the absence of pain associated with the loss of
Nav1.7-null mice and humans. Importantly, this study further characterizes
the complex interrelationship between systems involved in pain.
The knockout studies involving the transient receptor potential (TRP)
channels have provided a wealth of information into the receptor’s role in
inflammatory and noxious heat pain. TRPV1 channels are nonselective cat-
ion channels that normally open in response to capsaicin or temperatures
>43 °C and their action can be modulated by the presence of protons
(Caterina et al., 1997), such as the acidic environment surrounding bone
metastases (Lozano-Ondoua, Symons-Liguori, & Vanderah, 2013). TRPV1
knockout mice show a significant reduction in the detection of painful heat
and thermal hypersensitivity in response to inflammation, while there is no
impact on their sensitivity to mechanical allodynia (Caterina et al., 2000).
Alternatively, TRPV1 knockout mice that undergo a partial lesion of the
sciatic nerve to induce neuropathic pain show no alterations in thermal
hyperalgesia or mechanical allodynia, indicating that TRPV1 does not have
a role in neuropathic pain (Bolcskei et al., 2005). However, TRPV1-
selective antagonists have been shown to inhibit mechanical allodynia in
models of both inflammatory and neuropathic pain (Honore et al., 2005),
which indicates that acute pharmacological blockade of TRPV1 can pro-
duce results that differ from lifelong absence of a particular gene product.
Voltage-dependent calcium channel knockout mice have implicated
both N- and T-type channels in the development of chronic pain.
Saegusa et al. (2001) showed that N-type Cav2.2 knockout mice had a sig-
nificantly reduced mechanical allodynia and thermal hyperalgesia in a neu-
ropathic pain model, but the absence of Cav2.2 had no effect in several
inflammatory models of pain (Saegusa et al., 2001). In T-type knockout
studies, Cav3.2 mice showed a significant decrease in calcium currents in
the dorsal root ganglion (Chen et al., 2003) and attenuation of chemically
induced inflammatory pain (Choi et al., 2007). Furthermore, T-type
8 James E. Barrett and Derick A. Haas
nerve-ligated rats and compared the effects of these drugs to those obtained
in sham-operated control animals. Across a broad range of doses for each
drug, the nerve-injured animals self-administered less of each of these drugs
at the lower doses than the sham-operated animals. Self-administration at
intermediate to higher doses of these drugs was comparable in these two
groups, but these effects were characteristically observed at the medium
to higher doses on the descending limb of the dose–response curves. Most
of the dose–response curves for the sham-operated animals were shifted to
the left, possibly suggesting either that lower doses were more reinforcing in
these animals than in those with pain or that the animals with the nerve liga-
tion were titrating opioid doses for pain relief and not for the reinforcing
aspects of the drug. Although these drugs were able to reverse the tactile
allodynia following nerve ligation, the fact that responding was not as well
maintained at the lower doses in the nerve-injured animals suggests that this
differential sensitivity warrants further study. The effect was also obtained in
an extensive study that examined fentanyl self-administration in three animal
models of chronic pain, including inflammatory pain, peripheral nerve
injury, and chemotherapy-induced pain (Wade et al., 2013). Under all con-
ditions, self-administration of fentanyl was lower in those animals with pain
than in control animals. Although there has been some concern about the
effects of these drugs producing a diminished ability to respond due to pain,
this issue was addressed by evaluating food-maintained responding which
was not affected and did not differ between the control and experimental
pain conditions. Thus, it seems to be a generally reproducible finding that
the level of opioid self-administration is lower in those animals with induced
pain, that this result cuts across different painful conditions, and that factors
governing the self-administration of opiates differ between these groups.
