PDF Pharmacological Mechanisms and The Modulation of Pain First Edition Barrett Ebook Full Chapter

Pharmacological mechanisms and the
modulation of pain First Edition Barrett

Visit to download the full and correct content document:
https://textbookfull.com/product/pharmacological-mechanisms-and-the-modulation-of-
pain-first-edition-barrett/
More products digital (pdf, epub, mobi) instant
download maybe you interests ...
Advances in Pain Research Mechanisms and Modulation of

Chronic Pain Bai-Chuang Shyu
https://textbookfull.com/product/advances-in-pain-research-
mechanisms-and-modulation-of-chronic-pain-bai-chuang-shyu/
The politics of pain postwar England and the rise of

nationalism First American Edition European Union
https://textbookfull.com/product/the-politics-of-pain-postwar-
england-and-the-rise-of-nationalism-first-american-edition-
european-union/
Revival: Endocrine and Neuroendocrine Mechanisms Of

Aging (1982) First Edition Adelman
https://textbookfull.com/product/revival-endocrine-and-
neuroendocrine-mechanisms-of-aging-1982-first-edition-adelman/
Regulatory and Pharmacological Basis of Ayurvedic

Formulations Singh
https://textbookfull.com/product/regulatory-and-pharmacological-
basis-of-ayurvedic-formulations-singh/
Transformation of Human Epithelial Cells 1992 Molecular
and Oncogenetic Mechanisms First Edition Casto
https://textbookfull.com/product/transformation-of-human-
epithelial-cells-1992-molecular-and-oncogenetic-mechanisms-first-
edition-casto/
Gilded Cage The Boston Silver Foxes 2 1st Edition Mia

Barrett Matilda Martel Barrett Mia
https://textbookfull.com/product/gilded-cage-the-boston-silver-
foxes-2-1st-edition-mia-barrett-matilda-martel-barrett-mia/
Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of

Therapeutics 13th Edition Laurence L. Brunton
https://textbookfull.com/product/goodman-gilmans-the-
pharmacological-basis-of-therapeutics-13th-edition-laurence-l-
brunton/
The Friendship Study 1st Edition Ruby Barrett
https://textbookfull.com/product/the-friendship-study-1st-
edition-ruby-barrett/
Radio Frequency Modulation Made Easy Saleh Faruque
https://textbookfull.com/product/radio-frequency-modulation-made-
easy-saleh-faruque/
Academic Press is an imprint of Elsevier
50 Hampshire Street, 5th Floor, Cambridge, MA 02139, USA
525 B Street, Suite 1800, San Diego, CA 92101-4495, USA
The Boulevard, Langford Lane, Kidlington, Oxford OX5 1GB, UK
125 London Wall, London, EC2Y 5AS, UK
First edition 2016
Copyright © 2016 Elsevier Inc. All rights reserved.
No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means,
electronic or mechanical, including photocopying, recording, or any information storage and
retrieval system, without permission in writing from the publisher. Details on how to seek
permission, further information about the Publisher’s permissions policies and our
arrangements with organizations such as the Copyright Clearance Center and the Copyright
Licensing Agency, can be found at our website: www.elsevier.com/permissions.
This book and the individual contributions contained in it are protected under copyright by
the Publisher (other than as may be noted herein).
Notices
Knowledge and best practice in this field are constantly changing. As new research and
experience broaden our understanding, changes in research methods, professional practices,
or medical treatment may become necessary.
Practitioners and researchers must always rely on their own experience and knowledge in
evaluating and using any information, methods, compounds, or experiments described
herein. In using such information or methods they should be mindful of their own safety and
the safety of others, including parties for whom they have a professional responsibility.
To the fullest extent of the law, neither the Publisher nor the authors, contributors, or editors,
assume any liability for any injury and/or damage to persons or property as a matter of
products liability, negligence or otherwise, or from any use or operation of any methods,
products, instructions, or ideas contained in the material herein.
ISBN: 978-0-12-803883-3
ISSN: 1054-3589
For information on all Academic Press publications

visit our website at http://store.elsevier.com/
CONTRIBUTORS
Seena K. Ajit
Department of Pharmacology and Physiology, Drexel University College of Medicine,
Philadelphia, Pennsylvania, USA
James E. Barrett
Geoffrey Burnstock
Autonomic Neuroscience Centre, Royal Free and University College Medical School,
London, United Kingdom; Department of Pharmacology and Therapeutics, The University
of Melbourne, Melbourne, Australia
Santina Chiechio
Department of Drug Sciences, University of Catania, Catania, Italy
Huiping Ding
Department of Physiology and Pharmacology, Wake Forest University School of Medicine,
Winston-Salem, North Carolina, USA
Guan-hua Du
State Key Laboratory of Bioactive Substances and Functions of Natural Medicines; Beijing
Key Laboratory of Drug Targets Identification and Drug Screening, Institute of Materia
Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing,
PR China
Li-da Du
School of Biomedical Sciences, Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, PR China
Derick A. Haas
Huijuan Hu
Anthony C. Johnson
Oklahoma Center for Neuroscience, University of Oklahoma Health Sciences Center,
Oklahoma City, Oklahoma, USA
Jeffrey D. Kennedy
JK Associates BioPharma Consulting, LLC, Carmel, Indiana, USA
Bradley J. Kerr
Neuroscience and Mental Health Institute; Department of Pharmacology; Department of
Anesthesiology and Pain Medicine, University of Alberta, Edmonton, Alberta, Canada
Norikazu Kiguchi
ix
x Contributors
Mei-Chuan Ko
Ana Paula Luiz
Molecular Nociception Group, Wolfson Institute for Biomedical Research, University
College London, London, United Kingdom
Beverley Greenwood-Van Meerveld
Oklahoma Center for Neuroscience; Veterans Affairs Medical Center; Department of
Physiology, University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City, Oklahoma,
USA
Manuel Merlos
Drug Discovery and Preclinical Development, ESTEVE, Parc Cientı́fic de Barcelona, Baldiri
Reixac 4-8, Barcelona, Spain
Frances Munoz
James D. Pomonis
American Preclinical Services, LLC, Minneapolis, Minnesota, USA
Sujay Ramanathan
Luz Romero
José Miguel Vela
Garth T. Whiteside
Discovery Research, Purdue Pharma L.P., Cranbury, New Jersey, USA
John N. Wood
Molecular Nociception Group, Wolfson Institute for Biomedical Research, University
College London, London, United Kingdom
Muhammad Saad Yousuf
Neuroscience and Mental Health Institute, University of Alberta, Edmonton, Alberta,
Canada
Tian-yi Yuan
State Key Laboratory of Bioactive Substances and Functions of Natural Medicines; Beijing
Key Laboratory of Drug Targets Identification and Drug Screening, Institute of Materia
Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing,
PR China
Yong-xiang Zhang
Department of Neuroimmunopharmacology, Beijing Institute of Pharmacology and
Toxicology; State Key Laboratory of Toxicology and Medical Countermeasures, Beijing,
PR China
PREFACE
Despite our long-standing intimacy with the experience of pain, it continues

to be a significant health burden, often disabling, frequently intrusive, and
with restrictive treatment options. Associated with many psychiatric and
neurological conditions, the many different facets of pain are poorly under-
stood, very heterogeneous, etiologically diverse, and often progressive with
the link between acute and chronic pain remaining enigmatic. Current
treatments are all too frequently ineffective or are associated with consider-
able side effects and, in the case of opioids, significant abuse liability. The
challenges of addressing these complex issues are widely acknowledged,
and a number of new approaches are being taken to address perceived short-
comings that have thwarted the development of new therapeutics. One of
the major shortcomings is the lack of understanding of the molecular
and cellular bases of pain pathophysiology which are needed to reveal
new validated targets for pharmacological intervention. Our understanding
of pain requires approaches from many different perspectives, a much better
knowledge of the genetic, epigenetic, and systems-level approaches, and
includes the need for new tools for more insightful clinical diagnosis and,
eventually, adoption of stratified treatment interventions. The chapters in
this volume cover many of these areas and provide a rich overview of
interesting pharmacological targets that include voltage-gated sodium chan-
nels, purinergic receptors, store-operated calcium channels, metabotropic
glutamate receptors, Sigma-1 inhibitors, transporter systems, and the
nociceptin/orphanin FQ–NOP receptor system. These targets are involved
in a wide variety of pain conditions that include cancer, neuropathic, and
inflammatory pain. The focus on the pharmacological modulation of pain
is complemented by chapters on visceral pain and stress, an overview of
animal models of pain, and their translational alignment with the clinic,
and a chapter on the development of miRNA-based biomarkers for pain.
Finally, we have attempted to provide an initial perspective of some trends
xi
xii Preface
in pain research to set a foundation for subsequent opportunities in the

area of comorbid disorders associated with pain, substance abuse, and model
systems.
JAMES E. BARRETT
Department of Pharmacology and Physiology,
Drexel University College of Medicine, Philadelphia,
Pennsylvania, USA
S. J. ENNA
Department of Molecular and Integrative Physiology,
Department of Pharmacology, Toxicology and Therapeutics,
University of Kansas Medical Center, Kansas City,
Kansas, USA
CHAPTER ONE
Perspectives and Trends in

Pharmacological Approaches to
the Modulation of Pain
James E. Barrett1, Derick A. Haas
Department of Pharmacology and Physiology, Drexel University College of Medicine, Philadelphia,
Pennsylvania, USA
1
Corresponding author: e-mail address: [email protected]
Contents
1. Introduction 2
1.1 Epidemiology and Incidence of Pain 2
1.2 Unmet Need and Challenges 3
2. Animal Models and Translational Pain Research 5
2.1 Transgenic Animals in Pain Research 5
2.2 Drug Self-administration in the Context of Pain and Analgesia 11
3. Comorbidities with Pain or Multisymptom Disorders 15
3.1 Clinical Studies 16
3.2 Preclinical Studies of Coexisting Morbidities 17
3.3 Pain and Posttraumatic Stress Disorder 20
3.4 Pain and Cognition 21
4. Recent Trends in Pain Research and New Approaches to Drug Discovery 22
4.1 Epigenetics and miRNAs 22
4.2 Stem Cell Approaches 24
4.3 Organs-on-a-Chip 25
5. Conclusion 26
Conflict of Interest 27
References 27
Abstract
Pharmacological approaches to our understanding and treatment of pain have had a
long history and have traditionally relied on very few drugs that either have significant
side effects and abuse liability, such as the nonsteroidal anti-inflammatory drugs or the
opioids, respectively, or those that have been developed for other conditions such as
the tricyclic antidepressants. The pathophysiology of pain is undoubtedly complex,
complicated in part by the fact that it is not a singular condition, and has a variety
of etiologies and a number of associated comorbidities that make treatment interven-
tions challenging. Moreover, there are changes in the central nervous system during
the course of the development of chronic pain that, in a manner parallel to
Advances in Pharmacology, Volume 75 # 2016 Elsevier Inc. 1

ISSN 1054-3589 All rights reserved.
http://dx.doi.org/10.1016/bs.apha.2015.12.004
2 James E. Barrett and Derick A. Haas
neurodegenerative disorders, likely require different pharmacological approaches in the

early stages of acute pain compared to those that would be effective when pain has
become chronic. This chapter reviews the current status of the field of pain research
focusing on some relatively underdeveloped areas, such as pain and its associated com-
orbidities, and the use of transgenic animals and drug self-administration procedures in
the context of analgesic assessment. This chapter also incorporates more recent devel-
opments and emerging trends in the area of epigenetics, biomarkers, and the use of
induced pluripotent stem cells for pharmacological evaluation, target identification,
and validation. Recent progress in the study of “organs-on-a-chip” will also be included
in this overview, setting expectations for future progress that integrates these advances
for deeper insights into mechanisms, novel treatments, and facilitated efforts in drug
discovery.
1. INTRODUCTION
1.1 Epidemiology and Incidence of Pain
Efforts to understand the complex and multifaceted nature of pain have chal-
lenged researchers for decades. Estimates of the prevalence and severity of
pain vary considerably depending on several factors such as the manner in
which pain has been defined, whether the focus is on acute or chronic pain,
whether it is associated with other pathologies, and how it is measured or
defined in terms of onset, duration and/or relief (Nahin, 2015). There
are also noteworthy differences in the influence of gender, age, and ethnic-
ities that have not been clearly addressed. It is increasingly acknowledged
that pain has several other effects that impact the well-being and quality
of life issues for individuals that, when not effectively managed, lead to
the development of other, often incapacitating, conditions such as depres-
sion and anxiety. The transition from acute to chronic pain results in com-
plex progressive changes in and reorganization of the central nervous system,
thereby posing significant challenges for pharmacological intervention as the
potential targets for treatment may well depend on the stage in which these
transitions take place (Henry, Chiodo, & Yang, 2011; Mifflin & Kerr, 2014).
In this sense, pain shares some features with a number of neurodegenerative
disorders such as Alzheimer’s disease, amyotrophic lateral sclerosis, and
Parkinson’s disease where the progression of the disorder results in signifi-
cant changes in the central nervous system and where the quest for new
drugs is currently directed at delaying or stopping the progression of the dis-
ease. With these conditions, it may well be too late in the process to restore
the progressive destruction and neuronal loss, whereas in pain, it is not
Perspectives and Trends in Pharmacological Approaches to Pain Modulation 3
currently know whether it is possible to restore normal homeostatic pro-

cesses once chronic pain has been established. With the many variations
in the assessment and characterization of pain and its associated com-
orbidities, and with the findings that the development and chronicity of
pain is not static, it is perhaps not surprising that pain remains poorly
managed and that the identification of pathophysiological mechanisms
that precede the introduction of new drugs to treat pain has been so prob-
lematic (Woolf, 2010).
What is clear, however, is that pain represents a significant health burden
that, by any estimate, affects a significant number of individuals worldwide
and at an economic cost in the hundreds of billions of dollars. These costs
exceed the combined costs of cancer, heart disease, and diabetes
(Gaskin & Richard, 2012; Institute of Medicine Report, 2011). Gereau
et al. (2014), in characterizing the status of pain research together with
the development of an agenda for the twenty-first century in America,
referred to “the desperate status of pain research in America” which is a
poignant and forthright acknowledgment of the challenges as well as the
opportunities for basic research and for the development and introduction
of new therapeutics. Despite these alarming facts on the impact of chronic
pain on both individuals and society, NIH expenditures per affected person
in the United States are the lowest of those listed as major chronic condi-
tions, with a 10- to 250-fold separation in expenditures for those conditions
relative to pain (Gereau et al., 2014; see also Max & Stewart, 2008).
1.2 Unmet Need and Challenges

