레지스탕스

Resistin
RETN
Resistin (ribbon diagram).png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭RETN, ADSF, FIZ3, RETN1, RSTN, XCP1, 저항
외부 IDOMIM: 605565 MGI: 1888506 HomoloGene: 10703 GeneCard: RETN
직교체
종인간마우스
엔트레스

56729

57264

앙상블

ENSG00000104918

ENSMUSG00000012705

유니프로트

Q9HD89

Q99P87

RefSeq(mRNA)

NM_020415
NM_001193374
NM_001385725
NM_001385726
NM_001385727

NM_001204959
NM_022984

RefSeq(단백질)

NP_001180303
NP_065148

NP_001191888
NP_075360

위치(UCSC)Cr 19: 7.67 – 7.67MbChr 8: 3.66 – 3.66Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

아디포스 조직 특유의 분비 인자(ADSF) 또는 C/EBP-엡실론 조절 미엘로이드 특유의 분비 시스테인이 풍부한 단백질(XCP1)로도 알려진 레지스틴은 인간 내 아디포스 조직에서 파생된 시스테인이 풍부한 펩타이드 호르몬으로 인간 내에서는 RETN 유전자에 의해 암호화된다.[5]

영장류, 돼지, 개에서는 저항력이 면역세포와 상피세포에 의해 분비되는 반면 설치류에서는 지방조직에 의해 분비된다. 인간의 저항성 프리펩타이드의 길이는 108개의 아미노산 잔류물이며, 생쥐와 랫드에서는 114aa이며, 분자량은 12.5kDa이다. 레지스틴은 지방분자 유도 호르몬(사이토카인과 유사)으로 생리학적 역할이 비만과 제2형 당뇨합병(T2DM)에 관여하는 것에 대해 많은 논란의 대상이 되어 왔다.[6]

레지스탕스는 '나쁜' 콜레스테롤(저밀도 지단백질 또는 LDL)의 높은 수치를 유발하여 심장질환의 위험성을 증가시키는 것으로 나타났다[...] 레지스탕스는 인간의 간세포에서 LDL의 생성을 증가시키고 간에서 LDL 수용체를 저하시킨다. 결과적으로, 간은 몸에서 '나쁜' 콜레스테롤을 제거하지 못한다. 레지스탕스는 동맥 내 LDL 축적을 가속화하여 심장질환의 위험을 높인다 [...] 레지스탕스는 심혈관질환의 치료와 예방에 사용되는 주요 콜레스테롤 감소제인 스타틴의 효과에 악영향을 미친다."[7]

디스커버리

레지스탱은 2001년 펜실베이니아 의과대학의 미첼 A. 라자르 박사 그룹에 의해 발견되었다.[8] 저항력을 주입한 생쥐에서 인슐린 저항성이 관찰돼 '저항성'으로 불렸다. 인슐린 저항성에 관여할 가능성이 있는 내분비 기능을 제공하기 위해 아디포스 조직에서 생산해 방출하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 생각은 주로 여러 모델 시스템(인간, 쥐, 쥐)에서 비만과 함께 혈청 저항 수준이 증가한다는 것을 입증하는 연구에서 비롯된다.[8][9][10][11][12] 이러한 관찰 이후, 추가 연구는 저항력을 염증이나 에너지 홈스태스와 같은 다른 생리학적 시스템과 연관시켰다.[13][14][15]

이 기사는 2001년 비달피그와 오라힐리,[16] 2007년 M.A. 라자르가 검토한 주제인 비달피그와 오라힐리의 인슐린 저항성 역할을 포함해 염증 및 에너지 홈스테이지에 저항성을 연결하자는 현재의 연구에 대해 논하고 있다.[17]

염증

염증은 백혈구(중성체, 돛대 세포 등) 축적과 히스타민, 프로스타글란딘, 친염증 시토카인 등의 염증성 생물 유발 화학물질의 분비에 의한 감염이나 자극에 대한 최초의 선천적인 면역 반응이다. 인용한 바와 같이 최근에는 저항도 염증 반응에 참여하는 것으로 밝혀졌다.[18][19][20][21]

