Diabetes tipo MODY Diabetes mellitus en la edad

pediátrica: diabetes tipo 1,

diabetes tipo 2 y MODY
R. BARRIO

Unidad de Diabetes Pediátrica. Hospital Ramón y Cajal.

Universidad de Alcalá. Madrid. España.

La diabetes mellitus es una de las patologías crónicas más tinct genetic pattern, as well as different etiologies and physio-
frecuentes de la edad pediátrica. Se caracteriza por la pathologic mechanisms.
existencia de hiperglucemia en ayunas y postingesta, y es The main form of diabetes in childhood is autoimmune, HLA-
secundaria a una deficiente secreción o acción de la insulina. linked, type 1 diabetes, with low familial risk. Onset is usually
La diabetes no es una enfermedad única, sino que engloba a un acute and occurs mainly in puberty, although the incidence has
grupo heterogéneo de alteraciones con distinto patrón genético, increased in children aged less than 5 years. Diagnosis is based
así como diversas causas etiológicas y mecanismos on markers of autoimmunity and insulinopenia. Type 2 diabe-
fisiopatológicos. tes, which, together with obesity, is on the increase in the pe-
En la infancia predomina la diabetes tipo 1, autoinmune, diatric age group, occurs especially in certain ethnic groups, in
ligada al complejo principal de histocompatibilidad, con poca puberty, mainly in women and in individuals with markers of
carga familiar, de comienzo agudo y predominio en la insulin resistance. Up to 25% of patients who receive a diagno-
pubertad, aunque su incidencia se ha incrementado por debajo sis show ketosis, normal or high insulin levels and the absence
de los 5 años. El diagnóstico se basa en la presencia de of markers of immunity. Finally, MODY diabetes is characteri-
marcadores de autoinmunidad e insulinopenia. La diabetes zed by an autosomal dominant pattern of inheritance, and the
tipo 2, cuya presencia va aumentando junto al incremento de la absence of obesity and of markers of insulin resistance and im-
obesidad en la edad pediátrica, se da sobre todo en ciertas munity. The MODY forms occurring in the pediatric age
etnias, en la pubertad, de predominio en mujeres y en sujetos group are MODY 2, which manifests from birth with mild hy-
con marcadores de insulinorresistencia. Hasta el 25% se perglycemia not requiring treatment, and MODY 3 and 1,
diagnostica en cetosis, presenta concentraciones normales o which can manifest in puberty and, in general, are controlled
altas de insulina y ausencia de marcadores de inmunidad. Por with diet or oral antidiabetic agents. Accurate diagnosis of the
último, la diabetes tipo MODY (maturity onset diabetes of the type of diabetes is essential since the therapeutic approach va-
young) se caracteriza por una herencia autosómica dominante, ries with each form.
insulinopenia, ausencia de obesidad y de marcadores tanto de
insulinorresistencia como de inmunidad. En la edad pediátrica Key words: Type 1 diabetes. Type 2 diabetes. MODY.
se expresa el MODY 2, que se manifiesta desde el nacimiento Childhood. Adolescence. Insulin resistance.
con hiperglucemia leve sin necesidad de tratamiento, y el
MODY 3 y 1, que pueden expresarse en la pubertad y, en
general, se controlan con dieta o antidiabéticos orales. Es
importante un diagnóstico adecuado del tipo de diabetes, pues INTRODUCCIÓN
éste comportará diferentes actitudes terapéuticas.
La diabetes mellitus es una de las patologías crónicas más
frecuentes de la edad pediátrica. La diabetes es un síndrome
Palabras clave: Diabetes tipo 1. Diabetes tipo 2. MODY.
que engloba alteraciones del metabolismo hidrocarbonado,
Infancia. Adolescencia. Insulinorresistencia.
proteico y lipídico, y es secundaria a una deficiente secre-
ción o acción de la insulina. Se caracteriza por la existencia
de concentraciones elevadas de glucosa en ayunas y postin-
gesta. La diabetes no es una enfermedad única, sino que en-
ABSTRACT globa a un grupo heterogéneo de alteraciones con distinto
patrón genético, así como diferentes causas etiológicas y
Diabetes mellitus is one of the most frequent chronic diseases mecanismos fisiopatológicos.
in the pediatric age group. It is characterized by fasting and En el síndrome diabético podemos distinguir 2 grandes
post-ingestion hyperglycemia and is secondary to impairment grupos según el defecto esté, principalmente, en el déficit
in insulin secretion or insulin action. Diabetes is not a single en- de secreción de insulina o sea debido a una defectuosa ac-
tity but includes a heterogeneous group of alterations with dis- tuación de ésta. En el primer grupo, el déficit grave de la
secreción de insulina puede ser secundario a varios meca-
nismos, entre los que cabe destacar: la destrucción autoin-
Correspondencia: Dra. R. Barrio. munitaria de las células β como en la diabetes tipo 11, de-
Unidad de Diabetes Pediátrica. fectos mitocondriales que interfieren en la generación de
Hospital Ramón y Cajal. la energía intraislotes necesaria para la secreción de insuli-
Ctra. Colmenar Viejo, km 9,4. 28034 Madrid. España. na como en la diabetes mitocondrial2,3, la agenesia pancre-
Correo electrónico: [email protected] ática como en el defecto homocigoto en el factor de trans-

