05piridinas 22434 PDF
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N 1
H
Piridina
2-Piridona
2
N
H 1
4-Piridona
El par de electrones no enlazado del nitrgeno no forma parte del sistema aromtico por lo
que est disponible para reaccionar con electrfilos formando sales de piridinio.
N
H
N
H
N
H
N
H
N
H
N
H
N
H
N
CH3
Piridina
(Zanahoria, betabel,
esprragos)
2 HCl
N
H2N
Nicotina
(Estimulante,
veneno, insecticida)
NH2
Hidrocloruro de fenazopiridina
(Analgsico del tracto urinario)
CH2OH
HO
n-Bu
CH2OH
NH2
CH3
CO2H
Piridoxina, Vitamina B6
(Factor nutricional)
cido fusarnico
(Antibitico, antihipertensivo)
CH3
F
H
N
Amfenidona
(Sedante, hipntico)
CH3
CH3
S
CH3
CH3
NH2
CH3
O
Deferiprona
(Agente quelante
de Fe y Al)
Flosequinan
(Antihipertensivo)
Huperzina A
(Tratamiento en desorden mental)
OH
N
O
NHNH2
N
N
Nemertelina
(Toxina de gusanos)
Cl
H
N
N
Isoniazida
(Antituberculoso)
Epibatidina
(Aislado de una rana,
posible analgsico)
Sntesis de piridinas.
R3
R3
R4
R4
R2
R5
R2
R5
R1
R = H, OH
N
R
R3
R1
R5
R1
R2
R4
Z
Sntesis tipo
Guareschi-Thorpe
Sntesis de
Krhnke
Z = O, NH
R3
R3
R4
R2
R4
R3
R2
GS
R4
R2
O
+
R5
R1
Z
+
Z
R5
HZ
R1
R3
R2
R4
+
+
R5
R1
Z = O, NH
R5
+
Z
R1
Algunas sntesis de piridinas son: a) A partir de la ciclacin de un compuesto tipo 1,5dicarbonlico con amoniaco y una posterior oxidacin o con hidroxilamina; b) A partir de la
ciclacin de un compuesto 1,5-dicarbonlico insaturado con amoniaco. Entre este tipo de
rutas estn la sntesis de Hantzsch para obtener dihidropiridinas, a partir de la condensacin
de un aldehdo, dos compuestos 1,3-dicarbonlicos y amoniaco; la sntesis tipo GuareschiThorpe a partir de la condensacin de un compuesto 1,3-dicarbonlico con un compuesto tipo
enamina; y por la sntesis de Krhnke a partir de la condensacin de un compuesto
carbonlico ,-insaturado con un aldehdo o cetona con un grupo saliente en posicin .
Sntesis de piridonas.
R2
R3
R3
R3
R4
R2
R4
Sntesis de
Guareschi-Thorpe
R4
R2
O
+
R1
Z = O, NH
Z
HZ
HZ
R2
R1
R4
R1
Z = O, NH
R4
R3
R3
Las piridonas son precursoras para la obtencin de piridinas, teniendo la ventaja de que se
pueden hacer reacciones sobre ellas, SEA y SNA, para la obtencin de piridinas sustituidas.
Las 2-piridonas se obtienen por la ciclacin de un compuesto 1,3-dicarbonlico con una
amida o cido carboxlico (sntesis de Guareschi-Thorpe). Las 4-piridonas se obtienen por la
ciclacin de amoniaco con un compuesto 1,3,5-tricarbonlico.
