종양억제유전자

Tumor suppressor gene
세포 주기많은 종양 억제제는 손상된 세포가 복제되는 것을 막기 위해 특정 검사점에서 주기를 조절하는 역할을 한다.

종양억제유전자(TSG)는 세포분열과 [1]복제 과정에서 세포를 조절하는 유전자다.세포가 걷잡을 수 없이 성장하면 암을 유발할 수 있다.종양억제유전자가 변이되면 기능이 상실되거나 저하된다.다른 유전자 돌연변이와 함께, 이것은 세포가 비정상적으로 자라도록 할 수 있다.이러한 유전자의 기능 상실은 종양유전자의 [2]활성화에 비해 인간 암의 발병에서 훨씬 더 중요할 수 있다.

TSG는 관리 유전자, 게이트키퍼 유전자, 그리고 보다 최근의 조경자 유전자로 분류될 수 있습니다.관리 유전자는 DNA 복구를 통해 게놈의 안정성을 보장하고 돌연변이가 일어나면 돌연변이가 [3]축적된다.한편 게이트키퍼 유전자는 세포주기 진행을 억제하거나 아포토시스를 [3]유도함으로써 세포 성장을 직접 조절한다.마지막으로, 조경가 유전자는 주변 환경에 기여함으로써 성장을 조절하는데, 돌연변이가 일어나면 조절되지 않은 [4]증식을 촉진하는 환경을 야기할 수 있다.분자생물학, 유전학, 후생유전학 등의 분야에서 의학이 발전하면서 분류 체계도 진화하고 있다.

역사

종양유전자의 발견과 세포증식과 발달과 관련된 세포과정을 규제해제하는 능력은 종양억제유전자의 [5]개념과는 반대로 문헌에 처음 나타났다.하지만, 종양 성장을 증가시키는 유전자 돌연변이의 개념은 유전자가 세포 성장과 세포의 발달을 감소시키는 역할을 한다는 또 다른 가능한 유전자 아이디어에 자리를 내주었다.이 생각은 1969년 [6]헨리 해리스의 체세포 교배 실험을 하기 전까지 굳어지지 않았다.

해리스 박사의 실험에서 종양 세포는 일반 체세포와 융합되어 하이브리드 세포를 만들었다.각각의 세포는 부모로부터 받은 염색체를 가지고 있었고, 성장하면서, 이 잡종 세포들의 대다수는 [6]동물들 안에서 종양을 발생시키는 능력을 가지고 있지 않았다.이러한 잡종 세포에서 종양 발생의 억제는 연구자들이 정상적인 체세포 내의 유전자가 종양 [6]성장을 멈추는 억제 작용을 한다는 가설을 세우도록 자극했다.이 초기 가설은 결국 망막아세포종 종양 억제 [5]단백질을 코드하는 Rb 유전자로 알려진 알프레드 크누드슨에 의해 최초의 고전적인 종양 억제 유전자를 발견하게 된다.

소아과 의사이자 암 유전학자인 알프레드 크누드슨은 망막아종이 발병하기 위해서는 종양유전성으로 이어지는 [6]Rb 유전자의 기능적 복사를 잃는 두 개의 대립 유전자 변이가 필요하다고 제안했다.Knudson은 망막아종이 젊은 환자들에게 두 눈의 초기 단계에서 발병하는 경우가 많은 반면, 더 드문 경우 망막아종은 나중에 발병하여 [5]한쪽만 발병한다는 것을 관찰했다.이 독특한 발달 패턴은 1971년 Knudson과 몇몇 다른 과학 그룹들이 망막아종의 초기 발병이 RB 배아줄 유전자에 대한 기능 돌연변이의 유전과 그 기능적 Rb 유전자 대립 유전자에 대한 이후의 새로운 돌연변이에 의해 발생했다는 정확한 가설을 세울 수 있게 했다.망막아세포종의 일방적 발생이 더 산발적으로 발생하는 것은 종양억제제 [5]특성을 완전히 상실하기 위해 필요한 두 개의 새로운 돌연변이 때문에 훨씬 늦게 발병할 것이라는 가설이 있었다.이 발견은 두 번의 히트 가설의 기초를 형성했다.종양억제유전자의 기능상실이 종양유전성을 증가시키는 것을 검증하기 위해 13q14 염색체에 대한 간질결실실험을 실시하여 Rb유전자의 위치를 삭제하는 효과를 관찰하였다.이 결실은 망막아세포종의 종양 성장을 증가시켰고, 이는 종양 억제 유전자의 손실 또는 불활성화가 종양 [6]발생성을 증가시킬 수 있음을 시사한다.