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Barrio R. Diabetes mellitus en la edad pediátrica: diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 y MODY

TABLA 1. Características de la diabetes 1 (DM1), diabetes 2 (DM2) y MODY en el niño y adolescente

DM1 DM2 MODY
Historia familiar 5-10% 80% 100%
Herencia No mendeliana, esporádica No mendeliana, muy familiar Autosómica dominante
Edad Variable Puberal MODY 2 en RN, otros en la
pubertad
Sexo M=V M>V M=V
Raza/etnia Todas (poco en asiáticos) Hispanos, afroamericanos, Blancos
nativos americanos
Comienzo Agudo/grave Lento/grave Lento
Duración de los síntomas Días o semanas Semanas o meses –
Pérdida de peso Frecuente Frecuente –
Obesidad Como la población > 90% Infrecuente
Acantosis No Común No
Alteraciones bioquímicas al diagnóstico
Hiperglucemia Variable Variable MODY 2 moderada en ayunas.
Posprandial
Cetosis/cetoacidosis al diagnóstico Hasta el 40% Hasta el 33% Rara
Acidosis Común Moderadamente común Rara
(cetoacidosis: 25%)
HbA1c Elevada Elevada Moderada elevación
Insulina/péptido C Bajo (con diagnóstico Normal/elevado Normal/bajo
temprano puede ser
casi normal)
Sensibilidad a la insulina Normal (glucemia controlada) Disminuida Normal
Autoinmunidad:
IA2, GAD, AAI e ICA Positivos en el 90% Infrecuentes. A veces GAD (+) Ausente
Proporción de la DM 80-90% 10-20% 5%

M: mujer; V: varón; RN: recién nacido; HbA1c: hemoglobina glucosilada; AAI: anticuerpos antiinsulina; GAD: antiácido glutámico descarboxilasa; IA2: anti-
tirosinfosfatasa; ICA: anticuerpos antiislotes pancreáticos; DM: diabetes mellitus.