For decades, the development of novel and effective analgesics has remained
largely stagnant. Most analgesic development efforts have concentrated on
various reformulations of existing opioids, with these formulations incorpo-
rated into existing treatments that, for decades, have involved anticonvul-
sants, amine reuptake inhibitors, nonsteroidal anti-inflammatory drugs
(NSAIDs), and cyclooxygenase inhibitors. It has been all too common over
the past few years to lament the lack of progress in developing drugs for the
treatment of a wide variety of central nervous system disorders as well as for
pain. Kissin (2010), for example, has commented that morphine and aspirin,
both introduced more than a century ago (morphine in 1827 by Merck and
aspirin in 1897 by Bayer), continue to dominate biomedical publications on
pain despite their serious side effects and limited efficacy for a number of
painful conditions. Kissin also points out that between 1960 and 2009,
59 drugs were identified as analgesics that remain in use today. However,

only seven of these were considered to be drugs directed against novel
molecular targets, and only one class, the triptans, was viewed as having suf-
ficient efficacy to spawn the development of similar drugs acting at the same
target. Clearly, despite considerable efforts and significant advances in a wide
variety of areas, a great deal remains to be accomplished to better understand
the pathophysiology and heterogeneity underlying chronic pain, along with
the nature of the variability in response by different individuals to pain
treatments.
A number of relatively novel pharmacological mechanisms have been
evaluated in recent years but, for the most part, with little success in yielding
new medications (Hayes, Arendt-Nielsen, & Tate, 2014). The challenges
are unquestionably considerable. Suggestions for increasing the probability
of success have ranged from the need to better understand the underlying
pathophysiology of acute and chronic pain, to the need to develop better
diagnostic tools. Other proposals have included the need to pursue human
genome-wide association studies for identifying novel analgesic targets along
with the very frequent call for developing more predictive and translational
animal as well as human experimental pain models. Additional suggestions
have included the need to expand epidemiological studies, improve clinical
trial design, and expand epigenetic studies addressing the mechanisms of
chronic pain, proof of target engagement, and the development of
genetic- and imaging-based biomarkers (Crow, Denk, & McMahon,
2013; Descalzi et al., 2015; Hayes et al., 2014; Max & Stewart, 2008; Seo
et al., 2013; Woolf, 2010). Individually, these are significant challenges
and, collectively, these proposals amount to a considerable undertaking.
The objective of this chapter is to cover some emerging areas that may help
to shed new light on the ability to better differentiate pain conditions, iden-
tify a means for developing more appropriate animal models or in vivo assay
systems, and focus on the issues of comorbidity where pain is associated with
a range of other conditions and disorders. In addition, some attention will be
given to the issue of substance abuse assessment in the context of pain and
analgesic drug development. We will then summarize current efforts to
identify appropriate biomarkers, highlighting the need to better understand
epigenetic mechanisms in pain, and will conclude with an overview of
recent developments in the use of in vitro approaches that include the use
of stem cells and organs-on-chips to aid in the identification of new targets
and to provide other means of understand signaling pathways and potentially
toxicities.
2. ANIMAL MODELS AND TRANSLATIONAL PAIN

RESEARCH
There are several accounts and descriptions of the various animal
models that have been used in pain research along with extensive analyses
of their use and limitations (e.g., Barrett, 2015; Berge, 2014; Gregory et al.,
2013; King & Porreca, 2014; Yaksh, Woller, Ramachandran, & Sorkin,
2015). The chapter “Preclinical Pharmacological Approaches in Drug Discov-
ery for Chronic Pain” by Whiteside, Pomonis, and Kennedy supplements
these articles by focusing on the use of animal models of pain in the pharma-
ceutical industry. Although a few new approaches have been developed to
examine pain in preclinical procedures, it is striking that one of the more fre-
quently used procedures continues to be the method first introduced by von
Frey (1896). This procedure, used extensively in rodent pain assays, measures
reflexive withdrawal responses of the hind paw following various procedures
that induce pain (e.g., spinal nerve ligation). A measure of mechanical
allodynia, the von Frey method, uses fibers or filaments of different strengths
to determine sensory withdrawal thresholds to the application of different
forces applied to the sensitive regions of the hind paw. The Hargreaves method
is another procedure based on reflexive responses to heat. Despite their relative
ease and widespread use, these procedures have not reliably predicted clinical
utility nor have they translated well to clinical assessments where the assess-
ments of analgesia are typically not measured as reflexive responses but rely
more on spontaneous behavior and subjective assessments. We will not review
these various models here (refer to references above for more detail on animal
models and alternative approaches) but will instead concentrate on selected
procedures using animals that warrant particular emphasis in this context
and where there appear to be further opportunities for advancing pain research.
2.1 Transgenic Animals in Pain Research

Insights into genetic factors associated with pain and pain syndromes have
emerged from both human genetic studies as well as from animal models.
These developments have provided new tools and targets as well as
approaches to validate those targets and yield potentially novel pain thera-
peutics. Over 15 years ago, Mogil and Grisel (1998) provided one of the first
reviews of the use of transgenic animals for the study of pain. Advances in
molecular biology for the study of pain at the genetic level were heralded as a
significant improvement, providing another tool to complement the
techniques of pharmacology, electrophysiology, biochemistry, and behav-

ior. Mogil and Grisel (1998) provided a very thorough and balanced assess-
ment of the various approaches, advantages, cautionary points, and
limitations of this relatively new technology for use in pain research that hel-
ped to set the stage for more extensive studies that have occurred in the
interim. Subsequently, LaCroix-Fralish, Ledoux, and Mogil (2007) pro-
vided a Pain Genes Database for transgenic knockout studies. Several recent
reviews have highlighted and described the contributions of gene-based
approaches to explore and validate novel targets, guide translational research
(e.g., Foulkes & Wood, 2008; Molet & Pohl, 2013; Sikandar et al., 2013),
and combine functional magnetic resonance imaging with mouse genomics
in pain research (Heindl-Erdmann et al., 2010).
Recent insights have been gained from human and nonhuman genetic
studies for understanding pain pathways and novel mechanisms. The intro-
duction and utilization of transgenic mouse models to validate potential pain
targets derived from human genetic studies have added new dimensions and
opportunities for focusing on novel pharmacological approaches (see
reviews by Hatcher & Chessell, 2006; Nissenbaum, 2012). Rare instances
of individuals with congenital insensitivity to pain have been reported in
the literature for more than 30 years but, until recently, the precise under-
lying etiology of these conditions has remained a mystery (Manfredi et al.,
1981). The breakthrough came with the creation of inducible knockout
mice for the Nav1.7, 1.8, and 1.9 voltage-gated sodium channels. These
models demonstrated that removal of exons 14 and 15 in the Nav1.7 gene,
for example, significantly reduced or abolished acute and inflammatory pain
(Nassar et al., 2004). Shortly thereafter, researchers published a genetic study
on three families in northern Pakistan with a congenital defect in their ability
to sense pain. Chromosomal mapping of their genome revealed a loss of
function in the SCN9A gene on chromosome 2q24.3, which encodes for
the α-subunit of Nav1.7 (Cox et al., 2006). Taken together, these findings
created a translational link between the animal model and the patients,
which drove Goldberg et al. (2012) to create XEN402 (now TV-45070),
and a specific pharmacological inhibitor of Nav1.7. XEN402 has completed
phase I and phase II clinical trials for the treatment of erythromelalgia, a
spontaneous pain condition resulting from a gain-of-function mutation in
the Nav1.7 that results in the hyperexcitability of dorsal root ganglion neu-
rons. Recently, however, it has been demonstrated that deletion of Nav1.7
resulted in increased transcription of Penk messenger RNA, the precursor of
Leu- and Met-enkephalin (Minett et al., 2015). This finding has suggested
that the congenital insensitivity to pain in both null mutant mice and humans
could be mediated by enkephalins. This relationship was confirmed when,
following the administration of the μ-opioid receptor antagonist naloxone
to the Nav1.7 mutant mice, there was a reversal of the analgesia and a res-
toration of both thermal and mechanical pain thresholds. Naloxone was also
administered to a human Nav1.7-null individual insensitive to pain. In this
individual, there was also a reversal of the analgesia following intravenous
administration of naloxone. Minett et al. (2015) conclude that the loss of
Nav1.7 leads to an upregulation of an endogenous opioid system that con-
tributes significantly to the absence of pain associated with the loss of
Nav1.7-null mice and humans. Importantly, this study further characterizes
the complex interrelationship between systems involved in pain.
The knockout studies involving the transient receptor potential (TRP)
channels have provided a wealth of information into the receptor’s role in
inflammatory and noxious heat pain. TRPV1 channels are nonselective cat-
ion channels that normally open in response to capsaicin or temperatures
>43 °C and their action can be modulated by the presence of protons
(Caterina et al., 1997), such as the acidic environment surrounding bone
metastases (Lozano-Ondoua, Symons-Liguori, & Vanderah, 2013). TRPV1
knockout mice show a significant reduction in the detection of painful heat
and thermal hypersensitivity in response to inflammation, while there is no
impact on their sensitivity to mechanical allodynia (Caterina et al., 2000).
Alternatively, TRPV1 knockout mice that undergo a partial lesion of the
sciatic nerve to induce neuropathic pain show no alterations in thermal
hyperalgesia or mechanical allodynia, indicating that TRPV1 does not have
a role in neuropathic pain (Bolcskei et al., 2005). However, TRPV1-
selective antagonists have been shown to inhibit mechanical allodynia in
models of both inflammatory and neuropathic pain (Honore et al., 2005),
which indicates that acute pharmacological blockade of TRPV1 can pro-
duce results that differ from lifelong absence of a particular gene product.
Voltage-dependent calcium channel knockout mice have implicated
both N- and T-type channels in the development of chronic pain.
Saegusa et al. (2001) showed that N-type Cav2.2 knockout mice had a sig-
nificantly reduced mechanical allodynia and thermal hyperalgesia in a neu-
ropathic pain model, but the absence of Cav2.2 had no effect in several
inflammatory models of pain (Saegusa et al., 2001). In T-type knockout
studies, Cav3.2 mice showed a significant decrease in calcium currents in
the dorsal root ganglion (Chen et al., 2003) and attenuation of chemically
induced inflammatory pain (Choi et al., 2007). Furthermore, T-type
Cav3.1 knockout mice have been shown to have significantly reduced

mechanical allodynia and thermal hyperalgesia in neuropathic pain
(Na, Choi, Kim, Park, & Shin, 2008).
P2X7 receptors are found on macrophages and monocytes, where they
play an important role in triggering the release of the proinflammatory cyto-
kine IL-1β (Solle et al., 2001). P2X7 receptor knockout mice exhibited
abolished mechanical allodynia and thermal hyperalgesia associated with
neuropathic pain, and differences in weight bearing were also eliminated
in the chronic inflammatory model using Freund’s complete adjuvant injec-
tion (Chessell et al., 2005). Furthermore, intrathecal injection of lipopoly-
saccharide into the lumbar spinal cord was able to induce mechanical
hypersensitivity in the hind paw of wild-type mice but not in the P2X7
knockout mice (Clark et al., 2010). Clark et al. (2010) were able to mirror
the findings in the knockout mice using A-438079, a selective P2X7 small-
molecule antagonist.
In addition to removing the gene of interest, knock-in mice have also
been utilized. By selectively mutating a single histidine residue in the four
subtypes of the GABAA receptor (α1, α2, α3, or α5), Knabl et al. (2008)
were able to show that the α2 and α3 subunits were responsible for
diazepam-induced analgesia seen in both neuropathic and inflammatory
pain (Knabl et al., 2008). Additionally, the authors determined that the sed-
ative effects of diazepam were a result of activation of GABAA receptors
containing the α1 subunit. Furthermore, they demonstrated that the use
of L-838,417, an α1-sparing ligand, diminished the nociceptive input to
the brain while simultaneously decreasing brain activity in regions linked
to the associative-emotional components of pain.
Transgenic “ZW” mice can also be utilized to trace the neuronal path-
ways associated with pain processing from a particular region of the body
(Basbaum & Braz, 2010). This transgenic mouse is a combination of a floxed
lacZ gene followed by the neuronal tracer wheat germ agglutinin (WGA),
hence “ZW”. In normal neurons, only lacZ is expressed, but in Cre
recombinase-expressing neurons, the lacZ coding sequence is excised, all-
owing for both a temporally and spatially inducible expression of the
WGA tracer. Insertion of tracer genes into Cre-positive subtypes of neurons
in these mice allows for significant accumulation of fluorescent proteins that
are then synaptically transferred up to fourth-order synaptically connected
neurons. Basbaum and Braz (2010) used this technique in Nav1.8-Cre
ZW mice and made an interesting discovery when they found no trans-
neuronal labeling in the parabrachial nuclei or in the thalamus, even though
the spinoparabrachial and spinothalamic pathways are the main ascending

