Diabetes Mellitus en La Edad Pediátrica: Diabetes Tipo 1, Diabetes Tipo 2 y MODY
Diabetes Mellitus en La Edad Pediátrica: Diabetes Tipo 1, Diabetes Tipo 2 y MODY
Diabetes Mellitus en La Edad Pediátrica: Diabetes Tipo 1, Diabetes Tipo 2 y MODY
La diabetes mellitus es una de las patologías crónicas más tinct genetic pattern, as well as different etiologies and physio-
frecuentes de la edad pediátrica. Se caracteriza por la pathologic mechanisms.
existencia de hiperglucemia en ayunas y postingesta, y es The main form of diabetes in childhood is autoimmune, HLA-
secundaria a una deficiente secreción o acción de la insulina. linked, type 1 diabetes, with low familial risk. Onset is usually
La diabetes no es una enfermedad única, sino que engloba a un acute and occurs mainly in puberty, although the incidence has
grupo heterogéneo de alteraciones con distinto patrón genético, increased in children aged less than 5 years. Diagnosis is based
así como diversas causas etiológicas y mecanismos on markers of autoimmunity and insulinopenia. Type 2 diabe-
fisiopatológicos. tes, which, together with obesity, is on the increase in the pe-
En la infancia predomina la diabetes tipo 1, autoinmune, diatric age group, occurs especially in certain ethnic groups, in
ligada al complejo principal de histocompatibilidad, con poca puberty, mainly in women and in individuals with markers of
carga familiar, de comienzo agudo y predominio en la insulin resistance. Up to 25% of patients who receive a diagno-
pubertad, aunque su incidencia se ha incrementado por debajo sis show ketosis, normal or high insulin levels and the absence
de los 5 años. El diagnóstico se basa en la presencia de of markers of immunity. Finally, MODY diabetes is characteri-
marcadores de autoinmunidad e insulinopenia. La diabetes zed by an autosomal dominant pattern of inheritance, and the
tipo 2, cuya presencia va aumentando junto al incremento de la absence of obesity and of markers of insulin resistance and im-
obesidad en la edad pediátrica, se da sobre todo en ciertas munity. The MODY forms occurring in the pediatric age
etnias, en la pubertad, de predominio en mujeres y en sujetos group are MODY 2, which manifests from birth with mild hy-
con marcadores de insulinorresistencia. Hasta el 25% se perglycemia not requiring treatment, and MODY 3 and 1,
diagnostica en cetosis, presenta concentraciones normales o which can manifest in puberty and, in general, are controlled
altas de insulina y ausencia de marcadores de inmunidad. Por with diet or oral antidiabetic agents. Accurate diagnosis of the
último, la diabetes tipo MODY (maturity onset diabetes of the type of diabetes is essential since the therapeutic approach va-
young) se caracteriza por una herencia autosómica dominante, ries with each form.
insulinopenia, ausencia de obesidad y de marcadores tanto de
insulinorresistencia como de inmunidad. En la edad pediátrica Key words: Type 1 diabetes. Type 2 diabetes. MODY.
se expresa el MODY 2, que se manifiesta desde el nacimiento Childhood. Adolescence. Insulin resistance.
con hiperglucemia leve sin necesidad de tratamiento, y el
MODY 3 y 1, que pueden expresarse en la pubertad y, en
general, se controlan con dieta o antidiabéticos orales. Es
importante un diagnóstico adecuado del tipo de diabetes, pues INTRODUCCIÓN
éste comportará diferentes actitudes terapéuticas.
La diabetes mellitus es una de las patologías crónicas más
frecuentes de la edad pediátrica. La diabetes es un síndrome
Palabras clave: Diabetes tipo 1. Diabetes tipo 2. MODY.
que engloba alteraciones del metabolismo hidrocarbonado,
Infancia. Adolescencia. Insulinorresistencia.
proteico y lipídico, y es secundaria a una deficiente secre-
ción o acción de la insulina. Se caracteriza por la existencia
de concentraciones elevadas de glucosa en ayunas y postin-
gesta. La diabetes no es una enfermedad única, sino que en-
ABSTRACT globa a un grupo heterogéneo de alteraciones con distinto
patrón genético, así como diferentes causas etiológicas y
Diabetes mellitus is one of the most frequent chronic diseases mecanismos fisiopatológicos.
