เซลล์ CAR T
เซลล์ T ที่ถูกดัดแปลงพันธุกรรม
การผลิตและการแช่เซลล์ T ของตัวรับแอนติเจนไคเมอริก:
1. เซลล์ T จะถูกแยกออกจากเลือดของผู้ป่วย
2. ยีนใหม่ที่เข้ารหัสตัวรับแอนติเจนไคเมอริกจะถูกผสมเข้าไปในเซลล์ T
3. เซลล์ T ที่ออกแบบทางวิศวกรรมจะจำเพาะต่อแอนติเจนเป้าหมายที่ต้องการ
4. เซลล์ T ที่ออกแบบทางวิศวกรรมจะขยายตัวในการเพาะเลี้ยงเนื้อเยื่อ
5. เซลล์ T ที่ออกแบบทางวิศวกรรมจะถูกแช่กลับเข้าไปในผู้ป่วย

ในทางชีววิทยาตัวรับแอนติเจนไคเมอริก ( CAR ) หรือที่เรียกอีกอย่างว่าตัวรับภูมิคุ้มกันไคเมอริกตัวรับเซลล์ T ไคเมอริกหรือตัวรับเซลล์ T เทียมคือ โปรตีน ตัวรับที่ได้รับการออกแบบมาเพื่อให้เซลล์ Tมีความสามารถใหม่ในการกำหนดเป้าหมายแอนติเจน เฉพาะ ตัว รับเป็นไคเมอริกในแง่ที่ว่ามันรวมฟังก์ชันการจับแอนติเจนและการกระตุ้นเซลล์ T เข้าไว้ในตัวรับตัวเดียว

การบำบัดด้วยเซลล์ CAR T ใช้เซลล์ T ที่ออกแบบมาร่วมกับ CAR ในการรักษามะเร็ง เซลล์ T จะถูกดัดแปลงเพื่อจดจำเซลล์มะเร็งและทำลายเซลล์เหล่านี้ วิธีมาตรฐานคือการเก็บเกี่ยวเซลล์ T จากผู้ป่วย ดัดแปลงพันธุกรรม จากนั้นจึงใส่เซลล์ T CAR ที่ได้เข้าไปในตัวผู้ป่วยเพื่อโจมตีเนื้องอก[1]

เซลล์ T ของ CAR สามารถสร้างขึ้นได้ ทั้ง จากเซลล์ T ในเลือดของผู้ป่วยเองหรือจากเซลล์ T ของผู้บริจาค เมื่อแยกได้แล้ว เซลล์ T เหล่านี้จะถูกดัดแปลงพันธุกรรมให้แสดงออกถึง CAR เฉพาะ โดยใช้เวกเตอร์ที่ได้จากเลนติไวรัสที่ดัดแปลงพันธุกรรม เช่น HIV (ดูเวกเตอร์เลนติไวรัสในยีนบำบัด ) CAR จะโปรแกรมเซลล์ T เพื่อกำหนดเป้าหมายแอนติเจนที่อยู่บนพื้นผิวเซลล์เนื้องอก เพื่อความปลอดภัย เซลล์ T ของ CAR ได้รับการออกแบบมาให้มีลักษณะเฉพาะกับแอนติเจนที่แสดงออกบนเซลล์เนื้องอกแต่ไม่ใช่บนเซลล์ปกติ[2]

หลังจากที่เซลล์ T ดัดแปลงถูกฉีดเข้าไปในตัวผู้ป่วยแล้ว เซลล์เหล่านี้จะทำหน้าที่เป็น "ยาที่มีชีวิต" เพื่อต่อต้านเซลล์มะเร็ง[3]เมื่อเซลล์ T สัมผัสกับแอนติเจนเป้าหมายบนพื้นผิวเซลล์ เซลล์ T จะจับกับแอนติเจนและถูกกระตุ้น จากนั้นจึงแพร่กระจายและกลายเป็นเซลล์พิษ[ 4]เซลล์ T ของ CAR ทำลายเซลล์ผ่านกลไกต่างๆ มากมาย รวมถึงการแพร่กระจายของเซลล์ที่ได้รับการกระตุ้นอย่างกว้างขวาง เพิ่มระดับความเป็นพิษต่อเซลล์ที่มีชีวิตอื่นๆ (พิษต่อเซลล์) และโดยทำให้มีการหลั่งของปัจจัยต่างๆ มากขึ้น ซึ่งสามารถส่งผลต่อเซลล์อื่นๆ เช่นไซโตไคน์อินเตอร์ลิวคินและปัจจัยการเจริญเติบโต[5]

พื้นผิวของเซลล์ CAR T สามารถรองรับตัวรับร่วมได้ 2 ประเภท คือCD4และCD8เซลล์ทั้งสองประเภทนี้ เรียกว่า CD4+ และ CD8+ ตามลำดับ มีผลในการต่อต้านเซลล์ที่แตกต่างกัน การบำบัดที่ใช้เซลล์ทั้งสองประเภทในอัตราส่วน 1 ต่อ 1 ดูเหมือนจะให้ผลต้านเนื้องอกแบบเสริมฤทธิ์กัน[6]

ประวัติศาสตร์

ตัวรับไคเมอริกตัวแรกที่มีส่วนประกอบของแอนติบอดีและตัวรับเซลล์ทีได้รับการอธิบายในปี 1987 โดย Yoshihisa Kuwana และคณะ[7]ที่มหาวิทยาลัยสุขภาพฟูจิตะและ Kyowa Hakko Kogyo, Co. Ltd. ในประเทศญี่ปุ่น และในปี 1989 โดยGideon GrossและZelig Eshhar [8] [9]ที่สถาบัน Weizmannในอิสราเอล[10]เดิมเรียกว่า "T-bodies" วิธีการในช่วงแรกเหล่านี้ผสมผสานความสามารถของแอนติบอดีในการจับกับเป้าหมายที่หลากหลาย โดยเฉพาะ กับโดเมนคงที่ของโปรตีนTCR-αหรือTCR-β [11]

ในปี 1991 อาร์เธอร์ ไวส์แห่งมหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย ซานฟรานซิสโกได้ แสดงให้เห็นว่า ตัวรับไคเมอริกที่มีโดเมนการส่งสัญญาณภายในเซลล์ของCD3ζสามารถกระตุ้นการส่งสัญญาณของเซลล์ T ได้[12]งานนี้กระตุ้นให้มีการเพิ่มโดเมนภายในเซลล์ของ CD3ζ ลงในตัวรับไคเมอริกที่มีโดเมนนอกเซลล์คล้ายแอนติบอดี โดยทั่วไปคือ โดเมน ที่แปรผันตามเศษส่วนโซ่เดี่ยว (scFv) เช่นเดียวกับโปรตีน เช่นCD4ซึ่งต่อมาเรียกกันว่า CAR รุ่นแรก[13] [14]

บริษัท Cell Genesys ซึ่งเป็นบริษัทด้านเทคโนโลยีชีวภาพ ได้ใช้ CAR รุ่นแรกที่มีโดเมนนอกเซลล์ CD4 และโดเมนภายในเซลล์ CD3ζ ในการทดลองทางคลินิกครั้งแรกกับเซลล์ T ของตัวรับแอนติเจนไคเมอริกในช่วงกลางทศวรรษ 1990 ซึ่งทำให้เซลล์ T ที่ถูกถ่ายโอนสามารถกำหนดเป้าหมายไปที่ เซลล์ที่ติดเชื้อ HIV ได้ แม้ว่าจะไม่สามารถแสดงการปรับปรุงทางคลินิกใดๆ ก็ตาม[13]การทดลองทางคลินิกในระยะเริ่มต้นที่คล้ายคลึงกันกับเซลล์ T ของ CAR ในเนื้องอกแข็งในช่วงทศวรรษ 1990 โดยใช้ CAR รุ่นแรกที่กำหนดเป้าหมายไปที่แอนติเจนของเนื้องอกแข็ง เช่นMUC1ไม่ได้แสดงให้เห็นการคงอยู่ระยะยาวของเซลล์ T ที่ถูกถ่ายโอนหรือส่งผลให้เกิดการหายจากโรคอย่างมีนัยสำคัญ[15]

ในช่วงต้นทศวรรษปี 2000 โดเมนร่วมกระตุ้น เช่นCD28หรือ4-1BBถูกเพิ่มเข้าในโดเมนภายในเซลล์ CD3ζ ของ CAR รุ่นแรก เรียกว่า CAR รุ่นที่สอง โครงสร้างเหล่านี้แสดงให้เห็นถึงความคงอยู่ที่ยาวนานขึ้นและการกวาดล้างเนื้องอกที่ดีขึ้นในแบบจำลองก่อน การทดลองทางคลินิก [16]การทดลองทางคลินิกในช่วงต้นทศวรรษปี 2010 โดยใช้ CAR รุ่นที่สองที่กำหนดเป้าหมายที่CD19ซึ่งเป็นโปรตีนที่แสดงออกโดยเซลล์ B ปกติ รวมถึง มะเร็งเม็ดเลือดขาว และมะเร็งต่อมน้ำเหลืองของเซลล์ Bโดยนักวิจัยที่NCI , University of PennsylvaniaและMemorial Sloan Kettering Cancer Centerแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพทางคลินิกของการบำบัดด้วยเซลล์ T ของ CAR และส่งผลให้ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาอย่างหนักหลายรายหายจากโรคได้อย่างสมบูรณ์[15]ในที่สุด การทดลองเหล่านี้ส่งผลให้FDAอนุมัติเซลล์ CAR T สองตัวแรก ใน สหรัฐอเมริกา ในปี 2560 ได้แก่ tisagenlecleucel (Kymriah) ซึ่งจำหน่ายโดยNovartisเดิมทีใช้สำหรับมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) และaxicabtagene ciloleucel (Yescarta) ซึ่งจำหน่ายโดยKite Pharmaเดิมทีใช้สำหรับมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด DLBCL [15]ปัจจุบันมีการบำบัดด้วย CAR T ที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA จำนวนหกรายการ[17]

การผลิต

การแสดงภาพการบำบัดด้วยการถ่ายโอนเซลล์แบบอุปถัมภ์ด้วยเซลล์ T ที่ออกแบบด้วย CAR

ขั้นตอนแรกในการผลิตเซลล์ CAR T คือการแยกเซลล์ T ออกจากเลือดมนุษย์ เซลล์ CAR T อาจผลิตได้จากเลือดของผู้ป่วยเอง ซึ่งเรียกว่า การรักษา แบบออโตโลกัสหรือจากเลือดของผู้บริจาคที่แข็งแรง ซึ่งเรียกว่า การรักษา แบบอัลโลจีเนอิกกระบวนการผลิตจะเหมือนกันในทั้งสองกรณี เพียงแต่การเลือกผู้บริจาคเลือดคนแรกจะแตกต่างกัน[ จำเป็นต้องอ้างอิง ]

ขั้นแรกเม็ดเลือดขาวจะถูกแยกออกโดยใช้เครื่องแยกเซลล์เม็ดเลือดในกระบวนการที่เรียกว่า การ แยกเม็ดเลือด ขาว จากนั้นจึงแยกและเก็บเซลล์เม็ดเลือดขาวโมโนนิวเคลียร์จากเลือดส่วนปลาย[18] [19]จากนั้นผลิตภัณฑ์ของการแยกเม็ดเลือดขาวจะถูกถ่ายโอนไปยังศูนย์ประมวลผลเซลล์ ในศูนย์ประมวลผลเซลล์ เซลล์ T เฉพาะจะถูกกระตุ้นเพื่อให้เซลล์เหล่านี้ขยายพันธุ์และขยายตัวเป็นจำนวนมาก เพื่อขับเคลื่อนการขยายตัวของเซลล์ T โดยทั่วไปเซลล์ T จะได้รับการบำบัดด้วยไซโตไคน์ อินเตอร์ลิวคิน 2 (IL-2) และแอนติบอดี ต่อ CD3 [20]แอนติบอดีต่อ CD3/CD28 ยังใช้ในโปรโตคอลบางอย่างอีกด้วย[19]

เซลล์ T ที่ขยายตัวจะถูกทำให้บริสุทธิ์แล้วจึงถ่ายโอนยีนที่เข้ารหัส CAR ที่ออกแบบทางวิศวกรรมผ่านเวกเตอร์เรโทร ไวรัส โดยทั่วไปจะเป็นเวกเตอร์ แกมมาเรโทรไวรัสที่ผสานรวม(RV) หรือ เวกเตอร์ เลนติไวรัส (LV) [19]เวกเตอร์เหล่านี้มีความปลอดภัยมากในยุคปัจจุบันเนื่องจากการลบบางส่วนของภูมิภาค U3 [21]เครื่องมือแก้ไขยีนใหม่CRISPR/Cas9ได้รับการใช้แทนเวกเตอร์เรโทรไวรัสเมื่อไม่นานนี้เพื่อผสานยีน CAR เข้าในไซต์เฉพาะในจีโนม[22]

ผู้ป่วยจะต้องเข้ารับเคมี บำบัดเพื่อลดจำนวนเซลล์น้ำเหลือง ก่อนที่จะนำเซลล์ CAR T ที่ออกแบบทางวิศวกรรมเข้ามาใช้[4]การลดจำนวนเม็ดเลือดขาวที่ไหลเวียนในร่างกายของผู้ป่วยจะทำให้จำนวนไซโตไคน์ที่ผลิตขึ้นเพิ่มขึ้นและลดการแข่งขันเพื่อแย่งชิงทรัพยากร ซึ่งจะช่วยส่งเสริมการขยายตัวของเซลล์ CAR T ที่ออกแบบทางวิศวกรรม[23]

