Universidad Católica de Honduras

“Nuestra Señora Reina de la Paz”

Tema: Álbum de Genética y Cáncer: Aspectos Clínicos

Asignatura: Genética

Sección: 1301

Catedrática: Licda. Ixchel Mendoza

Alumnas:

Ailhyn Elisa Méndez Fiallos

Lizzy María Pineda Maldonado

Fecha: 28 de noviembre de 2024

 Genética y Cáncer: Aspectos Clínicos

Introducción
Ailhyn Méndez y Lizzy Pineda

El cáncer es una de las principales causas de muerte a nivel mundial, y su estudio ha

permitido reconocer la influencia de factores genéticos en su desarrollo. Dentro de esta
enfermedad multifactorial, los síndromes de cáncer hereditario representan una
proporción significativa de los casos diagnosticados, caracterizándose por patrones de
herencia definidos y la aparición temprana de tumores específicos. La genética clínica
ha revolucionado el diagnóstico, manejo y prevención de estos trastornos al identificar
las mutaciones responsables y diseñar estrategias de intervención basadas en el
riesgo.

Este álbum aborda cinco padecimientos genéticos relacionados con el cáncer: el

Síndrome de Li-Fraumeni, los síndromes de cáncer colorrectal no polipósico y
polipósico, el cáncer de mama hereditario y las leucemias y linfomas. A través de su
análisis, se describen las bases moleculares, las manifestaciones clínicas, los criterios
diagnósticos y las recomendaciones de manejo para cada caso. La intención es resaltar
la importancia de la genética en el abordaje multidisciplinario del cáncer y promover
una mejor comprensión de estos padecimientos entre los estudiantes de medicina y los
profesionales de la salud.
 Genética y Cáncer: Aspectos Clínicos

5 Padecimientos
Ailhyn Méndez y Lizzy Pineda

1. Síndrome de Li-Fraumeni
El Síndrome de Li-Fraumeni (SLF) es uno de los síndromes más representativos del
cáncer hereditario, identificado por primera vez en 1969 por Li y Fraumeni. Se
caracteriza por un patrón autosómico dominante y una predisposición a una variedad
de tumores malignos que incluyen sarcomas, cáncer de mama premenopáusico,
tumores cerebrales, leucemias y tumores de la corteza suprarrenal, entre otros.
Además, se han documentado riesgos elevados para melanoma, cáncer gástrico,
pancreático, esofágico, pulmonar y tumores germinales. La edad temprana al
diagnóstico y la presencia de múltiples tumores primarios son distintivos de este
síndrome.

Desde el punto de vista genético, el SLF está causado por mutaciones germinales
heterocigotas en el gen TP53, localizado en el cromosoma 17p13.1. Este gen codifica la
proteína p53, un supresor tumoral clave que regula la respuesta celular al daño
genético, facilitando la reparación del ADN, la apoptosis y la senescencia celular. Las
mutaciones en TP53 pueden clasificarse en dos grandes grupos: aquellas que afectan
el dominio de unión al ADN, generando un efecto dominante negativo, y las que
producen pérdida completa de la función mediante deleciones o mutaciones sin
sentido. En ciertas regiones, como el sur de Brasil, se ha identificado una mutación
fundadora (R337H), lo que resalta la importancia de las variantes poblacionales en la
incidencia de la enfermedad.

El diagnóstico clínico se basa en los criterios clásicos que incluyen: 1) sarcoma

diagnosticado antes de los 45 años, 2) un familiar de primer grado con cualquier cáncer
antes de los 45 años, y 3) un familiar de primero o segundo grado con cualquier cáncer
antes de los 45 años o sarcoma a cualquier edad. También se consideran los criterios
de Chompret y las variantes del síndrome descritas por Birch y Eeles, que amplían las
definiciones diagnósticas. Para confirmar el diagnóstico, se realiza análisis molecular
mediante secuenciación del gen TP53, con énfasis en los exones 3 a 9, donde se
concentra la mayoría de las mutaciones.
El manejo de pacientes con SLF incluye un seguimiento riguroso enfocado en la
detección precoz de tumores representativos. Este protocolo involucra estudios de
imagen como resonancias magnéticas de cuerpo completo, ultrasonidos abdominales,
colonoscopias y autoexploraciones mamarias, dependiendo del grupo etario y del
órgano afectado. La educación del paciente y la familia, junto con la implementación de
medidas preventivas, son pilares fundamentales en el abordaje de esta enfermedad.