두 개의 히트 가설

종양유전자와 달리, 종양억제유전자는 일반적으로 [7]효과가 나타나기 전에 특정 단백질의 코드가 영향을 받아야 한다는 두 가지 가설에 따른다.만약 유전자에 대한 하나의 대립 유전자만 손상된다면, 다른 대립 유전자는 여전히 적절한 기능을 유지하기에 충분한 양의 단백질을 생산할 수 있다.즉 돌연변이 종양 억제제 대립 유전자는 일반적으로 열성인 반면 돌연변이 종양 유전자 대립 유전자는 일반적으로 우세하다.

종양 억제 모델
두 개의 히트 가설의 예시

망막아세포종 환자를 위해 A.G. 크누드슨에 [7]의해 제안되었습니다.그는 미국 사례의 40%가 세균 라인의 돌연변이에 의해 발생한다는 것을 관찰했다.그러나, 영향을 받은 부모들은 질병 없이 아이를 가질 수 있었지만, 영향을 받지 않은 아이들은 망막아종이 [8]있는 아이들의 부모가 되었다.이는 돌연변이된 세균주를 유전할 수는 있지만 질병을 나타내지 못한다는 것을 의미한다.Knudson은 망막아종의 발병 연령이 2차 운동학을 따른다는 것을 관찰했는데, 이는 두 가지 독립적인 유전적 사건이 필요하다는 것을 암시한다.그는 이것이 단일 유전자를 수반하는 열성 돌연변이와 일치하지만 이중알레르기 돌연변이를 필요로 한다는 것을 알아냈다.유전적인 경우는 유전적인 돌연변이와 정상 대립 [8]유전자의 단일 돌연변이를 포함한다.비유전성 망막아세포종은 각 대립 [8]유전자에 하나씩 두 개의 돌연변이를 포함한다.Knudson은 또한 유전적인 경우는 종종 양쪽 종양이 발생하며 개인이 하나의 [8]종양에만 영향을 받는 비유전적인 경우에 비해 일찍 발병할 것이라고 언급했다.

p53 유전자 생성물의 특정 돌연변이와 같은 종양 억제제에 대한 두 가지 적중 규칙에는 예외가 있다. p53 돌연변이는 지배적인 음성으로 기능할 수 있으며, 이는 돌연변이 p53 단백질이 비변환 대립 [9]유전자에서 생성된 자연 단백질의 기능을 막을 수 있다는 것을 의미한다.두 번의 적중률에 따르지 않는 다른 종양억제제 유전자는 수핵아종의 PTCH와 신경섬유종의 NF1을 포함한 하플로필을 나타내는 유전자이다.다른 예로는 세포주기억제제인 p27이 있는데, 하나의 대립 유전자가 돌연변이를 일으켰을 때 발암물질 감수성을 [10]증가시킨다.

기능들

대부분의 종양 억제 유전자에 의해 암호화된 단백질은 세포 증식과 생존을 방해한다.따라서 종양억제유전자의 불활성화는 음의 조절단백질을 제거함으로써 종양발달을 이끈다.대부분의 경우, 종양 억제 단백질은 종양유전자의 [11]생성물에 의해 자극되는 동일한 세포 조절 경로를 억제합니다.종양 억제 유전자는 주요 기능은 같지만, 다음과 [12]같은 다양한 작용 메커니즘을 가지고 있습니다.