การประยุกต์ใช้ทางคลินิก

ณ เดือนมีนาคม 2019 มีการทดลองทางคลินิกที่กำลังดำเนินอยู่ประมาณ 364 รายการทั่วโลกที่เกี่ยวข้องกับเซลล์ CAR T [24]การทดลองเหล่านี้ส่วนใหญ่มุ่งเป้าไปที่มะเร็งเม็ดเลือด: การบำบัดด้วย CAR T คิดเป็นมากกว่าครึ่งหนึ่งของการทดลองทั้งหมดสำหรับมะเร็งเม็ดเลือด[24] CD19 ยังคงเป็นเป้าหมายแอนติเจนที่ได้รับความนิยมมากที่สุด[25]รองลงมาคือ BCMA (มักพบในมะเร็งไมอีโลม่าหลายแห่ง ) [24] [26]ในปี 2016 การศึกษาเริ่มสำรวจความมีชีวิตของแอนติเจนอื่น ๆ เช่น CD20 [27]การทดลองสำหรับเนื้องอกแข็งถูกครอบงำโดย CAR T น้อยกว่า โดยประมาณครึ่งหนึ่งของการทดลองที่ใช้เซลล์บำบัดเกี่ยวข้องกับแพลตฟอร์มอื่น ๆ เช่นเซลล์ NK [ 24]

มะเร็ง

เซลล์ T ได้รับการดัดแปลงทางพันธุกรรมเพื่อแสดงตัวรับแอนติเจนไคเมอริกที่มุ่งเป้าไปที่แอนติเจนบนเซลล์เนื้องอกของผู้ป่วยโดยเฉพาะ จากนั้นจึงส่งเข้าไปในผู้ป่วยซึ่งเซลล์เหล่านี้จะโจมตีและฆ่าเซลล์มะเร็ง[28] การถ่ายโอนเซลล์ T ที่แสดง CAR ถือเป็นการรักษามะเร็งที่มีแนวโน้มดี เนื่องจากเซลล์ T ที่ได้รับการดัดแปลงด้วย CAR สามารถดัดแปลงเพื่อกำหนดเป้าหมายแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกได้[29] [30]

การวิจัยเซลล์ CAR T ในช่วงแรกเน้นที่มะเร็งเม็ดเลือดการรักษาที่ได้รับการอนุมัติครั้งแรกใช้ CAR ที่กำหนดเป้าหมายไปที่แอนติเจนCD19ซึ่งมีอยู่ในมะเร็งที่เกิดจากเซลล์ B เช่น มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟบลาสติกเฉียบพลัน (ALL) และมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดเซลล์ B ขนาดใหญ่แบบแพร่กระจาย (DLBCL) [31] [32] นอกจากนี้ ยังมีความพยายามในการออกแบบ CAR ที่กำหนดเป้าหมายไป ที่แอนติเจนมะเร็งเม็ดเลือดอื่นๆ อีกมากมาย รวมถึงCD30ในมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฮอดจ์ กิน ที่ ดื้อยา CD33 CD123 และFLT3ในมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์เฉียบพลัน (AML) และBCMAในมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดมัลติเพิล ไมอีโล ม่า[33]

เนื้องอกแข็งเป็นเป้าหมายที่ยากต่อการระบุ[34]การระบุแอนติเจนที่ดีเป็นเรื่องท้าทาย แอนติเจนดังกล่าวจะต้องแสดงออกในระดับสูงในเซลล์มะเร็งส่วนใหญ่ แต่จะไม่มีอยู่ในเนื้อเยื่อปกติเป็นส่วนใหญ่[35] [36] [37] [30]นอกจากนี้ เซลล์ CAR T ยังไม่สามารถเคลื่อนย้ายได้อย่างมีประสิทธิภาพไปยังศูนย์กลางของมวลเนื้องอกแข็ง และสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกที่เป็นอันตรายจะยับยั้งกิจกรรมของเซลล์ T [33]

โรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง

แม้ว่าการศึกษาเกี่ยวกับเซลล์ CAR T ส่วนใหญ่มุ่งเน้นไปที่การสร้างเซลล์ CAR T ที่สามารถกำจัดเซลล์บางกลุ่มได้ (เช่น เซลล์ CAR T ที่กำหนดเป้าหมายไปที่เซลล์มะเร็งต่อมน้ำเหลือง) แต่เทคโนโลยีนี้ยังมีประโยชน์อื่นๆ อีกด้วย เซลล์ T ยังสามารถทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการสร้างความทนทานต่อแอนติเจนได้อีกด้วย[38]เซลล์T เชิงควบคุมที่ติดตั้ง CAR อาจมีศักยภาพในการสร้างความทนทานต่อแอนติเจนเฉพาะเจาะจง ซึ่งสามารถนำไปใช้ในการปลูกถ่ายอวัยวะหรือโรคไขข้ออักเสบ เช่น โรคลูปัส [ 39] [40]

การบำบัดที่ได้รับการรับรอง

การบำบัดด้วยเซลล์ CAR T ที่ได้รับการอนุมัติจากหน่วยงานกำกับดูแล
เซลล์ CAR T (ชื่อยี่ห้อ)บริษัทหน่วยงานที่อนุมัติ : วันที่เป้าโดเมนการจดจำแอนติเจนโดเมนการส่งสัญญาณภายในเซลล์ข้อบ่งชี้ (โรคเป้าหมาย / แนวทางการรักษา)หมายเลขผลิตภัณฑ์ของหน่วยงาน, ฉลากยา
ทิซาเจนเลคลูเซล

(คิมเรียห์)

โนวาร์ติสอย. : 30/08/2560 [41]

EMA : 22/08/2018 [42]

ม.ล.ว. : 15/05/2562 [43]

ซีดี19ส.ฟ.วี.41BB - ซีดี3ζสารตั้งต้นของเซลล์ B ALL (สายที่สาม) [41] [42] [43]

มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดเซลล์ B ขนาดใหญ่แบบแพร่กระจาย (สายที่สาม) [44] [42] [43]

มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดมีรูพรุน (สายที่สาม) [45] [46]

FDA:125646 ฉลาก

EMA:004090, ป้ายกำกับ

แอกซิคาบตาจีน ซีโลลิวเซล

(เยสการ์ต้า)

ไคท์ ฟาร์มา / กิลเลียดอย. : 18/10/2560 [47]

EMA: 27/08/2018 [48]

สนพ. : 23/06/2021 [49]

ม.ล. 22/12/2022 [50]

ซีดี19ส.ฟ.วี.ซีดี28 -ซีดี3ζมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดเซลล์ B ขนาดใหญ่แบบแพร่กระจาย (เส้นที่สอง) [51] [52] [49] [50]

มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดมีรูพรุน (สายที่สาม) [53] [54] [49] [50]

มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดเซลล์ B ขนาดใหญ่ในช่องกลางทรวงอกขั้นต้น (สายที่สาม) [48] [49] [50]

FDA:125643 ฉลาก

EMA:004480, ฉลาก

เบร็กซูคาบตาจีน ออโตลิวเซล

(เทคาร์ตัส)

ไคท์ ฟาร์มา / กิลเลียดอย. : 24/07/2563 [55]

EMA: 14/12/2020 [56]

ซีดี19ส.ฟ.วี.ซีดี28 - ซีดี3ζมะเร็งต่อมน้ำเหลืองแมนเทิลเซลล์ (สายที่สาม) [57] [56]

สารตั้งต้นของเซลล์ B ALL (สายที่สาม) [57] [56]

FDA:125703 ฉลาก

EMA:005102, ฉลาก

ลิโซแค็บตาจีน มาราลิวเซล

(เบรียนซี่)

จูโน เทอราพิวติกส์ / BMSอย. : 02/05/2021 [58]

EMA: 04/04/2022 [59]

ม.ล. 20/12/2022 [60]

ซีดี19ส.ฟ.วี.41BB - ซีดี3ζมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดเซลล์ B ขนาดใหญ่แบบแพร่กระจาย (เส้นที่สอง) [61] [59] [60]อย. : 25714 ฉลาก

EMA:004731, ฉลาก

ไอเดคาบตาจีน วิคลูเซล

(อาเบคมา)

บลูเบิร์ดไบโอ / บีเอ็มเอสอย. : 26/03/2021 [62]

EMA: 18/08/2021 [63]

สมาคมเภสัชกรรมไทยส.ฟ.วี.41BB - ซีดี3ζมะเร็งไมอีโลม่า (เส้นที่สี่), [63] (เส้นที่สาม) [62]FDA:125736 ฉลาก

EMA:004662, ฉลาก

ซิลตาคาบตาจีน ออโตลิวเซล

(คาร์วิคติ)

จานเซ่น / เจแอนด์เจอย. : 28/02/2565 [64]

EMA: 25/05/2022 [65]

สมาคมเภสัชกรรมไทยวีเอชเอช41BB - ซีดี3ζมะเร็งไมอีโลม่าชนิดมัลติเพิล (เส้นที่สี่) [65] (เส้นที่ 2) [64]FDA:125746 ฉลาก

EMA:005095, ฉลาก

ความปลอดภัย

ผลข้างเคียงร้ายแรงที่เกิดจากการนำเซลล์ CAR T เข้าสู่ร่างกาย ได้แก่กลุ่มอาการการปลดปล่อยไซโตไคน์และความเป็นพิษต่อระบบประสาท[4]เนื่องจากเป็นการรักษาที่ค่อนข้างใหม่ จึงมีข้อมูลไม่มากนักเกี่ยวกับผลกระทบในระยะยาวของการบำบัดด้วยเซลล์ CAR T ยังคงมีความกังวลเกี่ยวกับการอยู่รอดของผู้ป่วยในระยะยาว รวมถึงภาวะแทรกซ้อนในการตั้งครรภ์ในผู้ป่วยหญิงที่ได้รับการรักษาด้วยเซลล์ CAR T [66] อาการแพ้รุนแรงอาจเป็นผลข้างเคียง เนื่องจาก CAR สร้างขึ้นจากแอนติบอดีโมโนโคลนัล จากต่างประเทศ และส่งผลให้เกิดการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน[ จำเป็นต้องอ้างอิง ]

การจดจำแบบตรงเป้าหมาย/นอกเป้าหมายเกิดขึ้นเมื่อเซลล์ CAR T จดจำแอนติเจนที่ถูกต้อง แต่แอนติเจนถูกแสดงออกบนเนื้อเยื่อที่แข็งแรงและไม่ก่อโรค ส่งผลให้เซลล์ CAR T โจมตีเนื้อเยื่อที่ไม่ใช่เนื้องอก เช่น เซลล์ B ที่แข็งแรงซึ่งแสดงออก CD19 ทำให้เกิดภาวะ เซลล์ B ผิดปกติ ความรุนแรงของผลข้างเคียงนี้อาจแตกต่างกันไป แต่การกดภูมิคุ้มกันก่อนหน้านี้ เคมีบำบัดที่ทำให้ต่อมน้ำเหลืองทำงานน้อยลง และผลกระทบแบบตรงเป้าหมายที่ทำให้เกิดภาวะแกมมาโกลบูลินในเลือดต่ำ และภาวะไซโตเพเนียเป็นเวลานาน ทำให้ผู้ป่วยมีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อร้ายแรงเพิ่มขึ้น[20] [67]

นอกจากนี้ ยังมีความเป็นไปได้ที่ไม่น่าจะเป็นไปได้ที่เซลล์ CAR T ที่ถูกดัดแปลงพันธุกรรมจะกลายพันธุ์เป็นเซลล์มะเร็งด้วยการกลายพันธุ์แบบแทรก เนื่องจากเวกเตอร์ไวรัสแทรกยีน CAR เข้าไปในตัวระงับเนื้องอกหรือออนโคยีนในจีโนมของเซลล์ T ของโฮสต์ เวกเตอร์เรโทรไวรัส (RV) บางตัวมีความเสี่ยงต่ำกว่าเวกเตอร์เลนติไวรัส (LV) อย่างไรก็ตาม ทั้งสองอย่างมีศักยภาพที่จะก่อมะเร็งได้ การวิเคราะห์ลำดับจีโนมของตำแหน่งที่แทรก CAR ในเซลล์ T ได้รับการจัดทำขึ้นเพื่อให้เข้าใจการทำงานของเซลล์ T CAR และการคงอยู่ของร่างกายได้ดีขึ้น[35]