In further support of its inflammatory profile, resistin has been shown to increase transcriptional events, leading to an increased expression of several pro-inflammatory cytokines including (but not limited to) interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), interleukin-12 (IL-12), and tumor necrosis factor-α (TNF-α) in an NF-κB-mediated (nuclear fact또는 활성 B 세포 매개) 패션의 카파 라이트 체인 인핸서.[22][23] 또한 저항성은 백혈구 세포간 접착분자-1(ICAM1) 혈관 세포접착분자-1(VCAM1)과 케모카인(C-C 모티브) 리간드2(CCL2)를 상향 조절하는 것으로 입증되었으며, 이들 모두는 백혈구 세포간 결합분자부터 감염 부위까지의 화학적 경로에 점유되어 있다.[24] 레지스탕스 그 자체는 인터루킨에 의해 조절될 수 있고 백혈구가 인정하는 [25]리포폴랴당드와 같은 미생물 항원에 의해서도 조절될 수 있다. 종합하면, 저항성은 인슐린 저항성에 기여하는 것으로 알려져 있기 때문에, 언급된 결과와 같은 결과는 저항성이 염증과 인슐린 저항성 사이의 잘 알려진 연관성에 연관성이 있을 수 있다는 것을 암시한다.[26]

이에 따라 저항력이 실제로 비만과 T2DM의 연결고리 역할을 하면서 동시에 염증 반응에 기여한다면 비만과 인슐린 저항성과 연관된 만성 염증 비례 증가도 관찰해야 할 것으로 예상된다. 실제로 최근 자료에 따르면 비만, 인슐린 저항성, 만성 염증 사이에 긍정적인 상관관계를 보여줌으로써 이러한 가능성이 실제로 있는 것으로 나타났는데,[27][28] 이는 부분적으로 저항성 신호에 의해 지시되는 것으로 생각된다. 이 아이디어는 최근 만성 신장 질환을 앓고 있는 사람들의 저항력 증가가 신장 기능 저하와 염증과 관련이 있지만 인슐린 저항성과는 관련이 없다는 연구결과에 의해 도전을 받고 있다.[29] 그럼에도 불구하고 저항과 염증 반응에 관해서 우리는 저항력이 실제로 친염증 시토카인의 특징을 가지고 있으며, 인슐린 저항성이 있든 없든 간에 염증성 질환의 핵심 노드 역할을 할 수 있다는 결론을 내릴 수 있다.

이 아디포킨은 세미플라즈마 내 염증 표지와 연관되며, 세미널 저항의 농도는 인터루킨-6(IL-6), 엘라스타아제, 종양 괴사 인자-α(TNF-α)와 같은 염증 매개체의 농도와 긍정적인 상관관계가 있다. 염증 중에는 사이토카인과 ROS의 농도가 증가하며, 이는 남성의 생식 기능에 해로운 영향을 미칠 수 있다.[30] 한 연구에서는 반항력 농도와 정자 운동성 및 활력 사이에 부정적인 상관관계가 있음을 나타냈다(백혈구 정자의 경우 또는 환자가 흡연자인 경우 반항력 농도가 현저히 높았다).[31]

비만 및 인슐린 저항성

에 대한 인수

에너지 대사와 T2DM에서 저항성 역할에 대해 가설된 많은 것들은 저항성과 비만 사이의 강한 상관관계를 보여주는 연구에서 도출될 수 있다. 이 이론을 지지하는 사람들 사이의 근본적인 믿음은 혈청 저항의 수치가 증가함에 따라 증가할 것이라는 것이다.[9][15][32][33] 반대로, 혈청 저항 수준은 의료 치료 후 경도 감소와 함께 감소하는 것으로 밝혀졌다.[34] 구체적으로는 중앙 비만(와이스트라인 지방조직)이 혈청 저항력 상승에 기여하는 지방조직의 최우선 영역인 것 같다.[35] 이러한 사실은 T2DM의 두 두드러진 특징인 중앙 비만과 인슐린 저항성 사이의 잘 이해된 연관성을 고려할 때 중요한 의미를 갖는다.[10][36]

비만과 함께 저항력이 증가하는 것처럼 보이지만, 우리는 그러한 혈청 저항력이 증가함에 따라 인슐린 저항성이 증가하는 것이 근도 증가와 관련이 있는 것으로 보이는 인슐린 저항성에 책임이 있다고 결론 내릴 수 있는가? 각각의 연구에서 많은 연구자들은 저항력과 인슐린 저항성 사이의 긍정적인 상관관계를 발견함으로써 이것이 사실이라는 것을 보여주었다.[37][38][39][40] 이 발견은 저항력 수준과 T2DM과의 피험자 사이의 직접적인 상관관계를 확인하는 연구에 의해 더욱 뒷받침된다.[8][32][41][42] 만약 저항력이 T2DM의 인슐린 저항성의 병원생성에 기여한다면, T2DM 피험자의 혈청 저항력 감소를 촉진하기 위한 약물을 설계하는 것은 엄청난 치료상의 이점을 제공할 수 있다.[43]

