Gua de Referencia

Rpida
Diagnstico y Tratamiento de la
Leucemia Mieloide Aguda

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Gua de Prctica Clnica
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Diagnstico y Tratamiento de la Leucemia Mieloide Aguda

Gua de Referencia Rpida

C92.5 Leucemia mielomonoctica aguda

DEFINICIN
La Leucemia mieloide aguda (LMA) es un grupo heterogneo de leucemias que proceden de lneas
celulares precursoras mieloides, eritroides, megacarioctica y monocitica. Las leucemias resultan de
transformacin clonal de precursores hematopoyticos, a travs de la adquisicin de arreglos cromosmicos
y mltiples mutaciones genticas.

FACTORES DE RIESGO
Entre los factores de riesgo para LMA se encuentran: Edad >60 aos (6 veces ms riesgo), exposicin a
bencenos, radioterapia, quimioterapia, sndrome mielodisplsico, anemia de Fanconi y Trisoma 21.
Debe prestarse particular atencin a los antecedentes de los pacientes con LMA secundaria ya que se
asocian a peor pronstico.

DIAGNSTICO
Los pacientes con sospecha clnica de LMA presentan: sndrome febril, sndrome anmico, sndrome
purprico, dolor seo (poco frecuente), algunos pacientes cursan con involucro extramedular (sarcoma
granuloctico), organomegalia, infiltracin a piel, encas, orbitas, espacio epidural y rara vez a testculo. La
infiltracin a sistema nervioso central es menor al 5%.
Los pacientes con sospecha de LPA, adems de los datos clnicos previos presentan alteraciones
hemorrgicas secundarias al consumo de plaquetas, factores de coagulacin y actividad fibrinoltica. La
mayora de estos pacientes cursan con coagulacin intravascular diseminada.
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Pruebas Diagnsticas.
Los exmenes de laboratorio y gabinete que debern de ser realizados son: citometra hemtica completa,
qumica sangunea, pruebas de funcin heptica, electrolitos sricos, acido rico, tiempos de coagulacin,
fibringeno, dmero D, serologa de citomegalovirus, herpes. Radiografa de trax, electrocardiograma,
fraccin de eyeccin cardiaca en pacientes con historia o datos sugestivos de cardiopata y puncin lumbar
en pacientes sintomticos.
Se requiere de examen del frotis de sangre perifrica y de mdula sea para estudio morfolgico. En el
diagnstico de la enfermedad se requiere la presencia de blastos en 20% o ms en la medula, en caso de no
obtener muestra adecuada se deber realizar biopsia de mdula sea.
La deteccin de la t(8;21), inv(16), t(16;16) o t(15:17) es diagnstica a pesar de que el aspirado de
mdula sea tenga <20% de blastos.
El inmmunofenotipo de multiparmetros (3-4 colores) por citometria de flujo se utiliza para determinar el
linaje celular. No hay consenso del punto de corte para considerarlo positivo, el criterio empleado es 20% o
ms clulas leucmicas con expresin del marcador.
Los marcadores en LMA son CD3, CD4, CD7, CD11b, CD11c, CD13, CD14, CD15, CD33, CD34, CD36,
CD45, CD41, CD61 CD64, CD117, lisozima, HLA-DR, y mieloperoxidasa citoplasmtica.
Para identificar el linaje celular, cuando no se dispone de inmunofenotipo, es til la citoqumica con tincin
de mieloperoxidasa (MPO), Sudn negro, esterasa combinada y tincin de cido perydico de Schiff (PAS).
La citogentica convencional es obligada en la evaluacin del paciente con LMA, las alteraciones
cromosmicas se detectan en aproximadamente 55% de los adultos con LMA.
Se han identificado diversas y complejas aberraciones cromosmicas, ya sea traslocacin, prdida y/o
ganancia de material gentico, y en otros casos cariotipo normal.
Se debe realizar aspirado de mdula sea, frotis de sangre perifrica citometra de flujo, citogentica y
biologa molecular a todos los pacientes con sospecha de LMA para su adecuada clasificacin.
Los estudios de gentica molecular por reaccin en cadena de polimerasa en tiempo real (RT-PCR) permiten
reconocer mutaciones diversas como NPM1, FLT3, ITD, TKD, CEBPA, MLL, RAS, WT1 y realizar una
correcta categorizacin en grupos de riesgo.
La prueba de RT-PCR debe de efectuarse con el objetivo de establecer certeza diagnstica sobre diversas
alteraciones moleculares (FLT3, ITD, TKD, etc.).
El estudio de hibridizacin in situ fluorescente (FISH) se realizar un diagnostico temprano de LPA.
La prueba de FISH para la deteccin del gen PML-RAR se realizar en los pacientes con LPA para un
diagnstico temprano.