  1. 세포주기의 특정 단계의 유전자 발현을 제어하는 세포내 단백질.이들 유전자가 발현되지 않으면 세포주기가 지속되지 않아 세포분열을 효과적으로 억제할 수 있다.(예: pRB 및 p16)[13]
  2. 세포 증식을 억제하는 분비 호르몬 수용체 또는 신호 변환기(예를 들어 TGF(Transforming Growth Factor)-β 및 선종성 용종성 대장균(APC)).[14]
  3. DNA 손상 또는 염색체 결함에 반응하여 세포 주기 정지를 트리거하는 체크포인트 제어 단백질(예: 유방암 유형 1 감수성 단백질(BRCA1), p16 및 p14).[15]
  4. 아포토시스를 유발하는 단백질.손상을 복구할 수 없는 경우, 세포는 유기체 전체에 가해지는 위협을 제거하기 위해 프로그램된 세포 사멸을 시작합니다.(예: p53).[16]
  5. 세포 유착.세포 유착에 관여하는 일부 단백질은 종양세포의 분산을 막고, 접촉저하의 상실을 차단하며, 전이를 억제한다.이러한 단백질은 전이 억제제로 알려져 있다. (예: CADM1)[17][18]
  6. DNA의 오류를 복구하는 데 관여하는 단백질입니다.관리 유전자는 게놈의 돌연변이를 복구하는 기능을 하는 단백질을 암호화하여 돌연변이와 함께 세포가 복제되는 것을 방지한다.또한 감소된 DNA 수복에 의한 돌연변이율의 증가는 다른 종양 억제제의 불활성화 및 종양유전자의 [19]활성화를 증가시킨다.(예: p53과 DNA 불일치 복구 단백질 2(MSH2)).[20]
  7. 특정 유전자는 또한 종양 억제제와 종양 발생원으로 작용할 수 있다.종양 억제 기능을 가진 프로토-온코겐이라고 불리는 이 유전자들은 전사를 긍정적이고 부정적으로 조절하는 "이중 매개체" 역할을 한다.(예: NOTCH 수용체, TP53 및 FAS).[21]

후생학적 영향

종양 억제제를 포함한 유전자의 발현은 DNA [22]메틸화라고 알려진 생화학적 변화를 통해 바뀔 수 있다.메틸화는 후생유전학적 변형의 한 예이며, 이것은 일반적으로 포유류 유전자의 발현을 조절한다.히스톤 꼬리에 메틸기를 첨가하거나 DNA에 직접 메틸기를 첨가하면 뉴클레오솜이 단단하게 뭉쳐져 이 영역의 유전자의 전사를 제한합니다.이 과정은 유전자 발현을 억제하는 능력을 가지고 있을 뿐만 아니라 돌연변이의 가능성을 증가시킬 수 있다.Stephen Baylin은 만약 프로모터 영역이 과메틸화라고 알려진 현상을 경험한다면, 그것은 나중에 전사 오류, 종양 억제 유전자 침묵, 단백질 오접힘, 그리고 결국 암 성장을 초래할 수 있다고 관찰했다.베일린 등은 아자시티딘과 데시타빈으로 알려진 메틸화 억제제를 발견했다.이 화합물들은 이전에 침묵했던 유전자의 재발현을 유도하여 종양세포의 세포주기를 방해하고 세포자멸을 [23]강요함으로써 암 성장을 막는데 실제로 도움을 줄 수 있다.

조직 과형성, 종양 발생 또는 [24]종양의 전이적 확산을 방지하는 대체 종양 억제 치료법뿐만 아니라 과메틸화 치료에 대한 현재 연구 중인 추가 임상시험이 있다.와제드와 함께 일하는 팀은 종양 억제 [25]유전자를 침묵시킬 수 있는 유전자 변형에 대한 초기 치료 방법을 확인하기 위해 종양의 메틸화를 조사했다.DNA 메틸화 외에도 히스톤 탈아세틸화 또는 염색질 결합 단백질과 같은 다른 후생유전학적 변형은 DNA 중합효소가 종양억제 유전자를 포함하는 것과 같은 원하는 배열을 효과적으로 전사하는 것을 막을 수 있다.

