폰 히펠-린다우 종양 억제제

Von Hippel–Lindau tumor suppressor
"VHL"은 여기서 리다이렉트 됩니다.For the Vysshaya Khokkeynaya Liga (VHL, Russian: Высшая хоккейная лига (ВХЛ)) hockey league, see Supreme Hockey League.
VHL
Protein VHL PDB 1lm8.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스VHL, HRCA1, RCA1, VHL1, pvon Hippel-Lindau 종양 억제제
외부 IDOMIM : 608537 MGI : 103223 HomoloGene : 465 GenCard : VHL
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

7428

22346

앙상블

ENSG00000134086

ENSMUSG000033933

유니프로트

P40337

P40338

RefSeq(mRNA)

NM_000551
NM_198156
NM_001354723

NM_009507

RefSeq(단백질)

NP_000542
NP_937799
NP_001341652
NP_000542.1

NP_033533

장소(UCSC)Chr 3: 10.14 ~10.15 MbChr 6: 113.61 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

폰 히펠-린다우 종양 억제제는 pVHL로도 알려져 있으며, 인간의 경우 VHL 유전자에 의해 암호화되어 있는 단백질이다.VHL 유전자의 돌연변이는 폰 히펠-린다우병과 관련이 있다.[5]

기능.

VHL 유전자에 의해 코드된 단백질은 리긴 B, 리긴 C, 컬린-2를 포함하는 단백질 복합체의 기질 인식 성분으로 E3 유비퀴틴 리가아제 활성을 가진다.이 복합체는 저산소 유도인자(HIFs)의 유비쿼티네이션과 그에 따른 분해에 관여하며, 저산소 유도인자는 산소 수준의 변화에 대응하여 유전자 발현을 조절하는 중심 역할을 하는 전사인자이다.RNA 중합효소 II 서브유닛 POLR2G/RPB7도 이 단백질의 타겟으로 보고되고 있다.다른 방법으로 별개의 Isoform을 코드하는 스플라이스된 전사 변형이 [6]관찰되었습니다.

pVHL에 의한 HIF1α의 조절.정상 산소 레벨에서 HIF1α는 2개의 히드록실화 프롤린 잔기를 통해 pVHL과 결합하고 pVHL에 의해 폴리유비퀴트화된다.이것은 프로테아솜을 통해 분해된다.저산소증 동안 프롤린 잔류물은 히드록실화되지 않으며 pVHL은 결합할 수 없다.HIF1α는 저산소 반응 요소를 포함하는 유전자의 전사를 일으킨다.VHL 질환에서 유전적 돌연변이는 보통 HIF1α 결합 부위에 pVHL 단백질의 변화를 일으킨다.

생성된 단백질은 종양 억제제 역할을 하는 18kDa와 30kDa의 두 가지 형태로 생성됩니다.VHL 단백질의 주요 작용은 특정 표적 단백질이 분해되도록 하는 E3 유비퀴틴 연결효소 활성인 것으로 생각된다.

이들 표적 중 가장 많이 연구된 것은 저산소 유도 인자 1a(HIF1a)로 혈관신생 관련 인자의 [7]발현을 유도하는 전사 인자이다.

대부분의 암은 높은 신진대사 활성을 요구하며 구조적으로나 기능적으로 부적절한 혈관 구조에 의해서만 공급되기 때문에 HIF는 종양 성장에 필요하다.HIF의 활성화는 혈관신생을 증가시켜 포도당 흡수를 증가시킨다.HIF는 저산소 상태에서 주로 활성화되지만 VHL 결손신암세포는 산소화된 환경에서도 HIF가 구성적으로 활성화된다.

VHL과 HIF가 밀접하게 상호작용하는 것은 분명하다.첫째, 테스트된 VHL의 모든 신세포암 돌연변이는 단백질의 HIF 수정 능력에 영향을 미친다.또한 HIF 활성화는 VHL 증후군 환자의 종양 발생 초기 이벤트에서 검출될 수 있다.저산소 상태의 정상 세포에서는 HIF1A가 거의 활성화되지 않고 활성화된다.그러나 종양에서는 HIF1A와 HIF2A의 균형이 HIF2A 쪽으로 기울어져 있다.HIF1A는 프로아포토시스 인자로 작용하지만 HIF2A는 사이클린 D1과 상호작용한다.이는 낮은 아포토시스 비율과 사이클린 [8]D1의 활성화로 인한 증식 증가로 이어진다. 최근 신장암에서 HIF 결합의 게놈 전체 분석 결과 HIF1A는 주로 양호한 예후 유전자의 상류와 결합하는 반면, HIF2A는 매우 나쁜 예후 유전자와 결합하는 것으로 나타났다.이는 신장암의 HIF 전사인자 분포가 [9]환자의 결과를 결정하는 데 매우 중요하다는 것을 나타낸다.