กลุ่มอาการปลดปล่อยไซโตไคน์

ปัญหาที่พบบ่อยที่สุดหลังจากการรักษาด้วยเซลล์ CAR T คือกลุ่มอาการปล่อยไซโตไคน์ (CRS) ซึ่งเป็นภาวะที่ระบบภูมิคุ้มกันถูกกระตุ้นและปล่อยไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบเพิ่มขึ้น อาการทางคลินิกของกลุ่มอาการนี้คล้ายกับการติดเชื้อในกระแสเลือดโดยมีไข้สูง อ่อนเพลีย ปวดเมื่อย กล้ามเนื้อ คลื่นไส้เส้นเลือดฝอยรั่ว หัวใจเต้นเร็วและความผิดปกติของหัวใจอื่นๆ ตับวาย และไตเสื่อม[68] CRS เกิดขึ้นในผู้ป่วยเกือบทั้งหมดที่ได้รับการบำบัดด้วยเซลล์ CAR T ในความเป็นจริง การมี CRS เป็นเครื่องหมายวินิจฉัยที่บ่งชี้ว่าเซลล์ CAR T กำลังทำงานตามที่ตั้งใจไว้เพื่อฆ่าเซลล์มะเร็ง[66]ความรุนแรงของ CRS ไม่สัมพันธ์กับการตอบสนองต่อการรักษาที่เพิ่มขึ้น แต่เป็นภาระของโรคที่สูงขึ้น[66]กลุ่มอาการปล่อยไซโตไคน์อย่างรุนแรงสามารถจัดการได้ด้วยยากดภูมิคุ้มกันเช่นคอร์ติโคสเตียรอย ด์ และโทซิลิซู แมบ ซึ่งเป็นแอนติบอดีโมโนโคลนอลต่อต้าน IL-6 [69]การแทรกแซงในระยะเริ่มต้นโดยใช้โทซิลิซูแมบได้แสดงให้เห็นว่าสามารถลดความถี่ของ CRS ที่รุนแรงได้ในหลายการศึกษา[70] [71]โดยไม่ส่งผลต่อผลการรักษาของการรักษา กลยุทธ์ใหม่ที่มุ่งลด CRS นั้นใช้การแสดงออกของตัวรับ IL-6 ที่ไม่ส่งสัญญาณเทียมบนพื้นผิวของเซลล์ CAR T พร้อมกัน[72]โครงสร้างนี้จะทำให้ IL-6 ที่ได้จากแมโครฟาจเป็นกลางโดยผ่านการแยกตัว ดังนั้นจึงลดความรุนแรงของ CRS โดยไม่รบกวนความสามารถในการต่อต้านเนื้องอกของเซลล์ CAR T เอง

พิษต่อระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับเซลล์เอฟเฟกเตอร์ภูมิคุ้มกัน

พิษต่อระบบประสาทยังมักเกี่ยวข้องกับการรักษาด้วยเซลล์ CAR T อีกด้วย[73]กลไกพื้นฐานนั้นยังไม่เป็นที่เข้าใจดีนัก และอาจเกี่ยวข้องหรือไม่เกี่ยวข้องกับ CRS อาการทางคลินิก ได้แก่ อาการเพ้อคลั่ง การสูญเสียความสามารถในการพูดอย่างสอดคล้องกันบางส่วนในขณะที่ยังสามารถตีความภาษาได้ ( ภาวะอะเฟเซียที่แสดงออก ) ความตื่นตัวลดลง ( ภาวะ บอด ) และอาการชัก[66]ในระหว่างการทดลองทางคลินิกบางกรณี มีผู้เสียชีวิตจากพิษต่อระบบประสาท สาเหตุหลักของการเสียชีวิตจากพิษต่อระบบประสาทคือภาวะสมองบวมในการศึกษาวิจัยที่ดำเนินการโดย Juno Therapeutics, Inc. ผู้ป่วย 5 รายที่เข้าร่วมการทดลองเสียชีวิตจากภาวะสมองบวม ผู้ป่วย 2 รายได้รับการรักษาด้วยไซโคลฟอสฟามายด์ เพียงอย่างเดียว และผู้ป่วยที่เหลืออีก 3 รายได้รับการรักษาด้วยไซโคลฟอสฟามายด์และ ฟลูดาราบีนร่วมกัน[74]ในการทดลองทางคลินิกอื่นที่ได้รับการสนับสนุนโดยFred Hutchinson Cancer Research Centerมีรายงานกรณีหนึ่งเกี่ยวกับพิษต่อระบบประสาทที่ไม่สามารถกลับคืนได้และถึงแก่ชีวิต 122 วันหลังจากการให้เซลล์ CAR T [75]

ความผิดปกติของการเคลื่อนไหวแบบไฮโปคิเนติก (พาร์กินสัน หรืออาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นจากการบำบัดการเคลื่อนไหวและการรับรู้ทางประสาท) ได้รับการสังเกตด้วยการบำบัดด้วยเซลล์ T ของตัวรับแอนติเจนไคเมอริก (CAR) BCMA สำหรับมะเร็งไมอีโลม่าหลายแห่ง[76]

โครงสร้างตัวรับแอนติเจนไคเมอริก

ตัวรับแอนติเจนไคเมอริกรวมเอาลักษณะต่างๆ มากมายของการกระตุ้นเซลล์ T ตามปกติ เข้าไว้ในโปรตีนตัวเดียว โดยจะเชื่อมโยงโดเมนการจดจำแอนติเจนนอกเซลล์กับโดเมนการส่งสัญญาณภายในเซลล์ ซึ่งจะกระตุ้นเซลล์ T เมื่อแอนติเจนถูกจับ CAR ประกอบด้วยสี่ภูมิภาค ได้แก่ โดเมนการจดจำแอนติเจน ภูมิภาคบานพับนอกเซลล์ โดเมนทรานส์เมมเบรนและโดเมนการส่งสัญญาณเซลล์ T ภายในเซลล์[77] [78]

ส่วนประกอบที่แตกต่างกันของตัวรับแอนติเจนไคเมอริก

โดเมนการจดจำแอนติเจน

โดเมนการจดจำแอนติเจนจะถูกเปิดเผยต่อภายนอกเซลล์ ในส่วนของเอ็กโตโดเมนของตัวรับ โดเมนนี้จะทำปฏิกิริยากับโมเลกุลเป้าหมายที่มีศักยภาพ และมีหน้าที่ในการกำหนดเป้าหมายเซลล์ CAR T ไปยังเซลล์ใดๆ ที่แสดงโมเลกุลที่ตรงกัน[ จำเป็นต้องอ้างอิง ]

โดเมนการจดจำแอนติเจนโดยทั่วไปได้มาจากบริเวณแปรผันของแอนติบอดีโมโนโคลนัลที่เชื่อมเข้าด้วยกันเป็นชิ้นส่วนแปรผันสายเดี่ยว (scFv) [78] scFv คือโปรตีนไคเมอริกที่ประกอบด้วยสายเบา (VL )และสายหนัก (VH )ของอิมมูโนโกลบินซึ่งเชื่อมต่อกับเปปไทด์ตัวเชื่อมสั้น[79] บริเวณ VLและ VH เหล่านี้ได้รับการคัดเลือกล่วงหน้าเนื่องจากความสามารถในการจับกับแอนติเจนเป้าหมาย (เช่น CD19) ตัวเชื่อมระหว่างสายทั้งสองประกอบด้วย สารตกค้าง ที่ชอบน้ำซึ่งมีไกลซีนและเซอรีน เป็นช่วงๆ เพื่อความยืดหยุ่น ตลอดจนกลูตาเมตและไลซีน เป็นช่วงๆ เพื่อเพิ่มความสามารถในการละลาย[80]แอนติบอดีโดเมนเดี่ยว (เช่น VH , VHH , V NAR ) ได้รับการออกแบบและพัฒนาเป็นโดเมนการจดจำแอนติเจนในรูปแบบ CAR เนื่องจากมีประสิทธิภาพในการถ่ายโอนสูงในเซลล์ T [81] [35] [82] [83] [84]

นอกจากชิ้นส่วนของแอนติบอดีแล้ว ยังมีการใช้แนวทางที่ไม่ใช้แอนติบอดีเพื่อควบคุมความจำเพาะของ CAR โดยปกติจะใช้ประโยชน์จากคู่ของลิแกนด์/ตัวรับที่ปกติจะจับกัน[77]ไซโตไคน์ ตัวรับภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด ตัวรับ TNF ปัจจัยการเจริญเติบโต และโปรตีนโครงสร้าง ล้วนใช้เป็นโดเมนการจดจำแอนติเจนของ CAR ได้สำเร็จ[77]

บริเวณบานพับ

บานพับซึ่งเรียกอีกอย่างว่าตัวเว้นระยะ เป็นโดเมนโครงสร้างขนาดเล็กที่อยู่ระหว่างบริเวณการจดจำแอนติเจนและเยื่อหุ้มเซลล์ด้านนอก บานพับในอุดมคติช่วยเพิ่มความยืดหยุ่นของหัวรับ scFv โดยลดข้อจำกัดเชิงพื้นที่ระหว่าง CAR และแอนติเจนเป้าหมาย ซึ่งจะส่งเสริมการจับแอนติเจนและการสร้างไซแนปส์ระหว่างเซลล์ T ของ CAR และเซลล์เป้าหมาย[85]ลำดับบานพับมักจะขึ้นอยู่กับบริเวณที่ใกล้กับเยื่อหุ้มเซลล์จากโมเลกุลภูมิคุ้มกันอื่นๆ รวมทั้งIgG , CD8 และ CD28 [ 77] [86] [82] [83]

โดเมนทรานส์เมมเบรน

โดเมนทรานส์เมมเบรนเป็นส่วนประกอบโครงสร้าง ประกอบด้วยอัลฟาเฮลิกซ์แบบไม่ชอบน้ำที่ทอด ยาวไปทั่วทั้งเยื่อหุ้มเซลล์ โดเมนนี้ยึด CAR เข้ากับเยื่อหุ้มพลาสมา โดยเชื่อมโยงบานพับนอกเซลล์และโดเมนการจดจำแอนติเจนกับบริเวณการส่งสัญญาณภายในเซลล์[77]โดเมนนี้มีความจำเป็นต่อเสถียรภาพของตัวรับโดยรวม โดยทั่วไป จะใช้โดเมนทรานส์เมมเบรนจากส่วนประกอบที่อยู่ใกล้เยื่อหุ้มเซลล์มากที่สุดของเอนโดโดเมน แต่โดเมนทรานส์เมมเบรนที่แตกต่างกันจะส่งผลให้ตัวรับมีเสถียรภาพต่างกัน โดเมนทรานส์เมมเบรน CD28 เป็นที่ทราบกันว่าส่งผลให้ตัวรับมีการแสดงออกสูงและเสถียร[83]

ไม่แนะนำให้ใช้โดเมนทรานส์เมมเบรน CD3-zeta เพราะอาจทำให้TCR เทียมรวม เข้ากับ TCR ดั้งเดิมได้[87]

โดเมนการส่งสัญญาณของเซลล์ T ภายในเซลล์

การแสดงภาพของตัวรับแอนติเจนไคเมอริกรุ่นที่หนึ่ง รุ่นที่สอง และรุ่นที่สาม โดยมีเซกเมนต์ scFv เป็นสีเขียว และส่วนประกอบสัญญาณ TCR ภายในเซลล์ต่างๆ เป็นสีแดง สีน้ำเงิน และสีเหลือง[88]

โดเมนการส่งสัญญาณของเซลล์ T ภายในเซลล์จะอยู่ในเอนโดโดเมนของตัวรับ ซึ่งอยู่ภายในเซลล์[77]หลังจากที่แอนติเจนถูกจับเข้ากับโดเมนการจดจำแอนติเจนภายนอก ตัวรับ CAR จะรวมกลุ่มกันและส่งสัญญาณการกระตุ้น จากนั้นปลายไซโทพลาสซึมภายในของตัวรับจะส่งสัญญาณต่อไปภายในเซลล์ T [79]

การกระตุ้นเซลล์ T ตามปกตินั้นอาศัยการฟอสโฟรีเลชันของโมทิฟการกระตุ้นที่ใช้ไทโรซีนเป็นฐานของอิมมูโนรีเซพเตอร์ (ITAM) ที่มีอยู่ในโดเมนไซโตพลาสมิกของCD3-ซีตา เพื่อเลียนแบบกระบวนการนี้ โดเมนไซโตพลาสมิกของ CD3-ซีตาจึงถูกใช้เป็นส่วนประกอบหลักของเอนโดโดเมน CAR โดเมนอื่นๆ ที่มี ITAM ก็ถูกทดลองใช้เช่นกัน แต่ไม่ได้มีประสิทธิภาพเท่า[78]

นอกจากนี้ เซลล์ T ยังต้องการ โมเลกุล กระตุ้นร่วมนอกเหนือจากการส่งสัญญาณ CD3 เพื่อให้คงอยู่หลังจากการกระตุ้น ด้วยเหตุนี้ เอนโดโดเมนของตัวรับ CAR จึงมักรวมโดเมนไคเมอริกหนึ่งโดเมนหรือมากกว่าจากโปรตีนกระตุ้นร่วมด้วย[3]โดเมนการส่งสัญญาณจากโมเลกุลกระตุ้นร่วมที่หลากหลายได้รับการทดสอบสำเร็จแล้ว รวมถึง CD28, CD27 , CD134 (OX40)และCD137 (4-1BB) [ 77]

โดเมนการส่งสัญญาณภายในเซลล์ที่ใช้กำหนดการสร้างเซลล์ T ของ CAR [4] CAR รุ่นแรกมีเฉพาะโดเมนไซโตพลาสซึมซีตา CD3 เท่านั้น[4] CAR รุ่นที่สองเพิ่มโดเมนร่วมกระตุ้น เช่น CD28 หรือ 4-1BB การมีส่วนเกี่ยวข้องของโดเมนการส่งสัญญาณภายในเซลล์เหล่านี้ช่วยปรับปรุงการแพร่กระจายของเซลล์ T การหลั่งไซโตไคน์ ความต้านทานต่ออะพอพโทซิส และการคงอยู่ของเซลล์ในร่างกาย[4] CAR รุ่นที่สามรวมโดเมนร่วมกระตุ้นหลายโดเมน เช่น CD28-41BB หรือ CD28-OX40 เพื่อเพิ่มกิจกรรมของเซลล์ T ข้อมูลก่อนการทดลองทางคลินิกแสดงให้เห็นว่า CAR รุ่นที่สามแสดงการทำงานของเอฟเฟกเตอร์ที่ดีขึ้นและการคงอยู่ของเซลล์ในร่างกายที่ดีกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับ CAR รุ่นที่สอง[4]

