Errores Innatos Del Metabolismo
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1.2. La acumulacin del sustrato de una enzima mutada es la causa principal de muchos
errores innatos del metabolismo (EIM), particularmente de aquellos que involucran
procesos de degradacin, por ej: dficit de OTC
(ornitintrascarbamilasa), acidemiametilmalnica (AMM), fenilcetonuria (PKU),
Mucopolisacaridosis y Tirosinemia entre otras.
El sustrato acumulado es tambin importante para el diagnstico. Muchas veces el diagnstico
viene de la mano de la identificacin del sustrato acumulado proximal a la alteracin enzimtica.
Esto suele pasar en las aminoacidopatas o en las acidurias orgnicas, en las que la acumulacin
del sustrato es generalmente masiva y se puede observar en plasma y orina. Su hallazgo en estos
fluidos es la base del diagnstico, aunque para esto se necesitan laboratorios especializados.
1.3 La deficiencia del producto de una reaccin especfica es otra consecuencia de varios EIM. En
estos casos la clnica va a depender en parte de la importancia del producto en cuestin.
Entre los errores congnitos de la biosntesis de los aminocidos, los signos de la enfermedad son
frecuentemente la combinacin resultante de la acumulacin del sustrato y de la deficiencia del
producto, por ejemplo, en el dficit del ciclo de la urea, Aciduria Argininosuccnica, el defecto en la
conversin del cido argininosuccnico a arginina causa el dficit de arginina, y ste luego resulta
en el dficit de ornitina. La deplecin de la ornitina intramitocondrial causa la acumulacin del
carbamilfosfato y amonio resultando en una encefalopata hiperamonmica. La importancia del
dficit de arginina en la patofisiologa de la encefalopata queda demostrada en la respuesta
espectacular a la administracin teraputica de arginina (arginina endovenosa 4 mmol/kg).
1.4 La deficiencia de productos de las reacciones es importante en otras dos situaciones que son
comunes entre los EIM.
Uno de stos podra ser llamado robo metablico, un trmino usado para explicar la ocurrencia
de miopata en algunos pacientes con glucogenosis debido a dficit de enzima desramificante. Se
ha postulado que el aumento de gluconeognesis en estos pacientes causa un aumento del
catabolismo de la protena muscular a aminocidos libres que son redirigidos de la biosntesis
protica a gluconeognesis en un esfuerzo por mantener la glucemia, que se presenta como
hipoglucemia debido a la alteracin de la glucogenolisis. Otro ejemplo del robo metablico es la
hipoglucemia que se presenta en pacientes con defectos de la beta oxidacin. La sobreutilizacin
de la glucosa y la hipoglucemia resultante, son la consecuencia de la imposibilidad de obtener
energa de la oxidacin de los cidos grasos por la deficiencia de una de las enzimas involucradas
en el proceso.
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Otro mecanismo podra ser llamado secuestro metablico. Los defectos de transportadores
causados por mutaciones que afectan protenas carriers encargados de trasladar un metabolito
de un compartimento subcelular a otro. En el sndrome de HHH, llamado as por la asociacin de
hiperamonemia, hiperornitinemia y homocitrulinemia, es causada por un dficit en el trasporte de
un aminocido, ornitina, dentro de la mitocondria. El resultado del dficit intramitocondrial de
ornitina causa acmulo de carbamilfosfato y amonio, que en definitiva causa encefalopata por
hiperamonemia.
1.5 Existen tambin los fenmenos metablicos secundarios. Estos pueden explicarse por la
estrecha interrelacin de los distintos procesos metablicos. Lo dficits enzimticos o dficit
de transportadores inevitablemente tienen otros efectos adems de los cambios inmediatos
en la concentracin de sustrato y/o producto.
Estos fenmenos secundarios metablicos, frecuentemente causan confusin diagnstica. Por
ejemplo, la hiperglicinemia cetsica fue inicialmente identificada como un desorden primario del
metabolismo de la glicina. Sin embargo, estudios posteriores muestran que el aumento de la
glicina es un fenmeno secundario que se observa en pacientes con un defecto primario del
metabolismo del cido propinico. En las formas agudas de otras acidurias orgnicas, como la
aciduria metilmalnica, tambin se observa un marcado aumento de glicina, cetoacidosis severa e
hiperamonemia, todo resultado de los efectos secundarios metablicos del acmulo de cidos
orgnicos o de acylCoA.
