"Decenio de la Igualdad de Oportunidades para mujeres y hombres"

PERU Ministerio
de Salud
"Año del Diálogo y la Reconciliación Nacional"

R.D. N° Isig_ 2018-DIGEMID/DPF/MINSA

RESOLUCIÓN DIRECTORAL

Lima, 26 FEB. 2013

VISTO, el INFORME N° 001-2018-DIGEMID-DFAU-UFCENAFyT/MINSA del 23

de enero del 2018, con expediente interno N° 17-112602-1, sobre seguridad respecto al
uso del producto de origen biológico DENGVAXIA - VACUNA CONTRA EL DENGUE;

CONSIDERANDO:

Que, el dengue es una enfermedad febril causada por la infección con uno de los
cuatro virus del dengue (DENV) transmitidos por mosquitos Aedes aegypti o Aedes
albopictus durante la picadura que estos realizan mientras se alimentan de la sangre
humana. La infección puede ser asintomática o presentarse con una amplia gama de
manifestaciones clínicas que incluyen desde una enfermedad febril leve hasta un síndrome
de shock que puede poner en peligro la vida. Existen cuatro tipos de DENV estrechamente
relacionados pero serológicamente distintos, llamados DENV-1, DENV-2, DENV-3 y
DENV-4. También existe una protección cruzada transitoria entre los cuatro tipos, que se
debilita y desaparece durante los meses posteriores a la infección; por lo tanto, las
personas que viven en una zona endémica del dengue con todos los tipos de circulación
conjunta están en riesgo de infección con cualquier tipo de DENV. Las transmisiones
epidémicas y endémicas de los virus del dengue se mantienen a través de un ciclo
humano-mosquito-humano que involucra mosquitos del género Aedes. La viremia en
humanos comienza hacia el final de un período de incubación de cuatro a seis días y
persiste hasta que la fiebre disminuye. La transmisión del virus del dengue se ve reforzada
por múltiples factores, que incluyen una mayor densidad de vectores, un mayor
movimiento de vectores de mosquitos y una mayor densidad de humanos susceptibles.
Los estudios epidemiológicos han demostrado que el riesgo de enfermedad grave es
significativamente mayor durante una infección secundaria con el virus del dengue que
durante una infección primaria. La fiebre hemorrágica del dengue (DHF por sus siglas en
inglés) tiene como característica principal la pérdida plasmática debida al aumento de la
permeabilidad vascular, como lo demuestra la hemoconcentración (aumento del
hematocrito superior al 20%), derrame pleural o ascitis;

Que, en diciembre del 2015 se registró la primera vacuna contra el Dengue (CYD-
TDV o Dengvaxia®), actualmente disponible en varios países incluyendo México, Filipinas,
Brasil, El Salvador, Paraguay y Perú. Es una vacuna viral atenuada viva, tetravalente y
profiláctica desarrollada por Sanofi Pasteur, la vacuna está indicada para la prevención de
la enfermedad del dengue causada por los serotipos 1, 2, 3 y 4 del virus del dengue en
individuos de 9 a 45 o de 9 a 60 años (dependiendo de la autorización) que viven en áreas
endémicas de dengue;

Que, la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó en noviembre del 2017

una información referida al uso de la vacuna contra el dengue (Dengvaxia®), en la cual se
señalaba que es una vacuna tetravalente contra el dengue recombinante vivo,
administrada en una serie de 3 dosis a los 0, 6 y 12 meses. Dengvaxia® es la primera
vacuna contra el dengue que tiene licencia y actualmente está aprobada por 19
autoridades reguladoras para su uso en áreas endémicas en personas con un rango de 9
a 45 años o de 9 a 60 años. Dengvaxia® ha sido evaluada en dos ensayos clínicos de fase
3 (ensayo CYD14 en cinco países de Asia y ensayo CYD15 en cinco países de América
Latina). En conjunto, estos ensayos incluyeron más de 30,000 participantes de 2 a 16
años. La eficacia de la vacuna contra el dengue confirmado en ambos ensayos fue del

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59,2% en el año posterior y del 79,1% contra el dengue grave. La eficacia varió según el
serotipo, la edad de vacunación y el estado serológico al inicio del estudio (es decir, la
exposición previa al dengue antes de la vacunación). Si bien se informó la eficacia contra
la hospitalización por dengue y dengue grave en los años 1 y 2 posteriores a la primera
dosis, también se observó un exceso de casos de hospitalizaciones por dengue y dengue
grave en aquellos pacientes que recibieron Dengvaxia® en algunos subgrupos en el año 3.
Con los datos disponibles en ese momento no se pudo aclarar completamente si el mayor
riesgo fue debido a la edad o al estado serológico (lo cual está altamente correlacionado
con la edad) al inicio del estudio. Para las personas de 9 años o más, en los primeros 25
meses de los ensayos de fase 3, se observó una reducción del dengue grave en un 93% y
una reducción en las hospitalizaciones por dengue de un 81%. Debido a la mayor eficacia
entre los participantes vacunados a la edad 9 años, así como a un riesgo elevado de
hospitalizaciones por dengue en el grupo de edad de 2 a 5 años, se obtuvo la licencia en
varios países para las personas de 9 a 45 años o 9 a 60 años que viven en entornos
endémicos de dengue;