에 대한 주장

비만과 T2DM 사이의 저항성 연계 이론을 뒷받침하는 증거의 양은 방대하다.[citation needed] 그럼에도 불구하고, 이 이론은 과학계 전체의 지지가 부족하다. 왜냐하면 그것에 반대하는 증거를 제시하는 연구의 수가 계속해서 증가하기 때문이다.[44][45][46] 이러한 조사. 자료는 그 생각 decrea와 체중 감량과 모순적인 증가 adiposity,[47][48][49]과 resistin의 크게 줄어들었 혈청 농도 뿐만 아니라 resistin 비만인 과목에서,라 감소했다 resistin 수준 비만과 T2DM 사이의 관계를 기여할 수 있을 것 downregulated는 것을 암시하는 것을 발견했다.혈청 rsedesistin 농도 또한 제시되었다; 그러한 연구는 대신에 체중 감소가 혈청 저항의 현저한 증가와 관련이 있다고 보고한다.[22] 저항력이 비만과 T2DM을 연결한다는 생각은 최근 조사에서 지방세포와 같은 비만의 특징만이 아닌, 많은 조직에서 어디에나 있는 저항력의 발현을 확인했기 때문에, 현재 훨씬 더 세밀한 조사를 받고 있다.

비록 거의 많은 과학자들이 그 이론을 지지하는 사람들만큼 이 이론을 반대하지만, 저항력이 에너지 동토스타시에 불완전하게 정의된 역할을 한다는 생각을 뒷받침하는 충분한 증거가 있고, 감염 부위에 염증 반응을 유발하는 것을 돕는 성질을 증명하기도 한다.

구조

레지스탕스
식별자
기호레지스탕스
PfamPF06954
인터프로IPR009714
SCOP21rgx / SCOPe / SUPFAM
OPM 슈퍼 패밀리384
OPM단백질1헥스

저항의 결정 구조는 그 구조를 구성하는 비균등 상호작용에 의해 함께 고정되는 여러 하위 유니트의 특이한 구성을 보여준다. 결정 구조는 헥사머 형성 이황화 결합으로 구성된 복합체 어셈블리를 보여준다. 각 단백질 서브 유닛은 카르복시-터미네랄 이황화물이 풍부한 베타 샌드위치 "헤드" 영역과 아미노-터미네랄 알파헬리컬 "테일" 세그먼트로 구성된다. 알파-헬리컬 세그먼트는 3줄 코일을 형성하기 위해 연관되며, 표면으로 노출된 이황화 간 연결은 꼬리-꼬리 육각체의 형성을 중재한다. 레지스탕스의 구상 영역은 이황화 결합 5개(Cys35-Cys88, Cys47-Cys87, Cys56-Cys73, Cys58-Cys75, Cys62-Cys77)를 포함한다. 이것은 이황화 패턴이 보존될 것임을 시사한다.

저항성 및 저항성 유사분자 β(RELMß)의 체인 이황화합물은 노출 시 84.6%에서 89.5%에 이르는 높은 용매성을 가진다는 점에서 참신하다. 모든 이황화 채권의 평균 용매 노출도는 9.9%, 이황화 상호연결 채권의 경우 1,209개에 대해서는 16.7%이다. 그러므로, 온전한 단백질에 대해 발견된 가장 잘 드러나지 않은 이황화 결합은 고해상도 이황화물에 저항하는 것이다.

Cys6Ser 저항 돌연변이는 낮은 농도에서 실질적으로 더 강력했고 높은 농도에서 야생형 저항보다 더 큰 영향을 미쳤다. 이 결과는 이황화합물 간 트리머 채권의 처리가 활성화를 위한 필수 단계를 반영할 수 있음을 시사한다. 다른 결과에서도 Cys6Ser-mutant와 야생형 저항기 모두 주로 간을 대상으로 함을 알 수 있다.

참조

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