Republica Bolivariana de Venezuela

Universidad central de Venezuela

Facultad de Medicina – Escuela “José María Vargas”
Catedra de Farmacología

AMINOGLICÓSIDOS,
CLORANFENICOL,
TETRACICLINA,
QUINOLONAS

Mariana Méndez Núñez

 Contenido

Aminoglicosidos
• Mecanismo de acción
• Mecanismos de resistencia
• Farmacocinética
• Farmacodinamia
• Reacciones adversas
• Interacciones
• Indicaciones

Cloranfenicol
• Mecanismo de acción
• Actividad antimicrobiana
• Reacciones adversas
 Contenido
Tetraciclina
• Clasificación
• Mecanismo de acción
• Mecanismo de resistencia
• Farmacocinética
• Interacciones
• Reacciones adversas
• Usos terapéuticos
 Quinolonas
• Clasificación
• Mecanismo de acción
• Mecanismo de resistencia
• Actividad antibacteriana
• Farmacocinética
• Efectos adversos
• Usos clínicos
 Aminoglicósidos

Streptomyces griseus Estreptomicina

Neomicina, kanamicina,
Otros Streptomyces
tobramicina paromomicina

Micromonospora. Gentamicina ,sisomicina

Modificaciones químicas de
la molécula de la Amikacina , dibekacina
kanamicina.
Derivado semisintético de
Netilmicina
la sisomicina.
 Aminoglicosidos

Mecanismo de acción:
Condiciones de aerobioais
Efecto bactericida

Fase 1 : diffusion por porinas (depende de energia y oxígeno)

Fase 2: unión irreversible a fraccion 30S ribosomal
Fase 3: inhibición de síntesis proteica

Pérdida de integridad de membrana

bacteriana, con salida y entrada de
diferentes moleculas

Muerte
 Aminoglicósidos

Lectura errónea
 Aminoglicosidos

Mecanismos de resistencia

Inactivacion por enzimas modificadoras:

acetiltranferasas,adeniltranferasas,fosfotranferasas.*

Alteración del sitio blanco: mutación de proteinas ribosomales o

del ARN 16S

Bombeo activo: bombas de eflujo producen impermeabilidad de

la membrana externa (BIOFILM en pseudomonas).

Metilación postranscripcional de ARNr

Aminoglicosidos
 Aminoglicósidos

Farmacocinética

Acumulación en
células de túbulos
renales

Intensamente básicas (pKa 7,5-

No se metabolizan
8), en estomago están ionizadas
Excreción renal (alterada en IR)
y la absorción es nula

Riesgo de toxicidad
Administración IM , IV
dependiente de la dosis
 Aminoglicosidos

Farmacodinamia
 Eficacia concentracion dependiente
 Efecto postantibiotico y bactericida marcado
 Elevado coeficiente inhibitorio: (Cmax)/CIM
 Utilización de dosis altas espaciadas e incluso diarias
 Erradicacion bactericida en menor tiempo y baj0 riesgo de
mutantes resistentes durante el tto.
 Aminoglicosidos

• Bactericidas
• Inhibidores IRREVERSIBLES de subunidad 30S

• Actividad antimicrobiana : Pseudomonas

Pseudomonas
Enterobacterias
Enterobacterias

Son generalmente
resistentes a otros
antibióticos
 Aminoglicosidos

Reacciones adversas:

•
Ototoxicidad:
Ototoxicidad: por
por radicales
radicales libres
libres (uso
(uso prolongado):
prolongado):
estreptomicina,
estreptomicina, amikacina,
amikacina, gentamicina,kanamicina,
gentamicina,kanamicina, neomicina.*
neomicina.*
•
Nefrotoxicidad:neomicina,gentamicina,
Nefrotoxicidad:neomicina,gentamicina, tobramacina,
tobramacina, riesgo
riesgo
mayor
mayor en
en asociacion
asociacion con
con otros
otros nefrotoxicos
nefrotoxicos
• Bloqueo neuromuscular (se previene diluyendo la dosis en 50-
100ml de suero salino o glucosado administralo en 15-30 min)
• Reacciones de hipersensibilidad
 Aminoglicosidos

Interacciones :

Aumento de nefrotoxicidad:
Vancomicina, cefalotina,diureticos de asa (furosemida),
penicilina, anfotericina B, ciclosporina,