A few studies in nerve-injured animals have examined drug self-
administration of compounds that have analgesic effects but which have
not been shown to have an associated abuse liability. For example, intrathe-
cal self-administration of clonidine was examined in rats after spinal nerve
ligation and in control animals (Martin, Kim, & Eisenach, 2006). Control
animals in this study did not self-administer clonidine, whereas those with
nerve injury engaged in high levels of clonidine self-administration. How-
ever, the nerve-injured animals did not continue to make lever responses
when saline replaced the clonidine solution. In addition, the nerve-injured
animals responded to changes in doses of clonidine such that when lower
clonidine doses were made available, those doses were administered more
frequently than the higher doses, suggesting that the animals were titrating
14 James E. Barrett and Derick A. Haas
the analgesic effects. Finally, this study also demonstrated that self-
administration of clonidine, as well as the analgesic effects of clonidine,
could be blocked by the α2-adrenoreceptor antagonist idazoxan, providing
a clear indication of receptor specificity in mediating these effects.
Drug self-administration procedures also have been used to examine
drugs from other pharmacological classes. For example, the sigma-1 antag-
onist S1RA was studied in a neuropathic pain model in mice and was found
to maintain self-administration in nerve-injured animals at higher levels than
those of the control mice (Bura, Guegan, Zamanillo, Vela, & Maldonado,
2013). In addition, S1RA also attenuated the reduction in sucrose consump-
tion in the nerve-injured animals where the decrease in consumption of this
palatable substance was believed to reflect an anhedonic state associated with
the neuropathic pain. Gutierrez, Crystal, Zvonok, Makriyannis, and
Hohmann (2011) studied the effects of the cannabinoid CB2 receptor ago-
nist (R,S)-AM1241 in a drug self-administration procedure with rats using a
spared nerve injury model of neuropathic pain. In this study, drug self-
administration and assessment of mechanical hypersensitivity were evaluated
in the same animals. The self-administration procedure used a two-lever
methodology in which a response on only one of the levers produced drug
infusions. There were no differences in the percentage of responses on the
two levers when each depression of the lever produced a drug infusion
(fixed-ratio 1 or FR 1 schedule). However, when the response requirement
for drug administration was increased from 1 to 3, 6, and then 9, the per-
centage of responses on the active lever that produced the drug increased
for the injured animals up to the FR 6 response requirement but did not
do so for the sham-operated subjects. In this study, the self-administration
of (R,S)-AM1241 was sufficient in the spared nerve injury animals to reduce
mechanical allodynia but had no effect on the sham or naı̈ve animals.
Taken as a whole, the combined study of drug self-administration and
the simultaneous assessment of analgesic effects is an exceptionally useful
procedure for examining the potential abuse liability of a drug in the context
of pain assessment. Using a within-subjects approach together with the
appropriate control procedures and experimental paradigms offers unique
opportunities not otherwise available with simple reflex models. In some
respects, this procedure is similar to the many studies that have examined
an escape response from a noxious stimulus such as an electric shock where
the response terminates that stimulus. A major difference between these two
procedures is that it is possible in the latter situation to repeatedly expose
subjects to the noxious stimulus, whereas this is not possible under the
Perspectives and Trends in Pharmacological Approaches to Pain Modulation 15
also evident 30 days following the surgery. Since there was no indication of
impaired motor abilities or alterations in circadian rhythms in the ligated
mice, it was suggested that the changes in affective behaviors were not
related to any motor dysfunctions or biological rhythms stemming from
the surgical procedure. Although there are some exceptions, several other
studies using a variety of pain models have generally replicated these results
under conditions where pain has been demonstrated to induce or exacerbate
depression or where depression induces or exacerbates the sensitivity to pain
with findings somewhat more variable in the latter procedure (see review by
Li, 2015). Several studies have demonstrated a relationship between
impaired neurogenesis and depression, with these findings also demonstrated
in animal models of pain and depression. The changes associated with nerve
injury, depression-like behavior, and neurogenesis have been shown to occur
in an interesting manner as was obtained in a study that examined tactile
hypersensitivity, behavioral changes related to anxiety- and depression-like
behaviors, and neurogenesis (Dimitrov, Tsuda, Cameron, & Usdin, 2014).