pathways for the transmission of nociceptive information from the spinal
cord. The data from these studies provide new insights into how the cen-
tral nervous system may route different types of pain signals through
different channels. Additionally, Basbaum and Braz created a version of
the ZW mouse where WGA expression was driven by the neuropeptide
Y promoter, which allowed them to trace the activated pathway follow-
ing peripheral nerve injury. As the stability of the tracers improves and
new critical subpopulations of Cre-positive neurons are created, this
technique will allow for even greater downstream mapping of the neuro-
nal circuitry associated with pain.
Transgenic mice can provide a great deal of insight into the functions of
specific genes in differing types of pain, but they also present some disadvan-
tages that require consideration. The majority of these models are produced
by injecting mutated embryonic stem cells (ESCs) of 129 mice into the blas-
tocyst of C57BL/6 mice which, when compared to nine other mice strains,
actually have some of the greatest deviations from the mean phenotypic
response across 12 different measures of nociception (Lariviere,
Chesler, & Mogil, 2001; Mogil et al., 1999). To further complicate the issue,
there is carryover of the genetic code surrounding the gene of interest from
the 129 donor mouse, which may potentially have confounding effects
when comparing the transgenic C57BL/6 mice to their wild-type litter-
mates (Lariviere et al., 2001).
Additionally, only a few human pain conditions have been shown to
be the result of a monogenetic defect (Mogil, 2012). Pain is extremely
complex from its etiology to its emotional processing components, and
the current understanding of the genetic and epigenetic alterations in
common clinical pain conditions such as fibromyalgia is too cursory to
make a representative transgenic model of the disorder (Mogil, 2009).
This complexity may limit the scope to which the pain data from a
particular experiment can be applied, i.e., inflammatory or neuropathic
pain. Finally, knocking out a gene in a mouse at the time of conception
will likely result in compensatory mechanisms to buffer the effect of the
missing component. Nassar, Levato, Stirling, and Wood (2005) showed
that Nav1.8 knockout mice upregulated Nav1.7 channels to functionally
compensate for the deletion. As mentioned previously, deletion of the
Nav1.7 channel produced an upregulation of endogenous enkelphalins
(Minett et al., 2015). These compensatory mechanisms make it difficult
for researchers to be certain that the effect seen in the mouse is a result
of the gene knockout and not caused by the compensatory responses

to enable the animal to survive.
While the aforementioned disadvantages should be acknowledged when
considering the use of transgenic animals to study pain, these models can
provide undeniable advantages. First, genetic knockout animals allow for
testing of the effects of a specific gene target when there are no selective
pharmacological agents available, thereby pinpointing the specific protein
source of an effect. Second, inducible knockout genes allow the animals
to develop normally without the presence of compensatory mechanisms.
The administration of a drug can induce the CRE-lox gene, which can inac-
tivate the gene of interest in a temporal, spatial, and even cell subtype-
specific manner (Molet & Pohl, 2013). The application of the bacterial
CRISPR/Cas9 system for knockout of genes in fully developed animals
has more recently helped to eliminate the worry that the effect of the dele-
tion is purely a compensatory mechanism (Cong et al., 2013). In this system,
the CRISPR protein uses RNA segments to target a specific gene anywhere
in the genome. Once the guide RNA binds the target, the associated Cas9
endonuclease makes a double-stranded break to cleave out that particular
section of DNA. The cell repairs the break by nonhomologus end joining,
rendering the gene inactive. This technology also has the ability to replace
the cleaved gene with an alternative variant, allowing researchers to intro-
duce the gene of their choice (for further reviews, see Hsu, Lander, &
Zhang, 2014; Sander & Joung, 2014).
Finally, knockout mice have provided valuable insight for evaluating the
behavioral assays used to evaluate pain response. Minett, Eijkelkamp, and
Wood (2014) have shown that pain sensitivity can vary based on the type
of skin on which the test is performed. The researchers also indicated that
circadian rhythm could alter behavioral responses by 80% throughout the
course of the day. Their work demonstrates that different tissues have dif-
ferent types of nociceptors and to replicate the results researchers must test
the target behaviors at the same point during the day. These details may
account for some of the conflicting results obtained from different laborato-
ries working with the same knockout model.
Advances in transgenic models of pain continue to provide valuable
information to identify new potential gene targets and to confirm that a
hypothesized gene target for a new pharmaceutical is responsible for its
mechanism of action. Inducible knockouts and CRISPR models have
greatly reduced the concern of compensatory mechanisms that result from
a lifelong absence of a particular gene. Additionally, the use of CRISPR to
insert new genes might allow researchers to analyze specific configurations

of heteromeric receptors, such as the GABA, Cav, or NMDA receptors,
leading to a better understanding of each subunit’s role in pain. Another
potential tool could be the combination of CRISPR gene knockout and
ZW mice driven by a pain-specific promoter to illustrate which specific
genes are responsible for activation and alteration of the pain pathway in
response to different types of pain. Furthermore, a version of this tool could
be used to evaluate the efficacy of new analgesics for each type of pain by
looking for the absence of pain pathway activation. Whatever the applica-
tion, transgenic models will continue to be an invaluable aid in the devel-
opment of new pharmacological therapies for the treatment of pain.
2.2 Drug Self-administration in the Context of Pain and

Analgesia
Despite their beneficial analgesic effects, the use of opioids for pain relief has a
number of liabilities that range from the physiological impact of constipation
and respiratory depression to the considerable risk of abuse liability. Drug self-
administration procedures in animals that are provided with intravenous
catheters and allowed to perform an operant response such as the depression
of a lever to administer a drug have been used extensively as a means to eval-
uate a drug’s propensity for abuse (Ator & Griffiths, 2003; Horton, Potter, &
Mead, 2013; Teuns, Geys, Geuens, Stinissen, & Meert, 2014) and have been
quite reliable predictors of abuse potential. The quest for an effective analgesic
devoid of abuse potential and without the wide range of side effects charac-
teristic of the opiates has been long standing. There has been some anticipation
that opioid receptors other than mu receptor agonists such as kappa or delta
compounds may fulfill this expectation, but at least at the present, these
approaches have not yielded appropriate therapeutics (but see chapter
“Central N/OFQ-NOP Receptor System in Pain Modulation” by Ho for
research summarizing nociception-ORL and points later in this chapter
regarding nociception/orphanin FQ and pain associated with posttraumatic
stress disorder (PTSD) and anxiety). Due to the close association of pain relief
with abuse liability, there have been a number of efforts to assess whether
pain-inducing procedures in animals would result in the self-administration
of an analgesic to alleviate the pain (Wade & Fairbanks, 2014). Of particular
interest are those drugs that may have analgesic properties but which may not
have the potential for abuse. There are a few studies that have used drug self-
administration procedures in animals that have been exposed to a painful pro-
cedure. The primary objective of these studies has been to address the question
of whether an experimental compound with putative analgesic effects would

be self-administered in a control animal in the absence of pain, suggesting
potential abuse liability or, alternatively, whether that compound would be
self-administered when pain is present. Other methods to evaluate the relief
from pain have used conditioned place preference procedures that have been
reviewed extensively (King & Porreca, 2014; Navratilova, Xie, King, &
Porreca, 2013) and will not be covered in this chapter.
Early studies by Colpaert using a two-bottle choice procedure reported
that rats with adjuvant arthritis, induced by Mycobacterium butyricum which
produces a syndrome of paw edema, inflammation, and heightened sensitiv-
ity to touch, demonstrated a preference for the bottle containing a solution
of the NSAID suprofen (no longer available) over one containing a saccha-
rin–glucose sweet solution (Colpaert et al., 1980). Control animals, how-
ever, showed a strong preference for the alternative sweet solution over
that containing the NSAID. This relatively straightforward experiment
suggested that it is possible to induce consumption of an analgesic when pain
is present even though the analgesics appear to have no abuse liability as it
was not ingested in control animals that were pain free. It is noteworthy that
the consumption of suprofen decreased as the pathology (changes in joints
and paws) decreased, a finding that might not be expected if the drug had
both analgesic effects and abuse liability.
Lyness, Smith, Heavner, Iacono, and Garvin (1989) were among the first
to examine the effects of intravenous morphine self-administration in rats
following CFA injections in a model that also assessed responses to tail pres-
sure as a measure of pain. Control animals that did not receive CFA rapidly
escalated the self-administration of morphine over a 30-day period, whereas
those rats that received CFA maintained much lower levels of morphine self-
administration. Separate tests with these animals demonstrated that those
self-administering morphine were similar to control pain-free animals in
their sensitivity to tail pressure, indicating that the self-administered mor-
phine was having an analgesic effect. As the effects of the pain began to dis-
sipate in the CFA animals, however, morphine self-administration began to
drift upward, suggesting that the maintenance of responding in pain differs
from that in pain-free conditions.
The self-administration of a compound in animal models of pain has
been used as a means to supplement the more reflex withdrawal methods
that have been so widely used. For example, Martin, Kim, Buechler,
Porreca, and Eisenach (2007) studied intravenous self-administration of
a number of opioids (e.g., heroin, morphine, and fentanyl) in spinal
nerve-ligated rats and compared the effects of these drugs to those obtained
in sham-operated control animals. Across a broad range of doses for each
drug, the nerve-injured animals self-administered less of each of these drugs
at the lower doses than the sham-operated animals. Self-administration at
intermediate to higher doses of these drugs was comparable in these two
groups, but these effects were characteristically observed at the medium
to higher doses on the descending limb of the dose–response curves. Most
of the dose–response curves for the sham-operated animals were shifted to
the left, possibly suggesting either that lower doses were more reinforcing in
these animals than in those with pain or that the animals with the nerve liga-
tion were titrating opioid doses for pain relief and not for the reinforcing
aspects of the drug. Although these drugs were able to reverse the tactile
allodynia following nerve ligation, the fact that responding was not as well
maintained at the lower doses in the nerve-injured animals suggests that this
differential sensitivity warrants further study. The effect was also obtained in
an extensive study that examined fentanyl self-administration in three animal
models of chronic pain, including inflammatory pain, peripheral nerve
injury, and chemotherapy-induced pain (Wade et al., 2013). Under all con-
ditions, self-administration of fentanyl was lower in those animals with pain
than in control animals. Although there has been some concern about the
effects of these drugs producing a diminished ability to respond due to pain,
this issue was addressed by evaluating food-maintained responding which
was not affected and did not differ between the control and experimental
pain conditions. Thus, it seems to be a generally reproducible finding that
the level of opioid self-administration is lower in those animals with induced
pain, that this result cuts across different painful conditions, and that factors
governing the self-administration of opiates differ between these groups.
A few studies in nerve-injured animals have examined drug self-
administration of compounds that have analgesic effects but which have
not been shown to have an associated abuse liability. For example, intrathe-
cal self-administration of clonidine was examined in rats after spinal nerve
ligation and in control animals (Martin, Kim, & Eisenach, 2006). Control
animals in this study did not self-administer clonidine, whereas those with
nerve injury engaged in high levels of clonidine self-administration. How-
ever, the nerve-injured animals did not continue to make lever responses
when saline replaced the clonidine solution. In addition, the nerve-injured
animals responded to changes in doses of clonidine such that when lower
clonidine doses were made available, those doses were administered more
frequently than the higher doses, suggesting that the animals were titrating
the analgesic effects. Finally, this study also demonstrated that self-
administration of clonidine, as well as the analgesic effects of clonidine,
could be blocked by the α2-adrenoreceptor antagonist idazoxan, providing
a clear indication of receptor specificity in mediating these effects.
Drug self-administration procedures also have been used to examine
drugs from other pharmacological classes. For example, the sigma-1 antag-
onist S1RA was studied in a neuropathic pain model in mice and was found
to maintain self-administration in nerve-injured animals at higher levels than
those of the control mice (Bura, Guegan, Zamanillo, Vela, & Maldonado,
2013). In addition, S1RA also attenuated the reduction in sucrose consump-
tion in the nerve-injured animals where the decrease in consumption of this
palatable substance was believed to reflect an anhedonic state associated with
the neuropathic pain. Gutierrez, Crystal, Zvonok, Makriyannis, and
Hohmann (2011) studied the effects of the cannabinoid CB2 receptor ago-
nist (R,S)-AM1241 in a drug self-administration procedure with rats using a
spared nerve injury model of neuropathic pain. In this study, drug self-
administration and assessment of mechanical hypersensitivity were evaluated
in the same animals. The self-administration procedure used a two-lever
methodology in which a response on only one of the levers produced drug
infusions. There were no differences in the percentage of responses on the
two levers when each depression of the lever produced a drug infusion
(fixed-ratio 1 or FR 1 schedule). However, when the response requirement
for drug administration was increased from 1 to 3, 6, and then 9, the per-
centage of responses on the active lever that produced the drug increased
for the injured animals up to the FR 6 response requirement but did not
do so for the sham-operated subjects. In this study, the self-administration
of (R,S)-AM1241 was sufficient in the spared nerve injury animals to reduce
mechanical allodynia but had no effect on the sham or naı̈ve animals.
Taken as a whole, the combined study of drug self-administration and
the simultaneous assessment of analgesic effects is an exceptionally useful
procedure for examining the potential abuse liability of a drug in the context
of pain assessment. Using a within-subjects approach together with the
appropriate control procedures and experimental paradigms offers unique
opportunities not otherwise available with simple reflex models. In some
respects, this procedure is similar to the many studies that have examined
an escape response from a noxious stimulus such as an electric shock where
the response terminates that stimulus. A major difference between these two
procedures is that it is possible in the latter situation to repeatedly expose
subjects to the noxious stimulus, whereas this is not possible under the
self-administration procedure. However, it is possible to evaluate different

doses, to assess titration levels, to explore a variety of schedules, and to simul-
taneously expose the animals to other conditions known to play a role in
pain sensitivity, which are otherwise difficult using other methods. It is clear
that this approach has much to offer and warrants greater attention and use in
the future.
3. COMORBIDITIES WITH PAIN OR MULTISYMPTOM