Sinergismo:
B-lactamicos, cefalosporinas, algunas quinolonas
 Aminoglicósidos

Usos clínicos Administración

Administración
 Infecciones sistémicas : graves y parenteral (IV
parenteral (IV
oo IM)
IM)
complicadas (dosis altas)

Dosis múltiple Dosis única diaria

Acción bactericida concentración

2- 3 dosis diarias, cada 8-12 h
dependiente, efecto postantibiotico

Concentraciones máximas mas Concentraciones máximas mayores

bajas y mínimas mas elevadas mínimas menores , menor toxicidad

Menor eficacia Mayor eficacia

Aminoglicosidos
 Aminoglicosidos
 Infecciones por bacterias aerobias gram negativas , resistentes a
otros antibióticos de menor toxicidad (enterobacterias,
Pseudomonas aeruginosa).

Aminoglucósidos y penicilinas anti-Pseudomonas en las

infecciones graves por P. aeruginosa.

Penicilinas anti-Pseudomonas y/o cefalosporinas con

aminoglucósidos en la terapia empírica de pacientes
inmunodeprimidos.

Penicilina G o ampicilina con estreptomicina (para cepas

sensibles) o con gentamicina en la endocarditis bacteriana por S.
aureus y por Streptococcus.
 Aminoglicosidos
Aminoglucósidos y una cefalosporina en las infecciones
graves por Klebsiella y como terapia empírica en neumonías
nosocomiales

Aminoglucósidos más un agente activo contra Bacteroides

fragilis (metronidazol, clindamicina, cloranfenicol, cefoxitina y
penicilina anti-Pseudomonas) en infecciones pélvicas o
abdominales

Cuando sea preciso ampliar, de forma empírica, el espectro

antibacteriano
Estreptomicina : tto de tuberculosis
 Cloranfenicol

INHIBIDORES DE
SUBUNIDAD 50S
 Cloranfenicol

Se aislo en 1947 de una cepa de

Streptomyces venezuelae

Pertenece al grupo de los fenicoles, derivados del acido

dicloroacetico
 Cloranfenicol

Mecanismo de acción
Difusión facilitada

Se fija a subunidad 50 S, en sitio P

Impide la unión del aminoacil tARN a sitio aceptor (No

ocurre interacción entre la peptidiltransferasa y su
aminoácido)

Se detiene la síntesis proteica. Puede inhibir síntesis

proteica de células eucariotas (toxicidad)

Bacteriostático
Cloranfenicol
 Cloranfenicol

Mecanismos de resistencia

Producción de Enzimas inactivantes

Acetiltransferasas

Bombas de eflujo

Alteración del sitio blanco: mutación ribosomal

Impermeabilidad de la bacteria para el antibiótico.

Las bacterias con mayor tasa de resistencia pertenecen a la familia de bacilos

gramnegativos: Klebsiella, Enterobacter, Serratia y Pseudomonas aeruginosa.
 Cloranfenicol

Actividad antimicrobiana
• Amplio espectro(su uso masivo represento una disminución de actividad).
• Haemophilus influenzae,
• Salmonella*
• Escherichia coli
• Proteus mirabilis
• Pseudomonas mallei
• Vibrio
• Shigella
• Actinomyces,
• Mycoplasma
• Listeria
• Chlamydia
• Rickettsias
• Anaerobios(Bacteroides fragilis Clostridium perfringens Peptococcus
Peptostreptococcus )
 Cloranfenicol

Farmacocinética
En forma de esteropalmitato, profármaco inactivo

Absorción Hidrólisis en el duodeno por acción de la lipasa

pancreática
Absorción completa

Casi todos los órganos y líquidos corporales, incluidos el

Distribución LCR (60-80% de la concentración plasmática sin relación
elevada con la inflamación meníngea), el humor acuoso, el tejido
prostático, la sangre fetal.

Conjugación con ácido

Metabolismo glucurónico(glucuroniltransferasa)
hepático Nitrorreducción, acetilación
Excreción por bilis , ciclo enterohepático
 Cloranfenicol

Reacciones adversas

Depresión de la médula ósea dependiente de la dosis : efecto

inhibidor directo del antibiótico sobre la síntesis mitocondrial de
proteínas.*

Reticulocitopenia, anemia, leucopenia o trombopenia, aumento de

concentración sérica de hierro y disminución de incorporación de hierro
radiactivo a los hematíes( reduccion de sintesis de Hb)

Respuesta idiosincrásica que se manifiesta en forma de aplasia

medular que puede ser mortal.