1.6 Confusiones diagnsticas
El error ms comn en el manejo de lo EIM es el retraso diagnstico o mal diagnstico. Hay tres
fenmenos que pueden producir confusin diagnstica de los EIM.
a) Confusin con enfermedades adquiridas
Algunos EIM son frecuentemente mal diagnosticados como enfermedades adquiridas,
especialmente algunas infecciones, intoxicaciones o dficits nutricionales.
El hecho de no considerar ambos desrdenes en forma simultnea entre los diagnsticos
diferenciales de un nio agudamente enfermo, puede resultar en la prdida de la oportunidad
diagnstica ya que no se realizan estudios necesarios en una situacin crtica y por supuesto existe
un aumento innecesario de la morbilidad o incluso la posibilidad de muerte.
b) Confusin causada por asociacin con enfermedad intercurrente
La descompensacin metablica en un nio con un EIM parcialmente compensado,
frecuentemente ocurre como resultado del stress fisiolgico de las enfermedades intercurrentes.
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y en general son hipoglucemia, hiperlactacidemia, hipotona, alteracin del crecimiento, etc. Los
ejemplos tpicos son las glucogenosis tipo I como ms tpica, pero tambin tipo III, VI, etc, las
acidemias lcticas congnitas, (Piruvato deshidrogenasa, piruvatocarboxilasa), alteracin de la
oxidacin de los cidos grasos o defectos de la cadena respiratoria mitocondrial.
2.5 Examenes de laboratorio
Entre los laboratorios de inicio que deberamos tener se encuentran laboratorios generales como
hemograma con plaquetas, glucemia, estado cido base, ionograma con cloro (a fin de poder
obtener el anion gap), cido lctico, amonio, hepatograma y eventualmente enzimas musculares
(CPK y LDH). En orina adems de verificar la presencia de cetonuria y cuerpos reductores, se debe
congelar la primera muestra obtenida de la crisis junto con muestra de suero (separado y
congelado) y gotas de sangre secas en papel de filtro (GSPF), pertenecientes al primer momento
agudo de la crisis, sin mediar hidratacin ni suero glucosado. Es muy importante consignar algunos
datos referidos al momento de la extraccin de las muestras a fin de luego poder interpretar
correctamente los resultados. Por ejemplo, horas de ayuno, o si son postprandiales, ltima
alimentacin ingerida; o si hubo cambios en la alimentacin (patrn de horarios o calidad de
comida) en los ltimos das previos a la crisis
Con estas muestras, se pueden ampliar los estudios iniciales para poder dirigir la sospecha
diagnstica de un EIM. Por ejemplo, en el suero se puede medir betahidroxibutirato y NEFA
(cidos grasos libres) en casos de hipoglucemia y/o cetosis; el dosaje de carnitina total y libre, y
aminocidos cuantitativos, en casos de hiperamonemia y/o acidosis metablica; en las GSPF
dosaje de biotinidasa, las acilcarnitinas cuantitativas y en orina los cidos orgnicos urinarios,
succinilacetona y si fuera necesario tambin los aminocidos urinarios.
En los casos en que la clnica se acompae de sntomas neurolgicos importantes (convulsiones,
status epilptico, etc) podra ser necesario tambin tener muestra de LCR congelado en
simultneo con muestra de sangre para poder dosar en ambos fluidos los aminocidos, amonio y
lctico generalmente.