in the pediatric age group. It is characterized by fasting and En el síndrome diabético podemos distinguir 2 grandes
post-ingestion hyperglycemia and is secondary to impairment grupos según el defecto esté, principalmente, en el déficit
in insulin secretion or insulin action. Diabetes is not a single en- de secreción de insulina o sea debido a una defectuosa ac-
tity but includes a heterogeneous group of alterations with dis- tuación de ésta. En el primer grupo, el déficit grave de la
secreción de insulina puede ser secundario a varios meca-
nismos, entre los que cabe destacar: la destrucción autoin-
Correspondencia: Dra. R. Barrio. munitaria de las células β como en la diabetes tipo 11, de-
Unidad de Diabetes Pediátrica. fectos mitocondriales que interfieren en la generación de
Hospital Ramón y Cajal. la energía intraislotes necesaria para la secreción de insuli-
Ctra. Colmenar Viejo, km 9,4. 28034 Madrid. España. na como en la diabetes mitocondrial2,3, la agenesia pancre-
Correo electrónico: [email protected] ática como en el defecto homocigoto en el factor de trans-
M: mujer; V: varón; RN: recién nacido; HbA1c: hemoglobina glucosilada; AAI: anticuerpos antiinsulina; GAD: antiácido glutámico descarboxilasa; IA2: anti-
tirosinfosfatasa; ICA: anticuerpos antiislotes pancreáticos; DM: diabetes mellitus.
cripción del factor 1 promotor de la insulina (IPF-1)4; ser tes, sus diferentes características clínicas y los distintos ti-
secundaria a la afectación de las células de los islotes de pos de marcadores genéticos y bioquímicos que las diferen-
Langerhans como en la fibrosis quística de páncreas5,6, ta- cian (tabla 1).
lasemia, cistinosis o en la afectación de las células β por
tóxicos como la l-asparraginasa, ciclosporina o tracro-
DIABETES TIPO 1
limus7. También puede ser resultante de la pancreatecto-
mía realizada en niños por hipoglucemias graves secunda- En la diabetes tipo 1 (DM1) autoinmunitaria, tanto los
rias a hiperinsulinismo. Dentro de este grupo de diabetes factores genéticos como los ambientales influyen en el de-
por déficit de la secreción de insulina hay que incluir la sarrollo de la enfermedad. Los primeros contribuyen al 70-
diabetes familiar autosómica dominante debida a defectos 75% de la susceptibilidad a este tipo de diabetes y los se-
genéticos en factores que intervienen en la función de la gundos parecen facilitar o desencadenar el proceso que
célula β, la denominada diabetes tipo MODY (maturity lleva a la destrucción de las células β al comienzo de la en-
onset diabetes of the young)8. De todas estas formas de fermedad. Este tipo de diabetes tiene un largo período pre-
diabetes insulinodependientes, la forma más frecuente en clínico. La existencia de autoanticuerpos antiinsulina, an-
la infancia es la diabetes tipo 1 autoinmunitaria, que cons- tiislotes pancreáticos, antiácido glutámico descarboxilasa y
tituye en nuestro medio entre el 80 y el 90% de las diabe- antitirosinfosfatasa indica la presencia del proceso autoin-
tes y, en segundo lugar, la diabetes tipo MODY, que re- munitario, y pueden estar presente años antes del diagnósti-
presenta alrededor del 5%. co de la enfermedad11.
El otro gran grupo, en el que existe principalmente una La incidencia de la DM1 en la infancia se ha incrementa-
resistencia a la acción de la insulina (aunque con afectación do globalmente en los últimos 50 años en todas las pobla-
concomitante de la función de la célula β), se encuentra la ciones, tanto en las de baja como alta incidencia12,13. Hay
diabetes tipo 2. Clásicamente, la diabetes tipo 2 (DM2) se una amplia variación de la incidencia de DM1 en la edad
ha considerado una enfermedad exclusiva de los adultos. pediátrica en los diferentes países, así como entre y dentro
Sin embargo, en la última década ha habido un incremento de los distintos grupos étnicos, lo que indica la importancia
llamativo de su incidencia en la edad pediátrica, sobre todo de los factores ambientales en su etiología. Existe una gran
en adolescentes9,10. En algunas poblaciones estos incremen- variabilidad geográfica, de modo que la incidencia es más
tos han sido espectaculares y se han considerado epidémi- alta en los países del norte de Europa. La mayor incidencia
cos. Este incremento ha sido paralelo al aumento en la pre- se da en Finlandia, donde llega a afectar a 50 por cada
valencia de la obesidad en la infancia. 100.000 niños menores de 15 años14. Entre los países con
Por todo ello, ante el diagnóstico de diabetes en el niño, una incidencia más baja está China, con 0,1 por 100.000.