Puede ocurrir semanas o meses después de haber finalizado el

tratamiento o durante su administración , sin relación con la dosis
 Cloranfenicol

Reacciones adversas.

Síndrome del niño gris

Concentraciones elevadas en neonatos tratados sin ajustar
la posología (reducción de la metabolización por déficit de
glucuroniltransferasa)

Cianosis, hipotensión, vómitos, distensión abdominal y

shock con coloración gris azulada de la piel

Muerte
 Cloranfenicol

Interacciones
Tolbutamida, fenitoína,
Inhibición de ciclofosfamida,
citocromo P450 anticoagulantes orales y
ciclosporina A
Aclaramiento

Paracetamol

Cloranfenicol

Rifampicina ,
fenitoina
 Cloranfenicol

Indicaciones
• Meningitis bacteriana. H. influenzae resistentes a ampicilina, l
existen otros antibióticos eficaces con menor toxicidad (cefotaxima
y ceftriaxona), alternativa alérgicos a los β-lactámicos.
• Absceso cerebral. En terapia empírica , asociado con una penicilina
o no.
• Infecciones por anaerobios
• Salmonelosis. Antibiótico de primera línea en la fiebre tifoidea
( otros :ampicilina, la amoxicilina, el cotrimoxazol).
• Rickettsiosis.(en caso de contraindicación de tetraciclinas )
• Otras infecciones: alternativa de las tetraciclinas en el tratamiento
de: brucelosis, psitacosis, linfogranuloma venéreo, fiebre
recurrente y tularemia
 Tetraciclinas
INHIBIDORES DE
SUBUNIDAD
RIBOSOMAL 30 S
 Tetraciclinas

Forman una de las familias de antibióticos más

antiguas

Streptomyces Clortetraciclina,
1948
aurofaciens (aureomicina)

1950 Streptomyces rimosus Oxitetraciclina.

Nueva subfamilia glicilciclinas (tegiciclina)

Química es
tetracíclica
 Tetraciclinas
• Farmacocinética

Tegiciclina Nula 36h

 Tetraciclinas

Actividad antimicrobiana
• Se considero muy amplio el espectro antibacteriano, con la
consecuencia de gran cantidad de prescripciones y aparición de
resistencia
• El espectro incluye :
- Brucella
- Mycoplasma
- Rickettsias
- Chlamydia
- Neisseriae gonorrhoeae
- Shigella
 Tetraciclinas

Difusión pasiva y transporte activo

Unión reversible a la subunidad 30S ribosoma bacteriano

Bloqueo de la unión de aminoacil-t-RNA al sitio aceptor del

complejo ribosomal del RNAm

Impide adición de aminoácidos al péptido

Inhibición de la Síntesis Proteica

Bacteriostático
Tetraciclinas
Tetraciclinas
 Tetraciclinas

Mecanismos de resistencia

Transporte activo del fármaco

Disminución de la penetración del fármaco : doxiciclina y

minociclina pueden seguir siendo activas por ser mas lipofilas

 Puede ser transmitida por plásmidos (inducible en presencia de

dosis subinhibitorias ), o por mutaciones (N. gonorrhoeae)
 Puede haber resistencia cruzada entre las diferentes tetraciclinas .
 Se produce lentamente
 Tetraciclinas
• Indicaciones terapéuticas
 Tetraciclinas

Efectos adversos

Aparato digestivo Riñón y medio interno

• Equilibrio nitrogenado
negativo (efecto
• Nauseas , vómitos , ardor antianabólico), por
epigástrico (15%) disminución de uso de aa en
• Alteraciones de mucosa oral y síntesis proteica
faríngea • Aumento de urea plasmática
• Coloración negra de la lengua y BUN.
(superinfección micótica ). • Uremia en px con IR
• Diarrea (superinfeccion por • Uso de tetraciclinas con
Staphylococcus, fecha de caducidad: sx
enterococcus, levaduras) parecido a Fanconi*
 Tetraciclinas

Efectos adversos

Huesos y dientes

• Se depositan en huesos y Piel y mucosas

dientes ( en desarrollo
especialmente), y forman
quelatos con el Ca++ • Fotosensibilidad frecuente
• Interferencia con la • Leve : eritema y edema
osteogénesis . • En ocasiones : urticaria,
• Manchas amarillas- marrones pápulas, exfoliación ,
en dientes (embarazo hasta reacción liquenoide, etc.
7-8 años)
 Tetraciclinas

Interacciones
Efecto antagonista de β-lactamicos

La absorción oral puede disminuir si se administran con las comidas.

