INTRODUCCIÓN

Las micosis en general son infecciones producidas por hongos, bien sea por
levaduras o mohos.
Se clasifican según su sitio de localización: las profundas o invasivas se refieren a
las que comprometen órganos internos, es decir, mas allá de la piel y tejido celular
subcutáneo. La puerta de entrada más inmediata es la vía respiratoria, por lo que,
frecuentemente, los pulmones son los primeros órganos afectados. Las micosis
profundas pueden ser causadas por patógenos primarios (capaces de infectar al
huésped normal) o por agentes oportunistas que afectan al huésped
comprometido. Los primarios incluyen Histoplasma capsulatum, Blastomyces
dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis y Coccidioides immitis. Los agentes
oportunistas o secundarios son Cryptococcus neoformans, Candida spp,
Aspergillus spp, Penicillium marneffei, Trichosporon beigelii y Mucorales. Este
último grupo ha aumentado considerablemente su número en el transcurso del
tiempo debido al incremento de personas susceptibles por tratamientos
inmunosupresores, agentes biológicos, trasplantes de órganos, diabéticos,
cirugías de gran magnitud y uso de antibióticos de amplio espectro y por tiempo
prolongado. También se ha incrementado la variedad de hongos causales; hoy en
día vemos nuevos agentes infecciosos, de los cuales, muchos se consideraban
simples colonizadores.

Las micosis profundas tienen algunas características en común:

1. Pertenecen al mismo grupo taxonómico, Eumycota (hongos verdaderos).
2. No son contagiosas del animal al humano o de humano a humano.
3. La enfermedad se adquiere generalmente por inhalación de las esporas, y
en pocos casos por implantación directa (traumática) de la piel o las
mucosas.
4. El órgano inicialmente comprometido, en la mayoría de los pacientes, es el
pulmón, de donde se puede diseminar al resto del organismo por vía
hematógena, y raras veces por contigüidad.
5. Son más frecuentes en hombres que en mujeres, en una relación de 4-5:1.
6. La mayoría son asintomáticas o se presentan como infecciones simples,
confundidas con cualquier episodio viral. Cuando el inoculo de
microorganismos es alto o cuando hay debilitamiento del huésped puede
progresar hasta una enfermedad bien definida.
7. El contaje globular blanco generalmente se encuentra dentro de rangos
normales, pero aproximadamente en un 30% hay leucocitosis o leucopenia.
8. Los anticuerpos pueden ser detectados por los métodos ELISA, contra-
inmunoelectroforesis, aglutinación de partículas de látex, inmunodifusión o
precipitación en tubo. La prueba de fijación del complemento positiva y
titulos crecientes mayores de 1:32 indican actividad. La reacción en cadena
de la polimerasa (PCR) detecta la secuencia del DNA del microorganismo,
es más rápida y de gran sensibilidad y especificidad.
9. El estudio microscópico del tejido infectado, a menudo muestra una
reacción granulomatosa con características tuberculoides y se pueden ver
las células fúngicas en forma de levaduras o hifas.
 10. El cultivo en medios apropiados, como el de Sabouraud, de especímenes
clínicos (esputo, medula ósea, sangre, secreciones y muestras de biopsia),
puede revelar el hongo en 4 a 6 semanas.
11. El diagnóstico rápido y definitivo “estándar de oro” de las micosis profundas
se logra con biopsias (coloreadas con el método de PAS, plata metenamina
de Gomori o Grocott y Gram) de tejidos como ganglios, hígado, piel,
mucosas, medula ósea, bloques celulares de esputo, y los extendidos de
secreciones, como esputo, LCR, secreciones de ulceras y pus.

Las micosis profundas de interés clínico más frecuentes observadas en nuestro

medio: histoplasmosis, paracoccidioidomicosis, criptococosis, coccidioidosis,
aspergilosis y cigomicosis.

ASPERGILOSIS
Es una enfermedad producida por mohos ampliamente distribuidos en la
naturaleza, cuyas especies más comunes son Aspergillus fumigatus, niger, flavus
y terreus. La infección en el hombre se adquiere por inhalación de esporas, por la
piel, los senos paranasales y el tubo digestivo. En personas normales puede
causar una neumonitis aguda difusa y autolimitada, y en pacientes hipersensibles
puede desencadenar un cuadro asmático denominado aspergilosis
broncopulmonar alérgica que responde a esteroides e itraconazol. En presencia
de enfermedades previas como cavernas tuberculosas, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, bronquiectasias, quistes, abscesos crónicos y silicosis, se
forman aspergilomas (pelotas fúngicas causantes de hemoptisis), pero que no
producen invasión sistémica.