In this study, tactile allodynia was produced in rats by placing a plastic cuff
around the sciatic nerve. When subsequently removed, pain sensitivity
resolved within several days. However, changes in behaviors indicative of
anxiety, depression, and cognition, as measured by the elevated O-maze,
forced swim, and novel object recognition procedure, respectively, persisted
for at least 3 weeks following removal of the cuff. Furthermore, hippocampal
neurogenesis, which was suppressed following the placement of the cuff, did
not return within that same time period. It seems clear that the pathophysi-
ological consequences of neuropathic pain as well as its resolution follow a
different time course and are reflective of different processes.
An example of a depression model that has not been examined for its
sensitivity to pain is shown in Fig. 1. In this study (B. Platt et al., unpublished
data), animals were injected with BCG which induces sickness in rats that is
then followed by a period of depressive-like behaviors such as decreases in
locomotor behavior and reduced struggling in the tail-suspension test.
When these behaviors were reduced, von Frey and Hargreaves assessments
were conducted to examine sensitivity to mechanical and thermal stimuli,
respectively. Compared to control (sham) animals that had not received
BCG, there was a heightened sensitivity to these stimuli in the BCG-treated
animals, showing that during the depressive-like condition, thresholds for
mechanical and thermal pain were reduced.
A number of studies have examined the effects of different drugs on
comorbid pain and depression in animal systems. Since the antidepressant
Perspectives and Trends in Pharmacological Approaches to Pain Modulation 19
A Hargreaves
Saline
BCG
15
10
***
5 *** ** **
***
**
0
0 5 10 15 20 25
Days post-BCG treatment
B
von Frey
1.5
1.0
Force (g)
0.5 **
*** **
0.0
0 5 10 15
Days post-BCG injection
Figure 1 Thermal and tactile sensitivity of BCG-treated mice. Mice were tested for ther-
mal sensitivity to pain using the Hargreaves test (A). A significant increase in thermal
sensitivity was observed in BCG-treated mice with a 44% reduction in latency to paw
removal observed 1 day post-BCG treatment that was maintained out to 21 days where
a 42% reduction was observed. Saline n ¼ 10, BCG n ¼ 9. Mice were tested for tactile sen-
sitivity to pain using the von Frey test (B). There was a significant 37% increase in tactile
sensitivity in BCG-treated mice observed 3 days post-BCG that was maintained out to
14 days where a 31% increase was measured. (A) n ¼ 9–10. (B) n ¼ 19. UNIANOVA and
post hoc t-tests used. ***p 0.001, **p 0.01.
model with mice subjected to the forced swim test, amitriptyline, fluoxetine,
and bupropion produced antiallodynic effects but only amitriptyline pro-
duced significant antidepressant-like effects in the forced swim test ( Jesse,
Wilhelm, & Nogueria, 2010). These few studies suggest that it is possible
to examine both the pharmacological and neurobiological aspects of pain
and associated comorbidities. However, despite the prevalence of comorbid
pain and mood disorders, it is clear that additional research is needed to yield
better insight into the coexistence of these conditions in an effort to pursue
more effective mediations.
that include detailed analyses of miRNAs and their target genes, along with
an elucidation of their functional role, should help to stratify patients for
clinical trials and treatment approaches, allow the field to move away from
more subjective assessments of pain, differentiate the various heterogeneous
disorders collectively referred to as “pain,” and facilitate the identification of
new therapeutic targets. The investigation and exploration of potential bio-
markers for pain can also contribute to our knowledge of the epigenetics of
pain, with these developments having potential utility in patient stratifica-
tion and in novel treatment approaches (Douglas et al., 2015). In addition,
in the quest for more translational and predictive animal models, the com-
parison of microRNA analyses from pain patients with various animal
models may provide added insight into some of the potential differences
between animal models and patients and may offer advantages for greater
predictive value when these efforts are directed at back translation
(Qureshi et al., 2015).