Forman complejos(quelatos) con cationes di o trivalentes, por lo que la
absorción puede estar reducida si se administran junto a sales de aluminio,
calcio o magnesio en fármacos antiácidos.
Prolongan el tiempo de protrombina, por disminuir la producción de vitamina
K por bacterias intestinales (al abolir la flora)

El metoxifluorano, utilizado en anestesia, aumenta el riesgo de nefrotoxicidad

si se asocia a tetraciclinas.
Antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína y barbitúricos) y etanol pueden
reducir a la mitad la semivida de doxiciclina al aumentar el metabolismo
hepático.
QUINOLONAS
 Quinolonas

Clasificación

Quinolonas Fluoroquinolonas Primera Acido Nalidixico,

generación Acdido oxolinico
Acido nalidixico Norfloxacina Segunda Norfloxacina
Acido pipenidico Ciprofloxacina generación Ciprofloxacina
Acido oxolinico Enoxacina Ofloxacina
Cinoxacina Ofloxacina Tercera Levofloxacina
Moxifloxacina generación Gatifloxacina
Levofloxacina Cuarta Moxifloxacina
generación
 Quinolonas

Mecanismo de acción

Topoiso
ADN
merasa
girasa
IV

Inhibición de transcripción y
superenrrollamiento de ADN
dependiente de ATP
 Quinolonas

Actividad antibacteriana:
• No fluoradas:

Gérmenes gram negativo : E.coli, Shigella, Salmonella, Proteus,

Klebsiella

• Fluoradas :
• Gérmenes gram negativos: E.coli, H.inluensae, B.catarrhalis,
Salmonella, Shigellas, Proteus, L. pneumophila, N. gonorrheae.
• Gérmenes gram positivos : S. aureus, S.pyogenes, neumococo,
S.faecalis.
• Otros : Myccoplasmas, Chlamydia, Mycobacterium, Pseudomonas
• Estreptococos : levofloxacina, gatifloxacina,moxifloxacina
 Quinolonas

Mecanismos de resistencia Gram negativo: ADN

girasa
Modificación de sitios de acción
Gram positivo:
Topoisomerasa IV

Impermeabilidad : especialmente en gram negativos

(enterobacter, klebsiella, serratia, pseudomonas

Bombas de eflujo

Mediada por enzimas

Trasmitidas por plásmidos (raros , sobre todo en

fluoroquinolonas)
 Quinolonas

Farmacocinética
 Quinolonas

Farmacocinética:
Absorción: bidisponibilidad entre 50-80% (100% para
levofloxacina*), los alimentos no interfieren.

Distribución : penetran lecho extracelular (fluoroquinolonas),

escasa unión a PP, elevada hidrosolubilidad, mucosa bronquial y
gástrica, riñón, pulmón, liquido sinovial, atraviesa placenta y liquido
amniótico. Concentración en macrófagos y PMN

Eliminación: diferentes vías , filtración glomerular y secrecion

tubular activa (norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacino ), ajuste en
enfermedad renal
 Quinolonas

Primera generación
Fármaco Farmacocinética Espectro Uso clínico
modelo
Acido • Bajas • Reducido Infecciones
nalidixico concentraciones • Buena actividad de tracto
plasmáticas contra urinario
• Baja distribución enterobacerias (ITU)
• Predice
resistencia a
otras quinolonas
 Quinolonas
Segunda generación

Fármaco Farmacocinética Espectro Uso clínico

modelo
Ciprofloxacina No penetra E. coli Infecciones
parénquima Salmonella enterales
pulmonar ( no es Shigella
efectivo para Pseudomonas
infección aeruginosa
respiratoria por Mayor actividad
pseudomonas ) contra gram +
 Quinolonas
Tercera generación

