에르브비

ErbB
EGF 수용체군
식별자
기호얼앤비
인터프로IPR016245
멤브라노메1203

ErbB 단백질군은 4개의 수용체 타이로신 키나아제를 포함하고 있는데, 구조적으로 그것의 첫 번째 발견 멤버인 표피 성장 인자 수용체(EGFR)와 관련이 있다.인간의 경우, 그 가족은 Her1(EGFR, ErbB1) Her2(Neu, ErbB2) Her3(ErbB3) Her4(ErbB4)를 포함한다.유전자 기호인 ErBB는 이러한 수용체가 동질인 바이러스성 종양종의 이름에서 유래되었다: 적혈구성 백혈병 바이러스 종양종.인간에게 불충분한 ErbB 신호는 다발성 경화증, 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환의 발달과 관련이 있는 반면,[1] 과도한 ErbB 신호는 다양한 종류의 고체 종양의 발달과 관련이 있다.[2]

ErbB 단백질 가족 신호 전달은 발전을 위해 중요하다.예를 들어 ErbB-2와 ErbB-4 녹아웃 생쥐가 중간에서 죽으면 심실 트래브레이션 부족과 관련된 심장 기능이 저하되고 말초신경계의 비정상적인 발달을 나타낸다.[3]ErbB-3 수용체 돌연변이 생쥐의 경우 심장에 심각한 결함이 적어 발생 시 내내 더 오래 생존할 수 있다.[3]슈완 세포 성숙의 부족은 운동 뉴런과 감각 뉴런의 퇴화로 이어진다.[3]과도한 ErbB 신호는 다양한 종류의 고체 종양의 개발과 관련이 있다.ErbB-1과 ErbB-2는 많은 인간 암에서 발견되며, 이들의 과도한 신호는 이러한 종양의 발생과 악성화에 중요한 요인이 될 수 있다.[2]

가족구성원

ErbB단백질과는 4개의 구성원으로 구성되어 있다.

  • ErbB-1, 표피 성장 인자 수용체(EGFR)라고도 한다.
  • ErbB-2, 또한 인간에게는 HER2로, 설치류에는 신경으로 명명되었다.
  • ErbB-3, 또한 HER3이라고 이름 붙여졌다.
  • ErbB-4, 또한 HER4라고 이름 지어졌다.

v-ErbB는 EGFR과 동일하지만 리간드 결합 엑토도마인 내에서 시퀀스가 부족하다.

구조

4개의 ErbB 수용체 제품군은 모듈식 당단백질의 단일 체인을 가진 구조에서 거의 동일하다.[4]이 구조는 약 620개의 아미노산을 함유한 세포외 영역 또는 엑토도마인 또는 리간드 결합 영역, 약 23개의 잔류물을 함유한 단일 트랜섬브레인 스패닝 영역, 최대 540개의 잔류물을 함유한 세포내 세포질 타이로신 키나아제 영역으로 구성된다.[4][5][6]각 가족 구성원의 세포외 영역은 L1, CR1, L2, CR2 4개의 하위 도메인으로 구성되는데, 여기서 "L"은 루신이 풍부한 반복 영역을 의미하며 "CR"는 시스테인이 풍부한 영역을 의미하며, 이러한 CR 영역은 CR1 도메인에서 이황화 모듈 8개로 구조상 이황화 모듈을 포함하고 있는 반면 CR2 도메인에서는 7개의 모듈을 포함하고 있다.[4]이러한 하위 도메인은 아래 그림에서 파란색(L1), 녹색(CR1), 노란색(L2), 빨간색(CR2)로 표시된다.이러한 하위 도메인을 각각 도메인 I-IV라고도 한다.[5][7][8]ErbB 수용체의 세포내/사이토플라즘 부위는 주로 다음 세 가지 하위 도메인으로 구성된다.약 40개의 잔류물이 있는 헥스타엠브레인, 약 260개의 잔류물을 포함하는 키나아제 영역 및 다른 ErB 단백질과 다운스트림 신호 분자의 상호작용을 매개하는 티로신 잔여물의 인산화를 통해 활성화되는 220-350 아미노산 잔류물의 C-단자 영역.[4][9]