Both twin studies in humans and genetic–environmental interaction stud-
ies in mice have indicated that the environment can have a significant and last-
ing impact on pain prevalence and perception (Crow et al., 2013; Mogil et al.,
2011; Nahorski, Chen, & Woods, 2015). For example, Nielsen et al. (2008),
studying monozygotic and dizygotic twin pairs, reported large individual
differences in pain sensitivity to cold and to heat pain with genetic factors con-
tributing to an estimated 60% of the variance in cold pain and 26% for pain
associated with heat. In this study, women reported more pain sensitivity to
cold than to heat, whereas there were no differences between men and
women in their sensitivity to heat stimuli. The demonstration that genetic
effects are stimulus- or modality-dependent places a strong emphasis on the
need for further studies that explore pain genes to play close attention to
the phenotypic variations in response to different types of pain. Since it has
been suggested that environmentally induced changes that occur throughout
an organism’s lifetime may account for at least half of the variance in pain per-
ception and prevalence (Crow et al., 2013), it will be particularly important to
carefully examine environment conditions as well. As one example of the
long-term persistence of pain, it has been shown that physical and social
adversity prior to 7 years of age can result in an increase in the risk of chronic
widespread pain some 40 years later ( Jones, Power, & Macfarlane, 2009). The
impact of the environment on the response to pain, and likely to the response
to drugs, emphasizes the need for a better understanding of the complex inter-
action between genetic and epigenetic factors as well as the need to include the
role of the environment.
24 James E. Barrett and Derick A. Haas
„Land voraus!“
Dunkel hebt sich in der Ferne ein langgestreckter Streifen aus
der See. Höhenzüge wachsen aus ihm hervor, die dunkle Farbe wird
heller und geht allmählich in Gelb über. Der Wüstensand Arabiens.
Zweiundachtzig Tage Seefahrt liegen hinter den „Weddigen“-Leuten,
an sechstausend Seemeilen sind zurückgelegt. Alle Fährlichkeiten
hat das morsche Fahrzeug glücklich überstanden: Heiße
Tropensonne, die das Pech in den Decksnähten schmelzen ließ, den
Mauritius-Orkan, die Windstillen. Wie ein Traum ist es ihnen, daß da,
in fast greifbarer Nähe das Land liegt, nach dem sie strebten.
Näher kommt die Küste, deutlicher treten die Einzelheiten hervor.
Langgezogene Dünen, hie und da niedriges Buschwerk. Einsam,
verlassen scheint die Gegend. Unter Land brandet die See. Hier ist
ein Anlegen zu gefährlich. Parallel zur Küste läuft „Weddigen“ eine
Stunde lang westwärts. Überall glänzt drüben der gelbe Sand, über
dem die heiße Sonne brütet. Zwischen zwei riesigen Dünen springt
die Küste zurück. Gerade als das Schiff vor der Einbuchtung steht,
hebt sich vom hellen Hintergrunde eine Gestalt ab. Ein Beduine.
Ruhig, unbeweglich hält er auf seinem Hedschin (Reitkamel), nicht
einen Augenblick läßt er das Fahrzeug, auf dem in diesem Moment
die rote Flagge mit dem Halbmond hochgeht, aus dem Auge.
Kapitänleutnant von Möller hält auf Land zu. Vorsichtig nähert sich
der Schoner der Küste an einer Stelle, wo das Fehlen der Brandung
günstige Gelegenheit zum Auflaufen bietet. Leise knirscht der Sand
unter dem Kiel, einige kleine Rucke, das Schiff steht. Kaum hat der
Kamelreiter bemerkt, daß die Fremden, deren Flagge er sofort
erkannt hat, ans Land laufen, als er sein Tier in Bewegung setzt. In
jagender Fahrt kommt er heran.
„Ta’al labaun!“ Schallt die Stimme des Said Achmad ihm
entgegen. „Komm her!“ Ein Stutzen drüben über den
wohlverstandenen Zuruf, dann wirft er die Hand hoch und kommt
näher an den Strand heran. Bis auf fünfzig Meter; dann hält er.
Mißtrauische Blicke schweifen aus dunklen Augen herüber,
schußbereit liegt das Gewehr in der Hand. Said Achmad ist
inzwischen an Land gewatet und auf den Beduinen zugegangen.