Fármaco Farmacocinética Espectro Uso clínico

modelo
Levofloxacina • Mayor • Aumento de • Infecciones
Gatifloxacina biodisponibilidad actividad contra respiratoria
• Mayores gram + s
concentraciones • Cobertura para • Infecciones
plasmáticas pseudomonas y urinarias
atípicos
• No presenta
cobertura para
anaerobios
 Quinolonas
Cuarta generación

Fármaco modelo Espectro Uso clínico

Moxifloxacina Potente actividad contra I
gram + y neumococos
Mayor actividad contra
micobacterias y anaerobios
 Quinolonas
Reacciones adversas

• GI: nauseas, vómitos, dolor abdominal

• Reacciones alérgicas: fiebre, fotosensibilidad
• Cefaleas, mareos, alteraciones visuales, confusión, vértigo,
somnolencia. Convulsiones en px con antecedentes
• Hipotensión , dolores articulares, alteraciones hematológicas
• Alteración de glicemias en ancianos (gatifloxacina)
• Alteraciones neuropsiquiatricas en administración conjunta
con AINE o Teofilina*
• Incomodidad , intranquilidad (adm. iV de levofloxacina)
• Rotura del tendón de Aquiles: > 60 años
• Prolongación de intervalo QT: esparfloxacina, gatifloxacina,
moxifloxacina.
 Quinolonas

Interacciones farmacológicas

• Enoxacino, ciprofloxacino: reduden clearence de teofilina

• Enoxacino: reduce clearence de cafeína, warfarina

• Antiácidos que contengan sales de aluminio y magnesio

reducen absorción de quinolonas, al igual que antagonistas
H2.
 Quinolonas

Usos clínicos:
Infecciones urinarias :
Acido nalidixico (permite establecer patrones de resistencia)
Fluoroquinolonas : espectro mas amplio (ciprofloxacina, norfloxacina : mas
efectivas de TMP_S)
• Pielonefritis aguda no complicada
• Cistitis aguda no complicada
• Infecciones urinarias complicadas en combinación

Prostatitis .
• Norfloxacina ,ciprofloxacina ,ofloxacina
• Tratamiento de prostatitis crónica
• Buena penetración de fluoroquinolonas en lecho prostático
 Quinolonas

Usos clínicos:
ETS
No tiene actividad para treponema pallidum
Mantiene sensibilidad para Chlamydia y H. ducreyi
• Cervicitis , uretritis por clamidias
• Endometritis, salpingitis , en asociacion con metronidazol

Infecciones respiratorias
H. Influenzae , S pneumoniae, Moraxella catarrhalism P. aueuginosa.

• Exacerbaciones agudas de EPOC , neumonia adquirida en la

comunidad (NAC)
• Excaerbaciones por bacterias en px con fibrosis quistica
• Neumonias no aspirativas por bacterias gram -
 Quinolonas

Usos clínicos:
Infecciones gastrointestinales
• Diarrea del viajero : E.coli enterotoxigenica
• Shigellosis
• Infecciones tifoideas en px con SIDA

Infección en piel y tejidos blandos, infecciones Oseas

• Osteomielitis crónica: S.aureus
• Infección de pie diabético en combinación con otros fármacos

Profilaxis en inmunocmprometidos
Mycobacterim avium

Profilaxis en meningitis meningococcica : ciprofloxacina

Sulfas – Trimetropim
 Sulfas – Trimetropim

• Sulfamidas
Son sustancias quimioterapéuticas sintéticas derivadas de la para-
aminobenceno-sulfonamida(sulfanilamida), caracterizadas por un
núcleo benceno con un grupo amino (NH2) y otro amido (SO2NH2)
Estructura análoga a la del ácido para-aminobenzoico
(PABA),
Inhiben competitivamente la incorporación de PABA a la
pteridina para formar el ácido dihidropteroico
Inhiben competitivamente la dihidropteroato sintetasa
Alteración de la síntesis de ácido fólico
Disminución de nucleótidos
Inhibición del crecimiento bacteriano.