활성 VHL 단백질을 가진 정상세포에서 HIF 알파는 산소의 존재 하에서 히드록실화에 의해 조절된다.철, 2-옥소글루타르산염, 산소가 존재하는 경우 HIF는 HIF 하이드록실화효소에 의해 비활성화된다.HIF의 히드록실화는 pVHL(VHL [10]유전자의 단백질 생성물)의 결합 부위를 만듭니다.pVHL은 HIF1A의 폴리유비퀴틸화를 지시하여 이 단백질이 프로테아솜에 의해 분해되도록 보장합니다.저산소 상태에서는 HIF1A 서브유닛이 축적되어 HIFB에 결합합니다.HIF의 이 헤테로디머는 혈관신생에 관여하는 단백질인 혈관내피성장인자(VEGF)와 에리트로포이에틴과 같은 단백질을 암호화하는 유전자를 활성화하는 전사인자이다.비정상적인 pVHL을 가진 세포는 이러한 이합체의 형성을 방해할 수 없으며, 따라서 산소가 있는 환경에서도 저산소인 것처럼 행동합니다.

HIF는 성장 결정의 중심 컨트롤러인 mTOR와도 연계되어 있습니다.최근 HIF 활성화가 mTOR를 [11]비활성화할 수 있는 것으로 나타났다.

HIF는 VHL 증후군의 장기 특이성을 설명하는데 도움을 줄 수 있다.모든 세포에서 HIF를 구성적으로 활성화하면 암을 유발할 수 있지만, VHL 증후군의 영향을 받지 않는 장기에는 HIF의 중복 조절제가 있다는 이론이 있다.이 이론은 모든 세포 유형에서 VHL 기능의 상실이 HIF의 구성 활성화와 그 하류 효과로 이어지기 때문에 여러 번 반증되었다.또 다른 이론은 모든 세포에서 VHL의 상실이 HIF의 활성화로 이어지지만, 대부분의 세포에서 이것은 증식이나 생존에 아무런 이점도 가져오지 않는다고 주장한다.또한 VHL 단백질의 돌연변이의 성질은 발병하는 암 패턴의 표현형 발현으로 이어진다.VHL 단백질의 난센스 또는 결실 돌연변이는 꿩색소세포종(부신선종양) 위험이 낮은 1형 VHL과 관련이 있다.타입 2 VHL은 미센스 돌연변이와 관련이 있으며 꿩색소세포종의 높은 위험과 관련이 있다.타입 2는 또한 신장 세포암의 위험성에 기초하여 더욱 세분되었다.유형 1, 2A 및 2B에서 돌연변이 pVHL은 HIF 조절에 결함이 있는 반면, 유형 2C 돌연변이는 단백질 키나제 C [10]조절에 결함이 있다.이러한 유전자형-표현형 상관관계는 pVHL의 미센스 돌연변이가 '기능의 이득' [12]단백질로 이어진다는 것을 시사한다.

신장세포암에서 VHL의 관여는 신장세포의 여러 특성을 통해 합리화될 수 있다.첫째, 그들은 다른 세포들보다 HIF 활성화의 하류에 생성된 성장 인자의 영향에 더 민감하다.둘째, Cyclin D1과의 연결은 신장 세포에서만 볼 수 있다.마지막으로, 신장의 많은 세포들은 보통 저산소 조건에서 작동한다.이것은 저산소 [10]환경에서 그들에게 다른 세포보다 증식적인 이점을 줄 수 있다.

VHL 단백질은 HIF와의 상호작용 외에도 [13]튜불린과도 연관될 수 있습니다.그런 다음 미세관을 안정화시켜 늘릴 수 있다.이 기능은 유사분열 시 스핀들의 안정화에 중요한 역할을 합니다.VHL을 삭제하면 유사분열 중에 방향을 잘못 잡고 회전하는 스핀들이 급격히 증가합니다.VHL은 아직 알려지지 않은 메커니즘을 통해 스핀들 체크포인트의 중요한 단백질인 MAD2의 농도를 높입니다.따라서 VHL 손실은 체크포인트 약화로 이어 염색체 분리 오류와 배수로 이어진다.

