GENERALIDADES DEL METABOLISMO

DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN
“Metabolismo” es el término que se usa para describir la interconversión de compuestos químicos
en el cuerpo, las vías que siguen moléculas individuales, sus interrelaciones, y los mecanismos que
regulan el flujo de metabolitos a través de las vías.
Las vías metabólicas se clasifican en tres categorías:
1) vías anabólicas, que son las implicadas en la síntesis de compuestos de mayor tamaño y
más complejos a partir de precursores de menor tamaño, por ejemplo, la síntesis de proteína
a partir de aminoácidos, y la síntesis de reservas de triacilglicerol y glucógeno. Las vías
anabólicas son endotérmicas.
2) Vías catabólicas, que están involucradas en la desintegración de moléculas de mayor
tamaño; por lo general implican reacciones oxidativas; son exotérmicas; dan por resultado
equivalentes reductores, y, principalmente por medio de la cadena respiratoria, ATP.
3) Vías anfibólicas, que se presentan en las “encrucijadas” del metabolismo, y actúan como
enlaces entre las vías anabólicas y catabólicas, por ejemplo, el ciclo del ácido cítrico.

El conocimiento del metabolismo normal es esencial para entender las anormalidades que
fundamentan la enfermedad. El metabolismo normal incluye adaptación a periodos de
inanición, ejercicio, embarazo y lactación. El metabolismo anormal puede producirse por
deficiencia nutricional, deficiencia de enzimas, secreción anormal de hormonas, o las
acciones de fármacos y toxinas. Un ser humano adulto de 70 kg requiere alrededor de 8 a
12 MJ (1 920 a 2 900 kcal) provenientes de combustibles metabólicos cada día, según su
actividad física.
Para seres humanos este requerimiento se satisface a partir de carbohidratos (40 a 60%),
lípidos (sobre todo triacilglicerol, 30 a 40%) y proteína (10 a 15%), así como alcohol. La
mezcla de carbohidratos, lípidos y proteínas que se está oxidando varía, según si el sujeto
se encuentra en el estado alimentado o de ayuno, y de la duración y la intensidad del trabajo
físico. la mayoría de las personas consume en dos o tres comidas su ingestión diaria de
combustibles metabólicos, de modo que hay una necesidad de almacenar carbohidratos
(glucógeno en el hígado y en los músculos) y lípidos (triacilglicerol en el tejido adiposo)
durante el periodo que sigue a una comida, para uso durante el tiempo interpuesto cuando
no hay ingestión de alimento.
Si la ingestión de combustibles metabólicos es constantemente mayor que el gasto de
energía, el excedente se almacena, en su mayor parte como triacilglicerol en el tejido
adiposo, lo que conduce a obesidad y a los peligros para la salud que conlleva.
En contraste, si la ingestión de combustibles metabólicos es constantemente menor que el
gasto de energía, las reservas de grasas y carbohidratos son insignificantes, y se usan
aminoácidos que surgen a partir del recambio de proteína, para metabolismo que origina
energía más que para remplazar la síntesis de proteínas, lo que da pie a emaciación y, por
último, a la muerte.
En el estado de ayuno, es necesario reservar la glucosa para uso por el sistema nervioso
central (que depende en su mayor parte de glucosa) y los eritrocitos (que dependen por
completo de la glucosa). De modo que los tejidos que pueden usar otros combustibles
distintos a la glucosa, lo hacen; el músculo y el hígado oxidan ácidos grasos, y el hígado
sintetiza cuerpos cetónicos a partir de ácidos grasos para exportarlos hacia los músculos y
otros tejidos. Conforme se agotan las reservas de glucógeno, se usan para gluconeogénesis
aminoácidos que surgen a partir del recambio de proteína. La formación de reservas de
triacilglicerol y glucógeno, y la utilización de las mismas, y el grado al cual los tejidos
captan glucosa y la oxidan, están en su mayor parte controlados por las hormonas insulina y
glucagón.