TUMORES ASOCIADOS AL SLF: Tumores Típicos

Sarcoma de partes blandas

Sarcomas óseos

Cáncer de mama

Tumor cerebral

Carcinoma adrenocortical

Leucemia

TUMORES ASOCIADOS AL SLF: Otros Tumores Asociados

Melanoma

Colon

Páncreas

Estómago

Tumores gonadales de células germinales


Figuras 1 y 2
Tablas de los tumores asociados al Síndrome de Li-Fraumeni.
2. Síndromes de Cáncer Colorrectal No
Polipósico
El Cáncer Colorrectal No Polipósico Hereditario (CCNPH), también conocido como
síndrome de Lynch, es un trastorno autosómico dominante caracterizado por la
aparición temprana de carcinoma colorrectal y un mayor riesgo de desarrollar otros
tipos de cáncer, como carcinoma de endometrio, gástrico, ovario, intestino delgado,
uréter y pelvis renal. Los tumores colorrectales asociados a este síndrome presentan
características distintivas como diferenciación deficiente, infiltrado linfocitario
prominente y un componente mucinoso significativo. Aunque los adenomas pueden
aparecer, estos progresan rápidamente a carcinoma, en un lapso de 2 a 3 años, en
comparación con los 8 a 10 años típicos en la población general.

Genéticamente, el CCNPH está asociado con mutaciones germinales en los genes del
sistema de reparación de bases mal apareadas (MMR, por sus siglas en inglés), que
incluyen MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 y la deleción de los exones finales de EPCAM,
afectando la función de MSH2. En condiciones normales, las proteínas codificadas por
estos genes corrigen errores en el ADN durante la replicación, pero en el CCNPH, la
inactivación de un gen MMR permite la acumulación de mutaciones y la inestabilidad de
microsatélites, un marcador molecular clave para el diagnóstico. En aproximadamente el
90% de los casos, las mutaciones ocurren en MLH1 y MSH2.

El diagnóstico clínico se basa en los criterios de Ámsterdam II, que incluyen: 1) al menos
tres familiares con cáncer relacionado con CCNPH, 2) uno de ellos siendo de primer
grado de los otros dos, 3) afectación en al menos dos generaciones consecutivas, y 4)
un diagnóstico antes de los 50 años en al menos un caso. Sin embargo, los criterios de
Bethesda revisados en 2004 ofrecen un enfoque más inclusivo, sugiriendo pruebas
para identificar la inestabilidad de microsatélites en tumores colorrectales y
extracolónicos, especialmente si se presentan antes de los 50 años.

El manejo de los pacientes incluye vigilancia intensiva con colonoscopias que inician
entre los 20 y 25 años o antes si hay antecedentes familiares tempranos, repitiéndose
cada 1 a 2 años. Para las mujeres, se recomienda seguimiento anual desde los 30 a 35
años con estudios ginecológicos, ultrasonido pélvico y determinación del marcador
tumoral CA125, considerando cirugías preventivas como histerectomía y
salpingooforectomía tras cumplir con la paridad deseada. La vigilancia en otros órganos
depende de los antecedentes familiares, incluyendo endoscopias superiores y
ultrasonidos abdominales.
 
Figura 2
Ilustración médica del Síndrome de Lynch (CCNPH).