DISORDERS
The pathophysiology of pain is unquestionably complex and occurs at
different levels that include peripheral nociceptors, the spinal cord, and in the
brain where there is a further complex integration of pain transmission that
involves different brain regions as well as responses that often lead to cognitive,
emotional, and affective responses mediated by a variety of neurotransmitters.
It is clear that pain is not a unidimensional condition and that there are fre-
quently other coexisting features, particularly in the case of chronic pain. These
can include cognitive impairment, insomnia, depression, PTSD, and anxiety
(Burke, Finn, & Roche, 2015; Defrin et al., 2008; Li, 2015; Moriarty,
McGuire, & Finn, 2011). Whether these conditions existed prior to the onset
of pain or whether they ensue from, or are exacerbated by, chronic pain states
adds to the difficulty in treatment approaches and to the design and conduct of
clinical trials (Fishbain, Cutler, Rosomoff, & Rosomoff, 1997). The spectrum
of pain comorbidities is quite heterogeneous and, at the present time, very little
is known about the neurobiological relationships or the underlying pathophys-
iology of these conditions and how they may interact.
There are a number of very comprehensive reviews of preclinical
research on the comorbidity of pain with affective disorders that clearly indi-
cate that it is possible to induce some of those behaviors in rodent models
that are seen in clinical populations where there is, for example, heightened
anxiety and depression associated with chronic pain (e.g., Liu & Chen, 2014;
Yalcin, Barthas, & Barrot, 2014). These reviews also include a survey of the
various procedures that have been used to examine preclinical models of
depression and anxiety, along with a focus on the neuroanatomical and neu-
robiology of CNS plasticity associated with the consequences of pain. These
preclinical assays of depression and anxiety are usually quite similar to those
assays that have been used to screen or evaluate new medical entities for their
potential effects in these models to gauge potential therapeutic activity. They
include the forced swimming test, tail suspension, and the Wistar–Kyoto
strain of rats that manifest depression-like physiological and behavioral pat-

terns, along with other models that produce immobility as an index of
depressive-like behaviors. Although there has been less focus on animal
models of anxiety, these have included the social defeat procedure (Andre
et al., 2005), the elevated plus maze, as well as the light–dark apparatus.
There are many potential confounding factors in studies of comorbid
pain and affective disorders that must be considered when evaluating the
results. Several authors have pointed out the potential issues surrounding
the possible motor impairment that results from spinal nerve ligation proce-
dures if the behavioral assessment involves changes in locomotor behavior.
Some have conducted studies to include roto-rod performances in control
and experimental animals and have not reported impairments that could
have confounded the results. In addition to these considerations, it must
be determined whether the comorbid disorder of interest is specifically
related to pain or is a possible pathophysiological characteristic or byproduct
of the disease itself. For example, streptozotocin injections, used to examine
diabetes and peripheral diabetic neuropathies, are known to produce a num-
ber of biochemical changes and modification of synaptic function that not
only produce hyperalgesia but which might also directly affect behavior that
is indirectly related to pain (Liu & Chen, 2014).
3.1 Clinical Studies

Clinical studies have recognized for some time that pain quite frequently
coexists with other conditions, particularly depression and anxiety. The
coexistence of pain with other conditions frequently leads to significant
emotional lability and attentional biases with these conditions often leading
to further impairment, incapacitation, and other disabilities. It has been esti-
mated that, on average, roughly 65% of patients with depression have clin-
ically significant pain and that this varies little across different settings (Bair,
Robinson, Katon, & Kroenke, 2003). One clinical study, for example,
reported that in a large randomized controlled trial of depressed patients
being treated with one of the three selective serotonin reuptake antidepres-
sants (sertraline, fluoxetine, and paroxetine), more than two-thirds of the
patients reported varying degrees of pain from mild to severe at the baseline
assessment period (Bair et al., 2004). Treatment response to depression was
less likely to improve in patients suffering from pain than in those patients
that reported no ongoing pain, with the severity of pain also affecting the
outcome on measures of quality of life (Bair et al., 2004). Pain is also
associated with a number of other clinical conditions. For example, chronic

pain is also relatively common in HIV-infected patients, with coexistent
elevated symptoms of depression (Uebelacker et al., 2015). Patients with
greater anxiety and depression at the initial assessment are more likely to
develop chronic pain from herpes zoster such that depressive symptoms
significantly predict the development of chronic pain (Dworkin et al.,
1992). Conversely, patients suffering from chronic pain are at an increased
risk for depression. The interplay between psychological symptoms and
chronic pain is evident in complex regional pain syndromes (CRPSs), for
example, where symptoms, such as anxiety and depression as well as person-
ality disorders, are not uncommon (Gierthmühlen, Binder, & Baron, 2014).
CRPS is a condition with a complex pathophysiology and often unclear eti-
ology that is associated with a number of symptoms that include sensory,
autonomic, and motor abnormalities that are poorly managed and without
definitive treatment options. Psychological comorbidities, including stress,
can exacerbate CRPS and could be related to increased catecholamine
release and higher levels of circulating epinephrine and norepinephrine
(e.g., Bruehl, 2010; Harden et al., 2004). A more detailed analysis of the rela-
tionship of stress to pain is provided in a recent review by Johnson and
Greenwood-Van Meerveld (2014).
3.2 Preclinical Studies of Coexisting Morbidities

It has also been demonstrated that, while depression can lead to emotional
dysfunction in patients suffering from chronic pain, induced depression in
animal models enhances the perception of selected sensory modalities such
as cold allodynia while having little influence on mechanical threshold sen-
sitivities (Bravo et al., 2012). Both pain and depression produce structural
changes in several brain regions and systematic studies of the relationship
between these conditions and how they may interact with pain currently
is not known. Carefully conducted animal studies can yield insight into
the relationship between pain and other comorbidities, particularly when
it comes to “staging” the sequence of each condition, thereby providing
potential insight into the genesis of how those comorbidities are established.
An effort in this direction has been taken by Suzuki et al. (2007) who used a
spared nerve injury model of neuropathic pain. These investigators found
that both mechanical and thermal sensitivity were evident within 2 days fol-
lowing the surgery, and these sensitivities remained for at least a 3-month
period. Depression- and anxiety-like behaviors, however, did not appear
until 15 days following the nerve ligation, and both of these behaviors were
also evident 30 days following the surgery. Since there was no indication of
impaired motor abilities or alterations in circadian rhythms in the ligated
mice, it was suggested that the changes in affective behaviors were not
related to any motor dysfunctions or biological rhythms stemming from
the surgical procedure. Although there are some exceptions, several other
studies using a variety of pain models have generally replicated these results
under conditions where pain has been demonstrated to induce or exacerbate
depression or where depression induces or exacerbates the sensitivity to pain
with findings somewhat more variable in the latter procedure (see review by
Li, 2015). Several studies have demonstrated a relationship between
impaired neurogenesis and depression, with these findings also demonstrated
in animal models of pain and depression. The changes associated with nerve
injury, depression-like behavior, and neurogenesis have been shown to occur
in an interesting manner as was obtained in a study that examined tactile
hypersensitivity, behavioral changes related to anxiety- and depression-like
behaviors, and neurogenesis (Dimitrov, Tsuda, Cameron, & Usdin, 2014).
In this study, tactile allodynia was produced in rats by placing a plastic cuff
around the sciatic nerve. When subsequently removed, pain sensitivity
resolved within several days. However, changes in behaviors indicative of
anxiety, depression, and cognition, as measured by the elevated O-maze,
forced swim, and novel object recognition procedure, respectively, persisted
for at least 3 weeks following removal of the cuff. Furthermore, hippocampal
neurogenesis, which was suppressed following the placement of the cuff, did
not return within that same time period. It seems clear that the pathophysi-
ological consequences of neuropathic pain as well as its resolution follow a
different time course and are reflective of different processes.
An example of a depression model that has not been examined for its
sensitivity to pain is shown in Fig. 1. In this study (B. Platt et al., unpublished
data), animals were injected with BCG which induces sickness in rats that is
then followed by a period of depressive-like behaviors such as decreases in
locomotor behavior and reduced struggling in the tail-suspension test.
When these behaviors were reduced, von Frey and Hargreaves assessments
were conducted to examine sensitivity to mechanical and thermal stimuli,
respectively. Compared to control (sham) animals that had not received
BCG, there was a heightened sensitivity to these stimuli in the BCG-treated
animals, showing that during the depressive-like condition, thresholds for
mechanical and thermal pain were reduced.
A number of studies have examined the effects of different drugs on
comorbid pain and depression in animal systems. Since the antidepressant
A Hargreaves
Saline
BCG
15
paw removal (s)

Latency to
10
***
5 *** ** **
***
**
0
0 5 10 15 20 25
Days post-BCG treatment
B
von Frey
1.5
1.0
Force (g)
0.5 **
*** **
0.0
0 5 10 15
Days post-BCG injection
Figure 1 Thermal and tactile sensitivity of BCG-treated mice. Mice were tested for ther-
mal sensitivity to pain using the Hargreaves test (A). A significant increase in thermal
sensitivity was observed in BCG-treated mice with a 44% reduction in latency to paw
removal observed 1 day post-BCG treatment that was maintained out to 21 days where
a 42% reduction was observed. Saline n ¼ 10, BCG n ¼ 9. Mice were tested for tactile sen-
sitivity to pain using the von Frey test (B). There was a significant 37% increase in tactile
sensitivity in BCG-treated mice observed 3 days post-BCG that was maintained out to
14 days where a 31% increase was measured. (A) n ¼ 9–10. (B) n ¼ 19. UNIANOVA and
post hoc t-tests used. ***p 0.001, **p 0.01.
amitriptyline was developed to treat depression and has shown efficacy in a

variety of clinical studies of depression as well as pain, it is not surprising that
this drug has been shown to be effective in conditions where pain and
depression coexist (Burke et al., 2015). In a chronic constriction injury
model with mice subjected to the forced swim test, amitriptyline, fluoxetine,
and bupropion produced antiallodynic effects but only amitriptyline pro-
duced significant antidepressant-like effects in the forced swim test ( Jesse,
Wilhelm, & Nogueria, 2010). These few studies suggest that it is possible
to examine both the pharmacological and neurobiological aspects of pain
and associated comorbidities. However, despite the prevalence of comorbid
pain and mood disorders, it is clear that additional research is needed to yield
better insight into the coexistence of these conditions in an effort to pursue
more effective mediations.
3.3 Pain and Posttraumatic Stress Disorder

PTSD is typically the result of exposure to a traumatic event that posed
actual or threatened death or injury. A consequence of these traumatic
events is the development of fear, helplessness, and anxiety, as well as sub-
stance abuse. PTSD is estimated to have a prevalence rate of approximately
7–8% in the general population (Keane, Marshall, & Taft, 2006). A number
of studies have reported a high degree of the co-occurrence of chronic pain
and PTSD with the prevalence of chronic pain higher in patients with PTSD
than in individuals without PTSD and the prevalence of PTSD in chronic
pain patients greater than that in the rest of the population (Asmundson,
Coons, Taylor, & Katz, 2002; Stam, 2007). PTSD has been associated fre-
quently with combat veterans, where it has been estimated that between
66% and 80% of veterans that experienced combat-related PTSD also suffer
from chronic pain (Beckham et al., 1997). Chronic pain has been reported
by 25–93% of noncombat patients with PTSD; the severity of pain as well as
pain-related disability is reported to be significantly greater in those individ-
uals with current PTSD (Morasco et al., 2013; Outcalt et al., 2014). PTSD
and chronic pain share many features that include hypervigilance and anx-
iety, as well as cognitive impairment and other physiological and psycholog-
ical responses (Sharp & Harvey, 2001). It has been reported that individuals
with pain and a current diagnosis of PTSD were significantly more likely to
report having a prescription for opioid medication compared to those with-
out a diagnosis of PTSD (Phifer et al., 2011). Individuals using opioid pain
medications also had higher overall total PTSD symptoms, leading these
authors to suggest that the comorbidity of pain and PTSD may share a vul-
nerability pathway related to the dysfunction of endogenous opioid neuro-
transmitter systems. The relationship between comorbid pain and PTSD,
as well as the relationship of these conditions to those of depression and sub-

stance abuse clearly warrant further investigation as there remain multiple
unanswered questions as to whether PTSD sensitizes individuals to pain,
whether it induces or exacerbates an existing pain-related condition, and
whether these coexisting conditions heighten susceptibility to substance
abuse disorders.
Because of the complexity of comorbid pain and PTSD and the likely
involvement of several neurobiological and neuropharmacological systems,
efforts to treat individuals with these disorders have typically focused on
antidepressant drugs. There have been few preclinical studies to examine
the pharmacology of comorbid PTSD and pain. Recently, with growing
evidence for a role of the nociception/orphanin FQ receptor in pain
(Mannelli, Micheli, & Ghelardini, 2015), it has been shown that the
nociception/orphanin FQ peptide receptor antagonist, JTC-801, reversed
mechanical allodynia and thermal analgesia in a rat model of PTSD
(Zhang, Simpson-Durand, & Standifer, 2015). In addition to reducing
responses to painful stimuli and demonstrating a clear analgesic effect,
JTC-801 also attenuated anxiety-like behavior and produced a significant
reversal of corticosterone levels, which were reduced following exposure
to the stressors. The finding in the Zhang et al. (2015) study that endogenous
levels of nociception/orphanin FQ were increased following the induction
of stress and also were reversed by JTC-801 provides further evidence, as
mentioned above, that the opioid receptor system is involved in the com-
orbidities of pain and anxiety associated with PTSD. Clearly, there is much
additional work to be pursued to clarify the pathobiology underlying PTSD,
the molecular and epigenetic contributions to this condition, along with a
better understanding of the development of comorbidities that would allow
for the pursuit of effective pharmacological treatment approaches (see also
Pitman et al., 2012 for an excellent review of these and other issues related
to PTSD).
3.4 Pain and Cognition

The evidence for pain affecting a variety of cognitive functions in humans,
including learning and executive function, is quite clear (review by Moriarty
et al., 2011). Chronic pain often activates brain regions involved in cognitive
processing (Henry et al., 2011; May, 2007). Several preclinical studies have
demonstrated impaired learning in a variety of pain models and in a number
of different cognitive domains such as spatial learning and attention. These

effects have been evaluated in a number of different procedures such as oper-
ant nose poke, novel object recognition, and the Morris water maze
(Moriarty et al., 2011). Of note is that the alleviation of pain in these proce-
dures has been shown to also reverse the deficits in cognition. For example,
Boyette-Davis, Thompson, and Fuchs (2008) examined the effects of inflam-
matory pain induced by formalin injections on attentional behavior in the
five-choice serial reaction time task. These investigators reported that perfor-
mances were impaired following the injection of formalin and that a dose of
morphine attenuated the pain and improved performance. In an experimental
model of colitis, Millecamps, Etienne, Jourdan, Eschalier, and Ardid (2004)
found impaired attentional behavior in rodents experiencing chronic inflam-
matory pain, when this behavior was evaluated in a modified novel object
recognition test. Both the effects on pain and cognition were attenuated
by morphine and acetaminophen but not by aspirin and ibuprofen. The inter-
actions of pain, depression anxiety, and cognition may be difficult to untangle,
but the pursuit of answers to these comorbidities may yield considerable
insight into the pathogenesis of these disorders.
4. RECENT TRENDS IN PAIN RESEARCH AND NEW