Bacteriostático
 Sulfas – Trimetropim
• Administracion
 Pueden administrarse por varias vías:
oral, la intravenosa (sulfadiazina,
sulfisoxazol,sulfadiazina, sulfametoxazol)
y la tópica(sulfadiazina argéntica ).
• Distribución
 Amplia distribución, buenos niveles en
líquido sinovial, pleural y peritoneal, en
LCR la concentración puede ser baja.
Atraviesan barrera placentaria.
• Excreción
 Excreción por la orina, en forma activa y
de metabolitos (derivados de procesos de
acetilación y conjugación).
 T ½ variables
 Sulfas – Trimetropim

• Trimetropim

Inhibe la dihidrofolato reductasa de bacterias y

protozoos, con una sensibilidad 50.000-100.000 veces
superior que la enzima de células humanas.
Alteración de la síntesis de ácido fólico
Disminución de nucleótidos
Inhibición del crecimiento bacteriano.

Bacteriostático
 Sulfas – Trimetropim
• Trimetropim
• Absorción: Se absorbe rápidamente de forma casi completa por vía oral
(85-90%)
• Distribución: amplia, alcanza niveles superiores a los sanguíneos en
riñón, orina, pulmón, esputo, saliva, leche, hígado, bilis, próstata,
secreción prostática y vaginal. Atraviesa la barrera placentaria. En el LCR
alcanza el 40-50% de las concentraciones sanguíneas.
• Metabolismo :metabolizada en el hígado aproximadamente en el 20%
de la dosis administrada, originando 5 metabolitos : oxi, hidroxi, carbonilo
y dos desmetilados. Todos, excepto el derivado hidroxi, mantienen
actividad Bacteriostática
• Eliminación : T ½ :9-11 h (aumenta en IR). El 60-80% de la dosis de
trimetoprima se elimina en orina por filtración y secreción (pH urinario
acido bloquea reabsorción), el resto de excreta en bilis
 Sulfas – Trimetropim

• Cotrimoxazol

Es la combinación fija de sulfametoxazol con

trimetoprima en proporción 5:1, con la que se
alcanza en sangre una relación 20:1
Vía oral (800 mg SMX
y 160 mg TMP)

Efecto sinérgico

Bactericida
 Sulfas – Trimetropim

• Actividad antimicrobiana
Staphylococcus epidermidis , S. aureus
Streptococuus pyogenes , S. viridans (gram +)
E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Yersinia
Pneumocystis carinii
Pseudomonas aeruginosa
B fragilis

• Mecanismo de resistencia
Plásmido que codifica para una reductasa de dihidrofolato
alterada.
 Sulfas – Trimetropim
• Reacciones adversas
Anorexia, náuseas , vómitos (disminuyen con el tiempo. ) ,diarrea, glositis,
estomatitis, y dolor abdominal.
Hepatitis con elevación de las enzimas hepáticas, ictericia, necrosis hepática y
pancreatitis.
Mareos, vértigos, cefaleas y otras alteraciones menos frecuentes del sistema
nervioso central (Sulfonamidas)
Dermatitis exfoliativas, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis
epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) (infrecuentes, mas fr en ancianos)
Discrasias sanguíneas :agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, anemia
aplástica, pancitopenia, y anemia hemolítica en casos de deficiencia de
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). (pacientes SIDA).
Poco Metahemoglobinemia se manifiesta por palidez de la piel,
frecuente labios o uñas azules, dificultad para respirar, fiebre, sequedad
de garganta, fatiga y cardenales.
 Sulfas – Trimetropim
Interacciones
• Puede desplazar a los anticoagulantes orales y al metotrexato
de su unión a proteínas.
• El cotrimoxazol inhibe el metabolismode la fenitoína,
• Aumenta el de la ciclosporina A y puede potenciar su
nefrotoxicidad.
• El empleo concomitante de otros inhibidores del metabolismo
de los folatos (por ejemplo, pirimetamina, metotrexato y
ciertos anticonvulsivos) aumenta el riesgo de anemia
megaloblástica
• Digoxina → elevación en los niveles en sangre.
Gracias
 Bibliografía
• Farmacología Humana . 5º edición. Florez ,Jesus; Armijo, J.A;
Mediavilla, A. Elsevier Masson; 2008.

• Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapeutica . 11ª

edición. Brunton, L.; Lazo, J.;Parker , K. McGraw Hill Interamericana;
San Diego, California; 2006.