병리학

VHL(Von Hippel-Lindau Syndrome)은 눈, 뇌, 척수, 신장, 췌장 및 부신의 다양한 악성 및 양성 종양을 유발하는 주요 유전성 암 증후군이다.이 유전자의 생식계 돌연변이는 VHL 증후군의 가족 유전의 기초이다.VHL 증후군을 가진 사람들은 단백질의 정상적인 기능을 잃거나 변화시키는 VHL 단백질의 하나의 돌연변이를 유전한다.시간이 지남에 따라, VHL 단백질의 두 번째 복사본에서 산발적인 돌연변이는 특히 간과 신장, 신장(및 질) 투명 세포 선암에 영향을 미치는 혈관아세포종으로 이어질 수 있다.

VHL 단백질 활성의 손실은 HIF1a의 양을 증가시켜 VEGF 및 PDGF를 포함한 혈관신생 인자의 수준을 증가시킨다.결국, 이것은 종양의 필수 조건 중 하나인 조절되지 않은 혈관 성장을 이끈다.또한 VHL은 신장세포에서 [8]분화된 표현형을 유지하는 데 관여하고 있다.또한 VHL -/- 세포를 이용한 세포 배양 실험에서는 pVHL의 첨가가 상피로의 간엽 전이를 유도할 수 있는 것으로 나타났다.이 증거는 VHL이 [10]세포에서 분화된 표현형을 유지하는 데 중심적인 역할을 한다는 것을 암시한다.

또한 pVHL은 세포외 매트릭스 [12]형성에 중요하다.이 단백질은 또한 매트릭스 메탈로프로테아제 억제에도 중요할 수 있다.이러한 생각은 VHL 결핍 세포의 전이에 매우 중요하다.고전적 VHL 질환에서 VHL의 단일 야생형 대립 유전자는 정상적인 심폐 [14]기능을 유지하기에 충분한 것으로 보인다.

치료

VHL 관련 암의 권장 대상에는 VEGF와 같은 HIF 경로의 대상이 포함된다.VEGF 수용체 소라페니브, 수니티니브, 파조파니브 및 최근 액시티니브의 억제제는 [10]FDA에 의해 승인되었다.mTOR 억제제[15] 라파마이신 유사체 에버롤리무스와 템시롤리무스 또는 VEGF 모노클로널 항체 베바시주맙도 선택사항이 될 수 있다.

HIF 불활성화에는 철분, 2-옥소글루타르산소 및 산소가 필요하기 때문에 이러한 보조 인자의 부족은 HIF 불활성화 수산화효소의 능력을 감소시킬 수 있다는 이론이 제기되어 왔다.최근 연구에 따르면 산소화된 환경에서도 HIF의 활성화가 높은 세포에서는 아스코르브산염이 [16]세포에 공급됨으로써 역전된 것으로 나타났다.따라서 비타민 C는 HIF 유도 종양의 잠재적 치료제일 수 있다.