APPROACHES TO DRUG DISCOVERY
4.1 Epigenetics and miRNAs
There are a number of relatively recent and exciting trends in pain research
that hold considerable promise for helping to move the field forward. These
include the emergence of pain epigenetics (e.g., Descalzi et al., 2015;
Doehring, Geisslinger, & L€ otsch, 2011; Seo et al., 2013) along with the
effort to develop microRNA-based biomarkers for pain (see Kynast,
Russe, Geisslinger, & Niederberger, 2013; Orlova et al., 2011; Von
Schack et al., 2011; chapter “MicroRNA-Based Biomarkers in Pain” by
Ramanathan and Ajit). It is widely acknowledged that sensitivity to pain
as well as to analgesics can differ considerably between individuals. There
are a number of factors that undoubtedly contribute to the differential sen-
sitivity to pain and the effects of analgesics. These include genetic and epi-
genetic mechanisms, gender, as well as other environmental conditions. The
study of epigenetics in the context of pain refers to enduring changes in gene
expression that produce functional changes in cellular activity that can con-
tribute to the development and chronicity of pain and to the variability in
response to treatment interventions. The pursuit of epigenetic mechanisms
that include detailed analyses of miRNAs and their target genes, along with
an elucidation of their functional role, should help to stratify patients for
clinical trials and treatment approaches, allow the field to move away from
more subjective assessments of pain, differentiate the various heterogeneous
disorders collectively referred to as “pain,” and facilitate the identification of
new therapeutic targets. The investigation and exploration of potential bio-
markers for pain can also contribute to our knowledge of the epigenetics of
pain, with these developments having potential utility in patient stratifica-
tion and in novel treatment approaches (Douglas et al., 2015). In addition,
in the quest for more translational and predictive animal models, the com-
parison of microRNA analyses from pain patients with various animal
models may provide added insight into some of the potential differences
between animal models and patients and may offer advantages for greater
predictive value when these efforts are directed at back translation
(Qureshi et al., 2015).
Both twin studies in humans and genetic–environmental interaction stud-
ies in mice have indicated that the environment can have a significant and last-
ing impact on pain prevalence and perception (Crow et al., 2013; Mogil et al.,
2011; Nahorski, Chen, & Woods, 2015). For example, Nielsen et al. (2008),
studying monozygotic and dizygotic twin pairs, reported large individual
differences in pain sensitivity to cold and to heat pain with genetic factors con-
tributing to an estimated 60% of the variance in cold pain and 26% for pain
associated with heat. In this study, women reported more pain sensitivity to
cold than to heat, whereas there were no differences between men and
women in their sensitivity to heat stimuli. The demonstration that genetic
effects are stimulus- or modality-dependent places a strong emphasis on the
need for further studies that explore pain genes to play close attention to
the phenotypic variations in response to different types of pain. Since it has
been suggested that environmentally induced changes that occur throughout
an organism’s lifetime may account for at least half of the variance in pain per-
ception and prevalence (Crow et al., 2013), it will be particularly important to
carefully examine environment conditions as well. As one example of the
long-term persistence of pain, it has been shown that physical and social
adversity prior to 7 years of age can result in an increase in the risk of chronic
widespread pain some 40 years later ( Jones, Power, & Macfarlane, 2009). The
impact of the environment on the response to pain, and likely to the response
to drugs, emphasizes the need for a better understanding of the complex inter-
action between genetic and epigenetic factors as well as the need to include the
role of the environment.
4.2 Stem Cell Approaches

Most pain research has relied on rodent cellular and in vivo animal models,
leading many to suggest that the almost exclusive reliance on these
approaches has been a significant factor in why the development of novel,
effective, and safe pain therapeutics has been so difficult. There has been a
recent effort to incorporate phenotypic assays that use mature human cells
derived from ESCs along with induced pluripotent stem cells (iPSCs) to
study disease relevant phenotypes such as autism, amyotrophic lateral scle-
rosis, and Parkinson’s disease (McNeish, Gardner, Wainger, Woolf, &
Eggan, 2015). The incorporation of differentiated cells from pluripotent
stem cells has been used to screen drugs, to aid in target validation, and
to provide an adjunct to the use of whole animal models. The process of
generating iPSCs for therapeutic use in neurodegenerative diseases also
has prompted new approaches for biomanufacturing iPSCs on a scalable
level for commercialization (Silva et al., 2015). The investigational use of
iPSCs has the potential also to identify new drug targets as well as to aid
in the selection of patients where it may be possible to align a patient’s geno-
type and cellular physiology with the appropriate drug. Advances in stem
cell biology using pluripotent methodology have enabled the development
of neurons from human embryonic stem cells (hESCs) as well as from fibro-
blasts that have resulted in the differentiation of nociceptor-like phenotypes.
Chambers et al. (2012), for example, used a small-molecule screen and iden-
tified a combination of five small-molecule pathway inhibitors that over-
came the relatively slow, stepwise process and produced human
pluripotent stem cell (hPSC)-derived neurons with greater than 75% effi-
ciency within 10 days of differentiation. Of interest in the present context,
the resulting neurons expressed functional properties along with canonical
markers of human nociceptor sensory neurons. In other studies, the differ-
entiation of hPSCs and human induced pluripotent stem cells has been
shown to produce functional neurons that express canonical markers of
nociceptors such as Nav1.7 and Nav 1.8. These nociceptor-like neurons
exhibit currents mediated by acid-sensing ion channels, TRPV1, and other
targets known to be involved in pain (Chambers et al., 2012; Young et al.,
2014). The functionality of some of these channels was confirmed using
electrophysiology. In a separate study, Eberhardt et al. (2015) generated
nociceptive sensory neurons from hESCs and also examined retrovirally rep-
rogrammed iPSCs derived from fibroblasts. These neurons expressed
markers of tetrodotoxin voltage-gated sodium currents (Nav1.8 and
Nav1.9) that, using patch clamp experiments, were significantly more
Another random document with
no related content on Scribd:
Im Mauritius-Orkan
Die Bewegungen der „Weddigen“ werden lebhafter, höher hebt