no debemos pensar sólo en la diabetes tipo 1, aunque ésta Nuestro país, aunque también con considerables diferencias
sea la más frecuente, sino que hay que descartar los otros ti- geográficas, se encuentra entre los países de incidencia me-
pos de diabetes. Esto es muy importante, ya que puede im- dia, oscilando en las distintas zonas; en la Comunidad Autó-
plicar actitudes terapéuticas diferentes. En esta revisión tra- noma de Madrid es de 14,4 por 100.000. Una de las zonas
taremos de analizar los aspectos que nos van a ayudar a con una incidencia más alta en nuestro país es la de Mála-
hacer un diagnóstico correcto, para lo cual vamos a hacer ga15. El pico de mayor incidencia de DM1 está entre los 10
hincapié en la epidemiología de los distintos tipos de diabe- y 14 años, coincidiendo con el período puberal, aunque se
está observando un mayor incremento en el diagnóstico de se conocen bien. Parece que el ambiente intrauterino de una
diabetes en los niños menores de 5 años en casi todos los madre diabética puede ser determinante en el desarrollo
países16,17. posterior de la diabetes (causante de resistencia insulínica y
La DM1 se hereda ligada al complejo principal de histo- de alteración de función de la célula β) junto a la influencia
compatibilidad, en el que cabe destacar como los de mayor de los factores genéticos.
riesgo DR3/4 y DQB0302/DQB0201. El incremento de la DM2 en la infancia suele ocurrir en
Entre los aspectos clínicos a destacar encontramos que poblaciones con alta frecuencia de DM2 entre los adultos.
los pacientes con DM1 autoinmunitaria no tienen, en gene- No hay datos de prevalencia de la DM2 en España. En
ral, sobrepeso (aunque en la actualidad el 24% de los niños nuestra experiencia con 300 niños y adolescentes seguidos
estadounidenses con DM1 sí lo presentan), manifiestan pér- por diabetes, la DM2 supone el 2%.
dida de peso reciente, poliuria y polidipsia generalmente de Pese a la amplia experiencia y conocimientos sobre la
corta duración y, a menudo, cetosis. El 30-40% comienza epidemiología, fisiopatología y tratamiento médico de la
con cetoacidosis. Después de la estabilización inicial pue- DM2 en adultos, sabemos poco sobre esta enfermedad en
den presentar un período de remisión con menores necesi- los niños y adolescentes. La Asociación Americana de Dia-
dades de insulina. El 5% tiene un familiar de primer o se- betes convocó una conferencia consenso sobre DM2 en la
gundo grado con DM1. Estas características, junto a la edad pediátrica en agosto-septiembre de 1999, con un panel
presencia de marcadores de autoinmunidad, concentracio- de 8 expertos en diabetes pediátrica, representantes de la
nes bajas de insulina y péptido C, son la base del diagnósti- Academia Americana de Pediatría y otros organismos de
co de este tipo de diabetes. adultos24. Este grupo desarrolló una postura de consenso en
los diferentes aspectos de la DM2 en la infancia.