상호 작용

Von Hippel-Lindau 종양 억제제는 다음과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000134086 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000033933 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Ben-Skowronek I, Kozaczuk S (2015). "Von Hippel–Lindau Syndrome". Hormone Research in Paediatrics. 84 (3): 145–52. doi:10.1159/000431323. PMID 26279462.
  6. ^ "Entrez Gene: VHL von Hippel–Lindau tumor suppressor".
  7. ^ Czyzyk-Krzeska MF, Meller J (April 2004). "von Hippel–Lindau tumor suppressor: not only HIF's executioner". Trends in Molecular Medicine. 10 (4): 146–9. doi:10.1016/j.molmed.2004.02.004. PMID 15162797.
  8. ^ a b 맥스웰, 2005
  9. ^ Salama R, Masson N, Simpson P, Sciesielski LK, Sun M, Tian YM, Ratcliffe PJ, Mole DR (2015). "Heterogeneous Effects of Direct Hypoxia Pathway Activation in Kidney Cancer". PLOS ONE. 10 (8): e0134645. doi:10.1371/journal.pone.0134645. PMC 4532367. PMID 26262842.
  10. ^ a b c d e Kaelin WG (January 2007). "The von Hippel–Lindau tumor suppressor protein and clear cell renal carcinoma". Clinical Cancer Research. 13 (2 Pt 2): 680s–684s. doi:10.1158/1078-0432.CCR-06-1865. PMID 17255293.
  11. ^ Brugarolas J, Lei K, Hurley RL, Manning BD, Reiling JH, Hafen E, Witters LA, Ellisen LW, Kaelin WG (December 2004). "Regulation of mTOR function in response to hypoxia by REDD1 and the TSC1/TSC2 tumor suppressor complex". Genes & Development. 18 (23): 2893–904. doi:10.1101/gad.1256804. PMC 534650. PMID 15545625.
  12. ^ a b Kaelin WG (September 2002). "Molecular basis of the VHL hereditary cancer syndrome". Nature Reviews. Cancer. 2 (9): 673–82. doi:10.1038/nrc885. PMID 12209156. S2CID 20186415.
  13. ^ Lolkema MP, Mehra N, Jorna AS, van Beest M, Giles RH, Voest EE (December 2004). "The von Hippel–Lindau tumor suppressor protein influences microtubule dynamics at the cell periphery". Experimental Cell Research. 301 (2): 139–46. doi:10.1016/j.yexcr.2004.07.016. PMID 15530850.
  14. ^ Formenti F, Beer PA, Croft QP, Dorrington KL, Gale DP, Lappin TR, Lucas GS, Maher ER, Maxwell PH, McMullin MF, O'Connor DF, Percy MJ, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Smith TG, Talbot NP, Robbins PA (June 2011). "Cardiopulmonary function in two human disorders of the hypoxia-inducible factor (HIF) pathway: von Hippel–Lindau disease and HIF-2alpha gain-of-function mutation". FASEB Journal. 25 (6): 2001–11. doi:10.1096/fj.10-177378. PMC 3159892. PMID 21389259.
  15. ^ Kaelin WG (September 2004). "The von Hippel–Lindau tumor suppressor gene and kidney cancer". Clinical Cancer Research. 10 (18 Pt 2): 6290S–5S. doi:10.1158/1078-0432.CCR-sup-040025. PMID 15448019.
  16. ^ Knowles HJ, Raval RR, Harris AL, Ratcliffe PJ (April 2003). "Effect of ascorbate on the activity of hypoxia-inducible factor in cancer cells". Cancer Research. 63 (8): 1764–8. PMID 12702559.
  17. ^ a b c Menon S, Tsuge T, Dohmae N, Takio K, Wei N (2008). "Association of SAP130/SF3b-3 with Cullin-RING ubiquitin ligase complexes and its regulation by the COP9 signalosome". BMC Biochemistry. 9: 1. doi:10.1186/1471-2091-9-1. PMC 2265268. PMID 18173839.
  18. ^ a b c Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, et al. (2007). "Large-scale mapping of human protein-protein interactions by mass spectrometry". Molecular Systems Biology. 3: 89. doi:10.1038/msb4100134. PMC 1847948. PMID 17353931.
  19. ^ a b c Ohh M, Takagi Y, Aso T, Stebbins CE, Pavletich NP, Zbar B, Conaway RC, Conaway JW, Kaelin WG (December 1999). "Synthetic peptides define critical contacts between elongin C, elongin B, and the von Hippel–Lindau protein". The Journal of Clinical Investigation. 104 (11): 1583–91. doi:10.1172/JCI8161. PMC 481054. PMID 10587522.
  20. ^ a b c Hacker KE, Lee CM, Rathmell WK (2008). Zhang B (ed.). "VHL type 2B mutations retain VBC complex form and function". PLOS ONE. 3 (11): e3801. doi:10.1371/journal.pone.0003801. PMC 2583047. PMID 19030229.