sich das Vorschiff über die leichten Wellenberge der von Süden
heranrollenden Dünung des Indischen Ozeans. Bereits vor
Tagesanbruch ist Kapitänleutnant von Möller auf Westkurs
gegangen. Kaum mehr erkennbar verdämmern in der Ferne die
bläulichverschwommenen Umrisse der Insel Bali. Weit und breit ist
kein Schiff, keine verdächtige Rauchfahne zu sehen. Eine
Verfolgung wäre auch hier nicht mehr zu fürchten. Längst ist der
Schoner aus dem holländischen Hoheitsbereich heraus, kein
Neutraler hat mehr das Recht, ihn hier anzuhalten. Ein glücklich-
wohliges Gefühl der endlich errungenen Freiheit stellt sich ein. Weit
zurück liegen die Gefahren der Internierung, freie See dehnt sich vor
ihnen. Freilich kann auf dem nahezu sechstausend Seemeilen
langen Wege bis zur arabischen Küste noch mancherlei geschehen;
ist das kleine Fahrzeug doch in hohem Maße von Wind und Wetter
abhängig, und der Zufall kann ihm, wenn die Wahrscheinlichkeit
auch nicht dafür spricht, einen feindlichen Kreuzer in den Weg
führen.
Mit günstigem Wind und gleichlaufender Meeresströmung gleitet
„Weddigen“ weiter. Tagelang bleibt die langgestreckte Form der Insel
Java in Sicht. Für die Navigierung bedeutet es, obgleich auch
nautische Instrumente an Bord sind, eine große Erleichterung, stets
Landmarken zur Feststellung des Schiffsortes und zur Vermeidung
des Abtreibens zur Verfügung zu haben. Ein Tag verrinnt nach dem
andern, der Begriff „Zeit“ ist völlig geschwunden. Ein Ausruhen von
Körper und Geist ist die Fahrt, eine wohltuende Entspannung nach
den zermürbenden Aufregungen der erzwungenen Muße während
der Internierungszeit. Glühend heiß brennt die tropische Sonne an
Deck, die frische Brise aber, die ständig weht, mildert die Hitze und
läßt sie nicht als unangenehm empfunden werden. Fast regelmäßig
stellt sich anfangs in den Abendstunden ein Gewitter ein. Von allen
Seiten zischen die Blitze über die See, in schmetternden Schlägen
kracht der Donner hinterdrein. Schnell wie das Wetter kommt,
verzieht es sich wieder, und erfrischender Regen strömt herab. In
allen erdenklichen Gefäßen wird das Wasser aufgefangen; ist es
doch eine der wichtigsten Bedingungen, von der nicht zum
geringsten das Gelingen der Fahrt abhängt. Die Kleidung ist mehr
als leicht. Breite Tropenhüte beschatten die Gesichter, die trotzdem
aber nach wenigen Tagen schon wie Hände und Arme einen Ton
annehmen, hinter dem niemand beim besten Willen Europäer
vermuten kann, wenn nicht die blauen Augen und das blonde Haar
in seltsamem Widerspruch zu der negerartigen Hautfarbe ständen.
Das ganze Leben spielt sich auf Deck ab. Ein Mann geht ohnedies
stets Wache. Er hat nie Ursache, über zu große Einsamkeit zu
klagen, da es niemand einfällt, nachtsüber unter Deck zu gehen. Die
Nächte sind kühl und durch die häufigen Niederschläge feucht, aber
auch das wird nicht als besonders störend empfunden. Nur ein paar
Decken mehr werden heraufgeholt, um Erkältungen vorzubeugen.
Die Medizinkiste ist zwar an Bord, die soll aber lieber nicht geöffnet
werden. Eng beisammen liegt die Besatzung — viel Raum bietet das
Deck ja nicht — und die Gedanken wandern vor dem Einschlafen
weit voraus, dem Ziele zu, das jede Stunde ihnen, wenn auch
langsam, näherbringt.
In unwirklicher Pracht wölbt sich der dunkle Himmel. Ein Stern
dicht am andern, ein Flimmern und Funkeln, daß deutlich an Deck
alles zu erkennen ist. Nicht sonderlich hoch taucht im Süden dann
um Mitternacht über dem Horizont das Kreuz des Südens auf. Klar
und hell hebt sich das Bild vom nachtschwarzen Hintergrunde ab.
Nur Wochen noch müssen vergehen, und der viel vertrautere Orion
zeigt sich. Kein Laut ringsum. Leise, einschläfernd gurgelt das
Bugwasser zu beiden Seiten dahin und singt den „Weddigen“-Leuten
allmählich ihr Schlummerlied. Ein flüchtiges Wort noch flattert
herüber, eine Frage, halb im Schlafe schon die Antwort, dann
träumen sie, Kommandant und Leute, dem neuen Tage entgegen.
Ruhig, leicht übergeneigt zieht das Schiff seine Bahn, in
phosphoreszierendem Glanze leuchtet weit noch das Kielwasser. —
Der Mond kommt hoch. Geisterhaftes, bläulich-weißes Licht zittert
über die See, zeichnet leuchtende Flecke auf dem leicht
gekräuselten Wasser.
Längst liegt Java zurück, auch die hohen Berge Sumatras, die
eine Zeitlang in Sicht waren, sind verschwunden. Zur Ausnutzung
des Äquatorialstromes hält von Möller weit von Land ab auf die
Tschagosinseln zu. Ein Tag nach dem andern kommt herauf und
versinkt wieder, bald zwei Wochen sind verstrichen. Weihnachten! —
Ein Fest, wie es wenigen Sterblichen nur beschieden ist, das den
sechs ihr Leben hindurch unauslöschlich im Gedächtnis haften
bleiben wird. Am späten Nachmittag wird die Weihnachtskiste
geöffnet, die Deutsche Surabajas ihnen mitgegeben haben. Der
Inhalt offenbart, welch liebende Sorgfalt beim Packen am Werke war.
Zigarren und Zigaretten gibt es, Äpfel, Nüsse; sogar der säuberlich
in einer Blechdose verwahrte Kuchen ist da. Der Kommandant hält
die Weihnachtspredigt. Es sind die Worte, die sie alle so oft schon
gehört haben. Diesmal wirken sie anders, erschütternd. Sie sind
allein. In der grenzenlosen Einsamkeit des weiten Ozeans, auf
einem kleinen morschen Schiffchen. In tiefem Schweigen vergehen
die nächsten Stunden. Ein jeder weilt in Gedanken bei dem, was ihm
das liebste ist, achtet die Ergriffenheit des Kameraden, die er selbst
auch fühlt, und scheut sich, die Stimmung durch ein Wort zu
zerreißen ....
Wieder vergeht eine Woche, ein neues Jahr mit all seinen
Hoffnungen und Wünschen steigt herauf. Es soll die Erfüllung
bringen. Eine kurze Spanne Zeit noch, dann geht es nach Hause, zu
den Kameraden, auf die Flotte.
Nicht weit ab liegen die Kokosinseln. Von der Brandung des
Indischen Ozeans umspült, ruht dort auf Korallenriffen das Wrack
der unsterblichen „Emden“. Von hier segelte „Ayesha“ mit dem
Landungszuge des deutschen Kreuzers in die Freiheit, und was die
Kameraden zu einer Zeit, als zwanzig feindliche Schiffe auf sie Jagd
machten, vollbrachten, das soll auch „Weddigen“ mit seiner kleinen
Schar gelingen.
Vierzehn Tage liegen hinter ihnen voll strahlenden
Sonnenscheins, herrliche, tropische Nächte. Eine kurze Spanne Zeit
noch, und die Küste Arabiens muß in Sicht kommen. Unter dem
leichten Druck des südwestlichen Windes hält „Weddigen“ auf
Diego-Garcia zu. Prall spannt die Brise die Segel, eine Fahrt, wie sie
günstiger und besser nicht gewünscht werden kann.
Heftige Windstöße sausen plötzlich kurz hintereinander von
Süden heran, werfen sich in die Segel, daß das Schiff stark überholt
und die Spritzer an Deck fegen. Besorgte Blicke spähen zum
Horizont und nach dem Himmel. Wie erloschen ist das strahlende
Licht, bleierngrau brütet es über ihnen. Blauschwarz wächst im
Süden eine riesige Wand aus der See empor, ein fahler Schein
glänzt in ihrer Mitte. Mit unheimlicher Schnelligkeit kommt sie herauf,
Sekunden nur vergehen ... sie breitet sich aus, wächst, erreicht den
Zenit. Wie ein grauenhaftes Ungeheuer kommt es herauf, das mit
gierigem Rachen all das Licht verzehrt, vertilgt.
Der Sturm ist da. Rauschend stürzt er heran, heulend wirft er sich
auf den kleinen Schoner. Zum Platzen sind Stagen und Wanten
gespannt. In Minuten ist die leichtbewegte See aufgewühlt, höher
heben sich die Wellen. Es zischt und brodelt, Gischt erfüllt die ganze
Atmosphäre. Wo immer die weißen Schaumkronen auf den Kämmen
auftauchen, faßt sie der Sturm, reißt sie hoch, zerstiebt sie in
Hunderttausende von Tropfen.
Beim ersten Stoße, der ohne jedes Anzeichen heranbraust, hat
sich „Weddigen“ schwer ächzend übergelegt. Noch hat er sich nicht
wieder aufgerichtet, und der zweite, noch stärkere ist da. Ein
Krachen und Splittern ... die Stange am Maste bricht. Flatternd
schlägt das Toppsegel einen Augenblick gegen die Gaffel, dann faßt
es der Sturm, wirbelt es wie Papier herum. Weit entfernt schlägt es
in die See, in fliegender Hast wird ein Segel nach dem andern
geborgen. Bei den wenigen Händen, die zur Verfügung stehen, ist es
unmöglich, sie alle gleichzeitig zu sichern. Schon droht das
Großsegel dem Toppsegel zu folgen, als es im letzten Augenblick
noch gelingt, es, wenn auch beschädigt, zu bergen. Ein Mann muß
das Ruder bedienen und dafür sorgen, daß nicht die See, die von
Minute zu Minute gröber wird, Gewalt über das Schiff gewinnt. Seine
ganze Kraft und Geschicklichkeit ist darauf gerichtet, das Bergen der
Segel nach Möglichkeit zu erleichtern und zu verhindern, daß
„Weddigen“ unter den Wellenbergen verschwindet. Furchtbar ist die
Arbeit, immer höher noch heben sich die Wellen, krachend stürzen
sie in Brechern über. Das ganze Oberdeck steht fußhoch unter
Wasser. Mit der Lee-Reeling pflügt das Schiff minutenlang in der See
längs, als wollte es sich nicht wieder aufrichten. Kaum ist es mehr
möglich, sich an Deck vor dem „Überbordgerissenwerden“ zu
sichern. Mit Händen, Armen und Beinen heißt es sich festklammern,
jeder sich bietende Halt wird ausgenutzt. Kein trockener Faden ist
mehr am ganzen Körper. Längst schon klebt das nasse Zeug, und
immer wieder bricht klatschend ein neuer Schwall über sie herab.
Durch den Niedergang achtern unter Deck zu gelangen, ist
ausgeschlossen. Die kurze Zeit des Öffnens würde genügen, das
Schiff vollzuschlagen und es dem sicheren Untergange zu weihen.
Nur die leichten Sturmsegel stehen, um das Fahrzeug nicht
gänzlich der Gewalt von Wind und See auszuliefern. Längst schon
hat es jegliche Fahrt verloren, alle Bemühungen müssen sich darauf
beschränken, das gebrechliche Schiff durch den Sturm zu bringen.
Das ist längst keine vorübergehende Bö mehr. Der gefürchtete
Mauritius-Orkan, dem die größten Seeschiffe weit aus dem Wege
gehen, ist da. Düster, schwarz ist der Himmel, stärker und stärker
rast es vom Süden heran, die ganze Luft erfüllt der Gischt, nichts ist
zu sehen. Ein ungeheurer gläserner Wall nach dem andern brüllt
heran, näher und näher ... jetzt ... jetzt bricht er über das Schiff,
begräbt es unter seiner Masse ... eine Sekunde später steht
„Weddigen“ hoch oben, saust talwärts, um wieder hochgerissen zu
werden.
Die Nacht. Mit unverminderter Heftigkeit tobt der Orkan weiter.
Nichts ist zu sehen, nur der fahlweiße Gischt schimmert
gespenstisch auf. Wie ein Ball wird das kleine Fahrzeug hin- und
hergerissen, in allen Spanten ächzt es. Ringsum das Heulen und
Toben der Elemente. Stunden? ... Jahre? ... So langsam und zähe
verstreicht die Nacht, als wollte sie kein Ende nehmen, kein Mensch
kann an Schlaf oder an Schutz denken; angeklammert oder
festgelascht verharrt alles oben. Jeder Augenblick kann der letzte
sein. Immer schwerer wird das nasse Zeug, schneidend kalt fegt der
Wind. Seit sechzehn Stunden ist kein Bissen, kein Schluck Wasser
über die zersprungenen Lippen gekommen. Nach qualvoll langem
Warten endlich weicht die Dunkelheit, um einer fahlen Dämmerung
Platz zu machen. Auf allen Gesichtern sind die Spuren der
durchwachten Nacht und der unerhörten Anstrengungen zu sehen.
Blasse Gesichter, aus denen übernächtige gerötete Augen sehen.
Und weiter rast der Sturm. Ein Trost nur, daß es jetzt so weit hell ist,
daß übersehen wird, welche Schäden angerichtet sind, und versucht
werden kann, etwas Genießbares heraufzubekommen und die
erstarrten Glieder durch wärmenden Trunk etwas zu beleben. Es
sieht böse aus. Die Wanten und Stagen sind teilweise zerrissen oder
haben sich losgearbeitet, die Reeling weist zerschlagene Stellen auf,
am Bug halten die Decksnähte nicht mehr ganz dicht, es muß
Wasser in den Raum gedrungen sein. Auch das Tauwerk zeigt arge
Beschädigungen auf. Mit unendlicher Mühe gelingt es, in den Raum
zu kommen. Die Ladung ist bis auf einige Kisten, die über Stag
gegangen sind und deren Inhalt sich verstreut und zerbrochen im
Raume herumtreibt, unversehrt. Bedenklich ist, daß anscheinend
auch die Nähte außenbords nicht mehr dicht halten: an zahlreichen
Stellen sickert langsam Wasser durch. Es ist ausgeschlossen, irgend
etwas zur Beseitigung des gefährlichen Schadens zu unternehmen,
solange das Schiff schwer arbeitet. Auch an Kochen ist gar nicht zu
denken. Ein Stück Hartbrot wird heruntergewürgt, eine Dose
Büchsenfleisch macht die Runde.
Unentwegt wettert es weiter, fast scheint der Orkan an Wut noch
zuzunehmen. Ein kurzes Krachen mischt sich in das brausende
Tosen der See: die Gaffel, an der das Sturmsegel sitzt, ist
gebrochen. Sollte „Weddigen“, was von Stunde zu Stunde
unwahrscheinlicher wird, den Sturm überstehen, dann muß
seemännische Geschicklichkeit versuchen, aus dem
mitgenommenen Material Ersatz zu schaffen, sogut es eben geht.
Für den Augenblick ist nichts zu machen. Düster und grau, wie der
Tag gekommen ist, geht er zu Ende, und die Nacht bricht herein mit
all ihren Schrecken. Ohne Murren ergibt sich die Besatzung in ihr
Schicksal, wenn auch leise beim einen oder anderen sich der
Gedanke an das Ende einschleicht. Immer mehr Wasser dringt
durch die Außenbordshaut, die morschen Planken können nicht
lange mehr halten. Nur der weiße Gischt leuchtet wie gestern
gespenstisch auf, der Himmel ist dicht bezogen, und wieder verrinnt
eine Stunde nach der anderen im harten Kampfe ums Leben.
In die starre Wolkendecke kommt Bewegung. Ein schwarzer
Wolkenfetzen löst sich ab, ein zweiter, ein dritter folgt ... eine hellere
Stelle ... ein Stern. Strahlend funkelt er auf die kochende See, auf
das kleine Fahrzeug, auf die sieben Männer ... Ein einzelner kleiner
Stern nur, der da oben in mattem Glanze leuchtet, und doch bringt er
neue Hoffnung, neuen Mut. Seit über vierzig Stunden wütet der
Orkan, tobt und braust die See. Wie ein Fingerzeig einer höheren
Macht leuchtet es von oben herab, tröstend, Besserung verheißend.
Noch starren alle wie gebannt zu dem leuchtenden Pünktchen
hinauf, das sich so seltsam in seiner Einsamkeit auf dem
schwarzumzogenen Himmel abhebt, als sich plötzlich der Stern löst.
In feurigem Bogen schießt er herab, verschwindet wie von der See
verschlungen.
Harte Männer sind es, die das Leben gelehrt hat, das, was sie
fühlen, in ihrem Innersten zu verschließen. Nie aber haben sie sich
ihrem Gotte näher gefühlt als in diesem kurzen Augenblick. Halb im
Unterbewußtsein dämmert in ihnen der uralte Kinderglaube auf von
dem Wunsche, der in Erfüllung geht, wenn er beim Fallen der
Sternschnuppe gehegt ist. Von dem Moment an, da sie sich zur
Flucht entschlossen, beseelt sie alle nur das eine Verlangen: Heim in
den Krieg. Ein alter Kinderglaube nur, und doch übt er seltsame
Wirkung aus. Wie neu gestählt geht es an die Arbeit, entschlossen,
den Kampf mit Sturm und See siegreich zu bestehen.
Und tatsächlich ist es, als hätte der Fall des Sternes den
Höhepunkt des Orkans bedeutet. Von Stunde zu Stunde nimmt die
Stärke des Windes ab. Als der Tag anbricht, hebt sich strahlend die
Sonne aus dem aufgewühlten Ozean. Noch läuft die See hoch, der
Gischt aber fegt nicht mehr, von den Kämmen gerissen, durch die
Luft. Allmählich lassen auch die Brecher nach, einzeln nur lecken sie
noch an Deck. Die Wellen, die vorher wie gläserne Ungeheuer
heranrasten, verflachen mehr und mehr, der weiße Schaum
verschwindet, und nur die Dünung noch verrät, welch Sturm hier
tobte.
In wohltuender Wärme strahlt die Sonne auf das Schiff, nimmt im
Verein mit dem Winde die Feuchtigkeit aus dem Zeug, aus den
Segeln und den Decksplanken, die bald in blendender Weiße
leuchten. Schimmernde Salzkristalle haften überall, wie Edelsteine
glitzern und funkeln sie. Ein Aufatmen geht durch die kleine Schar.
Stunden erst sind vergangen, in denen jede Sekunde das Ende zu
bringen drohte. Keiner denkt mehr daran, voraus fliegen die
Gedanken dem Ziele zu.
Jetzt heißt es vor allem, die Schäden festzustellen. „Weddigen“
ist arg mitgenommen. Außer der zerbrochenen Gaffel ist das
stehende Gut teilweise gebrochen, fast ein Wunder ist es zu nennen,
daß die Masten sich nicht losgearbeitet haben und über Bord
gegangen sind. Weit bedenklicher aber noch zeigt sich nach
längerer Untersuchung der Zustand des Raumes. Vom Oberdeck
und durch die Seiten ist eine Menge Wasser durchgesickert. Mehr
als fußhoch umspült es die unteren Kisten. Es heißt schleunigst
pumpen und die durchlässigen Stellen dichten. Zum Glück ist vom
Proviant so gut wie nichts verdorben, da beim Verstauen schon mit
einem leichten Leckwerden des morschen Fahrzeuges gerechnet
werden mußte.
Todmüde sind sie, noch aber ist nicht Zeit zur Ruhe. So schnell
wie möglich muß das Fahrzeug wieder seetüchtig gemacht werden.
Während zwei Mann stundenlang die Pumpe bedienen, und das
Wasser unten sichtbar abnimmt, gibt es an Oberdeck harte
seemännische Arbeit. Es ist ein Glück gewesen, daß Segel und
Tauwerk so gut wie neu waren. Die Schäden lassen sich von
sachkundiger Hand in verhältnismäßig kurzer Zeit beseitigen.
Schwieriger ist schon das Dichten der lecken Nähte, aber auch das
gelingt gegen Abend, als die Dünung immer mehr nachläßt und das
Schiff ruhig liegt. Das schwerste Stück ist das Wiederinstandsetzen
der Gaffel. Auch hier wird mittels der mitgenommenen
Reservehölzer Rat geschafft. Im Laufe des nächsten Tages ist
„Weddigen“ wieder einigermaßen „hingetrimmt“. Seit fast neunzig
Stunden zum erstenmal wieder zieht der Schoner in flotter Brise
seinen Weg, nur dem fachmännischen Auge verrät die unmittelbare
Nähe, was das kleine Schiff erlebt hat.
Die Mittagshöhe wird genommen, das Besteck errechnet, auf der
Karte abgesetzt: eine freudige Überraschung. Nur verhältnismäßig
wenige Seemeilen ist „Weddigen“ nordwärts aus seinem Kurs
gedrängt worden, kaum der Rede wert ist der Zeitverlust. Jetzt erst
macht sich die tiefe Erschöpfung bemerkbar. Traumloser, tiefer
Schlaf umfängt die Wachfreien. Mühsam, unter Aufbietung der
letzten Kräfte kämpft der Mann am Ruder gegen die Müdigkeit, bis
auch er, endlich abgelöst, die wohlverdiente Ruhe findet.
Gleichmäßig und stetig treiben die Äquatorialwinde das Fahrzeug
westwärts auf die Tschagosinseln zu. Heiß brennt die Sonne auf
Deck und Segel, in tausend Reflexen spiegelt sie sich auf der glatten
See. Fliegende Fische steigen in Scharen vor dem Bug auf, gleiten
hundert Meter und mehr durch die Luft. Kaum zu fassen ist es, daß
hier vor kurzem noch der furchtbarste Orkan mit Windstärke zwölf
einherraste. Wie berechnet, kommen die Tschagosinseln in Sicht.
Tausende von Meilen liegen hinter dem Schiff, weit mehr als der
halbe Weg ist zurückgelegt. Freilich, das schwierigste Stück, das
Kreuzen der Dampferstraße Aden-Colombo und die Landung in
Arabien können noch manches Unerwartete bringen. Mit
Nordwestkurs geht es von den Tschagosinseln, die nur in weiter
Ferne als dunkle Punkte auftauchen und verschwinden, weiter auf
Sokotra zu.
Der Wind schläft ein. Immer schlaffer werden die Segel, schlagen
leicht gegen die Masten, bis sie wie tot herunterhängen. Das Schiff
verliert jede Fahrt. Prall brennt die Sonne auf das bewegungslos
daliegende Fahrzeug. Die Nacht kommt, ein zweiter, ein dritter und
vierter Tag. Kein Wind, kein Luftzug: der Stillengürtel der
Tschagosinseln! Die Gesichter werden ernster, graue Sorge
schleicht sich allmählich ein. Zwar ist reichlich Proviant und Wasser
mitgenommen, an die Ergänzung des letzteren aber kann hier in der
regenlosen Zeit nicht gedacht werden. Noch liegen mehr als tausend
Seemeilen vor ihnen und von Tag zu Tag nimmt das Wasser mehr
ab ....
Eine Woche vergeht.
Jeden Morgen spähen besorgte Blicke rundum auf die
Oberfläche hin, ob nicht leichtes Kräuseln das Nahen einer Brise
künde. Vom wolkenlosen Himmel strahlt die Sonne, spiegelglatt liegt
die See, wie ein leises Atmen nur geht es durch die tiefblau
schimmernde Flut. In ungezählten Mengen segeln kleine gelbe
Seetierchen dahin, Quallen in den schönsten Farben gleiten vorbei.
Schwarz wölbt sich ein Rücken in einiger Entfernung aus der See,
zwei kleine Wassersäulen heben sich: ein Walfisch.
Träge, schlaff hängen die Segel. Die Sonne geht unter, dunkel
färbt sich das Wasser. Leichtes Kräuseln schießt von Süden her
über die Oberfläche herab. Ein Luftzug. Die Segel bewegen sich,
gleiten vom Mast ab, wölben sich mehr und mehr, bis sie stehen. Die
rettende Brise. Minuten später ist „Weddigen“ in guter Fahrt.
In märchenhafter Pracht wölbt sich der tropische Himmel. Stern
an Stern erglänzt, wie ein weiß leuchtendes Feld schimmert die
Milchstraße herunter, so strahlend, daß in ihrem Scheine an Deck
eine fast unwirkliche Helle herrscht.
Dicht beisammen sitzt die Besatzung. Die überstandenen
Sturmtage und die Gefahren der Windstille bieten reichlichen
Gesprächsstoff. Manches erlebte Mißgeschick, mancher böse Zufall
wirkt jetzt, in der Erinnerung gemildert, erheiternd. Jeder weiß
anders zu erzählen und zu schildern. Der Kommandant schweigt.
Das Gespräch wird karger, ruhiger, setzt minutenlang aus .... Die
Sternschnuppe ... wie aus einem inneren Gedankengang heraus,
halb unbewußt hat einer leise das Wort gesprochen.... Die
Sternschnuppe .... Deutlich hebt sich der so unirdisch wirkende
Vorgang vor ihren Augen ab .... Der einsame Stern ... die feurige
Bahn ... der Wunsch ... ein leichtes Räuspern ... Kapitänleutnant von
Möller spricht. Auch er kann den Gedanken an jene Nacht nicht los
werden, in schlaflosen Stunden haben die Vorgänge in seinem
Geiste feste Form angenommen. Einfach, schmucklos spricht er ..
kein Laut. Bewegungslos hängen sie alle an seinen Lippen.
Es war einmal ein Stern am hohen Himmelszelt,