ทิศทางการวิจัย

การจดจำแอนติเจน

แม้ว่าอัตราการหายจากโรคในระยะเริ่มต้นหลังการบำบัดด้วยเซลล์ CAR T ในผู้ป่วยทุกรายจะสูงถึง 90% [89]แต่อัตราการรอดชีวิตในระยะยาวนั้นต่ำกว่ามาก สาเหตุโดยทั่วไปคือการเกิดเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวที่ไม่แสดงออกถึง CD19 และหลบเลี่ยงการจดจำของเซลล์ CD19–CAR T ซึ่งเป็นปรากฏการณ์ที่เรียกว่าการหลบหนีแอนติเจน [ 33]การศึกษาก่อนทางคลินิกที่พัฒนาเซลล์ CAR T โดยกำหนดเป้าหมายคู่กันคือ CD19 บวก CD22 หรือ CD19 บวก CD20 ได้แสดงให้เห็นถึงแนวโน้มที่ดี และการทดลองที่ศึกษาการกำหนดเป้าหมายแบบไบสเปซิฟิกเพื่อหลีกเลี่ยงการลดการแสดงออกของ CD19 ยังคงดำเนินต่อไป[33]

ในปี 2018 มีการพัฒนา CAR เวอร์ชันหนึ่งที่เรียกว่า SUPRA CAR หรือแบบแยกส่วน แบบสากล และแบบตั้งโปรแกรมได้[90]สามารถนำกลไกต่างๆ มาปรับใช้เพื่อควบคุมกิจกรรมของ SUPRA CAR อย่างละเอียด ซึ่งจะจำกัดการทำงานมากเกินไป ซึ่งแตกต่างจากการออกแบบ CAR แบบดั้งเดิม SUPRA CAR ช่วยให้กำหนดเป้าหมายแอนติเจนหลายตัวได้โดยไม่ต้องดัดแปลงพันธุกรรมเพิ่มเติมของเซลล์ภูมิคุ้มกันของบุคคลนั้น[91]

การรักษาเนื้องอกที่มีแอนติเจนแตกต่างกันสามารถทำได้โดยการใช้ส่วนผสมของอะแดปเตอร์เฉพาะแอนติเจนที่ต้องการ[92] [93]

ฟังก์ชั่น CAR T

CAR รุ่นที่สี่ (เรียกอีกอย่างว่า TRUCK หรือ CAR หุ้มเกราะ) เพิ่มปัจจัยที่ส่งเสริมการขยายตัวของเซลล์ T การคงอยู่ และการทำงานของเนื้องอก ซึ่งอาจรวมถึงไซโตไคน์ เช่นIL-2 , IL-5 , IL-12และลิแกนด์ร่วมกระตุ้น[94] [95]

กลไกการควบคุม

การเพิ่มกลไกควบคุมแบบสังเคราะห์ลงในเซลล์ T ที่สร้างขึ้นทางวิศวกรรมทำให้แพทย์สามารถควบคุมการคงอยู่หรือกิจกรรมของเซลล์ T ในร่างกายของผู้ป่วยได้อย่างแม่นยำ โดยมีเป้าหมายเพื่อลดผลข้างเคียงที่เป็นพิษ[96]เทคนิคการควบคุมหลักจะกระตุ้นให้เซลล์ T ตายหรือจำกัดการทำงานของเซลล์ T และมักจะควบคุมเซลล์ T ผ่านยาแยกต่างหากที่สามารถใส่หรือหยุดได้ตามต้องการ[ ต้องการอ้างอิง ]

ยีนฆ่าตัวตาย : เซลล์ T ที่ถูกดัดแปลงพันธุกรรมได้รับการออกแบบมาให้มียีนหนึ่งตัวหรือมากกว่านั้นที่สามารถเหนี่ยวนำให้เกิดอะพอพโทซิสได้เมื่อถูกกระตุ้นโดยโมเลกุลนอกเซลล์ ไทมิดีนไคเนสของไวรัสเริมซิม เพล็กซ์ (HSV-TK) และคาสเปสที่เหนี่ยวนำได้ 9 (iCasp9) เป็นยีนฆ่าตัวตายสองประเภทที่ถูกผสานเข้าไปในเซลล์ T ของ CAR [96] [97] [98]ในระบบ iCasp9 คอมเพล็กซ์ยีนฆ่าตัวตายมีสององค์ประกอบ: โปรตีนที่กลายพันธุ์ที่จับกับ FK506 ซึ่งมีความจำเพาะสูงต่อโมเลกุลขนาดเล็ก rimiducid/AP1903 และยีนที่เข้ารหัสคาสเปสของมนุษย์ 9 ที่ถูกลบโดเมนออก การให้ยา rimiducid แก่ผู้ป่วยจะกระตุ้นระบบฆ่าตัวตาย ส่งผลให้เซลล์ T ที่ถูกดัดแปลงพันธุกรรมเกิดอะพอพโทซิสอย่างรวดเร็ว แม้ว่าระบบ HSV-TK และ iCasp9 จะแสดงให้เห็นหน้าที่ที่เห็นได้ชัดในฐานะสวิตช์ความปลอดภัยในการทดลองทางคลินิก แต่ข้อบกพร่องบางประการก็จำกัดการใช้งาน HSV-TK เป็นไวรัสที่มาจากเซลล์และอาจสร้างภูมิคุ้มกันให้กับมนุษย์ได้ [96] [99]ปัจจุบันยังไม่ชัดเจนว่ากลยุทธ์ยีนฆ่าตัวตายจะทำงานได้รวดเร็วเพียงพอในทุกสถานการณ์เพื่อหยุดการเกิดพิษนอกเนื้องอกที่เป็นอันตรายหรือไม่ [ จำเป็นต้องอ้างอิง ]

ตัวรับแอนติเจนคู่ : เซลล์ CAR T ได้รับการออกแบบมาให้แสดงตัวรับแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกสองตัวในเวลาเดียวกัน ซึ่งช่วยลดโอกาสที่เซลล์ T จะโจมตีเซลล์ที่ไม่ใช่เนื้องอก เซลล์ CAR T ที่มีตัวรับแอนติเจนคู่ได้รับการรายงานว่ามีผลข้างเคียงที่รุนแรงน้อยกว่า[100]การศึกษาในร่างกายในหนูแสดงให้เห็นว่าเซลล์ CAR T ที่มีตัวรับคู่สามารถกำจัดมะเร็งต่อมลูกหมากได้อย่างมีประสิทธิภาพและมีชีวิตรอดได้อย่างสมบูรณ์ในระยะยาว[101]

สวิตช์เปิดและสวิตช์ปิด : ในระบบนี้ เซลล์ CAR T สามารถทำงานได้เฉพาะในกรณีที่มีทั้งแอนติเจนของเนื้องอกและโมเลกุลภายนอกที่ไม่เป็นอันตรายเท่านั้น เพื่อให้บรรลุเป้าหมายนี้ ตัวรับแอนติเจนไคเมอริกที่ออกแบบขึ้นของเซลล์ CAR T จะถูกแยกออกเป็นโปรตีนแยกกันสองตัวที่ต้องมารวมกันจึงจะทำงานได้ โปรตีนตัวรับตัวแรกโดยปกติจะมีโดเมนการจับแอนติเจนนอกเซลล์ ในขณะที่โปรตีนตัวที่สองจะมีองค์ประกอบการส่งสัญญาณที่อยู่ปลายน้ำและโมเลกุลกระตุ้นร่วม (เช่น CD3ζ และ 4-1BB) ในกรณีที่มีโมเลกุลภายนอก (เช่น อนาล็อกของแรพามัยซิน) โปรตีนการจับและส่งสัญญาณจะจับคู่กัน ทำให้เซลล์ CAR T สามารถโจมตีเนื้องอกได้[ 102]รูปแบบที่ถูกตัดทอนของ EGFR ของมนุษย์ (hEGFRt) ถูกใช้เป็นสวิตช์ปิดสำหรับเซลล์ CAR T โดยใช้Cetuximab [35] [37] [82]

โมเลกุลไบสเปซิฟิกเป็นสวิตช์ : โมเลกุลไบสเปซิฟิกกำหนดเป้าหมายทั้งแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกและโมเลกุล CD3 บนพื้นผิวของเซลล์ T วิธีนี้ช่วยให้มั่นใจได้ว่าเซลล์ T จะไม่สามารถถูกกระตุ้นได้ เว้นแต่เซลล์เหล่านี้จะอยู่ใกล้เซลล์เนื้องอก[103]โมเลกุลไบสเปซิฟิกต่อต้าน CD20/CD3 แสดงความจำเพาะสูงต่อเซลล์ B ที่เป็นมะเร็งและเซลล์มะเร็งในหนู[104] FITCเป็นโมเลกุลไบฟังก์ชันอีกชนิดหนึ่งที่ใช้ในกลยุทธ์นี้ FITC สามารถเปลี่ยนเส้นทางและควบคุมกิจกรรมของเซลล์ CAR T เฉพาะ FITC ไปยังเซลล์เนื้องอกที่มีตัวรับโฟเลต[105]

ความก้าวหน้าในการผลิตเซลล์ CAR T

เนื่องจากต้นทุนการบำบัดด้วยเซลล์ CAR T สูง[106]จึงมีการศึกษาวิธีทางเลือกหลายอย่างเพื่อปรับปรุงการผลิตเซลล์ CAR T และลดต้นทุนกลยุทธ์การผลิตเซลล์ CAR T ใน ร่างกาย[107] [108]กำลังได้รับการทดสอบ นอกจากนี้ ยังมีการพัฒนาวัสดุทางชีววิทยา สำหรับการสร้างเซลล์ CAR T [109]การสร้างเซลล์ CAR T อย่างรวดเร็วยังเป็นไปได้โดยการย่นระยะเวลาหรือขจัดขั้นตอนการเปิดใช้งานและการขยายตัว[110]

การปรับเปลี่ยนในสถานที่

อีกแนวทางหนึ่งคือการปรับเปลี่ยนเซลล์ T และ/หรือเซลล์ B ที่ยังอยู่ในร่างกายโดยใช้เวกเตอร์ไวรัส[111]

การเปิดใช้งานโดเมนทางเลือก

ความก้าวหน้าล่าสุดในการบำบัดด้วยเซลล์ CAR T เน้นที่โดเมนการกระตุ้นทางเลือกเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพและเอาชนะความต้านทานในเนื้องอกแข็ง ตัวอย่างเช่น ส่วนประกอบการส่งสัญญาณของ ตัวรับ Toll-like 4 [112] [113] [114] (TLR4) สามารถรวมเข้าในโครงสร้าง CAR เพื่อควบคุมการผลิตไซโตไคน์และเพิ่มการกระตุ้นและการแพร่กระจายของเซลล์ T นำไปสู่การขยายตัวและการคงอยู่ของเซลล์ CAR T ที่เพิ่มขึ้น ในทำนองเดียวกัน ไคเนส FYN [115]ซึ่งเป็นสมาชิกของไคเนสของตระกูล Srcที่เกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณของตัวรับเซลล์ T สามารถรวมเข้าเพื่อปรับปรุงคาสเคดการส่งสัญญาณภายในเซลล์ CAR T ส่งผลให้กำหนดเป้าหมายและกำจัดเซลล์มะเร็งได้ดีขึ้น นอกจากนี้CAR ที่ใช้ KIR [116] [117] [118] [119] (KIR-CAR) ซึ่งใช้โดเมนทรานส์เมมเบรนและอินทราเซลล์ของตัวรับการกระตุ้น KIR2DS2 ร่วมกับอะแดปเตอร์ส่งสัญญาณ DAP-12 ได้แสดงให้เห็นถึงการแพร่กระจายของเซลล์ T และกิจกรรมต่อต้านเนื้องอกที่ดีขึ้น กลยุทธ์เหล่านี้ รวมถึงการใช้โมเลกุลร่วมกระตุ้นแบบไม่ธรรมดา เช่นMyD88 / CD40 [ 120] [121]เน้นย้ำถึงแนวทางใหม่ที่ใช้ในการปรับให้การบำบัดด้วยเซลล์ T ของ CAR เหมาะสมที่สุดสำหรับการรักษามะเร็งที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น

เศรษฐศาสตร์

ต้นทุนของการบำบัดด้วยเซลล์ CAR T ถูกวิพากษ์วิจารณ์ โดยต้นทุนเริ่มต้นของ tisagenlecleucel (Kymriah) และ axicabtagene ciloleucel (Yescarta) อยู่ที่ 375,000 ดอลลาร์และ 475,000 ดอลลาร์ตามลำดับ[106]ต้นทุนที่สูงของการบำบัดด้วยเซลล์ CAR T เกิดจากการผลิตเซลล์ที่ซับซ้อนใน สถานที่ที่มี การปฏิบัติที่ดีในการผลิต เฉพาะทาง (GMP) เช่นเดียวกับระดับการดูแลในโรงพยาบาลที่สูงซึ่งจำเป็นหลังจากการบำบัดด้วยเซลล์ CAR T เนื่องจากความเสี่ยง เช่น กลุ่มอาการการปลดปล่อยไซโตไคน์[106]ในสหรัฐอเมริกา การบำบัดด้วยเซลล์ CAR T ได้รับความคุ้มครองจากMedicareและบริษัทประกันเอกชนหลายแห่งแต่ไม่ใช่ทั้งหมด[122] [123]ผู้ผลิตเซลล์ CAR T ได้พัฒนาโปรแกรมการชำระเงินทางเลือกเนื่องจากต้นทุนที่สูงของการบำบัดด้วยเซลล์ CAR T เช่น การเรียกเก็บการชำระเงินเฉพาะในกรณีที่การบำบัดด้วยเซลล์ CAR T ทำให้เกิดการสงบโรคได้อย่างสมบูรณ์ภายในเวลาหนึ่งหลังการบำบัด[124]