임상적 의의

유전자 치료는 돌연변이 또는 삭제된 유전자 유형의 기능을 회복시키기 위해 사용된다.종양 억제 유전자가 발현을 줄이거나 아예 하지 않는 방식으로 바뀌면 숙주에게 몇 가지 심각한 문제가 발생할 수 있다.이것이 종양 억제 유전자가 일반적으로 연구되고 유전자 치료에 사용되는 이유이다.유전 물질을 세포에 도입하기 위해 현재 사용되는 두 가지 주요 접근법은 바이러스 전달 방법과 비바이러스 전달 방법입니다.[25]

바이러스 방법

유전물질을 옮기는 바이러스 방법은 [25]바이러스의 힘을 이용한다.유전자 물질 변화에 내구성 있는 바이러스를 사용함으로써 종양 억제 유전자에 대한 바이러스 치료법이 [26]성공한 것으로 나타났다.이 방법에서는 바이러스의 벡터가 사용됩니다.가장 일반적으로 사용되는 두 벡터는 아데노바이러스 벡터와 아데노 관련 벡터이다.이러한 유형의 벡터의 체외 유전자 조작은 쉽고 체내 [25][27]적용은 다른 벡터에 비해 비교적 안전하다.벡터가 숙주의 종양에 삽입되기 전에 복제를 제어하는 게놈 부분을 돌연변이 또는 삭제함으로써 제조된다.이렇게 하면 삽입이 더 안전해집니다.그런 다음 원하는 유전 물질을 삽입하여 [26]벡터에 결합합니다.종양억제유전자의 경우 p53을 코드하는 유전물질이 성공적으로 사용되어 적용 후 종양증식 또는 [27][28]증식저하 현상이 나타난다.

비바이러스성 방법

비바이러스성 유전물질 전이 방법은 바이러스성 [25][27]방법보다 덜 자주 사용된다.그러나 비바이러스 방법은 비바이러스 방법이 숙주 면역 반응을 더 적게 유도하고 전달 가능한 유전자 [25]물질의 크기나 길이에 제한을 두지 않는 것으로 나타난 것은 말할 것도 없고, 보다 비용 효율적이고, 안전하고, 이용 가능한 유전자 전달 방법이다.비바이러스 유전자 치료는 원하는 [25][27]세포에 유전 물질을 도입하기 위해 화학적 또는 물리적 방법 중 하나를 사용한다.이 화학적 방법은 주로 종양 억제 유전자 도입에 사용되며 나체 플라스미드 또는 리포좀 코팅 플라스미드의 [27]두 가지 범주로 나뉜다.네이키드 플라스미드 전략은 사용하기 쉬운 [25]방법 때문에 관심을 끌었다.근육에 직접 주입함으로써 플라스미드가 종양세포의 유전물질에 포함될 수 있는 종양세포에 흡수되어 종양억제유전자에 [25][27]가해진 이전의 손상을 되돌릴 수 있다.리포좀 코팅 플라스미드 방법도 비교적 낮은 숙주 면역 반응을 생성하고 세포 [27]표적화에 효과적이기 때문에 최근 관심을 끌고 있다.유전 물질이 포장된 양전하 캡슐은 종양 [25][27]세포의 음전하 DNA뿐만 아니라 세포의 음전하 막에 정전기를 끌어당기는 데 도움을 줍니다.이와 같이 비바이러스 유전자 치료법은 종양 억제 유전자 기능을 부분적으로 또는 전체적으로 상실한 종양 세포에 회복시키는 데 매우 효과적이다.

제한 사항

위에 언급된 바이러스 및 비바이러스 유전자 치료법이 일반적으로 사용되지만 각각 고려해야 할 몇 가지 한계가 있다.이러한 방법들이 가지는 가장 중요한 한계는 아데노바이러스 및 아데노 관련 벡터, 나체 플라스미드 또는 리포좀 코팅 플라스미드가 숙주의 종양 세포에 의해 흡수되는 효과이다.숙주의 종양세포에 의한 적절한 흡수가 이루어지지 않을 경우, 재삽입은 숙주의 면역체계가 이러한 벡터나 플라스미드를 인식하고 그것들을 파괴하는 등의 문제를 야기하여 유전자 치료의 전반적인 효과를 [28]더욱 손상시킨다.