Que, siguiendo las recomendaciones formuladas (Strategic Advisory Group of

Experts on Immunization - SAGE), se publicó un documento de posición de la OMS en julio
de 2016 respecto a la vacuna del dengue, basándose en los datos disponibles en ese
momento. El documento señalaba que los países solo deberían considerar la introducción
de la vacuna contra el dengue (Dengvaxia®), tanto a nivel nacional como subnacional, en
zonas donde los datos epidemiológicos indiquen que la prevalencia de la enfermedad es
elevada. Asimismo, la OMS señala que para alcanzar la máxima costoeficacia con la
vacunación y los efectos más positivos para la salud pública, la seroprevalencia (como
medida de la exposición previa a cualquiera de los serotipos del virus) en los grupos de
edad a los que se vacune ha de ser de un 70% o superior. También se puede considerar la
vacunación de las poblaciones con una seroprevalencia del 50% al 70%, pero los efectos
serán menores. No se recomienda administrar esta vacuna en los lugares donde la
seroprevalencia en el grupo de edad que se desee vacunar sea inferior al 50%. La
estratificación por grupos de edad en función de los resultados de los estudios de
determinación del estado serológico es actualmente el mejor método de selección de la
población que se debe vacunar. Lo más conveniente para determinar el grupo al que se
vacunará es utilizar tanto la seroprevalencia como los datos procedentes de la vigilancia y
las características de cada programa sistemático. De acuerdo al comunicado del SAGE, en
ese momento, el riesgo teórico elevado de dengue en individuos seronegativos vacunados,
y la investigación sobre esto se consideró de alta prioridad. Mientras que los participantes
vacunados en general tenían un riesgo reducido de presentar dengue grave
virológicamente confirmado y hospitalizaciones por dengue, el subconjunto de
participantes del ensayo que no habían estado expuestos a la infección por el virus antes
de la vacunación (seronegativos) tuvo un mayor riesgo de dengue grave y
hospitalizaciones por dengue en comparación con los participantes no vacunados,
independientemente de la edad. La interpretación provisional de la OMS sobre los datos
indica que: La vacuna protege significativamente contra el dengue grave y hospitalización
en individuos seropositivos para el dengue en el momento de la primera vacunación en
todos los grupos de edad estudiados. El riesgo de dengue grave y hospitalización aumenta
significativamente entre los individuos vacunados que fueron seronegativos para el dengue
en el momento de la primera vacunación en todos los grupos de edad estudiados;

Que, la OMS señala que llevará a cabo una revisión completa de los datos a través
del Comité Consultivo Mundial sobre Seguridad de las Vacunas y el SAGE. Asimismo, a la
espera de la revisión completa de los datos, como medida cautelar e interina, la OMS
recomienda que Dengvaxia® solo se administre a personas que se sabe que han sido
infectadas con dengue antes de la vacunación;

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Que, el Grupo Consultivo Estratégico de Expertos Sobre Inmunización (SAGE

- Strategic Advisory Group of Experts on lmmunization), el SAGE (órgano asesor de la
OMS sobre vacunación) emitió en marzo del 2016 un reporte referido a los antecedentes
de las vacunas para el dengue. El reporte señala que Dengvaxia® no ha sido formalmente
autorizado para su uso en viajeros, y que en aquellos viajeros que ya han sido infectados
previamente con dengue, la vacunación para viajar a entornos de alta transmisión puede
ser beneficiosa. La extrapolación de los datos de los ensayos de Fase 3 sugiere que en
dichas personas puede haber algo de protección después de la primera dosis, pero aún se
recomienda completar el programa completo de 3 dosis. En los viajeros que es poco
probable que hayan tenido dengue, la vacunación puede ser sustancialmente menos
beneficiosa (y existe un riesgo teórico de que pueda ser perjudicial), análoga a las
personas seronegativas que viven en entornos endémicos. No se recomienda la
administración conjunta con otras vacunas para viajeros;

