사망유도 신호복합체

Death-inducing signaling complex
TNF-R1의 신호 경로.점선 회색 선은 여러 단계를 나타냄

사망유도신호복합체(DISC)는 사멸유도세포수용체(apoptosis)의 사망수용체 계열 구성원이 형성한 다단백질 복합체다.[1]대표적인 예로는 리간드(FasL) 바인딩의 결과로 트리머라이징 시 DISC를 형성하는 FasR이 있다.DISC는 사망수용체 FADD와 캐스파제8로 구성되어 있다.그것은 다운스트림 신호 캐스케이드를 변환하여 사멸을 일으킨다.

설명

파스 리간드(Fas ligands) 또는 세포독성 의존성 APO-1 관련 단백질은 기능적 사망영역을 포함하는 종양 괴사 인자인 APO-1(Fas receptor, 또는 CD95)과 물리적으로 연관된다.이 연관성은 DISC의 형성으로 이어져 사멸을 유도한다.[2]전체 과정은 셀이 APO-1용 인지 리간드인 CD95L의 존재를 등록할 때 시작된다.[3]결합 시 CAP 단백질과 Procaspase-8(FLICE, MACH 및 Mch5)은 데스 영역과 데스 이펙터 영역 상호작용을 통해 CD95에 결합된다.Procaspase-8 활성화는 유도 근접모델로 알려진 다른 Procaspase-8 분자와 함께 조광 과정을 통해 발생하는 것으로 생각된다.

복합형성

CAP 단백질은 복합체를 형성할 때 과점된 버전의 APO-1에만 연관된다.CAP1은 CAP2 단백질로, 죽음의 영역을 가진 어댑터 분자인 FADD/MORT1로도 알려져 있다.CAP4는 두 개의 데스 이펙터 도메인을 가진 사이스틴 프로테아제인 FLICE라고도 불린다.[4]CAP3는 프로토롤릭 활성화 중에 생성된 FLICE의 프로도메인이다.[5]일단 DISC가 조립되면, 그것은 APO-1 신호가 발생하게 하고, 이것은 세포 사멸을 유발한다.이를 위해서는 FLICE와 같은 다운스트림 타겟이 활성화되어야 한다.FLICE의 비활성 상태에서는 FLICE의 두 사망 도메인이 결합되어 활성화를 방해하는 것으로 생각된다.일단 APO-1 골재가 시토솔 안에 들어오면 수용체에 FADD, CAP3, FLICE를 모집하는데, FLICE는 여러 활성 서브유닛으로 변형되어 다양한 기판을 분리할 수 있는 능력을 가지고 있다.이 단백질 분해 활동은 캐스파아제 활성화의 계단식 결과를 초래하고, 궁극적으로는 세포사멸을 초래한다.이 세포성 활동은 조직 자기중심성과 면역기능에 매우 중요하다.

억제인자

APO-1 매개 사멸은 바이러스성 카스파제 억제제 CrmA와 p35와 v-FLIPs로 알려진 바이러스성 FLICE 억제 단백질을 포함한 다양한 요인에 의해 억제될 수 있다.APO-1이 있는 경우 v-FLIP는 프로스파제-8을 우선적으로 바인딩하여 모집하지 못하게 하고, 따라서 사멸이 정지된다.인간은 c-FLIP(긴 길이)와 c-FLIPS(짧은 길이)의 두 가지 내생적 형태로 발생하는 c-FLIP라고 알려진 v-FLIP에 대해 동음이의어가 있다.이것들은 생균제-8과 구조가 비슷하지만, 캐스파제-8 촉매 활성화에 필요한 아미노산이 부족하다.c-FLIPS는 T세포 수용체 자극에 따라 상향 조정되므로 c-FLIP가 면역체계를 변조하는 데 관여할 수 있다고 생각된다.더욱이 FLIP의 높은 발현이 종양의 성장을 촉진하는 것으로 알려져 있기 때문에 이러한 억제제 분자는 암 증식에 역할을 한다.