Eine Viertelstunde dauert die Unterhaltung, dann kehrt er zurück,
während der Reiter sein Tier wendet und zwischen den Dünen
verschwindet.
Die Nachrichten, die Said bringt, sind überaus erfreulich. Die
Stämme längs der Küste sind bis kurz vor Aden türkisch gesinnt.
Gern wollen sie die Deutschen nach Lahadsch, wo sich General
Said-Pascha, der Kommandeur der gegen Aden angesetzten
türkischen Streitkräfte, befindet, bringen. Eine Stunde vergeht, dann
tauchen zwischen den Dünen zahlreiche Reiter auf. Allen voran ein
alter Beduine, der durch sein Äußeres schon den höheren Rang
verrät. Weiße Gewänder, hohe rote Saffianstiefel: der Scheich. Bis
dicht vor „Weddigen“ kommt er heran. Einige rauhe Kehllaute, das
Kamel sinkt auf die Knie. Elastisch springt der Alte aus dem Sattel
und nähert sich Said, der ihm entgegenkommt. Abermals eine kurze
Verhandlung, dann winkt der Scheich seine Begleiter heran. Zwölf
Männer sind es. Alles schlanke, sehnige Gestalten, die braunen
Gesichter mit den scharfen Zügen vom weißen Burnus malerisch
umrahmt. Auch die Deutschen verlassen jetzt das Schiff und v.
Möller tritt auf den Scheich zu; der streckt ihm die Hand entgegen,
heißt ihn Willkommen und erklärt sich gern bereit, ihn unter seinen
Schutz zu nehmen und für sicheres Weitergeleiten nach Lahadsch
zu sorgen. Ein Befehl an seine Leute, und sieben Hedschins werden
herbeigeführt. Zum Transport des Gepäcks sind vier Lastkamele
vorgesehen.
Jetzt heißt es Abschied nehmen von dem kleinen Schiff, das sie
wacker bis hierher geführt hat. Schwer nur trennen sich die Blicke
von dem Fahrzeug, das ihnen durch drei Monate eine Heimat war.
Vor ihnen aber liegt das große Ziel. In einer Stunde ist alles, was
mitgenommen werden soll, an Land und auf die Tiere geladen, der
Rest der Bestände und das Schiff selbst wird dem Scheich als
Geschenk überlassen.
Schwierig fällt zuerst die Einschiffung an Bord der Kamele. Es
geht nicht ganz ohne erheiternde Zwischenfälle ab. Schließlich aber
setzt sich die Karawane doch westwärts in Marsch in die Wüste. Ein
letzter Blick noch von der Höhe einer Düne gilt „Weddigen“, dessen
weißer Rumpf und dunkle Masten sich deutlich abheben, dann
verschwindet er.
Die Sonne geht unter, plötzlich, ohne Übergang. Weiß
schimmern die Dünen im Lichte des Mondes, wie verschneite
Landschaften. Bald auf Hügel klettern die Tiere, sausen talwärts,
dann wieder führt der Weg durch das Geröll eines Wadi. Grünes
Gestrüpp hebt sich ab, spärliche Grasnarben, um wieder nacktem,
gelbem Sande Platz zu machen. Stundenlang. Der Scheich, der an
der Spitze trabt, wirft den Arm in die Höhe. Rast. Den deutschen
Seeleuten, die des Kamelreitens so gänzlich ungewohnt sind, bildet
die Unterbrechung, wenn sie auch nur kurz währt, eine wahre
Erlösung. Kaum haben sie die müden Glieder ausgestreckt, heißt es
schon wieder in kühnem Schwunge auf die Kamele hinauf und
weiter, in den heranbrechenden Morgen. Furchtbar eintönig und
dennoch großartig in dieser grenzenlosen Einsamkeit wirkt die
Landschaft. Dünen, Sand, selten, äußerst selten nur um eine
Wasserstelle Gesträuch oder kleine arabische Niederlassungen.