VÍAS QUE PROCESAN LOS PRINCIPALES PRODUCTOS DE LA

DIGESTIÓN
La naturaleza de la dieta establece el modelo básico de metabolismo. Hay una necesidad de
procesar los productos de la digestión de carbohidratos, lípidos y proteínas de la dieta; se
trata en particular de glucosa, ácidos grasos y glicerol, y aminoácidos, respectivamente.
Todos los productos de la digestión se metabolizan hacia un producto común, la acetil-
CoA, que luego se oxida mediante el ciclo del ácido cítrico.
El metabolismo de los carbohidratos se centra en el suministro de glucosa y el destino de
la misma
La glucosa es el principal combustible de casi todos los tejidos. Se metaboliza hacia
piruvato por la vía de la glucólisis. Los tejidos aeróbicos metabolizan el piruvato hacia
acetil-CoA, que puede entrar al ciclo del ácido cítrico para oxidación completa hacia CO2 y
H2 O, enlazada a la formación de ATP en el proceso de fosforilación oxidativa.
La glucólisis también puede ocurrir de manera anaeróbica cuando el producto terminal es
lactato.
La glucosa y sus metabolitos también participan en otros procesos, por ejemplo:
1) la síntesis del polímero de almacenamiento glucógeno en el músculo estriado y el
hígado.
 2) La vía de la pentosa fosfato, una alternativa para
parte de las vías de la glucólisis. Es una fuente de
equivalentes reductores (NADPH) para la síntesis
de ácido graso, y la fuente de ribosa para la síntesis
de nucleótido y ácido nucleico.
3) Los triosa fosfatos dan lugar a la porción glicerol
de los triacilgliceroles.
4) El piruvato y los intermediarios del ciclo del ácido
cítrico proporcionan los esqueletos de carbono para
la síntesis de aminoácidos no esenciales, y la acetil-
CoA es el precursor de ácidos grasos y colesterol
(y, por ende, de todos los esteroides sintetizados en
el cuerpo).
La gluconeogénesis es el proceso de formación de
glucosa a partir de precursores no carbohidratos, por
ejemplo, lactato, aminoácidos y glicerol.

El metabolismo de los lípidos se relaciona principalmente con ácidos grasos y

colesterol
La fuente de ácidos grasos de cadena larga son los
lípidos de la dieta o la síntesis de novo a partir de
acetilCoA derivada de carbohidratos o
aminoácidos. Los ácidos grasos se pueden oxidar
hacia acetil-CoA (β-oxidación) o esterificar con
glicerol, lo que forma triacilglicerol (grasa) como
la principal reserva de combustible del cuerpo.
La acetilCoA formada mediante βoxidación puede
tener tres destinos.
1) Al igual que con la acetilCoA que surge a
partir de la glucólisis, se oxida hacia CO2
+ H2 O por medio del ciclo del ácido
cítrico.
2) Es el precursor para la síntesis de colesterol
y otros esteroides.
3) En el hígado, se usa para formar cuerpos
cetónicos (acetoacetato y 3hidroxibutirato)
que son combustibles importantes en el
ayuno prolongado y la inanición.
 Gran parte del metabolismo de aminoácidos comprende transaminación
Los aminoácidos son necesarios para efectuar la síntesis de proteína. Algunos deben
suministrarse en la dieta (los aminoácidos esenciales o indispensables), porque no se
pueden sintetizar en el organismo. El resto son aminoácidos no esenciales o
dispensables, que provienen de la dieta, pero también pueden formarse a partir de
intermediarios metabólicos mediante transaminación usando el grupo amino de
otros aminoácidos.
Después de desaminación, el nitrógeno amino se excreta como urea, y los esqueletos de
carbono que permanecen luego de transaminación pueden:
1) oxidarse hacia CO2 por medio del ciclo del ácido cítrico.
2) usarse para sintetizar glucosa (gluconeogénesis)
3) formar cuerpos cetónicos o acetil CoA, que se oxidan o emplean para la síntesis de
ácidos grasos.
Varios aminoácidos también son los precursores de otros compuestos, por ejemplo, purinas,
pirimidinas, hormonas como epinefrina y tiroxina, y neurotransmisores.