O O
H2NOH
O
O
Ph
+
OMe
OMe
AcONa / Ac2O
+
O
AcOH, DMF
90 0C
Ph
NH
NH4OAc
Br
Me
H6P2W18O62-24H2O (1%mol)
Me
AcONH4
CH3
CN
O
A
+
CH3
NaHCO3
H2 N
H2O
O
NH3 (ac)
OCF3
EtOH, 140 oC
HO
O
CH3
Ph
O
N
Ph
EtO
2
CH3
AcONH4
EtOH, 90 0C
3h
B
(Diacetoxiiodo)benceno
CH2Cl2
Sonicacin
EtO
OEt
CH3
Br
R2
1)
CH3
R3
R2CHO
CH3
NH4OAc
A
R1
2) c. trifluoroactico
MeONa
R1
R3
+
H2N
CH3
CN
AcOH / N2
30 0C, 72 h
CH3
CH3
OH
S
A
HN
1) KOH, EtOH
Reflujo, 30 min
2) HCl
CH3
CH3
NH3 (ac)
N
H
CH3
DMSO-d6
15 h, temp. amb.
H
N
H
OH
R=
CH2
O
Ph
Ph
AcONH4
2
EtO
OEt
CH3
N
H
CH3
Ph
O
Br
NH4OAc
AcOH
Ph
Ph
O
F3 C
CF3
OEt
CF3
+
EtONa
Et2O, 0 0C
CN
EtOH, AcOH
H
N
SH
N
+
n-Pr
Ph
A
t-BuOK
O2
DMSO
CO2Et
n-Pr
CH3
O
N
Bn
CH3
NEt3
TMSOTf
CH2Cl2
E+
E
PX3
X = Halgeno
N
O
POX3
(PX5)
N
E+
H2O2 / AcOH
N
+
N
PX3
X = Halgeno
N
O
E
POX3
(PX5)
X
N
H
E
N
H
N
POX3
+
E
(PX5)
X = Halgeno
N
H
X
E
E+
POX3
(PX5)
N
H
N
H
X = Halgeno
La formacin del N-xido de piridina con agua oxigenada en cido actico, hace que en este
compuesto la SEA se lleve a cabo principalmente en la posicin 4. La sustitucin electroflica
en la 2- y 4-piridona es sobre las posiciones 3 y 5. La reaccin posterior, tanto del N-xido
como de las piridonas, con POX3 o PX5 (X=halgeno) produce las halopiridinas
correspondientes.
OH
I2
Na2CO3
DMF
N
N
H2O2, AcOH
A
POCl3
40-45 oC
N
Cl
Cl
Cl
O
OBz
CH2O
(CH3)2NH
A
N
H
CH3
Cl
Br
PCl5
Br
160 oC, 3 h
N
CH2OEt
CN
HNO3, Ac2O
0 C
CH3
PCl5, POCl3
150 oC
H
OCH3
O2N
HNO3
N
H2SO4
OH
OCH3
POCl3 / PCl5
N
Cl
CO2Me
Br
Cl
POBr3
A
N
H
DMF
80 oC, 72 h
A
O
N
Cat. [Ru]
K2CO3
115 oC
CH3
H2O2 / AcOH
HNO3
H2SO4
A
Tolueno,
Temp. amb. 1 h
O
O
Br
AcOH
CH3
CH3
CH3
CH3
CF3
CF3
A
CH3
CH3
70 oC, 1 h
CH3
CH3
Br
10
CH3
OH
CH3
CH3
O
CH3
O
N
CH3
CH3
Calor
+ :X
( : Nu )
Nu
X = Halgeno
X
Nu
: Nu
+ :X
( : Nu )
+ (: H
N
H2 )
NH2
R-Mg-X
(R-Li, )
N
MgX
11
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
(1 equiv.)
A
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
NH
NEt3, N-metilpirrolidona
220 oC, 60 min, microondas
Cl
Cl
NaNH2 exceso
p-Cimeno, reflujo
2 das, despus HCl
N
1) BrCH2CH3 / Mg
2) Calor, aire
1) BuLi
2)
CH3
CH3
CH3
Calor, aire
CN
CN
F
A
NaHCO3, CH3CN, reflujo
CH3
N
CH3
12
NH-n-C6H13
Br
A
Pd(OAc)2 / DPPP
OH
OH
1) A (exceso)
Parafina lquida
250 oC, 12 h
2) HNO3 conc.
H2N
3) NaHCO3
NH2
NO2
NO2
1) A
2) DDQ
CH3
CH3
N
O
CH3
1) A
CH3
N
2) [Ox]
CH3
CH3
CH3
CH3
Formacin de aniones.
