카스파세

Caspase
캐스페이스 도메인
Caspase 1.png
최초의 [1]인간 카스파아제인 인터류킨-1 베타변환효소(ICE)로 불리는 카스파아제-1(CASP1)의 구조.
식별자
기호.펩티드가수분해효소_C14
팜PF00656
빠맘 클랜CL0093
인터프로IPR002398
프로 사이트PS50208
메롭스C14
SCOP21ice/SCOPe/SUPFAM

카스파아제(시스테인 아스파르트 단백질 분해효소, 시스테인 아스파르트산염 유도 단백질 분해효소)는 프로그래밍된 세포사망에서 필수적인 역할을 하는 단백질 분해효소 계열이다.그들은 특정한 시스테인 단백질 분해효소 활성 때문에 카스파아제라고 불리며, 활성 부위의 시스테인은 아스파르트산 잔류물 후에만 표적 단백질을 친핵적으로 공격하고 분해한다.2009년 현재 사람에게 12개[note 1], 생쥐에게 10개의 확인된 캐스페이스를 가지고 있으며 다양한 세포 기능을 수행하고 있다.

프로그래밍된 세포사망에서 이들 효소의 역할은 1993년에 처음 확인되었으며, 아포토시스에서의 기능이 잘 특징지어졌다.이것은 프로그램된 세포사의 한 형태이며, 세포의 항상성을 유지하기 위해 발달하는 동안 그리고 평생 동안 광범위하게 발생합니다.캐스페이스를 활성화하면 세포 성분이 제어된 방식으로 분해되어 주변 [3]조직에 미치는 영향을 최소화하면서 세포 사멸을 수행합니다.

캐스파아제는 프로그램된 세포사망에서 화농증, 괴사증, PANOptosis와 같은 다른 역할을 한다.이러한 세포 사멸의 형태는 스트레스 신호와 병원성 공격으로부터 유기체를 보호하는데 중요하다.카스파아제는 또한 염증에도 역할을 하며, 염증성 사이토카인(프로IL1β)을 직접 처리한다.이것들은 감염된 세포나 조직에 면역세포를 주입할 수 있게 해주는 신호 분자들이다.세포증식, 종양억제, 세포분화, 신경발달, 축삭유도 및 [4]노화와 같이 확인된 다른 역할들이 있다.

카스파아제 결핍은 종양 발생의 원인으로 확인되었다.종양 성장은 비정상적으로 성장하는 [5]세포에서 세포 사멸을 유도함으로써 반응하는 카스파아제 같은 아포토픽 단백질의 돌연변이와 결합된 세포 순환 유전자의 돌연변이를 포함한 여러 요인들의 조합에 의해 일어날 수 있다.반대로 카스파아제-3과 같은 일부 카스파아제의 과잉 활성화는 과도한 프로그램된 세포사를 초래할 수 있다.이것은 알츠하이머병과 [5]같이 신경세포가 손실되는 몇몇 신경변성 질환에서 볼 수 있다.염증 신호 처리와 관련된 카스파아제 또한 질병과 관련이 있다.이러한 카스파아제들의 불충분한 활성화는 적절한 면역 반응이 [5]활성화되지 않을 수 있기 때문에 유기체의 감염에 대한 감수성을 증가시킬 수 있다.카스파아제는 세포사망과 질병에서 필수적인 역할을 하기 때문에 카스파아제를 약물 표적으로 사용하는 것에 대한 연구로 이어졌다.예를 들어, 염증성 카스파아제-1은 자가면역질환을 일으키는 데 관여하고 있으며, 카스파아제-1의 활성화를 막는 약물은 환자의 건강을 증진시키기 위해 사용되고 있다.게다가,[6] 과학자들은 종양의 원치 않는 세포를 죽이기 위한 암 치료제로 카스파제를 사용해 왔다.