3. Síndromes de Cáncer Colorrectal Polipósico

Los síndromes de cáncer colorrectal polipósico abarcan un grupo de trastornos
genéticos caracterizados por la aparición de múltiples pólipos en el tracto
gastrointestinal, con un alto riesgo de progresión a cáncer colorrectal. Entre los más
representativos se encuentra la poliposis adenomatosa familiar (PAF), que incluye
variantes como la típica, la atenuada y los síndromes asociados, como el de Gardner y
el de Turcot. Otros síndromes de poliposis incluyen la poliposis juvenil, la poliposis
hamartomatosa (como el síndrome de Peutz-Jeghers) y las poliposis hiperplásicas, cada
uno con características clínicas y genéticas distintivas.

La poliposis adenomatosa familiar es la más frecuente dentro de este grupo y se

caracteriza por la aparición de cientos a miles de pólipos en el colon y el recto desde la
segunda década de vida. En ausencia de tratamiento, casi todos los pacientes
desarrollan cáncer colorrectal alrededor de los 40 años. Existen manifestaciones
extracolónicas, como pólipos en el tracto gastrointestinal superior, tumores desmoides,
osteomas, dientes supernumerarios y pigmentación congénita de la retina, que amplían
el espectro clínico de la enfermedad. Las variantes atenuadas presentan menos de 100
pólipos, pero mantienen el riesgo elevado de malignidad.
Desde el punto de vista genético, la PAF clásica se debe a mutaciones en el gen APC,
localizado en el cromosoma 5q22. Este gen, esencial para la regulación de la vía WNT,
interactúa con la β-catenina para prevenir la activación de programas oncogénicos. Las
mutaciones en APC son generalmente de pérdida de función, como mutaciones sin
sentido, inserciones o deleciones. En pacientes con mutaciones cercanas al codón
1309, la enfermedad es más agresiva. Una variante recesiva de la enfermedad está
asociada con mutaciones en el gen MUTYH, responsable de reparar el daño oxidativo
del ADN.

El diagnóstico de la PAF es esencialmente clínico, basado en la identificación de pólipos

múltiples mediante colonoscopia, típicamente a partir de los 12 años. Las pruebas
genéticas pueden confirmar el diagnóstico y ayudar a identificar portadores
asintomáticos en familias afectadas. En otras poliposis, como el síndrome de Peutz-
Jeghers y la poliposis juvenil, las mutaciones en los genes STK11, SMAD4 y BMPR1A
también juegan un papel crucial, destacando la heterogeneidad genética de estos
síndromes.

El manejo incluye la vigilancia endoscópica periódica y la resección de pólipos para

prevenir la progresión a carcinoma. En la PAF clásica, la polipectomía endoscópica es
insuficiente, por lo que se recomienda la proctocolectomía total con anastomosis
ileoanal en pacientes con poliposis profusa. En casos atenuados, se puede optar por
resecciones locales y seguimientos más frecuentes. Además, se recomienda el
monitoreo para tumores extracolónicos, como cáncer gástrico o tumores desmoides,
dependiendo de las manifestaciones clínicas específicas.
 
Figura 3
Imagen endoscópica de un cáncer colorrectal.

4. Síndrome de cáncer de mama

El cáncer de mama es uno de los tumores más comunes y la segunda causa de muerte por cáncer
entre mujeres. Representa entre el 5-10% de todos los casos de cáncer de mama. Se transmite de
forma autosómica dominante y está relacionado con mutaciones en genes específicos. Se estima
que el 15-20% de los casos tienen un patrón familiar, especialmente si hay antecedentes en
familiares de primer o segundo grado.
 
Figura 4
Ilustración representativa del cáncer de mama

Los genes principales implicados son BRCA1 (MIM 604370) y BRCA2 (MIM 612555).BRCA1 y
BRCA2 codifican proteínas que reparan el ADN dañado. Mutaciones en estos genes confieren una
susceptibilidad alta al cáncer (hasta el 50%). También se han encontrado mutaciones fundadoras
específicas en diferentes poblaciones: Población judía ashkenazí: mutaciones comunes como
185delAG y 5382insC (BRCA1) y 6174delT (BRCA2). En Latinoamérica, mutaciones fundadoras
incluyen 9 a 12 en BRCA1 en México y 3034del4 en BRCA2 en Colombia.