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FACTORES PRONSTICOS
Existen factores pronsticos relacionados a las caractersticas del paciente, como es la edad (> de 60
aos), ya que con el incremento de sta existe deterioro del estado general, as como mayor riesgo de
alteraciones citogenticas y moleculares, o bien que se trate de LMA secundaria. Otro factor es el
relacionado a las caractersticas de la clona leucmica que incluye cuenta de leucocitos (>100,000/uL),
LMA secundaria y enfermedad mnima residual post induccin positiva (FISH PCR). La citogentica y la
biologa molecular son los factores mas importantes para para determinar la respuesta a la terapia de
induccin y la supervivencia, de acuerdo a esto se categoriza en 3 grupos de riesgo: Favorable, Intermedio (I
y II) y adverso. (Tabla 2)
La LPA se clasifica en grupos de riesgo alto, intermedio y alto de acuerdo a caractersticas de la citometria
hemtica.

TRATAMIENTO FARMACOLGICO
El objetivo del tratamiento de induccin a la remisin en LMA es erradicar ms del 99% de la masa
leucmica inicial, restaurar la hematopoyesis normal y alcanzar un estado funcional normal.
En la LMA el esquema que ha demostrado mayores beneficios en diferentes estudios clnicos desde su
surgimiento es el 3 + 7 (Antraciclina + Citarabina) con porcentajes de remisin completa (RC) en el 65%
(60-70%) de los pacientes con LMA de novo. La adicin de otros agentes quimioterpicos en el esquema 3
+ 7 como Etopsido y Tioguanina no ha demostrado mejora en los resultados de RC ni en la sobrevida
global. Otro grupo ha informado que hasta el 80% de los pacientes logran RC con el esquema EMA-G
(Etopsido 200 mg/ m2, das 8 a 10, Mitoxantrona 12 mg/ m2 ) das 1 a 3,Ara-C 500 mg/ m2 das 1 a 3 y
8 a 10 y Filgrastim) y sobrevida libre de enfermedad a tres aos del 67%. La terapia de postremisin con
dosis altas de Citarabina logra RC en ms del 80% de los pacientes de riesgo bajo citogentico (traslocacin
8;21 e inversin del cromosoma 16). El uso de daunorrubicina en pacientes mayores de 60 aos no ha
demostrado mejora en la fase de induccin con aumento en la dosis. El paciente de bajo riesgo citogentico
debe recibir entre 3 y 4 ciclos de altas dosis de Citarabina de 2 a 3 g/m2 por 3 das como terapia de
consolidacin. El uso de factores de crecimiento hematopoytico antes y durante la induccin a la remisin
para sensibilizar a las clulas leucmicas no proporciona ventajas contundentes comparado con pacientes
que no los reciben ( 79% y 83% de RC y 40% y 35% de SLE a 4 aos respectivamente).
El TCPH autlogo en pacientes con LMA la sobrevida global a 5 aos es en 45%. En pacientes con
riesgo alto 31% a 5 aos y en riesgo bajo 64%. Pacientes de alto riesgo (inv (3), t(3;3), t(6;9), t(v;11) y
(mutaciones en el gen MLL) sometidos a TCPH en primera RC tienen una sobrevida libre de enfermedad
(SLE) a 4 aos de 44% en comparacin con 15% de pacientes que solo reciben quimioterapia. Pacientes
con cariotipo normal (riesgo intermedio) y mutacin de FLT3 deben ser sometidos a TCPH posterior a la
induccin a la remisin.
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Pacientes con rango de edad entre 60 y 74 aos con buen estado fsico y mnima co-morbilidad
presentan un 50% de remisiones completas con esquema 3 + 7. El TCPH alognico con acondicionamiento
no mieloablativo es recomendable para pacientes mayores de 60 aos y LAM de alto riesgo o en recada. El
tratamiento de la LPA de reciente diagnstico, con la asociacin de cido holo transretinico ( ATRA) ms