นอกจากนี้ ยังไม่มีการบำบัดด้วยเซลล์ CAR T ทั่วโลก การบำบัดด้วยเซลล์ CAR T ได้รับการอนุมัติในประเทศจีน ออสเตรเลีย สิงคโปร์ สหราชอาณาจักร และบางประเทศในยุโรป[125]ในเดือนกุมภาพันธ์ 2022 บราซิลได้อนุมัติ การรักษา ด้วย tisagenlecleucel (Kymriah) [126]

ดูเพิ่มเติม

อ้างอิง

  1. ^ Fox M (12 กรกฎาคม 2017). "ยีนบำบัดใหม่สำหรับโรคมะเร็งมอบความหวังให้กับผู้ที่ไม่มีทางเลือกอื่น" NBC News
  2. ^ Srivastava S, Riddell SR (สิงหาคม 2015). "วิศวกรรมเซลล์ CAR-T: แนวคิดการออกแบบ". Trends in Immunology . 36 (8): 494–502. doi :10.1016/j.it.2015.06.004. PMC 4746114 . PMID  26169254. 
  3. ^ โดย Sadelain M, Brentjens R, Rivière I (เมษายน 2013). "หลักการพื้นฐานของการออกแบบตัวรับแอนติเจนไคเมอริก" Cancer Discovery . 3 (4): 388–398. doi :10.1158/2159-8290.CD-12-0548. PMC 3667586 . PMID  23550147 
  4. ^ abcdefg Hartmann J, Schüßler-Lenz M, Bondanza A, Buchholz CJ (กันยายน 2017). "การพัฒนาทางคลินิกของเซลล์ CAR T-ความท้าทายและโอกาสในการแปลแนวคิดการรักษาที่สร้างสรรค์" EMBO Molecular Medicine . 9 (9): 1183–1197. doi :10.15252/emmm.201607485. PMC 5582407 . PMID  28765140 
  5. ^ Tang XJ, Sun XY, Huang KM, Zhang L, Yang ZS, Zou DD และคณะ (ธันวาคม 2558) "ศักยภาพการรักษาของเอ็กโซโซมที่ได้จากเซลล์ CAR-T: แนวทางการรักษามะเร็งแบบกำหนดเป้าหมายที่ปราศจากเซลล์" Oncotarget . 6 (42): 44179–44190 doi :10.18632/oncotarget.6175 PMC 4792550 . PMID  26496034 
  6. ^ Zhang H, Zhao P, Huang H (ธันวาคม 2020). "วิศวกรรมเซลล์ T ของตัวรับแอนติเจนไคเมอริกที่ดีขึ้น" Experimental Hematology & Oncology . 9 (1): 34. doi : 10.1186/s40164-020-00190-2 . PMC 7709221 . PMID  33292660 
  7. ^ Kuwana Y, Asakura Y, Utsunomiya N, Nakanishi M, Arata Y, Itoh S, et al. (ธันวาคม 1987). "การแสดงออกของตัวรับไคเมอริกที่ประกอบด้วยภูมิภาค V ที่ได้จากอิมมูโนโกลบูลินและภูมิภาค C ที่ได้จากตัวรับเซลล์ที" การสื่อสารการวิจัยทางชีวเคมีและชีวฟิสิกส์ . 149 (3): 960–968. doi :10.1016/0006-291x(87)90502-x PMID  3122749
  8. ^ Gross G, Gorochov G, Waks T, Eshhar Z (กุมภาพันธ์ 1989). "การสร้างเซลล์ T เอฟเฟกเตอร์ที่แสดงตัวรับเซลล์ T ไคเมอริกที่มีความจำเพาะต่อชนิดของแอนติบอดี" Transplantation Proceedings . 21 (1 Pt 1): 127–130. PMID  2784887
  9. ^ Rosenbaum L (ตุลาคม 2017). "โศกนาฏกรรม ความพากเพียร และโอกาส - เรื่องราวของการบำบัดด้วย CAR-T". วารสารการแพทย์นิวอิงแลนด์ . 377 (14): 1313–1315. doi :10.1056/NEJMp1711886. PMID  28902570. S2CID  205114161.
  10. ^ Gross G, Waks T, Eshhar Z (ธันวาคม 1989). "การแสดงออกของโมเลกุลไคเมอริกตัวรับเซลล์ T-อิมมูโนโกลบูลินเป็นตัวรับที่มีหน้าที่เฉพาะเจาะจงกับแอนติบอดี" Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 86 (24): 10024–10028. Bibcode :1989PNAS...8610024G. doi : 10.1073/pnas.86.24.10024 . JSTOR  34790. PMC 298636 . PMID  2513569 
  11. ^ Eshhar Z, Bach N, Fitzer-Attas CJ, Gross G, Lustgarten J, Waks T, Schindler DG (1996). "แนวทาง T-body: ศักยภาพของภูมิคุ้มกันบำบัดมะเร็ง" Springer Seminars in Immunopathology . 18 (2): 199–209. doi :10.1007/BF00820666. PMID  8908700. S2CID  19872173
  12. ^ Irving BA, Weiss A (มีนาคม 1991). "โดเมนไซโตพลาสมิกของโซ่ซีตาของตัวรับเซลล์ทีเพียงพอที่จะจับคู่กับเส้นทางการถ่ายทอดสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับตัวรับ" Cell . 64 (5): 891–901. doi :10.1016/0092-8674(91)90314-o. PMID  1705867. S2CID  23466990.
  13. ^ ab Hege KM, Roberts MR (ธันวาคม 1996). "T-cell gene therapy". Current Opinion in Biotechnology . 7 (6): 629–634. doi :10.1016/s0958-1669(96)80074-7. PMID  8939644
  14. ^ June CH, Sadelain M (กรกฎาคม 2018). "Chimeric Antigen Receptor Therapy". The New England Journal of Medicine . 379 (1): 64–73. doi :10.1056/NEJMra1706169. PMC 7433347 . PMID  29972754 
  15. ^ abc Braendstrup P, Levine BL, Ruella M (กุมภาพันธ์ 2020). "เส้นทางอันยาวไกลสู่การบำบัดด้วยยีนที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA ครั้งแรก: เซลล์ T ของตัวรับแอนติเจนไคเมอริกที่กำหนดเป้าหมายที่ CD19" Cytotherapy . 22 (2): 57–69. doi :10.1016/j.jcyt.2019.12.004. PMC 7036015 . PMID  32014447. 
  16. ^ Sadelain M, Rivière I, Brentjens R (มกราคม 2003). "การกำหนดเป้าหมายเนื้องอกด้วยเซลล์ T ที่ได้รับการเสริมประสิทธิภาพทางพันธุกรรม" Nature Reviews. Cancer . 3 (1): 35–45. doi :10.1038/nrc971. PMID  12509765. S2CID  33707802.
  17. ^ ศูนย์การประเมินและวิจัยทางชีววิทยา (1 มีนาคม 2022). "ผลิตภัณฑ์บำบัดเซลล์และยีนที่ได้รับการรับรอง". FDA .
  18. ^ Jin C, Yu D, Hillerdal V, Wallgren A, Karlsson-Parra A, Essand M (2014-03-05). "Allogeneic lymphocyte-licensed DCs expand T cells with improved antitumor activity and resistance to oxidative stress and immunosuppressive factors". Molecular Therapy: Methods & Clinical Development . 1 : 14001. doi :10.1038/mtm.2014.1. PMC 4362340. PMID  26015949 . 
  19. ^ abc Li, Nan; Ho, Mitchell (2022). "การพัฒนาเซลล์ CAR T ของแอนติบอดีแบบโดเมนเดียวที่กำหนดเป้าหมาย Glypican-2 สำหรับเนื้องอกของเซลล์ประสาท" แอนติบอดีแบบโดเมนเดียว . วิธีการในชีววิทยาโมเลกุล เล่มที่ 2446 หน้า 451–468 doi :10.1007/978-1-0716-2075-5_23 ISBN 978-1-0716-2074-8. ISSN  1940-6029. PMID  35157288. S2CID  246813053
  20. ^ โดย Makita S, Yoshimura K, Tobinai K (มิถุนายน 2017). "การพัฒนาทางคลินิกของการบำบัดด้วยเซลล์ T ของตัวรับแอนติเจนไคเมอริกต่อต้าน CD19 สำหรับมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด B-cell non-Hodgkin" Cancer Science . 108 (6): 1109–1118. doi :10.1111/cas.13239. PMC 5480083 . PMID  28301076. 
  21. ^ Jin C, Fotaki G, Ramachandran M, Nilsson B, Essand M, Yu D (กรกฎาคม 2016). "วิศวกรรมที่ปลอดภัยของเซลล์ CAR T สำหรับการบำบัดเซลล์แบบอุปถัมภ์ของมะเร็งโดยใช้การถ่ายโอนยีนเอพิโซมระยะยาว" EMBO Molecular Medicine . 8 (7): 702–711. doi :10.15252/emmm.201505869. PMC 4931286 . PMID  27189167 
  22. ^ Jensen TI, Axelgaard E, Bak RO (มิถุนายน 2019). "การตัดต่อยีนเพื่อการรักษาในโรคทางเม็ดเลือดด้วย CRISPR/Cas9". British Journal of Haematology . 185 (5): 821–835. doi : 10.1111/bjh.15851 . PMID  30864164.
  23. ^ Muranski P, Boni A, Wrzesinski C, Citrin DE, Rosenberg SA, Childs R, Restifo NP (ธันวาคม 2549). "Increased intensity lymphodepletion and adoptive immunotherapy--how far can we go?". Nature Clinical Practice. Oncology . 3 (12): 668–681. doi :10.1038/ncponc0666. PMC 1773008 . PMID  17139318. 
  24. ^ abcd Xin Yu J, Hubbard-Lucey VM, Tang J (ตุลาคม 2019). "ท่อส่งทั่วโลกของการบำบัดเซลล์สำหรับมะเร็ง" Nature Reviews. Drug Discovery . 18 (11): 821–822. doi :10.1038/d41573-019-00090-z. PMID  31673124. S2CID  190862546.
  25. ^ Brudno และ Kochenderfer. การบำบัดด้วยเซลล์ T ของตัวรับแอนติเจนไคเมอริกสำหรับมะเร็งต่อมน้ำเหลืองNature Reviews Clinical Oncology . 2018. 15: 31-46.
  26. ^ Mikkilineni และ Kochenderfer. การบำบัดด้วยเซลล์ T ของตัวรับแอนติเจนไคเมอริกสำหรับมะเร็งไมอีโลม่าหลายแห่ง Blood . 2017. 130: 2594-602
  27. ^ Almåsbak H, Aarvak T, Vemuri MC (2016). "การบำบัดด้วยเซลล์ CAR T: ตัวเปลี่ยนเกมในการรักษามะเร็ง". Journal of Immunology Research . 2016 : 5474602. doi : 10.1155/2016/5474602 . PMC 4889848 . PMID  27298832. 
  28. ^ Jacobson CA, Ritz J (พฤศจิกายน 2011). "ถึงเวลาที่จะวาง CAR-T ไว้ก่อนม้า" Blood . 118 (18): 4761–4762. doi : 10.1182/blood-2011-09-376137 . PMID  22053170
  29. ^ Li, Nan; Spetz, Madeline R.; Li, Dan; Ho, Mitchell (กรกฎาคม 2021). "ความก้าวหน้าในเป้าหมายการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันสำหรับมะเร็งในวัยเด็ก: เน้นที่ไกลพิแคน-2 และ B7-H3" Pharmacology & Therapeutics . 223 : 107892. doi :10.1016/j.pharmthera.2021.107892. ISSN  1879-016X. PMC 8202769 . PMID  33992682. 
  30. ^ ab Li, Dan; Lin, Shaoli; Hong, Jessica; Ho, Mitchell (2022). "ภูมิคุ้มกันบำบัดสำหรับมะเร็งตับและทางเดินน้ำดี: เป้าหมายใหม่และความก้าวหน้าในการแปลผล" ความก้าวหน้าในการวิจัยมะเร็ง . 156 : 415–449 doi :10.1016/bs.acr.2022.01.013 ISBN 9780323983921. ISSN  2162-5557. PMID  35961708. S2CID  246978004
  31. ^ Kochenderfer JN, Wilson WH, Janik JE, Dudley ME, Stetler-Stevenson M, Feldman SA และคณะ (พฤศจิกายน 2010). "การกำจัดเซลล์ B-lineage และการถดถอยของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยเซลล์ T อัตโนมัติที่ดัดแปลงพันธุกรรมเพื่อจดจำ CD19" Blood . 116 (20): 4099–4102. doi : 10.1182/blood-2010-04-281931 . PMC 2993617 . PMID  20668228. 
  32. ^ Kochenderfer JN, Dudley ME, Kassim SH, Somerville RP, Carpenter RO, Stetler-Stevenson M, et al. (กุมภาพันธ์ 2015). "มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดเซลล์ B ขนาดใหญ่ที่ดื้อต่อเคมีบำบัดและมะเร็งเซลล์ B ที่ดื้อต่อเคมีบำบัดสามารถรักษาได้อย่างมีประสิทธิภาพด้วยเซลล์ T อัตโนมัติที่แสดงตัวรับแอนติเจนไคเมอริก CD19" Journal of Clinical Oncology . 33 (6): 540–549. doi :10.1200/JCO.2014.56.2025. PMC 4322257 . PMID  25154820. 