cripción del factor 1 promotor de la insulina (IPF-1)4; ser tes, sus diferentes características clínicas y los distintos ti-
secundaria a la afectación de las células de los islotes de pos de marcadores genéticos y bioquímicos que las diferen-
Langerhans como en la fibrosis quística de páncreas5,6, ta- cian (tabla 1).
lasemia, cistinosis o en la afectación de las células β por
tóxicos como la l-asparraginasa, ciclosporina o tracro-
DIABETES TIPO 1
limus7. También puede ser resultante de la pancreatecto-
mía realizada en niños por hipoglucemias graves secunda- En la diabetes tipo 1 (DM1) autoinmunitaria, tanto los
rias a hiperinsulinismo. Dentro de este grupo de diabetes factores genéticos como los ambientales influyen en el de-
por déficit de la secreción de insulina hay que incluir la sarrollo de la enfermedad. Los primeros contribuyen al 70-
diabetes familiar autosómica dominante debida a defectos 75% de la susceptibilidad a este tipo de diabetes y los se-
genéticos en factores que intervienen en la función de la gundos parecen facilitar o desencadenar el proceso que
célula β, la denominada diabetes tipo MODY (maturity lleva a la destrucción de las células β al comienzo de la en-
onset diabetes of the young)8. De todas estas formas de fermedad. Este tipo de diabetes tiene un largo período pre-
diabetes insulinodependientes, la forma más frecuente en clínico. La existencia de autoanticuerpos antiinsulina, an-
la infancia es la diabetes tipo 1 autoinmunitaria, que cons- tiislotes pancreáticos, antiácido glutámico descarboxilasa y
tituye en nuestro medio entre el 80 y el 90% de las diabe- antitirosinfosfatasa indica la presencia del proceso autoin-
tes y, en segundo lugar, la diabetes tipo MODY, que re- munitario, y pueden estar presente años antes del diagnósti-
presenta alrededor del 5%. co de la enfermedad11.
El otro gran grupo, en el que existe principalmente una La incidencia de la DM1 en la infancia se ha incrementa-
resistencia a la acción de la insulina (aunque con afectación do globalmente en los últimos 50 años en todas las pobla-
concomitante de la función de la célula β), se encuentra la ciones, tanto en las de baja como alta incidencia12,13. Hay
diabetes tipo 2. Clásicamente, la diabetes tipo 2 (DM2) se una amplia variación de la incidencia de DM1 en la edad
ha considerado una enfermedad exclusiva de los adultos. pediátrica en los diferentes países, así como entre y dentro
Sin embargo, en la última década ha habido un incremento de los distintos grupos étnicos, lo que indica la importancia
llamativo de su incidencia en la edad pediátrica, sobre todo de los factores ambientales en su etiología. Existe una gran
en adolescentes9,10. En algunas poblaciones estos incremen- variabilidad geográfica, de modo que la incidencia es más
tos han sido espectaculares y se han considerado epidémi- alta en los países del norte de Europa. La mayor incidencia
cos. Este incremento ha sido paralelo al aumento en la pre- se da en Finlandia, donde llega a afectar a 50 por cada
valencia de la obesidad en la infancia. 100.000 niños menores de 15 años14. Entre los países con
Por todo ello, ante el diagnóstico de diabetes en el niño, una incidencia más baja está China, con 0,1 por 100.000.
no debemos pensar sólo en la diabetes tipo 1, aunque ésta Nuestro país, aunque también con considerables diferencias
sea la más frecuente, sino que hay que descartar los otros ti- geográficas, se encuentra entre los países de incidencia me-
pos de diabetes. Esto es muy importante, ya que puede im- dia, oscilando en las distintas zonas; en la Comunidad Autó-
plicar actitudes terapéuticas diferentes. En esta revisión tra- noma de Madrid es de 14,4 por 100.000. Una de las zonas
taremos de analizar los aspectos que nos van a ayudar a con una incidencia más alta en nuestro país es la de Mála-
hacer un diagnóstico correcto, para lo cual vamos a hacer ga15. El pico de mayor incidencia de DM1 está entre los 10
hincapié en la epidemiología de los distintos tipos de diabe- y 14 años, coincidiendo con el período puberal, aunque se

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 Barrio R. Diabetes mellitus en la edad pediátrica: diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 y MODY