Los sustituyentes alquilo en posiciones 2 y 4 pueden desprotonarse con bases fuertes
formando aniones estables que pueden reaccionar con varios electrfilos.
RLi,
R
N
CH2
E
Li
( KNH2 )
CH
E
N
CH
R
R
CH2
Li
CH
RLi,
E
CH
( KNH2 )
N
E
N
13
1) n-BuLi
2) Br
CH2
A
BocHN
N
1) n-BuLi
O
2)
CH3
CH3
3) H
CH3
1) A
2) Ph2S2
S
N
CH3
Ph
CH2
CH3
CH3
CH3
Ph
CH3
Ph
H2N
1) sec-BuLi / THF
HN
H2N
2) A
N
N
1) A
2)
CH3
OTf
CH2
CH3
CH3
CH3
CH3
CH2
NHAc
NHAc
NHBoc
N
NHBoc
14
Ejercicios.
1. Complete las siguientes ecuaciones qumicas y proponga un mecanismo por el cual se
explique la formacin del producto.
a)
O
O
O
+
AcONH4
OCH3
N
H
CH3
b)
SMe
MeS
SMe
A
+
O
NH4OAc
t-BuOK
THF, T. amb.
O
N
AcOH, reflujo
c)
O
CO2Et
O
+
CH3
AcOH / N2
H2N
30 0C, 72 h
d)
O
NC
O
OEt
A
S
Ph
NH2
1) KOH, EtOH,
2) HCl
15
e)
NH2
BzO
CH3
H2 O
NH2
5 das, 100 oC
NH2
f)
OMe
OMe
O
MeO
2 A
Isopropanol
OMe
N
H
Me
Me
g)
O
I
Br
Br
NH4OAc
MeOH
CH3
NH
Cl
CH3
h)
CO2Et
CN
CN
+
H2N
A
(CH3)2NH
EtOH, 60 0C
CH3
OH
16
i)
O
OEt
H2 N
B
NH
Tolueno,
reflujo
Tolueno,
reflujo
j)
H
N
F
O
N
H
NH2
A
O
k)
O
O
N
EtO
6
Me
3 NH4F
NaNO2, Oxone
O
CH2Cl2, SiO2
Temp. amb.
l)
N
N
N
N
A
N
AcOH
O
N
N
O
O
Br
17
m)
O
CN
CH2F
CH3
N
N
+
H 2N
EtONa
Et2O, 0 0C
SH
B
EtOH, AcOH
n)
CH3
H
N
CH3
A
t-BuOK
O2
DMSO
CH3
CN
i-Bu
CH3
o)
O
O
OBz
OBz
CH3
CH3
CH3
p)
MeS
SMe
MeS
SMe
+
MeS
NH4OAc
A
t-BuOK
SMe
N
AcOH, reflujo
THF, T. amb.
O
b) Utilizando cualquier reactivo necesario desarrllense todos los pasos para la sntesis de
los siguientes compuestos:
i) -Cianopiridina a partir de -picolina.
ii) 2-Metilpiridina a partir de piridina.
c) Cules son las posiciones favorecidas durante la reaccin de piridinas con nuclefilos?
Fundamente su respuesta utilizando estructuras resonantes.
d) Cules de las siguientes aseveraciones son verdaderas (V) y cules falsas (F)?
i) El par de electrones del nitrgeno de la piridina est comprometido en la
resonancia y por lo tanto este compuesto no presenta propiedades bsicas.
ii) En la piridina, las reacciones de SEA se llevan a cabo con mayor dificultad que en
el benceno.
iii) La acilacin de la piridina en condiciones de Friedel y Crafts no sucede.
iv) El desplazamiento del nuclefilo en la 3-cloropiridina es ms fcil que en la
2-cloropiridina.
v) La 4-dimetilaminopiridina es una base ms fuerte que la piridina.