Armselige Hütten und Zelte, vor denen Ziegen, Kamele und Hunde
sich herumtreiben. In der ärgsten Mittagshitze wird gerastet. Die
Wüste dörrt aus. Viel Fett haben die zweiundachtzig Tage Seefahrt
den „Weddigen“-Leuten nicht gelassen, was übrig blieb, zehrt nun
die heiße arabische Sonne.
Lahadsch. Weit vor Kapitänleutnant von Möller und seiner Schar
ist die Kunde vom Nahen der Deutschen vor ihnen hergeeilt.
Türkische Offiziere kommen ihnen entgegen und geleiten sie zum
Pascha, der sie auf das herzlichste willkommen heißt und sie zu
ihrer Fahrt beglückwünscht. Die türkischen Kameraden können von
den Erlebnissen der sechs Deutschen nicht genug hören. Wieder
und immer wieder müssen sie erzählen. Was sie ihnen an den
Augen ablesen können, tun sie, noch lange bevor der Wunsch
ausgesprochen ist. Wie ein Lauffeuer geht die Kunde durch die
ganze Gegend, auf den Straßen werden die Alemans angehalten,
begrüßt, bewundert.
Am nächsten Tage führt Said-Pascha sie mit hinaus an die Front.
In harten Kämpfen haben die Türken ihre Linien näher und näher an
Aden herangeschoben, den Engländern in blutigem Ringen den
Küstenstreifen Hadramaut entrissen. Einen Augenblick tritt die
Versuchung heran, hierzubleiben und an der Seite des
Bundesgenossen zu kämpfen. Eine Granate aus englischem
Geschütz heult heran, bohrt sich in den Sand, der sich in hoher
Wolke erhebt und explodiert mit berstendem Krach. Der erste
feindliche Gruß. Hier wird gekämpft wie im fernen Europa, im Osten
und Westen, gegen den gleichen Feind. Und weiter hinaus noch,
durch die grüne Nordsee pflügen die stählernen Kiele das Meer. Dort
ist ihr Platz, ihr endgültiges Ziel. Nur nicht zu spät kommen zur
großen Entscheidungsschlacht.
Ungern nur läßt Said-Pascha sie ziehen, nur zu gut versteht er
aber, welche Gefühle es sind, die die deutschen Seeleute
vorwärtstreiben, der Heimat zu. Alles, was in seinen Kräften steht,
ihnen den Weg zu erleichtern, geschieht, und sein Offizierkorps
wetteifert mit ihm. Nach wenigen Tagen ist alles bereit, Maultiere,
Proviant, Führer und Begleitmannschaften. Am 18. März setzt sich
nach feierlicher Verabschiedung der Zug in Bewegung. Das Ziel ist
Sana, die Hauptstadt des Jemen. Über das fast zweitausend Meter
hohe Engrisgebirge windet sich der Pfad. Kahl und öde ist das
Gestein, verwittert und ausgedörrt. Ein Flimmern und Flirren geht
unter dem glühenden Sonnenbrande von ihm aus, daß sich die
Augen geblendet schließen. Selten nur zeigen sich in geschützten
Tälern spärlicher Pflanzenwuchs und armselige Hütten. Wenige
Städte nur werden berührt. Dala, Kataba, Djerim, Dhamar. Auch hier
hat sich die Nachricht von der Ankunft der Deutschen verbreitet.
Schneller als der Telegraph haben die arabischen Reiter die Kunde
durchs Land getragen. Überall ist die Aufnahme gleich begeistert,
liebevoll. Seit dem Einmarsch der „Ayesha“-Mannschaft in Sana sind
Deutsche keine Fremden mehr in diesen Gegenden. Noch heute
sprechen die Leute von den Tapferen, die weit über See herkamen
und durch die Wüste drangen, nur um am Kampfe gegen die Inglisi
teilnehmen zu dürfen. Siebzehn Tage dauert der Marsch. Sind
hundert Kilometer gemacht, das Doppelte, das Zehnfache? Keiner
kümmert sich mehr darum. Der eine Gedanke nur beseelt sie, wenn
sie todmüde von den Kamelen sinken: Vorwärts, vorwärts, weit noch
ist das Ziel. Unerhört ist die Anstrengung für die Leute. Immer wieder
aber werden die Zähne zusammengebissen. Nur kein Aufenthalt.