  33. ^ abcd Schultz L, Mackall C (กุมภาพันธ์ 2019). "ขับเคลื่อนการแปลเซลล์ CAR T ไปข้างหน้า" Science Translational Medicine . 11 (481): eaaw2127. doi : 10.1126/scitranslmed.aaw2127 . PMID  30814337
  34. ^ Lim WA, June CH (กุมภาพันธ์ 2017). "หลักการออกแบบเซลล์ภูมิคุ้มกันเพื่อรักษามะเร็ง" Cell . 168 (4): 724–740. doi :10.1016/j.cell.2017.01.016. PMC 5553442 . PMID  28187291 
  35. ^ abcd Li D, Li N, Zhang YF, Fu H, Feng M, Schneider D และคณะ (มิถุนายน 2020). "Persistent Polyfunctional Chimeric Antigen Receptor T Cells That Target Glypican 3 Eliminate Orthotopic Hepatocellular Carcinomas in Mice". Gastroenterology . 158 (8): 2250–2265.e20. doi :10.1053/j.gastro.2020.02.011. PMC 7282931 . PMID  32060001. 
  36. ^ Li, Nan; Fu, Haiying; Hewitt, Stephen M.; Dimitrov, Dimiter S.; Ho, Mitchell (2017-08-08). "การกำหนดเป้าหมาย glypican-2 ในการรักษาโดยใช้ตัวรับแอนติเจนไคเมอริกที่ใช้แอนติบอดีแบบโดเมนเดียวและอิมมูโนทอกซินในเนื้องอกของเซลล์ประสาท" Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 114 (32): E6623–E6631. Bibcode :2017PNAS..114E6623L. doi : 10.1073/pnas.1706055114 . ISSN  1091-6490. PMC 5559039 . PMID  28739923 
  37. ^ ab Li, Nan; Torres, Madeline B.; Spetz, Madeline R.; Wang, Ruixue; Peng, Luyi; Tian, ​​Meijie; Dower, Christopher M.; Nguyen, Rosa; Sun, Ming; Tai, Chin-Hsien; de Val, Natalia; Cachau, Raul; Wu, Xiaolin; Hewitt, Stephen M.; Kaplan, Rosandra N. (2021-06-15). "เซลล์ CAR T กำหนดเป้าหมายที่เนื้องอกที่เกี่ยวข้องกับ exons ของ glypican 2 regress neuroblastoma ในหนู" Cell Reports. Medicine . 2 (6): 100297. doi :10.1016/j.xcrm.2021.100297. ISSN  2666-3791. PMC 8233664 . PMID  34195677 
  38. ^ Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M (พฤษภาคม 2008). "เซลล์ T ควบคุมและความทนทานต่อภูมิคุ้มกัน" Cell . 133 (5): 775–787. doi : 10.1016/j.cell.2008.05.009 . PMID  18510923. S2CID  2315895.
  39. ^ Zhang Q, Lu W, Liang CL, Chen Y, Liu H, Qiu F, Dai Z (2018). "Chimeric Antigen Receptor (CAR) Treg: แนวทางที่มีแนวโน้มดีในการเหนี่ยวนำให้เกิดความทนทานต่อภูมิคุ้มกัน" Frontiers in Immunology . 9 : 2359. doi : 10.3389/fimmu.2018.02359 . PMC 6194362 . PMID  30369931 
  40. ^ Mougiakakos D, Krönke G, Völkl S, Kretschmann S, Aigner M, Kharboutli S, et al. (สิงหาคม 2021). "เซลล์ CAR T ที่กำหนดเป้าหมาย CD19 ในโรคซิสเต็มิกลูปัสเอริทีมาโทซัสที่ดื้อยา". วารสารการแพทย์นิวอิงแลนด์ . 385 (6): 567–569. doi : 10.1056/NEJMc2107725 . PMID  34347960. S2CID  236927691.
  41. ^ ab "Novartis ได้รับการรับรองจาก FDA เป็นครั้งแรกสำหรับการบำบัดด้วยเซลล์ CAR-T, Kymriah(TM) (CTL019) สำหรับเด็กและวัยรุ่นที่เป็นโรค B-cell ALL ที่ดื้อยาหรือกลับมาเป็นซ้ำอย่างน้อยสองครั้ง" www.novartis.com . 2017-08-30
  42. ^ abc "Novartis receives European Commission approved for its CAR-T cell therapy, Kymriah® (tisagenlecleucel)". www.novartis.com . สืบค้นเมื่อ2023-11-18 .
  43. ^ abc "Novartis ได้รับอนุมัติให้ขาย Kymriah ในญี่ปุ่นในราคา 306,000 ดอลลาร์". www.reuters.com . 2019-05-15.
  44. ^ "KYMRIAH (tisagenlecleucel)". สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา . 2019-04-05.
  45. ^ "FDA อนุมัติการบำบัดด้วยเซลล์ CAR-T ของ Novartis Kymriah® สำหรับผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดรูมาตอยด์ที่กลับมาเป็นซ้ำหรือดื้อยา" Novartis . สืบค้นเมื่อ2022-06-05 .
  46. ^ "Novartis Kymriah® ได้รับการรับรองจาก EC ในฐานะการบำบัดด้วยเซลล์ CAR-T ครั้งแรกสำหรับผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดรูมาตอยด์ที่กลับมาเป็นซ้ำหรือดื้อยา" www.novartis.com . สืบค้นเมื่อ18 พ.ย. 2023 .
  47. ^ ศูนย์การประเมินและวิจัยทางชีววิทยา (18 ตุลาคม 2017). "อย. อนุมัติการบำบัดด้วยเซลล์ CAR-T เพื่อรักษาผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด B-cell lymphoma ขนาดใหญ่บางชนิด" อย .
  48. ^ ab "Yescarta® (Axicabtagene Ciloleucel) ได้รับอนุญาตให้จำหน่ายในยุโรปเพื่อใช้ในการรักษา DLBCL และ PMBCL ที่กลับมาเป็นซ้ำหรือดื้อยา หลังจากใช้ยาในระบบ 2 รายการขึ้นไป" www.gilead.com . สืบค้นเมื่อ2023-11-18 .
  49. ^ abcd "Kite Joint Venture - Fosun Kite - Gains the First CAR T-cell Therapy Approval in China". www.gilead.com . สืบค้นเมื่อ2023-11-13 .
  50. ^ abcd "Yescarta® ได้รับการอนุมัติในญี่ปุ่นสำหรับการรักษาเบื้องต้นของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด B-Cell ขนาดใหญ่ที่กลับมาเป็นซ้ำ/ดื้อยาแล้ว" www.gilead.com . 22 ธันวาคม 2022
  51. ^ ศูนย์การประเมินและวิจัยทางชีววิทยา (28 พฤษภาคม 2020). "YESCARTA (axicabtagene ciloleucel)". FDA .
  52. ^ "Kite's CAR T-cell Therapy Yescarta® เป็นรายแรกในยุโรปที่ได้รับความคิดเห็นเชิงบวกจาก CHMP สำหรับการใช้ในมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดเซลล์ B ขนาดใหญ่แบบแพร่กระจายและมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดเซลล์ B เกรดสูง" www.gilead.com . สืบค้นเมื่อ2023-11-18 .
  53. ^ "US FDA อนุมัติ Yescarta® สำหรับมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดรูพรุนที่กลับมาเป็นซ้ำหรือดื้อยาภายหลังการรักษาด้วยยาแบบระบบ 2 รายการขึ้นไป" www.gilead.com . สืบค้นเมื่อ2021-03-15 .
  54. ^ "Kite's CAR T-cell Therapy Yescarta® ได้รับอนุญาตการตลาดในยุโรปสำหรับการรักษามะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดมีรูพรุนที่กลับมาเป็นซ้ำหรือดื้อยา" www.gilead.com . สืบค้นเมื่อ2023-11-18 .
  55. ^ ศูนย์การประเมินและวิจัยทางชีววิทยา (4 มีนาคม 2021). "TECARTUS (brexucabtagene autoleucel)". FDA .
  56. ^ abc สำนักงานยาแห่งยุโรป (30 ม.ค. 2023). "TECARTUS (brexucabtagene autoleucel)". EMA .
  57. ^ ab ศูนย์การประเมินและวิจัยทางชีววิทยา (4 มีนาคม 2021). "TECARTUS (brexucabtagene autoleucel)". FDA .
  58. ^ "สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาอนุมัติ Breyanzi (lisocabtagene maraleucel) ของ Bristol Myers Squibb ซึ่งเป็นการบำบัดด้วยเซลล์ CAR T ใหม่สำหรับผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด B-cell ขนาดใหญ่ที่กลับมาเป็นซ้ำหรือดื้อยา" news.bms.com . สืบค้นเมื่อ21 พฤศจิกายน 2023 .
  59. ^ โดย สำนักงานยาแห่งยุโรป (10 พ.ย. 2566). "Breyanzi". EMA .
  60. ^ ab "การบำบัดด้วยเซลล์ CAR T Breyanzi® ได้รับการรับรองเป็นการรักษาขั้นที่สองสำหรับมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด B-cell ขนาดใหญ่ที่กลับมาเป็นซ้ำหรือดื้อยาในญี่ปุ่น" new.bms.com
  61. ^ ศูนย์การประเมินและวิจัยทางชีววิทยา (24 มิถุนายน 2022). "FDA DISSCO Burst Edition: FDA อนุมัติ Breyanzi (lisocabtagene maraleucel) สำหรับการรักษากลุ่มที่สองของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด B-cell lymphoma". FDA .
  62. ^ ab ศูนย์การประเมินและวิจัยทางชีววิทยา (27 มี.ค. 2021). "ABECMA (idecabtagene vicleucel)". FDA .
  63. ^ ab สำนักงานยาแห่งยุโรป (27 กรกฎาคม 2023). "Abecma". EMA .
  64. ^ ab ศูนย์การประเมินและวิจัยทางชีววิทยา (21 มี.ค. 2565). "CARVYKTI". FDA .
  65. ^ โดย สำนักงานยาแห่งยุโรป (27 กรกฎาคม 2023). "Carvykti". EMA .
  66. ^ abcd Bonifant CL, Jackson HJ, Brentjens RJ, Curran KJ (2016). "ความเป็นพิษและการจัดการในการบำบัดด้วยเซลล์ CAR T". การบำบัดด้วยโมเลกุล: Oncolytics . 3 : 16011. doi :10.1038/mto.2016.11. PMC 5008265 . PMID  27626062. 
  67. ^ Bupha-Intr O, Haeusler G, Chee L, Thursky K, Slavin M, Teh B (มิถุนายน 2021). "การบำบัดด้วยเซลล์ CAR-T และการติดเชื้อ: การทบทวน". การตรวจสอบโดยผู้เชี่ยวชาญของการบำบัดด้วยยาต้านการติดเชื้อ . 19 (6): 749–758. doi :10.1080/14787210.2021.1855143. PMID  33249873. S2CID  227235627.
  68. ^ Breslin S (กุมภาพันธ์ 2007). "Cytokine-release syndrome: overview and nursing implications". Clinical Journal of Oncology Nursing . 11 (1 Suppl): 37–42. doi :10.1188/07.CJON.S1.37-42. PMID  17471824. S2CID  35773028.
  69. ^ Lee DW, Gardner R, Porter DL, Louis CU, Ahmed N, Jensen M, et al. (กรกฎาคม 2014). "แนวคิดปัจจุบันในการวินิจฉัยและการจัดการกลุ่มอาการการปลดปล่อยไซโตไคน์" Blood . 124 (2): 188–195. doi :10.1182/blood-2014-05-552729. PMC 4093680 . PMID  24876563. 
  70. ^ Berg P, Schönefeld S, Ruppert-Seipp G, Funk MB (29 พ.ย. 2022). "มาตรการกำกับดูแลเพื่อปรับปรุงความปลอดภัยในการรักษาด้วยเซลล์ CAR-T" Transfusion Medicine and Hemotherapy . 50 (3): 218–225. doi : 10.1159/000526786 . ISSN  1660-3796. PMC 10331154 . PMID  37435000 
  71. ^ Gardner RA, Ceppi F, Rivers J, Annesley C, Summers C, Taraseviciute A, et al. (ธันวาคม 2019). "การบรรเทาเชิงป้องกันของกลุ่มอาการการปลดปล่อยไซโตไคน์ของเซลล์ CAR T ของ CD19 โดยไม่ลดทอนประสิทธิผลในการป้องกันมะเร็งเม็ดเลือดขาว" Blood . 134 (24): 2149–2158. doi :10.1182/blood.2019001463. PMC 6908832 . PMID  31697826. 