antracclico (daunorrubicina o idarrubicina), ha logrando una RC de 90 a 95%, as como una SLE de 86%,
con menor nmero de recadas y una disminucin significativa del sndrome de ATRA.
El tratamiento con ATRA ms quimioterapia reduce el nmero de transfusiones de plaquetas y glbulos
rojos, los das con fiebre y antibiticos, la estancia hospitalaria y el costo promedio del tratamiento de la
LPA comparado con la quimioterapia sola. En el tratamiento de consolidacin debe evaluarse el riesgo: bajo,
intermedio o alto.
Riesgo Bajo: Leucocitos 10,000 plaquetas 40,000.
Riesgo Intermedio: Leucocitos 10.000 y plaquetas 40,000.
Riesgo Alto: >60 aos, Leucocitos>10,000.
En los estudios realizados en los ltimos aos, se ha observado que el tratamiento de mantenimiento
reduce la incidencia de recadas y prolonga la SLE. En el estudio europeo de Fenaux y col, se observ un
menor porcentaje de recada y una mayor SLE en pacientes que recibieron como tratamiento de
mantenimiento ATRA a dosis convencionales por 15 das cada 3 meses ms quimioterapia consistente en
mercaptopurina a dosis de 100mg/m2/da y metotrexate a 10mg/m2/semanal.
El tratamiento de mantenimiento demostr su mayor utilidad en pacientes con cuentas de leucocitos
altos en donde se presenta mayor frecuencia la recada. En el estudio de Sanz y col. (PETHEMA), que utiliz
como tratamiento de mantenimiento ATRA ms quimioterapia el rango de recada fue del 5%. El paciente
con recada LPA y que inicialmente fueron tratados con ATRA pueden lograr una segunda RC con el mismo
medicamento. El estudio Europeo de Fenaux y col, confirman lo anterior.
Los estudios farmacocinticos sugieren que el hipercatabolismo del ATRA inducido por el tratamiento
con este medicamento es reversible despus de varias semanas de descontinuar el ATRA, por otro lado la
asociacin de ATRA ms quimioterapia reduce la resistencia al primero . El trixido de Arsnico (TAO) se
considera en la actualidad el tratamiento de eleccin para pacientes con LPA en recada o enfermedad
refractaria.
La dosis utilizada es de TAO es 0.06 a 2mg/Kg/da hasta lograr la RC, logrando con ello remisiones de
85%, con RTP-TI negativa en el 78% de los casos posterior a dos ciclos de tratamiento.
Los efectos txicos del TAO incluyen prolongacin del intervalo QT y un sndrome pulmonar semejante
al SAR que responde al tratamiento con dexametasona . La SLE en pacientes con LPA en primera recada
tratados con TAO puede mejorar al asociarse a quimioterapia y posteriormente debe valorarse la posibilidad
de TCPH alognico en caso de contar con donador compatible o bien TCPH autlogo en caso de remisin
molecular. Otra alternativa en los casos de resistencia al ATRA puede ser el ATRA liposomal, ya que este
modo de administracin no parece inducir hipercatabolismo de la droga.

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Otra alternativa de tratamiento es el uso de anti CD33 o gemtuzumab, dado que las celulas de la LPA
expresan en el 100% C33 La mayora de los pacientes con LPA en recada logran una segunda remisin
completa con ATRA, TAO quimioterapia combinada. El TCPH alognico est indicado en pacientes con
LPA en segunda remisin completa, si se cuenta con donador compatible, es importante referir que el TMO
alognico se asocia a una alta morbimortalidad, pero con un menor rango de recadas en comparacin al
TCPH autlogo. El TCPH autlogo est indicado slo en caso de lograr una segunda remisin molecular
con RT-PCR negativa; la recoleccin de las clulas tallo se puede realizar incluso posterior a la primera
remisin completa, principalmente en pacientes con factores de mal pronstico.