  21. ^ Kamura T, Burian D, Yan Q, Schmidt SL, Lane WS, Querido E, Branton PE, Shilatifard A, Conaway RC, Conaway JW (August 2001). "Muf1, a novel Elongin BC-interacting leucine-rich repeat protein that can assemble with Cul5 and Rbx1 to reconstitute a ubiquitin ligase". The Journal of Biological Chemistry. 276 (32): 29748–53. doi:10.1074/jbc.M103093200. PMID 11384984.
  22. ^ a b Zhou MI, Wang H, Ross JJ, Kuzmin I, Xu C, Cohen HT (October 2002). "The von Hippel–Lindau tumor suppressor stabilizes novel plant homeodomain protein Jade-1". The Journal of Biological Chemistry. 277 (42): 39887–98. doi:10.1074/jbc.M205040200. PMID 12169691.
  23. ^ a b Tsuchiya H, Iseda T, Hino O (July 1996). "Identification of a novel protein (VBP-1) binding to the von Hippel–Lindau (VHL) tumor suppressor gene product". Cancer Research. 56 (13): 2881–5. PMID 8674032.
  24. ^ a b Mahon PC, Hirota K, Semenza GL (October 2001). "FIH-1: a novel protein that interacts with HIF-1alpha and VHL to mediate repression of HIF-1 transcriptional activity". Genes & Development. 15 (20): 2675–86. doi:10.1101/gad.924501. PMC 312814. PMID 11641274.
  25. ^ a b c Kim BY, Kim H, Cho EJ, Youn HD (February 2008). "Nur77 upregulates HIF-alpha by inhibiting pVHL-mediated degradation". Experimental & Molecular Medicine. 40 (1): 71–83. doi:10.3858/emm.2008.40.1.71. PMC 2679322. PMID 18305400.
  26. ^ a b c Min JH, Yang H, Ivan M, Gertler F, Kaelin WG, Pavletich NP (June 2002). "Structure of an HIF-1alpha -pVHL complex: hydroxyproline recognition in signaling". Science. 296 (5574): 1886–9. doi:10.1126/science.1073440. PMID 12004076. S2CID 19641938.
  27. ^ a b Corn PG, McDonald ER, Herman JG, El-Deiry WS (November 2003). "Tat-binding protein-1, a component of the 26S proteasome, contributes to the E3 ubiquitin ligase function of the von Hippel–Lindau protein". Nature Genetics. 35 (3): 229–37. doi:10.1038/ng1254. PMID 14556007. S2CID 22798700.
  28. ^ Li Z, Wang D, Na X, Schoen SR, Messing EM, Wu G (April 2003). "The VHL protein recruits a novel KRAB-A domain protein to repress HIF-1alpha transcriptional activity". The EMBO Journal. 22 (8): 1857–67. doi:10.1093/emboj/cdg173. PMC 154465. PMID 12682018.
  29. ^ Tanimoto K, Makino Y, Pereira T, Poellinger L (August 2000). "Mechanism of regulation of the hypoxia-inducible factor-1 alpha by the von Hippel–Lindau tumor suppressor protein". The EMBO Journal. 19 (16): 4298–309. doi:10.1093/emboj/19.16.4298. PMC 302039. PMID 10944113.
  30. ^ Yu F, White SB, Zhao Q, Lee FS (August 2001). "HIF-1alpha binding to VHL is regulated by stimulus-sensitive proline hydroxylation". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 98 (17): 9630–5. doi:10.1073/pnas.181341498. PMC 55503. PMID 11504942.
  31. ^ Jung JE, Kim HS, Lee CS, Shin YJ, Kim YN, Kang GH, Kim TY, Juhnn YS, Kim SJ, Park JW, Ye SK, Chung MH (October 2008). "STAT3 inhibits the degradation of HIF-1alpha by pVHL-mediated ubiquitination". Experimental & Molecular Medicine. 40 (5): 479–85. doi:10.3858/emm.2008.40.5.479. PMC 2679355. PMID 18985005.
  32. ^ André H, Pereira TS (October 2008). "Identification of an alternative mechanism of degradation of the hypoxia-inducible factor-1alpha". The Journal of Biological Chemistry. 283 (43): 29375–84. doi:10.1074/jbc.M805919200. PMC 2662024. PMID 18694926.
  33. ^ Park YK, Ahn DR, Oh M, Lee T, Yang EG, Son M, Park H (July 2008). "Nitric oxide donor, (+/-)-S-nitroso-N-acetylpenicillamine, stabilizes transactive hypoxia-inducible factor-1alpha by inhibiting von Hippel–Lindau recruitment and asparagine hydroxylation". Molecular Pharmacology. 74 (1): 236–45. doi:10.1124/mol.108.045278. PMID 18426857. S2CID 31675735.
  34. ^ a b Li Z, Na X, Wang D, Schoen SR, Messing EM, Wu G (February 2002). "Ubiquitination of a novel deubiquitinating enzyme requires direct binding to von Hippel–Lindau tumor suppressor protein". The Journal of Biological Chemistry. 277 (7): 4656–62. doi:10.1074/jbc.M108269200. PMID 11739384.

추가 정보

외부 링크