LAS VÍAS METABÓLICAS PUEDEN ESTUDIARSE A DIFERENTES NIVELES

DE ORGANIZACIÓN
1) En el ámbito de tejido y órgano, se define la naturaleza de los sustratos que entran a
ellos, y de los metabolitos que salen de los mismos.
 2) En el ámbito subcelular cada organelo (p. ej., la mitocondria) o compartimiento (p.
ej., el citosol) celular tiene funciones específicas que forman parte de un modelo
subcelular de vías metabólicas.

En el ámbito de tejido y órgano, la circulación de la sangre integra el metabolismo

Los aminoácidos generados por la digestión de proteína de la dieta y la glucosa producida
por la digestión de carbohidratos, se absorben por medio de la vena porta hepática. El
hígado tiene la función de regular la concentración sanguínea de estos metabolitos
hidrosolubles.
En el caso de la glucosa, esto se logra al captar la que excede los requerimientos
inmediatos, y usarla para sintetizar glucógeno (glucogénesis) o ácidos grados (lipogénesis).
Entre las comidas, el hígado actúa para mantener las cifras sanguíneas de glucosa al
desintegrar glucógeno (glucogenólisis) y, junto con los riñones, al convertir metabolitos no
carbohidrato, como lactato, glicerol y aminoácidos, en glucosa (gluconeogénesis).
El hígado también sintetiza las principales proteínas plasmáticas (p. ej., albúmina) y
desamina aminoácidos que exceden los requerimientos, sintetizando urea, que es
transportada hacia los riñones y excretada.
El músculo esquelético utiliza glucosa como combustible, de modo tanto aeróbico,
formando CO2, como anaeróbico, formando lactato. Almacena glucógeno como un
combustible para uso en la contracción muscular, y sintetiza proteína muscular a partir de
aminoácidos plasmáticos.
Los lípidos en la dieta son sobre todo triacilglicerol, y se hidrolizan hacia
monoacilgliceroles y ácidos grasos en el intestino, y después se vuelven a esterificar en la
mucosa intestinal. Ahí son empacados con proteína y secretados hacia el sistema linfático
y, desde allí, hacia el torrente sanguíneo como quilomicrones, las lipoproteínas plasmáticas
de mayor tamaño.
La otra fuente principal de ácidos grasos de cadena larga es la síntesis (lipogénesis) a partir
de carbohidrato, en el tejido adiposo y en el hígado. El triacilglicerol del tejido adiposo es
la principal reserva de combustible del cuerpo. Se hidroliza (lipólisis), y se liberan glicerol
y ácidos grasos libres hacia la circulación.

En el ámbito subcelular, la glucólisis ocurre en el citosol, y el ciclo del ácido cítrico en las
mitocondrias
La compartimentación de
vías en compartimientos
subcelulares u organelos
separados permite la
integración y regulación
del metabolismo.
La principal función de la
mitocondria es que actúa
como el foco del
metabolismo de
carbohidratos, lípidos y
aminoácidos. Contiene las
enzimas del ciclo del ácido
cítrico, la βoxidación de
ácidos grasos y la
cetogénesis, así como la
cadena respiratoria y la
ATP sintasa.
La glucólisis, la vía de la
pentosa fosfato y la síntesis
de ácidos grasos ocurren
en el citosol. En
la gluconeogénesis, los
sustratos como lactato y
piruvato, que se forman en
el citosol, entran en la mitocondria y dan oxaloacetato como un precursor para la síntesis de
glucosa en el citosol.
Las membranas del retículo endoplásmico contienen el sistema de enzimas para la síntesis
de triacilglicerol, y los ribosomas se encargan de la síntesis de proteína.
EL FLUJO DE METABOLITOS POR VÍAS METABÓLICAS DEBE REGULARSE
DE UN MODO CONCERTADO
La regulación del flujo general a través de una vía es importante para asegurar un aporte
apropiado de los productos de esa vía. Se logra por medio de control de una o más
reacciones clave en la vía, catalizadas por enzimas reguladoras.
Las reacciones no de equilibrio son puntos de control potenciales
En una reacción en equilibrio, las reacciones hacia adelante e inversas suceden a índices
iguales y, por tanto, no hay flujo neto en una u otra dirección.
En la práctica, normalmente hay una o más reacciones no de equilibrio en una vía
metabólica, donde los reactivos están presentes en concentraciones que están lejos del
equilibrio. Al intentar alcanzar el equilibrio, se pierden grandes cantidades de energía libre,
lo que hace que este tipo de reacción sea en esencia irreversible.
Casi ninguna reacción en vías metabólicas puede clasificarse como de equilibrio o no de
equilibrio, sino que cae en algún lugar entre ambos extremos.