Aspergilosis invasiva pulmonar o extrapulmonar ocurre en el huésped

severamente inmunocomprometido (trasplantes, quimioterapia, alcoholismo,
tratamiento esteroideo prolongado neutropenia) (PMN< 0.5 x 109/L). Pueden
cursar con una neumonía necrotizante subaguda o crónica, generalmente
asociada a enfermedad pulmonar subyacente. La aspergilosis pulmonar invasiva
puede diseminarse más allá de los pulmones y potencialmente causa
endoftalmitis, endocarditis, sinusitis y predilección por vasos sanguíneos con
accidentes cerebrovasculares (infartos, abscesos, meningitis). Junto con
Criptococcus neoformans y Candida albicans, Aspergillus es de los hongos que
más frecuentemente afectan el SNC. La aspergilosis pulmonar crónica se presenta
como una neumonía progresiva cavitaria (signo del halo, cavitación o
macromódulos).

El diagnóstico definitivo de aspergilosis radica en la demostración de Aspergillus

en cultivos y biopsia de tejido. Sin embargo, en el huésped apropiado con lesiones
pulmonares compatibles, en la visualización de Aspergillus con coloración de GMS
de esputo o de lavado broncoalvelolar debe procederse a terapia antifúngica de
inmediato, particularmente si se trata de receptores de trasplante de medula ósea,
en quienes tal hallazgo tiene un 95% de valor predictivo positivo para enfermedad.
Está disponible una prueba inmunológica en sangre que detecta galactomanano
en sangre (manosa enlazada a galactosa), un componente de la pared celular del
hongo.

Se utiliza como elemento diagnóstico de aspergilosis invasiva, sobre todo cuando

se usa en forma seriada. La aspergilosis invasiva es una enfermedad severa y
rápidamente progresiva que requiere tratamiento urgente, de ahí que sea mejor
prevenirla. Para eso se emplean medidas como el flujo laminar y filtración de
partículas aéreas de alta eficiencia, especialmente en aquellos pacientes más
susceptibles como los trasplantados de medula ósea, de pulmón y en quienes
reciben quimioterapia por leucosis agudas. Cuando se sospeche la enfermedad en
las formas agresivas, el tratamiento debe ser inmediato.

Aspergilosis pulmonar o extrapulmonar invasiva. Tratamiento primario.

Disponemos de las siguientes posibilidades: voriconazol, 6 mg/kg EV BID
inicialmente y mantenimiento (4 mg/kg EV BID) o (200 mg VO BID para peso
corporal ³40 kg) por 6 semanas. Posaconazol, 200 mg QID y después 400 mg BID
tras estabilización de la enfermedad, o itraconazol, 600 mg/día VO por 3 días y
después 400 mg/día (2.5 mg/kg de solución oral una vez al día).
Tratamiento alternativo: ABL, 3-5 mg/kg/día EV; ABCL, 5 mg/kg/día EV;
caspofungina, 70 mg/día y después 50 mg/día, y a partir de entonces micafungina,
100 mg BID.

PARACOCCIDIOIDOMICOSIS

AGENTE: Es una infección profunda y sistémica causada por hongo dimorfico

Paracoccidioides brasiliensis. Esta es una enfermedad progresiva, común en
Latinoamérica.
Este hongo se caracteriza por ser dimorfico, es decir presenta dos formas:
1. Micelio: forma infectante, a la temperatura ambiente, 23 a 28ºC; en esta
forma, se observa la presencia de hifas delgadas, enredadas y elongadas.
2. Levadura: forma diseminante, a temperatura de 35 hasta los 37ºC y se
caracteriza por la presencia de células esféricas u ovaladas, con paredes
bien definidas, birrefringentes, duplicadas, que pueden presentar brotes
multipolares característicos, las formas clásicas denominadas de “orejas de
Mickey Mouse” o “rueda de timón”.