La DM2 es un trastorno metabólico complejo de etiología
DIABETES TIPO 2
heterogénea. En el desarrollo de la enfermedad intervienen
Hasta hace poco, la DM1 mediada por mecanismos au- factores genéticos (poligénicos) y ambientales (obesidad,
toinmunitarios era el único tipo de diabetes que se conside- vida sedentaria, dieta rica en grasas y pobre en fibras) que
raba prevalente entre los niños, mientras que se estimaba influyen en la expresión de la enfermedad29. El papel deter-
que sólo el 1-2% de los niños presentaban DM2 y otras for- minante de los factores genéticos salió a la luz al considerar
mas raras de diabetes. Informes recientes indican que entre las diferencias de prevalencia de la DM2 en los distintos
el 8 y el 45% de los niños con DM de EE.UU. presentan grupos raciales, pero el reciente incremento de prevalencia
una diabetes no mediada por mecanismos autoinmunita- de esta enfermedad respalda la importancia de los factores
rios, aunque esta incidencia no se ve en nuestro país, donde medioambientales en su expresión.
no pasa de 2 al 3%. Debido a que el reconocimiento de la Se sabe que en la fisiopatología de la DM2 están involu-
existencia de DM2 en la población pediátrica es relativa- crados defectos de la acción de la insulina (resistencia insu-
mente nuevo, los datos de su incidencia y prevalencia son línica) y alteración en la secreción de insulina que llevan a
incompletos y no hay grandes series de pacientes estudia- hiperglucemia crónica. Con frecuencia los niños con DM2
dos18-22. tienen signos de insulinorresistencia, como es la presencia
La incidencia y prevalencia estimadas de la DM2 en la de acantosis nigricans y la esteatohepatitis.
edad pediátrica continúan aumentando y varían según la La pubertad desempeña un papel clave en la manifesta-
edad y etnias consideradas. Esta enfermedad se expresa con ción clínica de la DM2 en el adolescente debido a la insuli-
mayor frecuencia en etnias concretas, entre ellas los indios norresistencia que existe fisiológicamente durante ese perío-
americanos, afroamericanos, hispanos y asiáticos-america- do, en parte inducida por el aumento de la hormona del
nos. Pero incluso la incidencia ha aumentado entre los cau- crecimiento coincidiendo con el estirón puberal (en el indi-
cásicos de EE.UU.23. Es posible que exista una infraestima- viduo normal este incremento queda compensado por el au-
ción de la frecuencia de la DM2, ya que muchos casos mento de la secreción de la insulina).
pueden no estar diagnosticados porque en el momento del Hay diferencias raciales en cuanto a la sensibilidad a la
diagnóstico a veces es difícil distinguir entre DM1 y DM2, insulina también en la infancia (los afroamericanos adoles-
sobre todo en los adolescentes. Un estudio realizado en los centes tienen una sensibilidad a la insulina un 30% más
niños y adolescentes del Registro de Diabetes de Chicago baja que los adolescentes de raza blanca). Estos datos indi-
demostró que el 25% de ellos estaban erróneamente diag- can que, en los niños con predisposición genética a la
nosticados como diabéticos tipo 1 cuando en realidad tenían insulinorresistencia, la presencia de moduladores ambien-
DM224. tales puede aumentar el riesgo de desarrollar DM2 y deter-
Entre las causas del incremento de su incidencia está el minar la expresión de la enfermedad durante estadios
aumento de prevalencia de la obesidad, que está adquirien- fisiológicos (pubertad) o patológicos (obesidad) de insuli-
do proporciones epidémicas en los adolescentes de EE.UU., norresistencia30.