El riesgo incluye no solo cáncer de mama y ovario, sino también otros tumores (próstata, páncreas,
melanoma). Hombres portadores tienen mayor riesgo de cáncer de mama y próstata.

Diagnóstico y manejo:
 Las pruebas genéticas permiten identificar mutaciones en BRCA1/BRCA2.
Estrategias de manejo incluyen:
Seguimiento mamario regular.
Quimioprevención.
Opciones quirúrgicas preventivas (mastectomía/reducción de ovarios).

5. Leucemias y Linfomas
Las leucemias y linfomas son tipos de cáncer hematológico que se originan en células del sistema
hematopoyético (leucemias) y del sistema linfático (linfomas), y tienen una base genética
importante en su desarrollo.

Las leucemias son un grupo de cánceres que afectan a las células de la sangre y la médula ósea,
caracterizados por un crecimiento descontrolado de células inmaduras o anormales en la médula
ósea. Esto interfiere con la producción normal de células sanguíneas.

Los linfomas son cánceres del sistema linfático, que incluyen los ganglios linfáticos, el bazo y otros
tejidos linfáticos.


Figura 5
Ilustración representativa de leucemia
Estos cánceres hematológicos son menos estudiados en términos de predisposición genética,
pero han ganado atención con el avance de la secuenciación genética.

La leucemia mieloide crónica (LMC) fue uno de los primeros cánceres asociados a una alteración
cromosómica: la translocación t(9;22) (cromosoma Filadelfia).

Genes involucrados:
t(9;22): Fusiona los genes BCR y ABL1, produciendo una proteína quimérica que promueve
proliferación celular descontrolada.
Otros genes implicados incluyen MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 en leucemias relacionadas con
fallas en reparación de ADN.

Manifestaciones clínicas:
Leucemias: Linfomas:

LMC: Presenta esplenomegalia, anemia y Hodgkin: Representa el 31% de casos de

leucocitosis. linfomas.
Leucemias linfoblásticas agudas: Afecta No Hodgkin: Más comunes en adultos, con
principalmente a niños. presentación variada.

Diagnóstico y manejo
Técnicas moleculares permiten identificar translocaciones específicas, lo que facilita terapias
dirigidas.
La imatinib (inhibidor de tirosina quinasa) revolucionó el tratamiento de LMC.
Nuevos estudios buscan identificar genes adicionales y desarrollar terapias personalizadas
para estos cánceres hematológicos.
 Genética y Cáncer: Aspectos Clínicos

Conclusiones
Ailhyn Méndez y Lizzy Pineda

El conocimiento de los síndromes de cáncer hereditario es esencial para comprender la

predisposición genética al cáncer y su impacto en los pacientes y sus familias. En este
trabajo se ha analizado cómo mutaciones específicas en genes clave, como TP53,
MLH1, MSH2, APC y BRCA1/BRCA2, alteran procesos celulares fundamentales,
aumentando el riesgo de neoplasias. El diagnóstico temprano, basado en criterios
clínicos y moleculares, y el manejo preventivo, como la vigilancia intensiva y las
intervenciones quirúrgicas, son pilares del tratamiento en estos casos.

A través de la identificación de los genes implicados y la correlación genotipo-fenotipo,

la genética clínica ha transformado el enfoque hacia el cáncer hereditario, permitiendo
estrategias de prevención personalizadas. Este enfoque no solo mejora la calidad de
vida de los pacientes, sino que también representa un avance hacia la medicina de
precisión, donde la genética juega un papel protagónico en el cuidado integral de la
salud.
 Genética y Cáncer: Aspectos Clínicos

Fuentes Bibliográficas
Ailhyn Méndez y Lizzy Pineda

“Genética Clínica ”
— Victoria del Castillo Ruiz, Rafael Dulijh Uranga Hernández,
Gildardo Zafra de la Rosa

“Síndrome de Li Fraumeni: análisis clínico de un caso y

revisión de la literatura”
— Natalia Camejo, Cecilia Castillo, Lucía Richter, et. al.

— http://www.scielo.edu.uy/scielo.php?
script=sci_arttext&pid=S2393-67972018000300020