Steil schießt der Pfad hinab, mühsam windet er sich zum Passe
empor und wieder ein Tal dahinter, eine neue Höhe, die es zu
nehmen gilt, kein Ende fast. Dann, als die Kräfte zu versiegen
drohen, liegt auf der Hochebene Sana vor ihnen. Weit dehnt sich
das fruchtbare Land. Dorf neben Dorf ragt aus Bäumen und Gärten
hervor, in der Mitte zieht sich die festungsartig von Mauern
umgebene Stadt.
Eine dichte Staubwolke wälzt sich auf der breiten Straße. Waffen
blitzen, Klänge von Musik flattern, zerrissen vom Winde, heran. In
feierlichem Aufzuge holen die türkischen Offiziere die deutschen
Kameraden ein. Eine halbe Stunde noch, dann sind sie angelangt.
Die Musik spielt „Deutschland, Deutschland über alles“, die Soldaten
präsentieren. Rührend ist die Liebe, die von Möller und seinen
Leuten entgegengebracht wird. Dicht gedrängt stehen die
Einheimischen, rufen, winken, jubeln.
Die beste Unterkunft, die die Stadt überhaupt aufzuweisen hat,
muß herhalten. Zum erstenmal wieder schlafen die Deutschen in
wirklichen, bequemen Betten, empfängt sie eine festliche Tafel, und
sie lassen sich nicht lange nötigen. Zusehends verschwinden die
Berge von Pilaw, mehr und mehr büßt der halbe Hammel, der auf
dem Tische steht, seine Form ein. Dann kommt des Beste und
Nötigste, sie schlafen. Tief, traumlos, bis in den hellen Tag hinein.
Zwar sind die Glieder noch immer etwas steif von den
Anstrengungen der letzten Tage, der Geist aber ist erfrischt, rege,
plant bereits für die Zukunft. Eine herbe Enttäuschung bereitet von
Möller der Bescheid, den er hier erhält, als er um Tiere für den
Weiterritt zur nächsten Bahnstation bittet. Kamele, Pferde und
Maultiere stehen ihm zur Verfügung, soviel er deren nur haben will.
Die Schwierigkeiten des Landmarsches sind aber so groß, daß er,
will er überhaupt heimkommen, sich entschließen muß, nach
Hodeida zu gehen. Dort wird sich für alles Rat schaffen lassen.
Überall stößt er auf das Andenken der „Ayesha“-Leute, die hier
vierzehn Tage weilten; alles weiß von ihnen zu erzählen und zu
berichten. Freudig, stolz, als sei es eine große Ehre, die ihnen
widerfuhr, als Deutsche unter ihnen weilten. Auch denen ist es
ähnlich gegangen: sie kamen von der Küste, um über Sana nach
Hause zu gelangen, auch sie mußten zurück ans Meer. Zu ihrem
Glück! Auf dem Landwege hätten sie nie das Ziel erreicht. Gebirge,
Wüste, räuberische Beduinen waren Hindernisse, die sich kaum von
einer so kleinen Schar überwinden ließen, und ebenso ist es jetzt.
Halb getröstet befiehlt Kapitänleutnant von Möller also für den
nächsten Tag den Aufbruch nach Hodeida. War der Marsch durch
das öde Gebirgsland eine schwere Arbeit, so ähnelt er jetzt mehr
einer Erholung. Eine schöne, neu angelegte breite Straße führt über
bewaldete Berge hinweg, über fruchtbare Hochebenen. In den
Tälern liegen Steinhäuser kleiner arabischer Siedelungen, von den
Gipfeln grüßen einsame Burgen. In einem Han, einer kleinen
Etappenstation am Wege, wird die erste und zweite Nachtruhe
gehalten, dann geht es weiter nach Menacha. Auch hier holt die
Garnison sie wieder ein, finden sie beste und liebevollste Aufnahme.