Que, la información proporcionada por el Centro de Monitoreo de Uppsala

(Uppsala Monitoring Centre — UMC) señala que al 3 de diciembre de 2017 había un total
de 923 Reportes de Seguridad de Casos Individuales en Vigibase registrados para
Dengvaxia®. Dengvaxia está disponible comercialmente en 11 países: México, Filipinas,
Indonesia, Brasil, El Salvador, Costa Rica, Paraguay, Guatemala, Perú, Tailandia y
Singapur. De los 923 reportes, 910 (98.6%) corresponden a Filipinas y 13 a Perú, siendo
reportados con más frecuencia los términos preferidos (MedDRA): Pirexia (38,9%, 359
reportes), mareos (26%, 240 reportes), cefalea (24,7%, 228 reportes), erupción (10,9%,
101 reportes) y vómitos (10,1%, 93 reportes). Además cuarenta y ocho reportes fueron
clasificados como graves, 44 de Filipinas y 4 de Perú. El rango de edad de los casos
graves abarcó de 17 meses a 47 años. El 70.8% de los casos graves fueron niños entre
las edades de 2 a 11 años, siendo los términos preferidos reportados con mayor
frecuencia para los casos graves: pirexia (52,1%, 25 reportes), vómitos (25%, 12 reportes)
y dengue (22,9%, 11 reportes). Hubo un total de 16 casos graves que, tras la revisión
clínica, reportaron dengue. Once casos incluyeron al menos uno de los siguientes términos
preferidos: dengue, fiebre del dengue, fiebre hemorrágica del dengue y prueba del virus
del dengue positiva;

Que, el 04 de diciembre del 2017, la agencia reguladora de Filipinas (Food and

Drug Administration - FDA) ordenó suspender inmediatamente la venta/distribución/
comercialización de Dengvaxia® y retirar el producto del mercado. Asimismo, se
suspendió el programa de vacunación contra el dengue, el cual contaba con la
participación del Departamento de Salud y el Departamento de Educación, donde se
incluían a los estudiantes de escuelas públicas en el 4° grado, a partir de los nueve años
de edad. Las acciones adoptadas por la agencia reguladora de Filipinas fueron debido a
que el 29 de noviembre de 2017, Sanofi Pasteur, Inc. (Sanofi) publicó un aviso que
proporciona información actualizada sobre la vacuna tetravalente contra el dengue (en
vivo, atenuado), medicamento registrado localmente como Dengvaxia®. El aviso contenía
información sobre la finalización de un estudio de ensayo clínico posterior de dicho
producto que indicaba un riesgo potencial para los pacientes que no habían tenido dengue
antes de la inmunización;

Que, Dengvaxia® fue aprobada en Brasil el 28 de diciembre de 2015 y la vacuna

no es ofrecida por el Programa Nacional de Inmunizaciones (PNI). En este momento, y
hasta que la evaluación sea concluida, ANVISA recomienda que la vacuna no sea
administrada a personas seronegativas, es decir, personas que nunca han tenido contacto
con el virus del dengue. ANVISA emitió un comunicado el 29 de noviembre del 2017
indicando que el fabricante de la vacuna para el dengue (Dengvaxia®), el laboratorio
Sanofi-Aventis, presentó informaciones preliminares y aún no concluyentes, que apuntan
que algunos individuos pueden desarrollar formas más graves de la enfermedad, cuando
usan la vacuna sin haber tenido contacto previo con el virus del dengue. La posibilidad

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existe en el caso de que personas seronegativas (que nunca entraron en contacto con el
virus) sean vacunadas y posteriormente sean expuestas al virus del dengue, o sea,
después de la picadura de un mosquito infectado. El estado de Paraná de Brasil realizó
una campaña gratuita de vacunación entre agosto de 2016 y setiembre del 2017, en la
cual se seleccionaron 30 municipios que concentraban el 80% de los casos registrados en
Paraná, el 83% de los casos graves y el 82% de las muertes por dengue (52 de los 63
fallecimientos por dengue en 2016). El grupo etano seleccionado fueron personas de 9 a
44 años, llegando a vacunar a un total de 300 mil personas en las 3 fases de la campaña
(se aplicaron las 3 dosis) agosto/setiembre 2016, marzo /abril 2017 y setiembre/octubre
2017, según la Secretaría de Salud del Estado (SESA);

Que, la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica

— ANMAT de Argentina, Dengvaxia® fue autorizada el 31 de marzo del 2017 para
personas de 9 a 45 años que viven en áreas endémicas, considerando que las áreas
deben ser establecidas a partir de datos epidemiológicos por el Ministerio de Salud.
Dengvaxia® no está incluida en el calendario de vacunación;

Que, en nuestro país, Dengvaxia® fue registrado en setiembre del 2016 y de

acuerdo a la consulta realizada en la base de datos SI-DIGEMID, a la fecha, se encuentran
dos (02) registros sanitarios (R.S.) vigentes:

Nombre del
Forma Farmacéutica R.S. Titular País
producto

DENGVAXIA 50 POLVO Y DISOLVENTE PARA BE01054 SANOFI - AVENTIS DEL PERU S.A. Francia
SUSPENSION INYECTABLE
DENGVAXIA POLVO Y DISOLVENTE PARA BE01055 SANOFI - AVENTIS DEL PERU S.A. Francia
SUSPENSION INYECTABLE

Que, de acuerdo a la consulta realizada a la base de datos nacional del Centro

Nacional de Farmacovigilancia y Tecnovigilancia se observó que se han notificado 13
reportes de sospecha de reacciones adversas asociadas a la administración de
Dengvaxia®, de los cuales 6 corresponden a mujeres y 7 a hombres. El rango de edad de
los casos se encuentra entre 14-50 años, observándose 4 casos graves. Asimismo, se
reportaron las siguientes reacciones adversas: Trastornos Inmunológicos e Infecciones:
infección vírica [fiebre, dolor de cabeza, mialgia, artralgia, náusea, artralgia, linfopenia,
dengue (5) y dengue severo (1)]. Trastorno del Sangrado y la Coagulación:
trombocitopenia. Trastornos Musculoesqueléticos: artralgia. Trastornos Neurológicos:
cefalea. Trastornos Generales: fiebre, palidez, síncope y fatiga.

Estando a lo informado por la Dirección de Farmacovigilancia, Acceso y Uso de

ésta Institución;

Con la visación del Área de Eficacia, Seguridad y Calidad y Área de Asesoría Legal
de la Dirección de Productos Farmacéuticos; y,

De conformidad por el Decreto Supremo N° 016-2011-SA y sus modificatorias,

Decreto Supremo N° 008-2017-SA y modificatoria, Ley N° 29459 Ley de los Productos
Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios, Decreto Legislativo N° 1161,
Decreto Legislativo que aprueba la Ley Organización y Funciones del Ministerio de Salud,
Ley N° 27444, Ley del Procedimiento Administrativo General y modificatorias, TUO de la
Ley N°27444, aprobado por el Decreto Supremo N° 006-2017-JUS;

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SE RESUELVE:

Artículo 1°.- Disponer que los titulares de los Registros Sanitarios de los productos de
origen biológico vigente Dengvaxia® (vacuna contra el Dengue), deben incluir en la ficha
técnica e inserto los siguientes apartados: Contraindicaciones, Advertencias y
Precauciones.

1. FICHAS TÉCNICAS:
Contraindicaciones
Dengvaxia® no se debe administrar a personas menores de 9 años.
Dengvaxia® no se debe administrar a pacientes seronegativos, es decir
personas que nunca han tenido contacto con el virus del dengue.
Advertencias y Precauciones
No administrar en personas no infectadas previamente por dengue, que
no vivan en zonas endémicas y que vayan a viajar a zonas endémicas.
Antes de administrar Dengvaxia®, se debe realizar un examen que
permita determinar si el paciente es seronegativo para el dengue. De
determinarse la seronegatividad, no administrar Dengvaxia®.

2. INSERTOS:
Contraindicaciones
Si usted o su hijo nunca han tenido contacto con el virus del dengue, no
debe recibir Dengvaxia®.
Advertencias
Consulte a su médico antes de que se le administre Dengvaxia®, en
caso de que usted o su hijo nunca han sido infectados por el virus del
dengue o si usted no sabe si usted o su hijo/a han sido infectados por
el virus del dengue. Su médico considerará cuidadosamente los riesgos
y beneficios de la vacunación. Si usted o su hijo/a nunca han sido
infectados por el virus del dengue antes de la vacunación, es probable
que tengan mayor probabilidad de una enfermedad del dengue más
grave que pueda causar su hospitalización si es picado posteriormente
por un mosquito infectado por dengue.

Artículo 2° .- Disponer que en un plazo no mayor de treinta (30) días hábiles contados a
partir del día siguiente de la publicación de la presente Resolución Directoral en la
dirección electrónica http://www.digemid.minsa.gob.pe/ del portal del Internet de DIGEMID,
los titulares de registros sanitarios efectúen las modificaciones señaladas en el artículo 1°.
El inserto y/o ficha técnica deberá ser modificado solo con la información requerida,
considerando el resto de la información según lo último autorizado.

Artículo 3°.- La actualización de los insertos y/o fichas técnicas en los apartados
señalados en el artículos 1° de los productos de origen biológicos Dengvaxia (vacuna
contra el dengue), estarán de acuerdo a las Fichas Técnicas actualizadas por las agencias
reguladoras de países de alta vigilancia sanitaria.

REGÍSTRESE, COMUNÍQUESE Y PUBLÍQUESE

0.F ANA GADRIELA SILVA FLOR

OireCtOra Ejecutiva
DireCCJOn de Pi OduCtOS FasillaCtUliC011

AGSF/RP5H/ÚSUN

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