Der schaute gar so gern auf diese Erdenwelt;
Er hatte viel erfahren, er hatte viel gesehen,
Schon seit viel tausend Jahren sah er die Erd’ sich drehen;
Er sah der Menschen Ringen um Geld und um Begehr,
Er sah vor allen Dingen den Seemann auf dem Meer.
Als er nun schon gealtert sein Ende fühlte nah’n,
Da hat er, halb erkaltet, noch einen Schwur getan:
Wenn je vom Firmament ein Seemann seinen Strahl
Mit Aug’ und Instrumenten herab zur Kimm’ befahl,
Dann wollte er gerne stürzen, quer durch die Atmosphär’,
Mit seinem Leichnam würzen das schaumbedeckte Meer;
Was dann in der Sekunde des Seemanns Herz geplagt,
Sei ihm zur selben Stunde erfüllt und zugesagt.
Es war einmal ein Kahn, gar morsch, doch gut bemannt,

Den hat in Heimatswahl man „Weddigen“ benannt.
Wohl neunzig Tag und Nächte fuhr er im Ozean,
Daß er zur Heimat brachte sechs deutsche Untertan.
Dies halbe Dutzend Mannen schaut stets zum Horizont,
Wünscht sich nach langem Warten noch endlich an die Front.
Weit westlich der Molukken, weit südlich vom Bengal,
Sah’n durch die Wolken gucken sie manchen Sternenstrahl;
Doch all das Glanzgeflimmer, es ließ sie gänzlich kalt,
Es zog sie immer schlimmer zur Heimat mit Gewalt.
Ihr Sinn war stets nach Haus, zur Heimat hin gelenkt,
Wo in so schweren Strauß das Vaterland gedrängt.
Schon wollt’ der Schoner hoffen, am Ziele bald zu sein:
Der Weg schien scheinbar offen, das Schiff dem Feind zu klein.
Da kam dahergebraust so ein Mauritz-Orkan,
Der hat das Schiff zerzaust, ihm schrecklich wehgetan;
Zerschunden sind die Wanten, die Gaffel geht entzwei,
Blutend in allen Spanten, drehte das Schifflein bei.
Die einz’ge deutsche Fahne auf weitem Weltenmeer,
Sie weht auf diesem Kahne für deutsche Seefahrt sehr!
Jetzt triefend tief im Tale, rauf auf den nächsten Kamm,
So nahm die kleine Schale die See, auf der sie schwamm;
und wie die Winde tosten, wie roh sie auch gerannt,
Das Heck blieb stets nach Osten, der Bug zur Front gewandt.
So ward er abgeritten, der wütende Orkan,

Bis in des Sturmes Mitten ein Stern sich brach die Bahn.
Wie einst ein Regenbogen sich wölbte auf Tsingtau,
So strahlte ob den Wogen der Stern zum Kampf der Prau;
Und wie der Mensch in Not wohl auch zum Strohhalm eilt,
So hat das kleine Boot zum Stern hinaufgepeilt.
Da fiel der Stern herab vom hohen Firmament
Und fand sein feuchtes Grab im wilden Element.
Die sechs an Bord, sie standen erschreckt im Schnuppenschein,
Doch tief im Herzen fanden sie einen Wunsch allein:
„Wenn wir auch unterliegen, wir sechs in dem Orkan,
Das deutsche Volk soll siegen, wie wenn wir mitgetan!“
Da war der Stern erstaunt, daß solcher Wunsch es sei,
Hat schnell noch zugeraunt dem Meer: „Ach, gib sie frei!“
Nach vierundzwanzig Stunden war der Orkan schon tot,
Es hat hindurchgefunden das kleine off’ne Boot.
Es fand hindurch zur Küste, eintausend Meilen fort,
Hindurch dann durch die Wüste, hindurch zum Heimatsort.
Die Mannen gingen fechten gar froh im Freiheitskrieg
Und halfen Zweige flechten zum großen deutschen Sieg.
Wollt die Moral erfragen von diesem Scherzgedicht?