La reacción generadora de flujo es la primera reacción en una vía que se satura con el
sustrato
Puede identificarse como una reacción no de equilibrio en la cual la Km de la enzima es
mucho menor que la concentración normal de sustrato.
LOS MECANISMOS ALOSTÉRICOS Y HORMONALES TIENEN
IMPORTANCIA EN EL CONTROL METABÓLICO DE REACCIONES
CATALIZADAS POR ENZIMA
El flujo de una vía con dos reacciones de equilibrio y una reacción no de equilibrio puede
estar regulado por la disponibilidad del sustrato A.
Esto depende de:
1) Aporte desde la sangre (que a su vez depende de la ingestión de alimento o de
reacciones que liberen sustrato desde reservas hacia la sangre).
2) Transporte del sustrato A hacia la célula.
3) La eliminación del producto terminal D.
4) La disponibilidad de cosustratos o cofactores representados por Y y X.
Las enzimas que catalizan reacciones no de equilibrio suelen ser proteínas alostéricas
sujetas a las acciones rápidas de control por “retroacción” o “anteroacción” mediante
modificadores alostéricos.

MUCHOS COMBUSTIBLES METABÓLICOS SON INTERCONVERTIBLES

Los carbohidratos que exceden los requerimientos para metabolismo productor de energía
inmediato y la formación de reservas de glucógeno en los músculos y el hígado pueden
usarse con facilidad para la síntesis de ácidos grasos y, en consecuencia, de triacilglicerol,
tanto en el tejido adiposo como en el hígado.
La reacción de piruvato deshidrogenasa, que forma acetilCoA, es irreversible, y por cada
unidad de dos carbonos proveniente de acetilCoA que entra al ciclo del ácido cítrico, hay
una pérdida de dos átomos de carbono como dióxido de carbono antes de que vuelva a
formarse oxaloacetato. Eso significa que la acetilCoA (y, por ende, cualquier sustrato que la
produzca) nunca puede usarse para la gluconeogénesis.
Casi todos los aminoácidos que exceden los requerimientos para la síntesis de proteína dan
piruvato, o intermediarios de 4 y 5 carbonos del ciclo del ácido cítrico. El piruvato se puede
carboxilar hacia oxaloacetato, que es el sustrato primario para la gluconeogénesis. Estos
aminoácidos se clasifican como glucogénicos. Los aminoácidos que dan origen a acetilCoA
(lisina, leucina; fenilalanina, tirosina, triprófano e isoleucina) se denominan cetogénicos.