donde hasta el 20% la presenta25. En España la incidencia En un estudio realizado por nuestro grupo en 159 pacien-
de la obesidad oscila entre el 6 y el 10%26,27, y en general tes obesos de entre 4 y 18 años de edad, encontramos que
los casos son menos graves. En este incremento de la obesi- sólo 2 pacientes presentaban alteración de la tolerancia a
dad intervienen el aumento de la ingesta calórica y lipídica la glucosa y ninguno diabetes31. El 38% de los pacientes te-
y la disminución de la actividad física. nía datos de insulinorresistencia (HOMAR > 2,5) con corre-
También el bajo peso al nacer y la existencia de diabetes lación positiva entre el HOMAR y las concentraciones de
en la madre durante el embarazo se han involucrado en el glucosa a las 2 h de la sobrecarga oral de glucosa, el índice
incremento de la incidencia de DM2. Un estudio en indios insulinogénico, los triglicéridos, la cifra de alaninaamino-
pima ha demostrado que el peso al nacimiento por debajo transferasa, el ácido úrico e índice de masa corporal, y una
de 2,5 kg o por encima de 4,5 kg se asoció a un riesgo in- correlación negativa con los valores de colesterol ligado a
crementado de presentar DM2 en la adolescencia. La rela- lipoproteínas de alta densidad (datos de síndrome metabóli-
ción entre diabetes de la madre durante el embarazo y la co). Once pacientes tenían una cifra de alaninaaminotrans-
obesidad e incremento del riesgo de diabetes en sus descen- ferasa mayor de 40 U/l y, de ellos, el 72% tenía en la eco-
dientes también se ha documentado en los indios pima28. grafía esteatohepatitis no alcohólica, con hiperinsulinismo
Los mecanismos fisiopatológicos que contribuyen a ello no en el 75% de los casos. En un paciente la biopsia hepática
evidenció esteatosis y fibrosis confluente. Nuestros resulta- afroamericanos, americanos de origen hispano), péptido C
dos son muy diferentes de los encontrados en los estudios normal con ausencia de autoanticuerpos pancreáticos,
en niños y adolescentes realizados en EE.UU., en los cuales tratamiento con dieta, ejercicio y antidiabéticos orales
la incidencia de diabetes es alta; esto puede deberse al ma- (fig. 1).
yor grado de obesidad que presenta su población, además de En el caso de los niños, el diagnóstico es difícil porque en
las influencias genéticas. ellos la DM2 puede presentarse en cetoacidosis, aunque con
menos frecuencia que en los diabéticos tipo 1. Los autoanti-
cuerpos antipancreáticos pueden ser negativos en un por-
Clínica
centaje pequeño de diabéticos tipo 1 y algunos pacientes
La DM2 predomina en las niñas. El comienzo suele ser con DM2 presentan anticuerpos antiácido glutámico descar-
insidioso, con pocos síntomas, lo que hace que con frecuen- boxilasa.
cia el diagnóstico sea tardío. Las descompensaciones agu-
das pueden ocurrir, y hasta el 25% de los pacientes presen-
DIABETES TIPO MODY
tan cetosis en el momento del diagnóstico. La pérdida de
peso es escasa o nula32,33. La diabetes tipo MODY, que comprende un grupo de en-
La edad media de diagnóstico es entre los 12 y 14 años; fermedades distintas, pertenece a un subtipo monogénico de
coincide con la insulinorresistencia relativa que existe en la diabetes mellitus, caracterizado por un comienzo temprano,
pubertad. La mayoría de los pacientes presenta sobrepeso, habitualmente antes de los 25 años, herencia autosómica
con un índice de masa corporal superior al percentil 95 para dominante y disfunción primaria de la célula β pancreática.
la edad y el sexo. Es muy frecuente la historia familiar de El MODY supone del 1 al 5% de todos los casos de diabe-
DM2; el 45-80% tiene un progenitor con DM2, y un 74- tes en los países industrializados.
100%, algún familiar de primera o segunda generación con La diabetes tipo MODY es genéticamente heterogénea y
DM2 (éste puede no estar diagnosticado en ese momento). resulta de mutaciones en estado heterocigoto en, al menos,
La presencia de acantosis nigricans es casi constante (90%) 6 genes diferentes34-36. Uno de estos genes codifica la enzi-
y frecuente el síndrome de ovario poliquístico. ma glucolítica, la glucocinasa (GK; MODY 2), que inter-
viene como sensor de la glucosa en la regulación de la se-
Diagnóstico creción de la insulina. Los otros 5 genes implicados
codifican factores de transcripción de la célula β: el IPF-1
Para el diagnóstico de la DM2, además de los signos clí-
(MODY 4), los genes de los factores nucleares hepáticos
nicos y síntomas, se precisa la evaluación de laboratorio y
(HNF) 1α (MODY 3), 4α (MODY 1) y 1β (MODY 5), que
de la evolución. Se usan los criterios emitidos en 1997 por
se expresan en el hígado y en los islotes pancreáticos, y el
el Comité de Expertos de la Asociación Americana de Dia-
factor 1 de diferenciación neurogénica (Neuro-D1, también
betes. De acuerdo con este comité, el término DM2 debe
denominado β2; MODY 6), que interviene en el desarrollo
usarse para aquellos individuos que: a) presentan insulino-
pancreático y en la transcripción del gen de la insulina.