Actualmente muchos diagnsticos de EIM se realizan a travs de la pesquisa neonatal obligatoria,
Ley Nacional Nro: 26279 (Republica Argentina), sancionada en septiembre del 2007 que abarca
Fenilcetonuria, Galactosemia, dficit de biotinidasa junto con hipotiroidismo congnito, fibrosis
qustica, hiperplasia suprarrenal congnita , retinopata del prematuro, Chagas y sfilis. En estos
casos los pacientes son asintomticos y el diagnostico debe confirmarse con laboratorios
especficos. Es de suma importancia que esto ocurra en la primera semana de vida para que
cumpla con el principio de evitar la clnica y posibles secuelas. Adems est disponible el
diagnstico de otros errores del metabolismo ( 23 EIM) con el mtodo de espectrometra de masa
en TANDEM:
Mdulo Nro. 3: Errores innatos del metabolismo y nutricin
Dra. Delfina Marchione, Dra. Gabriela Perichn
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Algoritmos diagnsticos:
Acidosis Orgnica:
E: elevado
N: normal
MSUD: Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce
PDH: Piruvatodehidrogenasa
MMA: Aciduriametilmalonica
PA: AciduriaPropinica
IVA: Aciduriaisovalerica
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Cetosis:
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Hiperlactacidemia:
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Hiperamonemia:
Hiperamonemia neonatal:
THAN: Hiperamonemia
neonatal transitoria
EIM: Errores innatos del
metabolismo
AOU: Acidurias orgnicas
transitoria
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esencial y no se necesita ms que la dieta para controlar sus niveles. Por ejemplo, la glicina en la
academia isovalrica, se une al cido isovalrico y forma el complejo no txico isovalerilglicina,
previniendo las cetoacidosis y sus complicaciones secundarias.
Otra forma de eliminacin de metabolitos txicos es la suplementacin con l-carnitina. Esta amina
trasporta los cidos grasos de cadena larga a la mitocondria para su oxidacin y obtencin de
energa. La carnitina tambin forma steres con los diversos cidos orgnicos que se generan en
las acidemias orgnicas.
Se usa adems en los defectos de la beta oxidacin de los cidos grasos, especialmente en el
dficit de la beta oxidacin de cadena larga, enfermedad que se caracteriza por producir
especialmente hipoglucemia hipocetsica con acidosis metablica. Los metabolitos intermediarios
como hexanoilCoA y octanoil Co A son removidos al formar steres con la carnitina,
restableciendo el nivel de Coenzima A libre en la mitocondria.
Algunos EIM o el tratamiento de ellos causan deficiencias bioqumicas secundarias importantes.
Por ejemplo en las acidurias metilmalnica o propinica, se acumula el propionato y
metilmalonato en la mitocondria, y esto inhibe secundariamente las enzimas del ciclo de la urea y
del metabolismo de la glicina, originando hiperglicinemia e hiperamonemia. Al controlar con el
tratamiento dietario el nivel de los cidos (suspensin del aporte de metionina, treonina, valina e
isovalina de la dieta), se restablecen los niveles de glicina y amonio en sangre.
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Se recomienda que la hidratacin sea realizada con suero glucosado que aporte un flujo de
glucosa entre 6-8 mg/k/min, para tambin iniciar el anabolismo a partir de una fuente de energa
rpida.
La correccin de la acidosis metablica con bicarbonato de sodio, slo est indicada en casos
crticos, donde la acidosis metablica severa (pH menor a 7.1 y bicarbonato menor a 10 mEq/l)
persiste a pesar de la remocin del txico, pero slo con un cuidadoso control de electrolitos, ya
que la administracin excesiva de bicarbonato de sodio puede causar o perpetuar el edema
cerebral ,la hipernatremia o la aparicin de hemorragia cerebral.
En cuanto al soporte nutricional, se inicia en paralelo. Habitualmente durante las primeras horas
de inicio de tratamiento se suspende el aporte de la alimentacin, pero con el cuidado de no
suspender el aporte proteico por no ms de 48 hs. Luego de este perodo la alimentacin debe
reinstaurarse, ya sea por va parenteral o enteral, segn el estado del paciente.
Desde el inicio el paciente debe tener aporte alto de caloras a fin de evitar el catabolismo proteico
endgeno, y esto inicialmente se logra con altos aportes de glucosa. En ocasiones es necesario
agregar insulina en forma simultnea para lograr estimular el anabolismo, y mantener glucemias
normales, evitando la glucosuria.