EPIDEMILOGÍA:
 También llamada blastomicosis sudamericana porque es propia de Centro y
Sudamérica, particularmente en Colombia, Venezuela, Brasil, Ecuador y
Argentina.
 No se conoce el hábitat natural del hongo, pero se cree que es geofilico, en
áreas húmedas y ricas en vegetación y residuos orgánicos y parece tener
alguna relación con el armadillo.
 La infección se produce tanto en personas como animales por la inhalación
accidental
 Las zonas endémicas tienen una incidencia anual de 1-3 casos por cada
100.000 habitantes
 Más el 90% de los agrícolas de zonas endémicas pueden estar infectados

PATOGENIA:
La infección se adquiere por inhalación de conidios del medio ambiente (esporas
producidas por la forma de micelio del hongo); los conidios se convierten en
levaduras invasoras en los pulmones y se pueden diseminar a otros sitios a través
de la sangre y los vasos linfáticos. El período de incubación en los pulmones
puede ser de un mes hasta muchos años.
Sin embargo, existen casos de inoculación directa cutánea-mucosa en los que se
produce un chancro constituido por una úlcera o nódulo.
Ocasiona lesiones en órganos internos, fundamentalmente pulmón, hígado, bazo,
suprarrenales, huesos, región anorrectal, piel y mucosas.

CLÍNICA
Desde el punto de vista clínico se presenta de dos formas: 1) aguda y 2) crónica.

1. Paracoccidioidomicosis aguda. También llamada juvenil porque aparece

en niños, adolescentes y personas con inmunosupresión, representa el
10% de los casos. Progresa en forma rápida después de la exposición y
tiende a afectar el sistema mononuclear fagocítico de una manera más
severa. Aparece fiebre, malestar general, astenia, anorexia, diarrea y
pérdida de peso. Se presentan linfadenopatias que pueden supurar y
formar trayectos fistulosos.

Paracoccidioidomicosis crónica. Se presenta en el 90% de los pacientes y es

llamada adulta por ser más frecuente en hombres de 30 a 50 años; con frecuencia
produce fibrosis pulmonar progresiva. La reactivación ocurre meses o años
después de la exposición, la cual puede ser unifocal si afecta un solo órgano
(primariamente pulmones) o multifocal si compromete varios aparatos y sistemas
simultáneamente, principalmente pulmones, membranas mucosas, piel y tejido
linfático.
- Los síntomas generales son fiebre de bajo grado, malestar, pérdida de peso
y síntomas locales, que dependen del sitio afectado; por ejemplo, tos
(pulmones), dolor bucal, odinofagia, ronquera y disfagia (ulceras
bucofaríngeas o laríngeas), cefalea (meningitis), diarrea (enteritis),
hiperpigmentación y astenia (insuficiencia suprarrenal).

Examen físico: se auscultan roncus, sibilancias y estertores bulosos.

- Las úlceras dérmicas y mucosas son superficiales, de fondo granuloso y
sangrante, localizadas en la cara y mucosa bucal, nasal, faringe y laringe.
La PCC afecta más frecuentemente a los pacientes con patología sistémica
asociada, infección por el VIH, hepatitis, tuberculosis, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, linfoma de Hodgkin, carcinomas y otras situaciones como la
desnutrición severa, alcoholismo, tabaquismo, o la utilización de drogas. Si el
proceso no es diagnosticado y tratado oportunamente, la PCC puede ser letal

DIAGNÓSTICO
1. CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICO: Se debe pensar en paracoccidiodomicosis
cada vez que un trabajador de la agricultura de una zona endémica
presente lesiones pulmonares, activas o residuales, con o sin lesiones
mucocutáneas

2. TINCIÓN Y CULTIVO: El diagnóstico es más común mediante la

visualización de las típicas levaduras esféricas de pared gruesa con
gemación en forma de “timón de barco” proveniente de material purulento y
biopsias de tejidos; lamentablemente, es de baja sensibilidad.

3. DETECCIÓN DE ANTICUERPOS POR INMUNODIFUSIÓN EN GEL: se

emplea como prueba de tamizaje, diagnóstica y para seguimiento del
tratamiento; tiene una sensibilidad del 80% y una especificidad de más del
90%

4. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS: La Rx del tórax es de extraordinario

valor para detectar el compromiso pulmonar de la paracoccidioidomicosis.
En la forma crónica se encuentran imágenes fibronodulares a predominio
de bases y regiones hiliares, nódulos de diferente tamaño, fibrosis,
imágenes densas de aspecto neumónico y linfadenopatias mediastinales.