rresistencia y déficit relativo de insulina; b) no necesitan in-
En los últimos años, el descubrimiento de genes relacio-
sulina para sobrevivir, al menos al inicio; c) no presentan
nados con diversos tipos de diabetes monogénica ha permi-
destrucción autoinmunitaria de la célula β, y d) no hay evi-
tido una mejor comprensión de la relación fenotipo/genoti-
dencia de otras causas de diabetes (defectos genéticos de la
po en este tipo de diabetes, así como un avance en el
acción de la insulina, enfermedades del páncreas exocrino,
conocimiento de la homeostasis de la glucosa y del papel
diabetes inducida por fármacos, etc.).
que diversos factores de transcripción desempeñan en el de-
Los datos a favor de la DM2 son: obesidad (índice de
sarrollo y en la función de la célula β pancreática.
masa corporal elevado), existencia de acantosis nigricans,
Factores no genéticos pueden afectar a la edad de co-
historia familiar de DM2, etnicidad (nativos americanos,
mienzo y a la gravedad de la hiperglucemia. Los sujetos con
distintos tipos de MODY tienen características clínicas dife-
rentes y anomalías específicas en la secreción de insulina
Obeso estimulada por la glucosa8.
El MODY 1 es muy poco frecuente. Hasta la actualidad 15. López-Sigueros JP, Del Pino A. Variation in incidence of childhood
diabetes mellitus type 1 in Málaga (Spain). J Ped Endocrinol Metab
sólo se han encontrado 13 familias en el mundo con MODY 2001;14(Suppl 3):1034.
18. En nuestro estudio realizado en 22 familias con MODY, 16. Svensson J, Carstensen B, Molbak A, Christau B, Mortensen HB, Ne-
hemos encontrado el primer caso de MODY 1 en España, rup J, et al, and the Danish Study Group of Diabetes in Childhood. In-
con una mutación no descrita previamente43. Este tipo de creased risk of childhood type 1 diabetes in children born after 1985.
Diabetes Care 2002;25:2197-201.
diabetes tiene un riesgo importante de complicaciones cró- 17. Feltbower RG, McKinney PA, Parslow RC, Stephenson CR, Bodansky
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Las mutaciones del gen que codifica el IPF-1 es una cau- year-olds, age at onset and age-period-cohort modelling. Diabet Med
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sa rara de MODY (MODY 4). El conocimiento de esta for- 18. Willi SM, Egede LE. Type 2 diabetes mellitus in adolescents. Current
ma de diabetes se basó en el estudio de una familia4,54. El Opin Endocrinol Diabet 2000;7:71-6.
caso índice era un niño con agenesia pancreática y diabetes 19. Callahan ST, Mansfield MJ. Type 2 diabetes mellitus in adolescents.
neonatal permanente. El niño era homocigoto para una mu- Curr Opin Pediatr 2000;12:310-5.
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los otros tipos de MODY. 23. Fagot-Campagna A, Pettitt DJ, Engelgau MM, Burrows NR, Geiss LS,
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En conclusión, en la primera infancia sólo se manifiesta 26. Paidos’84. Estudio epidemiológico sobre nutrición y obesidad infantil.
el MODY 2 y en la pubertad se pueden expresar el MODY Madrid: Jomafar, 1985.
3 y MODY 1. Los otros tipos de MODY suelen ser de ex- 27. Fleta J, Rodríguez G, Moreno L, Bueno M. Tendencia secular del tejido
presión más tardía y son muy poco frecuentes. Para el diag- adiposo corporal en niños prepúberes. An Esp Ped 2000;52:116-22.
28. Dabelea D, Pettitt DJ, Hanson RL, Imperatore G, Bennett PH, Knowler
nóstico de diabetes tipo MODY lo más importante es una WC. Birth weight, type 2 diabetes, and insulin resistance in Pima In-
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autosómica dominante. Hay que tener en cuenta que estos 29. Young TK, Dean HJ, Flett B, Wood-Steiman P. Childhood obesity in a
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pacientes no son obesos y presentan, en general, concentra- 30. Steinberger J. Insulin resistance and cardiovascular risk in the pediatric
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