DISC는 백혈병, 교모종, 대장암을 포함한 다양한 암에 대한 가능한 약물 개발 대상으로 연루되어 왔다.교모세포에서 TRAIL(Tumor 괴사 인자 관련 세포사멸 유도 리간드)의 영향이 DISC 매개 세포사멸을 유발하는 것으로 나타났다.구체적으로, TRAIL은 DR4와 DR5라는 두 가지 사망 수용체를 활성화하여 작동하는데, 이는 FADD와 결합되며, FAD는 이후 Caspase-8과 상호 작용하여 DISC를 조립한다.종양 세포는 항복구제 FLIP 단백질의 유무에 따라 TRAIL 변조된 세포에 대한 다양한 민감도를 보인다.[6]또한 백혈병 연구에 따르면 히스톤 디아세틸라제 억제제 LAQ824는 c-FLIP의 발현 수준을 감소시킴으로써 세포사멸을 증가시킨다.[7]그만큼 이들 억제제는 항암치료의 유망한 대상이다.

참조

  1. ^ Kischkel, FC; Hellbardt, S; Behrmann, I; Germer, M; Pawlita, M; Krammer, PH; Peter, ME (Nov 15, 1995). "Cytotoxicity-dependent APO-1 (Fas/CD95)-associated proteins form a death-inducing signaling complex (DISC) with the receptor". The EMBO Journal. 14 (22): 5579–88. doi:10.1002/j.1460-2075.1995.tb00245.x. PMC 394672. PMID 8521815.
  2. ^ Kischkel, FC; Hellbardt, S; Behrmann, I; Germer, M; Pawlita, M; Krammer, PH; Peter, ME (Nov 15, 1995). "Cytotoxicity-dependent APO-1 (Fas/CD95)-associated proteins form a death-inducing signaling complex (DISC) with the receptor". The EMBO Journal. 14 (22): 5579–88. doi:10.1002/j.1460-2075.1995.tb00245.x. PMC 394672. PMID 8521815.
  3. ^ Krueger, A; Schmitz, J; Baumann, S; Krammer, P; Kirchoff, S (Jun 8, 2001). "Cellular FLICE-inhibitory Protein Splice variants Inhibit Different Steps of Caspase-8 Activation at the CD95 Death-inducing Signaling Complex". Journal of Biological Chemistry. 276 (23): 20633–40. doi:10.1074/jbc.M101780200. PMID 11279218.
  4. ^ Medema, JP; Scaffidi, C; Kischkel, F; Shevencho, A; Mann, M; Krammer, P; Peter, ME (May 15, 1997). "FLICE is activated by association with the CD95 death-inducing signaling complex (DISC)". The EMBO Journal. 16 (10): 2794–2804. doi:10.1093/emboj/16.10.2794. PMC 1169888. PMID 9184224.
  5. ^ Muzio, M; Chinnaiyan, A; Kischkel, F; O'Rourke, K; Shevchenko, A; Ni, J; Dixit, V (Jun 14, 1996). "FLICE, A Novel FADD-Homologous ICE/CED-3-like Protease, is Recruited to the CD95 (Fas/APO-1) Death-Inducing Signaling Complex". Cell. 85 (6): 817–27. doi:10.1016/s0092-8674(00)81266-0. PMID 8681377.
  6. ^ Xiao, C; Yang, B; Asadi, N; Beguinot, F; Hao, C (Apr 25, 2002). "Tumor Necrosis Factor-related Apoptosis-inducing Ligand-induced Death-inducing Signaling Complex and its Modulation by c-FLIP and PED/PEA-15 in Glioma Cells". The Journal of Biological Chemistry. 277 (28): 25020–25. doi:10.1074/jbc.M202946200. PMID 11976344.
  7. ^ Cuo, S; Sigua, C; Tao, J; Bali, P; George, P; Li, Y; Bhalla, K (Apr 1, 2004). "Cotreatment with Histone Deacetylase Inhibitor LAQ824 Enhances Apo-2L/Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis Inducing Ligand-Induced Death Inducing Signaling Complex Activity and Apoptosis of Human Acute Leukemia Cells". Cancer Research. 64 (7): 2580–9. doi:10.1158/0008-5472.can-03-2629. PMID 15059915.

외부 링크