REFERENCIA Y CONTRARREFERENCIA
Pacientes mayores de 16 aos con sndrome febril, consuntivo, purprico, infiltrativo deben ser referido a
hospitales de segundo o tercer nivel que cuente con Servicio de Hematologa.

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ESCALAS
Tabla 1. Clasificacin de la WHO para leucemia mieloblstica aguda y neoplasias precursoras
relacionadas y leucemia aguda de linaje ambiguo.
Leucemia mieloblstica aguda con anormalidades genticas recurrentes.
LAM con t(8:21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
LPA con t(15;17)(q22;q12) (M3,M3V) PML-RARA
LAM con inv (16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22)(M4Eo) CBFB-MYH11
LAM con t(9:11)(p22:q23); MLLT3-MLL
LAM con t(6:9)(p23;p34): DEK-NUP214
LAM inv(3)(q21;q26.2) o t(3:3)(q21:q26.2);RPN1-EV11
Leucemia megacarioblstica conb t(1:22)(p13;q13); RBM15-MKL-1
Entidad provisional: LAM con NPM1 mutado
Entidad provisional: LAM con CEBPA mutado
Leucemia aguda mieloblstica con cambios relacionados a mielodisplasia
LAM con displasia multilinaje
LAM sin sndrome mielodisplsico previo
Leucemia aguda mieloblstica relacionada al tratamiento
LAM relacionada a agentes alquilantes
LAM relacionada a epipodofilotoxinas
Leucemia aguda mieloblstica no categorizada (Clasificacin de la FAB)
LAM no diferenciada (M0)
LAM con diferenciacin mnima (M1)
LAM con maduracin (M2)
Leucemia mielomonoctica aguda (M4)
Leucemia monoctica aguda (M5)
Leucemia eritroide aguda (M6)
Leucemia megacarioctica aguda (M7)
Leucemia basoflica aguda
Mielofibrosis con panmielosis aguda
Sarcoma mieloide
Mieloproliferativo relacionado a Sindrome de Down
Neoplasia de clulas dendrticas, blastos plasmacitoides
Leucemias agudas de linaje ambiguo
Leucemia indiferenciada aguda
Leucemia aguda con fenotipo mixto con t(9:22)(q34;q11.2); BCR-ABL
Leucemia aguda con fenotipo mixto con t(v:11q23); rearreglo MLL
Leucemia aguda bifenotpica B/mieloide
Leucemia aguda bifenotpica T/mieloide
Entidad provisional: Natural killer(NK)-Leucemia/linfoma de clulas linfoblsticas

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Tabla 2.
Favorable

Intermedio-1

Grupos de Riesgo (Citogentico/Molecular

Intermedio-2
Desfavorable/
Adverso

t(9,11)(p22;q23); MLLT3-MLL
Cariotipo complejo (+3 alteraciones)
del(5q), t(9;22); t(v;11)(v;q23); t(11;19)(q23;p13.1)
Anormalidades en cromosomas 3, 7 y 9.
inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1
t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214

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ALGORITMOS
Algoritmo 1. Toma de decisin ante la Leucemia Mieloide Aguda

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Algoritmo 2. Tratamiento quimioterpico de la leucemia mieloide aguda

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Algoritmo 3. Tratamiento quimioterpico de la leucemia aguda promieloctica

Tratamiento

Tratamiento de
Recada
Asociar Trixido
de arsnico

ATRA+
Idarrubicina

Tres Ciclos
Idarrubicina 4 das
SI

No

Remisin
completa

Remisin
completa

SI

Remisin
completa

NO

Terapia de Sostn
PALIATIVO

SI
NO

SI
NO
SI

ATRA por 15 das cada tres

Remisin
Completa

Recaida

ATRA+QT
Trixido Arsnico

SI

Remisin
completa

si

TMO

SI

VIGILANCIA

Seguimiento postTMO

Remision
completa

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