TRATAMIENTO

1. Itraconazol: fármaco de elección. 100 o 200 mg VO al día por 6-12 meses

2. Ketoconazol: 200-400 mg al día por 6-18 meses
3. Anfo B. Se reserva para los casos más graves y para los intolerantes a otros
agentes, y en embarazadas. Dosis total > 30 mg/kg; seguida de itraconazol, 200
mg VO BID por 12 meses.

- Con itraconazol o ketoconazol se alcanza una mejoría de > 90%.

HISTOPLASMOSIS

La infección se produce por la inhalación de conidias (esporas de los mohos) de

Histoplasma capsulatum, hongo dimorfico, saprobico del ambiente perteneciente a
la familia de los ascomicetos (micelio tabicado, con producción de esporas
endógenas: macroconidios y microconidios). Se encuentra en todos los
continentes (excepto en la Antártida), de hecho, es la micosis profunda en
humanos de mayor frecuencia. En Venezuela se reportan cifras de histoplasmina
positiva hasta en un 89% en zonas de alta endemia, predominantemente en sitios
donde hay cuevas y gallineros. Existen otros dos tipos de histoplasmosis: la
causada por Histoplasma duboisii, observada solo en África, e Histoplasma
farciminosi en equinos.

Las microconidias (esporas) son las formas infectantes del hongo, que una vez
dentro del organismo humano, en un ambiente propicio a 37 °C, germinan y se
transforman en levaduras en gemación, que es su forma patógena. Así son
transportados dentro de macrófagos por vía linfática y sanguínea hacia los
ganglios linfáticos regionales y luego a sitios ricos en células mononucleares
(hígado y bazo). Se describen varias formas clínicas de la enfermedad, que en
gran parte dependen de la defensa inmune del hombre: histoplasmosis pulmonar
aguda, mediastinitis granulomatosa, histoplasmosis pulmonar cavitaria crónica e
histoplasmosis diseminada progresiva.

Histoplasmosis pulmonar aguda. También denominada infección aguda

primaria, es asintomática o muy benigna en el 95% de los casos y por tanto pasa
desapercibida sin dejar secuelas y no requiere tratamiento. Este tipo de evolución
sucede cuando la exposición al hongo es ligera y transitoria, pero una exposición
mayor produce síntomas inespecíficos de tipo resfriado común caracterizados por
fiebre, escalofríos, tos no productiva, dolor pleural, mialgias y cefalea. En esta
forma de infección primaria se desarrolla un “complejo primario”, como en la
tuberculosis,
formado por un foco pulmonar, linfangitis y focos en los ganglios del hilio que
luego se calcifican. Una exposición masiva del hongo ocasiona un daño pulmonar
mayor con infiltrados micronodulares difusos tipo granulia o “miliar”, que puede
diseminarse a otros órganos y tener un curso fatal (histoplasmosis diseminada
progresiva). Sin embargo, estos infiltrados desaparecen por lo general y dejan
como secuelas calcificaciones pequeñas y puntiformes, como “perdigones”, en
ambos campos pulmonares.

Otra complicación de la histoplasmosis aguda primaria es el histoplasmoma,

también muy infrecuente y localizado preferentemente en el pulmón. Se trata de
un nido de levaduras que genera reacción inflamatoria y crece concéntricamente
durante varios años. Radiográficamente se caracteriza por un nódulo de 3-4 cm de
naturaleza cálcica en su parte central y en forma de anillos periféricos.

Mediastinitis granulomatosa por histoplasmosis. Es una rara complicación de

la infección aguda consecuencia de un masivo agrandamiento de los ganglios
linfáticos hiliares y mediastinales por la respuesta inflamatoria granulomatosa a H.
capsulatum. La mediastinitis fibrótica engloba estructuras vecinas, vías aéreas
mayores, vena cava superior y esófago, generando las manifestaciones clínicas
propias por la compresión de cada órgano. El paciente puede presentar
neumonías recurrentes, hemoptisis e insuficiencia respiratoria.
Histoplasmosis pulmonar crónica. Hay dos formas de histoplasmosis pulmonar
crónica, la no cavitaria y la cavitaria. La histoplasmosis pulmonar cavitaria crónica
es rara en nuestro medio y prácticamente es indistinguible de la tuberculosis
pulmonar cavitaria; está asociada preferentemente a pacientes con EPOC, lo que
sugiere que los cambios estructurales producidos por esta enfermedad
predisponen a la formación de cavidades. Se caracteriza por fiebre de bajo grado
(febrícula), tos productiva, disnea, sudoración nocturna, anorexia y perdida
insidiosa de peso. La Rx de tórax (infiltrados en lóbulo superior, cavernas y
engrosamiento pleural semejante a la TBCP) amerita tratamiento antimicótico.