캐스페이스의 기능

대부분의 케이스는 프로그램된 세포사망에서 역할을 한다.이러한 내용은 다음 표에 요약되어 있습니다.효소는 세 가지 유형으로 분류됩니다.이니시에이터, 이그제큐티브 및 염증.[7]

프로그램된 셀 데스 Caspase 유형 효소 유기체
아포토시스 이니시에이터 캐스페이스 2 인간과 쥐
캐스페이스 8 인간과 쥐
캐스페이스 9 인간과 쥐
캐스페이즈 10 인간만의
실행자 캐스페이즈 3 인간과 쥐
캐스페이즈 6 인간과 쥐
캐스페이즈 7 인간과 쥐
화농증 염증 캐스페이스 인간과 쥐
캐스페이즈 4 인간적인
캐스페이즈 5 인간적인
캐스페이스 11 마우스
캐스페이스 12 쥐와 몇몇 인간
캐스페이스 13 가축 전용
기타 역할 다른. 캐스페이스 14 인간과 쥐

아포토시스 외에도 카스파아제-8은 괴사라고 불리는 또 다른 형태의 프로그램된 세포사 억제에도 필요하다.카스파아제-14는 상피세포 각질세포 분화에 관여하며 탈수 및 UVB [11]방사선을 보호하는 표피장벽을 형성할 수 있다.

caspase 활성화

카스파아제는 적절한 자극 후에만 활성화되는 비활성 자이모겐(프로 카스파아제)으로 합성된다.이러한 번역 후 제어 수준은 효소의 신속하고 엄격한 조절을 가능하게 합니다.

활성화는 이합체화와 종종 프로 카스파아제의 올리고머화를 수반하며, 이어서 작은 서브유닛과 큰 서브유닛으로 분할된다.큰 서브유닛과 작은 서브유닛은 서로 관련되어 활성 헤테로디머 캐스파아제를 형성합니다.활성 효소는 종종 생물학적 환경에서 헤테로테트라머로 존재하며, 여기서 프로 카스파아제 이합체는 함께 분해되어 헤테로테트라머를 [12]형성합니다.

디머라이제이션

개시제 카스파아제 및 염증 카스파아제 활성화는 이합체에 의해 시작되며, 이합체는 총칭으로 언급되는 단백질-단백질 상호작용 모티브를 통해 어댑터 단백질에 결합함으로써 촉진된다.데스폴드는 프로도메인으로 알려진 케이스의 구조적인 영역에 위치하고 있으며, 데스폴드를 포함하고 있는 케이스가 그렇지 않은 케이스보다 더 큽니다.내인성 개시제 캐스페이스 및 염증성 캐스페이스의 친 도메인은 CARD로 알려진 단일 사망 접힘을 포함하고, 외인성 개시제 캐스페이스의 친 도메인은 데스 이펙터 도메인(DED)[13][14]으로 알려진 두 개의 사망 접힘을 포함한다.

다단백질 [12]복합체는 종종 카스파아제 활성화 중에 형성된다.일부 활성화 다단백질 복합체에는 다음이 포함된다.

갈라짐

적절히 이합화되면 Caspase는 도메인 간 링커 영역에서 갈라져 크고 작은 서브유닛을 형성합니다.이 균열은 활성 부위 루프가 효소 [15]활성에 유리한 배열을 차지할 수 있도록 한다.

이니시에이터 및 이그제큐티브 캐스페이스를 분할하는 방법은 다음 표에 설명되어 있습니다.

  • 이니시에이터 캐스페이스를 자동으로 프로테리컬하게 분해하는 반면 Executioner 캐스페이스를 이니시에이터 캐스페이스를 통해 분해합니다.이 계층은 제어된 세포사망 동안 세포 성분을 분해하기 위한 증폭 연쇄 반응 또는 캐스케이드를 허용합니다.
이니시에이터 캐스페이스