  72. ^ Tan AH, Vinanica N, Campana D (เมษายน 2020). "เซลล์ T ของตัวรับแอนติเจนไคเมอริกที่มีความสามารถในการทำให้ไซโตไคน์เป็นกลาง" Blood advances . 4 (7): 1419–1431. doi :10.1182/bloodadvances.2019001287. PMC 7160280 . PMID  32271901. 
  73. ^ Brudno JN, Kochenderfer JN (มิถุนายน 2016). "ความเป็นพิษของเซลล์ T ของตัวรับแอนติเจนไคเมอริก: การจดจำและการจัดการ" Blood . 127 (26): 3321–3330. doi :10.1182/blood-2016-04-703751. PMC 4929924 . PMID  27207799. 
  74. ^ "การศึกษาประเมินประสิทธิผลและความปลอดภัยของ JCAR015 ในโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันชนิดเซลล์บีในผู้ใหญ่ (B-ALL)" ClinicalTrials.gov สืบค้นเมื่อ2018-02-21
  75. ^ Turtle CJ, Hanafi LA, Berger C, Gooley TA, Cherian S, Hudecek M, et al. (มิถุนายน 2016). "เซลล์ CAR-T CD19 ที่มีองค์ประกอบ CD4+:CD8+ ที่กำหนดในผู้ป่วย B cell ALL ในผู้ใหญ่". The Journal of Clinical Investigation . 126 (6): 2123–2138. doi :10.1172/JCI85309. PMC 4887159 . PMID  27111235. 
  76. ^ Gust, Juliane (5 ตุลาคม 2023). "BCMA-CAR T-cell treatment–associated parkinsonism". Blood . 142 (14): 1181–1183. doi :10.1182/blood.2023021860. PMID  37796518. สืบค้นเมื่อ4 เมษายน 2024 .
  77. ^ abcdefg Chandran SS, Klebanoff CA (กรกฎาคม 2019). "การบำบัดมะเร็งด้วยภูมิคุ้มกันโดยใช้ตัวรับเซลล์ที: ประสิทธิภาพที่เกิดขึ้นใหม่และวิถีการต้านทาน" Immunological Reviews . 290 (1): 127–147. doi : 10.1111/imr.12772 . PMC 7027847 . PMID  31355495  เนื้อหานี้คัดลอกมาจากแหล่งนี้ ซึ่งได้รับอนุญาตภายใต้ใบอนุญาตครีเอทีฟคอมมอนส์แสดงที่มา 4.0 สากล
  78. ^ abc Dotti G, Gottschalk S, Savoldo B, Brenner MK (มกราคม 2014). "การออกแบบและการพัฒนาวิธีการรักษาโดยใช้เซลล์ T ที่แสดงตัวรับแอนติเจนไคเมอริก" Immunological Reviews . 257 (1): 107–126. doi :10.1111/imr.12131. PMC 3874724 . PMID  24329793 
  79. ^ ab Zhang C, Liu J, Zhong JF, Zhang X (24 มิถุนายน 2017). "วิศวกรรมเซลล์ CAR-T". Biomarker Research . 5 : 22. doi : 10.1186/s40364-017-0102-y . PMC 5482931 . PMID  28652918. 
  80. ^ Baldo BA (พฤษภาคม 2015). "โปรตีนฟิวชันไคเมอริกที่ใช้สำหรับการบำบัด: ข้อบ่งชี้ กลไก และความปลอดภัย". Drug Safety . 38 (5): 455–479. doi :10.1007/s40264-015-0285-9. PMID  25832756. S2CID  23852865.
  81. ^ Li N, Fu H, Hewitt SM, Dimitrov DS, Ho M (สิงหาคม 2017). "การกำหนดเป้าหมาย glypican-2 ในการรักษาโดยใช้ตัวรับแอนติเจนไคเมอริกที่ใช้แอนติบอดีแบบโดเมนเดียวและอิมมูโนทอกซินในเนื้องอกของเซลล์ประสาท" Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 114 (32): E6623–E6631. Bibcode :2017PNAS..114E6623L. doi : 10.1073/pnas.1706055114 . PMC 5559039 . PMID  28739923 
  82. ^ abc Li, Nan; Quan, Alex; Li, Dan; Pan, Jiajia; Ren, Hua; Hoeltzel, Gerard; de Val, Natalia; Ashworth, Dana; Ni, Weiming; Zhou, Jing; Mackay, Sean; Hewitt, Stephen M.; Cachau, Raul; Ho, Mitchell (2023-04-08). "บานพับ IgG4 ที่มีโดเมนทรานส์เมมเบรน CD28 ช่วยเพิ่มเซลล์ CAR T ที่ใช้ VHH ซึ่งกำหนดเป้าหมายไปที่เอพิโทป GPC1 ที่อยู่บริเวณปลายเยื่อหุ้มเซลล์ในมะเร็งตับอ่อน" Nature Communications . 14 (1): 1986. Bibcode :2023NatCo..14.1986L. doi :10.1038/s41467-023-37616-4. ISSN  2041-1723. PMC 10082787 . PMID  37031249. 
  83. ^ abc Kolluri, Aarti; Li, Dan; Li, Nan; Duan, Zhijian; Roberts, Lewis R.; Ho, Mitchell (2023-02-01). "เซลล์ T ของตัวรับแอนติเจนไคเมอริกที่ใช้ VH ของมนุษย์ซึ่งกำหนดเป้าหมายที่ไกลพิแคน 3 เพื่อกำจัดเนื้องอกในแบบจำลองก่อนทางคลินิกของ HCC" Hepatology Communications . 7 (2): e0022. doi :10.1097/HC9.0000000000000022. ISSN  2471-254X. PMC 9851680 . PMID  36691969 
  84. ^ Li, Dan; อังกฤษ, Hejiao; ฮ่อง, เจสสิก้า; เหลียง, เทียนหยูโจว; เมอร์ลิโน, เกล็นน์; เดย์, ชี-ผิง; โฮ, มิตเชลล์ (2022-03-17). "กลยุทธ์เซลล์ CAR-T แบบโดเมนเดียว VNAR ของฉลามที่กำหนดเป้าหมาย PD-L1 ใหม่สำหรับการรักษามะเร็งเต้านมและมะเร็งตับ" การบำบัดด้วยโมเลกุล: ออนโคไลติกส์ . 24 : 849–863. doi :10.1016/j.omto.2022.02.015. ISSN  2372-7705. PMC 8917269 . PMID  35317524 
  85. ^ Hudecek M, Sommermeyer D, Kosasih PL, Silva-Benedict A, Liu L, Rader C, et al. (กุมภาพันธ์ 2015). "โดเมนตัวเว้นวรรคนอกเซลล์ที่ไม่ส่งสัญญาณของตัวรับแอนติเจนไคเมอริกเป็นตัวตัดสินกิจกรรมต่อต้านเนื้องอกในร่างกาย" Cancer Immunology Research . 3 (2): 125–135. doi :10.1158/2326-6066.CIR-14-0127. PMC 4692801 . PMID  25212991 
  86. ^ Qin L, Lai Y, Zhao R, Wei X, Weng J, Lai P, et al. (มีนาคม 2017). "การรวมโดเมนบานพับช่วยเพิ่มการขยายตัวของเซลล์ T ของตัวรับแอนติเจนไคเมอริก" Journal of Hematology & Oncology . 10 (1): 68. doi : 10.1186/s13045-017-0437-8 . PMC 5347831 . PMID  28288656 
  87. ^ Bridgeman JS, Hawkins RE, Bagley S, Blaylock M, Holland M, Gilham DE (มิถุนายน 2010). "การตอบสนองแอนติเจนที่เหมาะสมที่สุดของตัวรับแอนติเจนไคเมอริกที่มีโดเมนทรานส์เมมเบรน CD3zeta ขึ้นอยู่กับการรวมตัวของตัวรับเข้าในคอมเพล็กซ์ TCR/CD3 ที่เกิดขึ้นเอง" Journal of Immunology . 184 (12): 6938–6949. doi : 10.4049/jimmunol.0901766 . PMID  20483753
  88. ^ Casucci M, Bondanza A (2011). "การบำบัดด้วยยีนฆ่าตัวตายเพื่อเพิ่มความปลอดภัยของเซลล์ T ที่เปลี่ยนเส้นทางตัวรับแอนติเจนไคเมอริก" Journal of Cancer . 2 : 378–382. doi :10.7150/jca.2.378. PMC 3133962 . PMID  21750689 
  89. ^ "A Cure for Cancer? How CAR-T Therapy is Revolutionizing Oncology" (ข่าวเผยแพร่) labiotech. 8 มีนาคม 2018 . สืบค้นเมื่อ19 เมษายน 2018 .
  90. ^ Choe JH, Williams JZ, Lim WA (2020). "วิศวกรรมเซลล์ T เพื่อรักษามะเร็ง: การบรรจบกันของภูมิคุ้มกันมะเร็งและชีววิทยาสังเคราะห์" Annual Review of Cancer Biology . 4 : 121–139. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033657 .
  91. ^ Cho JH, Collins JJ, Wong WW (พฤษภาคม 2018). "Universal Chimeric Antigen Receptors for Multiplexed and Logical Control of T Cell Responses". Cell . 173 (6): 1426–1438.e11. doi :10.1016/j.cell.2018.03.038. PMC 5984158 . PMID  29706540. 
  92. ^ เทคโนโลยี SMDC. เก็บถาวร 2016-03-27 ที่เวย์แบ็กแมชชีน ENDOCYTE
  93. ^ "Endocyte announces likely to be presented preclinical data for application of SMDC technology in CAR T cell therapy in late-breaking abstract at American Association for Cancer Research (AACR) annual meeting 2016" (ข่าวเผยแพร่) Endocyte. 19 เมษายน 2016. เก็บถาวรจากแหล่งเดิมเมื่อ 30 กรกฎาคม 2017 . สืบค้นเมื่อ20 ธันวาคม 2017 .
  94. ^ Kueberuwa G, Kalaitsidou M, Cheadle E, Hawkins RE, Gilham DE (มีนาคม 2018). "เซลล์ T CAR CD19 ที่แสดง IL-12 กำจัดมะเร็งต่อมน้ำเหลืองในหนูที่มี Lymphoreplete อย่างสมบูรณ์ผ่านการเหนี่ยวนำภูมิคุ้มกันของโฮสต์". การบำบัดด้วยโมเลกุล: Oncolytics . 8 : 41–51. doi :10.1016/j.omto.2017.12.003. PMC 5772011 . PMID  29367945. 
  95. ^ Chmielewski M, Abken H (2015). "รถบรรทุก: CAR รุ่นที่สี่". ความคิดเห็นผู้เชี่ยวชาญเกี่ยวกับการบำบัดทางชีวภาพ . 15 (8): 1145–1154. doi :10.1517/14712598.2015.1046430. PMID  25985798. S2CID  42535203.
  96. ^ abc Zhang E, Xu H (มกราคม 2017). "ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับเซลล์ T ที่ออกแบบด้วยตัวรับแอนติเจนไคเมอริกสำหรับภูมิคุ้มกันบำบัดมะเร็ง" Journal of Hematology & Oncology . 10 (1): 1. doi : 10.1186/s13045-016-0379-6 . PMC 5210295 . PMID  28049484 
  97. ^ Bonini C, Ferrari G, Verzeletti S, Servida P, Zappone E, Ruggieri L, et al. (มิถุนายน 1997). "การถ่ายโอนยีน HSV-TK เข้าสู่ลิมโฟไซต์ของผู้บริจาคเพื่อควบคุมมะเร็งเม็ดเลือดขาวที่เกิดจากการปลูกถ่ายแบบอัลโลจีเนอิก" Science . 276 (5319): 1719–1724. doi :10.1126/science.276.5319.1719. PMID  9180086
  98. ^ Quintarelli C, Vera JF, Savoldo B, Giordano Attianese GM, Pule M, Foster AE, et al. (ตุลาคม 2007). "การแสดงออกร่วมกันของยีนไซโตไคน์และยีนฆ่าตัวตายเพื่อเพิ่มกิจกรรมและความปลอดภัยของเซลล์ T ลิมโฟไซต์ที่เป็นพิษต่อเซลล์เฉพาะเนื้องอก" Blood . 110 (8): 2793–2802. doi :10.1182/blood-2007-02-072843. PMC 2018664 . PMID  17638856. 
  99. ^ Riddell SR, Elliott M, Lewinsohn DA, Gilbert MJ, Wilson L, Manley SA, et al. (กุมภาพันธ์ 1996). "การปฏิเสธเซลล์ T ของลิมโฟไซต์ T พิษต่อเซลล์ที่ดัดแปลงพันธุกรรมโดย HIV ในผู้ป่วยติดเชื้อ HIV โดยอาศัยเซลล์ T" Nature Medicine . 2 (2): 216–223. doi :10.1038/nm0296-216. PMID  8574968. S2CID  35503876
  100. ^ Maher J, Brentjens RJ, Gunset G, Rivière I, Sadelain M (มกราคม 2002). "ความเป็นพิษต่อเซลล์ T-lymphocyte ของมนุษย์และการแพร่กระจายที่ควบคุมโดยตัวรับไคเมอริก TCRzeta /CD28 ตัวเดียว" . Nature Biotechnology . 20 (1): 70–75. doi :10.1038/nbt0102-70. PMID  11753365. S2CID  20302096.
  101. ^ Wilkie S, van Schalkwyk MC, Hobbs S, Davies DM, van der Stegen SJ, Pereira AC และคณะ (ตุลาคม 2012) "การกำหนดเป้าหมายคู่ของ ErbB2 และ MUC1 ในมะเร็งเต้านมโดยใช้ตัวรับแอนติเจนไคเมอริกที่ออกแบบมาเพื่อให้การส่งสัญญาณเสริม" Journal of Clinical Immunology . 32 (5): 1059–1070. doi :10.1007/s10875-012-9689-9. PMID  22526592. S2CID  17660404