está observando un mayor incremento en el diagnóstico de se conocen bien. Parece que el ambiente intrauterino de una
diabetes en los niños menores de 5 años en casi todos los madre diabética puede ser determinante en el desarrollo
países16,17. posterior de la diabetes (causante de resistencia insulínica y
La DM1 se hereda ligada al complejo principal de histo- de alteración de función de la célula β) junto a la influencia
compatibilidad, en el que cabe destacar como los de mayor de los factores genéticos.
riesgo DR3/4 y DQB0302/DQB0201. El incremento de la DM2 en la infancia suele ocurrir en
Entre los aspectos clínicos a destacar encontramos que poblaciones con alta frecuencia de DM2 entre los adultos.
los pacientes con DM1 autoinmunitaria no tienen, en gene- No hay datos de prevalencia de la DM2 en España. En
ral, sobrepeso (aunque en la actualidad el 24% de los niños nuestra experiencia con 300 niños y adolescentes seguidos
estadounidenses con DM1 sí lo presentan), manifiestan pér- por diabetes, la DM2 supone el 2%.
dida de peso reciente, poliuria y polidipsia generalmente de Pese a la amplia experiencia y conocimientos sobre la
corta duración y, a menudo, cetosis. El 30-40% comienza epidemiología, fisiopatología y tratamiento médico de la
con cetoacidosis. Después de la estabilización inicial pue- DM2 en adultos, sabemos poco sobre esta enfermedad en
den presentar un período de remisión con menores necesi- los niños y adolescentes. La Asociación Americana de Dia-
dades de insulina. El 5% tiene un familiar de primer o se- betes convocó una conferencia consenso sobre DM2 en la
gundo grado con DM1. Estas características, junto a la edad pediátrica en agosto-septiembre de 1999, con un panel
presencia de marcadores de autoinmunidad, concentracio- de 8 expertos en diabetes pediátrica, representantes de la
nes bajas de insulina y péptido C, son la base del diagnósti- Academia Americana de Pediatría y otros organismos de
co de este tipo de diabetes. adultos24. Este grupo desarrolló una postura de consenso en
los diferentes aspectos de la DM2 en la infancia.
La DM2 es un trastorno metabólico complejo de etiología
DIABETES TIPO 2
heterogénea. En el desarrollo de la enfermedad intervienen
Hasta hace poco, la DM1 mediada por mecanismos au- factores genéticos (poligénicos) y ambientales (obesidad,
toinmunitarios era el único tipo de diabetes que se conside- vida sedentaria, dieta rica en grasas y pobre en fibras) que
raba prevalente entre los niños, mientras que se estimaba influyen en la expresión de la enfermedad29. El papel deter-
que sólo el 1-2% de los niños presentaban DM2 y otras for- minante de los factores genéticos salió a la luz al considerar
mas raras de diabetes. Informes recientes indican que entre las diferencias de prevalencia de la DM2 en los distintos
el 8 y el 45% de los niños con DM de EE.UU. presentan grupos raciales, pero el reciente incremento de prevalencia
una diabetes no mediada por mecanismos autoinmunita- de esta enfermedad respalda la importancia de los factores
rios, aunque esta incidencia no se ve en nuestro país, donde medioambientales en su expresión.
no pasa de 2 al 3%. Debido a que el reconocimiento de la Se sabe que en la fisiopatología de la DM2 están involu-
existencia de DM2 en la población pediátrica es relativa- crados defectos de la acción de la insulina (resistencia insu-
mente nuevo, los datos de su incidencia y prevalencia son línica) y alteración en la secreción de insulina que llevan a
incompletos y no hay grandes series de pacientes estudia- hiperglucemia crónica. Con frecuencia los niños con DM2
dos18-22. tienen signos de insulinorresistencia, como es la presencia
La incidencia y prevalencia estimadas de la DM2 en la de acantosis nigricans y la esteatohepatitis.
edad pediátrica continúan aumentando y varían según la La pubertad desempeña un papel clave en la manifesta-
edad y etnias consideradas. Esta enfermedad se expresa con ción clínica de la DM2 en el adolescente debido a la insuli-
mayor frecuencia en etnias concretas, entre ellas los indios norresistencia que existe fisiológicamente durante ese perío-
americanos, afroamericanos, hispanos y asiáticos-america- do, en parte inducida por el aumento de la hormona del
nos. Pero incluso la incidencia ha aumentado entre los cau- crecimiento coincidiendo con el estirón puberal (en el indi-
cásicos de EE.UU.23. Es posible que exista una infraestima- viduo normal este incremento queda compensado por el au-
ción de la frecuencia de la DM2, ya que muchos casos mento de la secreción de la insulina).
pueden no estar diagnosticados porque en el momento del Hay diferencias raciales en cuanto a la sensibilidad a la
diagnóstico a veces es difícil distinguir entre DM1 y DM2, insulina también en la infancia (los afroamericanos adoles-
sobre todo en los adolescentes. Un estudio realizado en los centes tienen una sensibilidad a la insulina un 30% más
niños y adolescentes del Registro de Diabetes de Chicago baja que los adolescentes de raza blanca). Estos datos indi-
demostró que el 25% de ellos estaban erróneamente diag- can que, en los niños con predisposición genética a la
nosticados como diabéticos tipo 1 cuando en realidad tenían insulinorresistencia, la presencia de moduladores ambien-
DM224. tales puede aumentar el riesgo de desarrollar DM2 y deter-
Entre las causas del incremento de su incidencia está el minar la expresión de la enfermedad durante estadios
aumento de prevalencia de la obesidad, que está adquirien- fisiológicos (pubertad) o patológicos (obesidad) de insuli-
do proporciones epidémicas en los adolescentes de EE.UU., norresistencia30.
donde hasta el 20% la presenta25. En España la incidencia En un estudio realizado por nuestro grupo en 159 pacien-
de la obesidad oscila entre el 6 y el 10%26,27, y en general tes obesos de entre 4 y 18 años de edad, encontramos que
los casos son menos graves. En este incremento de la obesi- sólo 2 pacientes presentaban alteración de la tolerancia a
dad intervienen el aumento de la ingesta calórica y lipídica la glucosa y ninguno diabetes31. El 38% de los pacientes te-
y la disminución de la actividad física. nía datos de insulinorresistencia (HOMAR > 2,5) con corre-
También el bajo peso al nacer y la existencia de diabetes lación positiva entre el HOMAR y las concentraciones de
en la madre durante el embarazo se han involucrado en el glucosa a las 2 h de la sobrecarga oral de glucosa, el índice
incremento de la incidencia de DM2. Un estudio en indios insulinogénico, los triglicéridos, la cifra de alaninaamino-
pima ha demostrado que el peso al nacimiento por debajo transferasa, el ácido úrico e índice de masa corporal, y una
de 2,5 kg o por encima de 4,5 kg se asoció a un riesgo in- correlación negativa con los valores de colesterol ligado a
crementado de presentar DM2 en la adolescencia. La rela- lipoproteínas de alta densidad (datos de síndrome metabóli-
ción entre diabetes de la madre durante el embarazo y la co). Once pacientes tenían una cifra de alaninaaminotrans-
obesidad e incremento del riesgo de diabetes en sus descen- ferasa mayor de 40 U/l y, de ellos, el 72% tenía en la eco-
dientes también se ha documentado en los indios pima28. grafía esteatohepatitis no alcohólica, con hiperinsulinismo
Los mecanismos fisiopatológicos que contribuyen a ello no en el 75% de los casos. En un paciente la biopsia hepática