(
(
)
)
(
(
)
)
CH3
CH3
CH3
O2N
O2N
(ii)
NH2
(iii)
NH2
O2N
O
Cl
N
H
(iv)
O
EtO2C
CH3
(v)
(vi)
O2N
O2N
O
N
OCH3
OCH3
OCH3
19
1) El paso (i) consisti en una nitracin con HNO3/H2SO4 a 0 C. Se obtuvo una mezcla
de la 2-amino-4-metil-3-nitropiridina y de la 2-amino-4-metil-5-nitropiridina. La 2-amino4-metil-3-nitropiridina se elimin por destilacin por arrastre con vapor de agua.
Explique por qu la nitracin fue selectiva hacia las posiciones 3 y 5, y as mismo
explique por qu se pudo separar por destilacin con arrastre de vapor la 2-amino4-metil-3-nitropiridina.
2) El paso (ii) consisti en utilizar nitrito de sodio y cido clorhdrico, a una temperatura
entre 0 a 5 C, y posteriormente se calent la mezcla de reaccin a 60 C. Proponga
un mecanismo de reaccin razonable para la formacin de la 4-metil-5-nitro-2-piridona.
3) Proponga reactivos y condiciones de reaccin para llevar a cabo las transformaciones
(iii) a (v), as como mecanismos de reaccin razonables para cada una de dichas
transformaciones.
4) El paso (vi) consisti en una hidrogenacin cataltica, formndose el compuesto A con
un alto rendimiento. Proponga un mecanismo razonable para la reaccin de ciclacin.
f) En una sntesis de Hantzsch para la obtencin de dihidropiridinas, cul sera el producto
que se forma al hacer reaccionar acetoacetato de etilo con acetaldehdo y amoniaco?
g) Con qu reacciones puede obtenerse la 4-aminopiridina a partir del N-xido de piridina?
i) 1) HNO3 / H2SO4; 2) Fe + CH3COOH; 3) PCl3 / CHCl3
ii) 1) NaNH2 / Dimetilanilina / 110 0C; 2) H2O
iii) 1) HNO3 / H2SO4; 2) PCl3 / CHCl3
iv) 1) HNO3 / H2SO4; 2) (Ph)3P / CHCl3
h) Con el apoyo de un dibujo que represente las interacciones de los orbitales p para la
formacin de los enlaces . Indique la razn por la que el par de electrones no enlazado
del nitrgeno no est deslocalizado.
i) Dibuje las estructuras tautomricas principales de la 2-hidroxipiridina (2-piridona),
3-hidroxipiridina y 2-aminopiridina.
j) Para la obtencin de la dihidropiridina I se pens que podra realizarse a travs de la
sntesis de Hantzsch. Sin embargo, al realizar la reaccin si se logra obtener la
dihidropiridina I pero adems se obtiene el compuesto II. Escriba mecanismos plausibles
qumicamente que expliquen la formacin de los compuestos I y II.
20
OMe
CO2Me
MeO2C
I
N
Me
CO2Me
+
MeO
H2N
H
Me
Me
i-PrOH, calor
O
MeO
CO2Me
II
NH2
OMe
AcOH/AcONa
Temp. amb.
OMe
b)
CH3
NC
CH3
A
Catalizador
MeOH
60 oC, 25 h
NC
N
O
21
c)
CH2O
+
OBz
HN
CH3
d)
CH2OEt
CH2OEt
CN
O2N
HNO3, Ac2O
0 oC
CH3
CN
B
150 oC
CH3
Cl
e)
CH3
N
N
CH3
NH2
NH2
A
K2CO3, MeCN
reflujo, 3 h
CH3
CH3
Cl
f)
NaNH2
NH2
C6H5N(CH3)2
o
140 C, 8 h
g)
1) Mg
+
BuCl
2) Calor, aire
h)
1) A
S
N
2) Aire
22
i)
CH3
A
300 oC
Zeolita
j)
HO
NH2
A
CH3
NH
N
TFA, tolueno
110 oC, 16 h
CH3
CH3
CH3
k)
Cl
Cl
A
N
CN
CN
l)
O
HNO3, Ac2O
100 oC
N
H
m)
CH3
N
N
NH2
1) POCl3
A
80 oC, 24 h
2) NaHCO3 (ac.)