캐스페이스-8
Initiator Pro-caspases에는 다른 Pro-caspases를 모집할 수 있는 prodomain이 있으며, 그 후에 디머라이즈됩니다.두 프로 카스파아제 분자는 모두 자기촉매에 의해 분할된다.이는 큰 서브유닛과 작은 서브유닛 사이의 프로도메인 제거와 링커 영역의 분열로 이어진다.헤테로미터가 형성
'생물학적 조립'에서 캐스페이스 8(3KJQ)의 PDB 이미지.파란색의 두 가지 색조는 두 개의 작은 햇살을 나타내었고, 보라색 두 가지 색조는 두 개의 큰 작은 단위를 나타내었다.
실행자

카스파세 카스파세-3
실행자 카스파제는 호모디머로서 구성적으로 존재한다.빨간색 컷은 이니시에이터 캐스페스가 실행자 캐스페이스를 절단하는 영역을 나타냅니다.각 Caspase-3의 작은 서브유닛과 큰 서브유닛이 관련지어 헤테로테트라머가 됩니다.
[16]
'생물학적 조립'에서 Caspase 3(4QTX)의 PDB 이미지.파란색의 두 가지 색조는 두 개의 작은 햇살을 나타내었고, 보라색 두 가지 색조는 두 개의 큰 작은 단위를 나타내었다.

케이스의 일부 역할

아포토시스

이니시에이터 케이스는 내인성 및 외인성 아포토픽 경로에 의해 활성화된다.이를 통해 세포 성분을 절단함으로써 아포토시스를 실행하는 실행자 카스파아제를 포함한 다른 카스파시스가 활성화된다.

아포토시스는 면역반응을 유도하는 것을 피하기 위해 주변 세포에 미치는 영향을 최소화하기 위해 세포가 형태학적 변화를 겪는 프로그램된 세포사의 한 형태이다.세포는 수축하고 응축된다 - 세포 골격은 붕괴되고, 핵 외피는 분해되고, DNA 조각은 부서진다.이것은 세포 성분이 세포 외 배지로 방출되는 것을 피하기 위해 세포는 '블렙스'라고 불리는 자기 밀폐체를 형성하게 된다.또한 세포막 인지질 함량이 변화하여 죽은 세포가 식세포 공격 및 제거되기 [17]쉬워진다.

아포토픽 캐스페이스는 다음과 같이 하위 분류됩니다.

  1. 이니시에이터 캐스페이스(Caspase 2, Caspase 8, Caspase 9, Caspase 10)
  2. 이그제큐티브 캐스페이스(Caspase 3, Caspase 6, Caspase 7)

이니시에이터 캐스페이스를 활성화하면 연쇄반응을 일으켜 다른 실행자 캐스페이스를 활성화합니다.실행자 케이스는 아포토시스의 형태학적 변화를 유도하기 위해 600개 이상의 세포 성분을[18] 분해한다.

apoptosis 시 caspase 캐스케이드 예:

  1. 고유 아포토픽 경로:세포 스트레스 기간 동안 미토콘드리아 시토크롬 c는 세포 내로 방출된다.이 분자는 (CARD-CARD 상호작용을 통해) 개시제 Caspase-9을 모집하는 어댑터 단백질(APAF-1)과 결합한다.이것은 아포토솜이라고 불리는 카스파아제 활성화 다단백질 복합체의 형성을 이끈다.활성화되면 Caspase 9 등의 이니시에이터 캐스페이스를 분리하여 다른 executiveer 캐스페이스를 활성화합니다.이것은 아포토시스를 위한 세포성분의 열화로 이어진다.
  2. 외부 아포토픽 경로:카스파아제 캐스케이드는 또한 세포 표면 사망 수용체를 통해 세포 외 배위자에 의해 활성화된다.이는 프로 카스파제를 모집하고 활성화하는 다단백질 사망유도신호복합체(DISC)의 형성에 의해 이루어집니다.예를 들어 Fas Ligand는 FasR 수용체를 세포 외 표면에서 결합하며, 이는 수용체의 세포질 꼬리에서 사망 영역을 활성화한다.어댑터 단백질 FADD는 DED 도메인을 통해 (Death 도메인-Death 도메인 상호작용에 의해) 프로 캐스페이스 8을 모집한다.이 FasR, FADD 및 Pro-Caspase 8은 Caspase-8이 활성화된 사망 유도 신호 복합체(DISC)를 형성합니다.이는 미토콘드리아 스트레스를 유도함으로써 내인성 경로의 다운스트림 활성화로 이어지거나 인접 [19]다이어그램과 같이 세포 성분을 분해하기 위해 Executioner Caspase(Caspase 3, Caspase 6, Caspase 7)의 직접 활성화로 이어질 수 있다.