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Barrio R. Diabetes mellitus en la edad pediátrica: diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 y MODY

evidenció esteatosis y fibrosis confluente. Nuestros resulta- afroamericanos, americanos de origen hispano), péptido C
dos son muy diferentes de los encontrados en los estudios normal con ausencia de autoanticuerpos pancreáticos,
en niños y adolescentes realizados en EE.UU., en los cuales tratamiento con dieta, ejercicio y antidiabéticos orales
la incidencia de diabetes es alta; esto puede deberse al ma- (fig. 1).
yor grado de obesidad que presenta su población, además de En el caso de los niños, el diagnóstico es difícil porque en
las influencias genéticas. ellos la DM2 puede presentarse en cetoacidosis, aunque con
menos frecuencia que en los diabéticos tipo 1. Los autoanti-
cuerpos antipancreáticos pueden ser negativos en un por-
Clínica
centaje pequeño de diabéticos tipo 1 y algunos pacientes
La DM2 predomina en las niñas. El comienzo suele ser con DM2 presentan anticuerpos antiácido glutámico descar-
insidioso, con pocos síntomas, lo que hace que con frecuen- boxilasa.
cia el diagnóstico sea tardío. Las descompensaciones agu-
das pueden ocurrir, y hasta el 25% de los pacientes presen-
DIABETES TIPO MODY
tan cetosis en el momento del diagnóstico. La pérdida de
peso es escasa o nula32,33. La diabetes tipo MODY, que comprende un grupo de en-
La edad media de diagnóstico es entre los 12 y 14 años; fermedades distintas, pertenece a un subtipo monogénico de
coincide con la insulinorresistencia relativa que existe en la diabetes mellitus, caracterizado por un comienzo temprano,
pubertad. La mayoría de los pacientes presenta sobrepeso, habitualmente antes de los 25 años, herencia autosómica
con un índice de masa corporal superior al percentil 95 para dominante y disfunción primaria de la célula β pancreática.
la edad y el sexo. Es muy frecuente la historia familiar de El MODY supone del 1 al 5% de todos los casos de diabe-
DM2; el 45-80% tiene un progenitor con DM2, y un 74- tes en los países industrializados.
100%, algún familiar de primera o segunda generación con La diabetes tipo MODY es genéticamente heterogénea y
DM2 (éste puede no estar diagnosticado en ese momento). resulta de mutaciones en estado heterocigoto en, al menos,
La presencia de acantosis nigricans es casi constante (90%) 6 genes diferentes34-36. Uno de estos genes codifica la enzi-
y frecuente el síndrome de ovario poliquístico. ma glucolítica, la glucocinasa (GK; MODY 2), que inter-
viene como sensor de la glucosa en la regulación de la se-
Diagnóstico creción de la insulina. Los otros 5 genes implicados
codifican factores de transcripción de la célula β: el IPF-1
Para el diagnóstico de la DM2, además de los signos clí-
(MODY 4), los genes de los factores nucleares hepáticos
nicos y síntomas, se precisa la evaluación de laboratorio y
(HNF) 1α (MODY 3), 4α (MODY 1) y 1β (MODY 5), que
de la evolución. Se usan los criterios emitidos en 1997 por
se expresan en el hígado y en los islotes pancreáticos, y el
el Comité de Expertos de la Asociación Americana de Dia-
factor 1 de diferenciación neurogénica (Neuro-D1, también
betes. De acuerdo con este comité, el término DM2 debe
denominado β2; MODY 6), que interviene en el desarrollo
usarse para aquellos individuos que: a) presentan insulino-
pancreático y en la transcripción del gen de la insulina.
rresistencia y déficit relativo de insulina; b) no necesitan in-
En los últimos años, el descubrimiento de genes relacio-
sulina para sobrevivir, al menos al inicio; c) no presentan
nados con diversos tipos de diabetes monogénica ha permi-
destrucción autoinmunitaria de la célula β, y d) no hay evi-
tido una mejor comprensión de la relación fenotipo/genoti-
dencia de otras causas de diabetes (defectos genéticos de la
po en este tipo de diabetes, así como un avance en el
acción de la insulina, enfermedades del páncreas exocrino,
conocimiento de la homeostasis de la glucosa y del papel
diabetes inducida por fármacos, etc.).
que diversos factores de transcripción desempeñan en el de-
Los datos a favor de la DM2 son: obesidad (índice de
sarrollo y en la función de la célula β pancreática.
masa corporal elevado), existencia de acantosis nigricans,
Factores no genéticos pueden afectar a la edad de co-
historia familiar de DM2, etnicidad (nativos americanos,
mienzo y a la gravedad de la hiperglucemia. Los sujetos con
distintos tipos de MODY tienen características clínicas dife-
rentes y anomalías específicas en la secreción de insulina
Obeso estimulada por la glucosa8.