아래 그림은 pdb 파일 1NQL(ErbB-1), 1S78(ErbB-2), 1M6B(ErB-3) 및 2AHX(ErbB-4)를 사용하여 ErbB 계열 단백질의 3차원 구조를 보여준다.[10][11][12][13]

ErbB외 도메인 구조 비교

ErbB 및 Kinase 활성화

ErbB 단백질 계열의 4개 구성원은 잠재적 성장 인자 리간드의 하위 집합에 의해 활성화되었을 때 호모디머, 헤테로디머, 그리고 아마도 고차 과점자를 형성할 수 있다.[14]ErbB 수용체를 활성화하는 성장 인자는 11가지다.

각 ErbB 수용체를 활성화할 수 있는 각 성장 인자의 능력('+') 또는 무능력('-')은 아래 표에 나와 있다.[15]

EGFR, ERBB2(HER2) 및 ERBB4(HER4)를 포함한 ERBB 키나아제의 결정 구조에서 관찰되는 유사한 인터페이스의 중첩.단백질 체인은 파란색에서 빨간색으로, N에서 C 종단까지 색칠된다.각 조광기 상단의 키나아제는 각 조광기 하단의 키나아제를 활성화한다(Zang et al., Cell v. 125, 페이지 1137–1149, 2008).클러스터는 ProtCID 데이터베이스로 식별되었다.그 이미지는 PyMOL로 만들어졌다.
리간드 수용체
ErbB-1 ErbB-2 ErbB-3 ErbB-4
EGF + - - -
TGF-α + - - -
HB-EGF + - - +
암피레굴린 + - - -
베타셀린 + - - +
후생성의 + - - -
에피레굴린 + - - +
느레굴린1길 - - + +
느레굴린2길 - - + +
느레굴린3길 - - - +
느레굴린4길 - - - +

조광은 ErbB 모노머의 세포외 영역에 리간드가 결합한 후 발생하며, 단일체-모노머 상호작용이 키나제 영역의 활성화 루프를 설정하여 ErB의 세포내부의 키나제 영역에 있는 특정 티로신 키나제의 트랜스인산화 과정을 추가로 활성화한다.[16][5][17]ErbB가족 구성원의 도메인의 특수성과 특성상 복잡한 과정이다.[18]특히 ErbB1과 ErbB4는 기능적 세포내 타이로신 키네아스를 형성하는 ErbB 단백질 계열 중에서 가장 연구되고 온전한 두 종류다.[16]ErbB2에는 알려진 결합 리간드가 없으며 ErbB3의 활성 키나제 도메인이 없는 경우 이 듀오는 이형성자를 형성하고 티로신 키나제의 트랜스인산화 작용을 활성화하기 위해 서로의 활성 도메인을 공유하는 것을 선호한다.[16][17][19][20]주로 트랜스 또는 자동 인산염 처리된 특정 티로신 분자는 ErbB 모노머의 꼬리 영역에 있는 Y992, Y1045, Y1068, Y1148, Y1173 현장에 있다.[6]ErbB 조광기에서 키나제 도메인의 활성화를 위해서는 인접한 모노머 현장의 온전한 비대칭(N-C 로브) 인터페이스를 가진 두 모노머의 비대칭 키나제 도메인 조광기가 필요하다.[6]tyrosine kinase 도메인의 활성화는 셀과 함께 PLCγ, ERK 1/2, p38 MAPK, PI3-K/Akt 등과 같은 다운스트림 신호 경로의 전체 범위의 활성화를 이끈다.[17][18]

리간드에 구속되지 않을 때, ErbB1, ErbB3, ErbB4의 세포외 영역은 10-amino-acid-long dimerization armer 상호작용을 중재할 수 없는 테더형 순응에서 발견된다.이와는 대조적으로 리간드 결합 ErbB-1과 비필수 ErbB-2에서는 조광 암이 세터링되지 않고 수용체 표면에 노출되어 모노머-모노머 상호작용과 조광화가 가능하다.[21]엑토도마인 조광화의 결과는 각 ErB의 세포질 영역 내에서 특정 티로신, 세린 및 트레오닌 아미노산의 트랜스인산화가 발생할 수 있는 것과 같은 두 개의 세포질 영역의 위치 지정이다.ErbB-1의 세포질 영역 내에서 최소 10개의 특정 티로신, 7개의 세린, 2개의 세로닌이 확인되었으며, 인산염화될 수 있으며 수용체 조광화 시 탈인산화(예: Tyr 992)가 될 수 있다.[22][23][24]비록 많은 잠재적 인산화 부위가 존재하지만, 조광화 시 한 번에 두 개 이상의 부위가 인산화되는 경우는 드물다.[22]