화농증

화농증은 본질적으로 면역 반응을 유도하는 프로그램된 세포사의 한 형태이다.이것은 형태학적으로 다른 유형의 세포사망과는 다르다. 즉, 세포가 부풀어오르고 파열하며 소염성 세포 성분을 방출한다.이것은 심근경색뿐만 아니라 미생물 감염을 포함한 다양한 자극에 반응하여 이루어집니다.[20]사람의 경우 카스파제-1, 카스파제-4, 카스파제-5, 생쥐의 경우 카스파제-1 및 카스파제-11이 화농증에 의한 세포사유발에 중요한 역할을 한다.이것은 세포내 [citation needed]및 세포외 병원체의 수명과 증식 시간을 제한한다.

카스파아제-1에 의한 발열증

카스파아제-1 활성화는 단백질의 레퍼토리에 의해 매개되며, 다양한 병원성 리간드를 검출할 수 있다.카스파아제-1 활성화의 매개체로는 NOD 유사 류신 리치 리피트(NLRs), AIM2 유사 수용체(ALRs), 파이린 및 IFI16이 [21]있다.

이 단백질들은 염증이라고 불리는 다단백질 활성화 복합체를 형성함으로써 카스파아제-1 활성화를 가능하게 한다.예를 들어 NOD Like Leucine Rich Repeat NLRP3는 세포에서 칼륨 이온의 유출을 감지합니다.이러한 세포 이온 불균형은 NLRP3 분자의 올리고머화로 이어져 NLRP3 염증이라고 불리는 다단백질 복합체를 형성한다.프로 카스파아제-1은 다른 프로 카스파아제 분자와 밀접하게 접근하여 이량화 및 자가용해분열 [21]과정을 거친다.

Caspase-1에 의한 파이로프토시스(Pyroptosis)를 일으키는 병원성 신호는 다음과 같습니다.

  • 숙주 세포질 내의 DNA는 파립토시스(Pyroptosis)를 유발하는 AIM2-Like 수용체에 결합한다.
  • NAIP라고 하는 류신 리치 리피트 수용체(인간 1개, 생쥐 4개)와 같은 박테리아 결합 NOD 수용체로부터의 III형 분비 시스템 장치

사람의 경우 카스파제-4 및 카스파제-5에 의한 발열증, 생쥐의 경우 카스파제-11에 의한 발열증

이 캐스파아제들은 숙주세포의 세포질에서 리포다당류(LPS) 분자가 발견될 때 직접 화농증을 유도하는 능력을 가지고 있다.예를 들어 Caspase 4는 수용체로 작용하며 염증 복합체 또는 Caspase-1 활성화 [21]없이 단백질 분해 활성화된다.

화약성 캐스페이스를 위한 중요한 다운스트림 기판은 Gasdermin D(GSDMD)[22]이다.

염증에서의 역할

염증은 조직 손상이나 세균 [18]감염과 같은 해로운 자극으로부터 방해받은 후 항상성 상태를 회복하기 위한 유기체의 보호 시도이다.

Caspase-1, Caspase-4, Caspase-5 및 Caspase-11은 '염증성 Caspase'[7]로 간주된다.