Alteraciones del gen de la glucocinasa (MODY 2)

Sí No Las mutaciones del gen de la GK fueron los primeros de-
fectos genéticos descritos en un gen involucrado en el meta-
Péptido C/insulina en ayudas Autoanticuerpos pancreáticos bolismo de la glucosa e implicado en la predisposición ge-
nética a la diabetes. La GK se expresa en concentraciones
elevadas en la célula β. Los sujetos con mutaciones de la
GK tienen un umbral más alto de glucosa para la estimula-
Alto Bajo No Sí
ción de la secreción de insulina que los individuos norma-
les. Este umbral en el sujeto normal está próximo a los 5
Autoanticuerpos Péptido mmol/l (90 mg/dl) y la GK actúa en la célula β como
pancreáticos C/insulina sensor37. En los defectos de GK el umbral de glucosa se si-
túa entre 6 y 7 mM (108-126 mg/dl), lo que lleva a un incre-
Sí No Bajo Alto mento de la glucemia basal y posprandial. Sin embargo,
mecanismos compensatorios que operan in vivo, como es el
efecto primador de la glucosa en la secreción de la insulina,
DM2 DM1A DM1B o MODY DM2 DM1A limitan la gravedad del defecto secretorio de insulina y, por
(DM familiar) tanto, el grado de hiperglucemia observado en el curso de la
enfermedad.
Fig. 1. Niño o adolescente con hiperglucemia24. DM: diabetes me- Al tiempo, la alteración de la GK hepática lleva a una dis-
llitus. minución de la acumulación neta de glucógeno hepático y a

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 Barrio R. Diabetes mellitus en la edad pediátrica: diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 y MODY