예

진 본래의 기능 투히트? 관련 암종
Rb DNA 복제, 세포 분열 및 사망 네. 망막아세포종[5]
p53 아포토시스 아니요[citation needed]. 알려진[5] 악성종양의 절반
VHL 세포분열, 사망 및 분화 네. 신장암[25]
APC DNA 손상, 세포 분열, 이동, 접착, 사망 네. 대장암[25]
BRCA2 세포 분열과 사망, 그리고 이중가닥 DNA 파괴의 복구 네. 유방암/비만성[5] 암
NF1 세포 분화, 분열, 발달, RAS 신호 변환 아니요. 신경종양, 신경아세포종[25]
PTCH 헤지호그 시그널링 아니요. 기저세포암수질아세포종[5]

[25]

  • 망막아세포종 단백질(pRb). pRb는 인간 망막아세포종에서 발견된 최초의 종양억제 단백질이다. 그러나 최근의 증거는 또한 pRb를 종양 생존 인자로 포함시켰다.RB1 유전자는 세포 증식을 막고 세포 분열과 세포 [8]사멸을 조절하는 게이트키퍼 유전자이다.특히 pRb는 E2F에 결합하고 필요한 유전자 [29]전사를 억제함으로써 G1상에서 S상으로의 세포주기 진행을 방지한다.이것은 손상이 있을 때 세포가 자신의 DNA를 복제하는 것을 막는다.
  • p53. 관리 유전자 TP53은 "게놈의 수호자"라는 별명을 가진 p53 단백질을 암호화한다. p53은 DNA 복구, 아포토시스 유도, 전사, 세포 주기 [30]조절을 포함한 많은 다른 기능을 가지고 있다.돌연변이 p53은 많은 인간 암에 관련되며, 매년 650만 건의 암 진단 중 약 37%가 p53 [30]돌연변이와 관련이 있다.이것은 새로운 암 치료법의 인기 있는 표적이 되게 한다.p53의 동종결손은 대장암의 65%, 유방암의 30-50%, 폐암의 50%에서 발견된다.돌연변이 p53은 백혈병, 림프종, 육종, 신경유전성 종양의 병태생리학에도 관여한다.p53 유전자의 이상은 다양한 종류의 암에 걸릴 위험을 높이는 LFS(Li-Fraumeni Syndrome)에서 유전될 수 있다.
  • BCL2. BCL2는 아포토시스를 [31]유도하거나 억제하는 데 관여하는 단백질 패밀리이다.주요 기능은 미토콘드리아 막의 구성을 유지하고 시토크롬 c가 세포로 [31]방출되는 것을 방지하는 것이다.시토크롬 c가 미토콘드리아에서 방출될 때, 그것은 아포토시스를 [32]시작하기 위한 신호 캐스케이드를 시작한다.
  • SWI/SNF. SWI/SNF는 염색질 리모델링 복합체로 [33]종양의 약 20%에서 소실된다.복합체는 20개의 다른 [33]유전자에 의해 코드된 10-15개의 서브유닛으로 구성되어 있다.개별 복합체의 돌연변이는 잘못된 접힘을 초래할 수 있으며, 이는 복합체가 전체적으로 함께 작동하는 능력을 손상시킵니다.SWI/SNF는 DNA를 응축하는 뉴클레오솜을 움직이는 능력을 가지고 있어 특정 [33]유전자의 전사를 허용하거나 전사가 일어나는 것을 차단합니다.이 능력을 변형시키는 것은 잘못된 시기에 유전자가 켜지거나 꺼지는 원인이 될 수 있다.

DNA 염기서열 분석 비용이 계속 감소함에 따라, 더 많은 암의 염기서열 분석을 할 수 있다.이것은 새로운 종양 억제제의 발견을 가능하게 하고 미래에 다른 암을 치료하고 치료하는 방법에 대한 통찰력을 줄 수 있다.종양억제제의 다른 예로는 pVHL, APC, CD95, ST5, YPEL3, ST7, ST14, p16, BRCA2 [34]등이 있다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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