Si se sospecha un defecto del ciclo de la urea por la hiperamonemia y alcalosis respiratoria inicial
que luego se transforma en acidosis metablica, se indica, como medida inicial , clorhidrato de
arginina al 10% (0,6 gr/kg) en 90 minutos por va endovenosa. Si en cambio se sospecha una
acidemia orgnica se indican como inductores enzimticos vitamina B 12 (1 mg im.). Si se sospecha
una acidemia metilmalnica, biotina (10 a 20 mg/kg V.O. o por SNG)
En caso de presentar intolerancia oral luego de las primeras 48 hs de tratamiento, se debe iniciar
la alimentacin por va parenteral. Inicialmente debe contener glucosa al 15% o 20% y lpidos al
20% (estos ltimos se indicarn cuando se haya descartado un defecto de la beta oxidacin de los
cidos grasos, ya que en estos casos estn contraindicados). Se intenta que el aporte calrico
llegue como mnimo a 100 Kcal/kg/da.
Cuando se pueda contar con la va enteral, se iniciar la nutricin por sta va, con polmeros de
glucosa, cidos grasos de cadena media y esenciales con aporte de 130 a 150 Kcal/Kg/da. Adems,
se debe asegurar el aporte de vitaminas, minerales y cofactores necesarios. Finalmente se
agregarn y, en forma paulatina, las protenas. Inicialmente con aportes bajos 0,2 0,3 gr/kg/da
de aporte y se ir aumentando segn la tolerancia que se mide por la clnica y el laboratorio,
controlando los niveles principalmente de amonio y cido lctico y tambin las fluctuaciones del
EAB y del ionograma.
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Ya con la sospecha diagnstica firme del EIM que estamos tratando, se iniciar el aporte de la
mezcla aminoacdica que corresponda. Por ejemplo en la acidemia metilmalnica, se indica
frmula libre de treonina, valina, metionina e isoleucina.
En los pacientes que se presentan con hipoglucemias, los diagnsticos ms frecuentes son los
defectos del metabolismo de los hidratos de carbono o en los defectos de la beta oxidacin. Los
ms frecuentes son las enfermedades por depsito de glucgeno (glucogenosis) que se presentan
luego de ayunos ms o menos prolongados. En otros casos, como la galactosemia o la fructosemia,
los sntomas ocurren luego de la introduccin de estos azcares (galactosa y fructosa
respectivamente) en la dieta.
La mayora de los defectos de la beta oxidacin cursan con hipoglucemia hipocetcica, y en
general luego de un ayuno ms prolongado (4 a 6 hs) que para la glucogenosis tipo I
(frecuentemente necesitan alimentacin continua en las primeras etapas del tratamiento), ya que
pueden utilizar todo el glucgeno de reserva heptico y muscular, y recin tienen dficit
energtico cuando tienen que recurrir a la energa de la beta oxidacin.
El seguimiento nutricional a largo plazo debe ser muy cuidadoso, ya que en general son dietas en
las que se restringe algn nutriente. Se debe cuidar un adecuado aporte de todos los
micronutrientes (vitaminas, minerales) . Pero en algunas oportunidades, se debe vigilar el aporte
de nutrientes que no son habitualmente deficientes en las dietas normales, como por ejemplo, los
cidos grasos, que, cuando el aporte graso se restringe a un 20% del VCT, se debe asegurar que
estn cubiertos, los requerimientos de los esenciales .
En la Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, una vez confirmado el diagnstico, se debe
reiniciar la alimentacin introduciendo la frmula especfica libre de aminocidos ramificados, y
completar el aporte proteico con protenas naturales para cubrir los requerimientos mnimos de
estos mismos aminocidos (valina, leucina e isoleucina). Segn la frmula que se utilice, a veces es
necesario ajustar el aporte de cidos grasos esenciales y, el aporte calrico, con polmeros de
glucosa. En el seguimiento a largo plazo, se debe realizar regularmente el dosaje de estos
aminocidos en sangre para, de ese modo, ajustar el aporte.
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