un aumento de la neoglucogénesis después de las comidas,

lo que exacerba la hiperglucemia posprandial38. M(+)/N(–) M(+)/N(+) M(–)/N(–) M(–)/N(+)
Las mutaciones heterocigotas del gen de la GK que dan n=3 n = 14 n=7 n=8
lugar a un déficit parcial de la enzima se asocian al MODY grupo A grupo B grupo C grupo D
2. Hasta la actualidad se han descrito más de 130 mutacio-
3.883 ± 557 g 3.551 ± 306 g 3.207 ± 267 g 2.706 ± 316 g
nes diferentes que codifican una proteína con la actividad
enzimática modificada39. El MODY 2 se ha encontrado en
personas de todas las razas y grupos étnicos. Las alteracio- p < 0,05 p < 0,01
Anova
nes metabólicas del MODY 2 están presentes desde el naci- p < 0,001
miento, suelen ser leves y en general no precisan tratamien- p < 0,05
to medicamentoso; sólo el 2% requiere insulina8. La p < 0,001
incidencia de complicaciones crónicas es muy baja. Cerca
del 50% de las mujeres portadoras de la mutación en el gen Fig. 2. Influencia de la presencia de mutación de la glucocinasa
de la GK tienen diabetes gestacional40. materna (M+) y del feto (N+) en el peso al nacimiento43.
Estudios realizados por Hattersley et al41,42, posteriormen-
te corroborados por nuestro grupo43 (fig. 2), mostraron que
el defecto genético del feto puede ser el causante del bajo
peso al nacimiento en estos niños cuando la madre no porta siderable variación en el fenotipo dentro de las familias
la mutación (la reducción es de alrededor de 500 g), lo que afectadas y en las distintas familias. No se ha encontrado
demuestra la influencia que los cambios en la secreción de una clara correlación fenotipo/genotipo. El fenotipo clínico
insulina fetal pueden tener en el crecimiento intrauterino. de MODY 3 se parece, en parte, a la clásica DM2 en su his-
En el caso de que la madre tenga un MODY 2, la hiperglu- toria natural, con pacientes que progresan rápidamente des-
cemia materna hace que se sobrepase el umbral glucémico de la alteración de la tolerancia a la glucosa a diabetes ma-
para la liberación de la insulina y que disminuya la insulino- nifiesta, con un deterioro progresivo de la secreción de
penia prenatal. insulina.
En nuestro estudio, realizado en 22 familias españolas, Los sujetos con mutaciones en el gen HNF-1α presentan
encontramos que el MODY 2 es la forma más frecuente de una respuesta disminuida de la secreción de insulina cuando
MODY en la población pediátrica43. Estos resultados son los valores de glucemia exceden de 8 mmol/l (145 mg/dl),
semejantes a los encontrados por los italianos44 y france- con un déficit grave de insulina e insulinorresistencia que
ses45, y difieren de los estudios ingleses y nórdicos, que parece ser secundaria a la hiperglucemia. Habitualmente, el
encuentran que el MODY 3 es el predominante en sus po- MODY 3 se asocia con baja prevalencia de obesidad, disli-
blaciones35,46. La discrepancia entre estos resultados puede pemia e hipertensión arterial.
deberse a que la población estudiada era distinta: predomi- La hiperglucemia, generalmente, se desarrolla después de
nantemente infantil en Francia, Italia y en nuestro estudio, y la pubertad o en los primeros años de la edad adulta. Tiene
adulta en el estudio de Costa et al47 en Cataluña y en el resto una gran penetrancia; el 78% de los pacientes están afectos
de Europa. a los 35 años, con glucemias en ayunas superiores a 140
Las alteraciones homocigotas de la GK se han implicado mg/dl. En la adolescencia y al inicio de la edad adulta pue-
en 2 casos de diabetes neonatal permanente48. den mostrar sólo una mínima elevación de la glucemia en
ayunas, pero una respuesta diabética a la sobrecarga oral de
glucosa50,51. Estos pacientes presentan con mucha frecuencia
Diabetes debida a alteraciones de los factores
síntomas osmóticos en el momento del diagnóstico; esto pa-
de transcripción
rece reflejar el efecto específico de las mutaciones en HNF-
El MODY 3 es la forma más frecuente de diabetes tipo 1α, que reducen el umbral renal para la glucosa en el tubo
MODY en la mayoría de los países. En el Reino Unido su- renal proximal; se acompaña en general de aminoaciduria52.
pone el 63%, en Dinamarca el 60%, en Alemania el 36% y Las mutaciones heterocigotas en el gen del HNF-4α son
en España el 35% en el estudio realizado por Costa et al47 las causantes del MODY 153. Los mecanismos fisiopatológi-
en población adulta, pero supone sólo el 18,18% en nuestra cos del MODY 1 y MODY 3 son muy similares debido a
experiencia en población pediátrica43 y el 21% en Fran- que el HNF-4α regula al HNF-1α.
cia39,49. Hasta la actualidad se han identificado más de 120 En el MODY 1, las mutaciones genéticas se asocian con
mutaciones en personas de todas las razas y grupos étnicos8. una incapacidad para incrementar la secreción de insulina
La mutación del gen HNF-1α lleva a una disfunción pro- cuando la concentración de glucemia es superior a 7-8
gresiva de la célula β, que se caracteriza inicialmente por un mmol/l (126-144 mg/dl), y el efecto normal de debado de la
fallo para incrementar la secreción de insulina ante las ele- glucosa sobre la secreción de insulina se pierde. A pesar de
vaciones de la glucemia. Con el tiempo, esta alteración pro- tener similares elevaciones de la glucemia en ayunas que en
gresa y se reduce globalmente, lo que lleva a una marcada el MODY 2, los valores de glucemia a las 2 h de una sobre-
hiperglucemia39. La hiperglucemia mantenida hace que es- carga oral de glucosa son significativamente más elevados.
tos pacientes tengan un riesgo alto de presentar complica- La hiperglucemia del MODY 1 y del MODY 3 tiende a in-
ciones microvasculares si no se controlan de manera ade- crementarse con el tiempo de evolución, lo que lleva a la
cuada. Los pacientes con este tipo de diabetes son muy necesidad de tratamiento con antidiabéticos orales o insuli-
sensibles a la insulina y a las sulfonilureas, lo que hay que na en una proporción importante de pacientes (del 30 al
tener en cuenta al plantearse su tratamiento. 40% requieren insulina). Estas formas de MODY se asocian
El defecto de la célula β es progresivo. En experimentos con una disminución progresiva de la secreción de insulina
fisiológicos se ha observado que aquellas personas que he- (ésta disminuye del 1 al 4% por año)8. Estas alteraciones
redan la mutación HNF-1α y no son todavía diabéticas son evidentes en sujetos prediabéticos que tienen mutacio-
muestran concentraciones adecuadas de glucemia en ayunas nes del HNF-4α con concentraciones normales de glucosa,
pero son incapaces de incrementar la secreción de insulina lo que indicaría que el defecto de la célula β es un defec-
de acuerdo con los valores de glucosa cuando éstos exceden to patogénico primario en el síndrome diabético de estos su-
los 8 mmo/l (144 mg/dl). En estos pacientes existe una con- jetos.