Denkt nur in allen Lagen ganz einfach eurer Pflicht;
Denn wer die stets getan, ganz einsam, still und fern,
Dem hilft auf seiner Bahn gar mancher guter Stern.
Und wenn die Sterne fallen, wie’s abends oft geschieht,
So denkt, daß Gott euch allen tief in die Herzen sieht.
In die Wüste
„Land voraus!“
Dunkel hebt sich in der Ferne ein langgestreckter Streifen aus
der See. Höhenzüge wachsen aus ihm hervor, die dunkle Farbe wird
heller und geht allmählich in Gelb über. Der Wüstensand Arabiens.
Zweiundachtzig Tage Seefahrt liegen hinter den „Weddigen“-Leuten,
an sechstausend Seemeilen sind zurückgelegt. Alle Fährlichkeiten
hat das morsche Fahrzeug glücklich überstanden: Heiße
Tropensonne, die das Pech in den Decksnähten schmelzen ließ, den
Mauritius-Orkan, die Windstillen. Wie ein Traum ist es ihnen, daß da,
in fast greifbarer Nähe das Land liegt, nach dem sie strebten.
Näher kommt die Küste, deutlicher treten die Einzelheiten hervor.
Langgezogene Dünen, hie und da niedriges Buschwerk. Einsam,
verlassen scheint die Gegend. Unter Land brandet die See. Hier ist
ein Anlegen zu gefährlich. Parallel zur Küste läuft „Weddigen“ eine
Stunde lang westwärts. Überall glänzt drüben der gelbe Sand, über
dem die heiße Sonne brütet. Zwischen zwei riesigen Dünen springt
die Küste zurück. Gerade als das Schiff vor der Einbuchtung steht,
hebt sich vom hellen Hintergrunde eine Gestalt ab. Ein Beduine.
Ruhig, unbeweglich hält er auf seinem Hedschin (Reitkamel), nicht
einen Augenblick läßt er das Fahrzeug, auf dem in diesem Moment
die rote Flagge mit dem Halbmond hochgeht, aus dem Auge.
Kapitänleutnant von Möller hält auf Land zu. Vorsichtig nähert sich
der Schoner der Küste an einer Stelle, wo das Fehlen der Brandung
günstige Gelegenheit zum Auflaufen bietet. Leise knirscht der Sand
unter dem Kiel, einige kleine Rucke, das Schiff steht. Kaum hat der
Kamelreiter bemerkt, daß die Fremden, deren Flagge er sofort
erkannt hat, ans Land laufen, als er sein Tier in Bewegung setzt. In
jagender Fahrt kommt er heran.
„Ta’al labaun!“ Schallt die Stimme des Said Achmad ihm
entgegen. „Komm her!“ Ein Stutzen drüben über den
wohlverstandenen Zuruf, dann wirft er die Hand hoch und kommt
näher an den Strand heran. Bis auf fünfzig Meter; dann hält er.
Mißtrauische Blicke schweifen aus dunklen Augen herüber,
schußbereit liegt das Gewehr in der Hand. Said Achmad ist
inzwischen an Land gewatet und auf den Beduinen zugegangen.
Eine Viertelstunde dauert die Unterhaltung, dann kehrt er zurück,
während der Reiter sein Tier wendet und zwischen den Dünen
verschwindet.
Die Nachrichten, die Said bringt, sind überaus erfreulich. Die
Stämme längs der Küste sind bis kurz vor Aden türkisch gesinnt.
Gern wollen sie die Deutschen nach Lahadsch, wo sich General
Said-Pascha, der Kommandeur der gegen Aden angesetzten
türkischen Streitkräfte, befindet, bringen. Eine Stunde vergeht, dann
tauchen zwischen den Dünen zahlreiche Reiter auf. Allen voran ein
alter Beduine, der durch sein Äußeres schon den höheren Rang
verrät. Weiße Gewänder, hohe rote Saffianstiefel: der Scheich. Bis
dicht vor „Weddigen“ kommt er heran. Einige rauhe Kehllaute, das
Kamel sinkt auf die Knie. Elastisch springt der Alte aus dem Sattel
und nähert sich Said, der ihm entgegenkommt. Abermals eine kurze
Verhandlung, dann winkt der Scheich seine Begleiter heran. Zwölf
Männer sind es. Alles schlanke, sehnige Gestalten, die braunen
Gesichter mit den scharfen Zügen vom weißen Burnus malerisch
umrahmt. Auch die Deutschen verlassen jetzt das Schiff und v.
Möller tritt auf den Scheich zu; der streckt ihm die Hand entgegen,
heißt ihn Willkommen und erklärt sich gern bereit, ihn unter seinen
Schutz zu nehmen und für sicheres Weitergeleiten nach Lahadsch
zu sorgen. Ein Befehl an seine Leute, und sieben Hedschins werden
herbeigeführt. Zum Transport des Gepäcks sind vier Lastkamele
vorgesehen.
Jetzt heißt es Abschied nehmen von dem kleinen Schiff, das sie
wacker bis hierher geführt hat. Schwer nur trennen sich die Blicke
von dem Fahrzeug, das ihnen durch drei Monate eine Heimat war.
Vor ihnen aber liegt das große Ziel. In einer Stunde ist alles, was
mitgenommen werden soll, an Land und auf die Tiere geladen, der
Rest der Bestände und das Schiff selbst wird dem Scheich als
Geschenk überlassen.
Schwierig fällt zuerst die Einschiffung an Bord der Kamele. Es
geht nicht ganz ohne erheiternde Zwischenfälle ab. Schließlich aber
setzt sich die Karawane doch westwärts in Marsch in die Wüste. Ein
letzter Blick noch von der Höhe einer Düne gilt „Weddigen“, dessen
weißer Rumpf und dunkle Masten sich deutlich abheben, dann
verschwindet er.
Die Sonne geht unter, plötzlich, ohne Übergang. Weiß
schimmern die Dünen im Lichte des Mondes, wie verschneite
Landschaften. Bald auf Hügel klettern die Tiere, sausen talwärts,
dann wieder führt der Weg durch das Geröll eines Wadi. Grünes
Gestrüpp hebt sich ab, spärliche Grasnarben, um wieder nacktem,
gelbem Sande Platz zu machen. Stundenlang. Der Scheich, der an
der Spitze trabt, wirft den Arm in die Höhe. Rast. Den deutschen
Seeleuten, die des Kamelreitens so gänzlich ungewohnt sind, bildet
die Unterbrechung, wenn sie auch nur kurz währt, eine wahre
Erlösung. Kaum haben sie die müden Glieder ausgestreckt, heißt es
schon wieder in kühnem Schwunge auf die Kamele hinauf und
weiter, in den heranbrechenden Morgen. Furchtbar eintönig und
dennoch großartig in dieser grenzenlosen Einsamkeit wirkt die
Landschaft. Dünen, Sand, selten, äußerst selten nur um eine
Wasserstelle Gesträuch oder kleine arabische Niederlassungen.
Armselige Hütten und Zelte, vor denen Ziegen, Kamele und Hunde
sich herumtreiben. In der ärgsten Mittagshitze wird gerastet. Die
Wüste dörrt aus. Viel Fett haben die zweiundachtzig Tage Seefahrt
den „Weddigen“-Leuten nicht gelassen, was übrig blieb, zehrt nun
die heiße arabische Sonne.
Lahadsch. Weit vor Kapitänleutnant von Möller und seiner Schar
ist die Kunde vom Nahen der Deutschen vor ihnen hergeeilt.
Türkische Offiziere kommen ihnen entgegen und geleiten sie zum
Pascha, der sie auf das herzlichste willkommen heißt und sie zu
ihrer Fahrt beglückwünscht. Die türkischen Kameraden können von
den Erlebnissen der sechs Deutschen nicht genug hören. Wieder
und immer wieder müssen sie erzählen. Was sie ihnen an den
Augen ablesen können, tun sie, noch lange bevor der Wunsch
ausgesprochen ist. Wie ein Lauffeuer geht die Kunde durch die
ganze Gegend, auf den Straßen werden die Alemans angehalten,
begrüßt, bewundert.
Am nächsten Tage führt Said-Pascha sie mit hinaus an die Front.
In harten Kämpfen haben die Türken ihre Linien näher und näher an
Aden herangeschoben, den Engländern in blutigem Ringen den
Küstenstreifen Hadramaut entrissen. Einen Augenblick tritt die
Versuchung heran, hierzubleiben und an der Seite des
Bundesgenossen zu kämpfen. Eine Granate aus englischem
Geschütz heult heran, bohrt sich in den Sand, der sich in hoher
Wolke erhebt und explodiert mit berstendem Krach. Der erste
feindliche Gruß. Hier wird gekämpft wie im fernen Europa, im Osten
und Westen, gegen den gleichen Feind. Und weiter hinaus noch,
durch die grüne Nordsee pflügen die stählernen Kiele das Meer. Dort
ist ihr Platz, ihr endgültiges Ziel. Nur nicht zu spät kommen zur
großen Entscheidungsschlacht.
Ungern nur läßt Said-Pascha sie ziehen, nur zu gut versteht er
aber, welche Gefühle es sind, die die deutschen Seeleute
vorwärtstreiben, der Heimat zu. Alles, was in seinen Kräften steht,
ihnen den Weg zu erleichtern, geschieht, und sein Offizierkorps
wetteifert mit ihm. Nach wenigen Tagen ist alles bereit, Maultiere,
Proviant, Führer und Begleitmannschaften. Am 18. März setzt sich
nach feierlicher Verabschiedung der Zug in Bewegung. Das Ziel ist
Sana, die Hauptstadt des Jemen. Über das fast zweitausend Meter
hohe Engrisgebirge windet sich der Pfad. Kahl und öde ist das
Gestein, verwittert und ausgedörrt. Ein Flimmern und Flirren geht
unter dem glühenden Sonnenbrande von ihm aus, daß sich die
Augen geblendet schließen. Selten nur zeigen sich in geschützten
Tälern spärlicher Pflanzenwuchs und armselige Hütten. Wenige
Städte nur werden berührt. Dala, Kataba, Djerim, Dhamar. Auch hier
hat sich die Nachricht von der Ankunft der Deutschen verbreitet.
Schneller als der Telegraph haben die arabischen Reiter die Kunde
durchs Land getragen. Überall ist die Aufnahme gleich begeistert,
liebevoll. Seit dem Einmarsch der „Ayesha“-Mannschaft in Sana sind
Deutsche keine Fremden mehr in diesen Gegenden. Noch heute
sprechen die Leute von den Tapferen, die weit über See herkamen
und durch die Wüste drangen, nur um am Kampfe gegen die Inglisi
teilnehmen zu dürfen. Siebzehn Tage dauert der Marsch. Sind
hundert Kilometer gemacht, das Doppelte, das Zehnfache? Keiner
kümmert sich mehr darum. Der eine Gedanke nur beseelt sie, wenn
sie todmüde von den Kamelen sinken: Vorwärts, vorwärts, weit noch
ist das Ziel. Unerhört ist die Anstrengung für die Leute. Immer wieder
aber werden die Zähne zusammengebissen. Nur kein Aufenthalt.
Steil schießt der Pfad hinab, mühsam windet er sich zum Passe
empor und wieder ein Tal dahinter, eine neue Höhe, die es zu
nehmen gilt, kein Ende fast. Dann, als die Kräfte zu versiegen
drohen, liegt auf der Hochebene Sana vor ihnen. Weit dehnt sich
das fruchtbare Land. Dorf neben Dorf ragt aus Bäumen und Gärten
hervor, in der Mitte zieht sich die festungsartig von Mauern
umgebene Stadt.
Eine dichte Staubwolke wälzt sich auf der breiten Straße. Waffen
blitzen, Klänge von Musik flattern, zerrissen vom Winde, heran. In
feierlichem Aufzuge holen die türkischen Offiziere die deutschen
Kameraden ein. Eine halbe Stunde noch, dann sind sie angelangt.
Die Musik spielt „Deutschland, Deutschland über alles“, die Soldaten
präsentieren. Rührend ist die Liebe, die von Möller und seinen
Leuten entgegengebracht wird. Dicht gedrängt stehen die
Einheimischen, rufen, winken, jubeln.
Die beste Unterkunft, die die Stadt überhaupt aufzuweisen hat,
muß herhalten. Zum erstenmal wieder schlafen die Deutschen in
wirklichen, bequemen Betten, empfängt sie eine festliche Tafel, und
sie lassen sich nicht lange nötigen. Zusehends verschwinden die
Berge von Pilaw, mehr und mehr büßt der halbe Hammel, der auf
dem Tische steht, seine Form ein. Dann kommt des Beste und
Nötigste, sie schlafen. Tief, traumlos, bis in den hellen Tag hinein.
Zwar sind die Glieder noch immer etwas steif von den
Anstrengungen der letzten Tage, der Geist aber ist erfrischt, rege,
plant bereits für die Zukunft. Eine herbe Enttäuschung bereitet von
Möller der Bescheid, den er hier erhält, als er um Tiere für den
Weiterritt zur nächsten Bahnstation bittet. Kamele, Pferde und
Maultiere stehen ihm zur Verfügung, soviel er deren nur haben will.
Die Schwierigkeiten des Landmarsches sind aber so groß, daß er,
will er überhaupt heimkommen, sich entschließen muß, nach
Hodeida zu gehen. Dort wird sich für alles Rat schaffen lassen.
Überall stößt er auf das Andenken der „Ayesha“-Leute, die hier
vierzehn Tage weilten; alles weiß von ihnen zu erzählen und zu
berichten. Freudig, stolz, als sei es eine große Ehre, die ihnen
widerfuhr, als Deutsche unter ihnen weilten. Auch denen ist es
ähnlich gegangen: sie kamen von der Küste, um über Sana nach
Hause zu gelangen, auch sie mußten zurück ans Meer. Zu ihrem
Glück! Auf dem Landwege hätten sie nie das Ziel erreicht. Gebirge,
Wüste, räuberische Beduinen waren Hindernisse, die sich kaum von
einer so kleinen Schar überwinden ließen, und ebenso ist es jetzt.
Halb getröstet befiehlt Kapitänleutnant von Möller also für den
nächsten Tag den Aufbruch nach Hodeida. War der Marsch durch
das öde Gebirgsland eine schwere Arbeit, so ähnelt er jetzt mehr
einer Erholung. Eine schöne, neu angelegte breite Straße führt über
bewaldete Berge hinweg, über fruchtbare Hochebenen. In den
Tälern liegen Steinhäuser kleiner arabischer Siedelungen, von den
Gipfeln grüßen einsame Burgen. In einem Han, einer kleinen
Etappenstation am Wege, wird die erste und zweite Nachtruhe
gehalten, dann geht es weiter nach Menacha. Auch hier holt die
Garnison sie wieder ein, finden sie beste und liebevollste Aufnahme.
Zwei Tagesmärsche, dann senkt sich das Bergland, und in der Ferne
tauchen die langgestreckten Dünen des Wüstenstreifens auf, der
sich zwischen Meer und Gebirge hinzieht.
Bis hierher ist der Weg auf Maultieren zurückgelegt worden. Jetzt
heißt es auf die Kamele hinauf, die schon bereitstehen. Wieder
breitet sich im Mondschein weißschimmernd die Wüste mit ihren
seltsamen Formen. Dort scheint in tiefem Schnee ein Dörfchen zu
liegen, hier erheben sich ganze Städte .... bis ein Tier strauchelt oder
durch ängstlichen Satz zur Seite unsanft in die Wirklichkeit
zurückruft. Kein Weg, nirgends ein Anhalt. Dennoch leitet der Führer
sie schnurgerade. In der Ferne taucht in verschwommenen
Umrissen eine Gestalt auf. Riesengroß und phantastisch erscheint
sie im unsicheren Lichte. Ein Beduine. Der Soldat an der Spitze faßt
nach seinem Gewehr, entsichert es, macht sich, wie seine
Kameraden, die den Deutschen als Geleitmannschaft mitgegeben
sind, schußfertig. Wie ein Phantom ist inzwischen der Kamelreiter in
der Ferne wieder verschwunden, und einsam und öde liegt die
Wüste.
Der Mond verschwindet, die Dämmerung lichtet sich. Deutlicher
tritt der helle Sand, über den die Tiere in langem Trabe hinwegjagen,
hervor. Die Sonne. Mit einem Schlage ändert sich das ganze Bild;
Leben und Bewegung kommen hinein. Ein Flimmern und Gleißen,
daß die Augen sich geblendet schließen. In rötlichem Glanze strahlt
der gelbe Sand. An einer Wasserstelle ragt ein einsamer
Tamarindenbaum, mehrere Zelte dicht daneben. Dunkle Uniformen
tauchen auf, Gewehre funkeln in der Sonne. Soldaten sind es, die
der Oberst von Hodeida von Möller bis hierher entgegengesandt hat.
Der Kommandant, ein türkischer Hauptmann, tritt auf den
Kapitänleutnant, den er an der hohen Gestalt bereits erkannt hat, zu
und begrüßt ihn. Zusammen mit den Türken wird dann der Weg
fortgesetzt. Sonst wird um die Mittagsstunde gerastet, heute denkt
niemand mehr an eine Unterbrechung. Vier Stunden noch, dann liegt
Hodeida vor ihnen, die See, dann geht es weiter, wieder ein Stück
der Heimat näher.
Seit Kapitänleutnant von Möller und seine Begleiter bei Lahadsch
gelandet sind, jagen die Eindrücke einander. Fremdes Land, wenn
auch den Verbündeten gehörig, fremde Völker, fremde Sitten. In
atemloser Schnelligkeit gleitet das alles an ihnen vorüber, kaum
erfaßt und schon wieder in weiter Ferne zurückliegend.
Anforderungen werden an den Körper gestellt, wie sie kaum erdacht
werden können. Und immer schneller, hastiger wird die Jagd. Ganz
im Unterbewußtsein, kaum empfunden, steckt riesengroß die
Sehnsucht, die Heimat zu erreichen. Und mit jeder Meile noch
wächst sie, peitscht, treibt vorwärts. Nur kein unnützer Aufenthalt!
Immer länger werden die Tage, immer wahrscheinlicher wird es, daß
bald, bald der Entscheidungstag in der Nordsee anbricht. Und noch
sind sechs Männer, auf die das Vaterland rechnen kann, ferne, in der
Wüste. Jeder Tag unnützer Muße ist vielleicht unwiederbringlicher
Verlust. Und so treibt von Möller, treibt jeder einzelne seiner
Begleiter.

PDF Pharmacological Mechanisms and The Modulation of Pain First Edition Barrett Ebook Full Chapter

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

PDF Pharmacological Mechanisms and The Modulation of Pain First Edition Barrett Ebook Full Chapter

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

PDF Pharmacological Mechanisms and The Modulation of Pain First Edition Barrett Ebook Full Chapter

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Pharmacological mechanisms and the

modulation of pain First Edition Barrett

Advances in Pain Research Mechanisms and Modulation of

The politics of pain postwar England and the rise of

Revival: Endocrine and Neuroendocrine Mechanisms Of

Regulatory and Pharmacological Basis of Ayurvedic

Gilded Cage The Boston Silver Foxes 2 1st Edition Mia

Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of

The Friendship Study 1st Edition Ruby Barrett

Radio Frequency Modulation Made Easy Saleh Faruque

First edition 2016

Copyright © 2016 Elsevier Inc. All rights reserved.

For information on all Academic Press publications

Despite our long-standing intimacy with the experience of pain, it continues

in pain research to set a foundation for subsequent opportunities in the

Perspectives and Trends in

Advances in Pharmacology, Volume 75 # 2016 Elsevier Inc. 1

neurodegenerative disorders, likely require different pharmacological approaches in the

currently know whether it is possible to restore normal homeostatic pro-

1.2 Unmet Need and Challenges

59 drugs were identified as analgesics that remain in use today. However,

2. ANIMAL MODELS AND TRANSLATIONAL PAIN

2.1 Transgenic Animals in Pain Research

techniques of pharmacology, electrophysiology, biochemistry, and behav-

Cav3.1 knockout mice have been shown to have significantly reduced

the spinoparabrachial and spinothalamic pathways are the main ascending

of the gene knockout and not caused by the compensatory responses

insert new genes might allow researchers to analyze specific configurations

2.2 Drug Self-administration in the Context of Pain and

of whether an experimental compound with putative analgesic effects would

self-administration procedure. However, it is possible to evaluate different

3. COMORBIDITIES WITH PAIN OR MULTISYMPTOM

strain of rats that manifest depression-like physiological and behavioral pat-

3.1 Clinical Studies

associated with a number of other clinical conditions. For example, chronic

3.2 Preclinical Studies of Coexisting Morbidities

paw removal (s)

amitriptyline was developed to treat depression and has shown efficacy in a

3.3 Pain and Posttraumatic Stress Disorder

as well as the relationship of these conditions to those of depression and sub-

3.4 Pain and Cognition

of different cognitive domains such as spatial learning and attention. These

4. RECENT TRENDS IN PAIN RESEARCH AND NEW

4.2 Stem Cell Approaches

Die Bewegungen der „Weddigen“ werden lebhafter, höher hebt

Es war einmal ein Stern am hohen Himmelszelt,

Es war einmal ein Kahn, gar morsch, doch gut bemannt,

So ward er abgeritten, der wütende Orkan,

Wollt die Moral erfragen von diesem Scherzgedicht?

You might also like