EN LOS ESTADOS TANTO DE ALIMENTACIÓN COMO DE AYUNO SE

PROPORCIONA UN APORTE DE COMBUSTIBLES METABÓLICOS
El sistema nervioso central y los eritrocitos siempre necesitan glucosa
Los eritrocitos carecen de mitocondrias y, por tanto, en todo momento dependen por
completo de la glucólisis (anaeróbica) y de la vía de la pentosa fosfato. El cerebro puede
metabolizar cuerpos cetónicos para satisfacer alrededor de 20% de sus requerimientos de
energía; el resto debe suministrarse mediante glucosa.
En el estado posprandial, se depositan reservas de combustible metabólico
Durante varias horas luego de una comida, mientras se están absorbiendo los productos de
la digestión, hay un aporte abundante de combustibles metabólicos. En estas condiciones, la
glucosa es el principal combustible para la oxidación en casi todos los tejidos.
La captación de glucosa hacia el músculo y el tejido adiposo está controlada por la insulina,
secretada por las células de los islotes β del páncreas en respuesta a un incremento de la
concentración de glucosa en la sangre porta.
La captación de glucosa hacia el hígado es independiente de la insulina, pero el hígado
conforme aumenta las cifras de glucosa que entran al hígado, también lo hace el índice de
síntesis de glucosa6fosfato. Esto excede el requerimiento del hígado de metabolismo
productor de energía, y se usa principalmente para la síntesis de glucógeno.
En el tejido adiposo, la insulina estimula la captación de glucosa, su conversión en ácidos
grasos, y su esterificación hacia triacilglicerol. Inhibe la lipólisis intracelular y la liberación
de ácidos grasos libres.
Las reservas de combustible metabólico se movilizan en el estado de ayuno
El aumento de la secreción de glucagón por las células α del páncreas inhibe la glucógeno
sintetasa, y activa la glucógeno fosforilasa en el hígado. La glucosa6fosfato resultante es
hidrolizada por la glucosa6fosfatasa, y se libera glucosa hacia el torrente sanguíneo para
uso por el cerebro y los eritrocitos.
En el tejido adiposo la disminución de insulina y el incremento del glucagón suscitan
inhibición de la lipogénesis, inactivación e internalización de la lipoproteína lipasa, y
activación de lipasa sensible a hormona intracelular. Esto lleva a liberación desde el tejido
adiposo de cantidades aumentadas de glicerol (que es un sustrato para la gluconeogénesis
en el hígado) y ácidos grasos libres, que son usados por el hígado, el corazón y el músculo
estriado como su combustible metabólico preferido, lo que, por ende, preserva la glucosa.
Aun cuando el músculo de preferencia
capta y metaboliza ácidos grasos libres en
el estado de ayuno, no puede satisfacer
todos sus requerimientos de energía
mediante βoxidación. En contraste, el
hígado tiene una mayor capacidad de β-
oxidación que la que se necesita para
satisfacer sus propias necesidades de
energía, y conforme el ayuno se torna más
prolongado, forma más acetilCoA que la
que puede oxidarse. Esta acetilCoA se usa
para sintetizar los cuerpos cetónicos que
puede satisfacer hasta 20% de las
necesidades de energía del cerebro.
En la inanición prolongada, la glucosa llega
a representar menos de 10% del
metabolismo productor de energía de todo
el cuerpo. En ausencia de otra fuente de
glucosa, el glucógeno hepático y muscular
se agotaría luego de alrededor de 18 h de ayuno.
A medida que el ayuno se hace más prolongado, una cantidad cada vez mayor de los
aminoácidos que se liberan como resultado del catabolismo de proteína se utiliza en el
hígado y los riñones para gluconeogénesis
ASPECTOS CLÍNICOS
En la inanición prolongada, conforme se agotan las reservas de tejido adiposo, hay un
incremento muy considerable del índice neto de catabolismo de proteína para proporcionar
aminoácidos, no sólo como sustratos para la gluconeogénesis, sino también como el
principal combustible metabólico de todos los tejidos. La muerte se produce cuando
proteínas hísticas esenciales se catabolizan y no se remplazan.
 La alta demanda de glucosa por el feto, y para la síntesis de lactosa durante la
lactación, puede llevar a cetosis. Esto llega a observarse como cetosis leve con
hipoglucemia en seres humano.
 En la diabetes mellitus tipo 1 mal controlada, los pacientes llegan a presentar
hiperglucemia:
o Como resultado de falta de insulina para estimular la captación y utilización
de glucosa.
o En ausencia de insulina hay aumento de la gluconeogénesis a partir de
aminoácidos en el hígado.
 la falta de insulina ocasiona incremento de la lipólisis en el tejido adiposo, y los
ácidos grasos libres resultantes son sustratos para la cetogénesis en el hígado.
 En la diabetes no controlada, la cetosis puede ser lo bastante grave como para dar
por resultado acidosis (cetoacidosis) pronunciada dado que el acetoacetato y el 3-
hidroxibutirato son ácidos relativamente fuertes.
 El coma se produce tanto por
o la acidosis
o El aumento considerable de la osmolalidad del líquido extracelular
(principalmente como resultado de hiperglucemia, y diuresis originada por la
excreción de glucosa y cuerpos cetónicos en la orina).