Zwei Tagesmärsche, dann senkt sich das Bergland, und in der Ferne
tauchen die langgestreckten Dünen des Wüstenstreifens auf, der
sich zwischen Meer und Gebirge hinzieht.
Bis hierher ist der Weg auf Maultieren zurückgelegt worden. Jetzt
heißt es auf die Kamele hinauf, die schon bereitstehen. Wieder
breitet sich im Mondschein weißschimmernd die Wüste mit ihren
seltsamen Formen. Dort scheint in tiefem Schnee ein Dörfchen zu
liegen, hier erheben sich ganze Städte .... bis ein Tier strauchelt oder
durch ängstlichen Satz zur Seite unsanft in die Wirklichkeit
zurückruft. Kein Weg, nirgends ein Anhalt. Dennoch leitet der Führer
sie schnurgerade. In der Ferne taucht in verschwommenen
Umrissen eine Gestalt auf. Riesengroß und phantastisch erscheint
sie im unsicheren Lichte. Ein Beduine. Der Soldat an der Spitze faßt
nach seinem Gewehr, entsichert es, macht sich, wie seine
Kameraden, die den Deutschen als Geleitmannschaft mitgegeben
sind, schußfertig. Wie ein Phantom ist inzwischen der Kamelreiter in
der Ferne wieder verschwunden, und einsam und öde liegt die
Wüste.
Der Mond verschwindet, die Dämmerung lichtet sich. Deutlicher
tritt der helle Sand, über den die Tiere in langem Trabe hinwegjagen,
hervor. Die Sonne. Mit einem Schlage ändert sich das ganze Bild;
Leben und Bewegung kommen hinein. Ein Flimmern und Gleißen,
daß die Augen sich geblendet schließen. In rötlichem Glanze strahlt
der gelbe Sand. An einer Wasserstelle ragt ein einsamer
Tamarindenbaum, mehrere Zelte dicht daneben. Dunkle Uniformen
tauchen auf, Gewehre funkeln in der Sonne. Soldaten sind es, die
der Oberst von Hodeida von Möller bis hierher entgegengesandt hat.
Der Kommandant, ein türkischer Hauptmann, tritt auf den
Kapitänleutnant, den er an der hohen Gestalt bereits erkannt hat, zu
und begrüßt ihn. Zusammen mit den Türken wird dann der Weg
fortgesetzt. Sonst wird um die Mittagsstunde gerastet, heute denkt
niemand mehr an eine Unterbrechung. Vier Stunden noch, dann liegt
Hodeida vor ihnen, die See, dann geht es weiter, wieder ein Stück
der Heimat näher.
Seit Kapitänleutnant von Möller und seine Begleiter bei Lahadsch
gelandet sind, jagen die Eindrücke einander. Fremdes Land, wenn
auch den Verbündeten gehörig, fremde Völker, fremde Sitten. In
atemloser Schnelligkeit gleitet das alles an ihnen vorüber, kaum
erfaßt und schon wieder in weiter Ferne zurückliegend.
Anforderungen werden an den Körper gestellt, wie sie kaum erdacht
werden können. Und immer schneller, hastiger wird die Jagd. Ganz
im Unterbewußtsein, kaum empfunden, steckt riesengroß die
Sehnsucht, die Heimat zu erreichen. Und mit jeder Meile noch
wächst sie, peitscht, treibt vorwärts. Nur kein unnützer Aufenthalt!
Immer länger werden die Tage, immer wahrscheinlicher wird es, daß
bald, bald der Entscheidungstag in der Nordsee anbricht. Und noch
sind sechs Männer, auf die das Vaterland rechnen kann, ferne, in der
Wüste. Jeder Tag unnützer Muße ist vielleicht unwiederbringlicher
Verlust. Und so treibt von Möller, treibt jeder einzelne seiner
Begleiter.