CH3
Cl
23
n)
O
O
NaOCH2CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2ONa
Tolueno, 70 oC, 24 h
Br
Br
o)
CO2H
NH
A
+
CO2H
NH2
p)
N(CH3)2
N(CH3)2
A
NH2
q)
VinilMgCl / THF
N
CH3
MeOH, TFAA
-40 oC a temp. amb.
O
O
r)
OH
A
[IrCl(cod)]2
OCH3
Py2NP(i-Pr)2
t-BuOK, diglima
100 oC, - H2O
OMe
24
s)
CH3
OH
1) A
2) B
CH3O
3) H
CH3O
t)
A
AcOH, Cloranil
-40 oC a temp. amb.
N
N
O
O
MeO
u)
Br
Br
NH3 (ac.)
160 oC
N
v)
+
N
CH2
t-BuONa
Pd(DPPF)Cl2
Cl
DPPF
N
H
THF, 80 0C, 2h
w)
Me
Ph
CH2=N(Me)2Cl
Dicloroetano
140 oC, MW
CO2Me
25
x)
A
N
O2N
O2 N
B
H2SO4
Cl
y)
Cl
Cl
CH3
CH3
A
CH3
Cl
PCl3
m-CPBA
CH3
CHCl3
NaH
CH2Cl2
CH3
H3C
CH3
z)
H2O2 / AcOH
N
COOK
HNO3
H2SO4
(Ref. 77)
4. Realice los siguientes problemas.
a) Complete los siguientes procesos (A-F), indicando condiciones, reactivos y productos
secundarios cuando los hubiere, y sabiendo que cada proceso puede constar de uno o
varios pasos de reaccin.
26
CH3
HN
NH2
Proceso A
N
Proceso B
Proceso C
Proceso F
Cl
Proceso E
Proceso D
CH3
HNO3, Ac2O
Piperidina
EtOH,
Me
POCl3, PCl5
150 oC
H2
Pd / Pt
AcOH
CH2Br
CH2OH
HO
HO
Br
OH
H2O
Me
0 oC
AgCl,
Piridoxina
Me
27
NC
RHN
ArCHO
CH2(CN)2
DMF, Et3N,
70-80 oC, 0.5 h
OH
NC
NC
N
N
NC
C
RHN
RHN
Ar
Ar
OH
OH
CN
N
NC
NC
H
N
RHN
RHN
Ar
Ar
O
CN
CN
NH
d)
NH2
La clorfenamina, 3-(4-clorofenil)-N,N-dimetil-3-(piridin-2-il)propan-1-amina, es un
antihistamnico y fue sintetizada a partir de la reaccin de 2-(4-clorofenil)acetonitrilo con
2-cloropiridina en presencia de amiduro de sodio para formar el 2-(4-clorofenil)-2-(piridin2-il)acetonitrilo. La alquilacin de este compuesto con 2-cloro-N,N-dimetiletanamina en
presencia de amiduro de sodio da el 2-(4-clorofenil)-4-(dimetilamino)-2-(piridin2-il)butanonitrilo, la posterior hidrlisis y descarboxilacin conduce a la clorfenamina.
Escribe las ecuaciones qumicas correspondientes para dicha sntesis.
28
NMe2
NMe2
NH
Me
N
N
+
CHO
Me
AcOH
120 oC, 2 h
H2N
Ph
Ph
Nitrobenceno
H
NH
NMe2
Me
NH
Me
Ph
Ph
O
OEt
+
CH3
CN
Et3N
CN
EtOH,
CH3
CH3
CH3
CH3
H
Calor
NC
N-xido utilizado
en el tratamiento de
la demencia senil
H2O2, AcOH
CH3
D
O:
CH3
29
CH3
CH3
CH3
CH3O
n-BuLi
N
CH3
C
-78 C
N
NC
NH
CH3
NH
CH3
Milrinona
NC
CH3
OH
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3ONa
N
30