Endocrinol Nutr 2004;51(Supl 2):31-37 35

Barrio R. Diabetes mellitus en la edad pediátrica: diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 y MODY

El MODY 1 es muy poco frecuente. Hasta la actualidad 15. López-Sigueros JP, Del Pino A. Variation in incidence of childhood
diabetes mellitus type 1 in Málaga (Spain). J Ped Endocrinol Metab
sólo se han encontrado 13 familias en el mundo con MODY 2001;14(Suppl 3):1034.
18. En nuestro estudio realizado en 22 familias con MODY, 16. Svensson J, Carstensen B, Molbak A, Christau B, Mortensen HB, Ne-
hemos encontrado el primer caso de MODY 1 en España, rup J, et al, and the Danish Study Group of Diabetes in Childhood. In-
con una mutación no descrita previamente43. Este tipo de creased risk of childhood type 1 diabetes in children born after 1985.
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diabetes tiene un riesgo importante de complicaciones cró- 17. Feltbower RG, McKinney PA, Parslow RC, Stephenson CR, Bodansky
nicas si no se mantiene la euglucemia. HJ. Type 1 diabetes in Yorkshire, UK: time trends in 0-14 and 15-29
Las mutaciones del gen que codifica el IPF-1 es una cau- year-olds, age at onset and age-period-cohort modelling. Diabet Med
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sa rara de MODY (MODY 4). El conocimiento de esta for- 18. Willi SM, Egede LE. Type 2 diabetes mellitus in adolescents. Current
ma de diabetes se basó en el estudio de una familia4,54. El Opin Endocrinol Diabet 2000;7:71-6.
caso índice era un niño con agenesia pancreática y diabetes 19. Callahan ST, Mansfield MJ. Type 2 diabetes mellitus in adolescents.
neonatal permanente. El niño era homocigoto para una mu- Curr Opin Pediatr 2000;12:310-5.
20. Fagot-Campagna A, Venkat Naryan KM. Type 2 diabetes in children
tación del IPF y sus padres, heterocigotos, presentaban fe- [editorial]. BMJ 2001;322:377-8.
notipo de diabetes tipo MODY con múltiples familiares 21. Rosenbloom AL. The cause of the epidemic of type 2 diabetes in chil-
afectados. En la familia la expresión de la diabetes fue va- dren. Curr Opin in Endocrinol Diabet 2000;7:191-6.
22. Nesmith JD. Type 2 diabetes mellitus in children and adolescents. Pe-
riable y las edades de presentación eran más tardías que en diatr Rev 2001;22:147-52.
los otros tipos de MODY. 23. Fagot-Campagna A, Pettitt DJ, Engelgau MM, Burrows NR, Geiss LS,
Mutaciones heterocigotas en el factor de transcripción Valdez R, et al. Type 2 diabetes among North American children and
HNF-1β en el humano llevan al fenotipo del MODY 5, for- adolescents: an epidemiological review and a public health perspective.
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la diabetes y malformaciones genitales. 25. Arslanian SA. Type 2 diabetes mellitus in children: pathophysiology
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En conclusión, en la primera infancia sólo se manifiesta 26. Paidos’84. Estudio epidemiológico sobre nutrición y obesidad infantil.
el MODY 2 y en la pubertad se pueden expresar el MODY Madrid: Jomafar, 1985.
3 y MODY 1. Los otros tipos de MODY suelen ser de ex- 27. Fleta J, Rodríguez G, Moreno L, Bueno M. Tendencia secular del tejido
presión más tardía y son muy poco frecuentes. Para el diag- adiposo corporal en niños prepúberes. An Esp Ped 2000;52:116-22.
28. Dabelea D, Pettitt DJ, Hanson RL, Imperatore G, Bennett PH, Knowler
nóstico de diabetes tipo MODY lo más importante es una WC. Birth weight, type 2 diabetes, and insulin resistance in Pima In-
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autosómica dominante. Hay que tener en cuenta que estos 29. Young TK, Dean HJ, Flett B, Wood-Steiman P. Childhood obesity in a
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pacientes no son obesos y presentan, en general, concentra- 30. Steinberger J. Insulin resistance and cardiovascular risk in the pediatric
ciones bajas de insulina en relación con la glucemia, lo que patient. Prog Pediatr Cardiol 2001;12:169-75.
les diferencia de los casos de DM2. En ellos no existen mar- 31. Alonso M, Mustieles C, López-Capapé M, San José M, Barrio R. Insu-
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