  • 카스파아제-1은 소염성 사이토카인을 활성화하는 데 핵심적이며, 이것들은 면역 세포에 대한 신호로 작용하고 손상 부위로의 면역 세포 획득에 유리한 환경을 만듭니다.따라서 카스파제-1은 선천적인 면역 체계에서 기본적인 역할을 한다.이 효소는 프로-ILβ 및 프로-IL18과 같은 사이토카인을 처리하고 [21]그것들을 분비하는 역할을 한다.
  • 인간의 카스파아제-4 및 -5와 생쥐의 카스파아제-11은 그램 음성세균이 풍부한 분자 LPS에 결합하는 수용체로서 독특한 역할을 한다.이는 Caspase-1을 활성화함으로써 IL-1β 및 IL-18 사이토카인의 처리 및 분비를 초래할 수 있으며, 이러한 하류 효과는 위와 같다.그것은 또한 처리되지 않은 또 다른 염증성 사이토카인의 분비로 이어진다.이것은 pro-IL1α라고 불립니다.[21]또한 염증 카스파아제, 카스파아제-11이 사이토카인 분비를 돕는다는 증거가 있다; 이것은 IL-1β[21] 분비를 차단하는 막 채널을 불활성화함으로써 이루어진다.
  • 카스파아제는 또한 전사 수준에서 염증 반응을 유도할 수 있다.IFN, TNF, IL-6 및 IL-8과 같은 염증성 사이토카인 전사를 돕는 전사인 핵인자 δB(NF-δB)의 전사를 촉진한다는 증거가 있다.예를 들어, Caspase-1은 Caspase-7을 활성화하고, Caspase-7은 폴리(ADP) 리보스를 절단하며, 이는 NF-δB 제어 [18]유전자의 전사를 활성화한다.

caspases

H. Robert Horvitz는 처음에 아포토시스에서의 카스파아제의 중요성을 확립했고 Ced-3 유전자가 선충 C. 엘레강스의 발달 동안 일어난 세포사에 필요하다는 것을 발견했다.Horvitz와 그의 동료 Junying Yuan은 1993년에 ced-3 유전자에 의해 코드된 단백질이 포유류의 Interleukin-1-beta 변환 효소(ICE)와 유사한 성질을 가진 시스테인 단백질 효소라는 것을 발견했다.그 당시에 ICE가 유일하게 알려진 [23]케이스였다.초파리 드로소필라 멜라노가스터와 같은 유기체의 카스파아제 외에도 다른 포유류의 카스파아제들이 그 후에 확인되었다.

연구자들은 1996년에 카스파제의 명명법을 결정했다.많은 경우, 특정 카스파아제는 둘 이상의 실험실에서 동시에 식별되어 단백질에 다른 이름을 붙였습니다.예를 들어 caspase 3은 CPP32, apopain 및 Yama로 다양하게 알려져 있습니다.따라서 캐스페이스는 [24]식별된 순서대로 번호가 매겨졌습니다.따라서 ICE는 caspase 1로 이름이 변경되었습니다.ICE는 선충사 유전자 ced-3와 유사하기 때문에 특징지어진 최초의 포유류 카스파아제였지만, 이 효소의 주된 역할은 세포사보다는 염증을 중재하는 것으로 보인다.

진화

동물에서 아포토시스는 카스파아제에 의해 유도되며, 균류 및 식물에서 아포토시스는 메타카스파아제라고 불리는 단백질 분해효소처럼 아르기닌 및 리신 특이적 카스파아제에 의해 유도된다.호몰로지 연구는 카스파아제와 레티쿨로믹사의 카스파아제 유사 단백질 사이의 밀접한 상동성을 밝혀냈다.계통학 연구는 카스파아제와 메타카스파아제 배열의 발산이 진핵생물의 [25]발산 이전에 발생했음을 보여준다.

「 」를 참조해 주세요.

메모들

  1. ^ a b 기능적 CASP12는 아프리카 혈통의 일부 개인에게만 발현되는 반면, 아시아 또는 백인 혈통의 개인은 비기능적 잘린 [2]형태만 발현한다.
  2. ^ a b c CASP4와 CASP5는 CASP11의 인간 철자로 간주되며,[9] 생쥐와 랫드에서 발견되지만 사람에게서는 발견되지 않는다.

레퍼런스

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