암에서의 역할

인산염 티로신 잔여물은 Ras와 같은 세포내 신호 활성제의 결합 부위로 작용한다.Ras-Rraf-MAPK 경로는 PI3-K/AKT 경로와 마찬가지로 ErbB 계열의 주요 신호 전달 경로로, 두 경로 모두 세포 증식 증가와 사멸 억제로 이어진다.[25]

유전적 Ras 돌연변이는 유방암에서는 드물지만 Ras는 ErbB 수용체를 과도하게 압박함으로써 유방암에서 병리적으로 활성화될 수 있다.[26]수용체 tyrosine kinases의 활성화는 Ras GTPase 단백질이 GTP 결합 상태로 활성화되는 신호 캐스케이드를 생성한다.[26]RAS 경로는 미토겐 활성 단백질 키나아제 경로 또는 기타 가능한 여러 이펙터와 결합할 수 있다.[26]

PI3K/Akt 경로로 인해 많은 인간 종양에서 경로 내 단백질을 변화시키는 돌연변이로 인해 조절이 잘 되지 않는다.[27]유방종양과 관련하여 PI3K의 Akt와 p110α 서브유닛에서 체활성화 돌연변이가 각각 1차 유방종양의 3~5%, 20~25%에서 검출되었다.[27]많은 유방종양도 PTEN 수치가 낮으며, 이는 지방인산효소인 PTEN이 인산염(3,4,5)-트리스인산염(3,4,5)을 분해하여 PI3K의 작용을 역전시킨다.[27]

EGFR은 글리오마나 비소세포 폐암과 같은 많은 암에서 과다압박된 것으로 밝혀졌다.[28]파니투무맙, 세턱시맙, 게피티닙, 에를로티닙, 아프타니브, 라파티닙[29] 등의 약물이 이를 억제하는 데 쓰인다.세턱시맙은 키메릭 인간: 뮤린 면역글로불린 G1 mAb으로 EGFR을 높은 친화력으로 묶어 EGFR 내실화를 촉진한다.[28]최근 세턱시맙과 게피티닙에 대한 후천적 저항성이 ErbB-3의 과잉활동과 연계될 수 있다는 사실이 밝혀졌다.[30]이는 c-MET의 획득된 과다압박과 연결되며, 인산염 ErbB-3가 AKT 경로를 활성화한다.[31]파니투무맵은 EGFR 친화력이 높은 휴먼 mAB로 리간드 바인딩을 차단해 EGFR 내재화를 유도한다.[28]패니투맵 효능은 임상시험에서 신장암, 전이성 대장암 등 다양한 암 선진환자를 대상으로 시험됐다.[28]

ErbB2 과다압박은 유방, 난소, 방광, 비소세포 폐암뿐만 아니라 몇 가지 다른 종양 유형에서도 발생할 수 있다.[28]트라스투주맙 또는 헤르셉틴은 ErbB-2 수용체의 세포외 영역에 선택적으로 결합하여 그것을 억제함으로써 다운스트림 신호 폭포를 억제한다.[28]이것은 종양 세포의 증식을 감소시킨다.[28]트라스투주맙은 종양세포를 대상으로 항체 의존 세포독성을 촉진해 면역체계를 통해 사멸을 일으킨다.[28]여성의 3분의 2가 트라스투주맙에 반응한다.[32]허셉틴은 대부분의 유방암 환자에서 효과가 있지만, 왜 일부 HER2 양성 유방암이 잘 반응하지 않는지에 대해서는 아직 해명되지 않았다.연구에 따르면 에스트로겐 수용체 양성 유방암에서 낮은 FICH 시험비율이 이 약에 반응할 가능성이 낮다고 한다.[33]

참조

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