  102. ^ Wu CY, Roybal KT, Puchner EM, Onuffer J, Lim WA (ตุลาคม 2015). "การควบคุมเซลล์ T บำบัดจากระยะไกลผ่านตัวรับไคเมอริกที่ควบคุมด้วยโมเลกุลขนาดเล็ก" Science . 350 (6258): aab4077. Bibcode :2015Sci...350.4077W. doi :10.1126/science.aab4077. PMC 4721629 . PMID  26405231. 
  103. ^ Frankel SR, Baeuerle PA (มิถุนายน 2013). "การกำหนดเป้าหมายเซลล์ T ไปยังเซลล์เนื้องอกโดยใช้แอนติบอดีแบบไบสเปซิฟิก" Current Opinion in Chemical Biology . 17 (3): 385–392. doi :10.1016/j.cbpa.2013.03.029. PMID  23623807
  104. ^ Sun LL, Ellerman D, Mathieu M, Hristopoulos M, Chen X, Li Y และคณะ (พฤษภาคม 2015). "แอนติบอดีแบบไบสเปซิฟิกที่ขึ้นอยู่กับเซลล์ T ต่อต้าน CD20/CD3 สำหรับการรักษามะเร็งเซลล์ B" Science Translational Medicine . 7 (287): 287ra70. doi :10.1126/scitranslmed.aaa4802. PMID  25972002. S2CID  24939667
  105. ^ Kim CH, Axup JY, Lawson BR, Yun H, Tardif V, Choi SH และคณะ (ตุลาคม 2013). "Bispecific small molecule-antibody conjugate targeting prostate cancer". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 110 (44): 17796–17801. Bibcode :2013PNAS..11017796K. doi : 10.1073/pnas.1316026110 . PMC 3816437 . PMID  24127589. 
  106. ^ abc Lyman GH, Nguyen A, Snyder S, Gitlin M, Chung KC (เมษายน 2020). "การประเมินทางเศรษฐกิจของการบำบัดด้วยเซลล์ T ของตัวรับแอนติเจนไคเมอริกตามสถานที่ดูแลในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด B ขนาดใหญ่ที่กำเริบหรือดื้อยา" JAMA Network Open . 3 (4): e202072. doi :10.1001/jamanetworkopen.2020.2072. PMC 7136832 . PMID  32250433. 
  107. ^ Smith, Tyrel T.; Stephan, Sirkka B.; Moffett, Howell F.; McKnight, Laura E.; Ji, Weihang; Reiman, Diana; Bonagofski, Emmy; Wohlfahrt, Martin E.; Pillai, Smitha PS; Stephan, Matthias T. (2017-04-17). "การเขียนโปรแกรม In situ ของเซลล์ T ที่จำเพาะต่อมะเร็งเม็ดเลือดขาวโดยใช้ DNA nanocarriers สังเคราะห์" Nature Nanotechnology . 12 (8): 813–820. doi :10.1038/nnano.2017.57. ISSN  1748-3387. PMC 5646367 . PMID  28416815 
  108. ^ Agarwal, Shiwani; Weidner, Tatjana; Thalheimer, Frederic B.; Buchholz, Christian J. (2019-10-10). "เซลล์ CAR T ของมนุษย์ที่สร้างในร่างกายกำจัดเซลล์เนื้องอก" OncoImmunology . 8 (12): e1671761. doi :10.1080/2162402x.2019.1671761. ISSN  2162-402X. PMC 6844313 . PMID  31741773 
  109. ↑ อการ์วัลลา, พริทา; โอกุนนาอิเก, เอดิคาน เอ.; อาน, ซาราห์; โฟรห์ลิช, คริสเตน เอ.; แจนส์สัน, แอนตัน; ลิกเลอร์, ฟรานเซส เอส.; ดอตติ, จานเปียโตร; บรูดโน, เยฟเกนี (24-03-2565) "โครงปลูกถ่ายแบบให้คำแนะนำทางชีวภาพเพื่อการผลิตและปล่อยเซลล์ CAR-T ภายในร่างกายอย่างรวดเร็ว" เทคโนโลยีชีวภาพธรรมชาติ . 40 (8): 1250–1258. ดอย :10.1038/s41587-022-01245-x. ISSN  1087-0156. PMC 9376243 . PMID35332339  . 
  110. ↑ กัสเซมี, สะบา; ดูร์กิน, โจเซฟ เอส.; นูเนซ-ครูซ, เซเลเน่; ปาเตล, ใจ; เลเฟโรวิช, จอห์น; ปินโซน, มาริเลีย; เสิน เฝิง; คัมมินส์, แคเธอรีน ดี.; เพลซา, กาเบรียลา; คันตู, วิโต อาเดรียน; เรดดี้, ชานตัน; บุชแมน, เฟรเดอริก ดี.; กิล ซาร์ ฉัน.; โอโดเฮอร์ตี้ อูน่า; O'Connor, Roddy S. (กุมภาพันธ์ 2022) "การผลิตทีเซลล์ CAR T ที่มีศักยภาพที่ไม่ได้กระตุ้นอย่างรวดเร็ว" วิศวกรรมชีวการแพทย์ธรรมชาติ . 6 (2): 118–128. ดอย :10.1038/s41551-021-00842-6. ISSN  2157-846X. พีเอ็มซี8860360 . PMID35190680  . 
  111. ^ Ledford, Heidi (2023-12-20). "เซลล์ CAR-T ที่ต่อสู้กับมะเร็งสามารถสร้างได้ภายในร่างกายด้วยการฉีดไวรัส" Nature . 625 (7994): 225–226. doi :10.1038/d41586-023-03969-5. PMID  38129613
  112. ^ Chakraborty, Samik; Ye, Juan; Wang, Herui; Sun, Mitchell; Zhang, Yaping; Sang, Xueyu; Zhuang, Zhengping (23 ตุลาคม 2023). "การประยุกต์ใช้ตัวรับแบบ Toll-like (TLRs) และตัวกระตุ้นในวัคซีนมะเร็งและภูมิคุ้มกันบำบัด" Frontiers in Immunology . 14 . doi : 10.3389/fimmu.2023.1227833 . ISSN  1664-3224. PMC 10626551 . PMID  37936697 
  113. ↑ มิโคลิช, เวโรนิกา; ปันโตวิช-ชาลิก, เจลิกา; มาเลนเชค, Špela; เซเวอร์, มัตยาช; Lainšček, Duško; Jerala, Roman (มิถุนายน 2024) โดเมนการเปิดใช้งานการส่งสัญญาณที่คล้ายตัวรับ 4 ส่งเสริมการทำงานของเซลล์ CAR T กับเนื้องอกที่เป็นของแข็งอณูบำบัด: มะเร็งวิทยา . 32 (2): 200815. ดอย :10.1016/j.omton.2024.200815. ISSN  2950-3299. PMC 11152746 . PMID  38840781. 
  114. ^ เฉิน, เซว่; จาง, หยุนเซียว; ฟู่, เยา (1 มิถุนายน 2022). "บทบาทสำคัญของการส่งสัญญาณผ่านตัวรับแบบ Toll-like ในภูมิคุ้มกันบำบัดมะเร็ง". Medicine in Drug Discovery . 14 : 100122. doi : 10.1016/j.medidd.2022.100122 . ISSN  2590-0986.
  115. ↑ วู, หลิง; บรอสเทค, โจอันนา; ศักติ เวล, พริวิธา ดอว์น; เหว่ย เฉียนหรู; เกาะ คลารา เคที; ออง, จูน ซู หุย; วู, เหลียง-เจ้อ; ตัน, เจียจิ; ชัว, เยน เหลียง; ใช่แล้ว เจียเว่ย; ซ่งหยวน; ตัน, วิเวียน เจียยี่; ตาล ทริสซิลลา YY; ลาย, จุนหยุน; แมคเอรี, พอล เอ. (21-02-2566). "การกระตุ้นเซลล์ CD28-CAR-T ผ่านการส่งสัญญาณ FYN kinase แทน LCK ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษา" รายงานเซลล์ ยา . 4 (2): 100917. ดอย :10.1016/j.xcrm.2023.100917. ISSN  2666-3791. PMC 9975250 . PMID36696897  . 
  116. ^ Wang, Enxiu; Wang, Liang-Chuan; Tsai, Ching-Yi; Bhoj, Vijay; Gershenson, Zack; Moon, Edmund; Newick, Kheng; Sun, Jing; Lo, Albert; Baradet, Timothy; Feldman, Michael D.; Barrett, David; Puré, Ellen; Albelda, Steven; Milone, Michael C. (กรกฎาคม 2015). "การสร้างภูมิคุ้มกันบำบัดด้วยเซลล์ T ที่มีศักยภาพสำหรับมะเร็งโดยใช้ DAP12-based, Multichain, Chimeric Immunoreceptors" Cancer Immunology Research . 3 (7): 815–826. doi :10.1158/2326-6066.CIR-15-0054. ISSN  2326-6066. PMC 4490943 . PMID  25941351 
  117. ^ "การทดลองในมนุษย์ครั้งแรกเพื่อประเมินการบำบัดด้วยเซลล์ T KIR-CAR ในเนื้องอกแข็ง MSLN+" CGTlive™ . 25 กันยายน 2022 . สืบค้นเมื่อ5 มิถุนายน 2024 .
  118. ^ "152. ตัวรับแอนติเจนไคเมอริก (CARs) ที่ใช้ตัวรับคล้ายอิมมูโนโกลบูลินนักฆ่า (KIR) กระตุ้นกิจกรรมไซโตท็อกซิคที่แข็งแกร่งในเนื้องอกแข็ง" Molecular Therapy . 22 : S57 พฤษภาคม 2014 doi : 10.1016/s1525-0016(16)35165-6 . ISSN  1525-0016
  119. ^ Xu, Jun; Nunez-Cruz, Selene; Leferovich, John M.; Gulendran, Gayathri; Zhang, Chune; Yucel, Nora D.; Blair, Megan C.; Stanley, William S.; Johnson, Laura A.; Siegel, Don L.; Milone, Michael C. (2024-03-22). "บทคัดย่อ 6332: การประเมินความสัมพันธ์ของความสัมพันธ์ ความต้องการการทำงาน และศักยภาพในร่างกายในเซลล์ T KIR-CAR" Cancer Research . 84 (6_Supplement): 6332. doi :10.1158/1538-7445.AM2024-6332. ISSN  1538-7445
  120. ^ Prinzing, Brooke; Schreiner, Patrick; Bell, Matthew; Fan, Yiping; Krenciute, Giedre; Gottschalk, Stephen (5 พฤศจิกายน 2020). "MyD88/CD40 signaling retains CAR T cells in a less differentiated state". JCI Insight . 5 (21): e136093, 136093. doi :10.1172/jci.insight.136093. ISSN  2379-3708. PMC 7710311 . PMID  33148882. 
  121. ^ Collinson-Pautz, Matthew R.; Chang, Wei-Chun; Lu, An; Khalil, Mariam; Crisostomo, Jeannette W.; Lin, Pei-Yi; Mahendravada, Aruna; Shinners, Nicholas P.; Brandt, Mary E.; Zhang, Ming; Duong, MyLinh; Bayle, J. Henri; Slawin, Kevin M.; Spencer, David M.; Foster, Aaron E. (กันยายน 2019). "การกระตุ้นร่วมของ MyD88/CD40 ที่ทำงานอย่างต่อเนื่องช่วยเพิ่มการขยายตัวและประสิทธิผลของเซลล์ T ของตัวรับแอนติเจนไคเมอริกที่กำหนดเป้าหมายที่มะเร็งเม็ดเลือด" Leukemia . 33 (9): 2195–2207. doi :10.1038/s41375-019-0417-9. ISSN  1476-5551 PMC 6756044 . PMID  30816327. 
  122. ^ "บันทึกการตัดสินใจสำหรับการบำบัดด้วยเซลล์ T ของตัวรับแอนติเจนไคเมอริก (CAR) สำหรับโรคมะเร็ง (CAG-00451N)" www.cms.gov สืบค้นเมื่อ22 มี.ค. 2021
  123. ^ "การบำบัดด้วยเซลล์ CAR T: การอัปเดตเกี่ยวกับความครอบคลุมและการคืนเงิน - Hematology.org" www.hematology.org . เก็บถาวรจากแหล่งเดิมเมื่อ 2022-01-24 . สืบค้นเมื่อ 2021-03-22 .
  124. ^ Fiorenza S, Ritchie DS, Ramsey SD, Turtle CJ, Roth JA (กันยายน 2020). "มูลค่าและความสามารถในการจ่ายของการบำบัดด้วยเซลล์ CAR T ในสหรัฐอเมริกา" Bone Marrow Transplantation . 55 (9): 1706–1715. doi :10.1038/s41409-020-0956-8. PMID  32474570. S2CID  218987876.
  125. ^ Eder M (25 พฤศจิกายน 2021). "การบำบัด ด้วยเซลล์ CAR T มีในประเทศใดบ้าง? | SingleUseSupport" สืบค้นเมื่อ13 พฤษภาคม 2022
  126. ↑ "Anvisa aprova produto de terapia avançada para tratamento de cancer". Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa (ในภาษาโปรตุเกสแบบบราซิล) 23-02-2022 . สืบค้นเมื่อ 2022-06-07 .
  • เซลล์ CAR T: วิศวกรรมเซลล์ภูมิคุ้มกันของผู้ป่วยเพื่อรักษามะเร็ง สถาบันมะเร็งแห่งชาติ กรกฎาคม 2562
ดึงข้อมูลจาก "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=เซลล์ CAR_T&oldid=1249695600"