Histoplasmosis diseminada progresiva. Se le denomina progresiva para

diferenciarla de la histoplasmosis aguda primaria que, en esencia, también es
diseminada, pero que no progresa al deterioro pulmonar. Se refiere a la
inflamación granulomatosa presente en diversos órganos simultáneamente,
frecuentemente hígado, bazo, ganglios linfáticos, medula ósea, suprarrenales y
SNC. Puede desarrollarse a consecuencia de reexposición o reactivación de un
foco latente.
Esto último es más probable en pacientes de edad avanzada (mayores de 54
años) y en inmunosuprimidos como receptores de trasplantes, quimioterapia y
antifactores de necrosis tumoral y pacientes con SIDA, sobre todo cuando las
células CD4+ descienden por debajo de 200/μl.
El espectro de la histoplasmosis diseminada progresiva es variable. Hay una
forma aguda asociada a un curso fulminante con alta mortalidad que recibe el
nombre de histoplasmosis aguda diseminada progresiva, pero existe todo un
rango posible que incluye la subaguda progresiva con distribución focal en
órganos. La forma aguda se caracteriza por fiebre, tos, dolor pleural, disnea
(infiltrados pulmonares intersticiales o reticulonodulares difusos), cefalea,
anorexia, pérdida de peso, hepatoesplenomegalia, meningitis, ulceras orales,
insuficiencia respiratoria, CID, insuficiencia suprarrenal, choque y falla
multiorgánica y síntomas reumatológicos, además de uveitis posterior o coroiditis,
que deja cicatrices atróficas conocidas como histospots, y la peor complicación
ocular, la hemorragia macular, probablemente relacionada con la
neovascularización.

La histoplasmosis progresiva subaguda se caracteriza por un curso indolente

muestra síntomas ligeros, predominantemente malestar general y sensación de
letargia. Lo más frecuente al examen físico son las lesiones ulcerativas
orofaríngeas, bien circunscritas e indoloras, que se confunden con el carcinoma de
células escamosas, además de hepatoesplenomegalia, linfadenopatias y cianosis.
El pulmón muestra un infiltrado fibronodular difuso, a veces tipo miliar. El
compromiso suprarrenal puede llevar a una enfermedad de Addison. En un 10 al
20% se puede producir un cuadro de meningitis linfocitaria y, en similar porcentaje,
un cuadro reumático con artralgia, artritis y eritema nudoso.
En la histoplasmosis activa, los exámenes de laboratorio revelan anemia,
leucopenia con linfopenia, trombocitopenia, alteración de las pruebas hepáticas
(elevación de la fosfatasa alcalina, AST-GOT, ALT-GOT, bilirrubina y, muy
notablemente, la deshidrogenasa láctica). Algunos reportan elevación de la
ferritina como hallazgo de relevancia. La Rx de del tórax puede mostrar el amplio
espectro de lesiones que produce esta enfermedad. La determinación del antígeno
de histoplasma (orina, suero, LCR) es una excelente prueba de alta sensibilidad
diagnostica y de respuesta terapéutica; están presentes en la orina en un 90% y
en el suero en el 70%. Sin embargo, el diagnóstico definitivo es por cultivo al
demostrarse el dimorfismo (micelio y levadura); en la medula ósea puede ser
hasta en un 75% de los pacientes. El examen directo de pus o de exudados puede
sugerir el diagnostico al observarse levaduras relativamente grandes, translucidas,
con gemación múltiple. Asimismo, la detección histoquímica con colorantes de
plata, tipo GMS (Gomori Metenamina o Grocott) sirve como prueba rápida de
identificación en tejidos. Incluso la coloracion de Wright-Giemsa puede detectar el
hongo hasta en un 40% en sangre de pacientes con histoplasmosis diseminada
progresiva. Las pruebas serológicas de inmunofijación y fijación de complemento
para detectar anticuerpos IgM, IgG e IgE, tienen valor cuando aumentan en el
curso de la enfermedad. La PCR, aunque de gran utilidad, no está disponible en
los laboratorios clínicos.

Tratamiento: Itraconazol